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CN101808693A - 三嗪激酶抑制剂 - Google Patents

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CN101808693A
CN101808693A CN200880108383A CN200880108383A CN101808693A CN 101808693 A CN101808693 A CN 101808693A CN 200880108383 A CN200880108383 A CN 200880108383A CN 200880108383 A CN200880108383 A CN 200880108383A CN 101808693 A CN101808693 A CN 101808693A
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厄彭德·维拉帕西
刘佩颖
马克·D·威特曼
戴维·R·兰利
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Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

本发明提供了式I化合物及其可药用盐。所述式I化合物抑制酪氨酸激酶活性，使得它们可以用作抗癌药物。

Description

三嗪激酶抑制剂
技术领域
本发明涉及用作抗癌药物的新颖三嗪化合物。本发明还涉及含所述化合物的药物组合物和使用所述化合物治疗增殖性疾病和其它疾病(特别是某些类型的癌症)的方法。
背景技术
本发明涉及抑制酪氨酸激酶的化合物、含有抑制酪氨酸激酶的化合物的组合物以及使用酪氨酸激酶抑制剂治疗以酪氨酸激酶活性过表达或上调为特征的疾病的方法，所述疾病例如癌症、糖尿病、再狭窄、动脉硬化、牛皮癣、阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)、血管形成性疾病(angiogenicdisease)以及免疫性疾病(Powis，G.等人，“Signaling Targets for theDevelopment of Cancer Drugs”，Anti-Cancer Drug Design，9：263-277(1994)；Merenmies，J.等人，“Receptor Tyrosine Kinase Signaling in VascularDevelopment”Cell Growth Differ，8：3-10(1997)；Shawver，L.K.等人，“Receptor Tyrosine Kinases as Targets for Inhibition of Angiogenesis”，DrugDiscovery Today，2：50-63(1997)；将所有这些文献引入本申请作为参考)。
酪氨酸激酶在一些细胞功能的信号转导中起着关键的作用，所述细胞功能包括细胞增殖、致癌作用(carcinogenesis)、细胞凋亡以及细胞分化。这些酶的抑制剂可用于治疗或预防依赖于这些酶的增殖性疾病。强有力的流行病学证据表明，导致构成性有丝分裂信号传导(constitutive mitogenicsignaling)的受体蛋白质酪氨酸激酶的过表达或活化是数量持续增长的人类恶性肿瘤中的重要因素。在这些过程中已经涉及的酪氨酸激酶包括Abl、CDK’s、EGF、EMT、FGF、FAK、Flk-1/KDR、Flt-3、GSK-3、GSKβ-3、HER-2、IGF-1R、IR、Jak2、LCK、MET、PDGF、Src、Tie-2、TrkA、TrkB和VEGF。因此，一直需要研究出可用于调节或抑制酪氨酸激酶的新颖化合物。
发现具有一种或多种以下类别的有利且改善性质的化合物是期望和优选的，这些性质作为实例给出且不限于：(a)药代动力学性质，包括口服生物利用度；(b)药学性质；(c)剂量需求；(d)降低血药浓度峰谷比(peak-to-trough)性质的因素；(e)增加活性药物在受体处的浓度的因素；(f)降低临床上药物-药物相互作用的倾向性(liability)的因素；(g)降低不良副作用的可能性的因素；和(h)改善制造成本或可行性的因素。
发明内容
本发明提供了式I化合物，包括其立体异构体、互变异构体和可药用盐，所述式I化合物可用作酪氨酸激酶的抑制剂。
本发明也提供药物组合物，其包含可药用载体和一种或多种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用盐。
本发明也提供治疗与一种或多种酪氨酸激酶抑制剂相关的病症的方法，其包括向需要这种治疗的患者给药治疗有效量的式I化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用盐，以及任选的一种或多种其它抗癌药物或治疗。
本发明也提供使用本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用盐治疗癌症的方法。
本发明也提供本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用盐，其用于治疗。
本发明也提供本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用盐在制备用于治疗增殖性疾病(proliferative disease)如癌症的药物中的用途。
随着继续披露，将阐述本发明的这些和其它特征。
具体实施方式
本发明提供式I化合物，采用所述化合物的药物组合物，以及使用所述化合物的方法。
根据本发明，公开了式I化合物或其可药用盐、互变异构体或立体异构体：
其中：
Q为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
X为C＝O、C＝S或CH2；
R1为氢、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、芳基氧基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烷酰基、取代的烷酰基、烷酰基氧基、氨基、取代的氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、羟基烷基、二取代的氨基、酰胺基团、取代的酰胺基团、氨基甲酸酯基团、取代的氨基甲酸酯基团、脲基、氰基、氨磺酰基、取代的氨磺酰基、烷基砜基团、杂环烷基、取代的杂环烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、硝基、巯基(thio)、硫酮基烷基(thioalkyl)、烷基硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基甲酰基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基氧基、芳基杂芳基、芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、杂环基、取代的杂环基、烷基羰基、取代的杂烷基、杂烯基、取代的杂烯基、杂炔基、取代的杂炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳基烷酰基氨基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、烷基磺酰基、芳基羰基氨基或烷基氨基羰基；
R2为氢、烷基、取代的烷基、环烷基或取代的环烷基；
R3为氢、烷基或取代的烷基；
R4独立地为以下基团中的一个或多个：氢、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基或取代的环烷基；
R5和R6独立地为氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂烯基、取代的杂烯基、杂炔基或取代的杂炔基；或者
R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成任选地取代的单环4-8元饱和或不饱和的碳环基团或任选地取代的单环4-8元饱和或不饱和的杂环基团，或者任选地取代的二环7-12元饱和或不饱和碳环基团或任选地取代的二环7-12元饱和或不饱和杂环基团；
m为1、2或3；
n为0、1、2、3或4。
根据本发明，公开了式Ia化合物或其可药用盐、互变异构体或立体异构体：
Figure GPA00001066806500041
其中：
Q为杂芳基或取代的杂芳基；
X为C＝O或C＝S；
R1为氢、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、芳基氧基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烷酰基、取代的烷酰基、烷酰基氧基、氨基、取代的氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、羟基烷基、二取代的氨基、酰胺基团、取代的酰胺基团、氨基甲酸酯基团、取代的氨基甲酸酯基团、脲基、氰基、氨磺酰基、取代的氨磺酰基、烷基砜基团、杂环烷基、取代的杂环烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、硝基、巯基、硫酮基烷基、烷基硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基甲酰基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基氧基、芳基杂芳基、芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、杂环基、取代的杂环基、烷基羰基、取代的杂烷基、杂烯基、取代的杂烯基、杂炔基、取代的杂炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳基烷酰基氨基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、烷基磺酰基、芳基羰基氨基或烷基氨基羰基；
R2为氢、烷基、取代的烷基、环烷基或取代的环烷基；
R3为氢、烷基或取代的烷基；
R4独立地为以下基团中的一个或多个：氢、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基或取代的环烷基；
R5为氢；
R6为氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂烯基、取代的杂烯基、杂炔基或取代的杂炔基；或者
R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成任选地取代的单环4-8元饱和或不饱和的碳环基团或任选地取代的单环4-8元饱和或不饱和的杂环基团，或者任选地取代的二环7-12元饱和或不饱和碳环基团或任选地取代的二环7-12元饱和或不饱和杂环基团；
n为0、1、2、3或4。
在本发明的另一方面，公开了式Ia化合物或其可药用盐、互变异构体或立体异构体：
其中：
Q为杂芳基；
X为C＝O；
R1为氢、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、芳基氧基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烷酰基、取代的烷酰基、烷酰基氧基、氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、羟基烷基、二取代的氨基、酰胺基团、取代的酰胺基团、氨基甲酸酯基团、取代的氨基甲酸酯基团、脲基、氰基、氨磺酰基、取代的氨磺酰基、烷基砜基团、杂环烷基、取代的杂环烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、硝基、巯基、硫酮基烷基、烷基硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基甲酰基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基氧基、芳基杂芳基、芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、杂环基、取代的杂环基、烷基羰基、取代的杂烷基、杂烯基、取代的杂烯基、杂炔基、取代的杂炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳基烷酰基氨基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、烷基磺酰基、芳基羰基氨基或烷基氨基羰基；
R2为氢、烷基、取代的烷基、环烷基或取代的环烷基；
R3为氢、烷基或取代的烷基；
R4独立地为以下基团中的一个或多个：氢、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基或取代的环烷基；
R5为氢；
R6为氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂烯基、取代的杂烯基、杂炔基或取代的杂炔基；或者
R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成任选地取代的单环4-8元饱和或不饱和的碳环基团或任选地取代的单环4-8元饱和或不饱和的杂环基团，或者任选地取代的二环7-12元饱和或不饱和碳环基团或任选地取代的二环7-12元饱和或不饱和杂环基团；
n为0、1或2。
在本发明的又一方面，公开了式Ia化合物或其可药用盐、互变异构体或立体异构体：
Figure GPA00001066806500071
其中：
Q为吡唑基团或咪唑基团；
X为C＝O；
R1为氢、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、芳基氧基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烷酰基、取代的烷酰基、烷酰基氧基、氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、羟基烷基、二取代的氨基、酰胺基团、取代的酰胺基团、氨基甲酸酯基团、取代的氨基甲酸酯基团、脲基、氰基、氨磺酰基、取代的氨磺酰基、烷基砜基团、杂环烷基、取代的杂环烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、硝基、巯基、硫酮基烷基、烷基硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基甲酰基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基氧基、芳基杂芳基、芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、杂环基、取代的杂环基、烷基羰基、取代的杂烷基、杂烯基、取代的杂烯基、杂炔基、取代的杂炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳基烷酰基氨基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、烷基磺酰基、芳基羰基氨基或烷基氨基羰基；
R2为氢、烷基、取代的烷基、环烷基或取代的环烷基；
R3为氢、烷基或取代的烷基；
R4独立地为以下基团中的一个或多个：氢、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基或取代的环烷基；
R5为氢；
R6为吡啶基团、取代的吡啶基团、吡嗪基团、取代的吡嗪基团、噻二唑基团、噻唑基团、取代的噻唑基团、哌啶基团或取代的哌啶基团，或者
R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成任选地取代的单环4-8元饱和或不饱和的碳环基团或任选地取代的单环4-8元饱和或不饱和的杂环基团，或者任选地取代的二环7-12元饱和或不饱和碳环基团或任选地取代的二环7-12元饱和或不饱和杂环基团；
n为0、1或2。
在本发明的另一方面，公开了式II化合物或其可药用盐、互变异构体或立体异构体：
Figure GPA00001066806500081
其中：
R1为氢、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、芳基氧基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烷酰基、取代的烷酰基、烷酰基氧基、氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、羟基烷基、二取代的氨基、酰胺基团、取代的酰胺基团、氨基甲酸酯基团、取代的氨基甲酸酯基团、脲基、氰基、氨磺酰基、取代的氨磺酰基、烷基砜基团、杂环烷基、取代的杂环烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、硝基、巯基、硫酮基烷基、烷基硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基甲酰基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基氧基、芳基杂芳基、芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、杂环基、取代的杂环基、烷基羰基、取代的杂烷基、杂烯基、取代的杂烯基、杂炔基、取代的杂炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳基烷酰基氨基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、烷基磺酰基、芳基羰基氨基或烷基氨基羰基；
R3为氢、烷基或取代的烷基；
R4独立地为以下基团中的一个或多个：氢、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基或取代的环烷基；
R5为氢；
R6为吡啶基团、取代的吡啶基团、吡嗪基团、取代的吡嗪基团、噻二唑基团、噻唑基团、取代的噻唑基团、哌啶基团或取代的哌啶基团，或者
R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成任选地取代的单环4-8元饱和或不饱和的碳环基团或任选地取代的单环4-8元饱和或不饱和的杂环基团，或者任选地取代的二环7-12元饱和或不饱和碳环基团或任选地取代的二环7-12元饱和或不饱和杂环基团；
n为0、1或2。
在本发明的又一方面，公开了式III化合物或其可药用盐、互变异构体或立体异构体：
Figure GPA00001066806500091
其中：
R1为氢、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、芳基氧基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烷酰基、取代的烷酰基、烷酰基氧基、氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、羟基烷基、二取代的氨基、酰胺基团、取代的酰胺基团、氨基甲酸酯基团、取代的氨基甲酸酯基团、脲基、氰基、氨磺酰基、取代的氨磺酰基、烷基砜基团、杂环烷基、取代的杂环烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、硝基、巯基、硫酮基烷基、烷基硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基甲酰基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基氧基、芳基杂芳基、芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、杂环基、取代的杂环基、烷基羰基、取代的杂烷基、杂烯基、取代的杂烯基、杂炔基、取代的杂炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳基烷酰基氨基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、烷基磺酰基、芳基羰基氨基或烷基氨基羰基；
R2为氢、烷基、取代的烷基、环烷基或取代的环烷基；
R3为氢、烷基或取代的烷基；
R4独立地为以下基团中的一个或多个：氢、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基或取代的环烷基；
R5为氢；
R6为吡啶基团、取代的吡啶基团、吡嗪基团、取代的吡嗪基团、噻二唑基团、噻唑基团、取代的噻唑基团、哌啶基团或取代的哌啶基团，或者
R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成任选地取代的单环4-8元饱和或不饱和的碳环基团或任选地取代的单环4-8元饱和或不饱和的杂环基团，或者任选地取代的二环7-12元饱和或不饱和碳环基团或任选地取代的二环7-12元饱和或不饱和杂环基团；
n为0、1或2。
在另一种实施方式中，本发明提供药物组合物，其包含可药用载体和一种或多种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用盐。
在另一种实施方式中，本发明提供药物组合物，其包含可药用载体和治疗有效量的一种或多种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用盐。
在另一种实施方式中，本发明提供治疗蛋白质激酶相关病症的方法，其包括向需要这种治疗的患者给药治疗有效量的一种或多种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用盐。
在另一种实施方式中，本发明提供治疗酪氨酸激酶相关病症的方法，其包括向需要这种治疗的患者给药治疗有效量的一种或多种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用盐。
在另一种实施方式中，所述蛋白质激酶相关病症选自前列腺癌、胰管肾上腺癌(pancreatic ductal adreno-carcinoma)、乳腺癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、甲状腺癌、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、黑色素瘤、多发性骨髓瘤或急性骨髓性白血病(AML)。
在另一种实施方式中，本发明提供治疗有蛋白质激酶相关病症治疗需要的患者的方法，其包括以有效治疗蛋白质激酶相关病症的量给药本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用盐。
在另一种实施方式中，本发明提供药物组合物，其还包含一种或多种其它抗癌药物或治疗(如放射疗法)。
在另一种实施方式中，本发明提供本发明的化合物，其用于治疗。
在另一种实施方式中，本发明提供本发明的化合物，其用于治疗蛋白质激酶相关病症的疗法。
在另一种实施方式中，本发明提供本发明的化合物，其用于治疗酪氨酸激酶相关病症的疗法。
在另一种实施方式中，本发明也提供本发明的化合物在制备用于治疗蛋白质激酶相关病症的药物中的用途。
在另一种实施方式中，本发明也提供本发明的化合物在制备用于治疗酪氨酸激酶相关病症的药物中的用途。
在另一种实施方式中，本发明提供在治疗中同时、分开或依次使用的本发明化合物和其它治疗药物的组合制剂。
在另一种实施方式中，本发明提供在治疗蛋白质激酶相关病症中同时、分开或依次使用的本发明化合物和其它治疗药物的组合制剂。
本发明可以其它具体的形式实施而不偏离其主旨或本质属性。本发明包括本申请中所述的本发明优选方面的所有组合。应该理解的是，本发明的任何以及所有实施方式可以与任何其它一个或多个实施方式组合以描述其它更加优选的实施方式。也应该理解的是，优选实施方式的每个单独要素其本身就是独立的优选实施方式。此外，实施方式的任何要素可与来自任何实施方式的任何以及所有其它要素组合以描述其它实施方式。
以下是可在本说明书中使用的术语的定义。除非另有说明，本申请就基团或术语而言提供的初始定义适用于在说明书通篇中的所述基团或术语，不论是单独使用还是作为另一基团的部分使用。
本申请使用的术语“取代的”表示在指定原子上的任何一个或多个氢被选自指定组的基团替代，条件是不超出所指定原子的正常化合价，并且所述取代导致稳定的化合物。当取代基为酮基(即＝O)时，则所述原子上的2个氢被替代。在芳族部分上不存在酮基取代基。本申请使用的环双键是指在两个相邻环原子之间形成的双键(例如C＝C、C＝N或N＝N)。
当任何变量(例如R3)在化合物的任何构成部分或结构式中出现不止一次时，其在每次出现时的定义独立于其在其它各次出现时的定义。由此，例如若显示基团被0-2个R3取代，则所述基团可任选被至多两个R3基团取代，并且R3在每次出现时独立选自R3的定义。此外，只要取代基和/或变量的组合导致稳定的化合物，所述组合就是允许的。
当显示连接取代基的化学键跨过连接环中两个原子的化学键时，则所述取代基可与环上的任何原子相连。当列出取代基而没有指明所述取代基通过哪个原子与给定结构式的化合物的其余部分相连时，则所述取代基可通过所述取代基中的任何原子来连接。只要取代基和/或变量的组合导致稳定的化合物，所述组合就是允许的。
当在本发明化合物上存在氮原子(例如胺)时，可通过用氧化剂(例如MCPBA(间氯过氧苯甲酸)和/或过氧化氢)处理这些氮原子来将这些氮原子转化为N-氧化物，从而得到本发明的其它化合物。由此，所有显示和要求的氮原子都被视为涵盖所显示的氮及其N-氧化物(N→O)衍生物。
术语“烷基”或“亚烷基”是指具有1至20个碳原子优选1至7个碳原子的支链和直链饱和脂肪族烃基。表达“低级烷基”是指具有1至4个碳原子的未取代的烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、2-甲基丁基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基和4-甲基戊基。
术语“取代的烷基”是指被例如1至4个取代基取代的烷基，所述取代基例如为卤素、羟基、烷氧基、氧代、烷酰基、芳基氧基、烷酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二取代的氨基(其中氨基上的2个取代基选自烷基、芳基或芳基烷基)；烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳烷酰基氨基、取代的烷酰基氨基、取代的芳基氨基、取代的芳烷酰基氨基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、芳基烷基硫基、烷基硫羰基(alkylthiono)、芳基硫羰基、芳基烷基硫羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、磺酰胺基团(例如，SO2NH2)、取代的磺酰胺基团、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基(例如，CONH2)、取代的氨基甲酰基(例如，CONH烷基、CONH芳基、CONH芳基烷基或者在氮上有两个选自烷基、芳基或芳烷基的取代基)；烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、胍基、杂环基(例如，吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和高哌嗪基等)和取代的杂环基。当在上文中指出取代基被进一步取代时，它可被烷基、烷氧基、芳基或芳基烷基取代。
术语“烯基”或“亚烯基”是指具有指定数目碳原子和一个或多个不饱和碳-碳键的直链或支链构型的烃链，所述不饱和碳-碳键可位于链上的任何稳定点处。这些基团可为具有2至20个碳原子优选2至15个碳原子最优选2至8个碳原子且具有1至4个双键的基团。烯基的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基等。
术语“取代的烯基”是指被例如1至2个取代基取代的烯基，所述取代基例如为卤素、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、巯基、烷基硫基、烷基硫羰基、烷基磺酰基、磺酰胺基团、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、胍基、吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等。
术语“炔基”或“亚炔基”是指为直链或支链构型且具有一个或多个碳-碳叁键的烃链，所述碳-碳叁键可位于链上的任何稳定点处。这些基团可包括具有2至20个碳原子优选2至15个碳原子最优选2至8个碳原子且具有1-4个叁键的基团。炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
术语“取代的炔基”是指被例如一个取代基取代的炔基，所述取代基例如为卤素、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、巯基、烷基硫基、烷基硫羰基、烷基磺酰基、磺酰胺基团、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、胍基和杂环基(例如，咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基)等。
术语“环烷基”是指任选取代的饱和环烃环系，其优选包含1至3个环且每个环具有3至7个碳，其可进一步与不饱和的C3-C7碳环稠合。示例性的基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基和金刚烷基。示例性的取代基包括一个或多个上述烷基或一个或多个上述作为烷基取代基的基团。
术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指通过氧桥连接的具有指定数目碳原子的上述烷基。例如，“C1-6烷氧基”(或烷基氧基)意欲包括C1烷氧基、C2烷氧基、C3烷氧基、C4烷氧基、C5烷氧基和C6烷氧基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和仲戊氧基。类似地，“烷基硫基”或“硫代烷氧基”表示通过硫桥连接的具有指定数目碳原子的上述烷基，例如甲基-S-、乙基-S-等。
术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴和碘。
术语“卤代烷基”意欲包括取代有1个或多个卤素的具有指定数目碳原子的支链和直链饱和脂肪族烃基。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2，2，2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。卤代烷基的实例也包括“氟烷基”，所述“氟烷基”意欲包括取代有1个或多个氟原子的具有指定数目碳原子的支链和直链饱和脂肪族烃基。
术语“卤代烷氧基”或“卤代烷基氧基”表示通过氧桥连接的具有指定数目碳原子的如上定义的卤代烷基。例如，“C1-6卤代烷氧基”意欲包括C1卤代烷氧基、C2卤代烷氧基、C3卤代烷氧基、C4卤代烷氧基、C5卤代烷氧基和C6卤代烷氧基。卤代烷氧基的实例包括但不限于三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基等。类似地，“卤代烷基硫基”或“硫代卤代烷氧基”表示通过硫桥连接的具有指定数目碳原子的如上定义的卤代烷基，例如三氟甲基-S-、五氟乙基-S-等。
术语“碳环”或“碳环基”是指稳定的3、4、5、6、7或8元单环或3、4、5、6、7或8元二环或7、8、9、10、11、12或13元二环或7、8、9、10、11、12或13元三环，所述环中的任何一个可为饱和、部分不饱和或芳族的。此类碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、二环[3.3.0]辛烷、二环[4.3.0]壬烷、二环[4.4.0]癸烷(萘烷)、二环[2.2.2]辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基或四氢萘基(萘满(tetralin))。除非另有说明，优选的碳环为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基和茚满基。当使用术语“碳环”时，其意欲包括“芳基”。
术语“二环碳环”或“二环碳环基”是指含有两个稠环且由碳原子组成的稳定的9或10元碳环环系。在两个稠环中，一个环为与第二个环稠合的苯并环，且所述第二个环为饱和、部分不饱和或不饱和的5或6元碳环。二环碳环基可在导致稳定结构的任何碳原子处与其侧基(pendant group)相连。本申请描述的二环碳环基可在任何碳上被取代，只要得到的化合物是稳定的。二环碳环基的实例为但不限于萘基、1，2-二氢萘基、1，2，3，4-四氢萘基和茚满基。
术语“任选取代的”当在本申请中涉及“碳环”或“碳环基”时表示所述碳环可在一个或多个可取代的环位置处被一个或多个独立选自下列的基团所取代：烷基(优选低级烷基)、烷氧基(优选低级烷氧基)、硝基、单烷基氨基(优选低级烷基氨基)、二烷基氨基(优选二[低级]烷基氨基)、氰基、卤素、卤代烷基(优选三氟甲基)、烷酰基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基酰氨基(优选低级烷基酰氨基)、烷氧基烷基(优选低级烷氧基[低级]烷基)、烷氧基羰基(优选低级烷氧基羰基)、烷基羰基氧基(优选低级烷基羰基氧基)和芳基(优选苯基)，所述芳基任选被卤素、低级烷基和低级烷氧基取代。
术语“芳基”是指在环部分具有6至12个碳原子的单环或二环芳族烃基，如苯基、萘基、联苯基和二苯基，所述基团各自可被取代。
术语“芳基氧基”、“芳基氨基”、“芳基烷基氨基”、“芳基硫基”、“芳基烷酰基氨基”、“芳基磺酰基”、“芳基烷氧基”、“芳基亚磺酰基”、“芳基杂芳基”、“芳基烷基硫基”、“芳基羰基”、“芳基烯基”或“芳基烷基磺酰基”分别是指与以下基团结合的芳基或取代的芳基：氧；氨基；烷基氨基；硫基；烷酰基氨基；磺酰基；烷氧基；亚磺酰基；杂芳基或取代的杂芳基；烷基硫基；羰基；烯基；或烷基磺酰基。
术语“芳基磺酰基氨基羰基”是指与氨基羰基结合的芳基磺酰基。
术语“芳基氧基烷基”、“芳基氧基羰基”或“芳基氧基芳基”分别是指与烷基或取代的烷基；羰基；或者芳基或取代的芳基结合的芳基氧基。
术语“芳基烷基”是指其中与至少一个碳原子结合的至少一个氢原子被芳基或取代的芳基替代的烷基或取代的烷基。典型的芳基烷基包括但不限于例如苄基、2-苯基乙-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苄基和2-萘并苯基乙-1-基。
术语“芳基烷基氧基”是指通过氧键结合的芳基烷基(芳基烷基-O-)。
术语“取代的芳基”是指被例如1至4个取代基取代的芳基，所述取代基例如为烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰基氧基、芳基氧基、芳基烷基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、巯基、烷基硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨基甲酰基、烷氧基羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基磺酰基氨基、磺基、烷基磺酰基、磺酰胺基团、芳基氧基等。所述取代基可进一步被羟基、卤素、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基取代。
术语“杂芳基”是指包含至少一个杂原子环成员如硫、氧或氮的任选取代的稳定的单环和多环芳族烃基团。优选的杂芳基为由碳原子和1、2、3或4个独立选自N、NH、O和S的杂原子组成的稳定的5、6或7元单环杂环芳族环或7、8、9或10元二环杂环芳族环。应该注意的是，芳族杂环中S和O原子的总数不大于1。杂芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并噻吩基、S-氧代-2，3-二氢苯并噻吩基、S，S-二氧代-2，3-二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉-2-酮-基、二氢吲哚基、苯并二氧杂环戊烷基、苯并二噁烷基等。
示例性的取代基包括如上文所述的一个或多个烷基或芳基烷基或一个或多个上述作为烷基取代基的基团。
术语“杂环”、“杂环的”和“杂环基”是指任选取代的饱和、部分不饱和或完全不饱和的芳族或非芳族环状基团，例如其为4至7元单环环系、7至11元二环环系或10至15元三环环系，这些环在至少一个含有碳原子的环中具有至少一个杂原子。含有杂原子的杂环基团中的每个环可具有1、2或3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其中氮杂原子和硫杂原子也可任选被氧化为-NO-、-SO-或-SO2-，且氮杂原子也可任选被季铵化。杂环基团可在任何杂原子或碳原子处连接。当使用术语“杂环”时，其意欲包括杂芳基。
杂环基的实例包括但不限于2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑基、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、吖辛因基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉酮基(benzimidazalonyl)、咔唑基、4aH-咔唑基、b-咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、咪唑并吡啶基、1H-吲唑基、3H-吲哚基(indolenyl)、二氢吲哚基、吲嗪基(indolizinyl)、吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、吗啉基、二氮杂萘基(naphthyridinyl)、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基、萘嵌间二氮杂苯基(perimidinyl)、羟吲哚基(oxindolyl)、菲啶基、菲咯啉基、吩砒嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、二苯并氧硫杂环己二烯基(phenoxathiinyl)、酚噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、咔啉基、四唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻唑并吡啶基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基。
优选的5至10元杂环基包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、靛红酰基、异喹啉基、八氢异喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、异噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基和吡唑并吡啶基。
优选的5至6元杂环基包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基和三唑基。
示例性的二环杂环基包括2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、N-氧化喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基(chromonyl)、香豆素基(coumarinyl)、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，1-b]吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、苯并噻喃基、苯并三唑基、苯并吡唑基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噻喃基、S，S-二氧代二氢苯并噻喃基(dihudrobenzothiopyranyl sulfone)、二氢苯并吡喃基、二氢吲哚基、吲唑基、异色满基、异二氢吲哚基、二氮杂萘基(naphthyridinyl)、酞嗪基、胡椒基(piperonyl)、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并三嗪基、喹唑啉基、四氢喹啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻吩基等。
示例性的取代基包括如上文所述的一个或多个烷基或芳基烷基或一个或多个上述作为烷基取代基的基团。
也包括的较小的杂环基，如环氧化物基团和氮丙啶基团。
术语“杂原子”包括氧、硫和氮。
术语“烷基砜基团”是指-RkS(＝O)2Rk，其中Rk为烷基或取代的烷基。
术语“氧代”是指二价基团＝O。
术语“氨基甲酸酯基团”是指基团-OC(＝O)NH2。
术语“酰胺基团”是指基团-C(＝O)NH2。
术语“氨磺酰基”是指基团-SO2NH2。
术语“取代的酰胺基团”、“取代的氨磺酰基”或“取代的氨基甲酸酯基团”分别是指其中至少一个氢被选自以下的基团替代的酰胺基团、氨磺酰基或氨基甲酸酯基团：烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基和取代的环烷基。
取代的酰胺基团例如是指基团-C(＝O)NRmRn，其中Rm和Rn独立选自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基和取代的环烷基，条件是Rm或Rn中至少一个为取代的部分。
取代的氨磺酰基例如是指基团-SO2NRoRp，其中Ro和Rp独立选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基和取代的环烷基，条件是Ro或Rp中至少一个为取代的部分。
取代的氨基甲酸酯基团例如是指基团-OC(＝O)NRqRr，其中Rq和Rr独立选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基和取代的环烷基，条件是Rq或Rr中至少一个为取代的部分。
术语“脲基”是指基团-NHC(＝O)NH2。
术语“氰基”是指基团-CN。
术语“环烷基烷基”或“环烷基烷氧基”分别是指与烷基或取代的烷基结合或与烷氧基结合的环烷基或取代的环烷基。
术语“硝基”是指基团-N(O)2。
术语“巯基”是指基团-SH。
术语“烷基硫基”是指基团-SRs，其中Rs为烷基、取代的烷基、环烷基或取代的环烷基。
术语“硫酮基烷基”是指基团-RtS，其中Rt为烷基、取代的烷基、环烷基或取代的环烷基。
术语“烷基磺酰基”是指基团-S(＝O)2Ru，其中Ru为烷基、取代的烷基、环烷基或取代的环烷基。
术语“烷基亚磺酰基”是指基团-S(＝O)Rv，其中Rv为烷基、取代的烷基、环烷基或取代的环烷基。
术语“羧基”是指基团-C(＝O)OH。
术语“羧基烷氧基”或“烷氧基羰基烷氧基”分别是指与烷氧基结合的羧基或烷氧基羰基。
术语“烷氧基羰基”是指基团-C(＝O)ORw，其中Rw为烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基。
术语“芳基烷氧基羰基”是指与烷氧基羰基结合的芳基或取代的芳基。
术语“烷基羰基氧基”或“芳基羰基氧基”是指基团-OC(＝O)Rx，其中Rx分别为烷基或取代的烷基或为芳基或取代的芳基。
术语“氨基甲酰基”是指基团-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRx和/或-C(＝O)NRyRz，其中Ry和Rz独立选自烷基和取代的烷基。
基团-NR6(C＝O)R9是指下列基团，其中R6选自氢、低级烷基和取代的低级烷基，且R9选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、芳基和取代的芳基。
术语“羰基”是指C(＝O)。
术语“烷基羰基”、“氨基羰基”、“烷基氨基羰基”、“氨基烷基羰基”或“芳基氨基羰基”分别是指与羰基结合的下列基团：烷基或取代的烷基；氨基；烷基氨基或取代的烷基氨基；氨基烷基或取代的氨基烷基；或芳基氨基。
术语“氨基羰基芳基”或“氨基羰基烷基”分别是指与芳基或取代的芳基结合或与烷基或取代的烷基结合的氨基羰基。
术语“磺酰基”是指基团S(＝O)2。
术语“亚磺酰基”是指S(＝O)。
术语“羧基烷基”是指与羧基结合的烷基或取代的烷基。
式I化合物可形成也在本发明的范围内的盐。尽管其它盐亦可在例如本发明化合物的分离或纯化中使用，但药学上可接受的(即无毒的生理学上可接受的)盐是优选的。
式I化合物可与碱金属如钠、钾和锂形成盐，与碱土金属如钙和镁形成盐，以及与有机碱如二环己胺、三丁胺、吡啶以及氨基酸如精氨酸、赖氨酸等形成盐。所述盐可如本领域技术人员已知的那样来形成。
式I化合物可与各种有机酸和无机酸形成盐。所述盐包括与下列酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、甲磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、马来酸、苯磺酸、甲苯磺酸，以及所述盐包括各种其它盐(例如硝酸盐、磷酸盐、硼酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐等)。所述盐可如本领域技术人员已知的那样来形成。
此外，可形成两性离子(“内盐”)。
本发明涵盖呈混合物形式或呈纯或基本上纯形式的本发明化合物的所有立体异构体。本发明化合物的定义包含所有可能的立体异构体及其混合物。其非常具体地包含外消旋形式和分离的具有特定活性的光学异构体。外消旋形式可通过物理方法来进行拆分，所述物理方法诸如对非对映异构体衍生物进行分级结晶、分离或结晶或通过手性柱色谱进行分离。可通过常规方法例如与光学活性酸形成盐接着结晶而从外消旋体得到单独的光学异构体。
式I化合物也可具有前药形式。由于已知前药能增强药物的多种期望的性质(例如溶解性、生物利用度、制造等)，所以本发明的化合物可以按前药形式递送。因此，本发明意图覆盖本发明所要求的化合物的前药、递送所述前药的方法以及含有所述前药的组合物。“前药”意图包括任何共价结合的载体，当将所述前药给药于哺乳动物受试者时，所述载体在体内释放出本发明的活性母体药物。本发明的前药通过以下述方式修饰化合物中存在的官能团来制备，所述方式使修饰物以常规处理方法断裂或在体内断裂以得到母体化合物。前药包括这样的本发明化合物，其中羟基、氨基或巯基与任何以下基团相连，当将本发明的前药给药于哺乳动物受试者时，所述基团断裂而分别形成游离的羟基、游离的氨基或游离巯基。前药的实例包括但不限于本发明化合物中醇官能团和胺官能团的乙酸化衍生物、甲酸化衍生物和苯甲酸化衍生物。
各种形式的前药是本领域公知的。所述前药衍生物的实例参见：
a)Design of Prodrugs，edited by H.Bundgaard(Elsevier，1985)，和Methodsin Enzymology，Vol.112，at pp.309-396，edited by K.Widder et al.(AcademicPress，1985)；
b)A Textbook of Drug Design and Development，edited byKrosgaard-Larsen and H.Bundgaard，Chapter 5，“Design and Application ofProdrugs”，by H.Bundgaard，at pp.113-191(1991)；
c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8：1-38(1992)；
d)Bundgaard，H.et al.，Journal of Pharmaceutical Sciences，77：285(1988)；和
e)Kakeya，N.et al.，Chem Phar Bull.，32：692(1984)。
含有羧基的化合物可形成生理上可水解的酯，其作为前药通过在体内水解而得到式I化合物本身。此类前药优选口服给药，因为在很多情况下水解基本上在消化酶的影响下发生。在酯本身具有活性或水解在血液中发生的情况下，可以使用肠胃外给药。式I化合物的生理上可水解的酯的实例包括C1-6烷基酯、C1-6烷基苄基酯、4-甲氧基苄基酯、茚满基酯、邻苯二甲酰基酯、甲氧基甲基酯、C1-6烷酰基氧基-C1-6烷基酯(例如乙酰氧基甲基酯、新戊酰基氧基甲基酯或丙酰基氧基甲基酯)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基酯(例如甲氧基羰基-氧基甲基酯或乙氧基羰基氧基甲基酯)、甘氨酰基氧基甲基酯、苯基甘氨酰基氧基甲基酯、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基酯和例如在青霉素和头孢菌素领域中所使用的其它公知的生理上可水解的酯。此类酯可通过本领域已知的常规技术来制备。
前药的制备在本领域中是公知的，且描述于例如Medicinal Chemistry：Principles and Practice，King，F.D.，ed.，The Royal Society of Chemistry，Cambridge，UK(1994)，将其全部内容通过引用的方式并入本申请。
还应该理解的是，式I化合物的溶剂化物(例如水合物)也在本发明的范围内。溶剂化的方法是本领域公知的。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”意在表明足以耐受从反应混合物分离为有用纯度并配制成有效治疗药物的化合物。优选的是，所述这些化合物不含有N-卤素、-S(O)2H或-S(O)H基团。
本申请使用的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”涵盖在哺乳动物特别是人类中对病症进行治疗，并包括：(a)在哺乳动物中预防所述病症发生，特别是当所述哺乳动物易患所述病症但尚未确诊患上所述病症时；(b)抑制所述病症，即阻止其发展；和/或(c)减轻所述病症，即令所述病症消退。
“治疗有效量”意在包括本发明化合物的以下量，所述量当单独给药或联合给药时是有效的。“治疗有效量”还意在包括所要求保护的化合物的组合的以下量，所述量可有效抑制Trk相关疾病和/或病症。化合物的组合优选为协同组合(synergistic combination)。当化合物在联合给药情况下的作用大于各化合物在作为单一药物单独给药情况下的累加作用时，出现例如在Chouet al.，Adv.Enzyme Regul.，22：27-55(1984)中描述的协同作用。一般而言，当化合物为亚适浓度(sub-optimal concentration)时，最清楚地表现出协同作用。与单独的组分相比，协同作用可以体现为所述组合具有较低的细胞毒性、增加的抗凝血作用或一些其它有益的作用。
本发明还包括组合物，所述组合物包含一种或多种本发明化合物和可药用载体。
“可药用载体”是指本领域通常接受的用于将生物活性药物递送至动物特别是哺乳动物的媒介物。可药用载体根据本领域普通技术人员知识范围内所熟知的多种因素来配制。这些因素包括但不限于：所配制的活性药物的类型和性质；含药组合物所待给药的受试者；给药组合物的预期途径；和所靶向的治疗适应症。可药用载体包括水性和非水性液体媒介物以及多种固体和半固体剂型。除了活性药物之外，所述载体还可包括多种不同的成分和添加剂，这些额外的成分出于本领域普通技术人员熟知的各种原因(例如使活性药物、粘合剂等稳定)而包含在制剂中。有关合适的可药用载体和当选择它们时所涉及的因素的描述参见各种容易得到的来源，如Remington’s Pharmaceutical Sciences，17th ed.，Mack Publishing Company，Easton，PA，(1985)，将其全部内容通过引用的方式并入本申请。
用途
本发明另一个方面提供式I化合物或其可药用盐在制备用于在温血动物例如人类中产生抗增殖作用的药物中的用途。
本发明另一个方面提供在需要产生抗增殖作用的温血动物例如人类中产生抗增殖作用的方法，所述方法包括向所述动物给药如上文定义的有效量的式I化合物或其可药用盐。
此外，本发明另一方面提供式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗某些类型的癌症的药物中的用途，所述癌症包括前列腺癌、胰管肾上腺癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、甲状腺癌、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、黑色素瘤、多发性骨髓瘤或急性骨髓性白血病(AML)。
上文所定义的抗增殖治疗可应用为单独疗法，或除了本发明的化合物之外还涉及一种或多种其它物质和/或治疗。所述治疗可通过对治疗中的各个组分进行同时、先后或分开给药来完成。本发明的化合物也可与已知的抗癌药和细胞毒性药物和治疗(包括放射治疗)联用。若配制为固定剂量，则所述组合产品使用在下述剂量范围内的本发明化合物以及在所允许剂量范围内的其它药物活性物质。当组合制剂不合适时，式I化合物可与已知的抗癌药或细胞毒性药物和治疗(包括放射治疗)顺序使用。
术语“抗癌”药包括可用于治疗癌症的任何已知药物，其包括以下药物：17α-炔雌醇(17α-ethinylestradiol)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、睾酮(testosterone)、泼尼松(prednisone)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、睾内酯(testolactone)、醋酸甲地孕酮(megestrolacetate)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、甲基睾酮(methyl-testosterone)、泼尼松龙(prednisolone)、曲安西龙(triamcinolone)、氯烯雌醚(chlorotrianisene)、羟孕酮(hydroxyprogesterone)、氨鲁米特(aminoglutethimide)、雌莫司汀(estramustine)、醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate)、亮丙瑞林(leuprolide)、氟他胺(flutamide)、托瑞米芬(toremifene)、诺雷德(Zoladex)；基质金属蛋白酶抑制剂；VEGF抑制剂，如抗VEGF抗体
Figure GPA00001066806500241
和小分子化合物如ZD6474和SU6668；Vatalanib、
Figure GPA00001066806500242
(甲苯磺酸索拉非尼(Sorafenib tosylate))、
Figure GPA00001066806500243
(苹果酸舒尼替尼(sunitinib malate))、CP-547632和CEP-7055；HER 1和HER 2抑制剂，包括抗HER2抗体(Herceptin)；EGFR抑制剂，包括吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、ABX-EGF、EMD72000、11F8和西妥昔单抗(cetuximab)；Eg5抑制剂，如SB-715992、SB-743921和MKI-833；胰腺Her抑制剂(pan Herinhibitor)，如卡奈替尼(canertinib)、EKB-569、CI-1033、AEE-788、XL-647、mAb 2C4和GW-572016；蛋白质酪氨酸激酶抑制剂，如
Figure GPA00001066806500244
(甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate))和达沙替尼(dasatinib)(Sprycel(达沙替尼))、
Figure GPA00001066806500245
(比卡鲁胺(bicalutamide))和他莫昔芬(Tamoxifen)；MEK-1激酶抑制剂、MAPK激酶抑制剂和PI3激酶抑制剂；PDGF抑制剂，如伊马替尼(imatinib)；抗血管形成药和抗血管药，其通过中断流向实体瘤的血液来使癌细胞不能得到营养而使癌细胞静止；去势药(castration)，其使雄激素依赖性癌瘤不再增殖；非受体酪氨酸激酶和受体酪氨酸激酶的抑制剂；整联蛋白信号传导(integrin signaling)的抑制剂；作用于微管蛋白的药物(tubulinacting agent)，如长春碱、长春新碱、长春瑞滨、长春氟宁、紫杉醇、多西紫杉醇(docetaxel)、7-O-甲基硫基甲基紫杉醇、4-去乙酰基-4-甲基碳酸酯紫杉醇(4-desacetyl-4-methylcarbonatepaclitaxel)、3’-叔丁基-3’-N-叔丁基氧基羰基-4-去乙酰基-3’-去苯基-3’-N-去苯甲酰基-4-O-甲氧基羰基-紫杉醇、C-4甲基碳酸酯紫杉醇(C-4 methyl carbonate paclitaxel)、埃坡霉素A(epothilone A)、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、去氧埃坡霉素A、去氧埃坡霉素B、[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(伊沙匹隆(ixabepilone))、[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(氨基甲基)噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮及它们的衍生物；CDK抑制剂、抗增殖细胞周期抑制剂(antiproliferative cell cycleinhibitor)、表鬼臼毒素(epidophyllotoxin)、依托泊苷(etoposide)和VM-26；抗肿瘤酶(antineoplastic enzyme)，例如拓扑异构酶I抑制剂、喜树碱、托泊替康和SN-38；丙卡巴肼(procarbazine)；米托蒽醌(mitoxantrone)；铂配位络合物，如顺铂、卡铂和奥沙利铂(oxaliplatin)；生物应答修饰剂(biologicalresponse modifier)；生长抑制剂；抗激素治疗药(antihormonal therapeuticagent)；亚叶酸(leucovorin)；替加氟(tegafur)；抗代谢药，如嘌呤拮抗剂如6-硫代鸟嘌呤和6-巯基嘌呤；谷氨酰胺拮抗剂，如DON(AT-125、d-氧代-正亮氨酸)；核苷酸还原酶抑制剂(ribonucleotide reductase inhibitor)；mTOR抑制剂；和造血生长因子(haematopoietic growth factor)。
其它细胞毒性药物包括环磷酰胺、多柔比星、柔红霉素、米托蒽醌(mitoxanthrone)、美法仑、六甲密胺(hexamethyl melamine)、塞替派、阿糖胞苷、依达曲沙(idatrexate)、三甲曲沙(trimetrexate)、达卡巴嗪(dacarbazine)、L-天冬酰胺酶、比卡鲁胺、亮丙瑞林、吡啶并苯并吲哚(pyridobenzoindole)衍生物、干扰素和白介素(interleukin)。
在医用肿瘤学领域中，使用不同治疗形式的组合来治疗患有癌症的每位患者是常见的实践。在医用肿瘤学中，除了上文定义的抗增殖治疗之外，所述治疗中的其它组分(或多种其它组分)可以是外科手术、放射治疗或化学治疗。所述化学治疗可涵盖三种主要类别的治疗药：
(i)通过与上文所定义不同的机制起作用的抗血管形成药(例如利诺胺(linomide)、整联蛋白αvβ3功能的抑制剂、制管张素(angiostatin)、雷佐生(razoxane))；
(ii)细胞抑制药，如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、艾多昔芬(iodoxifene))、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(aromatase inhibitor)(例如阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑(letrozole)、依西美坦(exemestane))、抗激素药、抗孕激素药、抗雄激素药(例如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、醋酸环丙孕酮(cyproterone acetate))、LHRH激动剂和拮抗剂(例如醋酸戈舍瑞林、亮丙瑞林)、睾酮5α-二氢还原酶的抑制剂(例如非那雄胺)、法尼基转移酶抑制剂、抗浸润药(anti-invasion agent)(例如金属蛋白酶抑制剂如马力马司他(marimastat)和尿激酶纤溶酶原活化剂受体功能(urokinase plasminogen activator receptor function)的抑制剂)和生长因子功能的抑制剂(所述生长因子包括例如EGF、FGF、血小板衍生的生长因子和肝细胞生长因子，所述抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(如
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(贝伐单抗)和
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(西妥昔单抗))、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂)；以及
(iii)在医用肿瘤学中使用的抗增殖/抗肿瘤药及其组合，如抗代谢药(例如抗叶酸药如甲氨喋呤、氟嘧啶如5-氟尿嘧啶、嘌呤和腺苷类似物、阿糖胞苷)；插入性抗肿瘤抗生素(intercalating antitumour antibiotic)(例如蒽环类抗生素(anthracycline)如多柔比星、柔红霉素、表柔比星和伊达比星、丝裂霉素C、放线菌素D、光辉霉素(mithramycin))；铂衍生物(例如顺铂、卡铂)；烷化剂(例如氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、塞替派)；抗有丝分裂剂(antimitotic agent)(例如长春花生物碱如长春新碱、长春瑞滨、长春碱和长春氟宁)和紫杉烷如
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(紫杉醇)、(多西紫杉醇)和更新的微管药如埃坡霉素(epothilone)类似物(伊沙匹隆)、discodermolide类似物和艾榴素(eleutherobin)类似物；拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶(amsacrine)、托泊替康、伊立替康(irinotecan))；细胞周期抑制剂(例如flavopyridol)；生物应答修饰剂和蛋白酶体抑制剂(proteasome inhibitor)，如
Figure GPA00001066806500265
(硼替佐米(bortezomib))。
如上所述，本发明的式I化合物由于其抗增殖作用而是重要的。预期本发明的这些化合物可用于宽范围的病症，包括癌症、牛皮癣和类风湿性关节炎。
更具体地，式I化合物可用于治疗各种癌症，包括但不限于以下癌症：
-癌瘤，包括前列腺癌、胰管肾上腺癌(pancreatic ductal adrenocarcinoma)、乳腺癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌和甲状腺癌；
-中枢神经系统和外周神经系统的肿瘤，包括神经母细胞瘤(neuroblastoma)、胶质母细胞瘤(glioblastoma)和髓母细胞瘤(medullobalstoma)；
-血液学恶性肿瘤(hematological malignancy)，如急性骨髓性白血病(acutemyelogenous leukemia，AML)；和
-其它肿瘤，包括黑色素瘤和多发性骨髓瘤。
一般而言，由于激酶在调节细胞增殖中的关键作用，抑制剂可以作为可逆性细胞抑制药，其可用于治疗以异常细胞增殖为特征的任何疾病过程，例如良性前列腺增生(benign prostate hyperplasia)、家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatosis polyposis)、神经纤维瘤病(neuro-fibromatosis)、肺纤维化、关节炎、牛皮癣、肾小球肾炎(glomerulonephritis)、血管成形术或血管外科手术后的再狭窄(restenosis following angioplasty or vascular surgery)、肥厚性瘢痕形成(hypertrophic scar formation)和炎性肠病。
式I化合物尤其可用于治疗具有酪氨酸激酶活性高发生率的肿瘤，例如前列腺肿瘤、结肠肿瘤、脑肿瘤、甲状腺肿瘤和胰腺肿瘤。另外，本发明的化合物可用于治疗肉瘤(sarcomas)以及儿科肉瘤。通过给药本发明化合物的组合物(或组合)，降低了肿瘤在哺乳动物宿主中的发展。
式I化合物也可用于治疗与以下信号转导途径有关的其它癌性疾病(例如急性骨髓性白血病)，所述信号转导途径通过激酶例如Flt-3(Fme样激酶-3)、Tie-2、CDK2、VEGFR、FGFR以及IGFR激酶运转。
含有活性成分的本发明药物组合物可以呈适于口服的形式，例如片剂、含片、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的粉末剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊剂或软胶囊剂、糖浆剂或酏剂。意在用于口服的组合物可根据制备药物组合物领域中的任何已知方法制备，并且所述组合物可含有选自下列的一种或多种物质：甜味剂、矫味剂、着色剂以及防腐剂，从而提供药学上优质且适口的制剂。
用于口服的剂型也可按硬明胶胶囊剂的形式存在(其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合)或按软明胶胶囊剂的形式存在(其中活性成分与水溶性载体(例如聚乙二醇)或油质介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合)。
药物组合物可以呈无菌可注射水溶液的形式。在可接受的媒介物和溶剂中可使用的是水、林格溶液(Ringer’s solution)和等张氯化钠溶液。
无菌注射剂还可以是其中活性成分溶解于油相中的无菌可注射的水包油型微乳剂。例如，活性成分可以首先溶解在大豆油和卵磷脂的混合物中。然后，将油溶液引入水和甘油的混合物中并加工形成微乳剂。
可注射溶液剂或微乳剂可以通过局部推注引入患者的血流中。可选择地，以如下方式给药溶液剂或微乳剂可能是有利的，所述方式使本发明化合物的循环浓度维持恒定。为了维持这样的恒定浓度，可使用连续静脉内递送装置。所述装置的实例是Deltec CADD-PLUSTM Model 5400静脉内注射泵。
药物组合物可以呈无菌可注射水性或油性混悬剂的形式，其用于肌内和皮下给药。所述混悬剂可根据本领域已知的技术使用上文已经提到的合适分散剂或湿润剂和助悬剂来配制。
当将本发明化合物给予人类受试者时，每日剂量通常由开具处方的医师来确定，其中剂量通常根据个体患者的年龄、体重、性别和应答以及患者症状的严重程度而变化。
若配制为固定剂量，则所述组合产品使用在上述剂量范围内的本发明化合物以及在所允许剂量范围内的其它药物活性物质或治疗。当组合制剂不合适时，式I化合物还可与已知的抗癌药或细胞毒性药物先后给药。本发明不受给药顺序的限制；式I化合物可在给药已知的抗癌药或细胞毒性药物之前或之后给药。
本发明化合物的给药剂量范围可为约0.05至200毫克/千克/日，优选少于100毫克/千克/日，其以单次剂量或2至4次分份剂量给药。
生物测定
A.CDK 2/细胞周期蛋白E激酶测定
在U形底384孔板中进行测定。最终测定体积是30μl，其通过加入酶于测定缓冲液(100mM HEPES pH 7.4、10mM MgCl2、0.015％Brij35和4mMDTT)中的15μl溶液及底物(荧光化CDK2E底物肽以及ATP)和测试化合物于测定缓冲液(100mM HEPES pH 7.4、10mM MgCl2、0.015％Brij35和4mMDTT)中的15μl溶液来制备。通过将细菌表达的CDK2E与底物和测试化合物混合来开始反应。将反应混合物在室温孵育60分钟，然后通过向每种样品中加入30μl浓度为35mM的EDTA来终止。在Caliper LabChip 3000上通过对荧光底物和磷酸化产物进行电泳分离来对反应混合物进行分析。通过与作为100％抑制的不含有酶的对照反应混合物和作为0％抑制的仅含有媒介物的反应混合物进行比较来计算抑制数据。测定中试剂的最终浓度：ATP为30μM；FL-肽为1.5μM；CDK2E为0.2nM；以及DMSO为1.6％。得到剂量-应答曲线，以确定抑制50％激酶活性所需的浓度(IC50)。将化合物以10mM的浓度溶于二甲基亚砜(DMSO)中，然后在11个浓度下进行评估，每个浓度一式两份。通过非线性回归分析得出IC50值。
B.FLT3
在U形底384孔板中进行测定。最终测定体积是30μl，其通过加入酶于测定缓冲液(100mM HEPES pH 7.4、10mM MgCl2、0.015％Brij35和4mMDTT)中的15μl溶液及底物(荧光化FLT3底物肽以及ATP)和测试化合物于测定缓冲液(100mM HEPES pH 7.4、10mM MgCl2、0.015％Brij35和4mM DTT)中的15μl溶液来制备。通过将FLT3与底物和测试化合物混合来开始反应。将反应混合物在室温孵育60分钟，然后通过向每种样品中加入30μl浓度为35mM的EDTA来终止。在Caliper LabChip 3000上通过对荧光底物和磷酸化产物进行电泳分离来对反应混合物进行分析。通过与作为100％抑制的不含有酶的对照反应混合物和作为0％抑制的仅含有媒介物的反应混合物进行比较来计算抑制数据。测定中试剂的最终浓度：ATP为200μM；FL-肽为1.5μM；FLT3为4.5nM；以及DMSO为1.6％。得到剂量-应答曲线，以确定抑制50％激酶活性所需的浓度(IC50)。将化合物以10mM的浓度溶于二甲基亚砜(DMSO)中，然后在11个浓度下进行评估，每个浓度一式两份。通过非线性回归分析得出IC50值。
C.GSK3-β
在U形底384孔板中进行测定。最终测定体积是30μl，其通过加入酶于测定缓冲液(100mM HEPES pH 7.2、10mM MgCl2、0.015％Brij35、25mMβ-甘油磷酸酯和4mM DTT)中的15μl溶液及底物(荧光化肽FL-GSK底物以及ATP)和测试化合物于测定缓冲液(100mM HEPES pH 7.2、10mM MgCl2、0.015％Brij35、25mM β-甘油磷酸酯和4mM DTT)中的15μl溶液来制备。通过将GSK3-β与底物和测试化合物混合来开始反应。将反应混合物在室温孵育60分钟，然后通过向每种样品中加入30μl浓度为35mM的EDTA来终止。在Caliper LabChip 3000(Caliper，Hopkinton，MA)上通过对荧光底物和磷酸化产物进行电泳分离来对反应混合物进行分析。通过与作为100％抑制的不含有酶的对照反应混合物和作为0％抑制的仅含有媒介物的反应混合物进行比较来计算抑制数据。测定中试剂的最终浓度：ATP为30μM；FL-GSK底物为1.5μM；His-GSK3β为2.4nM；以及DMSO为1.6％。
D.IGF1-受体酪氨酸激酶测定
在U形底384孔板中进行测定。最终测定体积是30μl，其通过加入酶于测定缓冲液(100mM HEPES pH 7.4、10mM MnCl2、0.015％Brij35和4mMDTT)中的15μl溶液及底物(荧光化IGF1R底物肽以及ATP)和测试化合物于测定缓冲液(100mM HEPES pH 7.4、10mM MnCl2、0.015％Brij35和4mM DTT)中的15μl溶液来制备。通过将IGF1-受体与底物和测试化合物混合来开始反应。将反应混合物在室温孵育60分钟，然后通过向每种样品中加入30μl浓度为35mM的EDTA来终止。在Caliper LabChip 3000上通过对荧光底物和磷酸化产物进行电泳分离来对反应混合物进行分析。通过与作为100％抑制的不含有酶的对照反应混合物和作为0％抑制的仅含有媒介物的反应混合物进行比较来计算抑制数据。测定中试剂的最终浓度：ATP为25μM；FL-肽为1.5μM；IGF1-受体为14nM；以及DMSO为1.6％。得到剂量-应答曲线，以确定抑制50％激酶活性所需的浓度(IC50)。将化合物以10mM的浓度溶于二甲基亚砜(DMSO)中，然后在11个浓度下进行评估，每个浓度一式两份。通过非线性回归分析得出IC50值。
在上面的测定中测试了本申请所述化合物。得到了以下结果。
表I
IGF-1R体外激酶IC50(uM)
  实施例编号  IGF1R激酶IC50(uM)
  87   0.002
  实施例编号  IGF1R激酶IC50(uM)
62 0.002
  46   0.003
  25   0.003
  119   0.003
  34   0.003
  117   0.007
  122   0.007
  82   0.007
  113   0.007
  20   0.007
  27   0.007
  104   0.043
  102   0.044
  实施例编号  IGF1R激酶IC50(uM)
  72   0.056
  105   0.089
  58   0.095
  103   0.108
E.胰岛素受体酪氨酸激酶测定
在U形底384孔板中进行测定。最终测定体积是30μl，其通过加入酶于测定缓冲液(100mM HEPES pH 7.4、10mM MnCl2、0.015％Brij35和4mMDTT)中的15μl溶液及底物(荧光化InsR底物肽以及ATP)和测试化合物于测定缓冲液(100mM HEPES pH 7.4、10mM MnCl2、0.015％Brij35和4mM DTT)中的15μl溶液来制备。通过将胰岛素受体与底物和测试化合物混合来开始反应。将反应混合物在室温孵育60分钟，然后通过向每种样品中加入30μl浓度为35mM的EDTA来终止。在Caliper LabChip 3000上通过对荧光底物和磷酸化产物进行电泳分离来对反应混合物进行分析。通过与作为100％抑制的不含有酶的对照反应混合物和作为0％抑制的仅含有媒介物的反应混合物进行比较来计算抑制数据。测定中试剂的最终浓度：ATP为25μM；FL-肽为1.5μM；胰岛素受体为14nM；以及DMSO为1.6％。得到剂量-应答曲线，以确定抑制50％激酶活性所需的浓度(IC50)。将化合物以10mM的浓度溶于二甲基亚砜(DMSO)中，然后在11个浓度下进行评估，每个浓度一式两份。通过非线性回归分析得出IC50值。
F.JAK2
在U形底384孔板中进行测定。最终测定体积是30μl，其通过加入酶于测定缓冲液(100mM HEPES pH 7.2、10mM MgCl2、0.015％Brij35、25mMβ-甘油磷酸酯和4mM DTT)中的15μl溶液及底物(荧光化肽FL-JAK2底物以及ATP)和测试化合物于测定缓冲液(100mM HEPES pH 7.2、10mM MgCl2、0.015％Brij35、25mM β-甘油磷酸酯和4mM DTT)中的15μl溶液来制备。通过将活化的JAK2与底物和测试化合物混合来开始反应。将反应混合物在室温孵育60分钟，然后通过向每种样品中加入30μl浓度为35mM的EDTA来终止。在Caliper LabChip 3000(Caliper，Hopkinton，MA)上通过对荧光底物和磷酸化产物进行电泳分离来对反应混合物进行分析。通过与作为100％抑制的不含有酶的对照反应混合物和作为0％抑制的仅含有媒介物的反应混合物进行比较来计算抑制数据。测定中试剂的最终浓度：ATP为30μM；FL-JAK2肽为1.5μM；His-CDK5/p25为2.6nM；以及DMSO为1.6％。
G.LCK激酶测定
在U形底384孔板中进行测定。最终测定体积是30μl，其通过加入酶于测定缓冲液(100mM HEPES pH 7.4、10mM MnCl2、0.015％Brij35和4mMDTT)中的15μl溶液及底物(荧光化LCK底物肽以及ATP)和测试化合物于测定缓冲液(100mM HEPES pH 7.4、10mM MnCl2、0.015％Brij35和4mM DTT)中的15μl溶液来制备。通过将LCK与底物和测试化合物混合来开始反应。将反应混合物在室温孵育60分钟，然后通过向每种样品中加入30μl浓度为35mM的EDTA来终止。在Caliper LabChip 3000上通过对荧光底物和磷酸化产物进行电泳分离来对反应混合物进行分析。通过与作为100％抑制的不含有酶的对照反应混合物和作为0％抑制的仅含有媒介物的反应混合物进行比较来计算抑制数据。测定中试剂的最终浓度：ATP为3μM；FL-肽为1.5μM；Lck为1nM；以及DMSO为1.6％。得到剂量-应答曲线，以确定抑制50％激酶活性所需的浓度(IC50)。将化合物以10mM的浓度溶于二甲基亚砜(DMSO)中，然后在11个浓度下进行评估，每个浓度一式两份。通过非线性回归分析得出IC50值。
H.MapKapK2
在U形底384孔板中进行测定。最终测定体积是30μl，其通过加入酶于测定缓冲液(100mM HEPES pH 7.4、10mM MgCl2、0.015％Brij35和4mMDTT)中的15μl溶液及底物(荧光化MK2底物肽以及ATP)和测试化合物于测定缓冲液(100mM HEPES pH 7.4、10mM MgCl2、0.015％Brij35和4mM DTT)中的15μl溶液来制备。通过将MapKapK2与底物和测试化合物混合来开始反应。将反应混合物在室温孵育60分钟，然后通过向每种样品中加入30μl浓度为35mM的EDTA来终止。在Caliper LabChip 3000上通过对荧光底物和磷酸化产物进行电泳分离来对反应混合物进行分析。通过与作为100％抑制的不含有酶的对照反应混合物和作为0％抑制的仅含有媒介物的反应混合物进行比较来计算抑制数据。测定中试剂的最终浓度：ATP为1μM；FL-肽为1.5μM；MapKapK2为0.08nM；Brij35为0.015％；以及DMSO为1.6％。得到剂量-应答曲线，以确定抑制50％激酶活性所需的浓度(IC50)。将化合物以10mM的浓度溶于二甲基亚砜(DMSO)中，然后在11个浓度下进行评估，每个浓度一式两份。通过非线性回归分析得出IC50值。
I.Met激酶测定
激酶反应混合物由0.75ng杆状病毒(baculovirus)表达的GST-Met、3μg聚(Glu/Tyr)(Sigma)、0.12μCi 33Pγ-ATP、1μM ATP于30μl激酶缓冲液(20mmTRIS-Cl，5mM MnCl2，0.1mg/ml BSA，0.5mM DTT)中的溶液组成。将反应混合物在30℃孵育1小时，然后通过加入冷的三氯乙酸(TCA)至最终浓度为8％来停止。使用Filtermate通用收集器将TCA沉淀物收集到GF/C通用滤板(unifilter plate)上，并且滤器通过TopCount 96孔液体闪烁计数器进行定量。得到剂量-应答曲线，以确定抑制50％激酶活性所需的浓度(IC50)。将化合物以10mM的浓度溶于二甲基亚砜(DMSO)中，然后在7个浓度下进行评估，每个浓度一式三份。
J.p38α测定
在U形底384孔板中进行测定。最终测定体积是30μl，其通过加入酶于测定缓冲液(100mM HEPES pH 7.2、10mM MgCl2、0.015％Brij35和4mMDTT)中的15μl溶液及底物(荧光化p38α底物肽以及ATP)和测试化合物于测定缓冲液(100mM HEPES pH 7.2、10mM MgCl2、0.015％Brij35和4mM DTT)中的15μl溶液来制备。通过将活化的p38α与底物和测试化合物混合来开始反应。将反应混合物在室温孵育60分钟，然后通过向每种样品中加入30μl浓度为35mM的EDTA来终止。在Caliper LabChip 3000上通过对荧光底物和磷酸化产物进行电泳分离来对反应混合物进行分析。通过与作为100％抑制的不含有酶的对照反应混合物和作为0％抑制的仅含有媒介物的反应混合物进行比较来计算抑制数据。测定中试剂的最终浓度：ATP为20μM；FL-肽为1.5μM；p38α为6nM；以及DMSO为1.6％。
K.p38β测定
在U形底384孔板中进行测定。最终测定体积是30μl，其通过加入酶于测定缓冲液(100mM HEPES pH 7.2、10mM MgCl2、0.015％Brij35和4mMDTT)中的15μl溶液及底物(荧光化p38β底物肽以及ATP)和测试化合物于测定缓冲液(100mM HEPES pH 7.2、10mM MgCl2、0.015％Brij35和4mM DTT)中的15μl溶液来制备。通过将活化的p38β与底物和测试化合物混合来开始反应。将反应混合物在室温孵育60分钟，然后通过向每种样品中加入30μl浓度为35mM的EDTA来终止。在Caliper LabChip 3000上通过对荧光底物和磷酸化产物进行电泳分离来对反应混合物进行分析。通过与作为100％抑制的不含有酶的对照反应混合物和作为0％抑制的仅含有媒介物的反应混合物进行比较来计算抑制数据。测定中试剂的最终浓度：ATP为20μM；FL-肽为1.5μM；p38β为1nM；以及DMSO为1.6％。
L.蛋白质激酶A
在U形底384孔板中进行测定。最终测定体积是30μl，其通过加入酶于测定缓冲液(100mM HEPES pH 7.4、10mM MgCl2、0.015％Brij35和4mMDTT)中的15μl溶液及底物(荧光化PKA底物肽以及ATP)和测试化合物于测定缓冲液(100mM HEPES pH 7.4、10mM MgCl2、0.015％Brij35和4mM DTT)中的15μl溶液来制备。通过将蛋白质激酶A与底物和测试化合物混合来开始反应。将反应混合物在室温孵育60分钟，然后通过向每种样品中加入30μl浓度为35mM的EDTA来终止。在Caliper LabChip 3000上通过对荧光底物和磷酸化产物进行电泳分离来对反应混合物进行分析。通过与作为100％抑制的不含有酶的对照反应混合物和作为0％抑制的仅含有媒介物的反应混合物进行比较来计算抑制数据。测定中试剂的最终浓度：ATP为20μM；FL-肽为1.5μM；蛋白质激酶A为1nM；以及DMSO为1.6％。得到剂量-应答曲线，以确定抑制50％激酶活性所需的浓度(IC50)。将化合物以10mM的浓度溶于二甲基亚砜(DMSO)中，然后在11个浓度下进行评估，每个浓度一式两份。通过非线性回归分析得出IC50值。
M.蛋白质激酶C-α
在U形底384孔板中进行测定。最终测定体积是30μl，其通过加入酶于测定缓冲液(100mM HEPES pH 7.4、10mM MgCl2、0.015％Brij35和4mMDTT)中的15μl溶液及底物(荧光化PKCα底物肽以及ATP)和测试化合物于测定缓冲液(100mM HEPES pH 7.4、10mM MgCl2、0.015％Brij35和4mM DTT)中的15μl溶液来制备。通过将蛋白质激酶C-α与脂类、底物和测试化合物混合来开始反应。将反应混合物在室温孵育60分钟，然后通过向每种样品中加入30μl浓度为35mM的EDTA来终止。在Caliper LabChip 3000上通过对荧光底物和磷酸化产物进行电泳分离来对反应混合物进行分析。通过与作为100％抑制的不含有酶的对照反应混合物和作为0％抑制的仅含有媒介物的反应混合物进行比较来计算抑制数据。测定中试剂的最终浓度：ATP为1μM；FL-肽为1.5μM；蛋白质激酶C-α为1nM；以及DMSO为1.6％。得到剂量-应答曲线，以确定抑制50％激酶活性所需的浓度(IC50)。将化合物以10mM的浓度溶于二甲基亚砜(DMSO)中，然后在11个浓度下进行评估，每个浓度一式两份。通过非线性回归分析得出IC50值。
N.TrkA激酶测定
激酶反应混合物由0.12ng杆状病毒表达的His-TrkA、3μg聚(Glu/Tyr)(Sigma)、0.24μCi 33Pγ-ATP、30μM ATP于30μl激酶缓冲液(20mMMOPS，10mM MgCl2，1mM EDTA，0.015％Brij-35，0.1mg/ml BSA，0.0025％β-巯基乙醇)中的溶液组成。将反应混合物在30℃孵育1h，然后通过加入冷的三氯乙酸(TCA)至最终浓度为8％来停止。使用Filtermate通用收集器将TCA沉淀物收集到GF/C通用滤板上，并且滤器通过TopCount 96孔液体闪烁计数器进行定量。得到剂量-应答曲线，以确定抑制50％激酶活性所需的浓度(IC50)。将化合物以10mM的浓度溶于二甲基亚砜(DMSO)中，然后在7个浓度下进行评估，每个浓度一式三份。
O.TrkB激酶测定
激酶反应混合物由0.75ng杆状病毒表达的His-TrkB、3μg聚(Glu/Tyr)(Sigma)、0.24μCi 33Pγ-ATP、30μM ATP于30μl激酶缓冲液(20mM MOPS，10mM MgCl2，1mM EDTA，0.015％Brij-35，0.1mg/mlBSA，0.0025％β-巯基乙醇)中的溶液组成。将反应混合物在30℃孵育1h，然后通过加入冷的三氯乙酸(TCA)至最终浓度为8％来停止。使用Filtermate通用收集器将TCA沉淀物收集到GF/C通用滤板上，并且滤器通过TopCount96孔液体闪烁计数器进行定量。得到剂量-应答曲线，以确定抑制50％激酶活性所需的浓度(IC50)。将化合物以10mM的浓度溶于二甲基亚砜(DMSO)中，然后在7个浓度下进行评估，每个浓度一式三份。
P.IGF-1R Sal肿瘤模型
将在转基因鼠(MCI-19)中自然发育的唾液腺腺癌(salivary glandadenocarcinoma)切除并切割成约20mg的片段。使用13-号套针(13-gaugetrocar)将肿瘤片段皮下植入到一组六个雌性无胸腺的BALB/c nu/nu小鼠(Harley Sprague-Dawley，Indianapolis，IN)的胸腹部中。一旦建立，将衍生自唾液腺的肿瘤系指定为IGF1R-Sal并在裸小鼠中作为肿瘤异种移植物进行增殖。每2周将肿瘤传代，此时肿瘤尺寸达到f500至1,000mm3。对于治疗研究，将带有尺寸为约100mm3的IGF1R-Sal肿瘤的裸小鼠分为五组，用单独的媒介物(在水中的80％聚乙二醇400)或检品进行治疗。以一天两次的方案(口服剂量，相隔8小时)或者以一天一次的方案口服(qd(每日))，连续4天给药化合物。在治疗的开始和结束时测量肿瘤。将活性测量为肿瘤生长抑制百分数(％TGI)。使用式(Ct-Tt)/(Ct-Co)测定％TGI，其中将Ct定义为治疗结束时对照组的中值肿瘤尺寸，将Co定义为治疗开始时对照组的中值肿瘤尺寸，以及将Tt定义为治疗结束时治疗组的中值肿瘤尺寸。
在上面的测定中测试了本申请所述化合物。得到了以下结果。
表II在IGF-1R Sal肿瘤模型中的体内效力
(qd×4天)
  实施例编号   ％TGI(3.13mpk)   ％TGI(6.25mpk)   ％TGI(50mpk)
  18   96
  65   80
  85   49
  68   7
  83   27
  84   25
制备方法
一般而言，可根据以下方案和本领域技术人员的一般知识制备式(I)化合物。式(I)化合物的互变异构体和溶剂化物(例如水合物)也在本发明的范围内。溶剂化方法是本领域公知的。因此，本发明化合物可呈游离形式或水合物形式，并且可通过下列方案中示例的方法得到。
方案1
Figure GPA00001066806500371
步骤1
化合物IV通过以下方法制备：在溶剂如THF中，在碱如二异丙基乙基胺的存在下用适当取代的氨基化合物III处理化合物II。
步骤2
化合物VI通过以下方法获得：在有机溶剂如THF或甲醇中，在室温，在碱如二异丙基乙基胺的存在下用适当官能化的脯氨酸V处理化合物IV。可选择地，对于引入氨基化合物V而言，也可以使用过渡金属催化法。
步骤3
化合物I可以通过以下方法获得：在有机溶剂如THF或甲醇中，在碱如二异丙基乙基胺的存在下用合适的胺VII处理VI。可选择地，对于引入氨基化合物VII而言，也可以使用过渡金属催化法。
方案2
步骤1
化合物IV通过以下方法获得：在有机溶剂如THF或甲醇中，在室温，在碱如二异丙基乙基胺的存在下用适当官能化的脯氨酸III处理化合物II。可选择地，对于引入氨基化合物III而言，也可以使用过渡金属催化法。
步骤2
化合物VI可以通过以下方法获得：在有机溶剂如THF或甲醇中，在碱如二异丙基乙基胺的存在下用适合的胺V处理IV。可选择地，对于引入氨基化合物V而言，也可以使用过渡金属催化法。
步骤3
化合物I可以通过以下方法获得：用芳基或杂芳基胺VII的碱金属盐处理VI，所述芳基或杂芳基胺VII的碱金属盐可以用烷基金属如甲基氯化镁或异丙基氯化镁生成。可选择地，化合物I可以通过以下方法获得：使用形成酰胺键的试剂如(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基磷鎓六氟磷酸盐和碱如二异丙基乙基胺，在溶剂如二甲基甲酰胺中，使VI的相应的酸与胺VII偶联。
用于实施例的HPLC条件：
使用以下方法获得分析性反相HPLC保留时间，同时在220nm进行UV检测：
a：Phenomenex-Luna 4.6×50mm S10，2min.梯度，4mL/min.溶剂A(10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA(三氟乙酸))；溶剂B(90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA)
b：Phenomenex-Luna 4.6×150mm，20min.梯度，1.5mL/min.溶剂A(10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA)；溶剂B(90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA)
c：Phenomenex-Luna 4.6×50mm S10，3min.梯度，4mL/min.溶剂A(10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA)；溶剂B(90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA)
d：Phenomenex-Luna 4.6×150mm，15min.梯度，1.5mL/min.溶剂A(10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA)；溶剂B(90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA)
e：Phenomenex-Luna 4.6×150mm，18min.梯度，1.5mL/min.溶剂A(10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA)；溶剂B(90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA)
f：Phenomenex-Luna 4.6×50mm S10，4min.梯度，4mL/min.溶剂A(10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA)；溶剂B(90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA)
g：Waters Xbridge phenyl 4.6×150，25min.梯度，1mL/min.溶剂A(5％乙腈-95％H2O-0.1％TFA)；溶剂B(95％乙腈-5％H2O-0.1％TFA)；起始％B10和终止％B 50。
h：Sunfire C18 4.6×150，30min.梯度，1mL/min.溶剂A(5％乙腈-95％H2O-0.1％TFA)；溶剂B(95％乙腈-5％H2O-0.1％TFA)；起始％B 0和终止％B100。
使用H2O/MeOH混合物(用0.1％三氟乙酸缓冲)进行线性梯度洗脱，并在220nm或254nm检测，在下列柱之一上实施制备性反相(RP)HPLC：Shimadzu S5 ODS-VP 20×100mm(流速＝9mL/min)，或YMC S10 ODS50×500mm(流速＝50mL/min)，或YMC S10 ODS 30×500mm(流速＝20mL/min)。
所有的最终产物用1H NMR、电喷射离子化质谱(ESI MS)或大气压离子化质谱(API MS)进行表征。1H NMR谱在500、400或300MHz Bruker仪器上获得。以100或125MHz记录13C NMR谱。场强以相对于溶剂峰的δ(每百万份的份数，ppm)单位表示，峰多重性如下指定：s，单峰；d，双峰；dd，双重的双重峰；dm，双重的多重峰；t，三重峰；q，四重峰；br s，宽单峰；m，多重峰。
实施例1
(S)-1-(4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
Figure GPA00001066806500401
1A.4，6-二氯-N-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-1，3，5-三嗪-2-胺
Figure GPA00001066806500402
在0℃，历经30分钟向氰尿酰氯(5g，27.1mmol)在THF(40mL)中的溶液添加在异丙醇(40mL)中的二异丙基乙基胺(7.1mL，40.6mmol)和3-环丙基-1H-吡唑-5-胺(4.0g，32.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。粗反应溶液不经纯化即用于下一步。通过Biotage(0-50％EtOAc/己烷，1L)纯化少量。1H NMR(DMSO，400MHz)δ11.33(s，NH)，6.19(s，1H)，3.83(br s，NH)，1.88-1.95(m，1H)，0.93-0.96(m，2H)，0.68-0.70(m，2H)。LC/MS[M+H]+：271/273；保留时间(方法F)：3.00min。
1B.(S)-N-(6-氟吡啶-3-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
Figure GPA00001066806500403
一边搅拌，一边向(S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸(1.0g，4.37mmol)和6-氟吡啶-3-胺(1.47g，13.1mmol)、1-羟基苯并三唑(0.65mg，4.81mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺(2.5g，13.1mmol)在N-甲基吡咯烷酮(10mL)中的溶液添加二异丙基乙基胺(3.8mL，21.8mmol)。将反应混合物加热至65℃，保持12h，并将溶剂蒸干。用制备性HPLC分离残留物。将粗产物溶解在甲醇中并添加在二噁烷(4mL)中的4N HCl。将反应混合物在室温搅拌过夜，粗产物不经纯化即用于下一步骤。LC/MS[M+H]+：224；保留时间(方法F)：0.78min。
1C.(S)-1-(4-氯-6-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
Figure GPA00001066806500411
将二异丙基乙基胺(0.77mL，4.42mmol)添加至4，6-二氯-N-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-1，3，5-三嗪-2-胺(800mg，2.95mmol)和(S)-N-(6-氟吡啶-3-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(625mg，2.8mmol)在THF(20mL)中的混合物。将反应混合物在室温搅拌过夜并用制备性HPLC分离产物。除去溶剂，得到1C(860mg，64％)，其为TFA盐。LC/MS[M+H]+：458；保留时间(方法F)：2.70min。
一边搅拌，一边向1C(50mg，0.109mmol)在THF(5mL)中的溶液添加吗啉(0.2mL，过量)。将反应混合物在室温搅拌2h，并用制备性HPLC分离产物。收集含产物的级分并使用真空离心蒸发浓缩器(speed vac)将溶剂蒸干。将产物的TFA盐溶解在甲醇中并加载至MCX柱(MCX cartridge)上。在用甲醇洗涤后，使用2M氨溶液释放产物的游离碱。除去溶剂，得到1(37.2mg，67％)。LC/MS[M+H]+：508；保留时间(方法A)：1.53min。
实施例2
(S)-1-(4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
Figure GPA00001066806500412
一边搅拌，一边向1C(50mg，0.109mmol)在THF(5mL)中的溶液添加N-甲基哌嗪(0.2mL，过量)。将反应混合物在室温搅拌2小时并用制备性HPLC分离产物。收集含产物的级分并使用真空离心蒸发浓缩器将溶剂蒸干。将产物的TFA盐溶解在甲醇中并加载至MCX柱上。在用甲醇洗涤后，使用2M氨溶液释放产物的游离碱。除去溶剂，得到2(36.4mg，64％)。LC/MS[M+H]+：522；保留时间(方法F)：2.01min。
实施例3
(S)-1-(4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
Figure GPA00001066806500421
一边搅拌，一边向钯炭(10％)(30mg)在甲醇(10mL)中的悬浮液添加在甲醇(10mL)中的(S)-1-(4-氯-6-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(1C)(90mg，0.20mmol)。将反应混合物在氢气气氛下(使用氢气球)于室温搅拌两天。将混合物过滤通过硅藻土垫(pad of celite)，然后用甲醇洗涤硅藻土垫。浓缩滤液并用制备性HPLC分离残留物。收集含产物的级分并使用真空离心蒸发浓缩器将溶剂蒸干。将产物的TFA盐溶解在甲醇中并加载至MCX柱上。在用甲醇洗涤后，使用2M氨溶液释放产物的游离碱。除去溶剂，得到3(57mg，67％)。LC/MS[M+H]+：424；保留时间(方法F)：2.08min。
实施例4
(S)-1-(4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
Figure GPA00001066806500422
将1C(50mg，0.109mmol)和甲基胺(2M THF溶液，1mL，过量)在乙醇(2mL)中的溶液加热至70℃，保持10小时并用制备性HPLC分离产物。收集含产物的级分并使用真空离心蒸发浓缩器将溶剂蒸干。将产物的TFA盐溶解在甲醇中并加载至MCX柱上。在用甲醇洗涤后，使用2M氨溶液释放产物的游离碱。除去溶剂，得到4(21.7mg，44％)。LC/MS[M+H]+：453；保留时间(方法F)：2.35min。
实施例5
(S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
Figure GPA00001066806500431
在氮气下于0℃将氢化钠(300mg，12.5mmol)添加至MeOH(5ml)。将所得的混合物在室温搅拌30分钟。取2ml反应混合物并添加至1C(100mg，0.219mmol)在MeOH(3ml)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌3小时并浓缩。用制备性HPLC分离残留物。收集含产物的级分并使用真空离心蒸发浓缩器将溶剂蒸干。将产物的TFA盐溶解在甲醇中并加载至MCX柱上。在用甲醇洗涤后，使用2M氨溶液释放产物的游离碱。除去溶剂，得到5(46mg，46％)。LC/MS[M+H]+：454；保留时间(方法F)：2.51min。
实施例6和7
实施例6和7披露于表1中并使用上面在实施例1中所述的操作制备。
表1
Figure GPA00001066806500441
实施例8
(S)-1-(4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-2-甲基-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure GPA00001066806500442
8A.(S)-2-甲基-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
在氮气下于0℃，一边搅拌，一边向吡嗪-2-胺(1.56g，16.44mmol)在THF(30ml)中的溶液滴加异丙基氯化镁(7.8ml，15.62mmol)(2.0M THF溶液)。将所得的悬浮液在室温搅拌30分钟。将(S)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯-2-羧酸甲基酯(1.0g，4.11mmol)固体的溶液添加至反应混合物。将反应混合物在室温搅拌6小时，用MeOH淬灭，并浓缩。将残留物溶解在EtOAc(120ml)中并用1N HCl洗涤以除去过量吡嗪-2-胺，用水洗涤，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。将粗产物溶解在甲醇中并添加在二噁烷(4mL)中的4N HCl。将反应混合物在室温搅拌过夜，粗产物不经进一步纯化即用于下一步。
8B.(S)-1-(4-氯-6-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-2-甲基-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure GPA00001066806500452
将二异丙基乙基胺(0.77mL，4.42mmol)添加至4，6-二氯-N-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-1，3，5-三嗪-2-胺(800mg，2.95mmol)和(S)-N-(6-氟吡啶-3-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(625mg，2.8mmol)在THF(20mL)中的混合物。将反应混合物在室温搅拌过夜并用制备性HPLC分离产物。除去溶剂，得到8B(860mg，64％)，其为TFA盐。LC/MS[M+H]+：440；保留时间(方法C)：2.33min。
一边搅拌，一边向8B(50mg，0.114mmol)在THF(5mL)中的溶液添加吗啉(0.2mL，过量)。将反应混合物在室温搅拌2小时并用制备性HPLC分离产物。收集含产物的级分并使用真空离心蒸发浓缩器将溶剂蒸干。将产物的TFA盐溶解在甲醇中并加载至MCX柱上。在用甲醇洗涤后，使用2M氨溶液释放产物的游离碱。除去溶剂，得到8(36mg，64％)。LC/MS[M+H]+：492；保留时间(方法F)：2.41min。
实施例9
(S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-2-甲基-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
一边搅拌，一边向8B(50mg，0.114mmol)在THF(5mL)中的溶液添加哌嗪(0.2mL，过量)。将反应混合物在室温搅拌2小时并用制备性HPLC分离产物。收集含产物的级分并使用真空离心蒸发浓缩器将溶剂蒸干。将产物的TFA盐溶解在甲醇中并加载至MCX柱上。在用甲醇洗涤后，使用2M氨溶液释放产物的游离碱。除去溶剂，得到9(34mg，61％)。LC/MS[M+H]+：491；保留时间(方法A)：1.32min。
实施例10
(S)-1-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-2-甲基-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure GPA00001066806500462
一边搅拌，一边向8B(50mg，0.114mmol)在THF(5mL)中的溶液添加1-(哌嗪-1-基)乙酮(0.2mL，过量)。将反应混合物在室温搅拌2小时并用制备性HPLC分离产物。收集含产物的级分并使用真空离心蒸发浓缩器将溶剂蒸干。将产物的TFA盐溶解在甲醇中并加载至MCX柱上。在用甲醇洗涤后，使用2M氨溶液释放产物的游离碱。除去溶剂，得到10(41mg，68％)。LC/MS[M+H]+：533；保留时间(方法A)：1.51min。
实施例11至17
实施例11至17披露于表2中并使用上面在实施例1和2中所述的操作制备。
表2
Figure GPA00001066806500471
Figure GPA00001066806500481
实施例18
(2S，4S)-1-(4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲氧基-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure GPA00001066806500491
18A.(2S，4S)-1-(苄基氧基羰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-羧酸
Figure GPA00001066806500492
根据J.Med.Chem.，331：875-885(1988)中所述的操作，从可商购的(2S，4S)-1-(苄基氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸制备18A。
18B.(2S，4S)-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸苄基酯-2-羧酸甲酯
在冰浴下向(2S，4S)-1-(苄基氧基羰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-羧酸(3.0g，0.01mol)在甲醇(40mL)和乙醚(20mL)中的溶液滴加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(在乙醚中的2.0M溶液，6.4mL，0.013mol)。将反应混合物在室温搅拌一小时。浓缩反应混合物，得到(2S，4S)-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸苄基酯-2-羧酸甲酯(18B)(3.2g，100％)，其为油，不经纯化即用于下一步。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.27-7.36(m，5H)，5.04-5.19(m，2H)，4.39-4.50(m，1H)，3.91-3.94(m，1H)，3.53-3.72(m，5H)，3.24(s，3H)，2.21-2.35(m，2H)。
18C.(2S，4S)-4-甲氧基-2-(吡嗪-2-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸苄基酯
在0℃向氨基吡嗪(535mg，5.63mmol)在THF(15mL)中的溶液滴加异丙基氯化镁(2.0M THF溶液，2.7mL，5.35mmol)。将所得的浆液在室温搅拌30分钟。将(2S，4S)-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸苄基酯-2-羧酸甲酯(550mg，1.88mmol)在THF(2mL)中的溶液加入浆液中。将反应混合物在室温搅拌4小时并用甲醇(3mL)淬灭。用制备性HPLC纯化粗产物，得到(2S，4S)-4-甲氧基-2-(吡嗪-2-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸苄基酯(18C)(570mg，85％)，其为油。LC/MS[M+H]+：356；保留时间(方法F)：2.32min。
18D.(2S，4S)-4-甲氧基-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure GPA00001066806500502
在氮气下向(2S，4S)-4-甲氧基-2-(吡嗪-2-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸苄基酯18C(550mg，1.54mmol)在甲醇(200mL)中的溶液添加钯炭(10％，80mg)。将悬浮液在55psi氢化过夜。将所得的悬浮液过滤通过硅藻土垫并用甲醇洗涤。浓缩滤液，得到产物(18D)，其为油(350mg，100％)，不经纯化即用于下一步。LC/MS[M+H]+：223；保留时间(方法F)：0.76min。
18E.(2S，4S)-1-(4-氯-6-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲氧基-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure GPA00001066806500503
将二异丙基乙基胺(0.69mL，3.97mmol)添加至4，6-二氯-N-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-1，3，5-三嗪-2-胺1A(500mg，1.32mmol)和(2S，4S)-4-甲氧基-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(278mg，1.25mmol)在异丙醇(15mL)和THF(15mL)中的混合物。将反应混合物在室温搅拌过夜。粗反应混合物不经浓缩即用于下一步。LC/MS[M+H]+：457/459；保留时间(方法F)：2.40min。
将吗啉(0.2mL，过量)添加至粗(2S，4S)-1-(4-氯-6-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲氧基-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺18E(约150mg)在甲醇中的溶液。将反应混合物在室温搅拌3小时并用制备性HPLC分离产物。收集含产物的级分并使用真空离心蒸发浓缩器将溶剂蒸干。将产物的TFA盐溶解在甲醇中并加载至MCX柱上。在用甲醇洗涤后，使用2M氨溶液释放产物的游离碱。除去溶剂，得到18(80mg，50％)。LC/MS[M+H]+：508；保留时间(方法F)：2.40min。
实施例19
(2S，4S)-1-(4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲氧基-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure GPA00001066806500511
将1-甲基哌嗪(0.2mL，过量)添加至粗(2S，4S)-1-(4-氯-6-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲氧基-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺18E(约150mg)在甲醇中的溶液。将反应混合物在室温搅拌3小时并用制备性HPLC分离产物。收集含产物的级分并使用真空离心蒸发浓缩器将溶剂蒸干。将产物的TFA盐溶解在甲醇中并加载至MCX柱上。在用甲醇洗涤后，使用2M氨溶液释放产物的游离碱。除去溶剂，得到19(84mg，49％)。LC/MS[M+H]+：521；保留时间(方法F)：1.88min。
实施例20
(2S，4S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲氧基-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
使用与制备化合物5相同的操作从18E制备化合物20。LC/MS[M+H]+：453；保留时间(方法A)：1.54min。HPLC保留时间(方法B)：14.05min。
实施例21
(2S，4S)-1-(4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-(哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲氧基-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure GPA00001066806500521
将哌嗪(0.5mL，过量)添加至粗(2S，4S)-1-(4-氯-6-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲氧基-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺18E(约500mg，1.13mmol)在甲醇中的溶液。将反应混合物在室温搅拌3小时并用制备性HPLC分离产物。将产物的TFA盐的五分之一溶解在甲醇中并加载至MCX柱上。在用甲醇洗涤后，使用2M氨溶液释放产物的游离碱。除去溶剂，得到21(84mg，76％)。LC/MS[M+H]+：507；保留时间(方法F)：2.26min。
实施例22
(2S，4S)-1-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-6-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲氧基-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure GPA00001066806500522
将三乙胺(150mg，1.48mmol)添加至(2S，4S)-1-(4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-(哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲氧基-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(110mg，0.22mmol)和乙酰氯(18mg，0.44mmol)在MeOH(5ml)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌6小时并浓缩。用制备性HPLC分离残留物。将产物的TFA盐的五分之一溶解在甲醇中并加载至MCX柱上。在用甲醇洗涤后，使用2M氨溶液释放产物的游离碱。除去溶剂，得到22(64mg，53％)。LC/MS[M+H]+：549；保留时间(方法F)：2.79min。
实施例23
(2S，4S)-1-(4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-(1H-咪唑-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲氧基-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure GPA00001066806500531
将(2S，4S)-1-(4-氯-6-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲氧基-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺18E(100mg，0.22mmol)、咪唑(400mg，过量)和许尼希碱(Hunig’s base)(66mg，0.66mmol)在EtOH(5ml)中的溶液加热至100℃，保持5小时并浓缩。用制备性HPLC分离残留物。将产物的TFA盐的五分之一溶解在甲醇中并加载至MCX柱上。在用甲醇洗涤后，使用2M氨溶液释放产物的游离碱。除去溶剂，得到23(57mg，53％)。LC/MS[M+H]+：489；保留时间(方法F)：2.05min。
实施例24至61
实施例24至61披露于表3中并使用上面在实施例18、20、22和23中所述的操作制备。
表3
Figure GPA00001066806500541
Figure GPA00001066806500551
Figure GPA00001066806500561
Figure GPA00001066806500571
Figure GPA00001066806500581
Figure GPA00001066806500601
Figure GPA00001066806500611
Figure GPA00001066806500621
Figure GPA00001066806500641
Figure GPA00001066806500661
实施例62
(2S，4S)-1-(4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺
Figure GPA00001066806500662
62A.(2S，4S)-2-(6-氟吡啶-3-基氨基甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸苄基酯
Figure GPA00001066806500663
在0℃向6-氟吡啶-3-胺(500mg，4.46mmol)在THF(15mL)中的溶液滴加异丙基氯化镁(2.0M THF溶液，2.12mL，4.24mmol)。将所得的反应混合物在室温搅拌30分钟。将(2S，4S)-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸苄基酯-2-羧酸甲酯18B(435mg，1.49mmol)在THF(2mL)中的溶液添加至反应混合物。将反应混合物在室温搅拌4小时并用甲醇(3mL)淬灭。用制备性HPLC纯化粗产物，得到(2S，4S)-4-甲氧基-2-(吡嗪-2-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸苄基酯62A(424mg，80％)，其为油。LC/MS[M+H-Boc]+：240；保留时间(方法F)：2.43min。
62B.(2S，4S)-N-(6-氟吡啶-3-基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺
一边搅拌，一边在氮气下向钯炭(10％，80mg)在甲醇(100mL)中的悬浮液添加(2S，4S)-4-甲氧基-2-(吡嗪-2-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸苄基酯62A(400mg，1.12mmol)在甲醇(100mL)中的溶液。在氢气气氛下(用氢气球)将悬浮液氢化过夜。将所得的悬浮液过滤通过硅藻土垫并用甲醇洗涤。浓缩滤液，得到产物，其为油(250mg，100％)，不经纯化即用于下一步。LC/MS[M+H]+：240；保留时间(方法F)：0.91min。
62C.(2S，4S)-1-(4-氯-6-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺
Figure GPA00001066806500672
(2S，4S)-1-(4-氯-6-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺62C使用在1C中所述的操作进行制备。LC/MS[M+H]+：474/476；保留时间(方法F)：2.55min。将吗啉(0.2mL，过量)添加至粗62C(150mg粗品)在THF中的溶液。将反应混合物在室温搅拌3小时并用制备性HPLC分离产物。收集含产物的级分并使用真空离心蒸发浓缩器将溶剂蒸干。将产物的TFA盐溶解在甲醇中并加载至MCX柱上。在用甲醇洗涤后，使用2M氨溶液释放产物的游离碱。除去溶剂，得到62。LC/MS[M+H]+：525；保留时间(方法F)：2.38min。
实施例63和64
实施例63和64披露于表4中并使用上面在实施例62中所述的操作从62C开始制备。
表4
Figure GPA00001066806500681
实施例65
(2S，4R)-1-(4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-4-氟-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure GPA00001066806500682
65A.(2S，4R)-4-氟-2-(吡嗪-2-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
Figure GPA00001066806500691
在0℃向氨基吡嗪(3.85g，40.5mmol)在THF(120mL)中的溶液滴加异丙基氯化镁(2.0M THF溶液，19mL，38mmol)。将所得的浆液在室温搅拌30分钟。将可商购的(2S，4R)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯-2-羧酸甲酯(3.2g，12.9mmol)在THF(10mL)中的溶液添加至浆液。将反应混合物在室温搅拌4小时并用甲醇(3mL)淬灭。在真空浓缩后，将乙酸乙酯(120mL)和1N HCl(60mL)添加至残留物。将有机层用1N HCl洗涤，用水洗涤，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。浓缩得到(2S，4R)-4-氟-2-(吡嗪-2-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯65A(4.1g，100％)，其为无色泡沫。LC/MS[M+H]+：311；保留时间(方法F)：1.46min。
65B.(2S，4R)-4-氟-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure GPA00001066806500692
向(2S，4R)-4-氟-2-(吡嗪-2-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯65A(4.1g，12.3mmol)在CH2Cl2(120mL)中的溶液添加TFA(10mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜。在真空浓缩后，将残留物不经纯化即用于下一步。LC/MS[M+H]+：211；保留时间(方法F)：0.30min。
65C.(2S，4R)-1-(4-氯-6-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-4-氟-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure GPA00001066806500693
65C使用在1C中所述的操作制备。LC/MS[M+H]+：445/447；保留时间(方法F)：2.41min。
65使用在1中所述的操作制备。LC/MS[M+H]+：496；保留时间(方法F)：2.29min。
实施例66至78
实施例66至78披露于表5中并使用上面在实施例65中所述的操作制备。
表5
Figure GPA00001066806500701
Figure GPA00001066806500741
实施例79
(2S，4R)-1-(4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-4-氟-N-(6-氟吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure GPA00001066806500742
79A.(2S，4R)-4-氟-N-(6-氟吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure GPA00001066806500743
(2S，4R)-4-氟-N-(6-氟吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺79A从(2S，4R)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯-2-羧酸甲酯开始，如对于65A和65B所述那样来制备。LC/MS[M+H]+：228；保留时间(方法C)：0.57min。
79B.(2S，4R)-1-(4-氯-6-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-4-氟-N-(6-氟吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure GPA00001066806500751
79B从1A和79A开始，如对于1C所述那样来制备。MS：462/464(M+H)+，HPLC(方法F)保留时间：2.61min。
化合物79从吗啉和79B开始，如对于1所述那样来制备。LC/MS[M+H]+：513；保留时间(方法F)：2.43min。
实施例80
(2S，4R)-1-(4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-4-氟-N-(6-氟吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure GPA00001066806500752
化合物80从N-甲基哌嗪和79B开始，如对于1所述那样来制备。LC/MS[M+H]+：526；保留时间(方法F)：1.91min。
实施例81
(2S，4R)-1-(4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-4-氟-N-(6-氟吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure GPA00001066806500753
化合物81从N-甲氧基乙基哌嗪和79B开始，如对于1所述那样来制备。LC/MS[M+H]+：570；保留时间(方法F)：1.98min。
实施例82
(2S，4R)-1-(4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-4-氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺
82A.(2S，4R)-4-氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure GPA00001066806500762
(2S，4R)-4-氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺82A从(2S，4R)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯-2-羧酸甲酯开始，如对于65A和65B所述那样来制备。LC/MS[M+H]+：217；保留时间(方法F)：0.28min。
82B.(2S，4R)-1-(4-氯-6-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-4-氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure GPA00001066806500763
82B从1A和83A开始，如对于1C所述那样来制备。LC/MS[M+H]+：451/453；保留时间(方法F)：2.59min。
化合物82从吗啉和82B开始，如对于1所述那样来制备。LC/MS[M+H]+：502；保留时间(方法F)：2.77min。
实施例83
(2S，4R)-1-(4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-4-氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure GPA00001066806500771
化合物83从N-甲基哌嗪和82B开始，如对于1所述那样来制备。LC/MS[M+H]+：515；保留时间(方法F)：1.91min。
实施例84
(2S，4R)-1-(4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-4-氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure GPA00001066806500772
化合物84从N-甲氧基乙基哌嗪和82B开始，如对于1所述那样来制备。LC/MS[M+H]+：559；保留时间(方法F)：2.34min。
实施例85
(2S，4S)-1-(4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-4-羟基-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure GPA00001066806500773
85A.(2S，4S)-4-羟基-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure GPA00001066806500774
(2S，4S)-4-羟基-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺85A从(2S，4S)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯-2-羧酸甲酯开始，如对于65A和65B所述那样来制备。LC/MS[M+H]+：209；保留时间(方法F)：0.27min。
85B.(2S，4S)-1-(4-氯-6-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-4-羟基-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure GPA00001066806500781
化合物85B从1A和85A开始，如对于1C所述那样来制备。LC/MS[M+H]+：443/445；保留时间(方法F)：2.18min。
化合物85从吗啉和85B开始，如对于1所述那样来制备。MS：494(M+H)+，HPLC(方法F)保留时间：2.20min。
实施例86
(2S，4S)-1-(4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-4-羟基-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure GPA00001066806500782
化合物86从1-甲基哌嗪和85B开始，如对于1所述那样来制备。LC/MS[M+H]+：507；保留时间(方法F)：1.64min。
实施例87
(2S，4S)-1-(4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-4-羟基-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure GPA00001066806500791
化合物87从1-(2-甲氧基乙基)哌嗪和85B开始，如对于1所述那样来制备。LC/MS[M+H]+：551；保留时间(方法F)：1.73min。
实施例88
(2S，4S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-4-羟基-N-(噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure GPA00001066806500792
88A.(2S，4S)-4-羟基-N-(噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure GPA00001066806500793
(2S，4S)-4-羟基-N-(噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺88A从(2S，4S)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯-2-羧酸甲酯和2-氨基噻唑开始，如对于65A和65B所述那样来制备。LC/MS[M+H]+：214；保留时间(方法F)：0.35min。
88B.(2S，4S)-1-(4-氯-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-4-羟基-N-(噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure GPA00001066806500794
88B从1A和88A开始，如对于1C所述那样来制备。LC/MS[M+H]+：448/450；保留时间(方法F)：2.34min。
化合物88从吗啉和88B开始，如对于1所述那样来制备。LC/MS[M+H]+：499；保留时间(方法F)：2.36min。
实施例89至95
实施例89至95披露于表6中并使用上面在实施例88中所述的操作制备。
表6
Figure GPA00001066806500811
Figure GPA00001066806500821
实施例96
(2S，4S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-4-羟基-N-(5-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure GPA00001066806500822
96A.(2S，4S)-4-羟基-2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
Figure GPA00001066806500831
化合物96A从(2S，4S)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯-2-羧酸甲酯和5-甲基噻唑-2-胺开始，如对于65A所述那样来制备。LC/MS[M+H]+：515；保留时间(方法F)：1.91min。LC/MS[M+H-Boc]+：228；保留时间(方法F)：2.52min。
96B.(2S，4S)-4-羟基-N-(5-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
(2S，4S)-4-羟基-N-(5-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺96B从(2S，4S)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯-2-羧酸甲酯和5-甲基噻唑-2-胺开始，如对于65B所述那样来制备。LC/MS[M+H]+：228；保留时间(方法F)：0.55min。
96C.(2S，4S)-1-(4-氯-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-4-羟基-N-(5-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure GPA00001066806500833
96C从1A和96B开始，如对于1C所述那样来制备。LC/MS[M+H]+：462；保留时间(方法F)：2.53min。
化合物96从吗啉和96C开始，如对于1所述那样来制备。LC/MS[M+H]+：513，保留时间(方法F)：2.51min。
实施例97至99
实施例97至99披露于表7中并使用上面在实施例96中所述的操作制备。
表7
Figure GPA00001066806500841
实施例100
(2S，4S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺
Figure GPA00001066806500851
100A.(2S，4S)-2-(5-氟噻唑-2-基氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
Figure GPA00001066806500852
在氮气下，在0℃向5-氟噻唑-2-胺·1.3TFA(2.249g，8.44mmol)在THF(30mL)中的溶液添加异丙基氯化镁(8mL，16.00mmol)(2.0M THF溶液)。将反应混合物在室温搅拌5分钟。将(1S，4S)-3-氧代-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸叔丁基酯(1.5g，7.03mmol)固体添加至反应混合物。将反应混合物在室温搅拌16小时，用MeOH淬灭并浓缩。向残留物添加NH4Cl(饱和的)和EtOAc。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。粗产物使用Biotage(25-60％EtOAc/己烷，1.7L，60-80％EtOAc/己烷1.0L)纯化。分离出1.42g(60.9％)产物，其为油。LC/MS[M+H-Boc]+：232；保留时间(方法F)：2.70min。
100B.(2S，4S)-N-(5-氟噻唑-2-基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺
向(2S，4S)-2-(5-氟噻唑-2-基氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1.42g，4.29mmol)在MeOH(40mL)中的溶液添加在二噁烷(10.71mL，42.9mmol)中的4N HCl。将反应混合物在室温搅拌2小时并浓缩。将残留物不经纯化即用于下一步。LC/MS[M+H]+：232；保留时间(方法F)：0.51min。
100C.(2S，4S)-1-(4-氯-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺
Figure GPA00001066806500861
向4，6-二氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2-胺(11.62mL，1.359mmol)在THF中的溶液添加固体(2S，4S)-2-(5-氟噻唑-2-基氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯HCl盐(0.5g，1.359mmol)和许尼希碱(0.712mL，4.08mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将粗反应溶液不经纯化即用于下一步。LC/MS[M+H]+：466；保留时间(方法F)：2.68min。
向反应混合物添加吗啉(0.355g，4.08mmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时并浓缩。用制备性HPLC纯化残留物。将含产物的HPLC级分用真空离心蒸发浓缩器浓缩并加载至MCX柱上。用甲醇洗涤MCX柱并用氨在甲醇中的2N溶液洗脱产物，得到100(320mg，44％)。LC/MS[M+H]+：517；保留时间(方法F)：2.67min。
实施例101
(2S，4S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-4-羟基-2-甲基-N-(噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure GPA00001066806500862
101A.(2S，4S)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯-2-羧酸苄基酯
101A根据在Org.Lett.，3029(2007)中所述的操作从可商购的(S)-2-氨基丙酸苄基酯和(R)-2-(氯甲基)环氧乙烷制备。
101B.(2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-羧酸
Figure GPA00001066806500872
向氮气吹洗过的压力瓶添加在MeOH(300mL)中的Pd/C(200mg)和(2S，4S)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯-2-羧酸苄基酯(1.4g，4.17mmol)。将反应混合物在50psi氢化过夜。将反应混合物通过硅藻土垫，用MeOH洗涤并浓缩。将残留物(0.86g，84％)不经纯化即用于下一步。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ4.32-4.39(m，1H)，3.62-3.68(m，1H)，3.34-3.37(m，1H)，2.12-2.22(m，2H)，1.51和1.49(s，3H)，1.43和1.40(s，9H)。
101C.(1S，4S)-4-甲基-3-氧代-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸叔丁基酯
Figure GPA00001066806500873
在0℃向(2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-羧酸(860mg，3.51mmol)和叠氮化磷酸二苯酯(700mg，2.54mmol)(DPPA，diphenylphosphorazidate)的溶液添加Et3N(0.680mL，4.88mmol)。将反应混合物在室温搅拌6小时，用水淬灭，用EtOAc(3×40ml)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用Biotage(0-30％EtOAc/己烷，1.2L)纯化残留物，得到101C(235mg，49％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.87(1H，d，J＝1.01Hz)，3.53-3.62(m，1H)，3.44-3.53(m，1H)，1.98-2.10(m，2H)，1.74(s，3H)，1.40(s，9H)；13C NMR(CDCl3，101MHz)δ172.45(1C)，154.93(1C)，81.22(1C)，75.03(1C)，64.02(1C)，53.16(1C)，46.35(1C)，28.26(1C)，和13.96(3C)。
101D.(2S，4S)-4-羟基-2-甲基-2-(噻唑-2-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
Figure GPA00001066806500881
在氮气下，在0℃向噻唑-2-胺(2.327g，23.23mmol)在THF(15mL)中的溶液添加异丙基氯化镁(11.3mL，22.60mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。将(1S，4S)-4-甲基-3-氧代-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸叔丁基酯(0.66g，2.90mmol)在THF(3ml)中的溶液添加至反应混合物。将反应混合物在室温搅拌1小时并加热至60℃，保持4小时。将反应混合物在室温搅拌过夜并浓缩。用在MeOH中的TFA淬灭残留物。用制备性HPLC纯化粗产物，得到101D(0.49g，38％)，其为TFA盐。LC/MS[M+H]+：328；保留时间(方法F)：2.58min。
101E.(2S，4S)-4-羟基-2-甲基-N-(噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure GPA00001066806500882
向(2S，4S)-4-羟基-2-甲基-2-(噻唑-2-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.49g，1.5mmol)在CH2Cl2中的溶液添加TFA(1ml，过量)。将反应混合物在室温搅拌14小时并浓缩。将残留物不经纯化即用于下一步。LC/MS[M+H]+：228；保留时间(方法F)：0.46min。
101F.(2S，4S)-1-(4-氯-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-4-羟基-2-甲基-N-(噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure GPA00001066806500883
向1A(400mg，1.5mmol)在THF(15ml)中的溶液添加(2S，4S)-4-羟基-2-甲基-N-(噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(342mg，1.5mmol)和许尼希碱(455mg，4.5mmol)的溶液。将反应混合物在室温搅拌4小时。将粗反应溶液不经纯化即用于下一步。LC/MS[M+H]+：462；保留时间(方法F)：2.65min。
向(2S，4S)-1-(4-氯-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-4-羟基-2-甲基-N-(噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(50mg，0.108mmol)在THF中的溶液添加吗啉(0.1ml，过量)。将反应混合物在室温搅拌4小时并浓缩。用制备性HPLC纯化残留物。将含产物的HPLC级分用真空离心蒸发浓缩器浓缩并加载至MCX柱上。用甲醇洗涤MCX柱并用氨在甲醇中的2N溶液洗脱产物，得到101(23mg，42％)。LC/MS[M+H]+：513；保留时间(方法F)：2.56min。
实施例102至104
实施例102至104披露于表8中并使用上面在实施例101中所述的操作制备。
表8
Figure GPA00001066806500891
实施例105
(2S，4S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure GPA00001066806500902
105A.(1S，4S)-5-(4-氯-6-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮
Figure GPA00001066806500903
向(1S，4S)-4-甲基-3-氧代-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸叔丁基酯(230mg，1.01mmol)在CH2Cl2(20ml)中的溶液添加TFA(0.5ml，过量)。将反应混合物在室温搅拌6小时并浓缩。将残留物不经纯化即用于下一步。
将上面得到的粗产物添加至1A(270mg，1.01mmol)和许尼希碱(300mg，3.03mmol)在THF(10ml)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌6小时。将粗产物不经纯化即用于下一步。LC/MS[M+H]+：362；保留时间(方法F)：2.56min。
105B.(1S，4S)-5-(4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮
Figure GPA00001066806500911
向(1S，4S)-5-(4-氯-6-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(365mg，1.01mmol)在THF(10ml)中的溶液添加吗啉(0.2ml，过量)。将反应混合物在室温搅拌4小时并浓缩。用制备性HPLC纯化残留物，得到105B(340mg，66％)，其为TFA盐。LC/MS[M+H]+：513；保留时间(方法F)：2.56min。
在0℃，在氮气下，向氨基噻唑(200mg)在THF(10ml)中的溶液添加异丙基氯化镁(2.0M THF溶液)(0.95ml.0.95mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。添加(1S，4S)-5-(4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(50mg，0.10mmol)在THF(3mL)中的溶液。将反应混合物加热至60℃，保持6小时，并冷却至室温。用制备性HPLC纯化粗产物。将含产物的HPLC级分用真空离心蒸发浓缩器浓缩并加载至MCX柱上。用甲醇洗涤MCX柱并用氨在甲醇中的2N溶液洗脱产物，得到105(21mg，40％)。LC/MS[M+H]+：527；保留时间(方法F)：2.66min。
实施例106
(S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-2，4，4-三甲基-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure GPA00001066806500921
106A.(S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸
Figure GPA00001066806500922
一边搅拌，一边向可商购的(S)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸(20g，0.155mol)和一缩二碳酸二叔丁酯(40.6g，0.186mol)在二氯甲烷(200ml)中的溶液添加三乙胺(24.5g，0.233mol)。将该悬浮液在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩并用快速色谱(2-5％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到(S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸106A，其为油。
106B.(S)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯-2-羧酸甲酯
在0℃，一边搅拌，一边向(S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸106A在甲醇(100ml)和乙醚(ether)(100ml)中的溶液滴加TMS-重氮甲烷(80ml)(2.0M乙醚溶液)。将反应混合物在室温搅拌2小时并浓缩。用快速色谱(10％EtOAc/己烷)纯化残留物，得到(S)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯-2-羧酸甲酯106B(28.5g，76％总收率)，其为油。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.69(s，3H)，3.42-3.56(m，2H)，2.13-2.17(m，1H)，1.83-1.93(m，3H)，1.49(s，3H)，1.39(s，9H)。
106C.(S)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯-2-羧酸甲酯
Figure GPA00001066806500924
一边剧烈搅拌，一边向(S)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯-2-羧酸甲酯106B(1g，4.11mmol)在乙酸乙酯(40ml)中的溶液添加NaIO4(3.52g，16.46mmol)和RuCl3(10mg，0.04mmol)在水(40ml)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜并用异丙醇淬灭。将反应混合物在室温搅拌20分钟并浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。用快速色谱(20-50％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到(S)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯-2-羧酸甲酯106C(1.02g，100％)，其为油。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.74(s，3H)，2.51-2.64(m，2H)，2.16-2.21(m，1H)，1.97-2.02(m，3H)，1.65(s，3H)，1.46(s，9H)。
106D.(S)-2，4，4-三甲基吡咯烷-2-羧酸甲酯
Figure GPA00001066806500931
在氮气气氛下，在-78℃，一边搅拌，一边向(S)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯-2-羧酸甲酯106C(13.96g，48.9mmol)在THF(100mL)中的溶液添加超氢化物(Super-hydride)(三乙基氢化硼锂)(58.7mL，58.7mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌2小时并用饱和NaHCO3在-78℃淬灭。使反应混合物升温至0℃并在0℃滴加过氧化氢(15ml)。将混合物在0℃搅拌30分钟并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。在浓缩后，将粗产物不经纯化即用于下一步。在氮气气氛下，在-78℃，一边搅拌，一边向上面得到的粗产物在CH2Cl2中的溶液添加一半的三乙基甲硅烷(17.19mL.，108mmol)和一半的BF3.OEt2(13.64mL.，108mmol)。在-78℃搅拌反应混合物1小时，然后添加剩余的三乙基甲硅烷(17.19mL.，108mmol)和BF3.OEt2(13.64mL，108mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌2小时并用饱和NaHCO3溶液淬灭。用CH2Cl2萃取反应混合物。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。用Biotage(0-30％EtOAc/己烷，1.5L)纯化粗产物，得到(S)-2，4，4-三甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯-2-羧酸甲酯106D(10g，75％)，其为油。
一边搅拌，一边向(S)-2，4，4-三甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯-2-羧酸甲酯106D在CH2Cl2(60ml)中的溶液添加TFA(10mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜并浓缩。将残留物不经纯化即用于下一步。
106E.(S)-1-(4-氯-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-2，4，4-三甲基吡咯烷-2-羧酸甲酯
Figure GPA00001066806500941
化合物106E从1A和106D开始，如对于1C所述那样来制备。LC/MS[M+H]+：406/408；保留时间(方法F)：3.55min。
106F.(S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-2，4，4-三甲基吡咯烷-2-羧酸甲酯
化合物106F从吗啉和106E开始，如对于1所述那样来制备。LC/MS[M+H]+：457；保留时间(方法F)：2.97min。
在氮气气氛下，在0℃，向吡嗪-2-胺(200mg，2.10mmol)在THF(5mL)中的溶液添加异丙基氯化镁(1.0mL，1.99mmol)(2.0M THF溶液)。将所得的悬浮液在室温搅拌30分钟。将(S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-2，4，4-三甲基吡咯烷-2-羧酸甲酯(50mg，0.10mmol)溶液添加至悬浮液。将反应混合物在室温搅拌4小时，用MeOH淬灭并浓缩。用制备性HPLC分离残留物。收集含产物的级分并使用真空离心蒸发浓缩器将溶剂蒸干。将产物的TFA盐溶解在甲醇中并加载至MCX柱上。在用甲醇洗涤后，使用2M氨溶液释放产物的游离碱。除去溶剂，得到106。LC/MS[M+H]+：520；保留时间(方法F)：2.85min。
实施例107
(S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-2，4，4-三甲基-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure GPA00001066806500951
化合物107从N-甲基哌嗪和106E开始，如对于106F和106所述那样来制备。LC/MS[M+H]+：520；保留时间(方法F)：2.85min。
实施例108
(S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-2，4，4-三甲基-N-(噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure GPA00001066806500952
化合物108从106F和2-氨基噻唑开始，如对于106所述那样来制备。LC/MS[M+H]+：525；保留时间(方法F)：2.99min。
实施例109
(S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-N-(噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure GPA00001066806500953
109A.(S)-N-(噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure GPA00001066806500954
(S)-N-(噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺109A从可商购的吡咯烷-1-羧酸叔丁酯-2-羧酸甲酯开始，如对于65A所述那样来制备。LC/MS[M+H]+：198；保留时间(方法F)：0.74min。
109B.(S)-1-(4-氯-6-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N-(噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure GPA00001066806500961
(S)-1-(4-氯-6-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N-(噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺109B从1A和109A开始，如对于1C所述那样来制备。LC/MS[M+H]+：432/434；保留时间(方法F)：2.70min。
化合物109从吗啉和109B开始，如对于1所述那样来制备。LC/MS[M+H]+：483；保留时间(方法F)：2.54min。
实施例110
(S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N-(噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure GPA00001066806500962
化合物110从1-甲基哌嗪和109B开始，如对于1所述那样来制备。LC/MS[M+H]+：496；保留时间(方法F)：2.02min。
实施例111
(S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N-(噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物111从1-(2-甲氧基乙基)哌嗪和109B开始，如对于1所述那样来制备。LC/MS[M+H]+：540；保留时间(方法F)：2.07min。
实施例112
(2S，4S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲氧基-N-((R)-哌啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure GPA00001066806500971
112A.4-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-胺
Figure GPA00001066806500972
化合物112A从1A和吗啉开始，如对于1C所述那样来制备。LC/MS[M+H]+：322/324；保留时间(方法F)：2.81min。
112B.(2S，4S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-2-羧酸
Figure GPA00001066806500973
化合物112B从112A和(2S，4S)-4-甲氧基吡咯烷-2-羧酸开始，如对于1所述那样来制备。LC/MS[M+H]+：431；保留时间(方法F)：2.27min。
112C.(R)-3-((2S，4S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向112B(900mg，1.653mmol)在DMF(10ml)中的溶液添加N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙-1，3-二胺盐酸盐(N1-((ethylimino)methylene)-N3，N3-dimethylpropane-1，3-diaminehydrochloride)(951mg，4.96mmol)、(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(993mg，4.96mmol)、1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇水合物(253mg，1.653mmol)和Et3N(1.382ml，9.92mmol)。将反应混合物在室温搅拌14小时。用制备性HPLC纯化粗反应混合物，得到112C(800mg，79％)。LC/MS[M+H]+：613；保留时间(方法F)：2.99min。
向112C(900mg，1.47mmol)在CH2Cl2(40mL)中的溶液添加TFA(5mL，过量)。将反应混合物在室温搅拌14小时并浓缩。用制备性HPLC纯化一小部分以提供分析数据，剩余部分不经纯化即用于下一步。LC/MS[M+H]+：513；保留时间(方法F)：1.89min。
实施例113
(2S，4S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲氧基-N-((R)-1-甲基哌啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
向112(60mg，0.117mmol)在THF(5mL)中的溶液添加甲醛(0.5mL，过量)、氰基硼氢化钠(0.24mL，0.24mmol)和Et3N(0.05mL，0.35mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时并浓缩。用制备性HPLC纯化粗产物，得到113(45mg，73％)。LC/MS[M+H]+：527；保留时间(方法F)：1.89min。
实施例114和115
实施例114和115披露于表9中并使用上面在实施例113中所述的操作制备。
表9
Figure GPA00001066806500991
实施例116
(S)-1-(4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-4，4-二氟-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure GPA00001066806500992
116A.(S)-4，4-二氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯-2-羧酸甲酯
Figure GPA00001066806501001
在室温，一边搅拌，一边向可商购的(S)-1-(叔丁氧基羰基)-4，4-二氟吡咯烷-2-羧酸(5g，19.90mmol)在THF(60mL)中的溶液添加三甲基甲硅烷基重氮甲烷(12.94mL，25.9mmol)。搅拌混合物12小时并将溶剂蒸干。将残留物不经纯化即用于下一步。
116B.(S)-4，4-二氟-2-(吡嗪-2-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure GPA00001066806501002
在氮气气氛下，一边搅拌，一边向吡嗪-2-胺(4.30g，45.2mmol)在50mLTHF中的溶液滴加异丙基氯化镁(16.96mL，33.9mmol)。从溶液沉淀出固体。在15分钟之后，添加(S)-4，4-二氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯-2-羧酸甲酯116A(3g，11.31mmol)在50mL THF中的溶液并搅拌2小时。将溶剂减压蒸干。将残留物悬浮在乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，并干燥。蒸发溶剂，得到固体，对该固体进行色谱纯化(20％乙酸乙酯，CH2Cl2)，得到116B。LC/MS[M+H]+：329；保留时间(方法F)：2.42min。
116C.(S)-4，4-二氟-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
一边搅拌，一边向(S)-4，4-二氟-2-(吡嗪-2-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯116B(1.6g，4.87mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液添加三氟乙酸(7.24mL，97mmol)。搅拌混合物4小时，并将溶剂蒸干和将残留物116C不经进一步纯化即用于下一反应。LC/MS[M+H]+：229；保留时间(方法F)：0.61min。
116D.(S)-1-(4-氯-6-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-4，4-二氟-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure GPA00001066806501011
在室温，一边搅拌，一边向4，6-二氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2-胺1A(1.320g，4.87mmol)在MeOH(50mL)中的溶液添加N，N-二异丙基乙基胺(1.697mL，9.74mmol)，接着添加在CH2Cl2(25.0mL)中的(S)-4，4-二氟-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺116C(1.111g，4.87mmol)。在14小时后，蒸干溶剂并用制备性HPLC处理残留物。收集含产物的级分并使用真空离心蒸发浓缩器将溶剂蒸干。将产物116D的TFA盐用于下一反应。LC/MS[M+H]+：463；保留时间(方法C)：2.23min。
一边搅拌，一边向(s)-1-(4-氯-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-4，4-二氟-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(70mg，0.151mmol)在MeOH(3mL)中的溶液添加N，N-二异丙基乙基胺(0.026mL，0.151mmol)，接着添加吗啉(39.5mg，0.454mmol)，并将混合物在室温搅拌3小时。蒸干溶剂并用制备性HPLC处理残留物。收集含产物的级分并使用真空离心蒸发浓缩器将溶剂蒸干。将产物的TFA盐溶解在甲醇中并加载至MCX柱上。在用甲醇洗涤后，使用2M氨溶液释放产物的游离碱。蒸发溶剂，得到产物116。LC/MS[M+H]+：514；保留时间(方法C)：1.59min。
实施例117至120
实施例117至120披露于表10中并使用上面在实施例116中所述的操作从116D开始制备。
表10
Figure GPA00001066806501031
实施例121
(1S，3S，5S)-2-(4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-N-(吡嗪-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(
Figure GPA00001066806501032
121A.(1S，3S，5S)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔丁酯-3-羧酸甲酯
Figure GPA00001066806501033
(1S，3S，5S)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔丁酯-3-羧酸甲酯121A可以根据WO2004/05250中所报道的操作制备。
121B.(1S，3S，5S)-3-(吡嗪-2-基氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔丁酯
Figure GPA00001066806501041
(1S，3S，5S)-3-(吡嗪-2-基氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔丁酯121B从121A和2-氨基吡嗪开始使用如65A中所报道的操作制备。LC/MS[M+H]+：305；保留时间(方法A)：1.63min。
121C.(1S，3S，5S)-N-(吡嗪-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺
Figure GPA00001066806501042
化合物121C使用如65C中所述的操作从121B开如制备。LC/MS[M+H]+：205；保留时间(方法C)：0.70min。
121D.(1S，3S，5S)-2-(4-氯-6-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N-(吡嗪-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺
化合物121D从化合物1A和121C使用开始，如对于1C所述的那样来制备。LC/MS[M+H]+：439；保留时间(方法A)：1.70min。
化合物121从吗啉和121D使用开始，如对于化合物1所述的那样来制备。MS：490(M+H)+，HPLC(方法A)保留时间：1.57min。
实施例122和123
实施例122和123披露于表11中并使用上面在实施例121中所述的操作从121D开始制备。
表11
Figure GPA00001066806501051
实施例124
(2S，4S)-1-(4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-4-(2，2-二氟乙氧基)-N-(噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure GPA00001066806501061
124A.(2S，4S)-1-(苄基氧基羰基)-4-(2，2-二氟乙氧基)吡咯烷-2-羧酸
Figure GPA00001066806501062
在氮气气氛下，在0℃，向(2S，4S)-1-(苄基氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸(5.0g，18.85mmol)在THF(100mL)中的溶液添加NaH(1.583g，39.6mmol)。将所得的悬浮液在室温搅拌30分钟。将1，1-二氟-2-(三氟甲基磺酰基)乙烷(4.11g，20.73mmol)在THF(5ml)中的溶液添加至悬浮液。将反应混合物在室温搅拌3小时。用水淬灭反应混合物并浓缩。用EtOAc萃取残留物；将水层用1N HCl酸化至PH为3，并用EtOAc萃取。将有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将粗产物不经纯化即用于下一步。LC/MS[M-H]+：328；保留时间(方法F)：0.93min(Phenomenex-Luna s10 4.6×50mm柱，4min梯度，4mL/min)。
124B.(2S，4S)-4-(2，2-二氟乙氧基)吡咯烷-1-羧酸苄基酯-2-羧酸甲酯
Figure GPA00001066806501063
在0℃，向(2S，4S)-1-(苄基氧基羰基)-4-(2，2-二氟乙氧基)吡咯烷-2-羧酸(2.0g，6.07mmol)在MeOH和乙醚(80ml)(1∶1)中的溶液滴加TMS-重氮甲烷(4.56mL，9.11mmol)(在乙醚中的2.0M溶液)。将反应混合物在室温搅拌1小时并浓缩。将残留物用于下一步骤。
124C.(2S，4S)-4-(2，2-二氟乙氧基)吡咯烷-2-羧酸甲酯
Figure GPA00001066806501071
在氮气气氛下向氮气吹洗过的压力瓶添加Pd/C(200mg)。将(2S，4S)-4-(2，2-二氟乙氧基)吡咯烷-1-羧酸苄基酯-2-羧酸甲酯(2.0g，5.83mmol)在MeOH(140mL)中的溶液添加至该瓶。将反应混合物在50psi氢化过夜。使反应混合物通过硅藻土垫并用MeOH洗涤。浓缩滤液，残留物不经纯化即用于下一步骤。1H NMR(CDCl3，400MHz)δppm 3.56-3.79(1H，m)，3.96(1H，br s)，3.60-3.70(1H，m)，3.62(3H，s)，3.43-3.50(2H，m)，3.07-3.09(1H，m)，2.94-3.03(1H，m)，2.78-2.87(1H，m)，2.05-2.15(2H，m)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δppm 174.72(1C)，114.40(1C，t，J＝241Hz)，80.41(1C)，67.96(1C，t，J＝27.6Hz)，58.78(1C)，52.40(1C)，52.29(1C)，52.19(1C，s)，35.96(1C)。
124D.(2S，4S)-1-(4-氯-6-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-4-(2，2-二氟乙氧基)吡咯烷-2-羧酸甲酯
124D使用1C中所述操作制备。LC/MS[M+H]+：444/446；保留时间(方法F)：2.80min。
124E.(2S，4S)-1-(4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-4-(2，2-二氟乙氧基)吡咯烷-2-羧酸甲酯
Figure GPA00001066806501081
124E从吗啉和124D开始使用1中所述操作制备。LC/MS[M+H]+：495；保留时间(方法F)：2.61min。
在氮气气氛下，在0℃，向噻唑-2-胺(153mg，1.341mmol)在THF(10mL)中的溶液添加异丙基氯化镁(115mg，1.117mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟。添加(2S，4S)-1-(4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-4-(2，2-二氟乙氧基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(50mg，0.112mmol)在THF(3ml)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌4小时，用TFA/MeOH淬灭并浓缩。用制备性HPLC纯化残留物。收集含产物的级分并使用真空离心蒸发浓缩器将溶剂蒸干。将产物的TFA盐溶解在甲醇中并加载至MCX柱上。在用甲醇洗涤后，使用2M氨溶液释放产物的游离碱。除去溶剂，得到124(43mg，72％)。LC/MS[M+H]+：563；保留时间(方法F)：3.21min。
实施例125和126
实施例125和126披露于表12中并使用上面在实施例124中所述的操作从124E开始制备。
表12
Figure GPA00001066806501091
实施例127
(S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-N-(吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺
Figure GPA00001066806501101
127A.(S)-2-(吡嗪-2-基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
Figure GPA00001066806501102
在氮气气氛下，在0℃，一边搅拌，一边向吡嗪-2-胺(1.626g，17.10mmol)在THF(40mL)中的溶液添加异丙基氯化镁(8.44mL，16.88mmol)。将所得的浆液在室温搅拌30分钟。将(S)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯-2-羧酸甲酯(0.92g，4.27mmol)在THF(5ml)中的溶液添加至所述反应浆液。将反应混合物在室温搅拌4小时并浓缩。将残留物溶解在EtOAc中并用1N HCl、水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥并过滤。粗产物(1.05g，88％)不经纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.38(s，9H)2.31(br s，1H)2.53(ddd，J＝8.81，6.17，2.39Hz，1H)3.89-4.00(m，2H)4.81-4.86(m，1H)8.30-8.37(m，2H)9.41(s，1H)；LC/MS[M+H]+：279；保留时间(方法F)：2.27min。
127B.(S)-N-(吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺
Figure GPA00001066806501103
一边搅拌，一边向(S)-2-(吡嗪-2-基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.05g，3.77mmol)在CH2Cl2(40mL)中的溶液添加TFA(1.453mL，18.86mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜并浓缩。残留物不经纯化即用于下一步骤。LC/MS [M+H]+：179；保留时间(方法F)：0.29min。
127C.(S)-1-(4-氯-6-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N-(吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺
在0℃，一边搅拌，一边向4，6-二氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2-胺(0.85g，3.14mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.216g，9.41mmol)在溶剂1(Solvent 1)(25mL)中的溶液添加(S)-N-(吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺(0.559g，3.14mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将粗反应溶液不经纯化即用于下一步骤。LC/MS[M+H]+：413；保留时间(方法F)：2.39min。
将反应混合物的五分之一置于烧瓶中并向反应混合物添加吗啉(0.5ml，过量)。将反应混合物在室温搅拌2小时并浓缩。将残留物溶解在MeOH中并滤掉固体。用制备性HPLC纯化粗产物。收集含产物的级分并使用真空离心蒸发浓缩器将溶剂蒸干。将产物的TFA盐溶解在甲醇中并加载至MCX柱上。在用甲醇洗涤后，使用2M氨溶液释放产物的游离碱。除去溶剂，得到127(84mg，26％)。LC/MS[M+H]+：464；保留时间(方法F)：2.45min。
实施例128至130
实施例128至130披露于表13中并使用上面在实施例127中所述的操作从127C开始制备。
表13
Figure GPA00001066806501121

Claims (17)

1.下式(I)化合物或其可药用盐、互变异构体或立体异构体，
Figure FPA00001066806400011
其中：
Q为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
X为C＝O、C＝S或CH2；
R1为氢、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、芳基氧基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烷酰基、取代的烷酰基、烷酰基氧基、氨基、取代的氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、羟基烷基、二取代的氨基、酰胺基团、取代的酰胺基团、氨基甲酸酯基团、取代的氨基甲酸酯基团、脲基、氰基、氨磺酰基、取代的氨磺酰基、烷基砜基团、杂环烷基、取代的杂环烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、硝基、巯基、硫酮基烷基、烷基硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基甲酰基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基氧基、芳基杂芳基、芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、杂环基、取代的杂环基、烷基羰基、取代的杂烷基、杂烯基、取代的杂烯基、杂炔基、取代的杂炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳基烷酰基氨基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、烷基磺酰基、芳基羰基氨基或烷基氨基羰基；
R2为氢、烷基、取代的烷基、环烷基或取代的环烷基；
R3为氢、烷基或取代的烷基；
R4独立地为以下基团中的一个或多个：氢、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基或取代的环烷基；
R5和R6独立地为氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂烯基、取代的杂烯基、杂炔基或取代的杂炔基；或者
R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成任选地取代的单环4-8元饱和或不饱和碳环基团或任选地取代的单环4-8元饱和或不饱和杂环基团，或者任选地取代的二环7-12元饱和或不饱和碳环基团或任选地取代的二环7-12元饱和或不饱和杂环基团；
m为1、2或3；
n为0、1、2、3或4。
2.如权利要求1所述的下式(Ia)化合物或其可药用盐、互变异构体或立体异构体，
Figure FPA00001066806400021
其中：
Q为杂芳基或取代的杂芳基；
X为C＝O或C＝S；
R1为氢、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、芳基氧基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烷酰基、取代的烷酰基、烷酰基氧基、氨基、取代的氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、羟基烷基、二取代的氨基、酰胺基团、取代的酰胺基团、氨基甲酸酯基团、取代的氨基甲酸酯基团、脲基、氰基、氨磺酰基、取代的氨磺酰基、烷基砜基团、杂环烷基、取代的杂环烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、硝基、巯基、硫酮基烷基、烷基硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基甲酰基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基氧基、芳基杂芳基、芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、杂环基、取代的杂环基、烷基羰基、取代的杂烷基、杂烯基、取代的杂烯基、杂炔基、取代的杂炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳基烷酰基氨基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、烷基磺酰基、芳基羰基氨基或烷基氨基羰基；
R2为氢、烷基、取代的烷基、环烷基或取代的环烷基；
R3为氢、烷基或取代的烷基；
R4独立地为以下基团中的一个或多个：氢、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基或取代的环烷基；
R5为氢；
R6为氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂烯基、取代的杂烯基、杂炔基或取代的杂炔基；或者
R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成任选地取代的单环4-8元饱和或不饱和的碳环基团或任选地取代的单环4-8元饱和或不饱和的杂环基团，或者任选地取代的二环7-12元饱和或不饱和碳环基团或任选地取代的二环7-12元饱和或不饱和杂环基团；
n为0、1、2、3或4。
3.如权利要求2所述的下式(Ia)化合物或其可药用盐、互变异构体或立体异构体，
Figure FPA00001066806400031
其中：
Q为杂芳基；
X为C＝O；
R1为氢、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、芳基氧基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烷酰基、取代的烷酰基、烷酰基氧基、氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、羟基烷基、二取代的氨基、酰胺基团、取代的酰胺基团、氨基甲酸酯基团、取代的氨基甲酸酯基团、脲基、氰基、氨磺酰基、取代的氨磺酰基、烷基砜基团、杂环烷基、取代的杂环烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、硝基、巯基、硫酮基烷基、烷基硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基甲酰基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基氧基、芳基杂芳基、芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、杂环基、取代的杂环基、烷基羰基、取代的杂烷基、杂烯基、取代的杂烯基、杂炔基、取代的杂炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳基烷酰基氨基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、烷基磺酰基、芳基羰基氨基或烷基氨基羰基；
R2为氢、烷基、取代的烷基、环烷基或取代的环烷基；
R3为氢、烷基或取代的烷基；
R4独立地为以下基团中的一个或多个：氢、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基或取代的环烷基；
R5为氢；
R6为氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂烯基、取代的杂烯基、杂炔基或取代的杂炔基；或者
R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成任选地取代的单环4-8元饱和或不饱和的碳环基团或任选地取代的单环4-8元饱和或不饱和的杂环基团，或者任选地取代的二环7-12元饱和或不饱和碳环基团或任选地取代的二环7-12元饱和或不饱和杂环基团；
n为0、1或2。
4.如权利要求3所述的下式(Ia)化合物或其可药用盐、互变异构体或立体异构体，
Figure FPA00001066806400051
其中：
Q为吡唑或咪唑；
X为C＝O；
R1为氢、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、芳基氧基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烷酰基、取代的烷酰基、烷酰基氧基、氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、羟基烷基、二取代的氨基、酰胺基团、取代的酰胺基团、氨基甲酸酯基团、取代的氨基甲酸酯基团、脲基、氰基、氨磺酰基、取代的氨磺酰基、烷基砜基团、杂环烷基、取代的杂环烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、硝基、巯基、硫酮基烷基、烷基硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基甲酰基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基氧基、芳基杂芳基、芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、杂环基、取代的杂环基、烷基羰基、取代的杂烷基、杂烯基、取代的杂烯基、杂炔基、取代的杂炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳基烷酰基氨基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、烷基磺酰基、芳基羰基氨基或烷基氨基羰基；
R2为氢、烷基、取代的烷基、环烷基或取代的环烷基；
R3为氢、烷基或取代的烷基；
R4独立地为以下基团中的一个或多个：氢、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基或取代的环烷基；
R5为氢；
R6为吡啶基团、取代的吡啶基团、吡嗪基团、取代的吡嗪基团、噻二唑基团、噻唑基团、取代的噻唑基团、哌啶基团或取代的哌啶基团，或者
R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成任选地取代的单环4-8元饱和或不饱和的碳环基团或任选地取代的单环4-8元饱和或不饱和的杂环基团，或者任选地取代的二环7-12元饱和或不饱和碳环基团或任选地取代的二环7-12元饱和或不饱和杂环基团，
n为0、1或2。
5.下式(II)化合物或其可药用盐、互变异构体或立体异构体，
Figure FPA00001066806400061
其中：
R1为氢、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、芳基氧基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烷酰基、取代的烷酰基、烷酰基氧基、氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、羟基烷基、二取代的氨基、酰胺基团、取代的酰胺基团、氨基甲酸酯基团、取代的氨基甲酸酯基团、脲基、氰基、氨磺酰基、取代的氨磺酰基、烷基砜基团、杂环烷基、取代的杂环烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、硝基、巯基、硫酮基烷基、烷基硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基甲酰基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基氧基、芳基杂芳基、芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、杂环基、取代的杂环基、烷基羰基、取代的杂烷基、杂烯基、取代的杂烯基、杂炔基、取代的杂炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳基烷酰基氨基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、烷基磺酰基、芳基羰基氨基或烷基氨基羰基；
R3为氢、烷基或取代的烷基；
R4独立地为以下基团中的一个或多个：氢、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基或取代的环烷基；
R5为氢；
R6为吡啶基团、取代的吡啶基团、吡嗪基团、取代的吡嗪基团、噻二唑基团、噻唑基团、取代的噻唑基团、哌啶基团或取代的哌啶基团，或者
R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成任选地取代的单环4-8元饱和或不饱和的碳环基团或任选地取代的单环4-8元饱和或不饱和的杂环基团，或者任选地取代的二环7-12元饱和或不饱和碳环基团或任选地取代的二环7-12元饱和或不饱和杂环基团，
n为0、1或2。
6.下式(III)化合物或其可药用盐、互变异构体或立体异构体，
Figure FPA00001066806400071
其中：
R1为氢、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、芳基氧基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烷酰基、取代的烷酰基、烷酰基氧基、氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、羟基烷基、二取代的氨基、酰胺基团、取代的酰胺基团、氨基甲酸酯基团、取代的氨基甲酸酯基团、脲基、氰基、氨磺酰基、取代的氨磺酰基、烷基砜基团、杂环烷基、取代的杂环烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、硝基、巯基、硫酮基烷基、烷基硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基甲酰基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基氧基、芳基杂芳基、芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、杂环基、取代的杂环基、烷基羰基、取代的杂烷基、杂烯基、取代的杂烯基、杂炔基、取代的杂炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳基烷酰基氨基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、烷基磺酰基、芳基羰基氨基或烷基氨基羰基；
R2为氢、烷基、取代的烷基、环烷基或取代的环烷基；
R3为氢、烷基或取代的烷基；
R4独立地为以下基团中的一个或多个：氢、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基或取代的环烷基；
R5为氢；
R6为吡啶基团、取代的吡啶基团、吡嗪基团、取代的吡嗪基团、噻二唑基团、噻唑基团、取代的噻唑基团、哌啶基团或取代的哌啶基团，或者
R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成任选地取代的单环4-8元饱和或不饱和的碳环基团或任选地取代的单环4-8元饱和或不饱和的杂环基团，或者任选地取代的二环7-12元饱和或不饱和碳环基团或任选地取代的二环7-12元饱和或不饱和杂环基团，
n为0、1或2。
7.一种药物组合物，其包含可药用载体和一种或多种权利要求1-6中的任意一项所述的化合物或它们的可药用盐或立体异构体。
8.一种药物组合物，其包含可药用载体和一种或多种权利要求1-6中的任意一项所述的化合物或其可药用盐或立体异构体以及一种或多种其它抗癌药物或细胞毒性药物。
9.如权利要求1-6中的任意一项所述的化合物或其可药用盐或立体异构体，其用于治疗。
10.如权利要求1-6中的任意一项所述的化合物或其可药用盐或立体异构体在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的用途。
11.如权利要求10所述的化合物的用途，其中所述增殖性疾病为癌症。
12.如权利要求11所述的化合物的用途，其中所述癌症为前列腺癌、胰管肾上腺癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、甲状腺癌、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、黑色素瘤、多发性骨髓瘤或急性骨髓性白血病(AML)。
13.如权利要求1所述的一种或多种化合物，其在治疗哺乳动物的增殖性疾病中用作活性剂。
14.如权利要求13所述的一种或多种在治疗增殖性疾病中用作活性剂的化合物，其中所述增殖性疾病为癌症。
15.如权利要求14所述的一种或多种在治疗癌症中用作活性剂的化合物，其中所述癌症为前列腺癌、胰管肾上腺癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、甲状腺癌、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、黑色素瘤、多发性骨髓瘤或急性骨髓性白血病(AML)。
16.如权利要求15所述的一种或多种在治疗癌症中用作活性剂的化合物，其与一种或多种其它抗癌药物或细胞毒性药物一起使用，其中如权利要求1所述的一种或多种化合物和所述其它抗癌药物或细胞毒性药物在组合产品中以固定剂量配制在一起，或分开配制用于同时或依次给药。
17.治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括向有此需要的哺乳动物物种给药治疗有效量的如权利要求1-6中的任意一项所述的一种或多种化合物或其可药用盐或立体异构体。
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