CN101980743B

CN101980743B - 干燥粉末吸入系统

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Publication number: CN101980743B
Application number: CN200980110968.7A
Authority: CN
Inventors: 查得·C·斯穆尼; P·斯般瑟儿·堪赛; 约翰·M·波利多洛; 卡尔·R·萨伊; 班诺特·阿达莫; 斯考特·麦克林; 丹尼斯·欧文菲尔德; 安东尼·布莱恩特
Original assignee: Mannkind Corp
Current assignee: Mannkind Corp
Priority date: 2008-03-27
Filing date: 2009-03-27
Publication date: 2014-04-02
Anticipated expiration: 2029-03-27
Also published as: JP2011515202A; EP2254629A1; ES2560875T3; RU2010143890A; PL2254629T3; MX2010010513A; AU2009228074A2; BRPI0910875A2; AU2009228074A1; AU2009228074B2; US20200121869A1; KR20100134700A; KR101541209B1; BRPI0910875B1; US20230149641A1; DK2254629T3; SG192447A1; SG10201610381XA; BRPI0910875B8; JP5667041B2

Abstract

本发明公开了用于肺部给药的干燥粉末吸入器系统。该干燥粉末吸入系统包括干燥粉末吸入装置或吸入器(109)和药盒(1600)，药盒容纳了包含向肺部循环释放的有效成分的药物制剂。该装置提供了可重复使用的可靠装置，使用以线性方式给药的预先定量的单位剂量药盒，并且可以为了清洁而拆开。该装置还提供了高阻抗吸入系统，其能够解聚干燥粉末颗粒，具有连续的气流，易于制造，简洁和相当便于使用。

Description

干燥粉末吸入系统

相关申请的交叉引用

根据美国法典第35卷第119节(e)款，本申请主张递交于2008年3月27日的申请号为61/040112的美国临时申请和递交于2009年1月8日的申请号为61/143370的美国临时申请的优先权，上述申请各自的内容通过引用整体结合于此。

技术领域

本发明公开了肺部给药系统。该系统包括干燥粉末吸入器；和与吸入器一起使用的单位剂量药盒。药盒可以容纳用于肺部给药的给药制剂，例如，包括二酮哌嗪和有效成分的制剂，所述有效成分包括诸如胰岛素和胰高血糖素样肽-1之类的肽和蛋白质。干燥粉末吸入器是紧凑的，并且包括外壳、和接口，所述接口具有安放单位剂量药盒的室，所述单位剂量药盒容纳了药物，并且为了清洗，所述接口可以从其外壳分离。

在本说明书中引用的所有文献及其引用的文献通过引用整体结合于此，这些文献适合于给出额外的或可选的细节、特征、和/或背景技术。

背景技术

引导有效成分进入循环的用于治疗疾病的给药系统有很多，包括口服、经皮给药、吸入给药、皮下注射和静脉注射。吸入给药通常是以推进剂使用相对于空气中大气压的正压来释药的。上述给药系统以气溶胶、雾化或气化状态给药。最近，用干燥粉末吸入器实现了向肺部组织给药。通过将载体中的药物微粒转变成细干燥粉末，该细干燥粉末携带于气流中并由患者吸入，可以呼吸触发干燥粉末吸入器来给药。使用干燥粉末吸入器所释放的药物不再只是打算治疗肺部疾病，还可以使用特定药物来治疗多种疾病，包括糖尿病和肥胖。

用于释放药物到肺部的干燥粉末吸入器包含通常在整体供应中或者量化为存储在单位剂量室中的个体剂量中的粉末制剂的剂量系统，例如硬胶囊或吸塑包装。总容器装有由患者操作的测量系统，以在吸入前从粉末中分离出单剂量。剂量再现性需要药物制剂统一，并且可以以连续并可再现的结果向患者释放剂量。因此，当患者在获取其剂量时，剂量系统必须起到在吸入操作过程中有效地完全释放所有的制剂的作用。粉末制剂的流动特性和在这方面的长期物理和机械稳定性对于总容器比其对于单位剂量室更关键。单位剂量室(例如吸塑包装)可以更容易的实现良好的防潮，但是，使用箔片来密封吸塑包装，后面的药物制剂失去了长期存储的可能。

在例如美国专利No.7305986和美国专利No.10/655153(US20040182387)中所描述的干燥粉末吸入器，在吸入操作过程中通过解聚容器内的粉末制剂可以产生初级药物颗粒或适合的吸入烟流，因为这些专利公开了与干燥粉末吸入器的内容，上述专利公开的内容通过引用整体结合于此。在吸入过程中从吸入器的接口排出的药量很大程度上取决于粉末制剂中的颗粒间力(药物和药物颗粒之间或者药物和赋形剂颗粒之间)和通过压强降和进出干燥粉末分配器的流率所测量的气流效率。通过肺部循环给药的好处很多，包括快速吸收到动脉循环、避免通过肝脏代谢分解药物、便于使用、没有通过其他路径给药的服药不适。

由于缺乏实用性，到目前为止研发的用于肺部吸入的干燥粉末吸入器产品获得了很有限的成果。用现有技术的吸入器所观察到的一些持久的问题包括设备的可靠性、给药不连贯、不便于装备、和/或缺乏患者配合。因此，发明人设计并制造了干燥粉末吸入器，其具有连续给药特性、易于使用而不会感到不适、提高了可靠性、和分立的几何形状，这将使得患者更加配合。

发明内容

公开了用于肺部给药的干燥粉末吸入器系统。干燥粉末吸入系统包括干燥粉末吸入装置或吸入器，和至少一个容纳药物制剂的药盒，所述药物制剂包括至少一种用于向肺部循环给药的有效成分。该吸入系统提供了可重复使用的可靠装置，使用预先定量的单位剂量药盒，并且为了清洗能够分成其主要组件。该装置还提供了高阻抗吸入系统，其能够解聚干燥粉末颗粒，具有连续的气流，简单而且易于使用。

在一个实施例中，干燥粉末吸入器包括：外壳；和接口；其中，所述外壳包括接口接合部分，所述接口接合部分在结构上配置为与所述接口接合；并且所述接口可与所述外壳分离，并且所述接口具有导管，所述导管能使气流处于进气口和排气口之间，并且所述接口包括室和口腔放置部分；所述接口还在结构上配置为在接合位置中可在所述外壳中移动，并且在预定位置处从所述外壳分离。该干燥粉末吸入器接口在结构上配置为在所述室中容纳、固定和/或释放容纳药物的药盒。

在另一实施例中，外壳包括容器，所述容器在结构上配置为适合于所述接口，并且具有能使空气进入接口室的一个或多个开口。在该实施例中，外壳还包括固定机构，所述固定结构固定接口室，并且能使接口组件在外壳中可移动到存储位置、药盒装载/卸载位置、接口分离位置、吸入位置，并按相反的顺序移动。

在另一实施例中，接口组件使接口接合在外壳的接口接合部分处。外壳包括进气部分，所述进气部分具有空气导管，所述空气导管具有能使周围空气进入的一个或多个第一开口，和与接口接合部分相连的第二开口，所述接口接合部分允许气流通过空气导管并排入外壳接合部分，接口的接合基本上防止了周围空气从除了外壳中用于进气的一个或多个第一开口之外的其他地方进入导管。在一个实施例中，外壳还包括接口存储部分。

在另一实施例中，干燥粉末吸入器接口组件可以相对于外壳移动，并且接口在外壳中的移动能够将位于吸入器中的药盒从闭合结构重新配置成打开结构，或者从打开结构重新配置成闭合结构。外壳内的接口的移动可以是各种类型的，例如平移或旋转。在一个实施例中，相对于外壳的移动是旋转，并可以限制在相对于外壳的预定位置，以提供使用中的接口的位置对准。在一个实施例中，例如，接口组件的移动是旋转，接口组件可以从存储位置旋转到药盒装载/卸载位置，再到吸入位置。在另一实施例中，接口还包括接口口腔放置部分和容纳药物的药盒容纳部分；药盒容纳部分配置为允许并引导气流通过和围绕药盒。

在另一实施例中，在药盒处于打开结构时，外壳的进气部分的空气导管与接口的排气口相连。外壳中的一个或多个第一开口之间建立气流导管；然后空气通过外壳中的气流导管，从接口接合部分的第二开口排出，进入接口室；其中，在吸入操作过程中，一定百分比的进气量穿过药盒，一定百分比的进气量环绕药盒。在该实施例中，气流路径然后进入接口室，并进出接口口腔放置部分的导管。在另一实施例中，容纳药物的药盒放置在室中，使从外壳进气口进入室的气流改道，以使一定百分比的气流量穿过药盒，一定百分比的气流量环绕药盒。在进出口腔放置部分的接口排气口之前，排出具有药物的药盒的气流量和围绕药盒的气流量汇合。

在另一实施例中，提供了干燥粉末吸入器，其包括外壳；和接口组件；所述外壳具有顶壁、底壁、和多个侧壁；接口接合部分、接口存储部分、和进气部分，所述进气部分具有导管，所述导管具有能使周围空气进入的第一开口，和与允许气流通过的所述接口接合部分相连的第二开口；所述接口组件可从所述外壳分离，并且包括室，所述室在结构上配置为容纳药盒，并且与所述外壳的所述接口接合部分接合；口腔放置部分，其从所述室延伸，并且具有与所述室相连的进气口和与周围空气相连的排气口。

在由此描述的实施例中，提供了呼吸促进吸入器，其包括吸入器，吸入器具有能够由患者根据需要调节或改变的阻抗值，患者是成人或儿童。在一个实施例中，通过改变空气导管的几何形状或结构可以改变吸入器的阻抗值，使得穿过药盒和围绕药盒的气流分布可以改变。在一个实施例中，吸入器阻抗值可以在0.08到0.15kPa/升每分钟之间的范围内变化。在某些实施例中，气流平衡分布可以在约10％到约30％穿过药盒和约70％到90％围绕药盒的范围内变化。

在另一实施例中，干燥粉末吸入系统包括呼吸触发干燥粉末吸入器、容纳药物的药盒，其中药物可以包括二酮哌嗪和活性剂。在某些实施例中，活性剂包括肽和蛋白质。在另一实施例中，吸入系统包括容纳药物的药盒，其中，肽或蛋白质可以是内分泌素，其包括胰岛素、胰高血糖素样肽(GLP-1)、甲状旁腺素、甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)等。

在一个实施例中，干燥粉末吸入系统可以包括药盒，药盒容纳了用于肺部给药的制剂，可以提供具有不同剂量强度的制剂供使用，其中，所述系统可以连续的并以线性方式释放剂量。在该实施例中，通过提供具有多个药盒的剂量强度总和的单一药盒的系统，可以可交换的替换或替代向患者给药的多个单剂量药盒，其中该系统可以用单一药盒释放生物等效剂量。

附图说明

图1示出了处于存储位置的干燥粉末吸入器的实施例的三维侧视图。

图2示出了图1的干燥粉末吸入器的后部侧视图，示出了接口组件从存储位置移动到药盒装载位置，其中顶开打开。在该实施例中，这也是接口可以分离的位置。

图3示出了图1的干燥粉末吸入器的后部侧视图，示出了接口组件被移动到了待使用的吸入位置。

图4示出了图1的干燥粉末吸入器的后部侧视图，示出了吸入之后接口组件被移动到了卸载位置。

图5示出了图1的干燥粉末吸入器，示出了外壳组件和接口组件相互分离。

图6示出了干燥粉末吸入器的外壳组件的顶部截面视图。

图7示出了在横截面上的图3中所示的干燥粉末吸入器。

图8示出了图1的干燥粉末吸入器，示出了外壳组件的分解视图。

图9示出了图1的干燥粉末吸入器，示出了从外壳部件移除的接口组件。

图10示出了图1的干燥粉末吸入器，示出了接口组件的分解视图。

图11示出了干燥粉末吸入器系统的可选实施例，示出了处于药盒装载位置的吸入器。图11还描绘了根据本发明与干燥粉末吸入器一起使用的药盒的实施例。

图12示出了图11的实施例，在顶盖打开的情况下药盒装载到干燥粉末吸入器中。

图13示出了图11的实施例，示出了干燥粉末吸入器处于吸入位置。

图14示出了图13的实施例，以穿过中间纵轴的横截面示出了处于吸入位置的干燥粉末吸入器。

图15示出了实施例的横截面，其中干燥粉末吸入器显示处于给药位置，并且容纳了药盒。

图16示出了与干燥粉末吸入系统一起使用的药盒的三维侧视图的实施例。

图17示出了与干燥粉末吸入系统一起使用的药盒的三维后部侧视图的实施例。

图18示出了与干燥粉末吸入系统一起使用的药盒的分解三维视图的实施例。

图19示出了两个15U药盒和一个30U药盒的包括胰岛素和丁烯二酰二酮哌嗪的吸入粉末与10IU的RAA的平均基线校正GIR(葡萄糖输注率)。

图20A在横截面中描绘了装载在药盒装置中的药盒的示意图，用于测量跨越药盒的压强。图20B示出了电阻电路图，示出了与图20A所示的药盒装置相联系的各种电阻。

图21A在示出组成部分的横截面中示出了吸入器的一部分的示意图。图21B示出了图21A的吸入器实施例的电阻电路图，用于测量装置的阻抗和压强。

图22描绘了示出了以2到9升/分钟之间的流率通过所检测的示例性药盒装置或R3所测量的阻抗的线性回归图。

具体实施方式

在此公开的实施例中，公开了用于释放药物到肺循环的干燥粉末吸入系统。该吸入系统包括呼吸促进或呼吸触发干燥粉末吸入器、容纳有包括一种或多种药物活性物质或有效成分的药物制剂的一个或多个药盒、和可药用载体。

图1中示出了干燥粉末吸入器的一个实施例。其中，干燥粉末吸入器100包括外壳102、和可拆装的接口组合体或组件104。图1示出了处于闭合或存储位置的干燥粉末吸入器100，其中接口口腔放置部分106(图2中所示)被收藏在覆盖物108下。图1还示出了接口室112(图2中所示)的覆盖物或顶盖110。在图1的一个实施例中，外壳102在结构上被配置为相当于长方形，具有顶壁114、底壁116、后壁118、第一侧壁120、第二侧壁(未示出)、接口接合部分122、接口存储部分124和作为外壳102的一部分的进气部分。

图2示出了根据图1的干燥粉末吸入器100，示出了处于药盒装载/卸载位置的吸入器，顶盖110打开，以允许配合药盒插入接口室112的中心腔。图2还示出了可拆装的接口组件104可绕着y轴204旋转从外壳中的存储位置移动到相对于外壳102的纵向x轴202约90°。在某些实施例中，接口组件104的药盒装载/卸载位置可以是所需要的任意预定角度。如图2所示，外壳102的接口接合部分122在侧壁上相当于圆形，并且与外壳102的其余部分相比高度较低，以容纳接口室112，并且可以形成吸入器100的一端。外壳102还可以包括空气导管，该空气管道具有允许周围空气进入的一个或多个第一开口，和与接口接合部分122相连的第二开口，该接口接合部分122允许来自进气部分的空气通过导管进入处于吸入位置的接口室122中。

图3描绘了图1中所示的干燥粉末吸入器100，示出了处于扩展或吸入位置的可拆装组件104。在该实施例中，可拆装接口组件104绕着y轴204旋转处于相对于外壳102的纵向x轴202约180°。在某些实施例中，接口组件104的吸入位置可以根据适应于吸入器的药盒设计的结构形式和药盒可以旋转的旋转度数来变化，以适当对准允许将药物烟流带入接口出口302的空气进出药盒的孔。

图4示出了图1的干燥粉末吸入器，示出了使用之后相对于装载/卸载位置可移动的可拆装接口组件104。应当注意，在可拆装接口组件104相对于外壳102移动的过程中，顶盖110保持闭合。图4还示出了接口口腔放置部分106可以具有压舌板402，压舌板402用于适当压低用户的舌头。

图5示出了图1的干燥粉末吸入器100，其包括多个部件，可拆装的接口组件104和外壳102。包括接口室112的可拆装的结构组件104在结构上具有药盒固定区域502、一个或多个皮带504和一个或多个凸缘506、顶盖110和进气口508，该进气口508与外壳第二开口相连以与外壳102的接口接合部分122衔接；接口口腔放置部分106从接口室112延伸，并具有与接口室112相连的进气口508和与外部空气相连的接口出口302。图2和图5中还示出了在结构上配置为具有指示物512的传动键510，指示物512例如具有泪滴形状，以适当的将药盒放置在干燥粉末吸入器100中。在吸入器中适当的调整药盒表示正确的相对旋转方向，并且确定在使用中成功的安放、插入和排空药盒。在上述实施例中，除非药盒1600的泪滴1602(图11)和传动键510相互对齐，否则药盒不能正确安放。

顶盖110放置在接口室112上方，并且通过铰链514机械连接到可拆装的接口组件104。顶盖110具有外表面和内表面，并且顶盖100在结构上在其内顶表面上具有相对置于顶部的中心的砧块。只有在可拆装接口组件104处于装载/卸载位置时，顶盖110才能打开。当可拆装组件104接合到外壳102中时，连锁机构在顶盖110打开或升起时防止可拆装组件104移动到给药/吸入位置或移动到存储位置。例如，连锁机构可以包括一个或多个皮带或柔性旋臂，其结合到接口室112的壁，并且用作图6中的自同步结构602。当干燥粉末吸入器100正在使用时，连锁机构使得可拆装接口组件104适当的对准各种位置。顶盖110可以通过闭锁机构保持在闭合位置，闭锁机构例如是能够将接收止动器接合在外壳102中的诸如锁定扣之类的弹簧加压凸台。在可选实施例中，锁定机构包括外壳壁的向上延伸。锁定结构602还可以用于防止接口组件进一步旋转。可拆装接口组件104的位置对准使得适当的使用吸入器，并防止在顶盖110没有被压下的情况下可拆装接口组件104移动到给药位置。

图5还示出了与可拆装接口组件104分离的外壳102，示出了具有的开口或腔体516的接口接合部分122通过部分中断的顶壁114，以适应、容纳和固定可拆装接口组件104，并在结构上配置为容纳接口。外壳102配置为具有围绕接口接合部分122的外部上端的壁或第二凸缘518的向上突起，和突出物，突出物配置为与药盒的键结构配合的、外壳102的底壁上的传动键。根据可拆装接口组件104中的具有指示物512和一个或多个凹口126(图2)的传动键510和外壳102的传动键510，适当对准药盒与干燥粉末吸入器100。

外壳102包括接口接合部分122，接口接合部分122具有与外壳102的侧壁和底壁分别相邻的外壁、内壁和底壁，并且接口接合部分122配置为适应于可拆装接口组件104的混合部分。图6示出了包含接口室112的一部分的、通过外壳102的中间纵向平面的平行横截面。图6还示出了连锁结构604(图5中的皮带504)和限定了容纳药盒的空间的室内壁606。圆形结构或塞子608是外壳102的空气导管的壁，其与外壳102的后壁118是连续的。

图7示出了处于给药或吸入位置的干燥粉末吸入器100的横截面视图。如图7中所示，外壳102具有基本为矩形的形状，但是其他形状也适合。外壳102包括一个或多个进气口或第一开口702、空气导管704、外壳活塞706和弹簧708、和通向接口接合部分122中并与接口室112的进气口对齐的排气口710。空气导管704具有使气流进入的一个或多个开口712。

如图8中所示，接口接合部分122部分配置成还包括来自底壁116的第二传动键802的杯形形状，该第二传动键802配置为容纳并固定药物容纳盒的。图7还示出了接口室112的凸缘506接合在外壳102中；铰链514、顶盖110和具有压舌板402和可拆装接口组件104的气流导管714的接口口腔放置部分106。

图8描绘了外壳102的透视图，示出了干燥粉末吸入器100的组成部件，包括装配在空气导管704中的塞子608、活塞706和弹簧708；包括后壁118、侧壁120、顶壁114和底壁116的外壳102的外部结构；具有第二传动键802和滑动门804的接口接合部分122，滑动门804遮盖用于接口口腔放置部分106的储藏室。空气导管704配置为具有孔或开口712，在吸入操作过程中孔或开口712允许并引导进入外壳102的气流进入接口接合部分122。接口接合部分122还可以包括固定结构，该固定结构包括从与接合室112的凸缘506和如图9所示的配合结构902配合的室的内壁产生的突起或突出物。在该实施例中，活塞706和压缩弹簧708用作位于外壳102的空气导管704中的、在结构上配置为指示吸气用力的指示机构。活塞706和弹簧708可以放置在干燥粉末吸入器100的气流通路中的其他位置。在吸入操作过程中，进入外壳102内的空气导管704中的气流围绕活塞706，并移动活塞706以压缩弹簧708。在吸入过程中，该气流控制机构通过触感来指示吸气用力。在一个实施例中，该机构通过听得见的咔哒声来指示吸气用力。在另一实施例中，该机构通过触感和/或听得见的咔哒声来指示吸气用力。外壳102的接口接合部分122具有一个或多个突出物，例如配合结构902，其在干燥粉末吸入器使用时与接口室112配合以固定接口。

在操作中，可拆装接口组件104从存储位置旋转到药盒装载/卸载位置，其中顶盖110打开，并且将容纳药物的药盒放置在接口室112中并可靠地安放。顶盖110在其内部包含砧块1102(图11)，如果药盒插入到正确位置，则砧块将进一步确保药盒实现适当的垂直对准。下压顶盖110闭合盖子，可拆装接口组件104可以旋转到给药位置，其中对准固定装置将可拆装接口组件104固定在适当的位置。如果没有实现适当的垂直对准，则顶盖110不能完全闭合，后续的可拆装接口组件104的旋转不能发生。这提供了连锁机构。

图9示出了与外壳102分开的可拆装接口组件104。可拆装接口组件104包括接口室112；顶盖110，其铰接到可拆装接口组件104以使得在闭合位置顶盖110遮盖接口室112；接口口腔放置部分106，其具有带接口出口302的气流导管714。接口室112包括进气口508；一个或多个凸缘506，其具有间隙；配合结构902，其用于与配合外壳102，并将可拆装接口组件104与外壳102固定。提供了位于接口室112的底端的凸缘506，其在结构上配置为与外壳102接合，并且包括多节段，该多节段在各段之间具有间隙；间隙部分包含用于与外壳102配合的配合结构902。凸缘506的多节段和各段之间的间隙可以位于接口室112的预定位置，以实现可拆装接口组件104在外壳102中的适当固定。

图10是可拆装接口组件104的透视图。接口室112包括具有指示器512的传动键510、顶盖110、接口口腔放置部分106、药盒固定结构1002、径向弹簧1004、一个或多个皮带504和连锁止动器1006。

在此描述的实施例中，干燥粉末吸入器100在结构上配置为实现可调节的气流阻力，这是模块化的。通过改变吸入器的气流导管704的任何部分处的横截面面积，可以调整干燥粉末吸入器100的阻力。在一个实施例中，干燥粉末吸入器100可以具有从约0.08到约0.13kPa/升每分钟平方根的气流阻力值。

在图11到14中所示的可选的实施例中，干燥粉末吸入器100包括结构紧凑的可选外壳1104，并且包括与可拆装接口组件104紧密配合的正方形结构。如果在某些实施例中结构不相同，则可拆装接口组件104与相对于图1到10所描述的实施例结构相似。图11描绘了处于药盒装载/卸载位置的可选的干燥粉末吸入器1100，其具有打开的顶盖110、接口口腔放置部分106、接口出口302、砧块1102、接口室112和连锁机构604(图6)。药盒1600具有泪滴1602，表示对准接口室112的指示器512以适当的插入。在该实施例中，可选的外壳1104具有位于其中一个侧壁上的进气口；但是，在可选实施例中，进气口可以是位于其他位置(例如，在可选的外壳底壁1106上)的一个或多个孔。可选的干燥粉末吸入器1100在尺寸或形状和位置可变的外壳中的可以具有一个或多个开口。

药盒(例如药盒1600)可以适合于包含用于吸入的干燥粉末药物的干燥粉末吸入器，并且配置为释放单位计量的药物。在一个实施例中，药盒1600可以在结构上配置为包含例如0.5mg到约30mg的剂量的用于吸入的干燥粉末。

图12示出了可选的干燥粉末吸入器1100，其装载了药盒1600并且准备闭合顶盖110。可以看出，顶盖1100处于打开位置，接口室112和可选的外壳1104具有可选的进气口1202。图13描绘了图12的干燥粉末吸入器系统处于给药位置并且准备吸入。

图14描绘了图13的可选干燥粉末吸入器1100的横截面，示出了吸入器和药盒系统的内部特征。顶盖110通过砧块1102可靠地固定药盒1600，然后将药盒1600可靠地安装在接口室112中。接口口腔放置部分106的气流导管714具有接口进气口1402和接口出口302。

在某些实施例中，如图15所示，干燥粉末吸入器100包括可拆装接口组件104，可拆装接口组件104包括顶盖110，顶盖110在药盒固定区域502上方可从闭合位置移动到打开位置，顶盖110具有砧块1102，砧块1102与处于闭合位置的药盒1600接合，其中外壳还包括气流控制机构，该气流控制机构包括单向阀1502。

在此描述的实施例中，使用中的干燥粉末系统具有围绕并穿过药盒的预定气流分布，药盒可操作的配置为将药物与空气混合，以形成用于向患者的肺部系统释放的粉末烟流。穿过药盒的预定气流分布可以是在吸入过程中进入干燥粉末吸入器的总气流量的从约10％到约30％。围绕药盒的预定气流分布可以是总气流量的约70％到约90％。预定的药盒旁路气流和通过药盒的出气流汇合，以在离开接口排气口之前进一步剪切和解聚粉末药物。

在一个实施例中，如图16到18所示的包含药物的药盒1600包括具有规定形状的结构，该结构具有带一个或多个第一孔1604、第二孔1702和第三孔1802的壁、泪滴1602、抓握特征1606、和第一吸入器键机构1608和第二吸入器键机构1610。药盒1600使闭合结构移动到用于释放粉末药物的开启结构，或者在使用之后从开合位置移动到闭合位置。药盒1600还包括外表面和限定了内部体积的内表面；其中闭合结构限制了交流，例如空气通过或穿过内部体积，开启结构形成穿过内部体积的空气通路，以使得其中所包含的粉末药物雾化并通过使用者所产生的气流释放到患者。通过在药盒壁上提供可以具有斜边以引导气流一个或多个孔(例如，第一孔1604、第二孔1702和第三孔1802)、洞、槽、或窗口，建立开启结构。在一个实施例中，药盒1600可以配置为两个基本部分，例如，两段(例如，第一段1804和第二段1806)，各段可以在其壁上具有孔，孔可以与开启结构中的另一个孔对齐和处于孔没有对齐的相对位置。在一个实施例中，例如，药盒1600可以在结构上配置为两个分开的单元，两个分开的单元可以相互配合并且相互可移动；每个单元具有开口，开口可以相互对齐，这与在美国专利No.7305986中所公开的容器类似，该专利整体通过引用结合于此作为本说明书的一部分。但是，在本实施例中，药盒1600设计成与干燥粉末吸入器整体起作用，并且可以在吸入器中移动到预定位置。

在一个实施例中，释放有效成分的方法包括：a)提供干燥粉末吸入器，其包括外壳和接口，该接口包括容纳具有干燥粉末制剂的药盒的室，该干燥粉末制剂包括二酮哌嗪和活性剂；吸入器具有穿过药盒的气流的约10％到约30％的气流分布；和b)通过快速深吸气约4到6秒，并且可选择的重复步骤b)，将有效成分释放到需要治疗的个体。

在此描述的实施例中，干燥粉末吸入器可以在2到20kPa之间的不同压强下将一剂干燥粉末制剂释放给患者。

在另一实施例中，治疗高血糖和/或糖尿病的方法包括：服用可吸入的干燥粉末成分，其包括具有分子式2，5-二酮-3，6-二(4-X-氨基丁基)哌嗪的二酮哌嗪，其中X是从由丁二酰、戊二酰、马来酰、和反丁烯二酰组成集合中选出的。在该实施例中，干燥粉末成分可以包括二酮哌嗪盐。在本发明的另一实施例中，提供了干燥粉末成分，其中二酮哌嗪是2，5-二酮-3，6-二(4-反丁烯二酰-氨基丁基)哌嗪(FDKP)，其具有如下结构：

不管是否有可药用载体或赋形剂。

在一个实施例中，吸入系统包括呼吸触发干粉吸入器、容纳药物的药盒，其中药物可以包括二酮哌嗪和活性剂。在某些实施例中，活性剂包括肽和蛋白质。在另一实施例中，吸入系统包括容纳药物的药盒，其中肽或蛋白质可以是内分泌素，包括胰岛素、GLP-1、降钙素、甲状旁腺素、甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)、和上述各项的类似物等。

在另一实施例中，干燥粉末药物可以包括二酮哌嗪和药物活性成分。在该实施例中，药物活性成分可以是任意类型的。在某些实施例中，活性成分可以包括肽、蛋白质、激素、上述各项的类似物或组合，其中活性成分是胰岛素、甲状旁腺素1-34、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、胃泌酸调节素、多肽YY、白介素2-诱导酪氨酸、Bruton酪氨酸激酶(BTK)、肌醇需求激酶1(IRE1)、肝素、或上述各项的类似物。在特定实施例中，药物成分包括反丁烯二酰二酮哌嗪和胰岛素。

在特定实施例中，干燥粉末吸入系统可以包括药盒，药盒包含用于肺部给药的制剂，该制剂包括FDKP和肽，肽例如包括胰岛素或GLP-1，可以在单一或多个药盒中提供不同的剂量强度的供使用的制剂。在一个实施例中，该系统可以有效地、一致的并且以线性方式释放剂量。在该实施例中，例如，通过提供具有多个药盒的总剂量强度的单一药盒的系统，可以可更换的替换或替代多个具有患者待服用的单次剂量的药盒。在另一实施例中，该系统可以使用单一药盒释放成比例的、生物等效的剂量。在使用该系统用可吸入的胰岛素粉末治疗糖尿病的示例性实施例中，该系统可以使用容纳了包括FDKP的吸入粉末的一个30U单一药盒，并将生物等效的胰岛素剂量供给患者。类似的，该系统可以用于释放更高的剂量，例如可以使用三个15U的包括胰岛素和FDKP的吸入粉末的药盒，或者一个15U的容纳可吸入的胰岛素和FDKP制剂的药盒加一个30U药盒，或者单一的45U的容纳可吸入的胰岛素和FDKP制剂的药盒；或者可用一个60U的胰岛素和FDKP制剂的药盒替换四个15U的胰岛素和FDKP制剂的药盒。或者，可以用一个60U的胰岛素和FDKP制剂的药盒替换两个30U的容纳可吸入胰岛素和FDKP制剂的药盒。

在此描述的实施例中，干燥粉末吸入系统实现了与用量成比例的胰岛素接触，以使得用量可替换。在实施例中，可以提供满载剂量的用量。

示例

包括下面的示例来说明本发明的某些实施例。本领域技术人员应当意识到，在示例中所公开的技术说明了在实施本发明时运行良好的典型技术。但是，本领域技术人员应该意识到，根据当前公开的内容，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，在所公开的特定实施例中可以进行各种改变，并仍然能获得相同或相似的结果。

示例1

剂量强度替换性

对1型糖尿病课题中进行了研究。假设剂量强度的替换性对于患者安全很重要，进行该研究以确定1)在制剂中包括胰岛素和二酮哌嗪的肺部给药的制剂能否使用不同的剂量强度连续释放，和2)用成比例的剂量是否可以实现剂量的线性。现有技术销售的吸入的胰岛素没有实现上述问题，并且剂量组合是非等效的，导致不适量服药的潜在风险。因此，开发使用包含胰岛素和FDKP(胰岛素-FDKP)的制剂的肺部给药系统的重要目标是在治疗剂量范围内实现剂量线性。

在研究中，对吸入两个15U药盒的胰岛素吸入粉末与吸入一个30U药盒的胰岛素吸入粉末之后的胰岛素接触进行对比。此外，计算来自30U药盒的胰岛素-FDKP吸入粉末的胰岛素的生物利用度，与10IU的皮下(sc)注射赖脯胰岛素(快速作用类似物[RAA])相比较。

在阶段I，进行对于1型糖尿病(T1DM)的开放、单剂量、重复给药研究，以评估以单一30U药盒给药的30U胰岛素-FDKP的药物动力学特征或PK，并与使用现有的吸入系统给药的两个15U药盒相比较。还检测了10U皮下注射的快速作用胰岛素类似物(RAA，

(礼来公司，印第安纳波利斯，印第安纳州))。对象(年龄：19-61岁)是随机的6个序列中的一个。开始高胰岛素-正葡萄糖钳夹之后4到6小时后，禁食的对象接收胰岛素-FDKP或RAA。随机确定的胰岛素-FDKP给药顺序(前两次治疗(tx)诊治)和RAA注射的位置(腹部、胳膊或腿；第三次tx诊治)。在给药之后，获得血液样本并分析胰岛素、赖脯胰岛素和反丁烯二酰二酮哌嗪(FDKP(只用胰岛素-FDKP治疗))。当研究胰岛素-FDKP时，用进行基础胰岛素注射，当研究

时，使用常规人胰岛素。分析方法能够单独测量所检测的每种胰岛素。

表1示出了研究的结果。单一30U药盒或两个15U药盒的平均胰岛素接触(AUC_0-360)是相当的。FDKP平均接触(AUC_inf)也是相当的。胰岛素和FDKP接触，不考虑药盒数量，t_max和t_1/2(FDKP)是相同的。由于胰岛素-FDKP和RAA明显不同的PK特征，平均相对接触(AUC)率取决于所研究的时间间隔。当以0-180分钟和0-360分钟的时间间隔评估时，平均相对胰岛素接触(胰岛素-FDKP：

AUC，标准几何平均)是24％到18％。

表1

该研究还评价了研究中患者的所服药量的效果和葡萄糖输注率(GIR)需求。图19示出了GIR评价的结果。数据显示两个15U药盒和一个30U药盒的胰岛素-FDKP吸入粉末与10IU的RAA的平均基线校正葡萄糖输注率(GIR)。两种胰岛素-FDKP吸入粉末治疗之后的GIR在服药后约30分钟达到最高水平，而服用sc RAA之后约150分钟GIR达到最高值。胰岛素-FDKP吸入粉末的GIR在约180分钟恢复到基线，RAA是300分钟。综上所述，根据GIR AUC、GIR_max和GIRt_max，所检测的两种剂量形式的胰岛素-FDKP吸入粉末的降糖效果是相当的。

示例2

由于药盒的进气口和排气口用作串联电阻，所以可以测量吸入器和药盒的总阻抗。首先，在药盒装置中测量由于进气口而产生的阻抗。图20A和20B中示出了电路图形式表示的药盒装置，其中药盒位于固定器中处于开启结构，定义电路，使得R3表示气流进入药盒的阻抗；R4表示气流离开药盒的阻抗；Pa是药盒中的压强差，P代表跨越进气口和排气口所测量的压强。其次，如图21A和21B所示，确定由于包括吸入器和药盒的吸入器系统而产生的阻抗，其中，R1代表由于漂浮物或阀所产生的阻抗；R2代表气流围绕药盒的阻抗；R3代表气流穿过药盒的阻抗；R4代表气流离开药盒的阻抗；P代表所测量的压强；Pa代表跨越系统的压强，F代表总测量流量。一旦阻抗的值确定，并且测量到压强下降，就可以确定穿过和围绕药盒的流动平衡分布。

对给药形态的药盒和药盒/吸入器系统进行测量，从下面的公式确定气流穿过药盒的阻抗R3：

R 3 = \frac{\sqrt{P}}{F}

根据图20A到21B所进行的测量，确定了由于进气口和排气口所产生的阻抗，和用于使用上述公式计算系统气流平衡的值，尤其是穿过药盒的气流平衡的值，气流平衡的值被确定为由

除以R3。当前的吸入器和药盒系统的穿过药盒的气流平衡分布计算为在约10％到约30％的范围内，平均值约15.92％。

可以根据以相同方式所获得的值示例性的确定由此检测的吸入器药盒系统的阻抗。在根据测量计算时，当前的吸入器的阻抗结果为在0.08和0.15kPa/升每分钟之间的气流阻抗值。图22描绘了示出以2到9升/分钟之间的流率穿过所检测的示例性药盒装置所测量的阻抗或R3的线性回归图。如图22所示，穿过所检测的药盒(R²)的阻抗确定为等于0.999kPa/升每分钟。

因此，通过改变吸入器和药盒系统的气流通路的任何部分处的横截面积，吸入器可以在结构上配置为具有可调节的气流阻抗。

前面所公开的是示例性实施例。本领域技术人员应当理解，在此所公开的技术表示在实施本发明时运行良好的典型技术。但是，本领域技术人员应当理解，根据当前公开的内容，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，在所公开的特定实施例中可以进行各种改变，并仍然能获得相同或相似的结果。

除非另外注明，前面在说明书中和权力要求中所使用的表示成分、诸如分子量之类的特性、反应条件等的所有数值应当理解为在一切情况下使用术语“约”进行修正。因此，除非表示相反，在说明书和所附权利要求书中所列出的数值参数是可以根据试图通过本发明获得的所需特性改变的近似值。至少，并非限制应用权利要求的范围的等价原则，每个数值参数应当根据所记录的有效数字的数值并且通过采用通常的舍入技术来解释。虽然说明本发明的较宽范围的数值范围和参数是近似值，特定示例中所列出的数值尽量精确的记录。但是，任何数值都含有必然由其各自的检测测量中所得到的标准差而产生的一定误差。

除非在此另外指出或由上下文明确否定，在描述本发明的内容中(特别是在权利要求的内容中)所使用的术语“一个”、“所述”和类似指示应解释为同时涵盖单数和复数。在此所列举的值的范围仅仅用作分别提及范围内的每个单独的值的简要方法。除非在此另外指出，每个单独的值就像在此分别列举一样结合到说明书中。除非在此另外指出或者除非通过上下文明确否定，在此描述的所有方法可以以任何适当的顺序执行。使用在此提供的任一或全部示例、或示例性语言(例如，“例如”)仅仅为了更好的说明本发明，而非对本发明另行要求权利的范围加以限制。说明书中的任何语言都不应被解释为说明实现本发明必需的任何未要求权利的元素。

在此公开的本发明的可选的元素或实施例的集合不应被解释为限制性的。每个集合单元都可适用，并且每个集合单元可以单独的或者与集合的其他单元或在此找到的其他元素以任意组合的形式要求权利。为了便利性和/或专利性，期望集合的一个或多个单元可以包含在集合中或可从集合中去除。当任何上述组合或去除发生时，本说明书被认为包含所修正的集合，从而满足在所附权利要求书中所使用的所有马库什群组的书面说明要求。

在此描述了本发明的某些实施例，包括发明人所知的本发明的最佳实施方式。当然，对于本领域普通技术人员来说，在阅读了前面的描述之后，对所描述的实施例的各种改变将变得显而易见。发明人希望本领域技术人员酌情采用上述改变，并且发明人希望以不同于在此具体描述的方式来实现本发明。因此，本发明包括适用法律所允许的所附权利要求书中所述的主题的所有改变和等价物。此外，除非在此另外指明或者由上下文明确否定，本发明包含处于所有可能改变的形式的上述元素的任何组合。

此外，整个说明书中引用了众多专利和印刷出版物。上述参考文献和印刷出版物中每一份都分别通过引用整体结合于此。

在此公开的具体实施方式还可以在权利要求书中使用包含和尤其包含的语言来进一步限制。当在权利要求书中使用时，不论是原始递交的还是经由修改增加的，过渡用语“包含”排除了权利要求书中未说明的任何元素、步骤或成分。过渡用语“尤其包含”将权利要求的范围限制到不实质性影响基本创新特性的具体材料或步骤。要求权利的本发明的实施例是自然的或明确表述的并且能够在此实现。

最后，应当理解，在此公开的本发明的实施例是本发明的原则的说明。可以采用的其他改变也在本发明的范围内。因此，通过并非限制性的示例，可以根据本说明书的教导来使用本发明的可选结构。因此，本发明并不限制成像所示出和所描述的那样精确。

Claims

1.一种用于肺部给药的吸入系统，其包括：

干燥粉末吸入器，其包括外壳和接口，所述外壳包括进气口和排气口，所述接口在结构上构造成在接合位置中可在所述外壳中从存储位置移动到吸入位置并且在预定药盒装载／卸载位置处可从所述外壳分离；

药盒，其适合于所述干燥粉末吸入器，并且容纳了用于吸入的干燥粉末药物；

所述干燥粉末吸入器包括空气导管，所述空气导管配置为具有围绕和穿过所述接口的预定的气流分布，所述接口可操作的配置为将所述药物与空气混合，以形成用于向患者的肺部系统给药的粉末烟流；其中，穿过所述药盒的所述预定的气流分布在吸入过程中进入所述干燥粉末吸入器的总气流量的10％到30％的范围内变化。

2.根据权利要求1所述的吸入系统，其中，围绕所述接口的所述预定的气流分布在总气流量的70％到90％的范围内变化。

3.根据权利要求1所述的吸入系统，其中，所述干燥粉末药物包括二酮哌嗪和药物有效成分，所述药物有效成分从肽、蛋白质、激素、上述各项的组合中选择。

4.根据权利要求1所述的吸入系统，其中，所述吸入器和所述接口配置为提供在从0.08到0.15kPa／升每分钟的范围内变化的气流阻力。

5.一种干燥粉末吸入器，其包括：

外壳；和

接口组件；

所述外壳具有顶壁、底壁、第一侧壁和第二侧壁；接口接合部分、接口存储部分、和进气部分，所述进气部分具有导管，所述导管具有能使周围空气进入的第一开口，和与允许气流通过的所述接口接合部分相连的第二开口；

所述接口组件在结构上构造成在接合位置中可在所述外壳中从存储位置移动到吸入位置并且在预定药盒装载／卸载位置处可从所述外壳分离，并且包括室，所述室在结构上配置为容纳药盒，并且与所述外壳的所述接口接合部分接合；口腔放置部分，其从所述室延伸，并且具有与所述室相连的进气口和与周围空气相连的排气口。

6.根据权利要求5所述的干燥粉末吸入器，其中，所述外壳的所述接口接合部分具有分别与所述外壳的所述第一侧壁、所述第二侧壁和所述底壁相邻的外壁、内壁和底壁，并且所述接口结合部分配置为适合于所述接口组件的所述室。

7.根据权利要求5所述的干燥粉末吸入器，其中，所述接口接合部分还包括从所述底壁产生的突出物，所述突出物配置为容纳和固定容纳药物的药盒。

8.根据权利要求6所述的干燥粉末吸入器，其中，所述接口接合部分还包括从所述内壁产生的固定机构，所述固定机构配置为与所述接口组件的所述室接合。

9.根据权利要求6所述的干燥粉末吸入器，其中，所述室还包括凸缘，所述凸缘具有与突出物配合的间隙，所述突出物从所述接口接合部分的所述内壁产生。

10.根据权利要求5所述的干燥粉末吸入器，其中，所述接口组件可从存储位置移动到药盒装载位置和吸入位置，并且所述接口组件包括混合室，所述混合室配置为固定容纳药物的药盒，并且具有在所述吸入位置与所述进气部分的所述第二开口对齐的开口。

11.根据权利要求5所述的干燥粉末吸入器，其中，所述室包括进气口，并且所述室配置为固定容纳药物的药盒，并且所述室具有使得药盒适当放置在所述吸入器中的指示器。

12.根据权利要求5所述的干燥粉末吸入器，其中，所述接口组件包括覆盖所述室的顶盖，所述顶盖可从闭合位置移动到打开位置，并且所述顶盖具有在闭合位置与所述药盒接合的砧块。

13.根据权利要求5所述的干燥粉末吸入器，其中，所述外壳还包括气流控制机构，所述气流控制机构包括单向阀。

14.一种用于肺部给药的吸入系统，其包括：

a)干燥粉末吸入器，其包括外壳；和

接口组件；

所述外壳具有顶壁、底壁、和多个侧壁；接口接合部分、接口存储部分、和进气部分，所述进气部分具有导管，所述导管具有能使周围空气进入的第一开口，和与允许气流通过的所述接口接合部分相连的第二开口；

所述接口组件在结构上构造成在接合位置中可在所述外壳中从存储位置移动到吸入位置并且在预定药盒装载／卸载位置处可从所述外壳分离，并且包括室，所述室在结构上配置为容纳药盒，并且与所述外壳的所述接口接合部分接合；口腔放置部分，其从所述室延伸，并且具有与所述室相连的进气口和与周围空气相连的排气口；和

b)药盒，其适合于所述干燥粉末吸入器，并且容纳了用于吸入的干燥粉末药物；

使用中的所述吸入系统具有进入所述室的气流量的围绕和穿过所述药盒的预定气流分布。

15.根据权利要求14所述的吸入系统，其中，穿过所述药盒的所述预定气流分布在进入混合部分的气流量的10％到30％的范围内变化，围绕所述药盒的所述预定气流分布在进入所述室的气流量的70％到90％的范围内变化。