CN101703465A - 阿奇霉素注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种阿奇霉素注射液，在3000ml的注射液中，含有以下各成分：250.0g或500.0g的阿奇霉素，1.0g的枸橼酸，120.0g的甘露醇，18.0g的药用炭，余量为注射用水。其具体制备方法如下：①将甘露醇加入注射用水中，加热溶解后加入药用炭，煮沸30分钟，脱炭过滤；②将阿奇霉素加入注射用水中使成混悬液；③将枸橼酸溶解后加入阿奇霉素混悬液中，使阿奇霉素完全溶解，控制pH值在5.7～5.9，加入药用炭，搅拌、静置、脱炭过滤；④将甘露醇滤液加入阿奇霉素溶液中，控制pH值在5.7～5.9，加注射用水至配制全量，经0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤；⑤采用旋光度检测法测定半成品的含量；⑥检验合格后，将药液传至灌装间，灌装针剂装量为3ml；⑦冷冻干燥，全压塞，压盖，灯检，质量检验合格后，贴签、包装，即得。

Description

阿奇霉素注射液及其制备方法

技术领域：

本发明涉及一种注射液及其生产方法，特别是涉及一种阿奇霉素注射液的配方及其制备方法，属于生物医药学领域。

背景技术：

阿奇霉素是第一个15元大环内脂类抗生素，由于在环中插入了氮原子，也称之为氮环内脂类抗生素。正是这一独特的分子结构，赋予阿奇霉素许多重要的化学及药理特性。阿奇霉素具有广谱抗菌活性。阿奇霉素除了保留红霉素对革兰氏阳性菌的作用外，对部分革兰氏阴性菌，厌氧菌及细胞内病原体亦有良好的抗菌活性，这特别有助于混合感染的治疗。如阿奇霉素对流感嗜血杆菌和淋球菌的活性比红霉素强4倍以上，对军团菌的活性强2倍，对由十二指肠溃疡患者肠粘膜中分离出的幽门螺旋杆菌也有效，对其他病原微生物，如肺炎支原体、沙眼衣原件等也有很好的疗效。阿奇霉素口服生物利用度仅为37％，制成针剂可提高生物利用度，组织浓度高，体内分布广，并且更适用于危重病人的治疗。阿奇霉素在血清中消除缓慢，半衰期长达46小时，每日只需给药一次，方便医生和患者用药。其代谢主要是原形药物从胆道分泌排除。此外，阿奇霉素还具有疗程短、酸稳定性好等特点。

由于阿奇霉素不溶于水，所以有众多企业和研究单位在进行阿奇霉素注射剂的研究，但他们大多是把阿奇霉素变成盐、复盐或有机盐，在溶于水后制成注射剂，这样过程操作烦琐，费时长，而配制好的药液有灌封灭菌时限，所以稳定性就较差，容易产生副作用。

一直以来，申请人公司的生产技术人员都在积极寻求解决办法，经过长期的艰苦探索，依托集团公司医药开发公司和省内部分高校，解决了该产品的技术难题，取得了重大突破。

发明内容：

本发明所要解决的技术问题是：克服现有技术的不足，提供一种稳定的阿奇霉素注射液的制备方法，来满足临床上的需要。

本发明为解决技术问题所采取的技术方案是：

一种阿奇霉素注射液，在3000ml的注射液中，含有以下各成分：250.0g的阿奇霉素，1.0g的枸橼酸，120.0g的甘露醇，18.0g的药用炭，余量为新鲜注射用水。

另外一种规格的阿奇霉素注射液，在3000ml的注射液中，含有以下各成分：500.0g的阿奇霉素，1.0g的枸橼酸，120.0g的甘露醇，18.0g的药用炭，余量为新鲜注射用水。

上面所述的阿奇霉素的含量是按照无水物来计算的。

上面所述的两种阿奇霉素注射液的制备方法，其具体步骤如下：

①、将甘露醇加入配制体积10％的新鲜注射用水中，加热使其完全溶解，加入配方量一半的药用炭，煮沸30分钟，脱炭过滤；

②、将配方量的阿奇霉素加入配制体积60％的20℃以下的注射用水中，使成混悬液；

③、用适量注射用水将枸橼酸溶解后缓慢加入阿奇霉素混悬液中，边加边搅拌，使阿奇霉素完全溶解，严格控制药液PH值在5.7～5.9，加入配方量另一半的药用炭，搅拌10分钟，静置20分钟，脱炭过滤；

④、将甘露醇滤液加入阿奇霉素溶液中，复测药液PH值应在5.7～5.9，加注射用水至配制全量，搅拌均匀，经0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤；

⑤、检查药液的可见异物合格后，送检半成品，采用旋光度检测法测定半成品的含量；

⑥、半成品检验合格，将药液传至灌装间，灌装针剂装量为3ml；

⑦、冷冻干燥，全压塞，压盖，灯检，质量检验合格后，贴签、包装，即得到阿奇霉素注射液。

本发明在生产工艺上的主要创新点有以下部分：

1、本品采用枸橼酸与阿奇霉素成盐，在加入适量赋性剂经过冷冻干燥制成冻干产品注射用阿奇霉素，其技术为国内首创。该生产工艺解决了阿奇霉素难溶于水的特性，使其溶解度大大增强，符合生产质量要求。

2、注射用阿奇霉素半成品采用旋光法测定其半成品含量，改变了注射用阿奇霉素在生产过程中用的微生物检定法控制的方法，该方法简单，快捷，能够及时指导车间生产，适应规模化生产的需要。

本发明阿奇霉素注射液的原料配方如下表：

1.配方：

物料名称	1000支用量(0.25g)	1000支用量(0.5g)
			阿奇霉素(按无水物计)	250g	500g
枸橼酸	1.0g	1.0g
			甘露醇	120g	120g
药用炭	18.0g	18.0g
			新鲜注射用水	加至3000ml	加至3000ml

2.原辅料供应厂家：

半成品含量检验创新报告如下：

为了进一步确定旋光度检测法测定注射用阿奇霉素注射液半成品的可行性，申请人进行了大量对比试验，试验方法及用具如下：

(一)、旋光法测定：

1、根据旋光法检测要求。所需主要仪器为：WZZ-2B自动旋光仪。

2、试剂：北京太洋药业有限公司生产的阿奇霉素原料，批号030804、030922、031017。

3、方法：

(1)、标准溶液的配制：按照生产处方量100％的比例精密称定阿奇霉素、枸橼酸、甘露醇，加入适量注射用水中，搅拌使完全溶解，制成每毫升含阿奇霉素(折纯)0.25克的溶液。

(2)、用2dm的测定管，测标准溶液的旋光度为a；

(3)、依据同法测定样品的旋光度为a1；

4、按照下式计算：测定液的含量＝a1/a*100％

(二)、抗生素微生物法测定：

1、根据抗生素微生物法检测要求，所需要主要的仪器为：

微生物效价测量仪。

2、试剂和材料：北京太洋药业有限公司生产的阿奇霉素原料，批号030804、030922、031017。

A、菌种：短小芽孢杆菌；

B、培养基：抗生素检定培养基(PH7.8～8.0)；

C、缓冲液：灭菌磷酸缓冲液(PH值7.8)；

D、培养条件：温度7℃，14～16小时；

E、抗生素浓度范围：5～10KU·L-1。

3、方法：精密量取样品适量，加灭菌水制成每1ml中含阿奇霉素1000单位的溶液，另取阿奇霉素标准品适量，加乙醇(每10mg加乙醇4ml)溶解，加水制成每1ml中约含阿奇霉素1000单位的溶液，照抗生素微生物检定发(中国药典2000年版二部附录XIA)阿奇霉素项下的方法测定。1000阿奇霉素单位相当于1mg的C₃₈H₇₂N₂O₁₂。

(三)、研究过程以及数据：

根据试验要求，分别对三个批号的样品进行检测，100％小样的旋光度分别为：

030804	-6.250°
		030922	-6.380°
031017	-6.090°

样品的配制及标记：

分别依据注射用阿奇霉素生产处方，进行试验样品的配制，配制量为每个批号三个试样，分别以处方量的95％、100％和105％进行试制，批号分别如下表：

投料	95％	100％	105％
				030804	031101a	031101b	031101c
030922	031102a	031102b	031102c
				031017	031103a	031103b	031103c

分别按照两个不同的方法分别对同一样品进行测定，每个样品分别进行三次测定，求其平均值作为最后测定含量，具体检测数据如下表：

由上述数据表明利用旋光法测定注射用阿奇霉素半成品的含量与利用抗生素微生物法测定结果无显著差异，符合统计正常偏差范围，能够正确测定出阿奇霉素半成品的含量。

用本发明生产出来的阿奇霉素注射液的各种性能如下：

【药品名称】通用名称：注射用阿奇霉素。

【成份】本品主要成份为阿奇霉素。辅料：枸橼酸、甘露醇。

【性状】本品为白色或类白色的疏松块状物。

【适应症】本品适用于敏感致病菌株所引起的下列感染：由肺炎衣原体、流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、卡他摩拉菌、肺炎支原体、金黄色葡萄球菌或肺炎链球菌引起的需要首先采取静脉滴注治疗的社区获得性肺炎；由沙眼衣原体、淋病奈瑟菌、人型支原体引起的需要首先采取静脉滴注治疗的盆腔炎。

【规格】0.25g(25万单位)        0.5g(50万单位)

【用法用量】将本品用适量灭菌注射用水充分溶解，配制成0.1g/ml，再加入到250ml或500ml的氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液中，最终阿奇霉素浓度为1.0～2.0mg/ml，然后静脉滴注。浓度为1.0mg/ml，滴注时间为3小时；浓度为2.0mg/ml，滴注时间为1小时。

治疗社区获得性肺炎：成人一次0.5g，一日1次，至少连续用药2日，继之换用阿奇霉素口服制剂一日0.5g，7～10日为一个疗程。转为口服治疗时间应由医师根据临床治疗反应确定。

治疗盆腔炎：成人一次0.5g，一日1次，用药1日或2日后，改用阿奇霉素口服制剂一日0.25g，7日为一个疗程。转为口服治疗时间应由医师根据临床治疗反应确定。

【不良反应】

1.本品常见不良反应有：

(1)胃肠道反应：腹泻、腹痛、稀便、恶心、呕吐等。

(2)局部反应：注射部位疼痛、局部炎症等。

(3)皮肤反应：皮疹、瘙痒。

(4)其他反应：如畏食、阴道炎、口腔炎、头晕或呼吸困难等。

2.本品也可引起下列反应：

(1)消化系统：消化不良、胃肠胀气、粘膜炎、口腔念株菌病、胃炎等。

(2)神经系统：头痛、嗜睡等。

(3)过敏反应：支气管痉挛等。

(4)其他反应：味觉异常等。

(5)实验室检查：血清氨基转移酶、肌酐、乳酸脱氢酶、胆红素及碱性磷酸酶升高，白细胞、中性粒细胞及血小板计数减少。

【禁忌】对阿奇霉素、红霉素或其他任何一种大环内酯类药物过敏者禁用

【注意事项】轻度肾功能不全患者(肌酐清除率＞40ml/分钟)不需作剂量调整，但阿奇霉素对较严重肾功能不全患者中的使用尚无资料，给这些患者使用阿奇霉素时应慎重。

由于肝胆系统是阿奇霉素排泄的主要途径，肝功能不全者慎用，严重肝病患者不应使用。用药期间定期随访肝功能。

用药期间如果发生过敏反应(如血管神经性水肿、皮肤反应、Stevous-Jonson综合征及毒性表皮坏死等)，应立即停药，并采取适当措施。

治疗期间，若患者出现腹泻症状，应考虑假膜性肠炎发生。如果诊断确立，应采取相应治疗措施，包括维持水、电解质平衡、补充蛋白质等。

本品每次滴注时间不得少于60分钟，滴注液浓度不得高于2.0mg/ml。

治疗盆腔炎时若怀疑合并厌氧菌感染，应合用抗厌氧菌药物。

【贮藏】遮光，密闭，在干燥处保存。

【剂型】冻干粉针剂。

【内包装材料】低硼硅抗生素瓶，卤化丁基橡胶塞。

【包装规格】0.25g×1支/小盒×300小盒/箱

            0.25g×2支/小盒×300小盒/箱

            0.25g×6支/小盒×120小盒/箱

            0.5g×1支/小盒×300小盒/箱

具体实施方式：

实施例一：一种规格为0.25g(25万单位)阿奇霉素注射液，在3000ml的注射液中，含有以下各成分：250.0g的阿奇霉素(无水物)，1.0g的枸橼酸，120.0g的甘露醇，18.0g的药用炭，余量为新鲜注射用水。

上面所述的阿奇霉素注射液的制备方法，其具体步骤如下：

①、将甘露醇加入配制体积10％的新鲜注射用水中，加热使其完全溶解，加入配方量一半的药用炭，煮沸30分钟，脱炭过滤；

②、将配方量的阿奇霉素加入配制体积60％的20℃以下的注射用水中，使成混悬液；

③、用适量注射用水将枸橼酸溶解后缓慢加入阿奇霉素混悬液中，边加边搅拌，使阿奇霉素完全溶解，严格控制药液PH值在5.7～5.9，加入配方量另一半的药用炭，搅拌10分钟，静置20分钟，脱炭过滤；

④、将甘露醇滤液加入阿奇霉素溶液中，复测药液PH值应在5.7～5.9，加注射用水至配制全量，搅拌均匀，经0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤；

⑤、检查药液的可见异物合格后，送检半成品，采用旋光度检测法测定半成品的含量；

⑥、半成品检验合格，将药液传至灌装间，灌装针剂装量为3ml；

⑦、冷冻干燥，全压塞，压盖，灯检，质量检验合格后，贴签、包装，即得到阿奇霉素注射液。

实施例二：一种规格为0.5g(50万单位)阿奇霉素注射液，在3000ml的注射液中，含有以下各成分：500.0g的阿奇霉素，1.0g的枸橼酸，120.0g的甘露醇，18.0g的药用炭，余量为新鲜注射用水。

上面所述的阿奇霉素注射液的制备方法，其具体步骤如下：

①、将甘露醇加入配制体积10％的新鲜注射用水中，加热使其完全溶解，加入配方量一半的药用炭，煮沸30分钟，脱炭过滤；

②、将配方量的阿奇霉素加入配制体积60％的20℃以下的注射用水中，使成混悬液；

③、用适量注射用水将枸橼酸溶解后缓慢加入阿奇霉素混悬液中，边加边搅拌，使阿奇霉素完全溶解，严格控制药液PH值在5.7～5.9，加入配方量另一半的药用炭，搅拌10分钟，静置20分钟，脱炭过滤；

④、将甘露醇滤液加入阿奇霉素溶液中，复测药液PH值应在5.7～5.9，加注射用水至配制全量，搅拌均匀，经0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤；

⑤、检查药液的可见异物合格后，送检半成品，采用旋光度检测法测定半成品的含量；

⑥、半成品检验合格，将药液传至灌装间，灌装针剂装量为3ml；

⑦、冷冻干燥，全压塞，压盖，灯检，质量检验合格后，贴签、包装，即得到阿奇霉素注射液。

Claims (4)

1.一种阿奇霉素注射液，其特征在于：在3000ml的注射液中，含有以下各成分：250.0g的阿奇霉素，1.0g的枸橼酸，120.0g的甘露醇，18.0g的药用炭，余量为新鲜注射用水。

2.一种阿奇霉素注射液，其特征在于：在3000ml的注射液中，含有以下各成分：500.0g的阿奇霉素，1.0g的枸橼酸，120.0g的甘露醇，18.0g的药用炭，余量为新鲜注射用水。

3.根据权利要求1或2所述的阿奇霉素注射液，其特征在于：所述的阿奇霉素的含量是按照无水物来计算的。

4.一种如权利要求1或2所述的阿奇霉素注射液的制备方法，其具体步骤如下：

①、将甘露醇加入配制体积10％的新鲜注射用水中，加热使其完全溶解，加入配方量一半的药用炭，煮沸30分钟，脱炭过滤；

②、将配方量的阿奇霉素加入配制体积60％的20℃以下的注射用水中，使成混悬液；

③、用适量注射用水将枸橼酸溶解后缓慢加入阿奇霉素混悬液中，边加边搅拌，使阿奇霉素完全溶解，严格控制药液PH值在5.7～5.9，加入配方量另一半的药用炭，搅拌10分钟，静置20分钟，脱炭过滤；

④、将甘露醇滤液加入阿奇霉素溶液中，复测药液PH值应在5.7～5.9，加注射用水至配制全量，搅拌均匀，经0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤；

⑤、检查药液的可见异物合格后，送检半成品，采用旋光度检测法测定半成品的含量；

⑥、半成品检验合格，将药液传至灌装间，灌装针剂装量为3ml；

⑦、冷冻干燥，全压塞，压盖，灯检，质量检验合格后，贴签、包装，即得到阿奇霉素注射液。