CN101801381A - 新型氨基甲酰基-环己烷衍生物的溶剂合物和结晶形式 - Google Patents

Abstract

本发明涉及新型氨基甲酰基-环己烷衍生物的溶剂合物和结晶形，更具体说，涉及新型反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐的溶剂合物和结晶形。还描述了这些形式的制备方法，包含这些形式的组合物及其使用方法。

Description

新型氨基甲酰基-环己烷衍生物的溶剂合物和结晶形式

本申请要求2007年5月11日提交的美国临时申请第60/917,383号的优先权，其全部内容被纳入本文作为参考。

技术领域

本发明涉及新型氨基甲酰基-环己烷衍生物的溶剂合物和结晶形式，更具体涉及新型反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐的溶剂合物和结晶形式。还描述了这些形式的制备方法，包含这些形式的组合物及其使用方法。

发明背景

国际公开第WO 2005/012266号描述了氨基甲酰基-环己烷衍生物，它们是D₃和D₂多巴胺受体亚型的优选配体。WO 2005/012266描述了反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲，它具有对多巴胺D₃受体的结合亲和力(IC₅₀为1-10nM)和对多巴胺D₂受体的结合亲和力(IC₅₀为10-50nM)。因此，反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲可用作混合的多巴胺D₃/D₂受体配体，用于治疗需要调节多巴胺受体的病症。

匈牙利专利申请第P0700339号描述的一种具体的氨基甲酰基-环己烷衍生物是反-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N，N-二甲基氨甲酰基-环己基胺盐酸盐，也称为反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐，其结构式如图(I)所示。

匈牙利专利申请第P0700339号描述了制备反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐的方法，描述了反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐的结晶形，该结晶形在下文中称为“晶形I”。

本发明涉及反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐的固态物理性质。这些性质通过控制化合物形成固体形式的条件进行调节。固态物理性质包括例如，经研磨的固体的流动性。流动性影响将材料加工成药物产品期间处理材料的容易程度。如果粉末化化合物的颗粒相互间不易流动，则配制专家必须在开发片剂或胶囊制剂的过程中将该因素考虑在内，使得可能需要使用助流剂(glidant)如胶体二氧化硅、滑石粉、淀粉或三元磷酸钙。

药物化合物另一重要的固态性质是其在水性流体中的溶出率。活性成分在患者胃液中的溶出率可能具有治疗效果，因为它是口服给予的活性成分到达患者血流的比率上限。溶出率也是糖浆、酏剂和其他液体药物制剂中的考虑因素。化合物的固态形式也可能影响其压实行为及其储存稳定性。

这些实际的物理特征受到晶胞中分子构象和取向的影响，限定物质的具体多晶型。多晶型可能导致不同于无定形材料或其他多晶型的热行为。在实验室通过毛细管熔点、热重量分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)测定热行为，可用于区别一些多晶型。特定的多晶型也可能具有独特的分光镜性质，可通过粉末X射线衍射法(XRPD)，固态核磁共振(NMR)光谱测定法，拉曼光谱法和红外(IR)光谱测定法进行检测。

在确定优选多晶型的过程中，必须比较多晶型的各种性质，并基于各种物理性质的变量来选择优选的多晶型。在一些情况下，在某些方面，例如制备简便性、稳定性等方面被视作关键因素的情况下，完全可能的是优选一种多晶型。在其他情况下，出于增加溶解度和/或优异的药代动力学的考虑，另一种多晶型是优选的。

药学上有用的化合物的新型多晶型和溶剂合物的发现提供了改善药物产品的性能特征的新机会。其扩大了配制科学家可获得的用于设计(例如)具有靶向释放分布特征或其他所需特征的药物剂型的材料类型。现已发现了新型反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐的多晶型或溶剂合物。

发明内容

本发明涉及新型氨基甲酰基-环己烷衍生物的溶剂合物和结晶形，更具体地说，涉及新型反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐的溶剂合物和结晶形。还描述了这些形式的制备方法，包含这些形式的组合物及其使用方法。

附图简述

图1示出了晶形I反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐的X-射线粉末衍射图谱。

图2示出了晶形I反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐的FT拉曼光谱。

图3示出了晶形I反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐的差示扫描量热曲线。

图4示出了晶形I反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐的热重量分析。

图5示出了晶形III反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐的X-射线粉末衍射图谱。

图6示出了晶形III反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐的FT拉曼光谱。

图7示出了晶形III反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐的差示扫描量热曲线。

图8示出了晶形III反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐的热重量分析。

图9示出了反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐甲酸溶剂合物的X-射线粉末衍射图谱。

图10示出了反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐甲酸溶剂合物的FT拉曼光谱。

图11示出了反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐甲酸溶剂合物的差示扫描量热曲线。

图12示出了反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐甲酸溶剂合物的热重量分析。

发明详述

本发明涉及新型氨基甲酰基-环己烷衍生物的溶剂合物和结晶形，更具体说，涉及新型反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐的溶剂合物和结晶形。

匈牙利专利申请第P0700339号描述了反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐的结晶形，该结晶形在后文中称为多晶型“晶形I”。

图1提供了晶形I的X-射线粉末衍射图谱。晶形I的X-射线粉末衍射图谱在约6.7，约7.5，约13.3，约21.2和约23.1±0.2°2θ处具有特征峰。

图2示出了晶形I反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐的FT拉曼光谱。

图3示出了晶形I反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐的DSC曲线。

图4示出了晶形I反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐的热重量分析。

晶形III

本发明提供了反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐的结晶形(晶形III)，该晶形可通过一种或多种分析方法进行鉴定。图5提供了晶形III的X-射线粉末衍射图谱。

在一个实施方式中，本发明提供了反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐的结晶形(晶形III)，其特征在于，X射线粉末衍射图谱在约4.1、约12.3、约16.5和约17.4±0.2°2θ处具有一个或多个特征峰。在另一实施方式中，X-射线衍射图谱具有至少一个，例如至少两个、至少三个或四个选自约4.1、约12.3、约16.5和约17.4±0.2°2θ的特征峰。

在另一实施方式中，晶形III反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐的特征是基本上如图5所示的X-射线粉末衍射图谱。关于术语“基本上”，本领域技术人员应理解，该峰的相对强度可能依据样品制备技术、样品装载过程以及所采用的具体仪器而变化。而且，仪器变量及其他因素也可能影响2θ值。因此，XRD的峰形状(peak assignment)可在约±0.2°2θ范围变化。

晶形III反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐也可通过其FT拉曼光谱进行鉴定，如图6所示。

在另一个实施方式中，晶形III反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐也可通过其特征性差示扫描量热(DSC)曲线进行鉴定，如图7所示。在另一实施方式中，晶形III由DSC曲线表征，显示在约260℃的熔化吸热。

晶形III反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐的热重量分析(TGA)曲线如图8所示。

本发明还提供了制备结晶形III反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐的方法。

在一个实施方式中，晶形III通过以下方式制备：将反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐溶解在吡啶中形成溶液(如，过饱和溶液)，由该溶液得到结晶形III。

在一个实施方式中，在重结晶之前加热反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐的吡啶混合物。合适的温度例如在约30℃到约60℃之间，如约为40℃-50℃，如约45℃。

在另一实施方式中，制备晶形III的原料是晶形I反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐。

重结晶可通过本领域许多常规方法中的任一种进行，例如通过冷却或蒸发溶剂以诱导沉淀。在一个实施方式中，溶解后，通过冷却混合物诱导结晶。例如，冷却可以在约-10℃到约10℃的温度下进行。在另一实施方式中，室温下由饱和溶液获得结晶。

该结晶形可进行干燥。例如，干燥可以在大气压(例如，允许溶剂蒸发)，或减压(低于1个大气压)，例如低于约100mm Hg进行。例如，干燥可以在大气压和室温下进行。

在一个实施方式中，分离基本上纯的晶形III反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐。

甲酸溶剂合物

在另一实施方式中，本发明提供了反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐的甲酸溶剂合物，它可通过一种或多种分析方法进行鉴定。图9提供了甲酸溶剂合物的X-射线粉末衍射图谱。

在一个实施方式中，本发明提供了反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐的甲酸溶剂合物，其特征在于，X射线粉末衍射图谱在约3.8、约7.4、约18.3、约24.2和约29.3±0.2°2θ处具有一个或多个特征峰。在另一实施方式中，X-射线衍射图谱具有至少一个，例如至少两个、至少三个、至少四个或五个选自在约3.8、约7.4、约18.3、约24.2和约29.3±0.2°2θ处的特征峰。在另一实施方式中，甲酸溶剂合物由基本上如图9所示的X-射线粉末衍射图谱表征。

反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐的甲酸溶剂合物也可通过其FT拉曼光谱进行鉴定，如图10所示。

在另一实施方式中，甲酸溶剂合物也可通过其特征性差示扫描量热(DSC)曲线进行鉴定，如图11所示。在另一实施方式中，甲酸溶剂合物可通过DSC曲线表征，该曲线显示约77℃的吸热和约262℃的熔化吸热。

甲酸溶剂合物的热重量分析(TGA)曲线如图12所示。

在升高的温度，例如90℃，例如在固态加热时，甲酸溶剂合物可发生去溶剂化(例如转化为晶形I)。

本发明还提供了制备反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐的甲酸溶剂合物的方法。

在一个实施方式中，甲酸溶剂合物可通过从反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐在甲酸的浆液中结晶甲酸溶剂合物来制备。

在另一实施方式中，用于制备甲酸溶剂合物的原料是晶形I反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐。

重结晶可通过本领域许多常规方法中的任一种进行，例如通过冷却或蒸发溶剂以诱导沉淀。在一个实施方式中，溶解后，通过冷却混合物诱导结晶。例如，冷却可以在约-10℃到约10℃的温度下进行。在另一实施方式中，室温下由过饱和溶液获得结晶。

该结晶形可进行干燥。例如，干燥可以在大气压(例如，允许溶剂蒸发)，或减压(低于1个大气压)，例如约100mm Hg以下进行。例如，干燥可以在大气压和室温下进行。

本领域技术人员将理解，X射线粉末衍射所得峰的相对强度和位置以及红外或拉曼光谱所得谱带可能依据样品制备技术、样品装载过程以及所采用的具体仪器等因素而变化。

组合物

本发明的多晶型和/或溶剂合物可单独给予或作为制剂的活性成分给予。因此，本发明还包括包含例如一种或多种药学上可接受的载体的本发明多晶型和溶剂合物药物组合物。

有许多标准文献描述了制备各种适合给予本发明化合物的制剂的方法。可能的制剂和制品的例子包括，例如在《药物辅料手册》(Handbook ofPharmaceutical Excipients)，美国药学协会(最新版本)；药物剂型：片剂(Lieberman，Lachman和Schwartz编纂)最新版本，马克戴可有限公司(MarcelDekker，Inc.)出版，以及《雷明登药物科学》(Remington′s PharmaceuticalSciences)(Arthur Osol编纂)，1553-1593(最新版本)中所述。

给予本发明的多晶型和溶剂合物可根据患者需要，例如经口服、鼻内、胃肠外(皮下、静脉内、肌内、胸骨内和输注)、经吸入、直肠、阴道、外用和通过眼内给予来实现。

可使用各种固体口服剂型来给予本发明的多晶型和溶剂合物，所述固体剂型包括片剂、凝胶胶囊、胶囊、囊片、颗粒剂、锭剂和整装粉剂。本发明的多晶型和溶剂合物可以单独给予或与本领域已知的各种药学上可接受的载体、稀释剂(如蔗糖、甘露醇、乳糖、淀粉)和赋形剂组合给予，包括助悬剂、增溶剂、缓冲液、粘合剂、崩解剂、防腐剂、着色剂、调味剂、润滑剂等。时间释放的胶囊、片剂和凝胶也适合给予本发明的化合物。

也可使用各种液体口服剂型给予本发明的多晶型和溶剂合物，包括水性和非水溶液剂、乳剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。这种剂型也可包含本领域已知的合适的惰性稀释剂(例如水)和本领域已知的合适的赋形剂，例如防腐剂、湿润剂、甜味剂、调味剂、以及用于乳化和/或悬浮本发明化合物的试剂。本发明的多晶型和溶剂合物可以等渗无菌溶液的形式注射给予，例如静脉内注射。其他制剂也是可能的。

用于直肠给予本发明的多晶型和溶剂合物的栓剂通过以下方式制备：将化合物与合适的赋形剂如可可豆脂、水杨酸酯和聚乙二醇进行混合。用于阴道给予的制剂可以是阴道环、棉塞、乳膏、凝胶、糊状泡沫、或喷雾制剂的形式，除活性成分外，还包含本领域已知的合适的载体。

对于外用给药，所述药物组合物可以是适合给予皮肤、眼、耳或鼻的乳膏、软膏，搽剂，洗剂，乳剂、混悬剂、凝胶剂、溶液剂、糊剂、粉剂、喷雾剂和滴剂的形式。外用给予也可涉及通过诸如透皮贴剂等方式的经皮给予。

也可制备适合经吸入给予的气雾剂。例如，为了治疗呼吸道疾病，本发明的化合物可以粉剂(例如微粉化)的形式或以雾化溶液或悬浮液的形式经吸入给予。可将气溶胶制剂置于加压的可接受的推进剂中。

在一个实施方式中，本发明提供了一种组合物，其包含晶形III反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐。

在另一实施方式中，本发明提供了一种组合物，其包含晶形I反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐和晶形III反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐。

在另一实施方式中，本发明提供了一种组合物，其包含反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐的甲酸溶剂合物。

在另一实施方式中，本发明提供一种组合物，其包含反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐的甲酸溶剂合物以及晶形I和/或晶形III反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐。

本发明还提供了本发明化合物在制造用于治疗需要调节多巴胺受体，例如多巴胺D₃和/或D₂受体的疾病的药物中的应用。

本发明进一步提供了治疗需要调节多巴胺受体，例如多巴胺D₃和/或D₂受体的疾病的方法。在另一实施方式中，本发明提供了使用本发明的一种或多种化合物治疗需要调节多巴胺D₃和/或D₂受体的疾病的方法。

多巴胺能神经递质系统的功能障碍参与一些神经精神病和神经变性疾病的病理学过程，例如精神分裂症、药物滥用和帕金森病。多巴胺作用至少由5种特殊的多巴胺受体所介导，属于D₁-(D₁，D₅)或D₂-(D₂，D₃，D₄)家族。D₃受体已显示在脑多巴胺能系统中具有特征性分布。就是说，在某些边缘结构，例如伏核和卡勒杰岛中出现高密度。因此，优先靶向D₃受体对于选择性调节多巴胺能功能可能是一种有前景的方法，从而在某些异常中实现成功的治疗干预，例如精神分裂症、情绪和认知功能障碍以及成瘾((例如参见Sokoloff，P.等：Nature，1990，347，146；Schwartz，J.C.，等：Clin.Neuropharmacol.1993，16，295；Levant，B.：Pharmacol.Rev.1997，49，231)，成瘾(参见例如，Pilla，C.等：Nature 1999，400，371)和帕金森病(参见例如，Levant，B.等：CNS Drugs 1999，12，391)或疼痛(参见例如，Levant，B.等：Neurosci.Lett.2001，303，9))。

多巴胺D₂受体在脑中广泛分布，已知涉及许多生理功能和病理状态。例如，D₂拮抗剂被广泛用作抗精神病药。然而，众所周知，D₂受体的广泛性拮抗性可导致不希望的副作用，例如锥体束外运动症状、精神运动镇静作用或认识障碍。这些副作用严重限制了D₂拮抗剂化合物的治疗应用。(Wong A.H.C.等：Neurosci.Biobehav.Rev.2003，27，269.)

另一方面，本发明提供了治疗需要优先调节多巴胺D₃和/或D₂受体的疾病的方法，例如精神病(例如精神分裂症，情感分裂性精神障碍)，伴有精神分裂症的认知缺陷，轻度到中度认知缺损，痴呆，与痴呆有关的精神病状态，精神病性抑郁症，躁狂症，急性躁狂，双相型障碍，偏执和妄想性障碍，运动障碍如帕金森病，精神抑制诱导的帕金森综合征，迟发性运动障碍，进食障碍疾患(例如神经性贪食)，注意力缺陷障碍，儿童多动症，抑郁，焦虑，性功能障碍，睡眠障碍，呕吐，攻击性，孤独症和药物滥用，该方法包括给予需要的患者有效量的本发明的多晶型或溶剂合物或其组合。

本发明偏向D₃的D₃/D₂拮抗剂的优选应用在于治疗精神分裂症，情感分裂性精神障碍，伴有精神分裂症的认知缺陷，轻度到中度认知缺损，痴呆，与痴呆有关的精神病状态，精神病性抑郁症，躁狂症，急性躁狂，双相型障碍，偏执和妄想性障碍，运动障碍如帕金森病，精神抑制诱导的帕金森综合征，抑郁，焦虑和药物滥用(例如可卡因滥用)。

在一个实施方式中，所治疗的疾病是精神分裂症。在一个实施方式中，所治疗的疾病是急性躁狂。在另一个实施方式中，所治疗的疾病是与双相性障碍有关的急性躁狂。

上述两种受体作用的特定组合能够同时具有D₃拮抗(例如认知提升作用、锥体外束运动症状的抑制作用、药物滥用的抑制作用)和D₂拮抗(例如，抗精神病作用)的有益效果。而且，相同的组合惊奇地抵偿了D₂拮抗(例如，椎体外束症状、精神运动镇静作用、认知障碍)的缺点。

在一些实施方式中，本发明化合物可作为单一疗法给予。在其它实施方式中，本发明化合物作为组合疗法的一部分给予。例如，本发明化合物可与其他药物或疗法联用，这些药物或疗法可用于治疗/预防/抑制或缓解能够用本发明化合物进行治疗的疾病或病症。

这些其他药物可与本发明化合物同时或相继给予，以其特定给药途径和常用剂量给予。本发明化合物与一种或多种其它药物同时使用时，可采用除本发明化合物外还含有这类其它药物的药物单位剂型。因此，本发明的药物组合物包括除本发明化合物外，还含有一种或多种其它活性成分的组合物。

通常，本发明化合物以日剂量方案给予(对于成人患者)，例如本发明化合物的口服剂量在1毫克到500毫克之间，例如10-400毫克，例如10-250毫克，或者静脉内、皮下、或肌内剂量在0.1毫克到100毫克之间，例如0.1-50毫克，例如1-25毫克。

在一些实施方式中，活性成分的给药量约为0.05毫克、约0.1毫克、约0.2毫克、约0.3毫克、约0.4毫克、约0.5毫克、约1毫克、约1.5毫克、约2毫克、约2.5毫克、约3毫克、约3.5毫克、约4毫克、约4.5毫克、约5毫克、约5.5毫克、约6毫克、约6.5毫克、约7毫克、约7.5毫克、约8毫克、约8.5毫克、约9毫克、约9.5毫克、约10毫克、约10.5毫克、约11毫克、约11.5毫克、约12毫克、约12.5毫克或约15毫克。例如，活性成分的给药量约为0.5毫克、约约1.0毫克、约1.5毫克、约2毫克、约2.5毫克、约3毫克、约3.5毫克、约4毫克、约4.5毫克、约5毫克或约6毫克。在生理学的实施方式中，活性成分的给药量约为1.5毫克、约3毫克或约4.5毫克。在另一些实施方式中，活性成分的给药量在任何两个这些剂量范围之间的范围内。例如，活性成分的给药量约为0.5-12毫克、约0.5-6毫克、约1-6毫克。在示例性的实施方式中，活性成分的给药量约为1.5-4.5毫克。

本发明化合物可以每天给予1-4次，例如每天一次，每天两次。可适当给予本发明的化合物进行一段时间的持续治疗，例如持续一周或以上。

患有例如精神分裂症、急性躁狂和其他上述疾病的对象和需要治疗的对象可通过给予治疗有效量的根据例如但不限于本文所述的组合物和剂型配制的晶形III反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐(任选地与一种或多种反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐的其他晶形，例如晶形I反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐一起)进行治疗。

患有例如精神分裂症、急性躁狂和其他上述疾病的对象和需要治疗的对象可通过给予治疗有效量的根据例如但不限于本文所述的组合物和剂型配制的反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐的甲酸溶剂合物(任选地与一种或多种反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐的其他晶形，例如晶形I和/或晶形III反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐一起)进行治疗。

本文所用术语“约”或“大约”表示在由本领域普遍技术人员所测定的特定数值的可接受的误差范围内，部分地依赖于该数值的测量或确定方式，即测量体系的极限。例如，“约”可表示根据本领域的实践，在1或超过1的标准偏差之内。或者，“约”可表示最高达给定数值的20％，优选最高达10％，更优选最高达5％，甚至更优选最高达1％的范围。

术语“基本纯的”表示化合物的纯度大于约90重量％，例如大于约91重量％，大于约92重量％，大于约93重量％，大于约94重量％，大于约95重量％，大于约96重量％，大于约97重量％，大于约97.5重量％，大于约98重量％，大于约99重量％，大于约99.5重量％，或大于约99.9重量％。

术语“治疗”表示缓解、减轻、延迟、降低、逆转、改善或防止对象的疾病的至少一种症状。术语“治疗”也可表示终止、延迟疾病发生(即疾病临床表现之前的阶段)和/或降低疾病发展或恶化的风险。

“有效量”表示给予患者(例如哺乳动物)用于治疗疾病时，本发明的溶剂合物或多晶型的量足以实施对这种疾病的治疗，或者化合物的量足以调节多巴胺受体(例如，多巴胺D₂和/或多巴胺D₃受体)以实现本发明的目的。“有效量”将根据化合物、疾病及其严重性以及需要治疗的患者的年龄、体重等因素而变化。

给予治疗性化合物是疾病或病症的有效治疗方案的对象或患者优选是人，但也可以是任何动物，包括在临床试验或者筛选或活性实验过程中的实验室动物。因此，本领域普通技术人员容易理解，本发明的方法、化合物和组合物尤其适合给予任何动物，尤其是哺乳动物，包括但不限于人，家畜如猫或犬类对象，农牧动物，例如但不限于牛、马、山羊、羊和猪对象，野生动物(不论是野生或是动物园里的动物)，研究型动物，例如小鼠、大鼠、山羊、绵羊、猪、狗、猫等，鸟类，例如鸡、火鸡、鸣鸟等，即用于兽医学应用。

以下实施例仅仅是为了阐述本发明，不应解释为以任何方式限制本发明的范围，通过阅读本说明书，本发明内涵盖的许多变化和等价形式对于本领域技术人员来说是显而易见的。

实施例

X-射线粉束衍射(XRD)分析

将少量样品(约12毫克)加载到零背景支架上，在宽角度台式X射线衍射仪(型号MiniFlex，Rigaku/MSC有限公司，美国德克萨斯州伍德兰(Woodlands，TX))中曝露于CuKα辐射(30kV x 15mA)。仪器以步阶式扫描模式以0.05°2θ增量运行。角度范围为2-40°2θ，扫描速率1.0-3.0°2θ/分钟。用商业购得的软件(JADE，版本7.1，加利福尼亚州利物浦的材料数据有限公司(Materials Data Inc.，Livermore，CA))进行数据收集与分析。

傅里叶变换拉曼光谱(FT-拉曼)

将少量样品(约5毫克)加载到载玻片上，在采用Nicolet EZ Omnic 5.1软件的拉曼分光光度计(Thermo Nicolet Nexus 670FT-IR/FT-拉曼分光光度计，马萨诸塞州沃尔瑟姆的热电子公司(Thermo Electron，Waltham MA))中暴露于拉曼激光。所有光谱在3600-100cm^-1斯托克斯位移，100扫描和2cm^-1分辨率下进行。

差示扫描量热法(DSC)：

使用带有冷冻冷却附件的差示扫描量热计(MDSC Q1000，美国特拉华州新塞的TA仪器公司(TA Instruments，New Castle，DE))。用纯铟样品校准仪器。在开放的铝盘中称取约3-5毫克样品，在干燥氮气(流速50毫升/分钟)吹扫下以10℃/分钟进行加热。用通用分析软件2000(美国特拉华州新塞的TA仪器公司)进行数据分析。

热重量分析(TGA)

使用空气冷却的热重量分析仪(Pyris 1，马萨诸塞州韦尔斯利的PE公司(Perkin Elmer，Wellesley，MA))。在TGA铂盘中称取约3～7毫克样品，在干燥氮气(流速70毫升/分钟)吹扫下以10℃/分钟进行加热。用Pyris软件(版本5.00.02，马萨诸塞州韦尔斯利的PE公司(Perkin Elmer，Wellesley，MA))进行数据分析。

根据匈牙利专利申请第P0700339号所述制备反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐晶形I。

通用实验过程

在以下三种条件下，用各种溶剂使反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐结晶：

(i)室温下从饱和溶液重结晶，

(ii)在约45-50℃从饱和溶液重结晶，或

(iii)从浆液重结晶，即，从含有未溶解的反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐的过饱和溶液中重结晶。

为了从一系列样品制备获得不同的样品，采用以下制备方法。

25℃，在玻璃试管中将称重量的晶形I反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐分散到恒定体积的特定溶剂中，然后加盖并超声处理2小时。取出三分之一的样品，通过非注射器(syringeless)滤器过滤并转移到孔板(well plate)中进行重结晶(条件(i))。将剩余的样品在约45℃的水浴中进一步超声/震摇2小时。将剩余样品中的一半过滤并转移到孔板中进行重结晶(条件(ii))。剩余的浆液保留在试管中不变(条件(iii))。该过程期间，如果在任何点全部原料溶解在溶剂中，则加入更多晶形I反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐以维持饱和。

在室温下进行重结晶，重结晶的样品在环境条件下干燥。

实施例1：晶形III反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐的制备

采用上述通用过程，用吡啶作为溶剂，制备晶形III反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐，并根据条件(ii)从样品分离该产物。

实施例2：制备反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐的甲酸溶剂合物

采用上述通用过程，用甲酸作为溶剂，制备反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐的甲酸溶剂合物，并根据条件(iii)从样品分离该产物。

表1提供了图5(晶形III)和图9(甲酸溶剂合物)中XRPD图谱的峰位置。

表1

虽然参考本发明的示例性实施方式描绘和描述了本发明，这些参考文献并不预示对本发明的限制，并且也不能推断出这种限制。本发明在形式和功能方面能够进行适当改进、改变和等价转换，如相关领域的普通技术人员根据本说明书的内容所理解的那样。

所描绘和描述的本发明实施方式仅仅是示例性的，并不能穷尽本发明的范围。因此，本发明仅仅由所附权利要求书的精神和范围所限制，完全认识到在所有方面的等价转换。

本文引用的所有文献通过引用全文纳入本文。

Claims (37)

1.一种反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐(晶形III)的结晶形，其X射线粉末衍射图谱包括在约4.1、约12.3、约16.5和约17.4±0.2°2θ的特征峰。

2.如权利要求1所述的结晶形，其特征在于，所述结晶形的X射线粉末衍射图谱基本上如图5所示。

3.如权利要求1所述的结晶形，其特征在于，通过DSC测定，所述结晶形在约260℃有熔化吸热。

4.一种制备如权利要求1所述的结晶形的方法，其包括：

(i)将反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐加入吡啶；和

(ii)从该溶液沉淀所述的结晶形。

5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，将所述步骤(i)的混合物加热至约30-50℃。

6.如权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(i)包括形成饱和溶液。

7.如权利要求4所述的方法，其特征在于，还包括步骤(iii)回收结晶形。

8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤(iii)包括：(a)过滤在步骤(ii)形成的沉淀和(b)干燥所述的结晶形。

9.一种反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐的甲酸溶剂合物。

10.如权利要求9所述的甲酸溶剂合物，其X射线粉末衍射图谱包括在约3.8、约7.4、约18.3、约24.2和约29.3±0.2°2θ的特征峰。

11.如权利要求9所述的甲酸溶剂合物，其特征在于，所述溶剂合物的X射线粉末衍射图谱基本上如图9所示。

12.一种制备反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐的甲酸溶剂合物的方法，该方法包括：

(i)混合反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲盐酸盐与甲酸以形成溶剂合物，和

(ii)使所述步骤(i)中形成的溶剂合物沉淀。

13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，步骤(i)包括形成浆液。

14.如权利要求12所述的方法，其特征在于，还包括步骤(iii)回收甲酸溶剂合物。

15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，步骤(iii)包括：(a)过滤在步骤(ii)形成的沉淀和(b)干燥所述的甲酸溶剂合物。

16.一种药物组合物，其包含如权利要求1-3中任一项所述的结晶形。

17.一种药物组合物，其包含如权利要求9-11中任一项所述的甲酸溶剂合物。

18.一种治疗和/或预防需要调节多巴胺受体的疾病的方法，该方法包括给予需要的患者有效量的如权利要求1-3中任一项所述的结晶形。

19.一种治疗和/或预防需要调节多巴胺受体的疾病的方法，该方法包括给予需要的患者有效量的如权利要求9-11中任一项所述的溶剂合物。

20.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述多巴胺受体是多巴胺D₃受体和/或多巴胺D₂受体。

21.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述疾病选自：精神分裂症，情感分裂性精神障碍，伴有精神分裂症的认知缺陷，轻度到中度认知缺损，痴呆，与痴呆有关的精神病状态，精神病性抑郁症，躁狂症，急性躁狂，双相型障碍，偏执和妄想性障碍，运动障碍如帕金森病，精神抑制诱导的帕金森综合征，抑郁，焦虑和药物滥用。

22.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述疾病是精神分裂症。

23.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述疾病是急性躁狂。

24.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述多巴胺受体是多巴胺D₃受体和/或多巴胺D₂受体。

25.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述疾病选自：精神分裂症，情感分裂性精神障碍，伴有精神分裂症的认知缺陷，轻度到中度认知缺损，痴呆，与痴呆有关的精神病状态，精神病性抑郁症，躁狂症，急性跺狂，双相型障碍，偏执和妄想性障碍，运动障碍如帕金森病，精神抑制诱导的帕金森综合征，抑郁，焦虑和药物滥用。

26.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述疾病是精神分裂症。

27.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述疾病是急性躁狂。

28.如权利要求1-3中任一项所述的结晶形在制造用于治疗和/或预防需要调节多巴胺受体的疾病中的应用。

29.如权利要求9-11中任一项所述的溶剂合物在制造用于治疗和/或预防需要调节多巴胺受体的疾病中的应用。

30.如权利要求28所述的应用，其特征在于，所述多巴胺受体是多巴胺D₃受体和/或多巴胺D₂受体。

31.如权利要求28所述的应用，其特征在于，所述疾病选自：精神分裂症，情感分裂性精神障碍，伴有精神分裂症的认知缺陷，轻度到中度认知缺损，痴呆，与痴呆有关的精神病状态，精神病性抑郁症，躁狂症，急性躁狂，双相型障碍，偏执和妄想性障碍，运动障碍如帕金森病，精神抑制诱导的帕金森综合征，抑郁，焦虑和药物滥用。

32.如权利要求31所述的应用，其特征在于，所述疾病是精神分裂症。

33.如权利要求31所述的应用，其特征在于，所述疾病是急性躁狂。

34.如权利要求29所述的应用，其特征在于，所述多巴胺受体是多巴胺D₃受体和/或多巴胺D₂受体。

35.如权利要求29所述的应用，其特征在于，所述疾病选自：精神分裂症，情感分裂性精神障碍，伴有精神分裂症的认知缺陷，轻度到中度认知缺损，痴呆，与痴呆有关的精神病状态，精神病性抑郁症，躁狂症，急性躁狂，双相型障碍，偏执和妄想性障碍，运动障碍如帕金森病，精神抑制诱导的帕金森综合征，抑郁，焦虑和药物滥用。

36.如权利要求35所述的应用，其特征在于，所述疾病是精神分裂症。

37.如权利要求35所述的应用，其特征在于，所述疾病是急性躁狂。

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