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CN101679360A - 一步生产肉桂酰胺衍生物的方法 - Google Patents

一步生产肉桂酰胺衍生物的方法 Download PDF

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CN101679360A CN200880016336A CN200880016336A CN101679360A CN 101679360 A CN101679360 A CN 101679360A CN 200880016336 A CN200880016336 A CN 200880016336A CN 200880016336 A CN200880016336 A CN 200880016336A CN 101679360 A CN101679360 A CN 101679360A
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下村直之
吉川诚二
久武义彦
今井昭生
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Eisai R&D Management Co Ltd
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Abstract

一种如式(1)表示的化合物或其可药用盐能够通过使如式(2)表示的化合物与3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯甲醛在碱的存在下一步反应以及如果需要除去保护基而制备。(在式(2)中，R1表示4－氟苯基等；Q表示－CH(CH3)－等；n表示1等)。(在式(1)中，R表示4－氟苯基等；Q和n如上所述)。

Description

一步生产肉桂酰胺衍生物的方法
技术领域
本发明涉及一种制备下式(1)表示的化合物或其可药用盐的方法：
其中R表示可以具有取代基的6-14员芳族烃环基团或可以具有取代基的5-14员芳族杂环基团；Q表示单键或-CH(Y)-，其中Y表示氢原子或具有1-6个碳原子的烷基；n表示0-2。此外，化合物，尤其是(3E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮具有减少β-淀粉样蛋白产生的效果并用作关于淀粉样蛋白β的疾病如阿尔茨海默病的发展抑制剂或预防药剂。
背景技术
阿尔茨海默病是以神经细胞的变性或脱落以及老年斑形成和神经原纤维改变为特征的疾病。目前，阿尔茨海默病的治疗限于用症状改善剂如乙酰胆碱酯酶抑制剂进行对症治疗，而抑制疾病发展的根治性治疗剂还没有开发出来。为产生阿尔茨海默病的根治性治疗剂，有必要开发一种控制疾病状态发作机制的方法。
认为淀粉样前体蛋白代谢物Aβ蛋白质如淀粉样蛋白β40和淀粉样蛋白β42(下文称为Aβ40和Aβ42)在神经细胞变性或脱落以及痴呆症状的发作中是高度相关的(例如参见非专利文件1和非专利文件2)。因此，减少Aβ40和Aβ42产生的化合物被期望作为阿尔茨海默病的发展抑制剂或预防药剂。
本发明人已经发现，式(1)化合物，尤其是(3E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮具有减少Aβ40和Aβ42产生的效果(见专利文件1)。此外，在专利文件1中，例如在实施例125-130中公开了其中式(1)化合物的酰胺结构部分为哌啶酮环的环状化合物，其中描述了该环状化合物能够通过说明书第106-114中描述的一般制备方法3-5制备。在专利文件2中，在参考实施例1中描述了其中式(1)化合物的酰胺结构部分为哌啶酮环的环状化合物的制备实施例。
然而，在专利文件1中，实施例主要包括一般制备方法5，而通过使本发明式(2)化合物与3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛缩合而在一步反应中制备式(1)化合物的方法在专利文件1或专利文件2中既未描述也未给出建议。
非专利文件1：Klein WL和七名共同作者，Alzheimer′s disease-affectedbrain：Presence of oligomeric Aβligands(ADDLs)suggests a molecularbasis for reversible memory loss，Proceding National Academy of ScienceUSA 2003，9月2日；100(18)，第10417-10422页；
非专利文件2：Nitsch RM和十六名共同作者，Antibodies againstβ-amyloid slow cognitive decline in Alzheimer′s disease，Neuron，2003，5月22日；38，第547-554页；
专利文件1：WO 2005/115990；
专利文件2：WO 2006/046575。
发明内容
本发明要解决的问题
本发明的目的是提供一种制备具有减少Aβ产生的效果的式(1)化合物，尤其是(3E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮，或其可药用盐的新方法。
解决所述问题的方法
为解决所述问题而广泛研究的结果是本发明人发现可通过以下制备方法在一步反应中以高产率制备高质量的式(1)化合物。该发现导致本发明的完成。
具体地说，本发明涉及以下的1)-5)：
1)制备下式(1)表示的化合物或其可药用盐的方法：
Figure G200880016336XD00031
其中R表示可以具有取代基的6-14员芳族烃环基团或可以具有取代基的5-14员芳族杂环基团；Q表示单键或-CH(Y)-，其中Y表示氢原子或具有1-6个碳原子的烷基；n表示0-2，
该方法包括使下式(2)表示的化合物与3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛在碱的存在下反应以及如果需要除去保护基：
Figure G200880016336XD00032
其中R1表示可以具有任选保护的取代基的6-14员芳族烃环基团或可以具有任选保护的取代基的5-14员芳族杂环基团；并且Q和n具有与上文所述相同的含义；
2)根据上述1)的方法，其中所述碱为C1-6烷基锂或氨基锂化合物；
3)根据上述1)或2)的方法，其中使通过使用C1-6烷基锂或氨基锂化合物作为碱进行反应获得的产物不进行分离而使用碱金属C1-6醇盐、胺化合物、碱金属氢氧化物或碳酸盐化合物作为碱进一步进行反应；
4)根据上述1)-3)中任一项的方法，其中使通过使用C1-6烷基锂或氨基锂化合物作为碱进行反应获得的产物不进行分离而使用碱金属C1-6醇盐或胺化合物进一步进行反应；及
5)根据上述1)-4)中任一项的方法，其中式(1)和(2)中的Q为-CH(CH3)-，式(1)中的R和式(2)中的R1为4-氟苯基。
用于本说明书的符号、术语等的含义将在下文解释。
在本说明书中，为了方便起见化合物的结构式可以表示特定的异构体。然而，本发明包括全部异构体如可以由该化合物的结构产生的几何异构体、基于不对称碳的旋光异构体、立体异构体和互变异构体，以及异构体混合物。本发明不局限于为了方便起见的化学式的描述，并且可以包括任何一种异构体或它们的混合物。因此，本发明化合物可以在分子中具有不对称碳原子，并作为光学活性化合物或外消旋物存在，本发明既包括光学活性化合物又包括外消旋物，而没有限制。尽管可以存在化合物的多晶型，然而化合物不局限于此，可以单晶形式或它们的混合物存在。所述化合物可以是无水物或水合物。
在本发明式(1)和(2)化合物中，术语“6-14员芳族烃环基团”和“5-14员芳族杂环基团”具有下面的含义。
术语“6-14员芳族烃环基团”是指具有6-14个碳原子的单环、二环或三环芳族烃环基团。该基团的优选实例包括单环芳族烃环基团如苯基；二环芳族烃环基团如茚基、萘基、甘菊环基或庚搭烯基；或者三环芳族烃环基团如芴基、周萘基(phenalenyl)、菲基或蒽基。
术语“5-14员芳族杂环基团”是指具有5-14个碳原子的单环、二环或三环芳族杂环基团。该基团的优选实例包括(1)含氮芳族杂环基团如吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑啉基、咪唑基、吲哚基、异氮杂茚基、六氢吲哚基(indolidinyl)、嘌呤基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、十氢喹啉基(quinolidinyl)、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、喋啶基、咪唑三嗪基、吡嗪并哒嗪基、吖啶基、菲啶基、咔唑基、啶基和菲咯啉基；(2)含硫芳族杂环基团如噻吩基和苯并噻吩基；(3)含氧芳族杂环基团如呋喃基、吡喃基、环戊二烯并吡喃基、苯并呋喃基和异苯并呋喃基；和(4)含有两个或更多个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的芳族杂环基团如噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑啉基、苯并噻二唑基、吩噻嗪基、异噁唑基、呋咱基、吩噁嗪基、吡唑并噁唑基、咪唑并噻唑基、噻吩并呋喃基、呋喃并吡咯基(furopyrrolyl)和吡啶并噁嗪基。
在“可以具有任选保护的取代基的6-14员芳族烃环基团”、“可以具有任选保护的取代基的5-14员芳族杂环基团”、“可以具有取代基的6-14员芳族烃环基团”和“可以具有取代基的5-14员芳族杂环基团”中，术语“取代基”是指选自取代基组A1的取代基。芳族烃环基团和芳族杂环基团可以具有1-3个取代基，其可以相同或不同。
取代基组A1是指(1)氢原子、(2)卤素原子、(3)羟基、(4)氰基、(5)硝基、(6)C3-8环烷基、(7)C2-6链烯基、(8)C2-6炔基、(9)C3-8环烷氧基、(10)C3-8环烷硫基、(11)甲酰基、(12)C1-6烷基羰基、(13)C1-6烷硫基、(14)C1-6烷基亚磺酰基、(15)C1-6烷基磺酰基、(16)羟基亚氨基、(17)C1-6烷氧基亚氨基、(18)可以被1-3个选自取代基组A2的取代基取代的C1-6烷基、(19)可以被1-3个选自取代基组A2的取代基取代的C1-6烷氧基、(20)可以被1-3个选自取代基组A2的取代基取代的C1-6烷硫基、(21)可以被1或2个选自取代基组A2的取代基取代的氨基、(22)可以被1或2个选自取代基组A2的取代基取代的氨基甲酰基、(23)可以被1-5个选自取代基组A2的取代基取代的6-14员芳族烃环基团、(24)可以被1-3个选自取代基组A2的取代基取代的5-14员芳族杂环基团、(25)可以被1-3个选自取代基组A2的取代基取代的6-14员非芳族烃环基团、(26)可以被1-3个选自取代基组A2的取代基取代的5-14员非芳族杂环基团、(27)C2-6链烯氧基、(28)C2-6炔氧基、(29)C3-8环烷基亚磺酰基、(30)C3-8环烷基磺酰基、(31)-X-A(其中X表示亚氨基、-O-或-S-，A表示可以被1-3个选自取代基组A2的取代基取代的6-14员芳族烃环基团或5-14员芳族杂环基团)、(32)-CO-A(其中A具有与上文所述相同的含义)和(33)＝CH-A(其中A具有与上文所述相同的含义)。这里所用的取代基组A2是指(1)氢原子、(2)卤素原子、(3)羟基、(4)氰基、(5)硝基、(6)C1-6烷基、(7)C3-8环烷基、(8)C2-6链烯基、(9)C2-6炔基、(10)C1-6烷氧基、(11)C3-8环烷氧基、(12)C3-8环烷硫基、(13)甲酰基、(14)C1-6烷基羰基、(15)C1-6烷硫基、(16)C1-6烷基亚磺酰基、(17)C1-6烷基磺酰基、(18)羟基亚氨基和(19)C1-6烷氧基亚氨基。
在上述取代基组A1和/或A2中，术语“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，优选氟原子、氯原子或溴原子。
术语“C1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的烷基。该基团的优选实例包括线性或支化的烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、1-甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1-甲基-2-乙基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2-乙基丁基、1，3-二甲基丁基、2-甲基戊基或3-甲基戊基。
术语“C1-6烷氧基”是指具有1-6个碳原子、其中一个氢原子被氧原子替代的烷基。该基团的优选实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、正己氧基、异己氧基、1，2-二甲基丙氧基、2-乙基丙氧基、1-甲基-2-乙基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，1-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2-甲基戊氧基或3-甲基戊氧基。
术语“C1-6烷基磺酰基”是指具有1-6个碳原子、其中一个氢原子被磺酰基替代的烷基。该基团的优选实例包括甲磺酰基或乙磺酰基。
术语“可以被C1-6烷基取代的氨基”是指可以被具有1-6个碳原子的烷基取代的氨基。该基团的优选实例包括氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基或二甲基氨基。
术语“C2-6链烯基”是指具有2-6个碳原子的链烯基。该基团的优选实例包括线性或支化的链烯基如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、1-丁烯-3-基、2-丁烯-1-基或2-丁烯-2-基。
术语“C2-6炔基”是指具有2-6个碳原子的炔基。该基团的优选实例包括线性或支化的炔基如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。
术语“C3-8环烷基”是指具有3-8个碳原子的环状烷基。该基团的优选实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
术语“C1-6烷硫基”是指具有1-6个碳原子、其中一个氢原子被硫原子替代的烷基。该基团的优选实例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、异戊硫基、新戊硫基、正己硫基或1-甲基丙硫基。
术语“C1-6烷基亚磺酰基”是指具有1-6个碳原子、其中一个氢原子被亚磺酰基替代的烷基。该基团的优选实例包括甲亚磺酰基或乙亚磺酰基。
术语“C1-6烷基羰基”是指具有1-6个碳原子、其中一个氢原子被羰基替代的烷基。该基团的优选实例包括乙酰基、丙酰基或丁酰基。
术语“C3-8环烷氧基”是指具有3-8个碳原子、其中一个氢原子被氧原子替代的环状烷基。该基团的优选实例包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基或环辛氧基。
术语“C3-8环烷硫基”是指具有3-8个碳原子、其中一个氢原子被硫原子替代的环状烷基。该基团的优选实例包括环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基、环庚硫基或环辛硫基。
术语“C1-6烷氧基亚氨基”是指其中亚氨基中的氢原子被C1-6烷氧基替代的基团。该基团的优选实例包括甲氧基亚氨基或乙氧基亚氨基。
术语“C2-6链烯氧基”是指具有2-6个碳原子、其中一个氢原子被氧原子替代的链烯基。该基团的优选实例包括线性或支化的链烯氧基如乙烯氧基、烯丙氧基、1-丙烯氧基、异丙烯氧基、1-丁烯-1-基氧基、1-丁烯-2-基氧基、1-丁烯-3-基氧基、2-丁烯-1-基氧基或2-丁烯-2-基氧基。
术语“C2-6炔氧基”是指具有2-6个碳原子、其中一个氢原子被氧原子替代的炔基。该基团的优选实例包括线性或支化的炔氧基如乙炔氧基、1-丙炔氧基、2-丙炔氧基、丁炔氧基、戊炔氧基或己炔氧基。
术语“C3-8环烷基亚磺酰基”是指具有3-8个碳原子、其中一个氢原子被亚磺酰基替代的环状烷基。该基团的优选实例包括环丙烷亚磺酰基、环丁烷亚磺酰基、环戊烷亚磺酰基、环己烷亚磺酰基、环庚烷亚磺酰基或环辛烷亚磺酰基。
术语“C3-8环烷基磺酰基”是指具有3-8个碳原子、其中一个氢原子被磺酰基替代的环状烷基。该基团的优选实例包括环丙烷磺酰基、环丁烷磺酰基、磺戊烷磺酰基、环己烷磺酰基、环庚烷磺酰基或环辛烷磺酰基。
术语“6-14员非芳族烃环基团”是指具有6-14个成环碳原子的环状脂族烃基。该基团的优选实例包括脂族烃基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、螺[3.4]辛基、癸基、2，3-二氢化茚基、1-苊基、环戊二烯并环辛烯基、苯并环辛烯基、茚基、四氢萘基、6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯基或1，4-二氢萘基。
术语“5-14员非芳族杂环基团”不仅指5-14员非芳族单环杂环基团而且指与芳族烃环基团缩合的饱和杂环基团，或者与芳族杂环基团缩合的饱和烃环基团或饱和杂环基团，其1)具有5-14个成环原子，2)在成环原子中含有1-5个杂原子如氮原子、-O-或-S-，和3)在环中可以含有一个或多个羰基、双键或叁键。5-14员非芳族杂环基团的具体实例包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、噻唑烷基、二噁烷基、咪唑啉基、噻唑啉基、1，2-苯并吡喃基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、氮杂茚满基、氮杂四氢萘基、氮杂苯并二氢吡喃基、四氢苯并呋喃基、四氢苯并噻吩基、2，3，4，5-四氢苯并[b]噻吩基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯基(3，4-dihydro-2H-benzo[b][1，4]dioxepinyl)、茚满-1-酮基、6，7-二氢-5H-环戊二烯并吡嗪基、6，7-二氢-5H-[1]吡啶基、6，7-二氢-5H-[1]吡啶基、5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩基、4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩基、3，4-二氢-2H-萘-1-酮基、2，3-二氢-异吲哚-1-酮基、3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮基或3，4-二氢-2H-苯并[1，4]氧杂环庚烯基(3，4-dihydro-2H-benzo[1，4]oxapinyl)。
上述取代基组A1中的“6-14员芳族烃环基团”和“5-14员芳族杂环基团”与本发明式(1)和(2)化合物中的上述“6-14员芳族烃环基团”和“5-14员芳族杂环基团”具有相同含义。
在本发明式(2)的化合物中，“可以具有任选保护的取代基的6-14员芳族烃环基团或可以具有任选保护的取代基的5-14员芳族杂环基团”中取代基的保护基的实例包括羟基、羧基、羰基或氨基的常用保护基。所述保护基包括但不限于在“Protective Groups In Organic Synthesis(有机合成中的保护基)，第二版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts John Wiley & Sons，Inc.”中描述的保护基。
羟基保护基的实例包括甲氧基甲基、甲基硫甲基、四氢呋喃基、1-乙氧基乙基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苄基、叔丁基、烯丙基或三苯甲基。
羧基保护基的实例包括甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、苄基、邻-硝基苄基、对-硝基苄基、β-对甲苯磺酰基乙基、对甲氧基苄基或苄基氧基羰基。
羰基保护基的实例包括1，3-二噁烷基、5-亚甲基-1，3-二噁烷基或5，5-二溴-1，3-二噁烷基。
氨基保护基的实例包括N-甲酰基、N-乙酰基、N-氯乙酰基、N-苯甲酰基、叔丁基、N-邻苯二甲酰亚氨基、二苯甲基或苄基，并且上述一种或两种保护基可引入相应的氨基中。
在本发明式(2)化合物中，Q的式-CH(Y)-中对Y而言，“具有1-6个碳原子的烷基”的实例与上述“C1-C6烷基”中描述的那些类似。
下文将详细描述本发明制备方法。
下式(1)表示的化合物或其可药用盐：
Figure G200880016336XD00091
其中R表示可以具有取代基的6-14员芳族烃环基团或可以具有取代基的5-14员芳族杂环基团；Q表示单键或-CH(Y)-，其中Y表示氢原子或具有1-6个碳原子的烷基；n表示0-2，
其可通过使由下式(2)表示的化合物与3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛在碱的存在下反应以及如果需要除去保护基而制备：
其中R1表示可以具有任选保护的取代基的6-14员芳族烃环基团或可以具有任选保护的取代基的5-14员芳族杂环基团；Q和n具有与上文所述相同的含义。
该反应通过使式(2)化合物与3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛在溶剂中在碱的存在下反应并且随后除去所得化合物中含有的保护基而进行。在该反应中，理论上以等摩尔量使用式(2)化合物与3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛。然而，为了使反应顺利，可适当增加或减少该量以控制反应。式(2)化合物可优选以相对于3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛为例如1.0-1.5倍摩尔量，更优选例如1.0-1.3倍摩尔量使用。
用于该反应的溶剂可以为有机溶剂或含水溶剂，但优选有机溶剂。对溶剂没有特别限制，但优选不易与原料反应的溶剂。该溶剂的优选实例包括不影响该反应的溶剂如1，4-二噁烷、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二乙醚、二异丙醚、二丁醚、二环戊醚、苯、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷、正庚烷或四氢吡喃；或它们的混合溶剂。该溶剂的更优选实例包括四氢呋喃和甲苯的混合溶剂。
用于该反应的碱的优选实例包括C1-6烷基锂如正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂；或氨基锂化合物如二异丙基氨基锂或2，2，6，6-四甲基哌啶氨基锂。它们的更优选实例包括二异丙基氨基锂。
用于该反应的碱的量可以适当地增加或减少，但其量相对于3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛优选为例如1.0-3.0倍摩尔量，更优选例如1.1-1.4倍摩尔量。
反应温度通常根据反应中使用的原料、溶剂和试剂而变化并且可适当地改变。反应温度优选为例如-78℃至10℃，更优选例如-20℃至10℃。
反应时间通常根据反应中使用的原料、溶剂和试剂以及反应温度和反应进度而变化并且可适当地增加或减少。在加入碱之后，在上述反应温度下，反应通常优选在例如10分钟至2小时，更优选例如约30分钟后完成。
在本发明制备方法中，优选使通过使式(2)化合物与3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛在碱的存在下反应获得的产物不进行分离而在碱的存在下进一步进行反应。这里所用碱的优选实例包括碱金属C1-6醇盐如乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾；胺化合物如三乙胺、吡啶和二异丙基乙胺；碱金属氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；碳酸盐化合物如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠或碳酸氢钾。它们的更优选实例包括碱金属C1-6醇盐如乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾；或胺化合物如三乙胺、吡啶或二异丙基乙胺。
用于该反应的碱的量可以适当地增加或减少，但是其量相对于3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛优选为例如1.0-10.0倍摩尔量，更优选例如1.0-4.0倍摩尔量。反应温度通常根据反应中使用的原料、溶剂和试剂而变化并且可适当地改变。反应温度优选为例如-10℃至50℃，更优选例如0-30℃。在上述反应温度下，反应时间通常优选为例如0.5-10小时，更优选例如0.5-1小时。
在本发明制备方法中，除去保护基的方法根据保护基类型和化合物稳定性而变化，但它可通过根据文献(参见T.W.Greene，“有机合成中的保护基”John Wiley & Sons，1981)中所述方法或与其一致的方法例如用酸或碱溶剂解、用配位金属氢化物化学还原或者用钯碳催化剂或阮内镍催化剂催化还原而进行。
反应之后，根据常用方法从反应混合物中收集各反应产物。例如在存在不溶物时，相应地将其滤除，然后在减压下蒸除溶剂而获得目标化合物。或者，用有机溶剂如乙酸乙酯稀释反应混合物，用水洗涤，然后经过无水硫酸镁干燥有机层并蒸除溶剂而获得目标化合物。可通过常用方法如柱色谱、薄层色谱或高压液相色谱(需要的话)进一步纯化所得化合物。
此外，式(1)化合物可通过常用方法作为可药用盐制备。该制备方法例如可适当地与在合成有机化学领域中常用的方法结合进行。可特别提及其中用预定的酸性溶液或碱性溶液中和滴定含有游离的本发明式(1)化合物的溶液的方法。
本文所用术语“可药用盐”没有特别的限制，只要它作为可药用盐由用作Aβ引起的疾病的抑制和治疗药物的式(1)化合物形成。所述盐的优选实例包括氢卤化物(例如氢氟化物、氢氯化物、氢溴化物和氢碘化物)，无机酸盐(例如硫酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、碳酸盐或碳酸氢盐)，有机羧酸盐(例如乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐和柠檬酸盐)，有机磺酸盐(例如甲烷磺酸盐、三氟甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐或樟脑磺酸盐)，氨基酸盐(例如天冬氨酸盐或谷氨酸盐)，季铵盐，碱金属盐(例如钠盐或钾盐)或碱土金属盐(例如镁盐或钙盐)。
在本发明制备方法中，作为原料的式(2)化合物可通过使下式(3)化合物与下式(4)化合物在溶剂中在碱的存在下反应而制备，
R1-Q-NH2    (3)
其中R1和Q具有与上文所述相同的含义，
X1-(CH2)2-(CH2)n-CH2-CO-X2    (4)
其中X1和X2表示卤素原子，n具有与上文所述相同的含义。
该方法可通过例如在Shin Jikken Kagaku Koza(新实验化学教程)，第14卷，Yuki Kagobutsu No Gosei to Hannou(有机化合物的合成与反应)[II]，第1134-1188页中描述的常用方法进行。更具体地，作为原料的式(2)化合物可通过使式(3)化合物与式(4)化合物在含水溶剂中在碱和相转移催化剂的存在下反应而制备。或者，使式(3)化合物与式(4)化合物反应而获得开链酰胺，然后使其在碱的存在下进行环化反应而制备式(2)化合物。
首先，将详细描述在含水溶剂中在碱或相转移催化剂的存在下制备原料的方法。
用于该反应的溶剂没有特别限制，只要该溶剂容许原料在一定程度上溶解并且不抑制该反应，它可以为有机溶剂、含水溶剂和有机溶剂与水的两相混合溶剂中任何一种，但所述溶剂的优选实例包括水与溶剂如苯、甲苯、二甲苯、异丙醇、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、丙烯腈、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、1-甲基-2-吡咯烷酮或1，3-二甲基-2-咪唑烷酮的混合物，更优选水与溶剂如甲苯或叔丁基甲基醚的混合物。
式(4)化合物的量可以适当地增加或减少，但是其量相对于式(3)化合物优选为例如1-3倍摩尔量，更优选例如1.0-1.3倍摩尔量。
用于该反应的碱的优选实例包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠或碳酸氢钾。它们的更优选实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。
用于该反应的碱的量可以适当地增加或减少，但其量相对于式(3)化合物优选为例如1.0-50.0倍摩尔量，更优选例如1.0-30.0倍摩尔量。
用于该反应的相转移催化剂的优选实例包括苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、四正丁基氟化铵、四正丁基氯化铵或四正丁基溴化铵。它们的更优选实例包括苄基三乙基氯化铵。
用于该反应的相转移催化剂的量可以适当地增加或减少，但其量相对于式(3)化合物优选为例如0.05-0.5倍摩尔量，更优选例如0.05-0.15倍摩尔量。
反应温度通常根据反应中使用的原料、溶剂和试剂而变化并且可适当地改变。反应温度优选为例如-5℃至50℃，更优选例如0-30℃。
反应时间通常可以根据反应中使用的原料、溶剂和试剂以及反应温度和反应进度适当地增加或减少。在上述反应温度下，反应时间优选为例如0.5-200小时，更优选例如约96小时。
其次，现在将详细描述其中通过使式(3)化合物与式(4)化合物反应获得的开链酰胺在碱的存在下进一步进行环化反应的生产方法。
用于该反应以获得开链酰胺的溶剂没有特别限制，只要该溶剂容许原料在一定程度上溶解并且不抑制该反应，但所述溶剂的优选实例包括水与溶剂如苯、甲苯、二甲苯、异丙醇、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、丙烯腈、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、1-甲基-2-吡咯烷酮或1，3-二甲基-2-咪唑烷酮的混合物。它们的更优选实例包括水与溶剂如甲苯、环戊基甲基醚或叔丁基甲基醚的混合物。
用于该反应以获得开链酰胺的碱的优选实例包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠或碳酸氢钾。它们的更优选实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。
用于该反应以获得开链酰胺的碱的量可以适当地增加或减少，但是其量相对于式(3)化合物优选为例如1.0-10.0倍摩尔量，更优选例如1.0-3.0倍摩尔量。
用于开链酰胺的反应温度通常根据反应中使用的原料、溶剂和试剂而变化并且可适当地改变。反应温度优选为例如-5℃至50℃，更优选例如0-30℃。
用于开链酰胺的反应时间通常可以根据反应中使用的起始原料、溶剂和试剂以及反应温度和反应进度而适当地增加或减少。在上述反应温度下，反应时间优选为例如0.5-200小时，更优选例如约1-2小时。
用于该反应以环化开链酰胺而获得式(2)化合物的溶剂没有特别限制，只要该溶剂容许原料在一定程度上溶解并且不抑制该反应，但所述溶剂的优选实例包括溶剂如苯、甲苯、二甲苯、异丙醇、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、丙烯腈、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、1-甲基-2-吡咯烷酮或1，3-二甲基-2-咪唑烷酮；它们的混合溶剂；或者水与所述溶剂或所述混合溶剂的混合物。它们的更优选实例包括溶剂如四氢呋喃、甲苯、环戊基甲基醚或叔丁基甲基醚；它们的混合溶剂；或者水与所述溶剂或所述混合溶剂的混合物。
用于该反应以环化开链酰胺而获得式(2)化合物的碱的优选实例包括乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠或碳酸氢钾。它们的更优选实例包括乙醇钠、甲醇钠或叔丁醇钾。
用于该反应以环化开链酰胺而获得式(2)化合物的碱的量可以适当地增加或减少，但是其量相对于式(3)化合物优选为例如1.0-10.0倍摩尔量，更优选例如1.0-3.0倍摩尔量。
用于环化开链酰胺而获得式(2)化合物的反应温度通常根据反应中使用的原料、溶剂和试剂而变化。反应温度优选为例如-5℃至50℃，更优选例如0-30℃。
用于环化开链酰胺而获得式(2)化合物的反应时间通常可以根据反应中使用的原料、溶剂和试剂、反应温度以及反应进度而适当地增加或减少。在上述反应温度下，反应时间优选为例如0.5-10小时，更优选例如0.5-1小时。
作为结构式(3)和(4)化合物，可以使用已知的化合物、市售化合物或可通过本领域已知技术由市售化合物容易地制备的化合物。
在本发明制备方法中作为原料的3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛是已知的且描述于专利文件1，WO 2005/115990说明书第126页[0145]中。
实施本发明的最佳方式
现在将参考以下制备实施例更详细地描述本发明。然而，实施例的目的仅是提供说明。任何情况下，本发明制备方法都不局限于下面具体的实施例。本领域熟练技术人员不仅可以通过对下列实施例而且可以通过对本说明书的各方面进行各种改变而充分地实现本发明，此类改变落入本说明书的权利要求范围之内。
制备实施例1：1-[1-(4-氟苯基)乙基]哌啶-2-酮的制备
在冰冷却下在13分钟内将5-溴戊酰氯(1.0ml)在甲苯(2ml)中的溶液逐滴加入1.0g(S)-1-(4-氟苯基)乙胺(7.19mmol)在5ml甲苯的剧烈搅拌溶液与50％氢氧化钠水溶液(7ml)的双层混合物中。在相同温度下搅拌该反应混合物15分钟，然后向其中加入苄基三乙基氯化铵(164mg)。在室温下继续搅拌该反应混合物4天。在该反应溶液中加入30ml冰水并分离溶液。然后用甲苯(7ml)再萃取水层。依次用水、1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤合并的有机层并经过无水硫酸镁干燥。然后，在减压下蒸除溶剂获得作为无色油状物的1.38g(产率：87％)标题化合物。
1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.49(d，J＝7Hz，3H)，1.60(m，1H)，1.74(重叠，1H)，1.76(重叠，2H)，2.48(m，2H)，2.77(m，1H)，3.10(m，1H)，6.13(q，J＝7Hz，1H)，7.01(dd，J＝9.9Hz，2H)，7.26(dd，J＝9.6Hz，2H)。
实施例1：(3E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1- 基)亚苄基]哌啶-2-酮的制备
Figure G200880016336XD00161
将二异丙基胺(82.6mL，588mmol)在甲苯(655ml)和四氢呋喃(45.7mL)中的混合溶液冷却至-20℃并在相同温度下将正丁基锂在环己烷(172.8g，540mmol)中的20％溶液逐滴加入该混合溶液中。在-20℃下搅拌该反应混合物76分钟。在-20℃下在76分钟内将所得溶液逐滴加入1-[1-(4-氟苯基)乙基]哌啶-2-酮(124.6g，563mmol)在甲苯(507mL)中的溶液中。在-20℃下搅拌该反应溶液72分钟，然后在-20℃下在88分钟内将3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(101.5g，469mmol)在四氢呋喃(1217mL)中的溶液逐滴加入该反应混合物中。在相同温度下搅拌该反应混合物72分钟，然后在10分钟内将乙酸酐(143.7g，1.41mol)逐滴加入该反应混合物中。将反应溶液加热至25℃并搅拌约16小时。将该反应混合物冷却至8℃并且将叔丁醇钠(157.8g，1.64mol)分三等份以约30分钟间隔加入其中。在相同温度下搅拌该反应混合物2小时，然后将水(507ml)逐滴加入其中。将该反应混合物加热至26℃并且用水(507mL)洗涤所得有机层而获得含182.2g(产率：93％)粗标题化合物的甲苯溶液(2882g)。
实施例2：(3E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1- 基)亚苄基]哌啶-2-酮晶体的制备
将1N-HCl(101.5mL)加入实施例1中含有标题化合物的一部分甲苯溶液(576.3g：含有36.4g标题化合物)中并分离出水层。将1N-HCl(60.9mL)加入有机层中并分离出水层。将由此获得的水层合并。在其中依次加入乙酸异丙酯(345mL)、5N-NaOH(30.8mL)和5％碳酸氢钠水溶液(13.4mL)并分离出有机层。将所得有机层用水洗涤两次(101.5mL×2)并在减压下浓缩。将乙酸异丙酯(182mL)加入该浓缩溶液中，将其进一步浓缩。将乙酸异丙酯加入该浓缩悬浮液中而将总重调节至约323g。然后在80℃下加热该悬浮液而使晶体溶解。将反应溶液冷却至60℃，然后加入种子晶体。在60-50℃的内部温度下搅拌其中沉淀出晶体的悬浮液1小时或更久，然后使其在4小时内逐渐冷却至约8℃。在相同温度下搅拌一个晚上之后，通过过滤收集标题化合物晶体并用乙酸异丙酯/庚烷(91mL/91mL)洗涤。在60℃和减压下干燥所得晶体而获得31.1g(产率：85％，纯度(通过HPLC)：99.7％)标题化合物晶体。
1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.55(d，J＝7Hz，3H)，1.69(m，1H)，1.82(m，1H)，2.32(s，3H)，2.76(m，1H)，2.82(m，1H)，2.94(m，1H)，3.24(m，1H)，3.86(s，3H)，6.23(q，J＝7Hz，1H)，6.94(s，1H)，7.02(重叠，2H)，7.04(重叠，1H)，7.05(重叠，1H)，7.25(d，J＝5Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.5Hz，2H)，7.76(brs，1H)，7.89(brs，1H)。
实施例3：(3E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪啉-1- 基)亚苄基]哌啶-2-酮晶体的制备
(1)将1.5N-HCl(31.5mL)加入实施例1中含有标题化合物的一部分甲苯溶液(285g：含有18.0g标题化合物)中并分离出水层。将水(36mL)加入有机层中并分离出水层。将由此获得的水层合并。在约21℃下将水(38mL)和丙酮(85mL)加入所得水溶液中并向其中逐滴加入5N-NaOH(9.5mL)(pH12-12.5)。向该混合物中加入水(58mL)之后，继续搅拌该混合物2小时50分钟。然后，得到油状沉淀。之后，当混合物温度变为8℃时，沉淀结晶。在相同温度下搅拌其中沉淀出晶体的浆液一个晚上，通过过滤收集标题化合物晶体并用水洗涤。在60℃和减压下干燥所得晶体而获得16.85g(产率：93％，纯度(通过HPLC)：96.2％)标题化合物粗晶体。NMR数据与实施例2化合物相同。
(2)将乙酸异丙酯(90mL)加入10.12g标题化合物粗晶体(等于10.0g含量)并将该混合物加热至约80℃使其溶解。将该溶液冷却至63.5℃，然后向其中加入种子晶体。将所得混合物逐渐冷却至室温以促进晶体沉淀。在8℃下搅拌其中沉淀出晶体的悬浮液一个晚上之后，通过过滤收集标题化合物晶体并用乙酸异丙酯/庚烷(1/1)洗涤。在60℃和减压下干燥所得晶体而获得8.24g(产率：82％，纯度(通过HPLC)：99.6％)标题化合物。NMR数据与实施例2化合物相同。
实施例4：(3E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1- 基)亚苄基]哌啶-2-酮的制备
Figure G200880016336XD00181
将二异丙基胺(81.9mL，583mmol)在甲苯(650ml)和四氢呋喃(47.3mL)中的混合溶液冷却至-20℃并在相同温度下将正丁基锂在环己烷(179.2g，560mmol)中的20％溶液逐滴加入该混合溶液中。在-20℃下搅拌该反应混合物82分钟。在-20℃下在47分钟内将所得溶液逐滴加入1-[1-(4-氟苯基)乙基]哌啶-2-酮(113.5g，513mmol)在甲苯(504mL)中的溶液中。在-20℃下搅拌该反应混合物59分钟，然后在-20℃下在43分钟内将3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(100.8g，466mmol)在四氢呋喃(1210mL)中的溶液逐滴加入其中。在相同温度下搅拌该反应混合物57分钟，然后在5分钟内将乙酸酐(143.0g，1.40mol)逐滴加入其中。将反应溶液加热至25℃并搅拌约16小时。将该反应混合物冷却至8℃并且将叔丁醇钠(156.8g，1.63mol)分三等份以约30分钟间隔加入其中。在相同温度下搅拌该反应混合物28分钟，然后在25℃下继续搅拌约2小时。之后，将水(504mL)逐滴加入该反应混合物中。用水(504mL，分三等份)洗涤分出的有机层而获得含170.1g(产率：87％)粗标题化合物的甲苯溶液(2711g)。
实施例5：(3E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1- 基)亚苄基]哌啶-2-酮晶体的制备
(1)将实施例4中含有标题化合物的一部分甲苯溶液(542g：含有34.0g标题化合物)在减压下浓缩。用甲苯(170ml)稀释该浓缩溶液，然后使其在减压下浓缩。重复该相同操作两次。将甲苯加入该浓缩溶液中使得甲苯量为约88mL。然后，向其中加入乙酸乙酯(102mL)。在50℃下加热该混合物2分钟，然后冷却，随后在40℃下加入种子晶体。在30℃下搅拌其中沉淀出晶体的悬浮液1小时，并在1小时10分钟内向其中逐滴加入庚烷(170ml)。将悬浮液逐渐冷却至约8℃并在相同温度下继续搅拌一个晚上。通过过滤收集标题化合物晶体并用乙酸乙酯/庚烷(1/2，168mL)洗涤。在60℃和减压下干燥所得晶体而获得31.1g(产率：92％，纯度(通过HPLC)：99.2％)标题化合物粗晶体。
(2)将乙酸乙酯(210mL)加入30g标题化合物粗晶体中并将该混合物加热至约60℃使其溶解。将所得溶液冷却至50℃，然后向其中加入种子晶体。在40℃下搅拌其中沉淀出晶体的悬浮液1小时并在1小时内向其中逐滴加入庚烷(150mL)。将所得悬浮液逐渐冷却至约8℃并在相同温度下继续搅拌一个晚上。通过过滤收集标题化合物晶体并用乙酸乙酯/庚烷(1/2，200mL)洗涤。在60℃和减压下干燥所得晶体而获得24.50g(产率：82％，纯度(通过HPLC)：99.6％)标题化合物。
工业实用性
根据本发明，可以有效地制备高质量的肉桂酰胺衍生物，尤其是(3E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮。

Claims (5)

1.一种制备下式(1)的化合物或其可药用盐的方法：
其中R表示可以具有取代基的6-14员芳族烃环基团或可以具有取代基的5-14员芳族杂环基团；Q表示单键或-CH(Y)-，其中Y表示氢原子或具有1-6个碳原子的烷基；n表示0-2，
该方法包括使下式(2)表示的化合物与3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛在碱的存在下反应以及如果需要除去保护基：
Figure A2008800163360002C2
其中R1表示可以具有任选保护的取代基的6-14员芳族烃环基团或可以具有任选保护的取代基的5-14员芳族杂环基团；Q和n具有与上文所述相同的含义。
2.根据权利要求1的方法，其中所述碱为C1-6烷基锂或氨基锂化合物。
3.根据权利要求1或2的方法，其中使通过使用C1-6烷基锂或氨基锂化合物作为碱进行反应获得的产物不进行分离而使用碱金属C1-6醇盐、胺、碱金属氢氧化物或碳酸盐化合物作为碱进一步进行反应。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中使通过使用C1-6烷基锂或氨基锂化合物作为碱进行反应获得的产物不进行分离而使用碱金属C1-6醇盐或胺化合物进一步进行反应。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中式(1)和(2)中的Q为-CH(CH3)-，式(1)中的R和式(2)中的R1为4-氟苯基。
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