Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

CN101724144A - 新型的多臂聚乙二醇及其制备方法和应用 - Google Patents

新型的多臂聚乙二醇及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN101724144A
CN101724144A CN200810225650A CN200810225650A CN101724144A CN 101724144 A CN101724144 A CN 101724144A CN 200810225650 A CN200810225650 A CN 200810225650A CN 200810225650 A CN200810225650 A CN 200810225650A CN 101724144 A CN101724144 A CN 101724144A
Authority
CN
China
Prior art keywords
polyethylene glycol
arm polyethylene
integer
reactive derivative
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN200810225650A
Other languages
English (en)
Inventor
赵育和
赵宣
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BEIJING JIANKAI SCIENCE AND TECHNOLOGY Co Ltd
Jenkem Technology Co Ltd
Original Assignee
BEIJING JIANKAI SCIENCE AND TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BEIJING JIANKAI SCIENCE AND TECHNOLOGY Co Ltd filed Critical BEIJING JIANKAI SCIENCE AND TECHNOLOGY Co Ltd
Priority to CN200810225650A priority Critical patent/CN101724144A/zh
Priority to US13/127,349 priority patent/US11208530B2/en
Priority to PCT/CN2009/001088 priority patent/WO2010060260A1/zh
Priority to EP09828521A priority patent/EP2360203A4/en
Publication of CN101724144A publication Critical patent/CN101724144A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/26—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring from cyclic ethers and other compounds
    • C08G65/2603—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring from cyclic ethers and other compounds the other compounds containing oxygen
    • C08G65/2606—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring from cyclic ethers and other compounds the other compounds containing oxygen containing hydroxyl groups
    • C08G65/2609—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring from cyclic ethers and other compounds the other compounds containing oxygen containing hydroxyl groups containing aliphatic hydroxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • C08G65/331—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen
    • C08G65/332—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen containing carboxyl groups, or halides, or esters thereof
    • C08G65/3322—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen containing carboxyl groups, or halides, or esters thereof acyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • C08G65/333—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen
    • C08G65/33331—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen containing imide group
    • C08G65/33337—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen containing imide group cyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • C08G65/333—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen
    • C08G65/33396—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen having oxygen in addition to nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • C08G65/334—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing sulfur
    • C08G65/3344—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing sulfur containing oxygen in addition to sulfur
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • C08G65/337—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing other elements
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G2650/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G2650/22—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule characterised by the initiator used in polymerisation
    • C08G2650/24—Polymeric initiators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L2203/00—Applications
    • C08L2203/02—Applications for biomedical use

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polyethers (AREA)

Abstract

本发明提供了一种由寡聚季戊四醇作为引发剂聚合环氧乙烷形成的新型的多臂聚乙二醇(I)及其应用，其中PEG为相同或不同的-(CH2CH2O)m-，m的平均值为3-1000的整数；l为≥2的整数；本发明尤其提供了l等于3的八臂聚乙二醇。本发明还提供了所述多臂聚乙二醇的制备方法、包括连接在PEG上的连接基团X以及连接在X上的端基活性基团F的多臂聚乙二醇活性衍生物，由所述多臂聚乙二醇活性衍生物形成的凝胶、由所述多臂聚乙二醇活性衍生物与药物分子形成的药物结合物及其在制备药物中的应用。

Description

新型的多臂聚乙二醇及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种聚乙二醇，尤其是多臂聚乙二醇、其活性衍生物、其制备方法以及其与药物分子的结合物和形成的凝胶材料。本发明还涉及包含所述新型多臂聚乙二醇及其形成的凝胶在制备医疗器械材料中和药物载体中的应用。
背景技术
目前，聚乙二醇衍生物广泛地用于与蛋白质、多肽以及其他治疗药物结合以延长所述药物的生理半衰期，降低其免疫原性和毒性。在临床使用中，PEG及其衍生物作为制作药物制剂的载体已经在很多商业药品中得到了广泛的应用，而将PEG键合到药物分子的尝试在最近十年里也得到了长足的发展，在许多批准药品中被广泛使用，如是一种α-干扰素与聚乙二醇的结合物就表现出了更长的循环半衰期和更好的治疗效果。聚乙二醇在人体内的代谢过程已相当清楚，是一种安全的，无副作用的合成高分子材料。
作为一种安全的、无副作用的合成高分子材料，聚乙二醇也在制备新型医疗器械中得到广泛应用。例如Baxter的CoSeal、Covidien的SprayGel和DuraSeal都是最近几年在美国或欧洲上市的新型医疗器械。它们都应用了一种多臂聚乙二醇。这些产品还没有在中国上市销售。
在药物修饰方面，相对于直链型聚乙二醇，多臂聚乙二醇具有多个端基，进而具有多个药物连接点、可以负载多个药物分子的优势。目前，多臂聚乙二醇广泛应用于多肽和小分子药物的PEG化修饰。在医疗器械应用上，多臂聚乙二醇可以作为交联剂，应用于制作凝胶。这些凝胶可在医疗器械中作为粘合剂、防渗漏剂、防粘连剂和止血材料。
目前，市场上的多臂聚乙二醇有三臂、四臂、六臂和八臂等。三臂和四臂聚乙二醇是以甘油和季戊四醇为中心分子引发环氧乙烷聚合而成。由于甘油和季戊四醇是单一分子量的小分子，以其引发生产的三臂和四臂聚乙二醇的分子量分布与直链聚乙二醇类似。反映在质量上就是多分散系数小于1.08。六臂和八臂聚乙二醇基本上是以多聚甘油为中心分子引发环氧乙烷聚合而成。多聚甘油是一种液体混合物，越高聚甘油越难得到纯度高的产品。以多聚甘油为中心分子引发剂而合成的多臂聚乙二醇基本上具有比较宽的分子量分布。反映在质量上就是多分散系数大于1.08。在多聚甘油中，每增加一个甘油，多臂聚乙二醇只增加一臂。例如，八臂聚乙二醇的中心分子就是六聚甘油，需要六个甘油分子聚合在一起。而六聚甘油的纯度是很难高于85％的。很多八臂聚乙二醇的多分散系数远远大于1.08，甚至超过1.10。较宽的分子量分布对八臂聚乙二醇在药物方面的应用起到了限制作用。在医疗器械方面，也给质量控制增添了难题。寻求一种新型的中心分子来替代多聚甘油，一直是医用药用多臂聚乙二醇领域的课题。美国专利号6,858,736描述了一种以山梨糖醇(Sorbitol)为中心分子引发剂的六臂聚乙二醇。面对多于六臂的需求，糖类分子作为中心分子引发剂就有了局限性。
本发明的目的在于克服现有技术中多臂聚乙二醇、尤其是六臂聚乙二醇、特别是八臂聚乙二醇在纯度等的不足，提供一种新型的多臂聚乙二醇及其制备方法，以及所述多臂聚乙二醇的活性衍生物、形成的凝胶及其与药物分子的结合物和应用。
具体而言，本发明提供了一系列以寡聚季戊四醇为中心分子引发剂的多臂聚乙二醇。由于二聚季戊四醇可以生成六臂聚乙二醇；三聚季戊四醇可以生成八臂聚乙二醇；同时二聚、三聚季戊四醇的纯度都可以大于95％；由其作为中心分子引发剂的而生成的多臂聚乙二醇的多分散系数就可以降低，产品质量大大提高。同时，本发明还提供了这种新型的多臂聚乙二醇的制备方法以及其与药物分子的结合物和形成的凝胶材料。本发明还涉及包含所述新型多臂聚乙二醇及其形成的凝胶在制备医疗器械材料中的应用。
发明内容
本发明提供一种新型的多臂聚乙二醇，所述的多臂聚乙二醇具有通式I的结构：
Figure G2008102256500D0000021
其中，PEG为相同或不同的-(CH2CH2O)m-，m的平均值为3-250的整数；l为≥2的整数。
在优选的实施方案中，l为≥2且≤10的整数，更优选l为≥2且≤5的整数，尤其优选l为≥2且≤4的整数，具体地所述的l为2或3。
在优选的实施方案中，所述多臂聚乙二醇的分子量为1000-80000。
本发明还提供新型的多臂聚乙二醇活性衍生物，所述的多臂聚乙二醇活性衍生物具有通式II的结构：
Figure G2008102256500D0000031
其中：
PEG为相同或不同的-(CH2CH2O)m-，m的平均值为3-250的整数；
l为≥2的整数；
X是连接基团，选自由以下基团组成的组：(CH2)i、(CH2)iNH、(CH2)iOCOO-、(CH2)iOCONH-、(CH2)iNHCOO-、(CH2)iNHCONH-、OC(CH2)iCOO-、(CH2)iCOO-和(CH2)iCONH-；i为0-10的整数；
F是端基活性基团，选自由以下基团组成组：H、NH2、NHS和MAL。
在优选的实施方案中，l为≥2且≤10的整数，更优选l为≥2且≤5的整数，尤其优选l为≥2且≤4的整数，具体地所述的l为3。
在优选的实施方案中，所述多臂聚乙二醇的分子量为1000-80000。
在一个具体实施方案中，所述多臂聚乙二醇的活性衍生物是具有以下通式III结构的多臂聚乙二醇胺：
Figure G2008102256500D0000032
其中：
PEG为相同或不同的-(CH2CH2O)m-，m的平均值为3-250的整数；
l为≥2的整数，优选l为2或3。
在一个具体实施方案中，所述多臂聚乙二醇的活性衍生物是具有以下通式IV结构的多臂聚乙二醇乙酸：
Figure G2008102256500D0000041
其中：
PEG为相同或不同的-(CH2CH2O)m-，m的平均值为3-250的整数；
l为≥2的整数，优选l为2或3。
在一个具体的实施方案中，所述的多臂聚乙二醇的活性衍生物是具有以下通式V的结构的新型多臂聚乙二醇活性NHS酯衍生物：
其中：
PEG为相同或不同的-(CH2CH2O)m-，m的平均值为3-250的整数；
l为≥2的整数，优选l为2或3。
在一个具体的实施方案中，所述的多臂聚乙二醇的活性衍生物是具有以下通式VI结构的新型的多臂聚乙二醇活性MAL衍生物：
Figure G2008102256500D0000051
其中：F为
Figure G2008102256500D0000052
PEG为相同或不同的-(CH2CH2O)m-，m的平均值为3-250的整数；
l为≥2的整数，优选l为2或3。
在一个具体的实施方案中，所述的多臂聚乙二醇的活性衍生物是具有以下通式VII结构的新型的多臂聚乙二醇的丁二酸酯-活性NHS酯衍生物：
Figure G2008102256500D0000053
其中：
PEG为相同或不同的-(CH2CH2O)m-，m的平均值为3-250的整数；
l为≥2的整数，优选l为2或3。
本发明还提供了所述多臂聚乙二醇活性衍生物形成的凝胶。
在一些实施方案中，所述凝胶是在水溶液中可降解的。在一个具体的实施方案中，所述的凝胶是通过通式III的多臂聚乙二醇活性衍生物的中性或碱性水溶液和通式VII的多臂聚乙二醇活性衍生物的中性或碱性水溶液混合形成的。优选地，所述通式III的多臂聚乙二醇活性衍生物和通式VII的多臂聚乙二醇活性衍生物的摩尔比为1∶0.7-1∶1.3。
在其他的实施方案中，所述的凝胶是在水溶液中可降解的。在一个具体的实施方案中，述的凝胶是通过通式III的多臂聚乙二醇活性衍生物的中性或碱性水溶液和通式V的多臂聚乙二醇活性衍生物的中性或碱性水溶液混合形成的。优选地，所述通式III的多臂聚乙二醇活性衍生物和通式V的多臂聚乙二醇活性衍生物的摩尔比为1∶0.7-1∶1.3。
本发明还提供了所述多臂聚乙二醇活性衍生物通过其端基F与药物分子所形成的结合物。在一些实施方案中，所述药物分子选自由以下药物分子组成的组：氨基酸、蛋白质、酶、核苷、糖类、有机酸、甙类、黄酮类、醌类、萜类、苯丙素酚类、甾体、甙类、生物碱及其组合。优选地，本发明提供了八臂聚乙二醇乙酸与依诺替康或多西紫杉醇形成的结合物。
本发明进一步提供了上述结合物在制备药物中的应用。
本发明进一步提供了制备新型的多臂聚乙二醇的方法，所述的方法包括由寡聚季戊四醇作为引发剂聚合环氧乙烷的步骤。
具体实施方式
以下用具体实例，说明本发明具有新型的多臂聚乙二醇及其活性衍生物的制备方法。
多臂聚乙二醇(Multi-arm PEG)链的结构通式如下所示：
Figure G2008102256500D0000061
其中：
R为中心分子或引发分子的非羟基部分，通常为C1-12烷基、环烷基或芳烷基；
n为分支数或臂数；
PEG为相同或不同的-(CH2CH2O)m-，m为任何整数，表征聚乙二醇单臂聚合度。
当R为季戊四醇的非羟基部分时，引发分子为季戊四醇，其化学结构如下式：
Figure G2008102256500D0000071
其中n等于4，所形成的是四臂聚乙二醇；当R为二聚季戊四醇的非羟基部分时，引发分子为二聚季戊四醇，其化学结构如下式：
Figure G2008102256500D0000072
其中n等于6，所形成的是六臂聚乙二醇；当R为三聚季戊四醇的非羟基部分时，引发分子为三聚季戊四醇，其化学结构如下式：
Figure G2008102256500D0000073
其中n等于8，所形成的是八臂聚乙二醇。
对聚乙二醇而言，一般采用分子量予以表示，只要使形成的聚乙二醇的单臂分子量为300～60,000道尔顿，这相当于m为大约6～1300。更优选m为28、112和450，这分别相应于分子量为1325、5000和20,000。由于通常由其平均分子量而非自重复单元限定的起始PEG化合物的潜在不均一性，优选用分子量表征聚乙二醇聚合物，而不是用整数m表示PEG聚合物中的自重复单元。
根据本发明的聚乙二醇可以通过以寡聚季戊四醇为引发剂聚合聚乙二醇来制备，所述的制备工艺可以按照本领域中通用的合成和制备办法得到。根据不同的权利要求的结构化合物，需要采用相应的合成和制备办法，具体情况可以参照本领域的各种技术文献资料和专利成果。
活性基团：
在根据本发明的多臂聚乙二醇的活性衍生物的应用中，不同的端基功能基团F决定衍生物具有不同的用途。这些功能基团的引入，将决定该衍生物的应用领域和适用结构。最常用的功能基团是N-羟基丁二酰亚胺酯(NHS)，如V式所示。NHS酯结构的活性衍生物可与具有胺基的基团链接。
同样的，依据本说明书的描述，本领域的技术人员能够获得胺基功能基团的多臂聚乙二醇的活性衍生物，如III式所示。
同样的，本领域的技术人员能够获得胺羧基功能基团的多臂聚乙二醇的活性衍生物，如IV式所示。
同样的，本领域的技术人员能够获得马来酰亚胺功能基团(MAL)的多臂聚乙二醇的活性衍生物，如VI式所示。MAL结构的活性衍生物可与具有巯基的基团链接。
许多药物成分中都含有活性的氨基、羧基、羟基等官能团，它们在生物体内通常都与单糖、多糖、核苷、多聚核苷、磷酰基等成分结合，以形成在生物体中有活性的药理结构。
因此官能团修饰后的聚乙二醇衍生物可以通过相同的方式和这些药物分子结合，以替代生物有机分子。克服生物有机分子在生物体内生理半衰期短、药效持续时间短的缺点。
本发明的多臂聚乙二醇活性衍生物使用适当的端基官能团(F)可与药物分子结合，所述的端基官能团使蛋白质、多肽或者其他天然药物中的游离氨基、羟基、硫羟基等与PEG衍生物连接起来。对小分子药物，每个多臂聚乙二醇分子可以键合上多个药物分子。此类PEG衍生物，有着较高的药物负载率，以保证适当的药物浓度和增强的缓释功能，改善药物分子在体内的生理作用。
以上各种应用领域只是对该PEG衍生物的医药应用提供一个可能参考的模式，具体的使用和选择需要根据动物药理、毒理和临床等必须的环节予以确认。
在本发明的结合物中，药物分子部分优选为氨基酸、蛋白质、酶、核苷、糖类、有机酸、甙类、黄酮类、醌类、萜类、苯丙素酚类、甾体及其甙类、生物碱等。蛋白质药物分子部分还优选是干扰素类药物，EPO类药物，生长素类药物，抗体类药物，等等。
本发明的结合物可以纯化合物形式或适宜的药物组合物进行给药，可采用任何可接受的给药方式或用于类似用途的试剂进行。因此，采用的给药方式可选择通过口、鼻内、直肠、透皮或注射给药方式，其形式为固体、半固体、冻干粉或液体药剂形式给药，例如，片剂、栓剂、丸剂、软和硬明胶胶囊剂、散剂、溶液剂、混悬剂或气雾剂等，优选采用适用于精确剂量的简单给药的单元剂量形式。组合物可包含常规药用载体或赋形剂和作为活性成分(一种或多种)的本发明的结合物，此外，还可包含其它药剂、载体、辅剂等。
通常，根据所需给药方式，药学上可接受的组合物将包含约1至约99重量％的本发明结合物、以及99至1重量％的适宜的药用赋形剂。优选组合物包含约5至75重量％的本发明结合物，其余为适宜的药用赋形剂。
优选的给药途径是注射给药，采用常规日剂量方案，该方案可根据疾病的严重程度进行调整。本发明的结合物或其药学上可接受的盐也可配制成注射用剂，例如使用约0.5至约50％的活性成分分散于可采用液体形式给药的药用辅剂中，实例为水、盐水、含水葡萄糖、甘油、乙醇等，从而形成溶液剂或混悬剂。
可采用液体形式给药的药物组合物例如可通过溶解、分散等手段将本发明的结合物(约0.5至约20％)和选择性存在的药用辅剂溶解、分散于载体中，载体的实例为水、盐水、含水葡萄糖、甘油、乙醇等，从而形成溶液剂或混悬剂。
如果需要的话，本发明的药物组合物还可包含少量的辅助物质，如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、抗氧化剂等，例如：柠檬酸、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、丁基化羟基甲苯等。
该类剂型的实际制备方法是本领域的技术人员公知的或者显而易见的，例如可参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，(Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania，1990)。无论如何，按照本发明的技术，所使用的组合物将含有治疗有效量的本发明结合物，以用于治疗相应的疾病。
实施例：
下面结合实例描述本发明的结合物及其制备方法，它不限制本发明，本发明的范围由权利要求限定。
除非另有说明，以下实施例中所使用的试剂购自北京化学试剂公司或其它类似大众化学品销售公司。
实施例1：合成六臂聚乙二醇10000
Figure G2008102256500D0000101
将二聚季戊四醇(2540克)和适量催化剂共同放入反应釜中。加热至110℃。真空2小时。通入环氧乙烷100公斤，直至反应完毕。产物由MALDI确定分子量，分子量为10000。NMR(DMSO)-δ：3.50(br m，PEG中的氢)，4.58(t，6x1个氢)。
实施例2：合成八臂聚乙二醇10000
Figure G2008102256500D0000102
将三聚季戊四醇(3720克)和适量催化剂共同放入反应釜中。加热至110℃。真空2小时。通入环氧乙烷100公斤，直至反应完毕。产物由MALDI确定分子量，分子量为10000。NMR(DMSO)-δ：3.50(br m，PEG中的氢)，4.58(t，8x1个氢)。
实施例3：合成八臂聚乙二醇胺(IIIa)
Figure G2008102256500D0000103
将100克分子量为10000的八臂聚乙二醇(实施例2中制得的)在氮气氛下与甲苯共沸蒸馏两小时，然后降至室温。向其中加入300毫升干燥的二氯甲烷和28毫升的三乙胺。混合物在冰水浴中冷却并逐滴加入干燥的甲磺酰氯，在氮气氛中室温搅拌过夜。然后加入30毫升无水乙醇使反应骤停。溶剂用旋转蒸发浓缩，过滤出沉淀物，再加入500毫升乙醚，过滤收集沉淀物并真空干燥。产率：95克(95％)。
将50克分子量为10000的八臂聚乙二醇-甲基磺酰酯(上步制得的)溶于3000毫升含5％氯化铵的氨水溶液中。溶液在室温下搅拌72小时，溶液再用二氯甲烷萃取三次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥。真空蒸出溶剂，残余物加入500毫升异丙醇中，收集沉淀并真空干燥。产率：0.7克(70％)。NMR(DMSO)-δ：3.50(br m，PEG中的氢)，2.61(t，8x2个氢)。
实施例4：合成八臂聚乙二醇乙酸(IVa)
Figure G2008102256500D0000111
1000毫升烧瓶中加入40克分子量为10000的八臂聚乙二醇(实施例2中制得的)，加入甲苯500毫升，N2气保护下，加热蒸出150毫升甲苯，溶液冷却到50℃后，加入含16克叔丁醇钾的甲苯溶液30毫升，恒温反应2小时，降至室温，加入溴乙酸叔丁酯16毫升，N2气保护下搅拌反应过夜。减压浓缩，加入1升异丙醇中沉淀，沉淀过滤，洗涤。真空干燥。
配置pH＝12的NaOH溶液2升，加入上述产物水解过夜。浓盐酸调pH＝2，加100克氯化钠溶解，二氯甲烷萃取三次，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩，加入1升异丙醇中沉淀，沉淀过滤，洗涤，真空干燥。得到八臂聚乙二醇乙酸(IV)，产率：32克(80％)，NMR(DMSO)-δ：：3.50(br m，PEG中的氢)，4.01(s，8x2个氢)。
实施例5：合成对胺基具有活性的八臂聚乙二醇乙酸-NHS酯(Va)
10克八臂聚乙二醇乙酸(分子量为10000，实施例4中制得的)溶于100毫升二氯甲烷，向溶液中加入900毫克N-羟基丁二酰亚胺和2.5克二环己基碳二亚胺，室温下搅拌6小时，真空蒸出溶剂，剩余物加入500毫升异丙醇中，过滤收集沉淀并在真空中干燥。产率：9.6克(96％)。NMR(DMSO)-δ：3.50(br m，PEG中的氢)，2.81(s，8x4个氢)，4.58(s，8x2个氢)。
实施例6：合成对硫基具有活性的八臂聚乙二醇马来酰亚胺(VIa)
Figure G2008102256500D0000122
其中：F为
Figure G2008102256500D0000123
将5克分子量为10000的八臂聚乙二醇胺(实施例3中制得的)溶于乙腈中，向溶液中加入30毫克马来酰亚胺丙酸-N-丁二酰亚胺酯。溶液在室温搅拌下过夜。真空蒸出溶剂，剩余物加入100毫升异丙醇中，收集沉淀并真空干燥。产率：4.2克(84％)。NMR(DMSO)-δ：3.50(br m，PEG中的氢)，2.56(t，8x2个氢)，6.71(s，马来酰亚胺中的8x2个氢)。
实施例7：合成对胺基具有活性八臂聚乙二醇丁二酸酯-NHS酯(VIIa)
100克分子量为10000的八臂聚乙二醇(实施例2中制得的)，加入甲苯1000毫升，N2气保护下，加热蒸出250毫升甲苯，溶液冷却到50℃后，加入含16克丁二酸酐，回流反应6小时，降至室温，加入溴乙酸叔丁酯16克，N2气保护下搅拌反应过夜。减压浓缩，加入1升异丙醇中沉淀，沉淀过滤，洗涤。真空干燥。
将上步产物溶于500毫升二氯甲烷，向溶液中加入10克N-羟基丁二酰亚胺和25克二环己基碳二亚胺，室温下搅拌6小时，真空蒸出溶剂，剩余物加入500毫升异丙醇中，过滤收集沉淀并在真空中干燥。产率：92克(92％)。NMR(DMSO)-δ：3.50(br m，PEG中的氢)，2.81(s，8x4个氢)，4.28(t，8x2个氢)，2.58(t，8x2个氢)，2.93(t，8x2个氢)。
实施例8：合成可降解八臂聚乙二醇凝胶
将1克分子量为10000八臂聚乙二醇胺(IIIa)(实施例3中制得)溶于10ml。将1克分子量为10000八臂聚乙二醇丁二酸酯-NHS酯(VIIa)(实施例7中制得)(1克)溶于10ml磷酸盐缓冲液(pH 7.4)。迅速将二溶液混合，静置，可降解八臂聚乙二醇凝胶在1分钟之内形成。将所形成的凝胶放入100毫升磷酸盐缓冲液(pH 7.4)中，在37℃下保存，凝胶在10天内降解溶化。
实施例9：合成稳定八臂聚乙二醇凝胶
将1克分子量为10000八臂聚乙二醇胺(III)(实施例3中制得)溶于10ml。将1克分子量为10000八臂聚乙二醇乙酸-NHS酯(Va)(实施例5中制得)(1克)溶于10ml磷酸盐缓冲液(pH 7.4)。迅速将二溶液混合，静置，八臂聚乙二醇凝胶在1分钟之内形成。将所形成的凝胶放入100毫升磷酸盐缓冲液(pH 7.4)中，在37℃下保存，凝胶在360天内稳定，不降解不溶化。
实施例10：八臂聚乙二醇乙酸与多西紫杉醇的结合物
将1克八臂聚乙二醇乙酸(IVa)(实施例4中制得的)溶在10毫升二氯甲烷中，再加入90毫克的多西紫杉醇(docetaxel)(购自成都福润德实业有限公司)，8毫克的二甲基氨基吡啶和25毫克的二环己基碳二亚胺。此溶液在室温下搅拌6小时，真空蒸出溶剂，剩余物加入20毫升异丙醇中，过滤收集沉淀再用乙醚洗涤后真空干燥。产率：0.8克(80％)，熔点：55-57℃。
实施例11：八臂聚乙二醇乙酸与依诺替康衍生物的结合物
将1克八臂聚乙二醇乙酸(IVa)(实施例4中制得的)溶在10毫升二氯甲烷中，再加入0.12克依诺替康甘氨酸酯(Glycine-Irrinitecan)(Irrinitecan购自成都福润德实业有限公司)，50毫克的二甲基氨基吡啶和95毫克的二环己基碳二亚胺。此溶液在室温下搅拌6小时，真空蒸出溶剂，残余物添加20毫升1，4-二氧六环溶解。过滤除去沉淀，溶液浓缩，剩余物加入20毫升乙醚中，过滤收集沉淀再用乙醚洗涤后真空干燥。产率：0.8克(80％)，熔点：56-58℃。
实施例12：八臂聚乙二醇乙酸与东莨菪内酯的结合物
将1克八臂聚乙二醇乙酸(IVa)(实施例4中制得的)溶在20毫升二氯甲烷中，再加入30毫克的东莨菪内酯(Scopoletin)(购自天津信汇公司)，20毫克的1-羟基苯并三氮唑、20毫克的二甲基氨基吡啶和38毫克的二环己基碳二亚胺。此溶液在室温下氮气保护搅拌12小时，真空浓缩溶剂，剩余物加入20毫升1，4-二氧六环中，过滤收集沉淀再用乙醚洗涤后抽干。溶液减压蒸除，残余物添加100毫升异丙醇。过滤收集沉淀再用乙醚洗涤后抽干。合并沉淀物，真空干燥。产率：0.92克(92％)，熔点：56-58℃。
实施例13：药物组合物的制备
本实施例说明代表性非胃肠道给药的药物组合物的制备过程，所述组合物包含本发明的结合物。
成分
实施例11的结合物      2克
0.9％盐水溶液         至100毫升
将实施例11的结合物2克溶解于0.9％盐水溶液，得到100毫升的静脉注射用溶液，将其通过0.2μm的膜过滤材料过滤，在无菌条件下包装。

Claims (31)

1.通式I的多臂聚乙二醇，
其中：
PEG为相同或不同的-(CH2CH2O)m-，m的平均值为3-250的整数；l为≥2的整数。
2.如权利要求1所述的多臂聚乙二醇，其中，所述的l为≥2且≤10的整数。
3.如权利要求1所述的多臂聚乙二醇，其中，所述的l为≥2且≤5的整数。
4.如权利要求1所述的多臂聚乙二醇，其中，所述的l为≥2且≤4的整数。
5.如权利要求1所述的多臂聚乙二醇，其中，所述的l为2或3。
6.如权利要求1至5之一所述的多臂聚乙二醇，其中，所述多臂聚乙二醇的分子量为1000-80000。
7.通式II的多臂聚乙二醇活性衍生物，
Figure F2008102256500C0000012
其中：
PEG为相同或不同的-(CH2CH2O)m-，m的平均值为3-250的整数；
l为≥2的整数；
X是连接基团，选自由以下基团组成的组：(CH2)i、(CH2)iNH、(CH2)iOCOO-、(CH2)iOCONH-、(CH2)iNHCOO-、(CH2)iNHCONH-、OC(CH2)iCOO-、(CH2)iCOO-和(CH2)iCONH-；i为0-10的整数；
F是端基活性基团，选自由以下基团组成组：H、NH2、NHS和MAL。
8.如权利要求7所述的多臂聚乙二醇活性衍生物，其中，所述的l为≥2且≤10的整数。
9.如权利要求7所述的多臂聚乙二醇活性衍生物，其中，所述的l为≥2且≤5的整数。
10.如权利要求7所述的多臂聚乙二醇活性衍生物，其中，所述的l为≥2且≤4的整数。
11.如权利要求7所述的多臂聚乙二醇，其中，所述的l是3。
12.如权利要求8至11之一所述的多臂聚乙二醇活性衍生物，其中，所述多臂聚乙二醇的分子量为1000-80000。
13.如权利要求7所述的多臂聚乙二醇的活性衍生物，具有以下通式III的结构：
Figure F2008102256500C0000021
其中：
PEG为相同或不同的-(CH2CH2O)m-，m的平均值为3-250的整数；
l为≥2的整数。
14.如权利要求7所述的多臂聚乙二醇的活性衍生物，具有以下通式IV的结构：
Figure F2008102256500C0000022
其中：
PEG为相同或不同的-(CH2CH2O)m-，m的平均值为3-250的整数；
l为≥2的整数。
15.如权利要求7所述的多臂聚乙二醇的活性衍生物，具有以下通式V的结构：
Figure F2008102256500C0000031
其中：
PEG为相同或不同的-(CH2CH2O)m-，m的平均值为3-250的整数；
l为≥2的整数。
16.如权利要求7所述的多臂聚乙二醇的活性衍生物，具有以下通式VI的结构：
Figure F2008102256500C0000032
其中：
F为
Figure F2008102256500C0000033
PEG为相同或不同的-(CH2CH2O)m-，m的平均值为3-250的整数；
l为≥2的整数。
17.如权利要求7所述的多臂聚乙二醇的活性衍生物，具有以下通式VII的结构：
其中：
PEG为相同或不同的-(CH2CH2O)m-，m的平均值为3-250的整数；
l为≥2的整数。
18.如权利要求13-17之一所述的多臂聚乙二醇活性衍生物，其中所述的l为2或3。
19.如权利要求7至18之一所述的多臂聚乙二醇活性衍生物形成的凝胶。
20.如权利要求19所述的凝胶，其中所述的凝胶是在水溶液中可降解的。
21.如权利要求20所述的凝胶，其中所述的凝胶是通过通式III的多臂聚乙二醇活性衍生物的中性或碱性水溶液和通式VII的多臂聚乙二醇活性衍生物的中性或碱性水溶液混合形成的。
22.如权利要求21所述的凝胶，其中所述的凝胶是通过通式III的多臂聚乙二醇活性衍生物的水溶液和通式VII的多臂聚乙二醇活性衍生物的摩尔比为1∶0.7-1∶1.3。
23.如权利要求19所述的凝胶，其中所述的凝胶是在水溶液中稳定的。
24.如权利要求23所述的凝胶，其中所述的凝胶是通过通式III的多臂聚乙二醇活性衍生物的中性或碱性水溶液和通式V的多臂聚乙二醇活性衍生物的中性或碱性水溶液混合形成的。
25.如权利要求24所述的凝胶，其中所述通式III的多臂聚乙二醇活性衍生物的水溶液和通式V的多臂聚乙二醇活性衍生物的摩尔比为1∶0.7-1∶1.3。
26.如权利要求7-18之一所述的多臂聚乙二醇活性衍生物通过其端基F与药物分子所形成的结合物。
27.如权利要求26所述的结合物中，其中所述药物分子选自由以下药物分子组成的组：氨基酸、蛋白质、酶、核苷、糖类、有机酸、甙类、黄酮类、醌类、萜类、苯丙素酚类、甾体、甙类、生物碱及其组合。
28.如权利要求27所述的结合物，其中所述的药物分子是依诺替康。
29.如权利要求27所述的结合物，其中所述的药物分子是多西紫杉醇。
30.如权利要求27-29之一所述的结合物在制备药物中的应用。
31.一种制备如权利要求1-6之一所述的多臂聚乙二醇的方法，其特征在于所述的方法包括由寡聚季戊四醇作为引发剂聚合环氧乙烷的步骤。
CN200810225650A 2008-11-03 2008-11-03 新型的多臂聚乙二醇及其制备方法和应用 Pending CN101724144A (zh)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN200810225650A CN101724144A (zh) 2008-11-03 2008-11-03 新型的多臂聚乙二醇及其制备方法和应用
US13/127,349 US11208530B2 (en) 2008-11-03 2009-09-28 Multi-arm polyethylene glycol, preparation method and uses thereof
PCT/CN2009/001088 WO2010060260A1 (zh) 2008-11-03 2009-09-28 新型的多臂聚乙二醇及其制备方法和应用
EP09828521A EP2360203A4 (en) 2008-11-03 2009-09-28 MULTI-ARM POLYETHYLENE GLYCOL, PREPARATION METHOD AND USES THEREOF

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN200810225650A CN101724144A (zh) 2008-11-03 2008-11-03 新型的多臂聚乙二醇及其制备方法和应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101724144A true CN101724144A (zh) 2010-06-09

Family

ID=42225201

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200810225650A Pending CN101724144A (zh) 2008-11-03 2008-11-03 新型的多臂聚乙二醇及其制备方法和应用

Country Status (4)

Country Link
US (1) US11208530B2 (zh)
EP (1) EP2360203A4 (zh)
CN (1) CN101724144A (zh)
WO (1) WO2010060260A1 (zh)

Cited By (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101934089A (zh) * 2010-09-01 2011-01-05 北京大学人民医院 一种可眼内注射的原位交联水凝胶在制备人工玻璃体中的应用
WO2011075953A1 (zh) * 2009-12-25 2011-06-30 天津键凯科技有限公司 多臂聚乙二醇衍生物及其与药物的结合物和凝胶
CN102329335A (zh) * 2010-07-13 2012-01-25 哈尔滨工业大学 基于季戊四醇的复合脂质，制备方法及用途
CN102367291A (zh) * 2011-04-26 2012-03-07 刘超 含单官能团的多级支化聚乙二醇及其合成方法
CN102382290A (zh) * 2011-11-02 2012-03-21 浙江合诚化学有限公司 一种三烯丙基聚醚的合成方法
CN103044675A (zh) * 2013-01-17 2013-04-17 厦门赛诺邦格生物科技有限公司 一种单一官能化的支化聚乙二醇
CN103626990A (zh) * 2013-11-27 2014-03-12 浙江皇马科技股份有限公司 三甲基烯丙基聚氧丙烯醚的合成方法
WO2014201856A1 (zh) * 2013-06-18 2014-12-24 天津键凯科技有限公司 达沙替尼与非线性构型聚乙二醇的结合物
CN104371098A (zh) * 2013-08-14 2015-02-25 北京键凯科技有限公司 多分支亲水性聚合物-异氰酸酯衍生物
WO2015081831A1 (zh) * 2013-12-02 2015-06-11 天津键凯科技有限公司 多臂聚乙二醇-叠氮衍生物
WO2015081832A1 (zh) * 2013-12-02 2015-06-11 北京键凯科技有限公司 炔基多臂聚乙二醇衍生物
CN104877127A (zh) * 2015-06-23 2015-09-02 厦门赛诺邦格生物科技有限公司 一种八臂聚乙二醇衍生物、制备方法及其修饰的生物相关物质
WO2016050209A1 (zh) * 2014-10-01 2016-04-07 厦门赛诺邦格生物科技有限公司 一种异官能化聚乙二醇衍生物、制备方法及其生物相关物质
CN105561404A (zh) * 2015-01-07 2016-05-11 北京赛奇科科技有限公司 一种用于妇产科防粘连的医用材料及其制备方法
WO2017129046A1 (zh) * 2016-01-29 2017-08-03 北京键凯科技股份有限公司 具有低成瘾作用的聚乙二醇化阿片样物质
CN107137715A (zh) * 2017-04-26 2017-09-08 石家庄蒎格医药科技有限公司 一种帕利哌酮聚乙二醇缀合前药及制备
WO2017157188A1 (zh) * 2016-03-18 2017-09-21 北京键凯科技股份有限公司 一种多臂聚乙二醇及其活性衍生物
CN107303393A (zh) * 2016-04-19 2017-10-31 石家庄蒎格医药科技有限公司 丙泊酚聚乙二醇缀合前药的制备与应用
CN108525016A (zh) * 2017-03-01 2018-09-14 中国科学院化学研究所 基于可快速降解化学键的peg水凝胶及其制备方法与应用
WO2018177056A1 (zh) * 2017-03-31 2018-10-04 北京键凯科技股份有限公司 一种聚乙二醇马来酰亚胺衍生物和阻聚剂的组合物
WO2018177287A1 (zh) * 2017-03-29 2018-10-04 北京键凯科技股份有限公司 一种多载药点、高载药配基药物偶联物
CN108623451A (zh) * 2017-06-30 2018-10-09 北京键凯科技股份有限公司 一种多臂单一分子量聚乙二醇及其活性衍生物及其制备和应用
CN108659498A (zh) * 2017-03-31 2018-10-16 北京键凯科技股份有限公司 一种聚乙二醇马来酰亚胺衍生物和阻聚剂的组合物
CN109096483A (zh) * 2017-06-28 2018-12-28 北京键凯科技股份有限公司 分枝型多元甘醇环氧衍生物交联透明质酸钠凝胶及其制备和应用
WO2019001472A1 (zh) * 2017-06-28 2019-01-03 北京键凯科技股份有限公司 分枝型多元甘醇环氧衍生物交联透明质酸钠凝胶及其制备和应用
CN109762181A (zh) * 2019-01-16 2019-05-17 湖南华腾制药有限公司 改性爱贝芙、水凝胶及制备方法和整形美容材料
CN110643034A (zh) * 2018-06-26 2020-01-03 湖南华腾医药有限公司 一种多臂型peg化奥利万星衍生物及其制备
CN111346234A (zh) * 2020-03-23 2020-06-30 沈阳药科大学 去铁胺-八臂星型聚乙二醇结合物及其应用
CN111356485A (zh) * 2017-09-29 2020-06-30 聚合物器官 Ip 股份有限公司 改进的组织粘合性聚合物
CN114854053A (zh) * 2022-07-11 2022-08-05 北京大学第三医院（北京大学第三临床医学院） 一种聚乙二醇-壳聚糖双网络水凝胶及其制备方法和应用
CN115160799A (zh) * 2022-08-08 2022-10-11 邱赟竹 一种可食用蛋白膜及其制备方法
CN116041739A (zh) * 2023-02-07 2023-05-02 盘锦凯正医药科技有限公司 一种多臂聚乙二醇凝胶及其制备方法
US11844842B2 (en) 2017-03-31 2023-12-19 Jenkem Technology Co., Ltd. (Beijing) Composition of polyethylene glycol maleimide derivative and polymerization inhibitor
CN117547641A (zh) * 2023-11-15 2024-02-13 深圳聚环科技有限公司 一种组织粘性可吸收材料及其制备方法与应用

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2782899C (en) 2009-12-15 2019-06-11 Incept, Llc Implants and biodegradable fiducial markers
EP2598171A2 (en) * 2010-07-28 2013-06-05 Smartcells, Inc. Drug-ligand conjugates, synthesis thereof, and intermediates thereto
JP6051998B2 (ja) * 2012-03-30 2016-12-27 日油株式会社 マルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体、その中間体及び製造方法
US9700633B2 (en) 2013-01-28 2017-07-11 Jenkem Technology Co., Ltd., Tianjin Branch Conjugates of water soluble polymer-amino acid oligopeptide-drug, preparation method and use thereof
JP6463359B2 (ja) 2013-08-12 2019-01-30 ジェネンテック， インコーポレイテッド 補体関連病態を治療するための組成物及び方法
EA201692109A1 (ru) 2014-05-01 2017-03-31 Дженентек, Инк. Варианты антител к фактору d и их применение
US11324827B2 (en) 2014-10-01 2022-05-10 Xiamen Sinopeg Biotech Co., Ltd. Multifunctionalized polyethylene glycol derivative and preparation method therefor
WO2017075173A2 (en) 2015-10-30 2017-05-04 Genentech, Inc. Anti-factor d antibodies and conjugates
CN108472382A (zh) 2015-10-30 2018-08-31 豪夫迈·罗氏有限公司 抗-因子d抗体变体缀合物及其用途
CA3069249C (en) * 2017-07-07 2023-10-24 The Procter & Gamble Company Cleaning compositions comprising alkoxylated esteramines
WO2019007754A1 (en) 2017-07-07 2019-01-10 Basf Se ALCOXYLATED ESTERAMINES AND THEIR SALTS
JP6830165B2 (ja) * 2017-12-27 2021-02-17 三洋化成工業株式会社 医薬品原薬用原料又は医薬品用添加物及びこれらを用いた医薬品原薬又は医薬品
CN110339367A (zh) * 2018-04-02 2019-10-18 北京键凯科技股份有限公司 一种具有靶向性的穿膜肽-多臂聚乙二醇-药物偶联物及其应用
TW202144419A (zh) 2020-03-24 2021-12-01 美商建南德克公司 Ｔｉｅ２結合劑及其使用方法
US11739166B2 (en) 2020-07-02 2023-08-29 Davol Inc. Reactive polysaccharide-based hemostatic agent
US12161777B2 (en) 2020-07-02 2024-12-10 Davol Inc. Flowable hemostatic suspension
MX2023007767A (es) 2020-12-28 2023-07-07 Davol Inc Materiales hemostaticos secos en polvo reactivos que comprenden una proteina y un agente de entrelazado a base de polietilenglicol modificado multifuncional.
WO2025023235A1 (ja) * 2023-07-26 2025-01-30 トモイケ バイオ リミテッド 分岐型マルチ水酸基保護オリゴマー及びこれと結合されてなる連結体、並びに当該連結体が脱保護されてなる分岐型マルチ水酸基オリゴマー

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003027054A1 (en) * 2001-09-24 2003-04-03 Perstorp Specialty Chemicals Ab Process for alkoxylation of di, tri and polyalcohols
US20040096507A1 (en) * 2002-11-08 2004-05-20 Sunbio Inc. Novel hexa-arm polyethylene glycol and its derivatives and the methods of preparation thereof

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2441597A (en) * 1943-04-24 1948-05-18 Heyden Chemical Corp Manufacture of polypentaerythritols
DE2620010A1 (de) * 1976-05-06 1977-12-01 Basf Ag Gemische von pentaerythritcarbamaten mit polyalkylenglykolaethercarbamaten und mit alkylalkylenglykolcarbamaten und verfahren zu ihrer herstellung
AU8943991A (en) * 1990-11-08 1992-06-11 Henkel Corporation Polymeric thickeners for aqueous compositions
TWI246524B (en) * 2001-01-19 2006-01-01 Shearwater Corp Multi-arm block copolymers as drug delivery vehicles
CN100475837C (zh) 2004-06-11 2009-04-08 北京键凯科技有限公司 多叉分支的聚乙二醇-氨基酸寡肽及其活性衍生物和药物结合物
EP1926768B1 (en) * 2005-07-18 2011-09-14 Nektar Therapeutics Branched functionalized polymers using branched polyol cores
US7947758B2 (en) 2006-08-09 2011-05-24 Ethicon, Inc. Moisture activated latent curing adhesive or sealant
WO2008066787A2 (en) 2006-11-27 2008-06-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company Multi-functional polyalkylene oxides, hydrogels and tissue adhesives
CN1995094A (zh) 2006-12-21 2007-07-11 复旦大学 功能基团在长链末端的多臂聚乙二醇及其制备方法和应用
WO2010017504A1 (en) 2008-08-07 2010-02-11 Xenoport, Inc. Methods of synthesizing 1-(acyloxy)-alkyl carbamate prodrugs

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003027054A1 (en) * 2001-09-24 2003-04-03 Perstorp Specialty Chemicals Ab Process for alkoxylation of di, tri and polyalcohols
US20040096507A1 (en) * 2002-11-08 2004-05-20 Sunbio Inc. Novel hexa-arm polyethylene glycol and its derivatives and the methods of preparation thereof

Cited By (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011075953A1 (zh) * 2009-12-25 2011-06-30 天津键凯科技有限公司 多臂聚乙二醇衍生物及其与药物的结合物和凝胶
US9555123B2 (en) 2009-12-25 2017-01-31 Jenkem Technology Co., Ltd. Tianjin Branch Multi-arm polyethylene glycol derivatives, conjugates and gels of pharmaceuticals and the same
CN102329335B (zh) * 2010-07-13 2014-01-22 哈尔滨工业大学 基于季戊四醇的复合脂质，制备方法及用途
CN102329335A (zh) * 2010-07-13 2012-01-25 哈尔滨工业大学 基于季戊四醇的复合脂质，制备方法及用途
CN101934089A (zh) * 2010-09-01 2011-01-05 北京大学人民医院 一种可眼内注射的原位交联水凝胶在制备人工玻璃体中的应用
CN101934089B (zh) * 2010-09-01 2013-05-01 北京大学人民医院 一种可眼内注射的原位交联水凝胶在制备人工玻璃体中的应用
CN102367291A (zh) * 2011-04-26 2012-03-07 刘超 含单官能团的多级支化聚乙二醇及其合成方法
CN102367291B (zh) * 2011-04-26 2014-01-15 厦门赛诺邦格生物科技有限公司 含单官能团的多级支化聚乙二醇及其合成方法
CN102382290A (zh) * 2011-11-02 2012-03-21 浙江合诚化学有限公司 一种三烯丙基聚醚的合成方法
CN103044675A (zh) * 2013-01-17 2013-04-17 厦门赛诺邦格生物科技有限公司 一种单一官能化的支化聚乙二醇
CN103044675B (zh) * 2013-01-17 2015-09-09 厦门赛诺邦格生物科技有限公司 一种单一官能化的支化聚乙二醇
WO2014201856A1 (zh) * 2013-06-18 2014-12-24 天津键凯科技有限公司 达沙替尼与非线性构型聚乙二醇的结合物
CN104371098A (zh) * 2013-08-14 2015-02-25 北京键凯科技有限公司 多分支亲水性聚合物-异氰酸酯衍生物
CN104371098B (zh) * 2013-08-14 2016-12-28 北京键凯科技有限公司 多分支亲水性聚合物‑异氰酸酯衍生物
CN103626990A (zh) * 2013-11-27 2014-03-12 浙江皇马科技股份有限公司 三甲基烯丙基聚氧丙烯醚的合成方法
WO2015081831A1 (zh) * 2013-12-02 2015-06-11 天津键凯科技有限公司 多臂聚乙二醇-叠氮衍生物
WO2015081832A1 (zh) * 2013-12-02 2015-06-11 北京键凯科技有限公司 炔基多臂聚乙二醇衍生物
WO2016050209A1 (zh) * 2014-10-01 2016-04-07 厦门赛诺邦格生物科技有限公司 一种异官能化聚乙二醇衍生物、制备方法及其生物相关物质
CN105561404A (zh) * 2015-01-07 2016-05-11 北京赛奇科科技有限公司 一种用于妇产科防粘连的医用材料及其制备方法
CN104877127A (zh) * 2015-06-23 2015-09-02 厦门赛诺邦格生物科技有限公司 一种八臂聚乙二醇衍生物、制备方法及其修饰的生物相关物质
WO2016206540A1 (zh) * 2015-06-23 2016-12-29 厦门赛诺邦格生物科技股份有限公司 一种八臂聚乙二醇衍生物、制备方法及其修饰的生物相关物质
US10660969B2 (en) 2015-06-23 2020-05-26 Xiamen Sinopeg Biotech Co., Ltd. Eight-arm polyethylene glycol derivative, production method therefor, and modified bio-related substance thereof
CN104877127B (zh) * 2015-06-23 2017-11-10 厦门赛诺邦格生物科技股份有限公司 一种八臂聚乙二醇衍生物、制备方法及其修饰的生物相关物质
US10434182B2 (en) 2015-06-23 2019-10-08 Xiamen Sinopeg Biotech Co., Ltd. Eight-arm polyethylene glycol derivative, production method therefor, and modified bio-related substance thereof
WO2017129046A1 (zh) * 2016-01-29 2017-08-03 北京键凯科技股份有限公司 具有低成瘾作用的聚乙二醇化阿片样物质
WO2017157188A1 (zh) * 2016-03-18 2017-09-21 北京键凯科技股份有限公司 一种多臂聚乙二醇及其活性衍生物
CN107303393A (zh) * 2016-04-19 2017-10-31 石家庄蒎格医药科技有限公司 丙泊酚聚乙二醇缀合前药的制备与应用
CN107303393B (zh) * 2016-04-19 2018-11-20 石家庄蒎格医药科技有限公司 丙泊酚聚乙二醇缀合前药的制备与应用
CN108525016A (zh) * 2017-03-01 2018-09-14 中国科学院化学研究所 基于可快速降解化学键的peg水凝胶及其制备方法与应用
WO2018177287A1 (zh) * 2017-03-29 2018-10-04 北京键凯科技股份有限公司 一种多载药点、高载药配基药物偶联物
WO2018177056A1 (zh) * 2017-03-31 2018-10-04 北京键凯科技股份有限公司 一种聚乙二醇马来酰亚胺衍生物和阻聚剂的组合物
CN108659498A (zh) * 2017-03-31 2018-10-16 北京键凯科技股份有限公司 一种聚乙二醇马来酰亚胺衍生物和阻聚剂的组合物
US11844842B2 (en) 2017-03-31 2023-12-19 Jenkem Technology Co., Ltd. (Beijing) Composition of polyethylene glycol maleimide derivative and polymerization inhibitor
CN107137715A (zh) * 2017-04-26 2017-09-08 石家庄蒎格医药科技有限公司 一种帕利哌酮聚乙二醇缀合前药及制备
CN109096483A (zh) * 2017-06-28 2018-12-28 北京键凯科技股份有限公司 分枝型多元甘醇环氧衍生物交联透明质酸钠凝胶及其制备和应用
WO2019001472A1 (zh) * 2017-06-28 2019-01-03 北京键凯科技股份有限公司 分枝型多元甘醇环氧衍生物交联透明质酸钠凝胶及其制备和应用
CN108623451A (zh) * 2017-06-30 2018-10-09 北京键凯科技股份有限公司 一种多臂单一分子量聚乙二醇及其活性衍生物及其制备和应用
WO2019001549A1 (zh) * 2017-06-30 2019-01-03 北京键凯科技股份有限公司 一种多臂单一分子量聚乙二醇及其活性衍生物及其制备和应用
US11518728B2 (en) 2017-06-30 2022-12-06 Jenkem Technology Co., Ltd. (Tianjin) Multi-arm single molecular weight polyethylene glycol, active derivative thereof, and preparation and application thereof
CN111356485A (zh) * 2017-09-29 2020-06-30 聚合物器官 Ip 股份有限公司 改进的组织粘合性聚合物
US11801325B2 (en) 2017-09-29 2023-10-31 Polyganics Ip B.V. Tissue-adhesive polymers
CN110643034A (zh) * 2018-06-26 2020-01-03 湖南华腾医药有限公司 一种多臂型peg化奥利万星衍生物及其制备
CN110643034B (zh) * 2018-06-26 2022-05-06 湖南华腾医药有限公司 一种多臂型peg化奥利万星衍生物及其制备
CN109762181A (zh) * 2019-01-16 2019-05-17 湖南华腾制药有限公司 改性爱贝芙、水凝胶及制备方法和整形美容材料
CN111346234B (zh) * 2020-03-23 2023-03-31 沈阳药科大学 去铁胺-八臂星型聚乙二醇结合物及其应用
CN111346234A (zh) * 2020-03-23 2020-06-30 沈阳药科大学 去铁胺-八臂星型聚乙二醇结合物及其应用
CN114854053B (zh) * 2022-07-11 2022-09-09 北京大学第三医院（北京大学第三临床医学院） 一种聚乙二醇-壳聚糖双网络水凝胶及其制备方法和应用
CN114854053A (zh) * 2022-07-11 2022-08-05 北京大学第三医院（北京大学第三临床医学院） 一种聚乙二醇-壳聚糖双网络水凝胶及其制备方法和应用
CN115160799A (zh) * 2022-08-08 2022-10-11 邱赟竹 一种可食用蛋白膜及其制备方法
CN115160799B (zh) * 2022-08-08 2023-08-04 邱赟竹 一种可食用蛋白膜及其制备方法
CN116041739A (zh) * 2023-02-07 2023-05-02 盘锦凯正医药科技有限公司 一种多臂聚乙二醇凝胶及其制备方法
CN116041739B (zh) * 2023-02-07 2025-01-07 盘锦凯正医药科技有限公司 一种多臂聚乙二醇凝胶及其制备方法
CN117547641A (zh) * 2023-11-15 2024-02-13 深圳聚环科技有限公司 一种组织粘性可吸收材料及其制备方法与应用

Also Published As

Publication number Publication date
US20110286956A1 (en) 2011-11-24
EP2360203A1 (en) 2011-08-24
WO2010060260A1 (zh) 2010-06-03
EP2360203A4 (en) 2012-07-25
US11208530B2 (en) 2021-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101724144A (zh) 新型的多臂聚乙二醇及其制备方法和应用
CN103755949B (zh) 多臂聚乙二醇衍生物及其与药物的结合物和凝胶
CN100475837C (zh) 多叉分支的聚乙二醇-氨基酸寡肽及其活性衍生物和药物结合物
JP4272537B2 (ja) Ｙ型分鎖親水性ポリマー誘導体、それらの調製方法、前記誘導体および薬剤分子の結合生成物、ならびに前記結合生成物を含む医薬組成物
US5622718A (en) Alginate-bioactive agent conjugates
EP1489125B1 (en) Compound of hydrophilic polymer-polycarboxyl oligopeptide and medicines, medical composite comprising above compound and use of above compound in medicines
CN101820920A (zh) 新的缀合蛋白质和肽
JPH02300133A (ja) 水溶性高分子化医薬製剤
JPH07508727A (ja) 生体分子と結合したポリオキシメチレン−オキシエチレン共重合体
CN101448875A (zh) 鬼臼毒素类的高分子量结合体
JP2019510126A (ja) マルチアームポリエチレングリコール及びその活性誘導体
CN100374443C (zh) 亲水性聚合物-雷公藤提取物的结合物及其药物组合物
EP3284474B1 (en) Polyion complex of poly(l-arginine) segment-containing block copolymer and polyanionic polymer
CN114146185A (zh) 一种具有ros智能响应的八臂聚乙二醇-苯硼酸-甘草酸药物递送系统及其制备方法
CN101168594A (zh) 寡肽为骨架的聚乙二醇活性衍生物、其制备方法及与药物分子的结合物
CN102307473A (zh) 可生物降解的生物相容性喜树碱-聚合物共轭物的药物制剂
CN106008964B (zh) 一种水溶性的氨基酸嵌段共聚物及其制备方法和应用
CN104371098B (zh) 多分支亲水性聚合物‑异氰酸酯衍生物
CN100415801C (zh) 聚乙二醇氨基酸n-内环羰酐活性衍生物及其药物键合物和凝胶
CN106620714A (zh) 7‑乙基‑10‑羟基喜树碱‑聚合物偶联药物及其纳米制剂制备方法
CN101475647A (zh) 双分枝聚唾液酸活性衍生物的制备方法和应用
CN111346234B (zh) 去铁胺-八臂星型聚乙二醇结合物及其应用
CN112424239B (zh) 高分子化合物及使用了该高分子化合物的细胞内化合物导入促进剂
CN107163255A (zh) 氧化还原和pH双重响应的无规‑接枝型药物载体及方法
WO2004089420A1 (en) Polyethylene glycol conjugates releasing nitric oxide

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20100609