CN101863751A - γ-崖柏素的制备方法 - Google Patents

Abstract

包含下述工序的γ-崖柏素的制备方法(1)第1工序：在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中，使环戊二烯与氨基钠反应，配制成环戊二烯钠，使该环戊二烯钠与异丙基化剂反应而得到异丙基环戊二烯的混合物，(2)第2工序：使上述异丙基环戊二烯的混合物与二氯乙烯酮反应，得到7，7-二氯二环[3.2.0]-庚-2-烯-6-酮衍生物的混合物，以及(3)第3工序：在碱性条件下，将上述7，7-二氯二环[3.2.0]-庚-2-烯-6-酮衍生物的混合物进行溶剂分解，通过结晶从得到的粗生成物中分离γ-崖柏素。依照此方法，可以价廉简便且收率高地得到作为医药的中间体而使用的γ-崖柏素。

Description

γ-崖柏素的制备方法

技术领域

本发明是有关作为医药中间体而使用的γ-崖柏素(γ-ツヤプリシンγ-thujapulicin)的制备方法。

背景技术

γ-崖柏素[5-异丙基环庚三烯酚酮]为青森罗汉柏和台湾扁柏的精油中含有的天然产物，具有抗菌·抗真菌作用的环庚三烯酚酮类类似物。此外，也是抗溃疡药物乙胍仑钠(エグアレンナトリウム)的生产中间体。有关γ-崖柏素的制备方法，有如下所示的制备方法的报道。即，

(1)有报告在冰醋酸中将2-氯-5-异丙基环庚三烯酚酮和磷酸同时进行回流而合成γ-崖柏素的方法(非专利文献1)。还有建议将2-氯-5-异丙基环庚三烯酚酮和4-异丙基苯甲醚作为初始原料进行合成的方法(专利文献1)。这些方法为多步骤(5工序)，且含有超低温反应。且因为使用了危险试剂而伴有操作上的危险性。此外，4-异丙基苯甲醚价格较高。

(2)将环戊二烯和格氏试剂(乙基溴化镁)置于四氢呋喃溶剂中，在溶剂回流温度下进行反应后，将其和甲苯磺酸异丙酯进行反应，可以得到异丙基环戊二烯。在此异丙基环戊二烯中加入二氯乙烯酮进行加成反应，并在碱性条件下溶剂分解，使此粗溶剂分解生成物呈酸性而析出环庚三烯酚酮。将此析出的环庚三烯酚酮化合物使用柱色谱法对γ-崖柏素和其异构体β-崖柏素进行分离而获得γ-崖柏素的方法也有报道(非专利文献2)。在工业上使用柱色谱法，则会产生生产性及生产成本的问题。例如，要使用大量的溶剂，也必须进行吸附剂的再生、处理等繁杂的操作等，精制成本高，工业上难以施行。

(3)作为崖柏素(β-崖柏素)的制备方法，提出有包含以下工序的崖柏素的制备方法：将环戊二烯和碱金属配制成环戊二烯基金属的工序，将此环戊二烯基金属和异丙基化剂进行反应而得到异丙基环戊二烯的工序，将此异丙基环戊二烯中的5-异丙基环戊二烯选择性异构化为1-异丙基环戊二烯的工序，该1-异丙基环戊二烯和二卤代乙烯酮反应而生成烯酮加成物的工序，将此烯酮加成物进行分解的工序(专利文献2)。

(4)报道有下述方法：将取代或是非取代的环戊二烯和二氯乙烯酮进行加成反应后，得到7，7-二氯二环[3.2.0]-庚-2-烯-6-酮化合物，将其在碱的存在下进行分解制备环庚三烯酚酮时，实施下述工序来制备环庚三烯酚酮化合物、尤其是β-崖柏素：将上述化合物在碱的存在下分解前进行减压蒸馏精制工序以及通过对在碱的存在下分解得到的粗环庚三烯酚酮进行蒸馏和结晶而进行精制的工序(专利文献3)。此外，还报道有粗环庚三烯酚酮化合物的精制方法：使环戊二烯类和二氯乙烯酮进行反应，将得到的二氯乙烯酮加成物在溶剂分解后得到粗环庚三烯酚酮化合物，对其使用特定溶解度参数的溶剂进行结晶(专利文献4)。

从上述的(2)～(4)的制备方法可知，在包括γ-崖柏素的环庚三烯酚酮化合物的制备中，以往都是以环戊二烯为初始原料，在其中加入异丙基化剂进行反应合成异丙基环庚三烯酚酮，进一步使二氯乙烯酮反应合成烯酮加合物，将此烯酮加合物进行溶剂分解后得到的粗环庚三烯酚酮化合物的混合物进行精制，得到烯酮化合物混合物，再从此混合物分离得到目的烯酮化合物。但是，在得到上述异丙基环戊二烯时，在N，N-二甲基甲酰胺中，将环戊二烯和氨基钠进行反应，合成环戊二烯钠，并将其与异丙基化剂进行反应，从而得到异丙基环戊二烯的平衡混合物(平衡混合物)，目前还没有收率高、重现性好的方法。此外，虽已有将粗环庚三烯酚酮化合物通过蒸馏和结晶进行精制的方法，但还没有从此粗环庚三烯酚酮化合物中分离结晶γ-崖柏素的方法。

而且，作为环戊二烯钠的配制方法，已知有(i)在液氨中将金属钠和环戊二烯进行反应的方法(非专利文献3)，(ii)在二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚(ジグライムdiglyme)等的有机溶剂中将金属钠和环戊二烯进行反应的方法(非专利文献4)，(iii)在四氢呋喃溶剂中将氢化钠和环戊二烯进行反应的方法(专利文献5)等。但是，将环戊二烯和氨基钠反应得到环戊二烯钠尚不公知，在N，N-二甲基甲酰胺中进行此反应也尚不公知。

现有技术文献

[专利文献1]日本特开平3-193743号公报

[专利文献2]美国专利第6310255号说明书

[专利文献3]日本特开2001-97915号公报

[专利文献4]日本特开2002-255887号公报

[专利文献5]日本特开昭54-63063号公报

[非专利文献1]Journal of Organic Chemistry，1978年，43卷，3621页

[非专利文献2]Tetrahedron，1971年，27卷，4899页

[非专利文献3]Izv.Vyssh.Vchebn.Zaved.，Khim.Khim.Technol.，1970年，19卷，1511页

[非专利文献4]Tetrahedron，1965年，21卷，2313页

发明内容

本发明所要解决的课题

本发明鉴于上述情况，以提供价廉简便且收率高的γ-崖柏素制备方法为目的。

解决课题的方法

本发明者进行了深入研究，结果发现通过使用氨基钠能够在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中从环戊二烯中顺利地配制出环戊二烯钠，还发现将由这种方法配制出的环戊二烯钠与异丙基化剂反应，能够收率高且重现性好地获得异丙基环戊二烯混合物，而且可通过结晶方法从使用此混合物制备的粗生成物中分离得到高纯度的γ-崖柏素，从而完成本发明。

即，本发明为包含下述(1)～(3)工序的γ-崖柏素的制备方法：

(1)在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中，使环戊二烯与氨基钠反应，配制成环戊二烯钠，使异丙基化剂与所述环戊二烯钠反应得到异丙基环戊二烯的混合物的第1工序，

(2)使上述异丙基环戊二烯的混合物与二氯乙烯酮反应，得到7，7-二氯二环[3.2.0]-庚-2-烯-6-酮衍生物的混合物的第2工序，

(3)在碱性条件下，将上述7，7-二氯二环[3.2.0]-庚-2-烯-6-酮衍生物的混合物进行溶剂分解，通过结晶从得到的粗生成物中分离γ-崖柏素的第3工序。

发明效果

通过本发明可价廉简便且收率高地制备作为医药品等或其中间体有用的γ-崖柏素。即，在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中，通过使氨基钠和环戊二烯反应可配制环戊二烯钠。并且，能够收率高且重现性好地和异丙基化剂反应制备异丙基环戊二烯的混合物。而且由于通过将7，7-二氯二环[3.2.0]-庚-2-烯-6-酮衍生物的混合物的溶剂分解粗生成物进行结晶来分离得到γ-崖柏素，使用还有价廉简便且收率高地制备γ-崖柏素的优点。

实施发明的最佳方式

用流程图表示本发明的γ-崖柏素的制备方法，并对各步骤进行说明。

(式中，R表示卤素原子、甲磺酰氧基、芳基磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基)

第1工序：在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中将氨基钠和环戊二烯反应配制环戊二烯钠，并使该环戊二烯钠与异丙基化剂(结构式I)反应得到异丙基环戊二烯(结构式II)的混合物(异构体混合物)的工序。此时，可在配置好的环戊二烯钠反应液中加入异丙基化剂(结构式I)来进行反应。

此处所使用的异丙基化剂是下述通式所示化合物：

(式中，R表示卤素原子、甲磺酰氧基、芳基磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基)。例如，2-氯丙烷、2-溴丙烷、2-碘丙烷、甲磺酸异丙酯、苯磺酸异丙酯、对甲苯磺酸异丙酯、三氟甲磺酸异丙酯等，其中优选2-溴丙烷。

在前述的专利文献2中，记载了使用氢氧化钠作为碱、2-溴丙烷作为异丙基化剂的异丙基环戊二烯的制备方法。还记载了在反应溶剂二甲基亚砜中将环戊二烯钾和2-溴丙烷反应选择性地生成5-异丙基环戊二烯，并将其选择性异构化为1-异丙基环戊二烯的方法。此外还有记载称若此反应在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中进行，则多少会优势地生成2-异丙基环戊二烯(1-异丙基环戊二烯/2-异丙基环戊二烯＝41/58)。

因此，参考专利文献2，在环戊二烯的N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入氢氧化钠而使其反应，在此反应液中滴加2-溴丙烷来制备异丙基环戊二烯的混合物时，可能是由于影响了N，N-二甲基甲酰胺中氢氧化钠的溶解，环戊二烯钾的配制所需要的反应时间变化很大，观察到的结果收率变化也很大。但是，依照本发明，使用氨基钠作为碱，则环戊二烯钠的配制可以顺利进行，并且通过此后的与异丙基化剂(I)的反应，可以收率高、重现性良好地获得异丙基环戊二烯(II)的平衡混合物。

此外，就在N，N-二甲基甲酰胺中进行的环戊二烯钠和异丙基化剂的反应而言，在前述(i)～(iii)的环戊二烯钠配制法的场合下，需要将各种溶剂分别置换为N，N-二甲基甲酰胺，因此制备工艺复杂，但在本发明中，有不必将溶剂置换为N，N-二甲基甲酰胺的优点。

在本发明的第1工序中，环戊二烯相对于氨基钠的摩尔比为1～2。异丙基化剂相对于氨基钠的摩尔比为1～5，优选1～2。N，N-二甲基甲酰胺对氨基钠的摩尔比为1～10，优选5～7。反应在-78℃～溶剂回流温度中进行，优选反应温度为-5℃～40℃的范围。异丙基环戊二烯(II)可进行蒸馏精制，但是优选将反应在酸性水溶液中猝灭后，在正己烷、庚烷、甲苯等烃类溶剂中萃取，并将萃取液直接在随后的工序中使用。

第2工序：使上述得到的异丙基环戊二烯(II)的混合物与二氯乙烯酮反应，得到7，7-二氯二环[3.2.0]-庚-2-烯-6-酮衍生物(结构式III)的混合物的工序。二氯乙烯酮可以通过将二氯乙酰氯和三乙胺反应而产生。二氯乙酰氯和三乙胺相对于第1工序中使用的氨基钠的摩尔比为0.5～2，优选0.9～1.2。反应可以直接使用第1工序的萃取液，在-78℃～溶剂回流温度中进行，优选反应温度为-5℃～20℃。优选将得到的粗7，7-二氯二环[3.2.0]-庚-2-烯-6-酮衍生物(III)蒸馏精制。

第3工序：在碱性条件下，将上述获得的7，7-二氯二环[3.2.0]-庚-2-烯-6-酮衍生物(III)的混合物溶剂分解，通过结晶从得到的粗生成物中分离γ-崖柏素(结构式IV)的工序。此分解反应在丙酮-醋酸-水混合溶剂中进行。在反应液回流温度下，向7，7-二氯二环[3.2.0]-庚-2-烯-6-酮衍生物(III)中滴加相对该衍生物(III)的摩尔比为1～5的三乙胺。滴加后，在溶剂回流温度下搅拌1～10小时。反应结束后，进行通常的后处理，在得到的粗生成物中加入正己烷、庚烷、含水甲醇、含水乙醇等溶剂并进行溶解，在此溶液中加入晶种(γ-崖柏素)，在0℃～室温下搅拌后，过滤析出的γ-崖柏素。结晶使用的溶剂量为7，7-二氯二环[3.2.0]-庚-2-烯-6-酮衍生物(III)的混合物的3～10倍量。如果在添加溶剂时观察到了不溶物，则可通过滗析取得上清。

[实施例1]

(1)异丙基环戊二烯(II)的混合物的制备

在15℃以下，向环戊二烯(14.0g)的N，N-二甲基甲酰胺(76.3g)溶液中加入氨基钠(7.3g，纯度92.7％)后，在室温下搅拌1小时。在10℃下向反应液中滴加2-溴丙烷(41.7g)，搅拌1小时。在反应液中加入10％盐酸水溶液(30mL)和水(30mL)后，使用正己烷(250mL)萃取。正己烷萃取液用水(100mL 2次)洗净后，使用无水硫酸钠进行干燥。过滤，得到异丙基环戊二烯(II)的混合物的正己烷溶液。

(2)7，7-二氯二环[3.2.0]-庚-2-烯-6-酮衍生物(III)的混合物的制备

在上述异丙基环戊二烯(II)的混合物的正己烷溶液中加入二氯乙酰氯(17.3mL)。在5℃以下于1小时20分钟内滴加三乙胺(26.5mL)后，搅拌1小时30分钟。在反应液中加入10％的盐酸水溶液(50mL)和水(50mL)后，分离有机层。将有机层依次使用水(50mL 2次)、饱和碳酸氢钠水溶液(50mL 1次)，饱和食盐水(50mL 1次)依次洗净后，使用无水硫酸钠进行干燥。过滤后，减压去除滤液，将得到的残渣蒸馏，得到7，7-二氯二环[3.2.0]-庚-2-烯-6-酮衍生物(III)的混合物(23.8g：沸点105～107℃/5mmHg的馏分)。

(3)γ-崖柏素(IV)的制备

在上述的7，7-二氯二环[3.2.0]-庚-2-烯-6-酮衍生物(III)的混合物(42.0g)的丙酮(139g)溶液中加入醋酸(11.3g)和水(22.6g)后，在回流温度下于1小时16分钟内滴加三乙胺(66.8mL)后，在相同温度下搅拌5小时。将反应液置冷，加入水(140mL)和10％盐酸水溶液(14mL)。使用甲苯(140mL 2次)萃取，将合并的萃取液用水(70mL 2次)洗净后，使用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压去除滤液，在得到的残渣中加入正己烷(160mL)，在约50℃下搅拌后，置冷。使用滗析法分取其溶液部，加入晶种(γ-崖柏素)后于室温下搅拌。滤取析出的结晶后，进行干燥，得到γ-崖柏素(IV)(8.2g，GC纯度99％以上)。

Claims (2)

1.包含下述(1)～(3)工序的γ-崖柏素的制备方法：

(1)第1工序，在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中，使环戊二烯与氨基钠反应，配制成环戊二烯钠，使该环戊二烯钠与异丙基化剂反应得到异丙基环戊二烯的混合物，

(2)第2工序，使上述异丙基环戊二烯的混合物与二氯乙烯酮反应，得到7，7-二氯二环[3.2.0]-庚-2-烯-6-酮衍生物的混合物，

(3)第3工序，在碱性条件下，将上述7，7-二氯二环[3.2.0]-庚-2-烯-6-酮衍生物的混合物进行溶剂分解，通过结晶从得到的粗生成物中分离γ-崖柏素。

2.权利要求1的γ-崖柏素的制备方法，其中，异丙基化剂为下述通式所示化合物：

式中，R表示卤素原子、甲磺酰氧基、芳基磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基。