CN101948397A

CN101948397A - 镇痛药他喷他多重要中间体的制备方法

Info

Publication number: CN101948397A
Application number: CN2010102732862A
Authority: CN
Inventors: 周学福; 魏文涛; 韩建萍; 瞿虹
Original assignee: Tianjin Taipu Pharmaceutical Science & Technology Development Co Ltd
Current assignee: Tianjin Taipu Pharmaceutical Science & Technology Development Co Ltd
Priority date: 2010-09-07
Filing date: 2010-09-07
Publication date: 2011-01-19

Abstract

本发明涉及镇痛药他喷他多重要中间体(2S)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇盐酸盐的制备方法，它是将光学活性的化合物II与化合物III进行格氏反应，得到光学活性的(2S)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇盐酸盐。其中的格氏反应是在5-10℃下将化合物III的镁试剂溶液与化合物II的四氢呋喃溶液混合，然后室温静置过夜。所述的化合物II与化合物III的摩尔比为0.8-1∶1.0-1.5。本发明的制备方法不受手性柱拆分仪器限制，不存在对映异构体作为废弃化学品处理的问题。同时降低了生产成本，更适合大批量的工业化生产。

Description

镇痛药他喷他多重要中间体的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及用于治疗中、重度急性疼痛的他喷他多药物的重要中间体的制备方法。更具体的说是(2S)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇盐酸盐的制备方法。

背景技术

他喷他多(tapentadolhydrochloride)是由美国Johnson&Johnson公司研发的一种新颖的作用于中枢神经系统的口服止痛药物，它有两种作用机制：一种是作用于阿片μ2受体，通过改善疼痛感觉和情感因素，抑制疼痛在脊髓中的传递，从而影响和控制感知疼痛的大脑皮层部位的活动；另一种是对去甲肾上腺素重摄取的抑制作用，抑制其重吸收进入神经细胞，从而提高大脑中的去甲肾上腺素水平，同样也起到镇痛作用。他喷他多不依赖代谢活化作用，没有代谢活化产物，对各种急性炎症和神经痛均具有强效作用，其效能介于吗啡和曲马多之间。他喷他多作为一类新药，鉴于其良好的镇痛活性，有望用于缓解18岁以上成人的急性和慢性中至重度疼痛，尤其可用于缓解手术中的重度疼痛，因此，本品更易被患者广泛接受和使用。

他喷他多已经在欧洲、美国、德国等国家和地区申请了专利保护，与其相关的专利主要有德国专利：DE102007019417；美国专利：US2008/0102130、US2009/0012180；欧洲专利：EP1985292；世界专利：WO2008/012046、WO2008/012047、WO2008/012283、WO2008/051617、WO2008/128739、WO2008/128740等，这些专利对他喷他多的合成方法和治疗用途等均进行了保护。

他喷他多的化学名称：(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐；他喷他多的化学结构式在EP-A 693475中作为化合物(+21)被公开，其中的(2R，3R)-1-二甲氨基-2-甲基3-(3-甲氧基苯基)-丙烷的盐酸盐作为化合物(+23)被公开是合成他喷他多的重要中间体，并公开了其合成方法：

化合物(+23)的合成中(2RS，3RS)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇盐酸盐的合成是通过3-溴代苯基甲基醚与1-二甲氨基-2-甲基-3-戊酮进行格式反应，与三甲基氯硅烷/水在2-丁酮中盐酸盐沉淀进行非对映异构体(即两对对映异构体)的拆分，通过手性柱Chiral OD柱进行(2R，3R)和(2S，3S)构型的两种对映异构体外消旋混合物的拆分。再经卤化、消除、还原、拆分得到目的物(+23)，此方法受手性柱拆分仪器限制不适合大批量的工业化生产。

在CN101228109A中则描述了一种以L-(-)-二-O，O’-对甲苯甲酰基酒石酸(L-DBTA)代替手性柱Chiral OD柱进行(2R，3R)和(2S，3S)构型的两种对映异构体外消旋混合物的拆分。此方法虽然实现了大批量的制备，仍存在对映异构体作为废弃化学品处理，在成本经济上不可取，不适合工业化大规模生产。在CN101495445A中描述了以(3-甲氧基苯基)丙-1-酮为原料的制备(2R，3R)-1-二甲氨基-2-甲基3-(3-甲氧基苯基)-丙烷(+23)的方法。在CN101495446A中描述了以1-(3-(苄氧基)苯基)丙-1-酮为原料的制备(2R，3R)-1-二甲氨基-2-甲基3-(3-甲氧基苯基)-丙烷(+23)的方法。

在CN101495445A和CN101495446A都采用的是用L-DBTA先对N，N-二烷基氨基-2-烷基-3-苯基-1-丙酮进行R，S构型的两种对映异构体外消旋混合物的拆分。然后再进行和格式试剂的反应。此类方法存在对映异构体作为废弃化学品处理，在成本经济上不可取的缺点。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种新型的镇痛药他喷他多重要中间体的制备方法，它是采用如下的步骤进行：将光学活性化合物II与化合物III进行格氏反应，得到光学活性的化合物IV；

其中化合物II与化合物III的摩尔比为0.8-1；1.0-1.5；优选的摩尔比为0.8∶1。

本发明采用1-N，N-二甲基-2-甲基-3-酮为起始原料，经过L-(-)-二-O，O’-对甲苯甲酰基酒石酸(L-DBTA)拆分得到(S)-1-N，N-二甲基-2-甲基-3-酮，然后与3-溴代茴香醚，进行格式反应，进行手性的定向合成得到(S)-2-(S)-3-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇盐酸盐再经卤化、还原得到(2R，3R)-1-二甲氨基-2-甲基3-(3-甲氧基苯基)-丙烷(+23)，最后经过水解制得他喷他多(+21)。

本发明制备方法的合成路线如下：

本发明重点改进的地方在于：

(1)将光学活性化合物II与化合物III进行格氏反应，得到光学活性的化合物IV，克服了混旋物反应后需经过手性柱拆分的缺点，将所得的(2S)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇盐酸盐中间体再经卤化、还原、水解制得他喷他多(+21)经结构确证：所得产品正确。

(2)本发明的制备方法不受手性柱拆分仪器限制，不存在对映异构体作为废弃化学品处理的问题，同时降低了生产成本，更适合大批量的工业化生产。

具体实施方式：

为了更充分的解释本发明的实施，本发明提供了镇痛药他喷他多重要中间体(2S)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇盐酸盐的制备方法。这些实施实例仅仅是解释、而不是限制本发明的范围。其中光学活性化合物II的制备参见参考实施例1，通式(III)化合物有市售；所用溶剂均有市售。

参考实施例1

(+)-(S)-1-二甲氨基-2-甲基-3-戊酮的制备

将1-二甲氨基-2-甲基-3-戊酮114.6克加入甲醇中，加热回流溶清，加入(-)-L-二苯甲酰酒石酸301.1克，再加入蒸馏水搅拌溶清，慢慢搅拌冷却到室温得到165.2克(S)-1-二甲氨基-2-甲基-3-戊酮的(-)-L-二苯甲酰酒石酸盐，mp157-158℃。([α]_D ²⁰＝-98.05，c＝1％，甲醇)。

游离：将(S)-1-二甲氨基-2-甲基-3-戊酮的(+)-D-二苯甲酰酒石酸盐加入水和二氯甲烷溶液中，调节PH至8-9。静置分层，用二氯甲烷萃取。有机相合并，干燥后，减压蒸去溶剂得油状物42.2克。氮气保护下，再次减压蒸馏得33.2克产品(+)-(S)-1-二甲氨基-2-甲基-3-戊酮[bp₁₆66℃]([α]_D ²²＝+34.60；d₂₂ ⁴＝0.85517)，收率29％。

制备实施例1

(2S)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇盐酸盐的制备

将26.99克(1.11摩尔)镁屑和105毫升无水四氢呋喃加入到干燥无水的四口瓶中，搅拌下滴加溶解于400毫升无水四氢呋喃中的207.63g(1.11mol)3-溴茴香醚的溶液，反应放热，使反应液慢慢沸腾。在加完3-溴茴香醚的溶液后，将混合物加热回流1小时，然后冷却至5-10℃。在此温度下加入溶解在400ml四氢呋喃的128.3克(0.89摩尔)(S)-1-二甲氨基-2-甲基-3-戊酮的溶液。反应液室温静置过夜，然后再冷却至5-10℃。加入氯化铵溶液使格式溶液分解。反应混合物用乙酸乙酯稀释，分离出有机相，水相用乙酸乙酯萃取。合并后的有机相用硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，将残留物(212g)溶解在2-丁酮中，并加入到由120.6克三甲基氯硅烷-水组成的混合物中。在4-5℃结晶出121.5克(2S)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇盐酸盐，熔点为198-199℃。收率为48％。

制备实施例2

(2S)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇盐酸盐的制备

将26.99克(1.11摩尔)镁屑和105毫升无水四氢呋喃加入到干燥无水的四口瓶中，搅拌下滴加溶解于400毫升无水四氢呋喃中的280.6克(1.5mol)3-溴茴香醚的溶液，反应放热，使反应液慢慢沸腾。在加完3-溴茴香醚的溶液后，将混合物加热回流1小时，然后冷却至5-10℃。在此温度下加入溶解在400ml四氢呋喃的114.6克(0.8摩尔)(S)-1-二甲氨基-2-甲基-3-戊酮的溶液。反应液室温静置过夜，然后再冷却至5-10℃。加入氯化铵溶液使格式溶液分解。反应混合物用乙酸乙酯稀释，分离出有机相，水相用乙酸乙酯萃取。合并后的有机相用硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，将残留物(212g)溶解在2-丁酮中，并加入到由120.6克三甲基氯硅烷-水组成的混合物中。在4-5℃结晶出114.0克(2S)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇盐酸盐，熔点为198-199℃。收率为50％。

将本发明制备的(2S)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇盐酸盐直接用于(2R，3R)-1-二甲氨基-2-甲基3-(3-甲氧基苯基)-丙烷的制备(+23)，然后经1步水解反应制得了最终他喷他多(+21)，经结构确证：所得产品正确，其参考的制备方法如下。

应用实施例1：

(2S)-[3-氯-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊基]-二甲胺盐酸盐的制备

在室温下将(2S)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇盐酸盐10.0克，加入到10毫升氯化亚砜中。随后通入干燥氮气2小时以除去过量的氯化亚砜。重新加入氯化亚砜后让反应混合物静置12小时，然后再通入干燥氮气，除去过量的氯化亚砜。将残留物溶解在2-丁酮中，析出结晶为(2S)-[3-氯-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊基]-二甲胺盐酸盐9.6克，收率91％。

应用实施例2

(+)-(2R，3R)-[3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊基]-二甲胺盐酸盐的制备

将31克硼氢化钠加入反应瓶中，加入乙酸乙酯搅拌下滴加46克干燥的氯化锌溶于无水乙酸乙酯中的溶液。搅拌12小时后从所得到的硼氢化锌悬浮液中倾析出，并滴加到含有9.8克(2S)-[3-氯-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊基]-二甲胺盐酸盐的200毫升无水乙酸乙酯中。在室温下将反应混合物搅拌72小时，然后在冰浴冷却下滴加到饱和氯化铵溶液中。相分离后，醚相用饱和食盐水洗涤；用硫酸钠干燥后在真空下蒸出溶剂。得到7.3克(2R)-[3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊基]-二甲胺-甲硼烷配合物，再将其溶于无水甲醇中。加入三苯膦后将混合物加热回流18小时。通过蒸馏除去溶剂后残留物加入到盐酸中，然后用乙酸乙酯洗涤。用氢氧化钠浓溶液调节水层为PH8，用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，得5.2g残留物。将此残留物溶于2-丁酮中，加入12克三甲基氯硅烷/2毫升水后，析出结晶4.3g。mp：163-164℃；[α]^D _RT＝+25.20(c＝0.95，甲醇)。收率为50％。

应用实施例3

(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐(他喷他多)的制备

将4.3克的(+)-(2R，3R)-[3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊基]-二甲胺盐酸盐加入到反应瓶中，加入浓盐酸，然后加热至回流反应2小时，反应毕，冷却，减压浓缩，残余物碳酸氢钠简化处理至PH值8，用二氯甲烷提取，合并二氯甲烷层，加入无水硫酸钠干燥，然后减压蒸干二氯甲烷，残余物4克，加入2-丁酮溶解，并加入到由24.0克三甲基氯硅烷-水组成的混合物中。过滤得到的结晶，得3.8克(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐。熔点：194～196℃；[α]^D _RT＝+24.5(c＝1.10，甲醇)。

元素分析：分析值：C 65.10；H 9.393；N 5.44；Cl 13.74；O 6.27

理论值：C 65.23；H 9.38；N 5.49；Cl 13.75；O 6.21。

Claims

1.一种镇痛药他喷他多中间体(2S)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇盐酸盐(IV)的制备方法，其特征在于将光学活性化合物II与化合物III进行格氏反应，得到光学活性的化合物IV；

其中化合物II与化合物III的摩尔比为0.8-1∶1.0-1.5。

2.权利要求1所述的制备方法，其中所述的格氏反应是在5-10℃下将化合物III的镁试剂溶液与化合物II的四氢呋喃溶液混合，然后室温静置过夜。