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CN101679357A - 取代的杂环衍生物及其组合物和作为抗菌剂的药物用途 - Google Patents

取代的杂环衍生物及其组合物和作为抗菌剂的药物用途 Download PDF

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CN101679357A CN200880020428A CN200880020428A CN101679357A CN 101679357 A CN101679357 A CN 101679357A CN 200880020428 A CN200880020428 A CN 200880020428A CN 200880020428 A CN200880020428 A CN 200880020428A CN 101679357 A CN101679357 A CN 101679357A
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alkyl
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formic acid
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J·M·陈
Z·B·李
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M·J·米顿-弗莱
U·赖利
M·A·普罗特金
S·罗宾逊
C·萨布拉曼亚姆
Z·张
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SmithKline Beecham Ltd
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Abstract

通式I的化合物，其中X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Y1、n、m、p和q如序申请中所定义，以及它们的制备和作为抗微生物剂的用途。

Description

取代的杂环衍生物及其组合物和作为抗菌剂的药物用途
背景技术
抗菌剂耐受是近年来出现的全球性临床和公共卫生问题，已经迅速引起人们的警觉。耐受在其中细菌的传播被大大增强的社区以及卫生保健场合中是一个难题。因为许多病原体表现出多重耐药性，医生现在面临不能得到有效治疗的感染。特别地，多药耐药性革兰氏阳性病原体(例如甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌(MRSA)和万古霉素耐药性肠球菌(VRE))感染涉及患者发病率和死亡率增加以及卫生保健成本增大。因此，日益增多的抗菌剂耐受代表了在临床、社会和经济上的重要的挑战，并且是找寻新抗菌剂的主要推动力。
II型拓扑异构酶通过在复制过程中催化DNA链的打开和再结合而调节DNA的构造变化。细菌的II型拓扑异构酶(即，DNA回旋酶和/或拓扑异构酶IV)是具有显著氨基酸序列相似性的旁系同源(paralogous)酶；然而在复制过程中，每种酶都发挥关键但独特的作用。抑制细菌的DNA回旋酶和/或拓扑异构酶IV(topo IV)的催化活性是开发新抗生素的有吸引力的策略，因为回旋酶和topo IV二者都是DNA复制以及最终的细菌细胞生长和分裂所必需的。
发明概述
本公开内容的一个方面涉及具有式I的结构的化合物，
Figure G2008800204285D00011
或其药学上可接受的盐或前药，或该化合物、盐或前药的水合物或溶剂合物，其中：
X1、X2、X3、X4、X5或X6中的至少一个选自N或N-氧化物，且其余的独立地选自N或CR1；
每个R1独立地选自氢、卤素、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、氨基、羟基、巯基或(C1-C6)烷硫基；
R2独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷氧基、(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C2-C9)杂环(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基氧基、(C2-C9)杂环氧基、(C2-C9)杂环(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C3-C10)环烷氧基、(C3-C10)环烷硫基、(C1-C6)酰基氧基、氰基或硝基，其中任何前述基团(除了氢、卤素、氰基、羟基和硝基之外)任选地被至少一个结构部分取代，该结构部分选自(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷氧基、(C6-C10)芳基、(C5-C9)杂芳基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C3-C10)环烷氧基羰基、(C1-C6)酰基、卤素、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基磺酰基、氨基羰基、单-或二-(C1-C6)烷基)氨基羰基、羟基、(C2-C9)杂环氧基、(C6-C10)芳基氧基或(C1-C6)酰基氧基；
X7选自O、NR5、CH2、-S-、SO或SO2或-CR5H-；
R4选自氢、羟基、(C1-C6)烷氧基、氟、NH2、((C1-C6)烷基)NH-、((C1-C6)烷基)2N-、(C2-C9)杂环烷基、氰基或(C1-C6)烷硫基；
R5选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基羰基、(C1-C6)烷基磺酰基或(C1-C6)烷基羰基；
D为
Figure G2008800204285D00021
C选自
Figure G2008800204285D00031
其中
Figure G2008800204285D00032
表示连接点；
Y1为CR6，其中R6选自氢、羟基、卤素、(C1-C6)烷基或R7；或
Y1为N；
其中，每个前述C环基团的碳环原子之一连同其所连接的基团可以任选地被-C(O)-代替；
每个R7独立地选自氢、卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或氨基，条件是在Y1为N和R7为羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基、三氟甲氧基或卤素时，R7不可以位于与Y1相邻的原子上；
R8选自(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基氧基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷氧基、(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷氧基、C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基、(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基、(C5-C9)杂芳基氧基、(C3-C10)环烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C2-C9)杂环氧基、(C2-C9)杂环(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂环(C1-C6)烷氧基，其中任何前述基团可以任选地被1-4个结构部分取代，该结构部分各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羧基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、巯基、(C1-C6)烷硫基、羟基、硝基、氰基、氨基、单-或二-(C1-C6)烷基氨基、(C6-C10)芳基、(C5-C9)杂芳基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、氨基羰基、单-和二-(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)酰基硫基或(C1-C6)酰基氧基；
或者，R7和R8与它们所键合的原子共同形成三至八元的饱和的或不饱和的或芳香族的环系统，该环系统可以是单环或双环，其中所述环系统可以任选地包含至少一个选自氮、氧或硫的杂原子，并且其中所述环系统可以任选地被1-4个结构部分取代，该结构部分各自独立地选自羟基、卤素、氰基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷氧基、甲酰基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C10)芳基或(C5-C9)杂芳基；
R9选自羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基羰基、羟基、羟基甲基或四唑；
R10选自氢、卤素、羟基、(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷基；
n为0、1、2或3；
m为0、1、2或3；
p为0或1；以及
q为0、1或2。
本公开内容的某些其它方面涉及式I的化合物的特定实施方案，式中D选自：
Figure G2008800204285D00041
本公开内容的某些其它方面涉及式I的化合物的特定实施方案，式中C选自：
Figure G2008800204285D00042
其中，每个前述C环基团的碳环原子之一连同其所连接的基团可以任选地被-C(O)-代替；
本公开内容的另外的方面涉及式I的化合物的特定实施方案，式中D选自：
Figure G2008800204285D00051
本公开内容的其它方面涉及式I的化合物的特定实施方案，式中X1、X2、X3、X4、X5或X6中的任何一个或两个选自N或N-氧化物，其中如果X1、X2、X3、X4、X5或X6中的任何一个为N-氧化物，则其余的选自N或CR1；D选自：
Figure G2008800204285D00052
且C选自：
Figure G2008800204285D00053
本公开内容的另外的方面涉及式I的化合物的特定实施方案，式中至少X4为N或N-氧化物；R2为(C1-C6)烷氧基或二氟甲氧基；R4选自氢、羟基、氰基、(C1-C6)烷氧基、氟、NH2、((C1-C6)烷基)NH-、((C1-C6)烷基)2N或(C2-C9)杂环烷基；以及
R8选自：(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基氧基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷氧基、(C5-C9)杂芳基、(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C2-C9)杂环(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂环(C1-C6)烷氧基或(C5-C9)杂芳基氧基，其中任何前述基团任选地被1-4个结构部分取代，该结构部分各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氰基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基或羟基；或
R7和R8与它们所键合的原子共同形成至少5元螺环或至少5元碳环、杂环、芳香环或杂芳香环，其中任何前述环系统可以是单环或双环，其中所述环系统可以任选地包含至少一个选自氮、氧或硫的杂原子，并且其中所述环系统任选地被1-4个结构部分取代，该结构部分各自独立地选自卤素、氰基、(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C10)芳基或(C5-C9)杂芳基。
另一组实施方案包括如下的式I的化合物，其中：至少X4为N或N-氧化物；R2为(C1-C6)烷氧基或二氟甲氧基；Y1为N；
C选自
且R8为(C5-C9)杂芳基、(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C3-C10)环烷基或(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，其中任何前述基团任选地被1-4个结构部分取代，该结构部分各自独立地选自卤素、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基或羟基。
本公开内容的其它方面涉及用于制备式I的化合物、中间体和原料(例如被取代的3-氟代喹啉类化合物)的方法。
本公开内容的另外的方面涉及式I的化合物用于治疗和/或预防包括人在内的哺乳动物中的细菌感染的用途。
本公开内容的其它方面涉及药物组合物，其包含单独的或与第二种药物联合的治疗有效量的至少一种式I的化合物或其药学上可接受的盐或前药，或者该化合物、前药或盐的水合物或溶剂合物，并且包括药学上可接受的载体、介质、稀释剂或赋形剂。根据标准的药学实践，包含至少一种式I的化合物与第二种药物的组合的药物组合物可以作为同一剂型或单独剂型的一部分，通过相同或不同的给药途径并且基于相同或不同的给药方案进行给药。
本公开内容的另外的方面涉及治疗和/或预防包括人在内的哺乳动物的感染的方法，该方法包括对需要这种治疗的所述哺乳动物给予单独的或与第二种药物联合的治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐或前药，或者该化合物、前药或盐的水合物或溶剂合物，以及药学上可接受的载体、介质、稀释剂或赋形剂。
本文中所述的化合物及其前药、盐、水合物、溶剂合物、药物组合物和组合可用于治疗或预防与多种革兰氏阳性病原体(包括多药耐药性生物)有关的感染和需要长期治疗(＞28天)的感染。
在一个实施方案中，本发明涉及选自实施例1-229中举例说明的任一种化合物的式I的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药。
在另一个实施方案中，本发明涉及选自下组式I的化合物：
(3R，4R)-4-(3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基)-1-(3-苯基环丁基)哌啶-3-甲酸；
(3R，4R)-4-(3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羟基丙基)-1-(3-苯基环丁基)哌啶-3-甲酸；
(3R，4R)-4-(3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羟基丙基)-1-(3-苯基环丁基)哌啶-3-甲酸；
(3R，4R)-1-(3-(2，6-二氟苯基)环丁基)-4-(3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基)哌啶-3-甲酸；
(3R，4R)-1-(3-(2，6-二氟苯基)环丁基)-4-(3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羟基丙基)哌啶-3-甲酸；
(3R，4R)-4-(3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羟基丙基)-1-(3-(2，6-二氟苯基)环丁基)哌啶-3-甲酸；
(3R，4R)-1-(3-(2，6-二氟苯基)环丁基)-4-(3-(3-氟-6-甲氧基-1，5-萘啶-4-基)-3-羟基丙基)哌啶-3-甲酸；
(3R，4R)-1-(3-(2，5-二氟苯基)环丁基)-4-((S)-3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基)哌啶-3-甲酸；
(3R，4R)-1-(3-(2，5-二氟苯基)环丁基)-4-((S)-3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羟基丙基)哌啶-3-甲酸；
(3R，4R)-4-(3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羟基丙基)-1-(3-(2，5-二氟苯基)环丁基)哌啶-3-甲酸；
(3R，4R)-1-(3-(2，5-二氟苯基)环丁基)-4-(3-(3-氟-6-甲氧基-1，5-萘啶-4-基)-3-羟基丙基)哌啶-3-甲酸；
(3R，4R)-1-[3-(3，5-二氟苯基)环丁基]-4-[(3S)-3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]哌啶-3-甲酸；
(3R，4R)-1-[3-(3，5-二氟苯基)环丁基]-4-[(3S)-3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羟基丙基]哌啶-3-甲酸；
3-(3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基)-1-(3-(2，5-二氟苯基)环丁基)吡咯烷-3-甲酸；以及
(3R，4R)-1-[3-(3，5-二氟苯基)环丁基]-4-[3-(3-氟-6-甲氧基-1，5-萘啶-4-基)-3-羟基丙基]哌啶-3-甲酸。
定义
本文中的各种含烃的结构部分的碳原子含量可以通过表示该部分中碳原子数的最小值和最大值的前缀来表示。例如，(Ca-Cb)烷基表示具有整数“a”到整数“b”个碳原子的烷基部分，所述范围包含端值。
本文中使用的术语“烷基”和“(C1-C6)烷基”是指包含如上所述所需碳原子数的单价烃基，包括直链或支链部分或其组合。本文中使用的烷基基团可以任选地被一至四个取代基取代。烷基基团的非限制性实例包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。当然，在了解本文的教导之后，其它烷基基团对于本领域技术人员来说是显而易见的。
本文中使用的术语“烷氧基”和“(C1-C6)烷氧基”是指结合于氧原子的包含如上所述所需碳原子数的单价烃基，包括直链或支链部分或其组合。烷氧基基团的非限制性实例包括例如甲氧基、乙氧基、叔丁氧基等。当然，在了解本文的教导之后，其它烷氧基基团对于本领域技术人员来说是显而易见的。
本文中使用的术语“芳香族”是指包含4n+2个π电子的单环和多环系统，其中n为整数。本文中使用的芳香族是指并且包括仅含碳原子的环状系统(即“芳基”)，和包含至少一个选自N、O或S的杂原子的环状系统(“杂芳香族”或“杂芳基”)。本文中使用的芳族环系统可以任选地被一至四个取代基取代。
本文中使用的术语“芳基”和“(C6-C10)芳基”是指可以任选地被一至四个取代基取代的单环和多环芳烃环状系统。非限制性实例包括苯基和萘基。
本文中使用的术语“碳环的”和“碳环”是指在环中仅含碳原子的单环和多环系统，而与芳香性无关，并且可以任选地被一至四个取代基取代。本文中使用的碳环是指并且包括饱和的或不饱和的的、芳香的或非芳香的环状系统，以及具有芳香族和/或非芳香部分的环状系统。术语碳环另外包括桥环、稠环和螺环的环状系统。碳环的非限制性实例包括例如环丙基、环丁基、1，3-二甲基环戊基、环己基、苯基、萘基、环己烯基、2，3-二氢-茚基、螺[3.4]辛基、双环[2.2.1]庚烷等。当然，在了解本文的教导之后，其它碳环基团对于本领域技术人员来说是显而易见的。
本文中使用的术语“卤代”和“卤素”包括氟、氯、溴和碘的原子和取代基。
本文中使用的术语“卤代烷基”和“卤代(C1-C6)烷基”是指如上定义的烷基基团，其一个或多个氢原子被如上定义的卤素原子代替。应该理解，在卤代烷基基团中存在有不止一个卤素原子时，所述卤素原子可以是相同或不同的，和/或可以处于相同或不同的碳原子上。卤代烷基基团的非限制性实例包括例如二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、3-溴-2-氯-丙基、2，2-二溴乙基、2-溴-2-氯-乙基等。当然，在了解本文的教导之后，其它卤代烷基基团对于本领域技术人员来说是显而易见的。
本文中使用的术语“卤代烷氧基”和“卤代(C1-C6)烷氧基”是指结合于氧原子的如上定义的卤代烷基基团。卤代烷氧基基团的非限制性实例包括例如二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯代甲氧基、2，2-二溴乙氧基、3-溴-2-氯-丙氧基等。当然，在了解本文的教导之后，其它卤代烷氧基基团对于本领域技术人员来说是显而易见的。
本文中使用的术语“环烷基”和“(C3-C10)环烷基”是指可以任选地被一至四个取代基取代单环和多环烃环状系统。术语环烷基包括饱和的或不饱和的的环状系统以及具有不饱和部分或芳香部分的多环系统。应该理解，术语环烷基另外还指并且包括稠合的多环结构，诸如例如，双环[3.2.1]辛基、双环[5.2.0]壬基等，以及螺环环状系统，诸如例如，螺[3.4]辛基、螺[3.5]壬基等。环烷基基团的其它非限制性实例包括例如环丙基、甲基环丙基、环丁基、环丁烯基、异丙基环丁基、环戊基、1，3-二甲基环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、2，3-二氢-1H-茚-2-基、降冰片基(norbornyl)、十氢化萘等。当然，在了解本文的教导之后，其它环烷基基团对于本领域技术人员来说是显而易见的。
本文中使用的术语“环烷氧基”和“(C3-C10)环烷氧基”是指结合于氧原子的如上定义的环烷基基团。本文中使用的环烷氧基基团可以任选地被一至四个取代基取代。环烷氧基基团的非限制性实例包括例如环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基等。当然，当然，在了解本文的教导之后，其它环烷氧基基团对于本领域技术人员来说是显而易见的。
本文中使用的术语“杂环烷基”、“(C2-C9)杂环烷基”、“杂环”和“杂环的”是指包含至少一个选自N、O或S的杂原子的单环和多环系统，并且包括饱和的或不饱和的环状系统以及具有不饱和部分和/或芳香部分的多环系统。应该理解，多环杂环烷基基团另外包括稠环、桥环和螺环的环状系统。本文中使用的杂环烷基基团可以任选地被一至四个取代基取代。杂环烷基基团的非限制性实例包括例如氧杂环丙基、硫杂环丙基、氮丙啶基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、二氢呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、四氢噻喃基、噻喃基、哌啶基、1，4-二氧杂环己基、1，4-氧硫杂环己基、吗啉基、硫代吗啉基、1，4-二硫杂环己基、哌嗪基、1，4-三杂硫杂环己基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氮杂环庚基、1，4-二氧杂环庚基、1，4-氧硫杂环庚基、1，4-氧氮杂环庚基、1，4-二硫杂环庚基、1，4-硫氮杂环庚基、1，4-二氮杂环庚基、1，2-四氢噻嗪-2-基、1，3-四氢噻嗪-3-基、四氢噻二嗪基、1，2-四氢二嗪-2-基、1，3-四氢二嗪-1-基、四氢氮杂卓、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、异噁唑烷基、1，3-噁唑烷-3-基、异噻唑烷、1，3-噻唑烷-3-基、1，2-吡唑烷-2-基、1，3-吡唑烷-1-基、7-氧杂-1-氮杂-螺[4.4]壬基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、二氢吲哚基、八氢-1H-吲哚基、八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷等。当然，在了解本文的教导之后，其它杂环烷基基团对于本领域技术人员来说是显而易见的。
本文中使用的术语“杂环氧基”和“(C2-C9)杂环氧基”是指结合于氧原子的如上定义的杂环烷基基团。本文中使用的杂环氧基基团可以任选地被一至四个取代基取代。非限制性实例包括例如吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、氮杂环庚烷-4-基氧基等。当然，在了解本文的教导之后，其它杂环氧基基团对于本领域技术人员来说是显而易见的。
本文中使用的术语“杂芳基”、“(C5-C9)杂芳基”和“杂芳香族”是指包含至少一个选自N、O或S的杂原子的单环和多环芳族环系统，并且可以任选地被一至四个取代基取代。非限制性实例包括例如，吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-、三唑基、四唑基、1，3，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，3，5-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三嗪基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、1，2-二氮杂萘基、蝶啶基、嘌呤基、6，7-二氢-5H-[1]吡啶基、苯并[b]噻吩基、5，6，7，8-四氢-喹啉-3-基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、硫茚基、异硫茚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、异氮茚基、吲哚基、中氮茚基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、氧氮杂萘基等。当然，在了解本文的教导之后，其它杂芳基基团对于本领域技术人员来说是显而易见的。
本文中使用的“”表示连接点。
本文中使用的术语“N-氧化物”是指叔胺的氧化物或芳香胺(诸如例如，吡啶)的氧化物，并且可以表示为＞N+-O-、＞N＝O或＞N→O。
本文中使用的术语“氧代”是指羰基基团。
本文中使用的术语“甲酰基”是指式HCO-的部分。
本文中使用的术语“(C1-C6)酰基”是指(C1-C6)烷基羰基基团，其中(C1-C6)烷基如上述定义。
本文中使用的术语“(C1-C6)酰基氧基”是指结合于氧原子的如上定义的(C1-C6)酰基基团。
本文中使用的术语“环氧化物”和“氧杂环丙烷”是指具有由一个氧原子和两个碳原子组成的3个环成员的特定杂环烷基部分。
本文中使用的术语“巯基”是指式-SH的结构部分。
短语“药学上可接受的”是指所指定的载体、介质、稀释剂、赋形剂、盐或前药在化学上和/或物理上通常与构成制剂的其它成分相容，并且与其接受者为生理学相容。
术语“被取代的”是指分子上的一个氢原子已经被不同的原子或原子团代替。替代氢原子的原子和原子团表述为“取代基”。应该理解，术语“结构部分(moiety)”在用于短语“任选地被一至四个结构部分取代”中时，是指取代基。本文中使用的取代基的非限制性实例包括例如卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羧基、甲酰基、(C1-C6)酰基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、硫基(thio)、(C1-C6)烷硫基、羟基、硝基、氰基、氨基、单-或二-(C1-C6)烷基氨基、(C6-C10)芳基、(C5-C9)杂芳基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷氧基、(C2-C9)杂环烷基、(C2-C9)杂环氧基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、氨基羰基、单-和二-(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)酰基硫基或(C1-C6)酰基氧基等。当然，在了解本文的教导之后，其它取代基团对于本领域技术人员来说是显而易见的。
本文中使用的术语“治疗”、“处理”和“治疗”包括预防性(例如，防病)、改善性、姑息性和治愈性应用和/或结果。
本文中使用的短语“治疗的”和“治疗有效量”表示起到如下作用的化合物、组合物或药物的量：(a)治疗或预防特定的疾病、病况或病症；(b)减弱、改善或消除特定的疾病、病况或病症的一种或多种症状；(c)预防或延迟本文中所述的特定的疾病、病况或病症的一种或多种症状的发生。应该理解，术语“治疗的”和“治疗有效的”包括单独的上述作用(a)-(c)中的任何一个或其与任何其它(a)-(c)作用的组合。
某些式I的化合物具有两个或更多个不对称中心，因此可以以许多立体异构构型存在。因此，本发明的化合物可以作为对映异构体混合物存在以及作为单独的(纯的)对映异构体存在，以及作为非对映体和不同非对映体的混合物存在。本发明包括所有这种对映异构体和非对映体及其任何比例的混合物。另外，式I的化合物包括在其周围可能存在有几何学顺式/反式异构体的环烷基基团。本发明的范围包括式I的化合物的所有的立体异构体，以及所有的几何异构体和互变异构形式(“互变异构体”)，以及所有的其任何比例的混合物。本领域技术人员应该理解，单独的化合物可以表现出不止一种的同质异构性。
可以通过本领域技术人员已知的方法，将本发明的化合物拆分为纯的对映异构体，例如通过形成可以通过例如结晶而分离的非对映异构体的盐来拆分；通过形成可以通过例如结晶、气液色谱法或液相色谱法分离的非对映异构体的衍生物或复合物来拆分；通过使一种对映异构体与对映异构体特异性试剂进行选择性反应(例如酶促的酯化作用)来拆分；在手性环境中(例如在具有所结合的手性配体的手性支持物上或在手性溶剂的存在下)，通过气液色谱法或液相色谱法来拆分。应该理解，所需的立体异构体通过上述分离操作之一被转化为另一种化学实体，需要另一个步骤来将所需的对映体形式释放出来。或者，可以通过使用光学活性的原料、使用光学活性的试剂、底物、催化剂或溶剂，通过不对称合成来合成特定的对映异构体，或者通过不对称转化或反转，将一种对映异构体转化为另一种对映异构体。
在本发明的所述化合物包含一个或多个另外的立体中心时，本领域技术人员会理解，本文中所说明和讨论的化合物的所有非对映异构体和非对映异构体混合物都在本发明的范围内。这些非对映异构体可以通过本领域技术人员已知的方法来分离，例如通过结晶、气液色谱法或液相色谱法来分离。或者，在合成过程中的中间体可以作为外消旋混合物存在并经过本领域技术人员已知的方法来拆分，例如通过形成可以通过例如结晶分离的非对映异构体的盐来拆分；通过形成可以通过例如结晶、气液色谱法或液相色谱法分离的非对映异构体的衍生物或复合物来拆分；通过使一种对映异构体与对映异构体特异性试剂进行选择性反应(例如酶促的酯化作用)来拆分；在手性环境中(例如在具有所结合的手性配体的手性支持物上或在手性溶剂的存在下)，通过气液色谱法或液相色谱法来拆分。应该理解，所需的立体异构体通过上述分离操作之一被转化为另一种化学实体，需要另一个步骤来将所需的对映体形式释放出来。或者，可以通过使用光学活性的试剂、底物、催化剂或溶剂，通过不对称合成来合成特定的对映异构体，或者通过不对称转化或反转，将一种对映异构体转化为另一种对映异构体。
在本发明的化合物包含烯基或亚烯基基团时，可能存在几何学顺式/反式(或Z/E)异构体。在存在有这种键时，本发明的化合物作为顺式和反式构型或者作为其混合物存在。顺式/反式异构体可以通过本领域技术人员公知的常规方法分离，例如色谱法分离和分级结晶。
在结构异构体可通过低的能垒相互转化时，可以出现互变异构的同分异构性(‘互变异构现象’)。这可以是在包含例如亚氨基、酮或肟基团的本发明化合物中的质子互变异构的形式，或者是在包含芳香族部分的化合物中的所谓的价互变异构。因而，单独的化合物可以表现出不止一种类型的同分异构性。所有这种互变异构形式都被包括在本发明的范围内。互变异构体在溶液中作为互变异构组合的混合物存在。在固体形式，通常是一种互变异构体占优势。即使可以描述一种互变异构体，本发明包括所述化合物的所有互变异构体。
应该理解，使用或包含单独的或与另外的药物联合的式I的化合物的药物组合物和治疗方法类似地包括该化合物的所有的立体异构体、几何异构体和互变异构形式及其任何比例的混合物。
本发明的化合物可以作为未溶剂化的形式以及作为与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等的溶剂化形式存在。应该理解，药学上可接受的溶剂包括同位素取代的溶剂，例如D2O、d6-DMSO等。本文中使用的术语“溶剂合物”用于描述包括本发明的化合物和一种或多种药学上可接受的溶剂分子的复合物。意在本发明包含未溶剂化的形式、溶剂化形式及其溶剂化形式的混合物。
本发明的某些化合物和/或其盐和/或溶剂合物可以作为不止一种晶形存在。本发明中包括式I表示的化合物的多晶型物，并且其可以通过如下制备：使式I的化合物在不同的状态下结晶，诸如例如，使用不同的溶剂或不同的溶剂混合物；在不同的温度结晶；在结晶过程中使用从非常快到非常慢的各种冷却模式。还可以通过将式I的化合物加热或熔融并且随后逐渐或快速冷却来获得多晶型物。多晶型物的存在可以通过固体核磁共振光谱学、红外光谱学、差示扫描量热法、粉末X射线衍射或其它技术来确定。
本发明还包括所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其与式I所述的化合物相同，不同之处在于一个或多个原子被具有原子质量或质量数与通常在自然界中发现的原子质量或质量数不同的原子所代替。可以被结合到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氯、氟、碘、氮、氧和硫的同位素，例如分别为2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O和35S。应该理解，包含上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明的化合物、其前药、以及该化合物或该前药的药学上可接受的盐在本发明范围内。某些同位素标记的本发明化合物，例如其中结合了放射性同位素例如3H和14C的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。氚(即，3H)和碳14(即，14C)同位素由于容易制备和检测是特别优选的。另外，用重同位素例如氘(即，2H)取代，可以实现来源于更大代谢稳定性的某些治疗利益，例如延长体内半衰期或降低剂量需要，因此在一些情况中是优选的。同位素标记的本发明的式I的化合物及其前药通常可以通过实施以下反应路线和/或实施例中公开的操作，通过用容易得到的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。
本发明的化合物可以直接分离和使用，或者可以作为其药学上可接受的盐或溶剂合物的形式分离和使用。本文中涉及本发明化合物时使用的药学上可接受的盐包括所述化合物的药理学可接受的无机盐和有机盐。可以在最终的化合物(或前药)的分离和/或纯化过程中原位制备这些盐，或者可以通过使化合物(或前药)与适合的有机酸或无机酸反应并分离如此形成的盐，制备这些盐。可以，根据需要，通过将式I的化合物的溶液与所需的酸或碱混合在一起，容易地制备得到式I的化合物的药学上可接受的盐。可以使盐从溶液中沉淀出来，并且通过过滤收集，或者可以通过蒸发溶剂来回收。盐的离子化程度可以从完全电离到几乎不电离而不同。
代表性的盐包括但不限于乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、糖二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐等。代表性的盐的其它实例包括碱金属或碱土金属阳离子，例如钠、锂、钾、钙、镁等，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、赖氨酸、精氨酸、二苄基乙二胺、胆碱、氨基丁三醇、二乙醇胺、甘氨酸、葡甲胺、乙醇胺等。本发明另外包括盐形式的混合物。
根据本发明，具有多个碱性氮原子的化合物可以与不同数量的酸形成盐。普通技术人员容易地理解，所有这种盐都在本发明范围内。
本发明的化合物可以作为前药给药。术语“前药”是指这样的化合物，其在体内转化为式I的化合物或该化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物。所述转化可以通过不同的机制进行，例如通过在血液中的水解。
式I的化合物的前药可以以常规的方式由化合物中的一个或多个官能团例如氨基、羟基或羧基基团来形成。例如，如果本发明的化合物包含羧酸官能团，则前药可以包括：(1)通过由基团例如(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基置换酸基团中的氢而形成的酯；(2)通过由基团例如-(CR2)COOR’置换酸基团中的氢而形成的活化酯，其中CR2为间隔物，且R可以是基团例如H或甲基，R’可以是基团例如(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基；以及/或(3)通过由基团例如CHROCOOR’置换酸中的氢而形成的碳酸盐，其中R可以是基团例如H或甲基，R’可以是基团例如(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基。类似地，如果本发明的化合物包含醇官能团，则前药可以通过用基团例如(C1-C6)烷酰基氧基甲基或(C1-C6)烷酰基氧基芳基置换醇的氢来形，或者通过与例如氨基酸缩合形成酯来形成。在式I的化合物包含伯或仲胺基团时，前药可以包括例如通过用(C1-C10)烷酰基或(C6-C10)芳酰基置换氨基基团中的一个或两个氢原子所形成的酰胺。胺的其它前药是本领域技术人员所公知的。或者，某些式I的化合物本身可以起到其它式I化合物的前药的作用。关于前药及其用途的讨论可以在例如“Prodrugs as Novel DeliverySystems，”T.Higuchi和W.Stella，Vol.14 of the ACS SymposiumSeries；以及Bioreversible Carriers in Drug Design，PergamonPress，1987(ed.E B Roche，American Pharmaceutical Association)中找到。根据前述实例和其它前药类型的实例中的置换基团的另外的实例可以在上述参考文献中找到。
发明详述
以下提供式I的化合物的另外的非限制性细节，包括式I所包括的亚属和不同物类(实施方案)。
一般说来，式I的化合物可以通过如下的方法制备，包括化学领域中已知的方法，特别是在根据本文中包含的描述与本领域技术人员的知识相结合的情况下。尽管其它试剂、化合物或方法可用于实践或检验，但是通过以下说明、制备例和反应路线来说明用于制备式I的化合物的一般化方法。用于制备式I的化合物的其它方法在实验部分中描述。本文中所公开的方法(该方法包括在反应路线、制备例和实施例中所述的那些)意在用于说明性的目的，而不应该以任何方式解释为对其施加的限制。在考虑到本公开内容的情况下，各种变化和变体对于本领域技术人员是显而易见的，并且被认为是在权利要求所限定的本公开内容的精神实质和范围内。
除非另有说明，在制备和反应路线中出现的变量X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Y1、n、m、p和q如上文所定义或如权利要求中所定义。除非另有明确的定义，本文中所使用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属技术领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。尽管参考反应路线、制备例和实施例描述了本公开中的特定的实施方案，但是应该理解，这种实施方案只是作为实施例，并且只是可代表本公开内容的原理的应用的许多可能的特定实施方案的少数示例。
反应路线I
Figure G2008800204285D00191
在反应路线1中，各种式I的化合物可以通过将胺II与被适当取代的环状酮VI缩合来制备，如反应1中所示。这种还原胺化反应是本领域中公知的。参见例如，Clinton F.Lane，Synthesis，1975，135-146。典型地，将II和VI与冰醋酸和分子筛合并在适当的溶剂或溶剂混合物(例如四氢呋喃和甲醇)中。将反应在环境温度搅拌约1至约6小时，例如搅拌3小时，之后加入还原剂例如氰基硼氢化钠。将反应混合物在25℃再搅拌约12至约18小时，例如过夜。在R9表示(C1-C6)烷氧基羰基时，可以如下实现向相应羧酸的转化：使用强的无机碱例如氢氧化锂或氢氧化钠，在适当的溶剂或溶剂混合物诸如例如四氢呋喃/甲醇/水(1∶1∶1)中进行充分的时间段，通常为约4-16小时，或者为例如过夜。皂化反应典型地在约环境温度至约100℃的温度进行。对于其中X7为O和R4为OH的化合物，缩合反应可以在疏质子溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中、在树脂支持的还原剂例如MP-氰基硼氢化物的存在下进行。典型地在微波中在约60℃至约100℃加热反应适合的时间，例如举例来说约1小时。
或者，不同的式I的化合物可以使用适当官能化的环状中间体VII，通过胺II的烷基化来制备，如反应2中所示，其中LG表示适合的离去基团例如甲磺酸酯。典型地，在R4为氧代时，在碳酸钾和适当的溶剂或疏质子溶剂的混合物例如四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺的存在下，将II和VII与适合的有机碱例如三乙胺合并。将反应在约50℃至约65℃的温度下搅拌大约5天。在适合的溶剂例如甲醇中，使用还原剂例如硼氢化钠进行由R4向相应醇的转化。将反应在环境温度搅拌充分的时间段，通常为约1小时至约5小时，之后通过加入水进行淬灭。这种还原是本领域中公知的。在R9表示(C1-C6)烷氧基羰基时，向相应羧酸的转化可以使用上述一般性皂化反应条件来进行。
反应路线2
Figure G2008800204285D00201
在反应路线2中，可以通过使用与反应路线1的反应1中所述那些相似的还原胺化方法，通过使环胺II与被适当地取代的醛XI缩合来制备各种式I的化合物。
反应路线3
Figure G2008800204285D00202
在反应路线3中，可以通过环状中间体III的烷基化来制备各种式I的化合物。中间体III为环胺II与环状酮VIII的缩合产物，其中Y1为氮和P为氮保护基，诸如例如，叔丁氧羰基。在反应1中，如反应路线1的反应1中所述进行还原胺化，之后根据本领域中公知的方法除去保护基(反应2)。在反应3中，使脱保护的环状中间体III与被适当取代的化合物IX在磷酸氢钾的存在下，在适合的溶剂例如二甲基亚砜中偶联，其中LG表示适合的离去基团，诸如例如，氯。将反应在约20℃至约120℃的温度搅拌适合的时间，例如约48至约72小时。或者，在W表示氧代时，通过如上所述的还原胺化反应，使脱保护的环状中间体III与被适当取代的氧代化合物XV缩合。在R9表示(C1-C6)烷氧基羰基时，可以使用与在反应路线1中所述那些相似的皂化反应条件，实现向相应羧酸的转化。
反应路线4
Figure G2008800204285D00211
在反应路线4中，可以通过使环状中间体XX与适当的双环类中间体IV反应制备各种式I的化合物，其中Z可以表示许多官能团。例如，在n为3和X7为NH2时，Z可以表示环氧化物。环氧化物开环反应可以在适合的溶剂例如叔丁醇中、在约60℃至约90℃的温度下进行。使反应进行适合的时间，例如约8至约18小时。在R9表示(C1-C6)烷氧基羰基时，可以使用与反应路线1中所述那些相似的皂化反应方法，进行向相应羧酸的转化。或者，对于其中例如，m为2和X7为NH2，Z可以表示
Figure G2008800204285D00221
的化合物，式I的化合物可以通过还原胺化来制备。典型地，将中间体IV和XX与乙酸和
Figure G2008800204285D00222
分子筛合并在适当的溶剂或溶剂混合物例如四氢呋喃和甲醇中并在环境温度搅拌约1小时至约6小时，之后加入树脂支持的氢化试剂，例如MP-氰基硼氢化物。然后将反应混合物在环境温度搅拌约12至约18小时，例如过夜。在R9表示(C1-C6)烷氧基羰基时，可以使用与在反应路线1中所述那些相似的皂化反应方法，实现向相应羧酸的转化。
反应路线1-3中所述的中间体II可以通过已知的方法或者以下反应路线5-7中所述的非限制性方法来制备。
反应路线5
Figure G2008800204285D00223
在反应路线5中，首先使BOC保护的哌啶-4-甲酸乙酯与二异丙基氨基锂(LDA)反应，随后与烯丙基溴反应。然后使这个反应的产物首先与9-硼杂双环(3.3.1)壬烷(9-BBN)反应，随后在钯催化剂的存在下与期望的喹啉或喹啉类似物反应，以形成BOC保护的中间体。BOC保护的中间体可以通过与酸反应，随后用碱(例如，NaOH或LiOH)处理来脱保护，以形成中间体II。或者，可以将BOC保护的中间体氧化，然后通过与酸反应脱保护，以形成中间体II。
反应路线6描述了制备式II的中间体的另一种方法。
反应路线6
Figure G2008800204285D00231
在反应路线6中，使化合物例如2-氯-6-氟-3-甲氧基喹喔啉(根据J.Med.Chem.1990，33，2240-2254制备)与醛例如4-(3-氧代丙基)哌啶-1，3-二甲酸(3R，4R)-二叔丁酯在2，2，6，6-四甲基哌啶(piperidide)锂(LTMP)的存在下反应，得到所示的5-取代的喹喔啉。然后使用炭载钯、在三乙胺的存在下、在氢气气氛下，使5-取代的喹喔啉脱氯。然后用三氟乙酸(TFA)水解产物，得到(3R，4R)-4-(3-(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)-3-羟基丙基)哌啶-3-甲酸，为式II的中间体。
反应路线7描述了可用于制备式II的氟代喹啉的方法。
反应路线7
Figure G2008800204285D00241
在反应路线7中，使由4-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-3-乙烯基哌啶-1-甲酸(3R，4R)-叔丁酯与氢化二异丁基铝(DIBAL)反应形成的醛与氟代喹啉例如3-氟-6-甲氧基喹啉反应，如反应路线7中所示。随后用N-甲基吗啉氧化物(NMO)和催化剂K2OsO4进行二羟基化，之后用NaIO4和催化剂KMnO4裂解，并且最后在二氧杂环己烷中进行酸处理，得到氟代喹啉中间体II。
还可以根据反应路线8中所述的非限制性方法，制备式I的化合物。
反应路线8
Figure G2008800204285D00251
在反应路线8中，使醛(例如，1-(3-(2，6-二氟苯基)环丁基)-4-(3-氧代丙基)哌啶-3-甲酸(3R，4R)-叔丁基酯与5-溴-3-甲氧基喹啉反应，以形成在哌啶环的3位被叔丁基酯基团取代的式I的化合物。如果需要，可以使所述酯在酸性条件下水解，以形成式I的化合物的羧酸类似物。
用于制备中间体VI和XI的一般性方法描述在制备A和制备B中。制备C描述了用于制备被取代的3-氟代喹啉的一般方法。
制备A
Figure G2008800204285D00252
制备A举例说明了用于制备环丁酮VI的一般途径。在反应1中，在适合的温度下(例如约-15℃)，在惰性溶剂(例如，1，2-二氯乙烷)中，用三氟甲烷磺酸酐处理N，N-二甲基乙酰胺，之后同时加入适当的烯烃和2，4，6-三甲吡啶。使得到的反应混合物温至环境温度，并且典型地加热至约95℃，维持约12小时至约72小时。在反应2中举例说明了用于制备环丁酮VI的可替代的方法，其中在如反应1中所述用三氟甲烷磺酸酐处理N，N-一甲基乙酰胺之后，同时向反应混合物中添加适当的醇和2，4，6-三甲吡啶。典型地，然后将反应混合物加热回流，持续约16小时-24小时。
式VI的各种环丁酮的制备还被描述在J.Org.Chem.1978，43，2879和Organic Synthesis，Coll.Vol.8，p.306(1993)；Vol.69，p.199(1990)中，并且其它的是可购得的。
制备B
制备B举例说明了根据已知的方法，从适合的羧酸X制备醛XI的一般方法。典型地，在适合的溶剂例如四氢呋喃中，使用还原剂例如氢化铝锂，将羧酸X还原为相应的醇。反应在约50℃至约70℃的温度下进行约6至约18小时，例如，过夜。然后在适合的溶剂例如二氯甲烷或在适合的溶剂混合物例如二氯甲烷和水中，用氧化剂例如Dess-Martin periodinane[1，1，1-三(乙酰基氧基)-1，1-二氢-1，2-苯并碘杂环戊烯(benziodoxol)-3-(1H)-酮]处理醇产物。将反应混合物在环境温度搅拌约1至约18小时的时间段，例如，过夜。
制备C
制备C举例说明了用于制备被取代的3-氟代喹啉的一般反应程序，所述被取代的3-氟代喹啉是式IV的特殊中间体的前体。典型地，用卤化试剂例如三氯氧磷和适当官能化的芳基胺(例如对氨基苯甲醚)处理2-氟代丙二酸，以形成相应的多卤代喹啉中间体B。2-氟代丙二酸可以根据任何已知的方法来制备，诸如例如，在适合的溶剂例如甲醇中，使用无机碱例如氢氧化锂，皂化2-氟代丙二酸的二酯(例如，2-氟代丙二酸二甲基酯)进行制备。这类皂化反应是本领域中公知的。可用于这个反应的各种卤化试剂包括但不限于：三氯氧磷(POCl3)、草酰氯(COCl)2、亚硫酰氯(SOCl2)、五氯化磷(PCl5)、磺酰氯(SO2Cl2)、三溴氧磷(POBr3)、五溴化磷(PBr5)、草酰溴(COBr)2和亚硫酰溴(SOBr2)。通常，卤化试剂被用作反应溶剂，并向反应中分批加入官能化的芳基胺。一旦加入完成，在适合的温度下，例如在约40℃至约110℃，进行环化反应。然后在反应3中使得到的多卤代喹啉中间体B，其中X为卤素，z为1、2、3或4且每个R可以独立地选自氢、羟基、氨基、单-或二-(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基、任选地被1或2个卤素原子取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C5-C9)杂芳基、(C3-C10)环烷基、(C6-C10)芳基氧基、(C5-C9)杂芳基氧基，在试剂例如金属催化剂或金属氢化物的存在下、在适合的溶剂或溶剂混合物中脱卤化。脱卤化反应在适合的温度(诸如例如，约25℃)下进行适当的时间，例如约24小时至约55小时。用于脱卤化反应的示例性试剂包括但不限于金属催化剂，例如炭载钯(Pd/C)、炭载氢氧化钯(Pd(OH)2/C)、阮内镍，以及金属氢化物例如氢化铝锂(LiAlH4)。根据所用的试剂，为实现反应，可能需要氢气(H2)。例如，在z为1，R为甲氧基且每个X为氯时，所述脱卤化反应使用阮内镍、150psi的氢气、在甲醇和氨的溶液中进行。或者，可以不使用氢气，通过使用金属氢化物例如氢化铝锂，将多卤代喹啉中间体B脱卤化。
可以使用本领域中已知的方法或通过改造本领域中已知的方法，制备式II和IV的各种中间体。例如，其中Z为环氧化物的式IV的化合物可以通过Tetrahedron Letters 2004，45，3783和Tetrahedron1992，48，10515中所述的方法来制备。其它式IV的环氧化物可以从相应的羧酸来制备，所述羧酸或者是市售的，或者是通过用于制备羧酸-杂芳香族化合物的标准途径可得到的。例如，可以通过使用与Heterocyclic Compounds，6，324(1957)和ComprehensiveHeterocyclic Chemistry，Vols 2和3中所述的相似的途径，制备各种杂芳香族化合物(例如，喹唑啉、萘啶和哒嗪)的羧酸衍生物。或者，可以通过与US 04/0198756、US 04/0198755、US 05/0032800、WO00/21948、WO 99/37635和/或WO 05/097781中所述方法相似的方式，制备式II和IV的各种中间体。
其它有用的其中Z为羟基的式IV的衍生物可以从相应氨基化合物或通过本领域中已知的其它方法来制备。例如，可以如Osborn和Schofield，J.Chem.Soc.，2100(1955)中所述，制备4-羟基邻二氮萘。用于将羟基衍生物转化为卤代和/或氨基化合物的方法也是本领域中公知的，并且描述在标准参考书中，诸如例如，Compendium ofOrganic Synthetic Methods，Vols.I-VI(Wiley-Interscience)。一般说来，在本文中没有具体描述的式II和IV的中间体可以通过在上述参考文献中描述的方法，结合本领域技术人员的知识而得到。
本领域技术人员会理解，在一些情况中，在合成过程中可能需要保护基。在得到特定的目标分子或中间体之后，或者在合成路线后期的一些特定步骤中，可以通过本领域技术人员公知的方法除去保护基，例如通过描述在Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，(3rd Ed，John Wiley & Sons，1999)中的方法。
意在用于药物用途的本公开内容的化合物可以单独或与本发明的一种或多种其它化合物联合或与一种或多种其它药物联合(或以其任何组合形式)来给药。通常，化合物作为与一种或多种药学上可接受的赋形剂相结合的制剂来给药。本文中使用的术语“赋性剂”用来描述不同于本发明化合物的任何成分，包括例如介质、载体、稀释剂、防腐剂等成分。赋形剂的选择主要取决于如下的因素，例如特定的给药模式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响和剂型的性质。本发明的药物组合物包括例如作为片剂、胶囊、丸剂、粉末、持续释放制剂、溶液、悬浮液的适合于口服给药的形式，或作为无菌的溶液、悬浮液或乳液的适合于肠胃外注射的形式。适合于递送本发明化合物的药物组合物及其制备方法对于本领域技术人员来说是显而易见的。这种组合物和它们的制备方法可以在例如‘Remington’s Pharmaceutical Sciences’，第19版(Mack出版公司，1995)中找到。
在一个优选实施方案中，本发明的化合物可以口服给药。口服给药可以涉及吞咽，以便化合物进入胃肠道，或者可以采用经颊或舌下给药，由此化合物从口腔直接进入血流。适合于口服给药的制剂包括固体剂型，例如片剂，包含微粒、液体或粉末的胶囊；锭剂(包括液体填充的锭剂)、咀嚼剂；多颗粒和纳米颗粒；凝胶剂，固体溶液，脂质体，膜(包括粘膜粘接性的)、卵形剂(ovules)、喷雾剂和液体制剂。液体制剂包括悬浮液、溶液、糖浆和酏剂。这种制剂可以用作软胶囊或硬胶囊中的填充物，并且典型地包括载体，例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或适合的油，以及一种或多种乳化剂和/或助悬剂。液体制剂还可以通过固体(例如，来自药袋的固体)的重构来制备。本发明的化合物还可以优于快速溶解、快速崩解的剂型，例如在Expert Opinion in Therapeutic Patents，11(6)，981-986by Liang和Chen(2001)中所述的那些。
在另一个优选实施方案中，本发明的化合物可以通过肠胃外注射给药。示例性的肠胃外给药形式包括本发明的化合物与无菌的含水介质(例如，丙二醇水溶液或葡萄糖水溶液)形成的无菌的溶液、悬浮液或乳液。在另一个实施方案中，肠胃外给药形式为溶液。如果需要，这种肠胃外剂型可以适当地进行缓冲。
本发明的化合物和/或药物组合物的给药方案可以经过调节，以便提供最佳的所需响应。例如，可以给予单次浓集注射，可以随时间给予几个分开的剂量，或者可以根据治疗情况的紧急需要而按比例增减剂量。适合的剂量给药方案、给药的每个剂量的；量和/或剂量之间的间隔取决于所用的本发明的化合物、药物组合物的类型、需要治疗的受试者的特征和所治疗的病况的严重程度。
因此，基于本文中提供的公开内容，本领域技术人员会理解，要根据治疗领域的公知方法来调整剂量和剂量给药方案。也就是说，可以容易地确定最大可耐受剂量，并且还可以确定为患者提供可检测的治疗利益的有效量，还可以确定用于给予每种药物的临时要求以便为患者提供可检测的治疗利益。因此，尽管在本文中提供了某些剂量和给药方案，但是这些实施例不以任何方式限制在在实践本发明时可以对患者提供的剂量和给药方案。
一般说来，本公开内容的化合物的总的日剂量为约1.0mg/天至约5.0克/天、优选约100mg/天至约2.0克/天的式I的化合物/盐/溶剂合物/前药。总的日剂量可以单次给予或者作为多剂量给予。这些剂量是以体重约65kg到70kg的平均人类受试者为基础的。负责剂量给药的医生或个体能够容易地确定对于体重在这个重量范围之外的受试者的剂量，例如用于婴儿和老年人的剂量。
应该理解，剂量的变化取决于所用的化合物、给药方式、期望的治疗和有待于治疗或减轻的病症(严重程度和类型)。本发明还包括持续释放组合物和‘急骤(flash)’制剂，即提供药物用以在口腔中溶解。
另外应该理解，对于任何特定的受试者，应该根据个体需要和给予或管理组合物给药的人的专业判断随时间调节特定的剂量方案，并且本文中所述的剂量范围只是示例性的，并非意在限制所要求保护的组合物的范围或实践。例如，可以基于药物动力学或药效学参数调整剂量，所述药物动力学或药效学参数可以包括临床效果，例如毒性作用和/或实验室数值。因此，本发明包括由本领域技术人员决定的同一患者的剂量增加。确定用于给予化疗剂的适当剂量和方案是相关领域中公知的，并且应该理解为可以由本领域技术人员在了解本公开内容的情况下来实践。
本发明的药物组合物可以制备、包装或散装出售，作为单个单元剂量或者作为多个单个单元剂量。本文中使用的“单元剂量”是指包括预定量活性成分的药物组合物的离散的量。活性成分的量通常等于要对受试者给药的活性成分的剂量，或者是这种剂量的方便的分数，诸如例如，这种剂量的一半或三分之一。
在本发明的药物组合物中的活性成分、药学上可接受的载体和任何另外的成分的相对量可以变化，这取决于接受治疗的受试者的身份、体格和状况，并且另外取决于组合物的给药途径。例如，本发明的药物组合物可以包括0.1％-100％(w/w)的活性成分。除了活性成分之外，本发明的药物组合物可以另外包括一种或多种另外的药学活性剂。
制备实施例
如下所述的和/或在表2-10中列举的化合物是根据以下所述一种或多种方法制备和表征的式I所包括的化合物的非限制性实例。还描述了各种中间体的制备。
在以下的讨论中使用了以下缩写：BOC(叔丁氧羰基)；DMF(N，N-二甲基甲酰胺)；MeOH(甲醇)；MTBE(叔丁基甲基醚)；THF(四氢呋喃)；DMAP(4-二甲基氨基吡啶)；DMSO(二甲基亚砜)；DCM(二氯甲烷)；CDCl3，(氘代氯仿)；D6-DMSO(氘代二甲基亚砜)；CD3OD(氘代甲醇)；EtOAc(乙酸乙酯)；Aq.(含水的)；EtOH(乙醇)；DAST；((二乙基氨基)硫三氟化物)；sat.(饱和的)；AcOH(乙酸)；25℃；t-BuOH(叔丁醇)；TBDMS-Cl(叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物)；TFFH(氟代-N，N，N’，-四甲基甲脒鎓(formamidinium)六氟磷酸盐)；NMP(1-甲基-2-吡咯烷酮)；TFA(三氟乙酸)；ACN(乙腈)；STAB(四乙酰氧基硼氢化钠)；h(小时)；TEA(三乙胺)；RP(反相)；DEA(二乙胺)；MP-氰基硼氢化物(大孔聚合物-结合的氰基硼氢化物)PS-IBX(邻-碘酰基苯甲酸；树脂支持的)；MP(中压)；MCX(混合模式的强的阳离子交换)。
H1核磁共振(NMR)光谱在Varian AS-500或VXR-400仪器上获得，并且在所有的情况中都与计划的结构相符。特征性化学位移(δ)以ppm表示，使用用于命名主锋的常规的缩写：例如，s；单峰；d；双峰；t；三重峰；q；四重峰；m；多重峰；br；宽峰。
表2-9中所包含的质谱(MS)数据和保留时间(分钟)使用自动的Gilson LC-MS光谱仪获得，根据三个流程(标准、极性的和非极性的)之一用溶剂A(98％H2O、2％乙腈、0.01％甲酸)和溶剂B(含0.005％甲酸的乙腈)的不同混合物洗脱。标准条件如下：(1毫升/分钟流速)时间＝0分钟：95％A、5％B；1.05分钟：80％A、20％B；2.30分钟：50％A、50％B、3.55分钟：100％B；3.76分钟：运行结束，返回起始条件。极性的条件如下：(1毫升/分钟流速)时间＝0分钟：100％A；2.00分钟：80％A、20％B；3.50分钟：100％B；3.75分钟：100％A；3.76分钟：运行结束，返回起始条件。非极性的条件如下：(1.3毫升/分钟流速)时间＝0分钟：100％A；1.00分钟：20％A、80％B；2.25分钟：100％B；3.75分钟：100％A；3.76分钟：运行结束，返回起始条件。然后以阳离子或阴离子模式扫描165AMU到1100AMU的分子量来获得主要洗脱组分的质谱。
除非另作说明，在Hewlett Packard 1100系列上获得HPLC数据，使用Waters Symmetry C85μm4.6x50mm柱。制备性HPLC纯化在得自Shimazu Scientific Instruments的SIL10A型上进行，使用Exterra prep ms C18OBD 5μm19x50柱、Exterra prep ms C18OBD 5μm 30x50柱或Exterra prep msC185μm 50x100柱。手性制备型HPLC纯化可以使用例如Chiralcel OD-H、ChiralPakAD-H和Chiralcel OJ-H柱进行。微波实验使用Biotage Initiator微波装置进行。色谱法是指并且包括使用32-63mm硅胶和MP色谱法分离系统(例如ISCO)或在氮压力(快速色谱法分离)条件下进行。室温或环境温度是指20-25℃。除非另有说明，所有的非水反应在氮气气氛下进行，并且商购试剂不经进一步纯化使用。术语“浓缩”或“减压浓缩”或“真空”是指使用旋转蒸发器和/或真空泵。
一般说来，各实施例制备为非对映体的混合物，其中在1个或多个中心的绝对构型可能未经确定或未经证实。在存在时，非对映体和同分异构产物的比例从各组分共有的质子的1H NMR吸收的积分直接测量，或者以类似的方式使用19F NMR测定。在可能的情况下，使用HPLC测定非对映体比例。
制备例1：(反式)-2-苯基-环丙烷甲醛(外消旋的)
步骤1：向LiAlH4(702mg，18.5mmol)在60mL无水THF中的悬浮液加入(反式)-2-苯基-1-环丙烷甲酸(2.0g，12.33mmol)在10ml无水THF中的溶液。将反应在25℃搅拌过夜并且随后通过顺序加入0.7mL H2O、0.4ml的6N NaOH水溶液和2mL H2O淬灭。将得到的悬浮液搅拌15分钟并且过滤除去固体。将滤液浓缩并将残余物溶解于CHCl3中并倾倒在H2O中。水层用CHCl3提取(3x)。将有机提取物合并，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩，得到1.75g的透明油状物。
步骤2：将步骤1的产物(1.65g，11.1mmol)和Dess-Martinperiodinane(5.2g，12.25mmol)合并在25mL DCM中。将反应在25℃搅拌5小时，用DCM稀释，倾倒在1N NaOH水溶液中并且分液。水层用DCM提取(3x)。将有机提取物合并，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩到硅胶上。将粗制的物质通过色谱法分离进行纯化(梯度洗脱，含从1％到100％EtoAc的庚烷)，得到标题化合物(1.3g)为澄清的油状物，其在静置时固化。1H NMR(400MHz，CDCl3)1.49-1.55(m，1H)，1.69-1.75(m，1H)，2.13-2.19(m，1H)，2.58-2.65(m，1H)，7.08-7.12(m，2H)，7.18-7.31(m，3H)，9.31(d，1H)。
制备例2：用于制备3-取代的环丁酮的一般方法
方法A：
将1，2-二氯乙烷(10mL)和N，N-二甲基乙酰胺(10mmol)合并并且冷却到-15℃。在5分钟内向其中滴加三氟甲磺酸酐(11mmol)，形成不透明的悬浮液。将反应在-15℃搅拌另外的15分钟，之后通过注射器同时加入适当的苯乙烯或烯烃(10mmol)和2，4，6-三甲吡啶(10mmol)。使混合物温至25℃，然后加热回流16小时，届时通过加入H2O(10mL)将反应淬灭，并在25℃搅拌2小时。将有机层分离并将水层用DCM提取(4x10mL)。将有机物合并，用干燥MgSO4，浓缩并通过MP色谱法纯化(梯度洗脱，使用含从0到15％EtoAc：庚烷)，得到相应的3-环丁酮产物。
方法B：
步骤1：在氮气下，在-78℃在1小时内通过滴液漏斗向2，5-二氟苯甲醛(40.0g)的无水THF(140mL)溶液加入MeMgBr(3.0M，在乙醚中，103mL)。将反应混合物在-78℃搅拌1小时，用NH4Cl饱和水溶液淬灭，温热到25℃并用DCM提取(2x300mL)。将有机提取物合并，用MgSO4干燥，过滤，浓缩并真空干燥，得到43g的浅黄色油状物(＞90％纯度，NMR)。
步骤2：在N2下，将新鲜的N，N-二甲基乙酰胺(26.3mL，HPLC级)和分子筛(
Figure G2008800204285D00341
10g，在烘箱中干燥过夜)在无水1，2-二氯乙烷(100mL)中的溶液冷却到-15℃。通过滴液漏斗在30分钟内缓慢加入Tf2O(50mL，新鲜的刚打开的瓶子)，得到浅黄色悬浮液。将混合物搅拌15分钟，之后加入1-(2，5-二氟苯基)乙醇(22.4g，步骤1的粗产物)和无水2，4，6-三甲基吡啶(37.6mL)在1，2-二氯乙烷(80mL)中的溶液。将得到的混合物温热到室温并且回流48小时。将反应冷却到25℃，用水(450mL)处理并搅拌3-4小时。将有机层分离并将水层用DCM(100mL)提取。将有机物合并并且浓缩。在120g ISCO硅胶柱上纯化，并用梯度EtOAc/庚烷洗脱(0％，3分钟；从0到50％，47分钟)，得到20g的黄色油状物。将如此得到的物质在120g ISCO柱上再次纯化，用EtOAc/庚烷梯度洗脱(0％，3分钟；从0到50％，47分钟)，得到7.2g的期望的产物，为黄色油状物。
表1提供了可以使用适当的原料以与制备例2中所述方法相似的方法制备的通式VI的另外的非限制性环状酮。其它环丁酮，例如3-苯基环丁酮和3-(4-氯苯基)环丁酮是市售的，或者可以根据实施例225-230中所述的方法来制备。
表1.通式VI的环状酮的非限制性实例。
Figure G2008800204285D00351
Figure G2008800204285D00361
Figure G2008800204285D00381
Figure G2008800204285D00391
＊回流24小时。
制备例3：3-苯氧基环丁酮
步骤1：向0℃的3-(苄基氧基)环丁酮(0.500g，2.84mmol)的THF(20mL)溶液中加入LiAlH4(0.119g，3.1mmol)。在加入之后，使反应温至25℃，搅拌3小时，并通过添加H2O淬灭。反应用EtOAc提取，并将有机层合并，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩，得到0.500g的黄色油状物。
步骤2：向步骤1的产物(0.500g，2.81mmol)的DCM(40mL)溶液加入NEt3(0.980mL，7.03mmol)，随后加入甲烷磺酰氯(0.454mL，5.62mmol)。将反应在25℃搅拌30分钟，然后倾倒在H2O中并用DCM提取。将有机层合并，用MgSO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到3-(苄基氧基)环丁基甲磺酸酯，含少量杂质(0.79g)。一部分粗产物(0.25g)与在DMF(2mL)中的苯酚(0.092g)和Cs2CO3(0.434g)合并并在100℃加热过夜。将反应冷却到25℃，用H2O稀释，并用EtOAc提取。将有机层合并，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩。粗产物通过MPLC色谱法纯化(梯度洗脱，含从1％到10％EtoAc的庚烷)，得到0.115g的透明油状物。
步骤3：步骤2的产物(0.115g，0.452mmol)和钯黑(0.049g，0.452mmol)合并在甲酸(0.5mL)的MeOH(10mL)溶液中并搅拌过夜。通过过滤除去催化剂并将反应减压浓缩，得到0.0823g的粗产物。
步骤4：将步骤3的产物与Dess Martin periodinane(0.211g)合并在DCM(5mL)中并在25℃搅拌3小时。然后将反应倾倒在1M NaOH中并用DCM提取。将有机层合并，用MgSO4干燥，过滤并且减压浓缩。将残余物溶解于DCM并再次用1M NaOH洗涤。然后将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤并且浓缩，得到标题化合物(0.0768g)，其不经进一步纯化使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)3.22-3.32(m，2H)，3.43-3.53(m，2H)，4.93-4.99(m，1H)，6.83-6.87(m，2H)，6.96-7.01(m，1H)，7.27-7.33(m，2H)。
制备例4：3-(吡啶-2-基)环丁酮
步骤1：向冷却(0℃)的i-PrMgCl的THF(2.0M，6mL)溶液滴加2-溴吡啶(0.95mL)。在滴加完成之后，使反应温至25℃并且搅拌3小时。然后将反应冷却到0℃，这时出现固体沉淀物。加入THF(5mL)并且进行超声处理，得到悬浮液，向其中滴加3-(苄基氧基)环丁酮(1.8g)。在搅拌15分钟之后，通过加入NH4Cl饱和水溶液将反应淬灭并用EtOAc提取。将有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。色谱纯化(梯度洗脱，含从15％到60％EtoAc的庚烷)，得到不纯的黄色油状物，再次将其色谱纯化(梯度洗脱，含从0到10％MeOH的CHCl3)。这个操作得到3-(苄基氧基)-1-(吡啶-2-基)环丁醇，为浅黄色油状物(0.4021g)，其纯度足以用于下一个步骤。
步骤2：通过注射器向冷却(-78℃)的步骤1的产物(0.40g)的DCM(5mL)溶液滴加加入DAST(0.32mL)。在-78℃搅拌5分钟之后，使反应温至0℃并搅拌75分钟，届时将其用10mL H2O淬灭，用EtOAc稀释并且分液。有机相用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将粗产物通过色谱法纯化(梯度洗脱，含从0到40％EtoAc的庚烷)，得到2-(3-(苄基氧基)-1-氟代环丁基)吡啶，为略带黄色的油状物(0.24g)(约2∶1的非对映体混合物)。
步骤3：向步骤2的产物(0.24g)在MeOH(20mL)和甲酸(1mL)中的溶液加入钯黑(0.108g)。将反应在N2下剧烈搅拌。在约1.5小时之后，加入另外的钯黑(0.13g)并将反应搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩。将残余物溶解于EtOAc并用Na2CO3饱和水溶液洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤并且浓缩为油性残余物。残余物通过色谱纯化纯化(梯度洗脱，含从0到20％MeOH的CHCl3)，得到3-(吡啶-2-基)环丁醇(0.0648g)，具有中等的纯度。
步骤4：向步骤3的产物(0.0648g)在DCM(4mL)中的溶液加入PS-IBX(0.46g，1.2mmol/g滴度)。将得到的混合物密封并在25℃搅拌过夜，然后过滤并且浓缩。粗产物通过MP色谱法纯化(梯度洗脱，从含50％EtoAc的庚烷到100％EtoAc)，得到标题化合物(0.0118)，为油性残余物。1H NMR(400MHz，CDCl3)3.34-3.44(m，2H)，3.47-3.56(m，2H)，3.65-3.74(m，1H)，7.13-7.17(m，1H)，7.21-7.25(m，1H)，7.59-7.64(m，1H)，8.58(d，1H)。
制备例5：3-(5-甲基-异噻唑-3-基)-环丁酮
步骤1：将3，3-二甲氧基-环丁烷甲酸N-甲氧基-N-甲基-酰胺(0.25g，1.23mmol)的无水THF(10mL)溶液冷却到-78℃。缓慢加入溴化丙炔镁(0.5M，在THF中，4.92mL，2.46mmol)。在滴加完成之后，使反应温至25℃并搅拌过夜。然后将反应倾倒在1N HCl水溶液中并用EtOAc提取三次。将有机提取物合并，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩，得到1-(3，3-二甲氧基-环丁基)-丁-2-炔-1-酮，为无定形的黄色残余物(0.25g)，其不经纯化用于下面的反应。
步骤2：将步骤1的产物(0.25g，1.23mmol)在H2O(0.5mL)中的悬浮液冷却到0℃。加入羟胺-O-磺酸(0.155g，1.23mmol)，并将反应在0℃搅拌30分钟。加入固体NaHCO3(0.104g，1.23mmol)，随后加入硫氢化钠(1.4M，在H2O中，1.0mL，1.35mmol)。使反应温至25℃并搅拌过夜。然后将反应用H2O稀释并用CHCl3提取三次。将有机层合并，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将粗制的物质通过色谱法纯化(梯度洗脱，含从10％到50％EtoAc的庚烷)，得到标题化合物(0.01g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)2.55(d，3H)，3.37-3.51(m，4H)，3.69-3.78(m，1H)，6.83-6.85(m，1H)。
制备例6：3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)环丁酮
步骤1：将NaOH(228mg，5.7mmol)的H2O(5.7ml)溶液加入到含3，3-二甲氧基环丁烷甲酸甲基酯(1g，5.7mmol)的MeOH(11.4ml)中并搅拌30分钟。反应混合物依次用乙醚(30ml)稀释，然后中和并用10％柠檬酸水溶液洗涤(1x20ml)。将有机相分离，用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，得到886mg的无色油状物。
步骤2：向步骤1的产物(320mg，2mmol)在THF(10ml)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙基胺(0.34ml，2mmol)和TFFH(528mg，2mmol)，随后加入(Z)-N’-羟基乙脒(148mg，2mmol)。观察到轻微的放热，将反应混合物在N2下在25℃搅拌过夜。然后反应混合物用EtOAc(20ml)稀释并用H2O洗涤(1x10ml)。有机相用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，得到900mg的粗产物。将这个物质置于EtOAc(30ml)中并用0.5N HCl(15ml)洗涤，随后用NaHCO3饱和水溶液(15ml)洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，得到150mg的不纯的产物。通过用DCM再提取水相回收另外的100mg产物。
步骤3：向步骤2的产物(250mg，1.15mmol)的THF(11.5ml，0.1M)溶液加入四丁基氟化铵(1.15ml，1M的THF溶液)并加热回流2小时。然后将反应混合物用EtOAc(30ml)稀释并用NaHCO3饱和水溶液洗涤(1x25ml)。有机相用Na2SO4干燥、过滤、通过硅胶的垫层并浓缩。将得到的物质通过第二个硅胶垫层，用1∶1EtOAc∶庚烷洗脱，得到64mg的油状物。
步骤4：将步骤3的产物(44mg，0.22mmol)溶解于丙酮(0.9ml，0.25M)并用催化量的碘(6mg，0.02mmol)处理。将反应混合物在25℃搅拌2小时，然后用EtOAc(5ml)稀释并用硫代硫酸钠饱和水溶液(5ml)洗涤。将有机相分离，用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，得到标题化合物(38mg)，为油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.42(s，3H)，3.60(d，4H)，3.82-3.91(m，1H)，4.22(t，1H)。
制备例7：3-羟基-3-苯基环丁酮
步骤1：在N2下，将3-(苄基氧基)环丁酮(0.5g，2.84mmol)的THF溶液(14ml，0.2M)冷却到-78℃。通过注射器向其中滴加苯基镁格氏试剂(1.36ml，3.12mmol)。使反应混合物在2小时内温至25℃，然后用H2O(5-10ml)淬灭并用EtOAc(40ml)提取，得到463mg的产物。然后将水相用盐水稀释并用EtOAc(40ml)再提取，得到另外的170mg产物。
步骤2：向在含4.4％甲酸的MeOH溶液(36ml，0.05M)中的步骤1的产物(460mg，1.81mmol)中加入钯黑(38mg，0.36mmol)。使得到的混合物在25℃搅拌过夜。加入另外部分的钯黑(140mg)并将反应搅拌4天。随后将反应过滤，并将催化剂用MeOH(20-30ml)洗涤。将滤液和洗液浓缩，得到260mg的灰白色固体。
步骤3：向步骤2的产物(100mg，0.61mmol)的DCM(6ml，0.1M)溶液中加入PS-IBX(610mg，1.2mmol/g，0.73mmol)。将得到的混合物在N2下在25℃搅拌。在2小时之后，加入另外部分的PS-IBX(610mg，1.2mmol/g，0.73mmol)并将反应搅拌另外的2小时。然后将反应过滤并用DCM洗涤树脂。将滤液和洗液浓缩，得到标题化合物(88mg)，其不经纯化用于下面的反应。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)3.39-3.55(m，2H)，3.55-3.69(m，2H)，7.34-7.49(m，5H)，7.53(d，1H)。
制备例8：3-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)环丁酮
步骤1：向3，3-二甲氧基环丁烷甲酸甲酯(1g，5.75mmol)的MeOH(11.5ml，0.5M)溶液中加入肼(0.36ml，11.49mmol)并将得到的混合物在N2下加热到65℃过夜。然后将反应浓缩，得到1.0g的白色固体。
步骤2：将步骤1的产物(228mg，1.3mmol)悬浮于原乙酸三甲基酯(0.84ml，6.5ml)并在N2下加热回流3天。然后将反应浓缩，得到产物(229mg)，为油状物。
步骤3：向步骤2的产物(60mg，0.3mmol)的丙酮(1.2ml)溶液加入碘(8mg，0.03mmol)并将混合物在25℃搅拌1小时。反应混合物然后用EtOAc(15ml)稀释并用硫代硫酸钠(15ml)饱和水溶液洗涤。分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，得到标题化合物(56mg)，其不经纯化用于下面的反应。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)2.47-2.55(m，3H)，3.19(d，3H)，3.54-3.61(m，2H)。
制备例9：3-(3-甲基异噁唑-5-基)环丁酮
步骤1：向3，3-二甲氧基环丁烷甲酸甲基酯(1.74g，10mmol)在2∶1MeOH∶水(30mL)中的溶液中加入固体NaOH(2.5g，62mmol)并将混合物在25℃搅拌过夜。将混合物倾倒在含1∶1乙醚∶柠檬酸的水中(100mL)并且分液。有机相用水和盐水洗涤，然后干燥，过滤并且浓缩，得到1.0g的无色固体。
步骤2：将步骤1的产物(1.0g，6.24mmol)，N，O-二甲基羟胺盐酸盐(0.91g，9.37mmol)，N-羟基苯并三唑(1.27g，9.37mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺HCl(1.8g，9.37mmol)合并在无水DMF(12mL)中。加入二异丙基乙基胺(2.42g，18.2mmol)并将混合物在25℃在氮气气氛下搅拌过夜。得到的溶液用水稀释并用1∶1乙醚∶乙酸乙酯提取。有机相用水(3X)、含10％柠檬酸的水、水、含1.0N NaOH的水、盐水洗涤并且干燥。减压除去溶剂，得到0.5g的无色油状物，其不经进一步纯化用于下一个步骤。
步骤3：在0℃，向丙酮肟(0.216g，2.95mmol)的THF(6mL)溶液加入nBuLi(2.36mL，2.5M的己烷溶液，5.9mmol)并将混合物搅拌30分钟。加入作为THF(2mL)溶液形式的步骤2的产物(0.5g，2.95mmol)并将反应在0℃搅拌1.5小时。将得到的混合物倾倒在包含0.5mL浓H2SO4的10mL的4∶1THF∶H2O中并在65℃加热1小时，之后将混合物用冰冷却的水稀释，用固体NaHCO3中和，并用乙醚提取(2X)。有机相用水、盐水洗涤，然后干燥，过滤并且浓缩，得到标题化合物0.17g，为浅黄色胶状物，其不经纯化用于下面的反应。1HNMR(400MHZ，CDCl3)δ(ppm)5.93(s，1H)，3.68(m，1H)，3.2-3.5(m，4H)，2.3(s，3H)。
制备例10：4-氧代-1-((反式)-3-苯基环丁基)哌啶-2-甲酸甲基酯
向甲基4-氧代哌啶-2-甲酸酯(1eq)在THF(0.1M)和MeOH(0.4M)中的溶液中加入3-环丁酮(1eq)、分子筛和AcOH(1.5eq)。将反应混合物在25℃搅拌1小时，之后加入MP-氰基硼氢化物树脂(1.2eq)。然后将反应混合物在25℃搅拌过夜，届时将其用DCM(双倍体积)稀释，过滤并将树脂用另外的DCM(5-10ml)洗涤。有机物用NaHCO3饱和水溶液(等体积)洗涤，并用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩到干燥。如此得到的物质通过柱色谱法纯化，(Combiflash，梯度洗脱，在40分钟内，含从0到100％EtoAc的庚烷)，得到标题化合物(347mg)，为油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)2.03(q，2H)，2.44(t，2H)，2.53-2.63(m，5H)，2.83-2.95(m，2H)，3.09(s，2H)，3.12-3.23(m，1H)，3.77(s，3H)，7.17-7.26(m，2H)；MS ESI+m/z(M+H)+288.2。
制备例11：(3R，4R)-4-[3-羟基-3-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-丙基]-哌啶-3-甲酸
步骤1：向冷却(0℃)的(3R，4R)-1-叔丁基3-甲基4-(3-(6-甲氧基喹啉-4-基)-3-氧代丙基)哌啶-1，3-二甲酸酯(207g，453.4mmol)的MeOH(3.2L)(J.Org.Chem.2006，71，9045-9050)溶液分批加入NaBH4(18.9g，498.8mmol)。在添加完成之后，使反应温至25℃并搅拌90分钟。然后将反应减压浓缩并将残余物在乙醚和NH4Cl饱和水溶液之间分配。将各层分开并将水层用乙醚提取。然后将有机相合并，用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩到干燥，得到亮黄色固体(192.2g)，为非对映体混合物。通过手性色谱法分离所述非对映体(非对映体A和非对映体B)，使用ChiralPak AD(10cm x 50cm)柱，用85∶15庚烷∶EtOH洗脱，流速为250毫升/分钟。
使用ChiralPakAD-H 5μm柱(流动相，80∶20∶0.2庚烷∶EtOH∶DEA，流速1.5毫升/分钟)分析所分离的非对映体。在这些条件下，非对映体A的保留时间为6.996分钟，非对映体B的保留时间为7.672分钟。
如上所述的非对映体A和B分别用手性的酰基氯衍生化，以形成相应的酯。根据Mosher(参见例如：J.Am Chem.Soc.1973，95，512和J.Org.Chem.1973，38，2143)的方法进行1H和19F NMR谱的分析来归属带有羟基基团的苄基立体中心的立体化学结构。这个分析支持了非对映体A为R构型和非对映体B为S构型的归属。本领域技术人员应该理解，这个技术还可以用于确定本发明的其它化合物和化学中间体的立体化学构型。
非对映体B进一步通过色谱法纯化(梯度洗脱，含从20％到50％EtoAc的庚烷，随后用100％EtoAc)，得到产物(47.32g)，为单独的非对映体，黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)8.55(brd，1H)；7.91(d，1H)；7.42(d，1H)；7.26(dd，1H)；7.11(d，1H)；5.21(dd，1H)；3.92-3.82(m，4H)；3.73-3.62(m，1H)；3.52(s，3H)；3.14(dd，1H)；3.03-2.83(m，1H)；2.51(s，1H)；1.91-1.59(m，6H)；1.44-1.32(m，10H)。
步骤2：将非对映体B(3R，4R)-4-[3-(S)-羟基-3-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-丙基]-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯(25.0g，54.5mmol)和盐酸(6M的水溶液，1.663L，9977mmol)合并并在75℃加热过夜。将反应混合物冷却到25℃并浓缩到接近干燥。将残余物溶解于最小体积的水中，通过添加6N的NaOH水溶液调节到大约pH 7并再浓缩。将如此得到的物质与1L的9∶1DCM/MeOH研磨并通过硅藻土垫过滤。将滤液浓缩到干燥并真空干燥，得到标题化合物，为棕褐色固体(19.69g)。固体的元素分析显示可能的盐形式的混合物：实测值C61.54，H 7.46，N 7.35，Cl 3.76，Na 0.30；LCMS M+1＝345；保留时间(极性)＝0.35分钟；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)8.66(d，1H)；7.88(d，1H)；7.52(d，1H)；7.36-7.31(m，2H)；5.23-5.17(m，1H)；3.90(s，3H)；3.18-3.05(m，3H)；2.78-2.68(m，2H)；2.08-1.95(m，1H)；1.76-1.65(m，1H)；1.63-1.43(m，5H)。
制备例12：3-氟-6-甲氧基喹啉
步骤1：在25℃向2-氟代丙二酸二甲基酯(2945g，19.62mol)的甲醇(40L)的溶液一次性加入LiOH·H2O(1893g，45.12mol)。在加入之后，使反应温度升高至约40-45℃。然后将反应混合物加热至约40℃，保持约16小时，之后，将反应过滤以收集固体。将滤液浓缩到干燥，得到固体残余物。将所有的固体合并并在真空烘箱中在约30-35℃干燥，以便在继续进行之前除去所有痕量的甲醇。将干燥的固体溶解于水(4.5L)并与MTBE(22L)混合。通过添加冰冷却混合物并用12M HCl(3.5L)酸化到pH1，根据需要加入另外的冰以便保持温度低于约20℃。将各层分开并将水层用MTBE提取(4x4L)。然后将有机物提取物合并，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩，得到油性的固体产物，将其转移到干燥盘中并在真空烘箱中在30-35℃干燥过夜。在干燥之后，产物(1894g)为白色粉末。
步骤2：将步骤1的产物(1109g，9.09mol)与POCl3(7.0L)合并并加热至约85℃以溶解所有固体。在固体溶解之后，将反应在水浴中冷却到60℃，之后在1小时内分批加入对氨基苯甲醚(1119g，9.09mol)。每次加入对氨基苯甲醚，都观察到短持续时间的快速的气体产生和小量放热。在添加完成之后，将反应缓慢加热并回流(约100℃-105℃)2小时。在反应温度达到80℃或更高时，发生非常剧烈的气体产生。通过用冰淬灭反应等分样并用NH4OH碱化至约pH9来监测反应进展，根据需要添加另外的冰来控制高的放热。将得到的固体过滤并通过TLC分析(7∶3己烷/EtOAc)。在对氨基苯甲醚已经耗尽之后，通过真空蒸馏从反应除去过量的POCl3。然后将反应混合物冷却到25℃，之后在剧烈搅拌下倾倒在冰(35.0Kg)中。将得到的浆液搅拌30-40分钟，根据需要加入另外的冰以保持反应温度低于20℃。然后缓慢加入NH4OH(～30L)，直到溶液为pH9.5，根据需要添加更多的冰以保持温度＜20℃(需要大约45Kg的冰)。然后将混合物搅拌另外的2小时，之后过滤。收集的固体与温热的水(5L)研磨，通过过滤收集并用另外的水(1L)洗涤。将湿的固体(3.2Kg)加入到EtOAc(9L)中并加热，以便溶解。将溶液转移到40L分液漏斗中并分出水层(1.4L)。向仍温热的有机层添加脱色炭并将混合物过滤。将滤液浓缩到3L的体积，得到浆状物，将其在冷冻器中冷却到-20℃。通过过滤收集得到的固体，用冷的EtOAc(2x250mL)和MTBE(2x250mL)洗涤，和在真空烘箱中在35-40℃干燥，得到浅棕色粉末(808g)。1H NMR(400mHz，CDCl3)δ(ppm)7.91(d，J＝9.1Hz，1H)，7.38(dd，J＝9.1，2.9Hz，1H)，7.32(d，J＝2.9Hz，1H)，3.98(s，3H)。MS m/z246.1(M+H)。
步骤3：向含步骤2的产物(808g，3.28mol)的甲醇(7L)和NH3/MeOH(7L)中加入第一部分的阮内镍(150g)并将得到的混合物在150psi氢化。在18小时之后加入第二部分的阮内镍(150g)，在42小时之后加入第三部分的阮内镍(100g)和在50小时之后加入最后的部分(50g)。通过TLC(7∶3己烷/EtOAc)监控反应进展。在大约65小时之后，加入dicolite(200g)并将混合物通过2GF垫和dicolite底层过滤，用另外的甲醇洗涤。将滤液浓缩到干燥，得到深色油状物，将其与MTBE(600mL)一起温热，直到溶解。然后添加脱色炭并将混合物热过滤。使滤液在搅拌下缓慢冷却以使产物沉淀。将得到的浓稠混合物冷却到-20℃，之后通过过滤收集得到的固体。固体用冷的(＜-20℃)MTBE(2x100mL)洗涤并在真空烘箱中在30-35℃干燥，得到标题化合物(489g)，为棕褐色的固体(细针状结晶)。1H NMR(400mHz，CDCl3)δ(ppm)8.64(d，J＝2.9Hz，1H)，7.98(d，J＝9.1Hz，1H)，7.65(dd，J＝9.1，2.9Hz，1H)，7.31(dd，J＝9.1，2.9Hz，1H)，7.01(d，J＝2.9Hz，1H)，3.92(s，3H)。MSm/z178.19(M+H)。
实施例1：(3R，4R)-4-[3-羟基-3-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-丙基]-1-(3-苯基-环丁基)-哌啶-3-甲酸
步骤1：将甲基(3R，4R)-1-叔丁基-4-(3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基)哌啶-1，3-二甲酸酯(17.44g，38.03mmol)(如制备11的步骤1中所述制备)溶解于HCl/二氧杂环己烷(4M，200mL)中并在25℃搅拌30分钟，然后减压浓缩。将得到的物质在1N NaOH水溶液和乙醚之间分配，并将水层用乙醚提取三次。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并且浓缩，得到甲基(3R，4R)-4-(3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基)哌啶-3-甲酸，为黄色固体(6.8g)。可以通过另外的提取后处理分离得到另外的量的这种产物以及其皂化产物。
步骤2：将甲基(3R，4R)-4-(3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基)哌啶-3-甲酸(2.84g，7.92mmol)溶解于THF(25mL)，MeOH(25mL)和H2O(12.5mL)，用LiOH(0.949g，39.6mmol)处理并使其在40℃反应过夜。反应然后用H2O稀释并减压浓缩以除去有机溶剂。在调节pH至约3并用乙酸乙酯洗涤之后，将水层浓缩，并将残余物与苯共沸。将得到的物质真空干燥，然后通过MCX柱上的离子交换色谱法纯化，得到(3R，4R)-4-[3-羟基-3-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-丙基]-哌啶-3-甲酸(0.930g)。
步骤3.将(3R，4R)-4-[3-羟基-3-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-丙基]-哌啶-3-甲酸(0.825g)，3-苯基环丁酮(0.700g)，AcOH(0.275mL)和分子筛(约25mg)合并在THF(20mL)和MeOH(16mL)中并在25℃搅拌2.5小时。向其中一次性加入NaCNBH3(0.302g)，并将得到的混合物在25℃搅拌过夜。反应用H2O稀释，用1M NaOH水溶液调节到pH6-7，并用DCM提取。将有机提取物合并，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩。粗产物通过色谱法纯化(梯度洗脱，含从1到25％MeOH的CHCl3)，得到标题化合物，为黄色固体(0.6767g)。LCMS：2.21分钟，M+1 475(极性)。
使实施例1的标题化合物(665mg)经过手性的HPLC分离(Chiralcel OD-H柱(3cm x 25cm)，流动相70∶30CO2∶MeOH，流速65毫升/分钟)，基于洗脱顺序得到非对映体A、B和C。
实施例2，非对映体A(219.7mg)，为第一个相应HPLC洗脱峰的单独的对映异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)8.68(d，1H)；7.96(d，1H)；7.57(d，1H)；7.35-7.12(m，7H)；5.37(br d，1H)；3.95(s，3H)；3.22-3.10(m，2H)；3.04(d，1H)；2.90(p，1H)；2.74(s，1H)；2.68-2.52(m，2H)；2.32-2.22(m，1H)；2.16-1.96(m，4H)；1.74-1.46(m，6H)。在单独的合成中，重复实施例1的步骤3中所述的方法，不同之处在于使用(3R，4R)-4-[3-(S)-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]哌啶-3-甲酸(得自制备例11的步骤2，使用非对映体B)来代替(3R，4R)-4-[3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]哌啶-3-甲酸(得自实施例的步骤2)。最终产物的1H NMR光谱对应于实施例2的产物的1H NMR光谱。结果显示，实施例2的非对映体A(通过拆分实施例1的产物得到的)在其带有羟基基团的苄基立体中心处为S构型。
实施例3，非对映体B(226.9mg)(具有未鉴定的绝对构型的单一对映异构体)为第二个相应洗脱的HPLC峰。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)8.69(d，1H)；7.98(d，1H)；7.54(d，1H)；7.34-7.13(m，7H)；5.27(dd，1H)；3.89(s，3H)；3.26-3.02(m，3H)；2.94(p，1H)；2.81(s，1H)；2.68-2.53(m，2H)；2.18-1.45(m，11H)。在单独的合成中，重复实施例1的步骤3中所述的方法，不同之处在于使用(3R，4R)-4-[3-(R)-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]哌啶-3-甲酸(得自制备例11的步骤2，使用非对映体A)来代替(3R，4R)-4-[3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]哌啶-3-甲酸(得自实施例的步骤2)。最终产物的1H NMR光谱符合于实施例3的产物的1H NMR光谱。结果显示，实施例3的非对映体B(通过拆分实施例1的产物得到的)在其带有羟基基团的苄基立体中心处为R构型。
实施例4，非对映体C(65.3mg)，为其它非对映体的混合物，是最后一个相应的洗脱峰。
表2提供了可以使用适当的原料以与实施例1中所述方法相似的方法制备的通式I的另外的非限制性化合物。除非另作说明，使用标准条件获得LCMS数据。
表2
Figure G2008800204285D00511
Figure G2008800204285D00521
Figure G2008800204285D00531
Figure G2008800204285D00541
Figure G2008800204285D00551
Figure G2008800204285D00561
Figure G2008800204285D00571
Figure G2008800204285D00581
a起始的胺为二盐酸盐，使用1.1mmol的N，N-异丙基乙胺代替AcOH。
b使用制备例11的步骤2的产物制备(使用非对映体B)。
c粗产物混合物通过制备型HPLC纯化，梯度洗脱，5-60％ACN∶H2O，含0.1％甲酸在9-11分钟的时间内(Xterra 30x50C18柱)。
d粗产物混合物通过制备型HPLC纯化，梯度洗脱，从含0到55％的含0.1％甲酸的ACN：含0.1％甲酸的H2O。
e使用制备例11的非对映体A制备。
＊LC方法(极性条件)
Figure G2008800204285D00582
通过色谱法进行非对映体的分离(苄基醇中心)，使用CHCl3/MeOH洗脱系统
Figure G2008800204285D00583
使用如下所述的条件，通过手性色谱法分离非对映体。
±通过MP色谱法进行非对映体(苄基醇中心)的部分分离，用5∶4∶1EtOAc/CHCl3/MeOH洗脱。
实施例14经过手性色谱法，使用以下条件：Chiralpak AD(10cmX50cm)，流动相庚烷：含0.2％DEA的EtOH(70/30)，流速为500毫升/分钟，得到以下的分开的非对映体(实施例15和16)，为DEA盐。然后将每个非对映体分别地如下进行后处理。将盐溶解于DCM并用0.1N HCl溶液提取4X。然后通过加入1N NaOH溶液将水层中和到pH 6-7，然后用DCM提取3X。然后将有机层合并，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩，得到黄色泡沫状固体。
实施例15：(非对映体1，0.6212g)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)8.54(d，1H)，7.94(d，1H)，7.71(d，1H)，7.15-7.31(m，6H)，5.51(q，1H)，3.95(s，3H)，3.12-3.23(m，2H)，3.07(d，1H)，2.88-2.96(m，1H)，2.75(s，1H)，2.54-2.68(m，2H)，1.97-2.16(m，6H)，1.56-1.80(m，5H)。
实施例16：(非对映体2，0.6144g)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)8.54(s，1H)，7.95(d，1H)，7.83(d，1H)，7.16-7.32(m，6H)，5.48(q，1H)，3.95(s，3H)，3.10-3.26(m，2H)，3.06(d，1H)，2.87-2.97(m，1H)，2.83(s，1H)，2.46-2.68(m，3H)，1.98-2.16(m，4H)，1.56-1.92(m，5H)，1.34-1.46(m，1H)。
实施例17经过手性色谱法，使用以下条件：Chiralpak OD-H(10cm x 250cm)，使用70/30CO2/EtOH流动相，流速为10.0毫升/分钟，得到以下分开的非对映体(实施例18和19)。
实施例18：(非对映体1，62.5mg)的保留时间为3.18分钟。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)8.48(d，1H)，7.89(d，1H)，7.72(d，1H)，7.24(dd，1H)，7.06-7.15(m，1H)，6.75-6.84(m，2H)，5.48(q，1H)，3.92(s，3H)，3.30-3.42(m，1H)，3.16(d，1H)，3.04(d，1H)，2.86-2.96(m，1H)，2.48-2.76(m，3H)，2.28-2.39(m，2H)，1.97-2.17(m，4H)，1.50-1.80(m，5H)。
实施例19：(非对映体2，71.7mg)的保留时间为5.51分钟。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)8.53(d，1H)，7.93(d，1H)，7.83(d，1H)，7.27(dd，1H)，7.08-7.16(m，1H)，6.76-6.84(m，2H)，5.47(q，1H)，3.94(s，3H)，3.32-3.43(m，1H)，3.20(d，1H)，3.04(d，1H)，2.86-2.96(m，1H)，2.81(s，1H)，2.59-2.70(m，2H)，2.45-2.56(m，1H)，2.35(q，2H)，2.00-2.14(m，2H)，1.81-1.91(m，1H)，1.55-1.80(m，4H)，1.33-1.43(m，1H)。被少量明显的非对映体杂质所污染。
使用制备例11的步骤2的产物(使用非对映体B)和(反式)-2-苯基-环丙烷甲醛制备实施例25，得到白色固体(160mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ(ppm)8.62(d，1H)；7.90(d，1H)；7.63(d，1H)；7.42(br s，1H)；7.38(dd，1H)；7.22(t，2H)；7.15-7.07(m，3H)；5.37(m，1H)；3.96(s，3H)；3.73-3.61(m，1H)；3.48(br t，1H)；3.19-3.10(m，1H)；3.09-2.99(m，1H)；2.97-2.84(m，2H)；2.69(br s，1H)；2.18(br t，1H)；2.06-1.94(m，1H)；1.93-1.61(m，6H)；1.45-1.35(m，1H)；1.23-1.00(m，2H)。
使用制备例11的步骤2的产物(使用非对映体B)和(反式)-2-(2，5-二氟-苯基)-环丙烷甲醛制备实施例26，得到白色固体(270mg)。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ(ppm)8.63(d，1H)；7.90(d，1H)；7.63(d，1H)；7.42(br s，1H)；7.38(dd，1H)；7.08-6.99(m，1H)；6.94-6.86(m，1H)；6.84-6.77(m，1H)；5.37(m，1H)；3.96(s，3H)；3.75-3.63(m，1H)；3.55-3.45(m，1H)；3.29-3.22(m，1H)；3.18-3.06(m，1H)；3.03-2.87(m，2H)，2.70(s，1H)；2.24-2.12(m，2H)；1.97-1.60(m，6H)；1.59-1.45(m，1H)；1.25-1.07(m，2H)。
使用制备例11的步骤2的产物(使用非对映体B)和3-(2，6-二氟-苯基)-环丁酮制备实施例27，得到白色固体(1.19g)，为环丁基非对映体的大约9∶1的顺式∶反式混合物。使一部分该物质(750mg)经过手性色谱法，使用Chiralcel OJ-H(10cm x 250cm)，85∶15(CO2∶MeOH)流动相，流速为10毫升/分钟，得到顺式非对映体，为白色固体(418.8mg)，非对映体纯度为98％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ(ppm)8.63(d，1H)；7.94(d，1H)；7.56(d，1H)；7.33-7.24(m，2H)；7.10(p，1H)；6.78(p，2H)；5.34(dd，1H)；3.93(s，3H)；3.42-3.32(m，1H)；3.21(d，1H)；3.07(d，1H)；2.98(p，1H)；2.85-2.55(m，3H)；2.39(p，2H)；2.16(p，3H)；1.75-1.52(m，6H)。
实施例37为醇非对映体的＞95∶5的混合物，在通过制备型HPLC纯化之后，为白色固体泡沫状物(64.4mg，72％)，为环丁烷环上的顺式/反式异构体未经确定的混合物；5-50％CH3CN：含0.1％甲酸的H2O，10分钟，使用Xterra 30x50C18柱。相对于已知化合物来指定醇立体中心的构型。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)1.77-1.94(br.m，6H)2.10(br.s.，1H)2.25(m，1H)2.44-2.54(m，2H)2.74(m，2H)2.84-3.00(br.s.，3H)3.32-3.49(m，2H)3.61(m，1H)3.94(s，3H)5.37(t，J＝4.15Hz，1H)6.83-6.96(m，2H)7.26-7.36(m，1H)7.36-7.46(m，2H)7.65(d，J＝4.57Hz，1H)7.91(d，J＝9.14Hz，1H)8.63(d，J＝4.57Hz，1H)。
实施例40为醇非对映体的＞95∶5的混合物，在通过制备型HPLC纯化之后，为白色固体泡沫状物(37.1mg，41％)，为环丁烷环上的顺式/反式异构体未经确定的混合物；5-50％CH3CN：含0.1％甲酸的H2O，10分钟，使用Xterra 30x50C18柱。相对于已知化合物来指定醇立体中心的构型。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)1.60-1.90(m，5H)1.94(br.m，1H)2.10(br.m.，1H)2.26(m，1H)2.40-2.54(m，2H)2.70-3.20(br.m，5H)3.34-3.51(m，2H)3.63(m，1H)3.95(s，3H)5.37(t，J＝4.57Hz，1H)6.91-7.10(m，3H)7.36-7.47(m，2H)7.66(d，J＝4.57Hz，1H)7.91(d，J＝9.97Hz，1H)8.64(d，J＝4.57Hz，1H)。
实施例41为醇非对映体的＞95∶5的混合物，在通过制备型HPLC纯化之后，为白色固体泡沫状物(59.1mg，58％)，为环丁烷环上的顺式/反式异构体未经确定的混合物。；5-60％CH3CN：含0.1％甲酸的H2O，13分钟，使用Xterra 30x50C18柱。相对于已知化合物来指定醇立体中心的构型。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)1.69-1.93(br.m.，7H)2.00-2.30(m，2H)2.31-2.51(m，1H)2.71-2.97(m，5H)3.16(m，1H)3.23(m，1H)3.46(m，1H)3.55(m，1H)3.94(s，3H)5.36(t，J＝7.89Hz，1H)7.26(m，3H)7.38-7.43(m，4H)7.52(m，4H)7.64(d，J＝4.57Hz，1H)7.91(d，J＝9.55Hz，1H)8.63(d，J＝4.57Hz，1H)。
实施例45通过制备型HPLC来纯化；5-60％CH3CN：含0.1％甲酸的H2O，9分钟，使用Xterra 30x50C18柱，得到标题化合物，为白色固体泡沫状物(354.3mg，59％)，为醇非对映体的混合物(约1∶1)，在环丁烷环上的顺式/反式异构体上为未经确定的混合物。使混合物经过手性的制备型HPLC，(70/30CO2/MeOH)，得到如下物质：
实施例46：(3R，4R)-1-(3-环戊基环丁基)-4-[(3R)-3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]哌啶-3-甲酸在2.43-2.80分钟作为单独的峰洗脱，为醇非对映体的95∶5混合物，为环丁烷环上的顺式/反式异构体未经确定的混合物，为固体白色泡沫(25.6mg 4.2％)。对于主要的异构体，相对于已知化合物来指定醇立体中心的构型。1H NMR显示为两种化合物的混合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)1.11(m，2H)1.30-2.11(br.m.，18H)2.35-2.45(br.m.，3H)2.70-2.87(m，2H)3.30-3.46(m，2H)3.94(s，3H)5.35(t，J＝5.40Hz，1H)7.37(d，J＝3.32Hz，1H)7.39(s，1H)7.60(d，J＝4.57Hz，1H)7.91(d，J＝9.14Hz，1H)8.62(d，J＝4.57Hz，1H)。
实施例47：(3R，4R)-1-(3-环戊基环丁基)-4-[(3S)-3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]哌啶-3-甲酸在3.13-4.69分钟作为单独的峰洗脱，为醇非对映体的95∶5混合物，为环丁烷环上的顺式/反式异构体未经确定的混合物，为固体白色泡沫(44.3mg，7.3％)1H NMR显示为单独的非对映体。相对于已知化合物来指定醇立体中心的构型。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)1.09(br.s.，2H)1.37-1.90(br.m.，16H)1.92-2.18(br.m.，2H)2.38(br.s.，2H)2.70(br.s.，3H)3.34-3.43(br.s.，2H)3.85-3.99(s，3H)5.36(br.m.，1H)7.36-7.39(br.m.，2H)7.63(d，J＝4.15Hz，1H)7.90(d，J＝9.14Hz，1H)8.62(d，J＝4.15Hz，1H)。
实施例48：(3R，4R)-1-(3-环戊基环丁基)-4-[(3S)-3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]哌啶-3-甲酸在4.42-5.40分钟作为单独的峰洗脱，为醇非对映体的95∶5混合物，为环丁烷环上的顺式/反式异构体未经确定的混合物，为固体白色泡沫(57.0mg，9.4％)对于主要的异构体，相对于已知化合物来指定醇立体中心的构型。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)1.12(m，2H)1.44-2.11(br.m.，18H)2.38(br.m.，2H)2.70(br.m.，3H)3.29(br.m.，1H)3.43(m，21)3.93(s，3H)5.35(t，J＝5.40Hz，1H)7.35-7.43(m，2H)7.60(d，J＝4.15Hz，1H)7.91(d，J＝9.14Hz，1H)8.63(d，J＝4.15Hz，1H)。
实施例56为醇非对映体的＞95∶5的混合物，在通过制备型HPLC纯化之后，为白色固体泡沫状物(92.3mg，84.6％)，为环丁烷环上的顺式/反式异构体未经确定的混合物。；5-50％CH3CN：含0.1％甲酸的H2O，9分钟，使用Xterra 30x50C18柱。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)1.64-2.02(m，6H)2.06(br.s.，3H)2.08(s，3H)2.41(m，1H)2.73(m，2H)2.84(br.s.，3H)3.31-3.43(m，2H)3.59(m 1H)3.93(s，3H)5.37(m，1H)6.87(t，J＝8.93Hz，1H)6.97(d，J＝7.89Hz，1H)7.09-7.19(m，1H)7.34-7.44(m，2H)7.65(d，J＝4.57Hz，1H)7.90(d，J＝9.14Hz，1H)8.63(d，J＝4.57Hz，1H)。
(在制备型HPLC和二氧化硅色谱法之后)得到实施例59，非对映体A(4.5mg)，为白色固体，具有大于85％的d.e.(非对映体过量)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)1.53(br.m.，1H)1.78(br.m.，1H)1.85(m，2H)2.15-2.32(m，1H)2.21(m，2H)2.40(br.m.，1H)2.54(m，1H)2.66(br.s.，1H)2.79(m，4H)3.46(m，2H)3.61(m，1H)3.78(m，1H)3.94(s，3H)5.48(m，1H)6.93-7.14(m，3H)7.33(dd，J＝9.14，2.49Hz，1H)7.89(d，J＝9.14Hz，1H)7.96(d，J＝2.49Hz，1H)8.52(d，J＝1.66Hz，1H)。
(在制备型HPLC和二氧化硅色谱法之后)得到实施例60，非对映体B(4.9mg)，为白色固体，具有大于90％的d.e.(非对映体过量)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)1.12-1.35(m，2H)1.74-1.91(m，4H)1.94-2.14(m，1H)2.17-2.35(m，1H)2.39(m，2H)2.74(br.m.，5H)3.34-3.58(m，3H)3.94(s，3H)5.50(t，J＝7.27Hz，1H)6.92-7.13(m，3H)7.33(dd，J＝9.14，2.49Hz，1H)7.90(d，J＝9.14Hz，1H)8.00(d，J＝2.49Hz，1H)8.53(d，J＝1.66Hz，1H)。
实施例61为醇非对映体的＞95∶5的混合物，为白色固体泡沫状物(66.5mg，85％)，为环丁烷环上的顺式/反式异构体未经确定的混合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)1.64-2.10(br.，m，6H)2.26(s，3H)2.39-2.59(m，1H)2.45(m，1H)2.72(m，2H)2.86(br.m.，4H)3.38(m，2H)3.63(m，2H)3.94(s，3H)5.37(t，J＝4.15Hz，1H)6.86(d，J＝9.97Hz，1H)6.97(d，J＝4.98Hz，1H)7.06(d，J＝7.06Hz，1H)7.35-7.50(m，2H)7.67(d，J＝4.57Hz，1H)7.90(d，J＝9.55Hz，1H)8.64(d，J＝4.57Hz，1H)。
实施例62为醇非对映体的＞95∶5的混合物，为白色固体泡沫状物(47.9mg，55％)，为环丁烷环上的顺式/反式异构体未经确定的混合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)1.77-1.99(br.m.，6H)2.11(br.s.，1H)2.30(m，1H)2.54(m，2H)2.82-3.04(br.m.，5H)3.34-3.40(m，1H)3.52(m，1H)3.62-3.72(m，1H)3.94(s，3H)5.37(m，1H)7.23(t，J＝9.14Hz，1H)7.35-7.43(m，2H)7.55-7.70(m，3H)7.91(d，J＝9.14Hz，1H)8.64(d，J＝4.57Hz，1H)。
实施例63为醇非对映体的＞95∶5的混合物，为白色固体泡沫状物(71.8mg，75.5％)，为环丁烷环上的顺式/反式异构体未经确定的混合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)1.59-2.16(br.m.，7H)2.58(m，1H)2.71(m，2H)2.86(br.s.，5H)3.33(br.s.，1H)3.59(m，2H)3.94(s，3H)5.37(m，1H)6.97-7.06(m，1H)7.14-7.23(m，2H)7.35-7.43(m，2H)7.67(d，J＝4.57Hz，1H)7.91(d，J＝9.55Hz，1H)8.64(d，J＝4.57Hz，1H)。
实施例64为醇非对映体的＞95∶5的混合物，为白色固体泡沫状物(61.9mg，76％)，为环丁烷环上的顺式/反式异构体未经确定的混合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)1.60-2.20(br.m.，7H)2.10(br.s.，1H)2.26(m，1H)2.49(m，1H)2.77(m，2H)2.88(br.m.，3H)3.33-3.55(m，2H)3.60-3.72(br.，m，2H)3.94(s，3H)5.38(t，J＝4.57Hz，1H)7.11(d，J＝7.89Hz，1H)7.21(t，J＝6.85Hz，1H)7.27(m，1H)7.39(d，J＝4.57Hz，2H)7.68(d，J＝4.98Hz，1H)7.91(d，J＝9.55Hz，1H)8.65(d，J＝4.57Hz，1H)。
实施例65为醇非对映体的＞95∶5的混合物，为白色固体泡沫状物(37mg，53％)，为环丁烷环上的顺式/反式异构体未经确定的混合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)1.57-1.90(br.m.，7H)2.26(br.m.，1H)2.41(m，1H)2.76(br.m.，5H)3.38-3.63(m，4H)3.96(s，3H)5.37(br.m.，1H)7.12(d，J＝9.97Hz，1H)7.18(d，J＝8.31Hz，1H)7.32-7.41(br.m.，3H)7.64(d，J＝4.57Hz，1H)7.91(d，J＝9.14Hz，1H)8.64(d，J＝4.15Hz，1H)。
实施例66为醇非对映体的＞95∶5的混合物，为白色固体泡沫状物(51.5mg，63％)，为环丁烷环上的顺式/反式异构体未经确定的混合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)1.01(m，2H)1.25(m，1H)1.60-1.84(br.m.，6H)2.17(br.s.，1H)2.70-2.94(m，4H)3.05-3.22(m，2H)3.41-3.68(br.m.，4H)3.91-4.04(m，3H)5.39(br.m.，1H)6.91(t，J＝8.31Hz，2H)7.25(m，1H)7.36-7.51(m，2H)7.69(br.s.，1H)7.92(d，J＝9.14Hz，1H)8.65(d，J＝3.74Hz，1H)。
实施例67为醇非对映体的＞95∶5的混合物，为白色固体泡沫状物(53.9mg，66％)，为环丁烷环上的顺式/反式异构体未经确定的混合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)1.29(br.m.，3H)1.60-2.12(br.m.，7H)2.41(m，1H)2.55(m，1H)2.72(m，1H)2.80-3.20(br.m.，5H)3.31-3.52(m，2H)3.95(s，3H)5.38(br.m.，1H)6.90(t，J＝8.31Hz，2H)7.24(m，1H)7.36-7.50(m，2H)7.67(d，J＝4.15Hz，1H)7.91(d，J＝9.14Hz，1H)8.65(d，J＝3.32Hz，1H)。
实施例68为醇非对映体的＞95∶5的混合物，为环丁烷环上的顺式/反式异构体未经确定的混合物，为白色固体泡沫状物(46.1mg，55％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)1.60-2.11(br.m.，7H)2.53(m，1H)2.67(m，2H)2.84(br.m.，5H)3.33-3.55(m，2H)3.61(m，1H)3.94(s，3H)5.37(m，1H)6.93(t，J＝8.72Hz，1H)7.29-7.44(m，3H)7.66(d，J＝4.57Hz，1H)7.91(d，J＝9.55Hz，1H)8.64(d，J＝4.57Hz，1H)。
实施例69为醇非对映体的＞95∶5的混合物，为环丁烷环上的顺式/反式异构体未经确定的混合物，为白色固体泡沫状物(44.4mg，54％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)1.71(d，J＝10.80Hz，4H)1.85(br.s.，2H)1.99(d，J＝18.69Hz，1H)2.12(br.s.，1H)2.50(q，J＝9.97Hz，1H)2.64(d，J＝6.65Hz，1H)2.83(d，J＝6.23Hz，5H)3.29-3.36(m，1H)3.36-3.52(m，1H)3.43(d，J＝8.31Hz，1H)3.61(d，J＝7.48Hz，1H)3.95(s，4H)5.37(d，J＝4.15Hz，1H)6.80(t，J＝8.93Hz，2H)7.36-7.48(m，2H)7.67(d，J＝4.15Hz，1H)7.91(d，J＝9.97Hz，1H)8.64(d，J＝4.57Hz，1H)。
实施例70为醇非对映体的＞95∶5的混合物，为环丁烷环上的顺式/反式异构体未经确定的混合物，为白色固体泡沫状物(59.1mg，58％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)1.69-1.93(br.m.，7H)2.00-2.30(m，2H)2.31-2.51(m，1H)2.71-2.97(m，5H)3.16(m，1H)3.23(m，1H)3.46(m，1H)3.55(m，1H)3.94(s，3H)5.36(t，J＝7.89Hz，1H)7.26(m，3H)7.38-7.43(m，4H)7.52(m，4H)7.64(d，J＝4.57Hz，1H)7.91(d，J＝9.55Hz，1H)8.63(d，J＝4.57Hz，1H)。
实施例73：甲基(3R，4R)-1-(5-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-4-[3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]哌啶-3-甲酸酯
步骤1：(3R，4R)-甲基4-(3-(6-甲氧基喹啉-4-基)-3-氧代丙基)哌啶-3-甲酸酯(2HCl)和5-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基甲烷磺酸酯(2当量)合并在THF(15mL)和DMF(5mL)中。向其中加入TEA(2.8mL，22.09mmol)和粉末的K2CO3(610mg，4.419mmol)。然后将反应管密封并在50-65℃加热5天，届时将反应过滤。粗制的物质在硅胶上进行纯化(梯度洗脱，在55分钟内从0％到75％EtoAc/己烷)，得到260mg产物。
步骤2：向步骤1的产物(260mg，0.53mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入NaBH4(24mg，0.63mmol)。将得到的混合物在25℃搅拌2.5小时。随后通过添加H2O(3.0mL)淬灭反应混合物并搅拌过夜(16小时)。然后将混合物浓缩并通过硅胶色谱法纯化(梯度洗脱，在55分钟内，55％到100％EtoAc：己烷)，得到标题化合物，为白色固体泡沫状物，为四种非对映体的混合物(153mg，59％)。LCMS：保留时间1.1分钟，[M+H]+493.0.
实施例74：(3R，4R)-1-(5-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-4-(3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基)哌啶-3-甲酸
向实施例73的标题化合物(264mg，0.5359mmol)在THF(3.0mL)和H2O(1.0mL)中的溶液中加入LiOH(32mg，1.33mmol)，并将得到的混合物在25℃搅拌。在TLC显示反应完成之后，用1M HCl将反应混合物中和(约pH 7)浓缩并通过色谱法纯化，用DCM∶MeOH∶NH4OH(40∶4∶0.05)洗脱，得到标题化合物，为四种非对映体的混合物，为白色固体泡沫状物(124.2mg，48％)LCMS(ESI)：1.1分钟，[M+H]+ 479.4.
实施例74的标题化合物经过手性的制备型HPLC，使用2.1x250AD-H柱(70/30庚烷/EtOH)，得到实施例75，(3R，4R)-1-(5-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-4-((S)-3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基)哌啶-3-甲酸，为单独的非对映体，在7.197-7.857分钟洗脱，为白色固体(18.3mg，7.1％)。通过1H NMR归属醇的立体化学。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)1.24(br.m.，2H)1.55-1.80(br.m.，6H)1.97(br.m.，2H)2.34(br.s.，2H)2.63(br.s.，1H)2.73(br.m.，1H)2.89(br.m.，2H)3.08(br.m.，1H)3.95(br.s.，3H)5.32(br.m.，1H)7.03(br.s.，2H)7.43(br.s.，3H)7.64(br.s.，1H)7.91(s，1H)8.62(br.s.，1H)。
表3提供了可以使用适当的原料以与实施例74或75中所述方法相似的方法制备的通式I的另外的非限制性化合物。除非另作说明，使用标准条件获得LCMS数据。
表3
  实施例编号   命名   保留时间   MS(M+1)
76   (3R，4R)-甲基4-(3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基)-1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-3-甲酸酯 1.1 489.5
77   (3R，4R)-4-(3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基)-1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-3-甲酸 1.2 475.5
78   (3R，4R)-甲基1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-4-(3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基)哌啶-3-甲酸酯 1.1 475.5
79   (3R，4R)-1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-4-(3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基)哌啶-3-甲酸 1.15 461.5
80   (3R，4R)-1-(5-氯-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-4-(3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基)哌啶-3-甲酸 1.45 495.2
81   (3R，4R)-1-(4-溴-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-4-(3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基)哌啶-3-甲酸 1.4 541.3
82   (3R，4R)-甲基1-((2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基)-4-(3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基)哌啶-3-甲酸酯 1.3 489.2
83   (3R，4R)-1-((2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基)-4-(3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基)哌啶-3-甲酸 1.2 475.2
  实施例编号   命名   保留时间   MS(M+1)
84   (3R，4R)-1-((2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基)-4-(3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基)哌啶-3-甲酸 1.0 491.5
实施例85：(3R，4R)-4-[3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-{[(反式)-2-苯基环丙基]甲基}哌啶-3-甲酸
将实施例5(0.074g，0.151mmol)和LiOH(0.018g，0.757mmol)合并在2mL THF，2mL MeOH和1mL H2O中。将得到的混合物在40℃加热过夜。反应然后用H2O稀释并用1N HCl水溶液将pH调节至pH 3。水层用EtOAc洗涤一次，然后将水层浓缩到干燥。粗制的物质通过阳离子交换色谱法进行纯化，用MeOH洗涤并用含0.25MNH4OH的MeOH洗脱，得到标题化合物，为黄色固体(0.048g)。
表4提供了可以使用适当的原料以与实施例85中所述方法相似的方法制备的通式I的另外的非限制性化合物。除非另作说明，使用标准条件获得LCMS数据。
表4
  实施例编号   命名   保留时间   MS(M+1)
86   3-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-(3-苯基环丁基)吡咯烷-3-甲酸 1.95 479
87   3-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(2，6-二氟苯基)环丁基]吡咯烷-3-甲酸 2.04 515
88   (3R，4R)-1-[3-(4-氟代苯基)环丁基]-4-[3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]哌啶-3-甲酸 1.2-1.3 493.1
  93   4-[3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-(3-苯基   1.1   459.3
  实施例编号   命名   保留时间  MS(M+1)
  环丁基)哌啶-4-甲酸
实施例89和90：(3R，4R)-1-[3-(2-氟代苯基)环丁基]-4-[3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]哌啶-3-甲酸
以与实施例85中所述相似的方式制备实施例89和90，并通过色谱法从醇非对映体的混合物(约1∶1)将其分离，所述混合物为环丁烷环上的顺式/反式异构体的未经确定的混合物。将混合物(0.544g，在1.5mL DMAC中)加载在在1∶8∶10MeOH∶CHCl3∶EtOAc中预平衡过的40g硅胶Redisep柱上，用4L的1∶4∶5MeOH∶CHCl3∶EtOAc洗脱。通过1H NMR分析各级分，以评价非对映体的分离。适当的级分的浓度提供如下：
实施例89：(3R，4R)-1-[3-(2-氟代苯基)环丁基]-4-[(3S)-3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]哌啶-3-甲酸(125mg，96％纯)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)1.71(br s.，4H)1.84(br.s.，4H)2.27(br.s.，1H)2.30(br q，1H)，2.40(m，1H)，2.7-2.85，(m，ca/6H)，3.48(m，ca.4H)3.97(s，3H)5.38(m，1H)，7.02(t，J＝8Hz，1H)，7.15(t，J＝7.5Hz，1H)，7.23(m，1H)7.32(t，J＝7.48Hz，1H)，7.39(dd，J＝9.24，2.49Hz，1H)7.42(brs，1H)，7.64(d，J＝4.5Hz，1H)，7.91(d，J＝9.1Hz，1H)，8.64(d，J＝4.6Hz，1H)。
实施例90：(3R，4R)-1-[3-(2-氟代苯基)环丁基]-4-[(3R)-3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]哌啶-3-甲酸(222mg，95％纯)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)1.45(br s，1H)，1.80(brs.，ca.4H)1.9-2.05(m，4H)2.25(br q，1H)，2.39(br m，1H)，2.7(s，1H)，2.7-2.85，(m，ca.4H)，3.48(m，ca.2H)3.55(br s，1H)3.97(s，3H)5.36(m，1H)，7.03(t，ca 9Hz，1H)，7.15(t，J＝7.5Hz，1H)，7.23(m，1H)7.32(t，J＝7.48Hz，1H)，7.39(dd，J＝9.24，2.49Hz，1H)7.42(br s，1H)，7.60(d，J＝4.5Hz，1H_)，7.91(d，J＝9.2Hz，1H)，8.63(d，J＝4.5Hz，1H)。
实施例91和92：(3R，4R)-1-[3-(3-氟代苯基)环丁基]-4-[3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]哌啶-3-甲酸以与实施例85中所述相似的方式制备并通过色谱法从醇非对映体的混合物(约1∶1)分离，所述混合物为环丁烷环上的顺式/反式异构体的未经确定的混合物。将混合物(0.89g，在3mL的DMAC中)加载到在1∶8∶10MeOH∶CHCl3∶EtOAc中预平衡过的40g硅胶Redisep柱上，首先用3L的1∶4∶5MeOH∶CHCl3∶EtOAc洗脱，然后用1L的1.3∶4∶5MeOH∶CHCl3∶EtOAc洗脱，最后用500mL的3∶4∶5MeOH∶CHCl3∶EtOAc洗脱。通过在TLC上在1∶4∶5MeOH∶CHCl3∶EtOAc进行的多重洗脱进行相关级分的分析，并通过1H NMR评价纯度。相关级分的浓度提供如下：
实施例91，(3R，4R)-1-[3-(3-氟代苯基)环丁基]-4-[(3R)-3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]哌啶-3-甲酸(173mg，97％纯)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)1.7(br s，4H)，ca.1.8(brs，2H)2.17(br m，1H)2.36(brq，J＝9.97Hz，1H)，2.5(m，ca.0.5H)，2.71(br.s.，ca.4H)3.24(m，1H)，，3.4(m，1H)，ca.3.52(m，1H)，3.95(s，3H)5.36(t，J＝7.06Hz，1H)6.91(td，J＝8.31Hz，J’＝2Hz，1H)7.0(m，2H)，7.29(m，1H)7.37(dd，J＝9.1Hz，J’＝2.5Hz，1H)ca.7.40(br s，1H)7.63(d，J＝4.57Hz，1H)7.90(d，J＝9.14Hz，1H)8.62(d，J＝4.57Hz，1H)。
实施例92，(3R，4R)-1-[3-(3-氟代苯基)环丁基]-4-[(3S)-3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]哌啶-3-甲酸(260mg，98％纯)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)1.45(br.s.，1H)，1.8(brs，4H)，ca.1.95(m，2H)2.17(brq，J＝10.39Hz，1H)2.39(brq，J＝9.97Hz，1H)2.71(br.s.，4H)3.24(m，1H)，ca.3.5(m，3H)，3.93(s，3H)5.36(t，J＝7.06Hz，1H)6.91(t，J＝8.31Hz，1H)7.03(brt，J＝8.31Hz，2H)7.25-7.34(m，1H)ca.7.40(m，2H)7.60(d，J＝4.57Hz，1H)7.91(d，J＝9.14Hz，1H)8.62(d，J＝4.57Hz，1H)。
实施例94，95和96：(3R，4R)-4-[3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-(3-羟基-3-苯基环丁基)哌啶-3-甲酸
将(3R，4R)-4-(3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基)哌啶-3-甲酸(158mg，0.38mmol)和3-羟基-3-苯基环丁酮(88mg，(70％纯，0.38mmol)合并在MeOH中并将其在25℃搅拌75分钟，之后加入MP-氰基硼氢化物树脂(182mg，0.42mmol)。将得到的反应混合物在25℃搅拌3天，届时将反应过滤并浓缩。将残余物置于DMSO(1ml)中并通过制备型HPLC纯化(梯度洗脱，在9分钟内为从0到35％的B，其中A＝含0.1％甲酸的H2O，B＝含0.1％甲酸的乙腈)，得到标题化合物，作为三个富集的非对映体混合物分离得到，其立体化学未经确定。实施例94，95和96的保留时间分别为3.5分钟、3.93分钟和4.55分钟。
实施例94：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)1.36-1.49(m，1H)，1.76-1.96(m，3H)，1.98-2.11(m，2H)，2.33-2.42(m，1H)，2.57-2.72(m，7H)，3.11-3.20(m，1H)，3.20-3.28(m，1H)，3.34-3.49(m，2H)，3.91-4.02(m，4H)，4.07-4.11(m，1H)，5.36-5.44(m，1H)，7.24-7.32(m，1H)，7.34-7.46(m，6H)，7.64(t，1H)，7.92-7.98(m，1H)，8.21(br.s.，3H)，8.66(d，1H)。
实施例95：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)1.76(dd，3H)，1.86(br.s.，2H)，1.95-2.09(m，2H)，2.58-2.72(m，4H)，2.75-2.83(m，2H)，2.89-3.10(m，2H)，3.89-4.01(m，4H)，4.06-4.11(m，1H)，5.40(d，1H)，7.28(d，1H)，7.34-7.52(m，6H)，7.66(dd，1H)，7.94(dd，1H)，8.16(s，4H)，8.67(d，1H)。
实施例96：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)1.40-52(br.s1H)，1.73(br.s.，2H)，1.87(br.s.，3H)，2.04(s，1H)，2.25-38(br.s，1H)2.51-2.72(m，3H)，2.79(br.s.，3H)，2.90-3.08(m，3H)，3.47(d，1H)，3.53-3.73(m，1H)，3.98(d，3H)，5.35-5.43(m，1H)，7.27-7.35(m，1H)，7.36-7.46(m，4H)，7.53(d，2H)，7.65(dd，1H)，7.94(dd，1H)，8.18(s，2H)，8.66(d，1H)MS ES+m/z(M+H)+491.3
表5提供了可以使用适当的原料以与实施例94-96中所述方法相似的方法制备的通式I的另外的非限制性化合物。除非另作说明，使用标准条件获得LCMS数据。
表5
  实施例编号   命名   保留时间   MS(M+1)
97a   (3R，4R)-1-[3-(4-氯苯基)环戊基]-4-[3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]哌啶-3-甲酸 1.74 523
98   4-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)环丁基]哌啶-4-甲酸 1.56 483.3
99a   甲基(3R，4R)-4-[3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)环丁基]哌啶-3-甲酸酯 .7 495.3
100   4-{[2-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)乙基]氨基}-1-(3-苯基环丁基)哌啶-4-甲酸 1.6 494.3
101   (2，4)-4-{[2-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)乙基]氨基}-1-(3-苯基环丁基)哌啶-2-甲酸 1.4 494.3
102   (3R，4R)-4-[3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)环丁基]哌啶-3-甲酸 .67 481.3
103   (3R，4R)-1-(3-苄基环丁基)-4-[3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]哌啶-3-甲酸 1.46 489.4
  实施例编号   命名   保留时间   MS(M+1)
104   (3R，4R)-4-[3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(吡啶-2-基氧基)环丁基]哌啶-3-甲酸 .53 492.3
105   甲基(3R，4R)-4-[3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(3-甲基异噁唑-5-基)环丁基]哌啶-3-甲酸酯 1.92 494.3
a在微波中在80-100℃加热反应5-10分钟。
实施例106：4-(3-(3-氟-6-甲氧基-1，5-萘啶-4-基)丙基)-1-(3-苯基环丁基)哌啶-4-甲酸
步骤1：将4-(3-(3-氟-6-甲氧基-1，5-萘啶-4-基)丙基)哌啶-4-甲酸乙基酯(0.2032g，0.54mmol)溶解于DMF(1.2mL)并与3-苯基环丁酮(0.1393g，0.95mmol)，MP-氰基硼氢化物树脂(0.4247g，2.55mmol/g树脂，1.1mmol)和冰醋酸(0.3mL)合并在微波管中。为小瓶盖上盖子并将反应在微波中加热到80℃，保持10分钟。将粗制的反应混合物倾倒在阳离子交换(MCX)柱上并用MeOH洗脱，随后用0.25M NH4OH的MeOH溶液洗脱，得到0.244g产物。为油状物。
步骤2：向步骤1的产物(0.2167g，0.43mmol)在MeOH(1.5mL)和THF(1.5mL)中的溶液中加入水(1.5mL)和NaOH颗粒(0.3148g，7.87mmol)。然后将得到的混合物加热到100℃，保持4小时，届时将反应混合物冷却到25℃并使用pH 7磷酸盐缓冲液将pH调节到pH7-8。水层用EtOAc提取(3x50mL)，将有机层合并，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩为油状物。粗产物通过色谱法纯化，使用CHCl3/MeOH作为洗脱剂，得到标题化合物，为白色固体(0.0133g)。LCMS：保留时间2.23；M+1 478.2.
实施例116-120根据以下方法制备：
步骤1：向(3R，4R)-4-(3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基)哌啶-3-甲酸甲基酯(0.22mmol)和适当的醛(0.15mmol)的THF(4mL)溶液加入乙酸(0.7ml)和MP-氰基硼氢化物(0.58mmol，0.25g，负荷系数：2.30mmol/g)。为反应盖上盖子并将混合物在25℃摇动16小时。然后将反应过滤并将滤液浓缩，得到粗产物，其不经纯化被使用。
步骤2：将步骤1的产物溶解于DMSO(1mL)和5.0M KOH(0.1mL)中并将其在25℃搅拌过夜。然后将反应通过5微米针筒式滤器过滤并通过RP制备型HPLC纯化滤液，使用30x50mm Xterra柱(Waters)，使用8分钟的梯度洗脱，5-40％的溶剂A：溶剂B(其中溶剂A为包含0.1％甲酸的H2O，溶剂B为包含0.1％甲酸的ACN)，得到相应的酸，为无色的泡沫状物。
使用适当的原料，通过与根据实施例106中所述的或根据上述一般方法相似的方法制备表6中的以下非限制性实施例。除非另作说明，使用标准条件获得LCMS数据。
表6
  实施例编号   命名   保留时间   MS(M+1)
107   4-[3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-{[(1，2)-2-苯基环丙基]甲基}哌啶-4-甲酸 1.7＊ 459.5
108   4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-(3-苯基环丁基)哌啶-4-甲酸 2.47 493.2
109   4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-羟基-1-(3-苯基环丁基)哌啶-4-甲酸 1.87 510.6
110   (3R，4R)-4-[3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)环丁基]哌啶-3-甲酸 .44 481.3
111   4-[3-(6-甲氧基喹唑啉-4-基)丙基]-1-(3-苯基环丁基)哌啶-4-甲酸 1.9 460.4
  实施例编号   命名   保留时间   MS(M+1)
112   (4)-4-{[2-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)乙基]氨基}-1-(3-苯基环丁基)-脯氨酸 2.12 479.9
113   3-{[2-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)乙基]氨基}-1-(顺式-3-苯基环丁基)吡咯烷-3-甲酸 2.7 494.3
114   3-{[2-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)乙基]氨基}-1-(反式-3-苯基环丁基)吡咯烷-3-甲酸 2.5 494.3
115   (3R，4R)-4-[3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(3-甲基异噁唑-5-基)环丁基]哌啶-3-甲酸 1.3 480.3
116   (3R，4R)-4-[3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[(2-异丙基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-6-基)甲基]哌啶-3-甲酸 1.7 533
117   (3R，4R)-1-{[2-(环丙基甲基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-6-基]甲基}-4-[3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]哌啶-3-甲酸 1.7 545
118   (3R，4R)-4-[3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[(2-苯基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-6-基)甲基]哌啶-3-甲酸 2.3 567
119   (3R，4R)-4-[3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[(2-吡嗪-2-基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-6-基)甲基]哌啶-3-甲酸 1.6 569
120   (3R，4R)-4-[3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[(2-哌啶-1-基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-6-基)甲基]哌啶-3-甲酸 2.0 574
121   4-[3-(7-甲氧基异喹啉-1-基)丙基]-1-(3-苯基环丁基)哌啶-4-甲酸 1.24 459.4
  实施例编号   命名   保留时间   MS(M+1)
122   4-{[(2R)-2-羟基-2-(6-甲氧基喹啉-4-基)乙基]氨基}-1-(反式-3-苯基环丁基)哌啶-3-甲酸 .86 476.3
123   4-{[(2R)-2-羟基-2-(6-甲氧基喹啉-4-基)乙基]氨基}-1-(顺式-3-苯基环丁基)哌啶-3-甲酸 .93 476.3
＊LCMS(极性条件)
实施例124：甲基(3R，4R)-4-[3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-(1-吡啶-2-基哌啶-3-基)哌啶-3-甲酸酯
步骤1：(3R，4R)-4-[3-羟基-3-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-丙基]-哌啶-3-甲酸甲基酯(0.2g，0.558mmol)和3-氧代-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(0.0115g，0.670mmol)合并在THF(6mL)和MeOH(1.5mL)中，随后添加冰醋酸(48μL，0.837mmol)和
Figure G2008800204285D00771
分子筛。将反应在25℃搅拌3小时，之后加入NaCNBH3(0.042g，0.670mmol)。将反应搅拌过夜，倾倒在NaHCO3饱和水溶液中并用DCM提取三次。将有机提取物合并，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将粗制的物质通过色谱法纯化(梯度洗脱，使用含1％到10％MeOH的CHCl3)，得到粘性的黄色油状物(0.151g)。
步骤2：向步骤1的产物(0.151g，0.294mmol)在MeOH(3mL)和DCM(3mL)中的溶液中加入HCl的乙醚溶液(2M，0.735mL，1.47mmol)。在25℃搅拌2小时之后，加入另外的包含HCl的二氧杂环己烷(2M，2mL，4.0mmol)。将反应在25℃搅拌过夜然后浓缩到干燥，得到白色固体(0.122g)。
步骤3：将步骤3的产物(0.116g，0.258mmol)与含2-氯吡啶(0.037mL，0.387mmol)和K2HPO4(0.225g，1.29mmol)的DMSO(2mL)合并并在90℃加热过夜。加入另外的含2.5eq.的2-氯吡啶和2.5eq.K2HPO4的DMSO(2mL)并将反应在100℃搅拌3天。反应然后用H2O稀释并用1N HCl水溶液调节pH到pH 5。水层用EtOAc提取(3x)。然后用1N HCl水溶液调节水层的pH到pH 7并用EtOAc提取(3x)。然后将所有的有机提取物合并，用H2O洗涤(3x)，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩。粗制的物质通过色谱法纯化(梯度洗脱，使用含1％到10％MeOH的CHCl3)，得到标题化合物，为白色固体(0.0283g)。LCMS：保留时间1.35，M+1 491。
实施例125：(3R，4R)-4-[3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-(1-吡啶-2-基氮杂环丁烷-3-基)哌啶-3-甲酸
将实施例124的标题化合物(0.023g，0.047mmol)和LiOH(0.006g，0.24mmol)合并在MeOH(1mL)、THF(1mL)和H2O(0.5mL)中并在40℃加热过夜。反应用H2O稀释，通过添加1NHCl水溶液调节到pH3，并用EtOAc提取(3x)。然后将水层浓缩到干燥。得到的残余物在阳离子交换柱(MCX)上纯化，首先用MeOH洗涤，然后用含0.25M NH4OH的MeOH洗脱，得到标题化合物，为白色固体(0.017g)。LCMS：保留时间0.44，M+1 477。
实施例126：4-(3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基)-1-(1-(吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-甲酸根据与实施例124相似的方式制备，使用4-(3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基)哌啶-4-甲酸乙基酯(0.2091g，0.53mmol)作为原料胺，得到标题化合物。将4-(3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基)-1-(1-(吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-甲酸乙基酯(0.170g，0.325mmol)溶解于MeOH(1.2mL)和THF(1.2mL)。向其中加入水(1.2mL)和NaOH颗粒(0.22g，5.5mmol)。将反应密封并加热到100℃，保持4小时，之后使其冷却到25℃过夜。反应然后用H2O稀释，用1N HCl水溶液调节pH至约4并用EtOAc提取三次。然后将有机层合并，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩。粗产物加载在硅胶上并用色谱法纯化，使用CHCl3∶MeOH洗脱系统，得到标题化合物，为白色固体(0.020g)。LCMS：保留时间1.26；MS+495.4。
实施例127：(3R，4R)-4-(3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基)-1-(1-(吡啶-2-基甲基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-3-甲酸
步骤1：将(3R，4R)-1-氮杂环丁烷-3-基-4-[3-羟基-3-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-丙基]-哌啶-3-甲酸(2HCl)(97mg，0.2mmol)与包含2.5eq三乙胺(1eq)的THF(0.1M)和MeOH(0.4M)合并，之后加入2-吡啶甲醛(22ul，0.22mmol)，
Figure G2008800204285D00791
分子筛和AcOH(1.5eq)。将反应在25℃搅拌1小时，之后加入MP-氰基硼氢化物树脂(1.2eq)并将混合物搅拌过夜。反应然后用DCM(两倍体积)稀释，过滤并将树脂用另外的DCM(5-10ml)洗涤。然后将有机物用NaHCO3饱和水溶液(等体积)洗涤并用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩到干燥，得到97mg的泡沫状物(约80％纯)，其不经进一步纯化用于随后的步骤。MS ESI+m/z(M+H)+505.3
步骤2：向步骤1的产物(1eq)的THF(0.05M)溶液加入新制备的LiOH在H2O中的溶液(2.5eq，0.2M)。将反应混合物在25℃搅拌直到酯耗尽。反应用1N HCl水溶液酸化(2.5-3.5eq.)和减压浓缩。将残余物溶解于DMSO(1ml/100mg)，过滤并通过反相HPLC纯化(梯度洗脱，在8分钟内使用0-40％B，其中A：含0.1％甲酸的H2O和B：含0.1％甲酸的乙腈)，得到标题化合物(33mg)，为甲酸盐。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)1.57(br.s.，1H)，1.64-1.85(m，5H)，1.85-2.09(m，2H)，2.32(br.s.，1H)，2.47(d，1H)，2.66(s，1H)，2.74(br.s.，2H)，3.37-3.49(m，1H)，3.84(t，1H)，3.91-3.99(m，4H)，4.12(t，2H)，4.37(s，2H)，5.38(tt，1H)，7.36-7.45(m，4H)，7.64(dd，1H)，7.85(t，1H)，7.91-7.97(m，1H)，8.22(s，2H)，8.57(d，1H)，8.66(d，1H)MS ES+m/z(M+H)+491.3。
使用适当的原料以与实施例127中所述方法相似的方法制备表7中的以下非限制性实施例。除非另作说明，使用标准条件获得LCMS数据。
表7
  实施例编号   命名  MS(M+1)   保留时间
128   (3R，4R)-4-[3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁烷-3-基]哌啶-3-甲酸 484 0.3
129   (3R，4R)-4-[3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[1-(四氢呋喃-3-基)氮杂环丁烷-3-基]哌啶-3-甲酸 470 0.2
130   (3R，4R)-1-(1-环丁基哌啶-3-基)-4-[3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]哌啶-3-甲酸 468 2.0
131   (3R，4R)-1-(1-环己基哌啶-3-基)-4-[3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]哌啶-3-甲酸 482 1.9
132   (3R，4R)-1-(1-环戊基氮杂环丁烷-3-基)-4-[3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]哌啶-3-甲酸 468 1.8
实施例133：(3R，4R)-4-(3-氟-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基)-1-(3-苯基环丁基)哌啶-3-甲酸
步骤1：将实施例3(0.10g，0.211mmol)，无水甲苯(2.25mL)和无水MeOH(2.25mL)合并并且冷却到0℃。在4分钟内向其中滴加TMS-重氮甲烷(2.0M，在乙醚中，0.32mL，0.64mmol)。将得到的混合物在0℃搅拌另外的2分钟，之后使其温至25℃并且搅拌1小时。将反应混合物浓缩，得到0.108g的粗产物，其不经纯化被使用。保留时间：1.27分钟。MS+489.2
步骤2：将步骤1的产物(0.108g，0.221mmol)在DCM(2.25mL)中的溶液冷却到-78℃。加入DAST(0.045mL，0.34mmol)并将反应混合物温热到0℃并将其在N2下搅拌1小时。反应用H2O稀释并用DCM提取。有机层用NaHCO3饱和水溶液和盐水提取，然后用MgSO4干燥，过滤并且浓缩为油状物。将油状物加载在硅胶上并通过色谱法纯化，使用CHCl3∶MeOH洗脱系统，得到0.0588g的黄色油状物。保留时间：1.69分钟。MS+491.2
步骤3：向步骤2的产物(0.0588g，0.12mmol)在THF(1mL)，MeOH(1mL)和H2O(0.5mL)中的溶液加入LiOH(0.0150g，0.62mmol)并将反应混合物在40℃加热过夜。反应然后用H2O稀释并通过加入1N HCl溶液调节pH到6-7。将混合物浓缩，以除去大部分的有机溶剂，然后用DCM提取三次。将有机层合并，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩，得到油状物。将油状物加载在硅胶上并通过色谱法纯化，使用CHCl3∶MeOH洗脱系统，得到标题化合物(0.0339g)，为玻璃状固体。保留时间：1.48分钟。MS+477.3
实施例134以与实施例133中所述相似的方式制备，使用实施例2的标题化合物作为原料。LCMS保留时间1.48；MS+477.2。
实施例135：(3R，4R)-4-[3-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-3-氧代-丙基]-1-(3-苯基-环丁基)-哌啶-3-甲酸
实施例1的标题化合物(500mg，1.05mmol)和Dess-Martinperiodinane(601mg，1.42mmol)合并在无水DCM(25mL)中。将反应在25℃搅拌90分钟，之后将其浓缩。色谱法纯化(梯度洗脱，包含从1％到25％MeOH的CHCl3)得到标题化合物，为灰白色固体(321.6mg)。LCMS保留时间1.78，M+1 473。
实施例136：(3R，4R)-4-[3-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-3-甲基氨基-丙基]-1-(3-苯基-环丁基)-哌啶-3-甲酸
将实施例135(50mg，0.106mmol)，甲基胺(33％的EtOH溶液，68μL，0.53mmol)，MP-氰基硼氢化物树脂(2.43mmol/g，57mg，0.138mmol)和冰醋酸(0.1mL)合并在THF(1.5mL)中并在微波中在100℃加热2小时。然后将混合物用DCM稀释，过滤，浓缩到硅胶上并且通过色谱法进行纯化(梯度洗脱，从含1％MeOH的CHCl3到100％MeOH)。将如此得到的产物溶解于MeOH(1mL)，用冰醋酸将溶液酸化到pH3，加载在阳离子交换柱上，用MeOH洗涤并用含0.25M NH4OH的MeOH洗脱，得到标题化合物，为白色固体(27.0mg)。LCMS保留时间1.48，M+1 488。
使用适当的原料，以与实施例136相似的方式制备以下非限制性实施例(137-140)。
实施例137：(3R，4R)-4-[3-氮杂环丁烷-1-基-3-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-丙基]-1-(3-苯基环丁基)哌啶-3-甲酸。LCMS保留时间1.43，M+1514。
实施例138：(3R，4R)-4-[3-氨基-3-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-丙基]-1-(3-苯基-环丁基)-哌啶-3-甲酸。LCMS保留时间1.22，M+1 474。
实施例139：(3R，4R)-4-[3-(6-甲氧基喹啉-4-基)-3-吗啉-4-基丙基]-1-(3-苯基环丁基)哌啶-3-甲酸。LCMS保留时间1.26，M+1 544。
实施例140：(3R，4R)-4-[3-(二甲基氨基)-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-(3-苯基环丁基)哌啶-3-甲酸。LCMS保留时间1.30，M+1 502。
实施例141：4-(3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羟基丙基)-1-(3-苯基环丁基)哌啶-4-甲酸
步骤1：在25℃将纯的氧气鼓泡通过1-叔丁基4-乙基4-(3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基)哌啶-1，4-二甲酸酯(0.5378g，1.1mmol)在t-BuOH(12mL)和DMSO(40mL)中的溶液5分钟，之后加入叔丁醇钾(0.301g，2.68mmol)的t-BuOH(3mL)溶液。将反应混合物氧化1小时，届时加入叔丁醇钾(2.45eq.)。继续氧化90分钟，之后将反应盖上盖子并将其在25℃搅拌过夜。然后加入冰冷却的H2O(60mL)，随后加入AcOH(0.7mL)并将溶液用DCM提取(3x20ml)。然后将有机层合并并用H2O提取(4x10mL)，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩为黄色油状物。将油状物溶解于EtOAc，用H2O提取(1x10ml)，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩，得到0.330g产物，为黄色油状物。
步骤2：将步骤1的产物(0.330g，0.69mmol)与含HCl的二氧杂环己烷(4M，5mL，20mmol)合并并在N2下在25℃搅拌1小时，之后将其浓缩到干燥。然后将残余物溶解于MeOH中并且倾倒在阳离子交换(MCX)柱上，首先用MeOH洗涤，然后用含0.25M NH4OH的MeOH洗脱产物，得到脱保护的产物(0.21g)。
步骤3：向步骤2的产物(0.0502g，0.13mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入3-苯基环丁酮(0.0415g，0.28mmol)，MP-氰基硼氢化物树脂(0.099g的2.55mmol/g树脂，0.25mmol)和冰醋酸(0.07mL)。为反应盖上盖子在微波中加热到80℃，保持10分钟。然后将粗制的反应混合物倾倒在阳离子交换(MCX)柱上并用MeOH洗脱，随后用含0.25M NH4OH的MeOH溶液洗涤。浓缩，得到不纯的产物，将其加载在硅胶上并通过色谱法进行纯化，使用CHCl3∶MeOH溶剂系统，得到标题化合物(0.019g)，为固体。LCMS保留时间1.96；MS+509.5。
实施例142：(3R，4R)-4-[3-羟基-3-(6-羟基喹啉-4-基)丙基]-1-(3-苯基环丁基)哌啶-3-甲酸
在四个单独的管中的每一个中加入100mg的实施例3和6mL的48％HBr，之后将管密封。将管1置于25℃过夜，而管2、3和4分别在60℃、70℃和80℃加热过夜。将管4的内容物抛弃。将管1、2和3在70℃加热3天，然后在100℃加热过夜。将管1、2和3冷却到25℃，合并并使用6N NaOH和1N HCl将pH调节至约pH 7。然后将粗制的反应混合物过滤，得到160mg的棕色固体。通过HPLC进行纯化(30mm柱；梯度洗脱，使用乙腈(0.1％甲酸)∶水(0.15甲酸)溶剂系统)，得到标题化合物(6.2mg)，为固体。LCMS：保留时间1.0；(M+1)461。
实施例143：(3R，4R)-4-{3-[6-(二氟甲氧基)喹啉-4-基]-3-羟基丙基}-1-(3-苯基环丁基)哌啶-3-甲酸
将实施例142的标题化合物(170mg，0.37mmol)在2.5mL二氧杂环己烷和2.2mL(2.2mmol，6eq.)1N NaOH中的溶液加热到60℃，同时鼓泡氯代二氟甲烷通过反应混合物，持续2小时。在该期间内，通过定期添加1N NaOH保持pH在pH 10或高于pH 10。然后将反应冷却到25℃并使用1N HCl将pH调节到7。然后将粗制的反应混合物浓缩并色谱法纯化(梯度洗脱，从89/10/1到84/15/1的CHCl3/MeOH/NH4OH)，得到标题化合物(15mg)，为固体。19F NMR(CD3OD)：-84.3(dd)；1H NMR(CD3OD)：8.79(d，1H，J＝4.6Hz)，8.06(d，1H，J＝9.1Hz)，7.86(s，1H)，7.67(d，1H，J＝4.6Hz)，7.57(dd，1H)，7.20-7.32(m，4H)，7.17(m，1H)，7.06(t，1H，J＝73.8Hz)，5.32(m，1H)，1.2-3.6(m，18H)；MS(m/z)：511(M++1，100)。
实施例144：(3R，4R)-4-[3-羟基-3-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-丙基]-1-(3-苯基-环丁基)-哌啶-3-甲酰胺
将实施例1的标题化合物(0.070g，0.148mmol)与溴代三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(0.09g，0.193mmol)、羟基苯并三唑(0.026g，0.193mmol)和三乙胺(62μL，0.444mmol)合并在2.5mL DMF中。向其中加入NH4Cl(0.032g，0.592mmol)并将混合物在25℃搅拌过夜。然后将反应浓缩并将得到的残余物溶解于CHCl3中，加入几滴MeOH以改善溶解性。将这个溶液倾倒在H2O中，水层用CHCl3提取(3X)。将有机层合并，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩到干燥。粗制的物质首先通过色谱法纯化(梯度洗脱，包含从1％到25％MeOH的CHCl3)。然后将物质进一步通过阳离子交换(MCX)柱纯化，用MeOH洗涤并用含0.25M NH4OH的MeOH洗脱产物，得到标题化合物，为白色固体(0.027g)。LCMS：保留时间1.30，M+1 474。
实施例145：(3R，4R)-4-[3-羟基-3-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-丙基]-1-(3-苯基-环丁基)-哌啶-3-甲酸甲基酰胺
根据实施例144中的方法使用甲基胺盐酸盐制备。分离得到标题化合物(0.025g)，为白色固体。LCMS：保留时间1.48，M+1 488。
实施例146：4-(2-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-2-羟基乙氧基)-1-(3-苯基环丁基)哌啶-4-甲酸
步骤1：通过注射器在几分钟中向冷却(-78℃)的二异丙基胺(0.27mL)的THF(5mL)溶液滴加正丁基锂(0.77mL，2.5M，在己烷中)。将反应搅拌25分钟，之后通过套管滴加含3-氟-6-甲氧基喹啉(0.34g)的THF(1mL)。将反应在-78℃搅拌4小时，之后通过套管滴加含1-叔丁基4-甲基4-(2-氧代乙氧基)哌啶-1，4-二甲酸酯(0.48g)的THF(1mL)。将得到的反应混合物在-78℃搅拌5分钟，然后使其温至大约0℃，之后通过添加5mL的NH4Cl饱和水溶液来淬灭。反应用EtOAc稀释并进行分液。水层用EtOAc提取，并将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到黄色固体。通过色谱法纯化(梯度洗脱，从包含5％EtoAc的庚烷到100％EtoAc)，得到产物，为灰白色固体(0.15g)。
步骤2：步骤1的产物(150mg，0.313mmol)和LiOH(38mg，1.57mmol)合并在THF(2mL)、MeOH(2mL)和H2O(1mL)中并在40℃加热过夜，然后浓缩到干燥。将残余物悬浮于H2O中，用1NHCl水溶液调节pH到大约pH 4，并用CHCl3提取(3x)。将有机提取物合并，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩，得到产物，为灰白色固体(141.1mg)。
步骤3：将步骤2的产物(141mg，0.305mmol)和HCl(4M的二氧杂环己烷溶液，2mL，8mmol)合并并在25℃搅拌2小时，之后浓缩到干燥。将残余物溶解于2-3mL的H2O中并通过添加1N NaOH水溶液调节pH到大约pH7。再次将混合物浓缩到干燥并将得到的固体与9∶1CHCl3∶MeOH研磨并通过硅藻土过滤，用9∶1CHCl3∶MeOH洗涤。将滤液抛弃并将硅藻土用4∶1CHCl3∶MeOH洗涤，随后用1∶1CHCl3∶MeOH洗涤。将滤液浓缩，得到产物，为白色固体(0.0838g)。
步骤4：向步骤3的产物(0.0268g，0.074mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入3-苯基环丁酮(0.026g，0.178mmol)、冰醋酸(0.040mL)和MP-氰基硼氢化物树脂(0.065g，2.55mmol/g，0.166mmol)。将反应在微波中在60℃加热60分钟，之后倾倒在阳离子交换(MCX)柱上。柱子用MeOH洗涤随后用含0.25M NH4OH的MeOH溶液洗涤。将适当的级分浓缩，得到不纯的物质，将其浓缩在硅胶上。使用CHCl3∶MeOH洗脱系统进行色谱法纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.0112g)。保留时间：1.82分钟。MS+495.1
实施例147和148：4-[(R)-2-(3-氯-6-甲氧基-喹啉-4-基)-2-羟基-乙基氨基]-1-(3-苯基-环丁基)-氮杂环庚烷-4-甲酸
步骤1：将3-氯-6-甲氧基-4-(R)-氧杂环丙烷基-喹啉(73mg，0.311mmol)和4-氨基-1-(3-苯基-环丁基)-氮杂环庚烷-4-甲酸甲基酯(94mg，0.311mmol)合并在t-BuOH(0.2mL)中并在85℃加热过夜。反应混合物用DCM稀释并且浓缩在硅胶上。色谱法纯化(梯度洗脱，包含从1％到10％MeOH的CHCl3)，得到产物，为黄色固体(48.1mg)。
步骤2：将步骤1的产物(48.1mg，0.089mmol)和LiOH(11mg，0.447mmol)合并在MeOH(1mL)、THF(1mL)和H2O(0.5mL)中并将反应在40℃加热过夜。用1N HCl水溶液调节pH到pH 6-7，并将反应混合物浓缩到硅胶上。色谱法纯化(梯度洗脱，从包含0.5％MeOH的CHCl3到100％MeOH)，得到标题化合物，为未知构型的单独的非对映体，为半透明的玻璃状物。将每种非对映体进一步在阳离子交换柱上纯化，用MeOH洗涤，并用含0.25M NH4OH的MeOH洗脱，得到以下物质：
实施例147(非对映体A)为第一个相对的洗脱产物，8.1mg。LCMS：保留时间：1.43分钟。MS+524。
实施例148(非对映体B)为第二个相对的洗脱产物，9.3mg。LCMS：保留时间：1.39分钟。MS+524。
实施例149和1504-[(R)-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-2-羟基-乙基氨基]-1-(3-苯基-环丁基)-氮杂环庚烷-4-甲酸
以与实施例147和148中所述相似的方式制备标题化合物，得到以下物质，为半透明的玻璃状物。
实施例149(非对映体A)为第一个相对应的洗脱产物，5.9mg。LCMS：保留时间：1.30分钟。MS+508。
实施例150(非对映体B)为随后的洗脱产物，(10.8mg)。LCMS：保留时间：1.17分钟。MS+508。
使用适当的原料，根据以下一般方法制备表8中的另外的非限制性实施例：
向4-{[2-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)乙基]氨基}氮杂环庚烷-4-甲酸甲基酯(0.11mmol)在1.0mL NMP中的溶液加入30mg STAB。将这个混合物加入到包含0.10毫摩尔醛或酮的小瓶中并将反应在25℃摇动16小时，之后加入200μL的5N LiOH。将得到的混合物在25℃摇动过夜，用1mmol TFA中和并且通过RP HPLC纯化，使用Xterra 30x50mm柱(C8，5微米)和H2O-ACN-NH4OH流动相，得到标题化合物。
除非另作说明，使用标准条件获得LCMS数据。
表8
实施例 命名   MS(M+1)   保留时间
151   4-{[2-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)乙基]氨基}-1-[(2-苯基环丙基)乙基]氮杂环庚烷-4-甲酸 508.2 1.69
152   4-{[2-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)乙基]氨基}-1-(3-苯基环丁基)氮杂环庚烷-4-甲酸 509.2 1.67
  153   4-{[2-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)乙基]氨   522.2   1.76
实施例 命名   MS(M+1)   保留时间
  基}-1-[3-(3-甲基苯基)环丁基]氮杂环庚烷-4-甲酸
154   4-{[2-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)乙基]氨基}-1-[3-(2，6-二氟苯基)环丁基]氮杂环庚烷-4-甲酸 544.2 1.69
155   4-{[2-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)乙基]氨基}-1-[3-(3-氟代苯基)环丁基]氮杂环庚烷-4-甲酸 526.2 1.68
156   4-{[2-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)乙基]氨基}-1-{[2-(2，5-二氟苯基)环丙基]甲基}氮杂环庚烷-4-甲酸 544.2 1.72
157   4-{[2-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)乙基]氨基}-1-{3-[3-(三氟甲基)苯基]环丁基}氮杂环庚烷-4-甲酸 576.2 1.87
158   4-{[2-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)乙基]氨基}-1-[(2-甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-6-基)甲基]氮杂环庚烷-4-甲酸 538.2 1.28
实施例159：4-{[(2R)-2-羟基-2-(6-甲氧基-1，5-萘啶-4-基)乙基]氨基}-1-(3-苯基环丁基)氮杂环庚烷-4-甲酸
将4-((R)-2-羟基-2-(6-甲氧基-1，5-萘啶-4-基)乙基氨基)氮杂环庚烷-4-甲酸(0.11g)、3-苯基环丁酮(0.061g)和MP-氰基硼氢化物(0.16g，2.43mmol/g)合并在DMF(0.8mL)和AcOH(0.2mL)中并将混合物在微波中在100℃加热15分钟。然后将粗制的反应混合物倾倒在阳离子交换柱(SCX)柱上并用MeOH洗脱，随后用含0.25M NH4OH的MeOH溶液洗脱，得到黄色油状物。通过色谱法进一步进行纯化(梯度洗脱，从100％EtoAc到100％EtOH，随后用100％MeOH洗脱)，得到两个主要产物，标题化合物和实施例1604-((R)-2-羟基-2-(6-甲氧基-1，5-萘啶-4-基)乙基氨基)-1-(3-苯基环丁基)氮杂环庚烷-4-甲酸甲基酯。
首先洗脱的实施例160(0.011g)可能是在离子交换色谱过程中通过酸的酯化作用获得的。LCMS M+1＝505.2，保留时间＝2.5分钟(极性洗脱)
随后洗脱实施例159，得到0.070g的黄色固体。LCMS M+1＝491.2，保留时间＝1.6分钟(极性洗脱)。
实施例161：1-[3-(2-氟代苯基)环丁基]-4-{[(2R)-2-羟基-2-(6-甲氧基-1，5-萘啶-4-基)乙基]氨基}氮杂环庚烷-4-甲酸
步骤1：将(R)-2-甲氧基-8-(氧杂环丙烷-2-基)-1，5-萘啶(500mg)和外消旋的4-氨基-1-BOC-氮杂环庚烷-4-甲酸甲基酯(670mg)合并在2mL的t-BuOH中并在密封管中在80℃加热4天。将反应浓缩到干燥并且通过制备型HPLC纯化；5-55％CH3CN∶H2O，11分钟，使用Xterra 30x50C18柱，得到400mg的产物。LCMS(ESI)：[M+H]+509.1保留时间1.4-1.5分钟。
步骤2：在25℃将步骤1的产物与含4M HCl的二氧杂环己烷(10mL)合并，届时有粉红色沉淀物出现，加入大约0.5mL水。沉淀物溶解，并将得到的溶液在25℃搅拌3天。将反应浓缩，然后高真空干燥，得到棕色固体(380mg)。[M+H]+361.1878实测值361.3。
步骤3：将步骤2的产物(67mg)与3-(2-氟代苯基)环丁酮、5当量的二异丙基乙基胺、
Figure G2008800204285D00891
分子筛合并在4mL的MeOH中。将反应搅拌1小时，之后加入Na(OAc)3BH(1.5当量)。然后将反应在25℃搅拌过夜。通过制备型HPLC进行纯化；10-40％CH3CN：含0.1％甲酸的H2O，保留时间3.4分钟，使用Xterra 30x50C18柱，得到标题化合物(12mg)，为固体。MS(ESI)：1.1-1.4分钟，[M+H]+509.2。
实施例162：(3R，4R)-1-[3-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)环丁基]-4-[3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]哌啶-3-甲酸
步骤1：将N，N-二异丙基乙基胺(0.178ml，1mmol)和TFFH(264mg，1mmol)加入到包含3-氧代环丁烷甲酸(114mg，1mmol)的THF(10ml)中并在25℃搅拌2小时，届时加入1mmol的N’-羟基丙脒(proprionamidine)。然后将混合物在25℃搅拌过夜并且不经分离或纯化用于随后的步骤。
步骤2：向1.5ml的步骤1的粗制的反应混合物(0.15mmol)加入包含(3R，4R)-4-[3-羟基-3-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-丙基]-哌啶-3-甲酸(36mg，0.1mmol)的MeOH(0.4M)，
Figure G2008800204285D00901
分子筛和AcOH(2.5eq)。将得到的反应混合物在25℃搅拌1小时，之后加入MP-氰基硼氢化物树脂(1.2eq)。将反应搅拌过夜，届时将其用DCM(两倍体积)稀释并通过添加MP-碳酸盐中和到大约pH7。然后将反应过滤并将树脂用另外的DCM(5-10ml)洗涤。然后将有机物用NaHCO3饱和水溶液(等体积)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩到干燥。
步骤3：向得自步骤2的粗制的物质在DCM(6ml)中的溶液中加入树脂结合的氟(70mg，2eq)。将得到的混合物在25℃搅拌过夜，届时通过过滤除去树脂，并将滤液浓缩到干燥。将如此得到的粗制物质置于DMSO(1ml/100mg)中，并且通过制备型HPLC纯化(梯度洗脱，在8分钟内，5-45％B，其中A：含0.1％TFA的H2O和B：含0.1％TFA的乙腈)，得到标题化合物的TFA盐，为非对映体的混合物。得自制备型HPLC的标题化合物的保留时间为4.03-4.18分钟。LCMS：保留时间0.87；MS ESI+m/z(M+H)+495.3
表9列举了使用适当的原料以与实施例162中所述相似的方式制备的非限制性实施例。除非另作说明，使用标准条件获得LCMS数据。
表9
Figure G2008800204285D00911
(M/2H+)
实施例171：(3R，4R)-4-[3-羟基-3-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-丙基]-1-[3-(5-甲基-异噁唑-3-基)-环丁基]-哌啶-3-甲酸
步骤1：将3，3-二甲氧基-环丁烷甲酸N-甲氧基-N-甲基-酰胺(1.65g，8.12mmol)在60mL无水THF中的溶液冷却到-78℃。向其中加入1-溴化丙炔镁(0.5M的THF溶液，4.92mL，32.5mL，16.24mmol)。在添加完成之后，使反应缓慢温热到25℃并搅拌过夜。将反应倾倒在1N HCl水溶液中，并用EtOAc提取(3X)。将有机提取物合并，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩，得到棕色油状物，其不经纯化被使用(1.35g)。
步骤2：将步骤1的产物(250mg，1.37mmol)和羟胺盐酸盐(191mg，2.74mmol)合并在5mL EtOH中。将混合物在微波中在80℃加热60分钟，然后浓缩到干燥。将得到的残余物溶解于DCM并用H2O洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并且浓缩到硅胶上。如此得到的物质通过色谱法纯化(梯度洗脱，从包含5％EtoAc的庚烷到100％EtoAc)，得到产物(37.9mg)。
步骤3：将(3R，4R)-4-(3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基)哌啶-3-甲酸(0.138g)，步骤2的产物(0.0379g)和AcOH(0.029mL)合并在THF(2.6mL)和MeOH(2mL)中。在少量
Figure G2008800204285D00921
分子筛的存在下，将得到的溶液搅拌5小时，之后加入NaCNBH3(0.032g)。将反应在25℃搅拌过夜并且然后浓缩到硅胶上并且通过色谱法纯化(梯度洗脱，从包含1％MeOH的CHCl3到100％MeOH)，得到产物(0.0899g)。
步骤4：将步骤3的产物65mg，0.126mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.066mL，0.379mmol)合并在3.5mL THF中。将混合物在微波中在175℃加热3小时。加入另外的THF(1mL)和N，N-二异丙基乙基胺(0.030mL)并将反应在175℃加热另外的2小时。通过旋转蒸发除去溶剂并将残余物在CHCl3和H2O之间分配。水层再用CHCl3提取两次，合并的有机提取物用MgSO4干燥，过滤并且浓缩。粗制的物质通过色谱法纯化(梯度洗脱，包含从1％到35％MeOH的CHCl3)，得到标题化合物，为白色固体(13.7mg)。LCMS：保留时间.85分钟，[M+1]480。
表10提供了可以使用适当的原料通过上述的一种或多种方法制备的另外的非限制性实施例。除非另作说明，化合物制备为非对映体的混合物，且在标准条件下获得LCMS数据。
表10
Figure G2008800204285D00931
Figure G2008800204285D00941
Figure G2008800204285D00951
制备为混合物，随后通过手性色谱离法分离。
实施例224：(S)-1-(6-甲氧基喹啉-4-基)-3-((3R，4R)-1-(3-苯基环丁基)-3-(2H-四唑-5-基)哌啶-4-基)丙-1-醇
Figure G2008800204285D00973
步骤1.将(3R，4R)-4-((S)-3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基)-1-(3-苯基环丁基)哌啶-3-甲酸(674.0mg，1.42mmol)的乙腈(16.0mL)溶液用含叔丁氧羰基酸酐(403.0mg，1.85mmol)的乙腈(2.0mL)、碳酸氢铵(135.0mg，1.70mmol)处理，随后在25℃在N2下滴加吡啶(0.069mL，0.85mmol)。为反应烧瓶盖上盖子但是允许且排气。将反应混合物搅拌17小时并且添加H2O(0.5mL)进行处理。减压除去溶剂并将得到的残余物用H2O洗涤(3x0.25mL)且减压浓缩。得到的浅黄色粘稠油状物在40gISCO硅胶上进行纯化，使用梯度洗脱，MeOH/CH2Cl2(0-20％，50分钟)，得到(3R，4R)-4-((S)-3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基)-1-(3-苯基环丁基)哌啶-3-甲酰胺，为浅黄色粘稠固体。收率：166.0mg，24.7％。LCMS(EI)：1.3分钟；计算的C29H35N3O3的确切质量[M+H]+，474.268。实测值474.3
步骤2.将步骤1的产物(76.4mg，0.16mmol)在无水CH2Cl2(3.0mL)中的溶液在30分钟内分三个部分用乙基(甲酰基氨磺酰基)三乙基铵氢氧化物内盐(49.8mg，0.21mmol)处理并搅拌另外的5分钟。混合物用水(5.0mL)处理并收集有机相。水相用二氯甲烷提取(2x30mL)，并将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将得到的残余在40g硅胶上纯化，使用梯度MeOH/CH2Cl2(0-10，40分钟)，得到(3R，4R)-4-((S)-3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基)-1-(3-苯基环丁基)哌啶-3-甲腈，为白色固体。收率：49.0mg，67.0％.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.46(br.s.，1H)1.54-1.76(m，5H)1.81-1.97(m，5H)2.44-2.46(m，2H)2.69(m，1H)2.80(d，J＝2.49Hz，1H)2.87(d，J＝12.05Hz，1H)2.95-3.15(m，2H)3.91(s，3H)5.28(m，1H)7.10-7.33(m，7H)7.48(d，J＝4.57Hz，1H)7.94(d，J＝9.14Hz，1H)8.59(d，J＝4.57Hz，1H)LCMS(EI)：1.4分钟；计算的C29H33N3O2的确切的质量[M+H]+，456.257。实测值456.3
步骤3.将含步骤2的产物(30.0mg，0.066mmol)的异丙醇∶H2O(1∶2，6.0mL)与CH2Cl2(2.0mL)的混合物用叠氮化钠(85.8mg，1.320mmol)处理，随后在25℃在氮气氛下用ZnBr2(149.0mg，0.660mmol)处理。将溶液回流2天，冷却到25℃，并通过添加5NHCl调节pH到6-7。将溶剂蒸发，并将得到的残余物在Shimadzu PRHPLC上纯化，使用Waters XTerra 19x50C8(梯度ACN(0.1％HCO2H)/H2O(0.1％HCO2H)，5-40％)，10分钟，得到标题化合物，为白色固体。收率：17.0mg，51.7％.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.37(m，2H)1.71-1.85(m，3H)2.07-2.24(m，3H)2.53(m，3H)2.82(m，3H)3.65(m，4H)3.93(s，3H)5.31(br.s.，1H)7.20-7.34(m，7H)7.59(br.s.，1H)7.91(d，J＝9.14Hz，1H)8.68(d，J＝4.57Hz，1H)LCMS(EI)：1.3分钟；计算的C29H34N6O2的确切的质量[M+H]+，499.274。实测值499.3
实施例225：3R，4R)-1-(1，7b-二氢苯并[b]环丁烷[d]-噻吩-2(2aH)-基)-4-((S)-3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基)哌啶-3-甲酸
步骤1.向25mL的火焰干燥的烧瓶加入(3R，4R)-4-((S)-3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基)哌啶-3-甲酸钠(155mg，0.423mmol)、1.3当量的1，7b-二氢苯并[b]环丁烷[d]噻吩-2(2aH)-酮(0.549mmol)和催化量的
Figure G2008800204285D00992
分子筛(约25mg)在THF(4mL)和CH3OH(1mL)中的溶液，在25℃搅拌2小时。加入氰基硼氢化钠(29.2mg，0.465mmol)并将反应混合物搅拌18小时。加入乙醇胺(5当量，0.13mL，2.125mmol)并将混合物在25℃搅拌2.5小时。将混合物过滤通过硅藻土垫，用CH3OH洗涤(2x10mL)并用50mL CH2Cl2稀释。然后将混合物用10mL的NaOH/KH2PO4缓冲溶液处理并分液。收集有机部分并将含水部分用CH2Cl2提取(2x25mL)。合并的有机相用盐水洗涤(2x15mL)，用MgSO4干燥并减压浓缩。得到的残余物通过制备型HPLC纯化(5-55％CH3CN∶H2O，15分钟，使用Xterra 30x50C18柱)，得到标题化合物，为醇非对映体的＞95∶5的混合物(示出了主要的非对映体)和在环丁烷环上的非对映体的未指定的10∶1混合物，为黄色泡沫状物。收率：6.9mg，4.0％.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.58-1.82(m，6H)2.12-2.20(m，1H)2.21-2.40(m，1H)2.62(m，1H)2.70-2.86(m，3H)3.18(m，1H)3.76-3.80(m，1H)3.81-3.90(m，1H)3.95-3.97(m，3H)4.03-4.10(m，1H)4.70(m，1H)5.34(m，1H)7.10-7.20(m，1H)7.22-7.33(m，3H)7.33-7.45(m，2H)7.63(d，J＝4.57Hz，1H)7.91(m，1H)8.63(d，J＝4.15Hz，1H)。LCMS(EI)：1.0分钟；计算的C29H33N2O4S的确切的质量[M+H]+，505.2161。实测值505.3
实施例226：(3R，4R)-1-(3-(3-氰基苯基)环丁基)-4-((S)-3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基)哌啶-3-甲酸
Figure G2008800204285D01001
根据实施例226的方法并且通过制备型HPLC纯化来制备标题化合物(HPLC；5-50％CH3CN∶H2O，10分钟，使用Xterra 30x50C18柱)，得到实施例227，为醇非对映体的＞95∶5的混合物(示出了主要的非对映体)和在环丁烷环上的顺式/反式异构体的未经确定的混合物，为白色固体泡沫状物。收率：60.4mg，73％。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.60-1.80(m，4H)1.81-2.10(m，3H)2.11-2.20(m，1H)2.21-2.30(m，1H)2.40-2.60(m，1H)2.70-2.80(m，3H)2.81-3.10(m，2H)3.30-3.50(m，2H)3.56-3.72(m，1H)3.96(s，3H)5.38(m，1H)7.37-7.44(m，2H)7.49(m，1H)7.57(d，J＝7.48Hz，2H)7.62-7.70(m，2H)7.92(d，J＝9.97Hz，1H)8.65(d，J＝4.98Hz，1H)。LCMS(EI)：1.2分钟；计算的C30H34N3O4的确切的质量[M+H]+，500.2549。实测值500.2
实施例227：3R，4R)-4-((S)-3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羟基丙基)-1-(5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-基)哌啶-3-甲酸
Figure G2008800204285D01011
将(3R，4R)-4-((S)-3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羟基丙基)哌啶-3-甲酸(51.5mg，0.142mmol，1.0eq.)，1-苯基吡咯烷-2，4-二酮(50.0mg，0.285mmol，2.0eq.)和乙酸(16.3μL，0.285mmol，2.0eq)在2mL无水四氢呋喃和1mL无水甲醇中的混合物用一小刮铲的
Figure G2008800204285D01012
分子筛处理。然后将混合物在25℃搅拌2.5小时。加入固体氰基硼氢化钠(17.9mg，0.285mmol，2.0eq.)并将反应搅拌18小时。然后将反应混合物用大约3mL的水稀释，并用1N氢氧化钠水溶液调节pH到大约中性。收集有机层并将水层用氯仿提取三次。合并的有机提取物用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩到硅胶上。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化两次。第一次纯化使用氯仿/甲醇(1-50％梯度洗脱)，第二次纯化使用氯仿/甲醇(5-10％梯度洗脱)，得到标题化合物，为棕褐色固体。收率：17.9mg。化合物的纯度(1HNMR)为80％。M+1＝522。保留时间＝1.52分钟
实施例228：(3R，4R)-1-(3-(2，5-二氟苯基)环丁基)-4-((S)-3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基)-N-(甲基磺酰基)哌啶-3-甲酰胺。
Figure G2008800204285D01013
向25mL的烘干的圆底烧瓶加入金鸡纳酸(cinchona acid)(184mg)，(3R，4R)-1-[3-(2，5-二氟苯基)环丁基]-4-[(3S)-3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]哌啶-3-甲酸(实施例40的标题化合物)(0.360mmol)，0.85mL EDCI(0.473mmol)，DMAP(11.2mg，0.091mmol)和CH2Cl2(4.0mL)。将反应混合物搅拌15-20分钟，并用甲烷磺酰胺(124mg，1.27mmol)处理。将混合物在25℃搅拌18小时，用水(0.4mL)淬灭并且浓缩。得到的残余物通过制备型HPLC纯化(5-50％CH3CN∶H2O，10分钟，使用Xterra 30x50C18柱)，得到标题化合物(66mg)，为白色固体，通过1H和19F NMR分析，包含10-15％杂质。将这个粗产物进一步在20x20，2000微米制备型薄层色谱(tlc)板上纯化并色谱法纯化，用10％CH3OH/CH2Cl2洗脱。刮取包含产物的级分，过滤，用10％CH3OH(100mL)洗涤并且浓缩，得到标题化合物，为醇非对映体的＞95∶5的混合物(示出了主要的非对映体)和在环丁烷环上的顺式/反式异构体的未经确定的混合物，为白色固体。收率：50.3mg，24％.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.67(br.m.，3H)1.79(m，2H)1.94(m，1H)2.14-2.37(m，2H)2.45(m，1H)2.65-2.78(m，5H)2.98(br.s.，3H)3.38-3.60(m，4H)3.99(s，3H)5.37(m，1H)6.89-6.98(m，1H)7.02(m，1H)7.16(br.m.，1H)7.37(dd，J＝9.14，2.49Hz，1H)7.44(br.m.，1H)7.64(d，J＝4.57Hz，1H)7.89(d，J＝9.14Hz，1H)8.63(d，J＝4.57Hz，1H)。LCMS(EI)：1.4分钟；计算的C30H36F2N3O5S的确切的质量[M+H]+，588.2344。实测值588.3
实施例229：(3R，4R)-1-[3-(2，5-二氟-苯基硫烷基)-环丁基]-4-[(S)-3-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-3-羟基-丙基]-哌啶-3-甲酸
Figure G2008800204285D01021
步骤1.的制备3-(2，5-二氟苯基硫)环丁酮(FF)。化合物FF根据如下所述和在反应路线9中所示的方法合成。
反应路线9
3-(苄基氧基)环丁醇(BB)的制备：在0℃，将3-(苄基氧基)环丁酮(AA)(2g，11.34m mol)在THF(40ml)中的溶液滴加到搅拌的LAH(474mg，12.48m mol)在THF(40ml)中的悬浮液中并在25℃搅拌2小时。反应混合物用水淬灭并通过硅藻土床过滤。然后将滤液浓缩，得到BB(1.6g，79％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.35-7.25(m，5H)，4.40(s，2H)，3.90(m，1H)，3.61(m，1H)，2.74-2.67(m，2H)，1.95-1.89(m，2H)。
3-(苄基氧基)环丁基磺基氯化物(sulfochloridate)(CC)的制备：化合物BB(1.7g，9.53m mol)的DCM(100ml)溶液用三乙胺(3.34ml，23.84m mol)处理，随后用MeSO2Cl(MsCl)(1.47ml，19.07m mol)处理，并在25℃搅拌30分钟。将反应混合物倾倒在水中并用DCM提取。有机层用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，得到粗的CC。收率：3.5g.1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.36-7.27(m，5H)，4.67-4.60(m，1H)，4.42(s，2H)，3.76-3.69(m，1H)，2.97(s，3H)，2.85-2.78(m，2H)，2.35-2.28(m，2H)。
(3-(苄基氧基)环丁基)(2，5-二氟苯基)硫烷(DD)的制备：将化合物CC(3.5g，13.65m mol)，2，5-二氟苯酚(1.99g，13.65m mol)和Cs2CO3(6.67g，20.48m mol)在DMF(100ml)中的溶液在100℃加热12小时。反应混合物用水稀释并用EtOAc提取。有机级分用Na2SO4干燥并且浓缩。然后将得到的残余物通过230-400目柱纯化，使用戊烷作为洗脱溶剂，得到DD。收率：500mg，12％.1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.36-7.24(m，5H)，7.00-6.94(m，1H)，6.84-6.79(m，2H)，4.41(s，2H)，4.39-4.34(m，1H)，3.90-3.83(m，1H)，2.61-2.54(m，2H)，2.34-2.30(m，2H)。
3-(2，5-二氟苯基硫)环丁醇(EE)的制备：将化合物DD(500mg，1.63m mol)在DCM(20ml)中的溶液用N，N-二甲基苯胺(2.37mg，19.60m mol)和AlCl3(2.17g，16.33m mol)处理并在25℃搅拌3小时。然后将反应混合物用1N HCl淬灭，并收集有机相。水层用EtOAc提取，合并的有机相用5％NaHCO3溶液和盐水溶液洗涤。有机相用Na2SO4干燥并且浓缩。然后将得到的残余物通过柱色谱法纯化(使用100-200目硅胶，含15％EtoAc的己烷)，得到EE。收率：260mg，73％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.00-6.90(m，1H)，6.84-6.80(m，2H)，4.69-4.61(m，1H)，3.88-3.82(m，1H)，2.52-2.35(m，4H)。
化合物FF的制备：将搅拌的EE(260mg，1.2m mol)的DCM(20ml)溶液用Dess Martin试剂(562mg，1.32m mol)处理并在25℃搅拌2小时。将反应混合物倾倒在1N NaOH溶液中并用DCM提取。有机层进一步用1N NaOH溶液洗涤并浓缩，得到FF。收率：196mg，76％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.06-6.88(m，3H)，4.03-3.96(m，1H)，3.61-3.53(m，2H)，3.14-3.06(m，2H)。
步骤2.(3R，4R)-1-[3-(2，5-二氟-苯基硫烷基)-环丁基]-4-[(S)-3-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-3-羟基-丙基]-哌啶-3-甲酸的制备。
将活化的分子筛加入到烘干的烧瓶中。T然后向烧瓶加入(3R，4R)-4-[(S)-3-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-3-羟基-丙基]-哌啶-3-甲酸(50mg，0.14mmol)在四氢呋喃∶甲醇(4mL∶2mL)的混合物中的溶液。加入化合物FF(29.6mg，0.138mmol)和乙酸(0.016ml，0.276mmol)并将反应混合物在氮气氛下在25℃搅拌3小时。加入包含氰基硼氢化钠(9.6mg，0.15mmol)的0.5mL四氢呋喃，将反应混合物搅拌16小时。然后将混合物过滤通过硅藻土，用甲醇洗涤并且浓缩。得到的残余物通过反相HPLC纯化(Shimadzu 30X50mm Xterra柱，0.1％三氟乙酸改性的含15-65％乙腈的水。10分钟梯度)，收集包含产物的洗脱液并浓缩，得到标题化合物的三氟乙酸盐，为白色固体。收率：58.5mg，63％.(LC/MS保留时间：1.93分钟M+1＝561)。1HNMR(CD3OD，500MHz)δ8.58(s，1H)，8.01-8.02(m，1H)，7.94-7.96(m，1H)，7.39-7.40(m，1H)，7.13-7.19(m，2H)，7.01-7.06(m，1H)，5.51-5.55(m，1H)，4.91(s，3H)，3.63-3.77(m，3H)，3.43-3.46(m，1H)，2.81-3.04(m，5H)，2.57-2.63(m，1H)，1.68-2.26(m，8H)，1.31-1.47(m，2H)。
生物学方法
在一些实施方案中，式I的化合物表现出广谱的抗菌活性和/或有效对抗各种感兴趣的感染性菌株，包括耐药性菌株。通过如下所述的常规体外试验，显示了式I的化合物或其药学上可接受的盐一般地证实其有效用于治疗以微生物感染为特征的病症或病况的能力。
可以通过化合物在特定的检验剂量抑制确定的病原体菌株的能力，显示针对细菌和原生动物病原体的活性。本文中所述的试验包括一板金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的细菌分离物。构成各种筛选面板的细菌性病原体表示在表11中。试验1包括A-E列中所述的菌株，试验2包括F-H列中所述的菌株。根据需氧生长的细菌的稀释抗微生物敏感性实验的方法(Methods for Dilution AntimicrobialSusceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically)；批准的标准(Approved Standard)-第7版(M7-A7)在微滴定托盘中进行试验，并根据由Clinical Laboratory Standards Institute(CLSI)出版的抗微生物敏感性实验的实施标准(Performance Standards for AntimicrobialSusceptibility Testing)；第16次国际补充(M100-S16)进行解释。将抗菌活性表示为以μg/ml为单位的最小抑菌浓度(MIC)值。MIC值表示在检验的条件和特定剂量下测量的用于预防宏观可见的生长的药物最低浓度。最初将化合物溶解于DMSO为30mM储备溶液，并相应地稀释，抑调节到10mg/ml的浓度，或者将化合物以10mg/ml的浓度溶解于DMSO中。为了在人血浆的存在下评价活性，将金黄色葡萄球菌(S.aureus)1146金黄色葡萄球菌1031接种到含50％汇合人血浆的Mueller-Hinton肉汤中。在一些情况中，化合物在特定的试验中试验一次以上。在记录时，表12中所示的MIC值表示得自几次试验的数据的几何平均数。
表11
  菌株命名   列编号   +/-血浆
  金黄色葡萄球菌1095MRSA   A   -
  金黄色葡萄球菌1146   B   -
  金黄色葡萄球菌1146   C   +
  金黄色葡萄球菌2811   D   -
  金黄色葡萄球菌2812   E   -
  金黄色葡萄球菌1031   F   -
  金黄色葡萄球菌1031   G   +
  金黄色葡萄球菌2810   H   -
表12提供了得自上面描述的和/或在表2-9中列举的各个实施例的体外试验数据。应该理解，A-H列中的数据表示单位为μg/ml的MIC数据，注释“＜＝”表示“小于或等于”。
表12
Figure G2008800204285D01061
Figure G2008800204285D01071
Figure G2008800204285D01081
Figure G2008800204285D01101
Figure G2008800204285D01121
Figure G2008800204285D01131
Figure G2008800204285D01141
Figure G2008800204285D01151
＊检验超过一次的实施例，MIC数据表示几何平均数。
Figure G2008800204285D01152
在所检验的剂量，对于肺炎链球菌1531的MIC为1μg/ml到64μg/ml的实施例。
Figure G2008800204285D01153
在所检验的剂量，对于酿脓链球菌1079的MIC为16μg/ml到64μg/ml的实施例。

Claims (15)

1.下式的化合物：
Figure A2008800204280002C1
或其药学上可接受的盐或前药，或该化合物、盐或前药的水合物或溶剂合物，其中：
X1、X2、X3、X4、X5或X6中的至少一个选自N或N-氧化物，且其余的选自N或CR1；
每个R1独立地选自氢、卤素、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、氨基、羟基、巯基或(C1-C6)烷硫基；
R2独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C2-C9)杂环(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基氧基、(C2-C9)杂环氧基、(C2-C9)杂环(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C3-C10)环烷氧基、(C3-C10)环烷硫基、(C1-C6)酰基氧基、氰基、硝基，其中任何前述基团(除了氢、卤素、羟基、氰基和硝基之外)任选地被至少一个结构部分取代，该结构部分选自(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷氧基、(C6-C10)芳基、(C5-C9)杂芳基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C3-C10)环烷氧基羰基、(C1-C6)酰基、卤素、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基磺酰基、氨基羰基、((C1-C6)烷基)氨基羰基、((C1-C6)烷基)2氨基羰基、羟基、(C2-C9)杂环氧基、(C6-C10)芳基氧基或(C1-C6)酰基氧基；
X7选自O、NR5、CH2、-S-、SO或SO2或-CR5H-；
R4选自氢、羟基、(C1-C6)烷氧基、氟、NH2、((C1-C6)烷基)NH、((C1-C6)烷基)2N或(C2-C9)杂环烷基、氰基或(C1-C6)烷硫基；
R5选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基羰基、(C1-C6)烷基磺酰基或(C1-C6)烷基羰基；
D为
Figure A2008800204280003C1
C选自
其中表示连接点；
Y1为CR6，其中R6选自氢、羟基、卤素、(C1-C6)烷基或R7；或
Y1为N；以及
其中，每个前述C环基团的碳环原子之一连同其所连接的基团可以任选地被-C(O)-代替；
每个R7独立地选自氢、卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或氨基，条件是在Y1为N和R7为羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基、三氟甲氧基或卤素时，R7不可以位于与Y1相邻的原子上；
R8选自(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基氧基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷氧基、(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷氧基、C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基、(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基、(C5-C9)杂芳基氧基、(C3-C10)环烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C2-C9)杂环氧基、(C2-C9)杂环(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂环(C1-C6)烷氧基，其中任何前述基团可以任选地被1-4个结构部分取代，该结构部分各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羧基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、巯基、(C1-C6)烷硫基、羟基、硝基、氰基、氨基、单-或二-(C1-C6)烷基氨基、(C6-C10)芳基、(C5-C9)杂芳基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、氨基羰基、单-和二-(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)酰基硫基或(C1-C6)酰基氧基；
或者R7和R8与它们所键合的原子共同形成三至八元的饱和的或不饱和的或芳香族的环系统，该环系统可以是单环或双环，其中所述环系统可以任选地包含至少一个选自氮、氧或硫的杂原子，并且其中所述环系统可以任选地被1-4个结构部分取代，该结构部分各自独立地选自羟基、卤素、氰基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷氧基、甲酰基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C10)芳基或(C5-C9)杂芳基；
R9选自羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基羰基、羟基、羟基甲基或四唑；
R10选自氢、卤素、羟基、(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷基；
n为0、1、2或3；
m为0、1、2或3；
p为0或1；以及
q为0、1或2。
2.根据权利要求1的化合物，其中：
D选自
Figure A2008800204280004C1
3.根据权利要求1或2的化合物，其中：
C选自
Figure A2008800204280005C1
其中，每个前述C环基团的碳环原子之一连同其所连接的基团可以任选地被-C(O)-代替。
4.根据权利要求1的化合物，其中：
D选自
Figure A2008800204280005C2
以及
C选自
Figure A2008800204280005C3
5.根据权利要求1的化合物，其中：
X1、X2、X3、X4、X5或X6中的两个独立地选自N或N-氧化物，条件是，如果X1、X2、X3、X4、X5或X6中的任何一个为N-氧化物，则其余的独立地选自N或CR1；
R4选自氢、氰基、羟基、(C1-C6)烷氧基、氟、NH2、((C1-C6)烷基)NH-、((C1-C6)烷基)2N或(C2-C9)杂环烷基；
D选自：
Figure A2008800204280005C4
以及
C选自
Figure A2008800204280006C1
6.根据权利要求1的化合物，其中：
X1、X2、X3、X4、X5或X6中的两个独立地选自N或N-氧化物，条件是，如果X1、X2、X3、X4、X5或X6中的任何一个为N-氧化物，则其余的独立地选自N或CR1；
D选自
Figure A2008800204280006C2
以及
C选自
Figure A2008800204280006C3
7.根据权利要求1的化合物，其中：
X4选自N或N-氧化物；
Y1为N；
C选自
以及
R8为(C5-C9)杂芳基、(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C3-C10)环烷基或(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，其中任何前述基团任选地被1-4个结构部分取代，该结构部分各自独立地选自卤素、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基或羟基。
8.根据权利要求1的化合物，其中：
X4选自N或N-氧化物；
R2为(C1-C6)烷氧基或卤代(C1-C6)烷氧基；
R4选自氢、羟基、氰基、(C1-C6)烷氧基、氟、NH2、((C1-C6)烷基)NH-、((C1-C6)烷基)2N或(C2-C9)杂环烷基；
C选自
Figure A2008800204280007C1
以及
R8为(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基氧基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷氧基、(C5-C9)杂芳基、(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂环(C1-C6)烷氧基或(C5-C9)杂芳基氧基，其中任何前述基团任选地被1-4个结构部分取代，该结构部分各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基或羟基；或者
R7和R8与它们所连接的原子共同形成至少5元螺环或至少5元碳环、芳香环或杂芳香环，其中任何前述环系统可以是单环或双环，其中所述环系统可以任选地包含至少一个选自氮、氧或硫的杂原子，并且其中所述环系统任选地被1-4个结构部分取代，该结构部分各自独立地选自氨基、羟基、卤素、氰基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C10)芳基或(C5-C9)杂芳基。
9.根据权利要求1的化合物，选自：
(3R，4R)-4-(3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基)-1-(3-苯基环丁基)哌啶-3-甲酸；
(3R，4R)-4-(3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羟基丙基)-1-(3-苯基环丁基)哌啶-3-甲酸；
(3R，4R)-4-(3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羟基丙基)-1-(3-苯基环丁基)哌啶-3-甲酸；
(3R，4R)-1-(3-(2，6-二氟苯基)环丁基)-4-(3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基)哌啶-3-甲酸；
(3R，4R)-1-(3-(2，6-二氟苯基)环丁基)-4-(3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羟基丙基)哌啶-3-甲酸；
(3R，4R)-4-(3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羟基丙基)-1-(3-(2，6-二氟苯基)环丁基)哌啶-3-甲酸；
(3R，4R)-1-(3-(2，6-二氟苯基)环丁基)-4-(3-(3-氟-6-甲氧基-1，5-萘啶-4-基)-3-羟基丙基)哌啶-3-甲酸；
(3R，4R)-1-(3-(2，5-二氟苯基)环丁基)-4-((S)-3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基)哌啶-3-甲酸；
(3R，4R)-1-(3-(2，5-二氟苯基)环丁基)-4-((S)-3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羟基丙基)哌啶-3-甲酸；
(3R，4R)-4-(3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羟基丙基)-1-(3-(2，5-二氟苯基)环丁基)哌啶-3-甲酸；
(3R，4R)-1-(3-(2，5-二氟苯基)环丁基)-4-(3-(3-氟-6-甲氧基-1，5-萘啶-4-基)-3-羟基丙基)哌啶-3-甲酸；
(3R，4R)-1-[3-(3，5-二氟苯基)环丁基]-4-[(3S)-3-羟基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]哌啶-3-甲酸；
(3R，4R)-1-[3-(3，5-二氟苯基)环丁基]-4-[(3S)-3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羟基丙基]哌啶-3-甲酸；
3-(3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基)-1-(3-(2，5-二氟苯基)环丁基)吡咯烷-3-甲酸；或
(3R，4R)-1-[3-(3，5-二氟苯基)环丁基]-4-[3-(3-氟-6-甲氧基-1，5-萘啶-4-基)-3-羟基丙基]哌啶-3-甲酸。
10.用于制备权利要求1中要求保护的化合物或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括使下式的化合物
Figure A2008800204280009C1
与以下通式的杂环衍生物缩合：
Figure A2008800204280009C2
其中X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Y1、n、m、p和q如权利要求1中所定义，且G选自氧代或
Figure A2008800204280009C3
或G为选自甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、碘、溴或氯的离去基团。
11.用于制备权利要求1中要求保护的化合物或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括使下式的化合物
与以下通式的二环衍生物缩合：
Figure A2008800204280009C5
其中X1、X2、X3、X4、X5、X6、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Y1、n、m、p和q如权利要求1中所定义；X7为氨基；以及Z选自氧杂环丙烷或
Figure A2008800204280010C1
12.药物组合物，其包含：
根据权利要求1的式I的化合物或药学上可接受的盐或前药，或者所述化合物、盐或前药的溶剂合物或水合物；以及
药学上可接受的载体、介质、稀释剂或赋形剂。
13.药物组合物，其包含：
根据权利要求1的式I的化合物或药学上可接受的盐或前药，或者所述化合物、盐或前药的溶剂合物或水合物；
第二种治疗剂；以及
药学上可接受的载体、介质、稀释剂或赋形剂。
14.治疗或预防需要这种治疗的包括人在内的哺乳动物中的细菌感染的方法，该方法包括对所述哺乳动物给予治疗有效量的根据权利要求1的式I的化合物或药学上可接受的盐或前药，或所述化合物、盐或前药的溶剂合物或水合物。
15.治疗或预防需要这种治疗的包括人在内的哺乳动物中的细菌感染的方法，该方法包括对所述哺乳动物给予与第二种治疗剂联合的治疗有效量的根据权利要求1的式I的化合物或药学上可接受的盐或前药，或所述化合物、盐或前药的溶剂合物或水合物。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112147257A (zh) * 2017-03-24 2020-12-29 上海安谱实验科技股份有限公司 Pet制品中多环芳烃的提取方法
CN113302175A (zh) * 2018-11-09 2021-08-24 维瓦斯治疗公司 双环化合物
US12103902B2 (en) 2019-04-16 2024-10-01 Vivace Therapeutics, Inc. Bicyclic compounds

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011006621A1 (en) * 2009-07-11 2011-01-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Radiolabelling method using cycloalkyl groups
MA41169A (fr) 2014-12-17 2017-10-24 Acraf Composés antibactériens à large spectre d'activité
US10640488B2 (en) 2016-06-08 2020-05-05 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. Antibacterial compounds
JP6755775B2 (ja) * 2016-11-04 2020-09-16 富士アミドケミカル株式会社 ４−フルオロイソキノリンの製法
MX2020006704A (es) * 2017-12-26 2020-09-14 Cytokinetics Inc Proceso para la preparación de un amino pirimidina y sus intermediarios.
CN111848423B (zh) * 2019-04-30 2022-10-14 尚科生物医药（上海）有限公司 3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯的制备方法
WO2021257863A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Pyrrolotriazine compounds as jak2 v617f inhibitors
US11691971B2 (en) 2020-06-19 2023-07-04 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11767323B2 (en) 2020-07-02 2023-09-26 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as JAK2 V617F inhibitors
TW202216713A (zh) 2020-07-02 2022-05-01 美商英塞特公司 作為ｊａｋ２ ｖ６１７ｆ抑制劑之三環脲化合物
WO2022046989A1 (en) 2020-08-27 2022-03-03 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
US11919908B2 (en) 2020-12-21 2024-03-05 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as JAK2 V617F inhibitors
EP4298099A1 (en) 2021-02-25 2024-01-03 Incyte Corporation Spirocyclic lactams as jak2 v617f inhibitors
EP4426434A1 (en) 2021-11-02 2024-09-11 Flare Therapeutics, Inc. Pparg inverse agonists and uses thereof
WO2023178285A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3869461A (en) * 1968-07-02 1975-03-04 Hoffmann La Roche Intermediates for quinine, quinidine and derivatives thereof
US4096146A (en) * 1968-07-02 1978-06-20 Hoffmann-La Roche Inc. 4-[5(R)-Alkyl(or alkenyl)-4(S)-quinuclidin-2(S) or 2(R)-ylcarbonyl]-quinolines, antipodes or racemates thereof and processes for their preparation
US3828048A (en) * 1970-10-14 1974-08-06 Res Et D Applic Scient Sogeras Alkylsulfonic derivatives of quinine alkaloids
US4002757A (en) * 1974-12-26 1977-01-11 A. H. Robins Company, Incorporated N-(1-substituted-3-pyrrolidinyl)-4-quinolinecarboxamides
PT66682B (pt) * 1976-06-18 1978-11-15 Ind Biolog Francaise /(quinolyl-4)-propyl-1/-4 piperidines leur preparation et leur utilisation comme medicaments /(quinolyl-4)-propyl/-4 piperidines leur preparation et leur utilisation comme medicaments
NL7908031A (nl) * 1979-11-01 1981-06-01 Acf Chemiefarma Nv Nieuwe chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werk- wijze voor het bereiden van deze verbindingen.
FR2471981A1 (fr) * 1979-12-21 1981-06-26 Pharmindustrie Nouveaux derives de la (piperidyl-4)-2 (quinolyl-4)-1 ethanone, produits intermediaires et procedes pour leur preparation, et leur utilisation comme medicaments
FR2495470A1 (fr) * 1980-12-05 1982-06-11 Pharmindustrie Nouveaux medicaments a base de derives de (quinolyl-4)-1 (piperidyl-4)-2 ethanol ou (quinolyl-4)-1 (piperidyl-4)-3 propanol
US4757079A (en) * 1986-06-24 1988-07-12 Dynamac Corporaton Anti-hypertensive piperidine compounds
FI95572C (fi) * 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
US5260331A (en) * 1989-01-02 1993-11-09 John Wyeth & Brother Limited Composition for treating depression with (S- or O-heteroaryl)alkyl amines
FR2642069B1 (fr) * 1989-01-20 1991-04-12 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du benzopyranne, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0476156B1 (en) * 1990-04-06 1996-08-07 Eisai Co., Ltd. Solid oral preparation containing catechol compound
JPH0772176B2 (ja) * 1991-04-03 1995-08-02 コリア リサーチ インスティチュート オブ ケミカル テクノロジイ ２―キノリノン誘導体
CA2075154A1 (en) * 1991-08-06 1993-02-07 Neelakantan Balasubramanian Peptide aldehydes as antithrombotic agents
GB9216297D0 (en) * 1991-08-15 1992-09-16 Ici Plc Therapeutic agents
FR2695126B1 (fr) * 1992-08-27 1994-11-10 Sanofi Elf Dérivés d'acide thiényl ou pyrrolyl carboxyliques, leur préparation et médicaments les contenant.
DE4321030A1 (de) * 1993-06-24 1995-01-05 Bayer Ag 4-bicyclisch substituierte Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimittel
GB9318691D0 (en) * 1993-09-09 1993-10-27 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5512581A (en) * 1994-07-18 1996-04-30 Abbott Laboratories Iminoxycarboxylates and derivatives as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5721103A (en) * 1994-12-30 1998-02-24 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Trienoic retinoid compounds and methods
US5741789A (en) * 1995-01-17 1998-04-21 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
ATE273958T1 (de) * 1995-10-16 2004-09-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclische verbindungen als h+-atpasen
DE19613329A1 (de) * 1996-04-03 1997-10-09 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Pyridine/Pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
US6150352A (en) * 1996-05-20 2000-11-21 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
AU3071397A (en) * 1996-05-20 1997-12-09 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
WO1997044322A1 (en) * 1996-05-20 1997-11-27 Darwin Discovery Limited Quinoline sulfonamides as tnf inhibitors and as pde-iv inhibitors
US6147088A (en) * 1996-05-20 2000-11-14 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
HRP970371A2 (en) * 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
IL128994A (en) * 1996-09-25 2004-12-15 Zeneca Ltd History of quinoline and naphthyridine and their salts, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use as medicines
US6274598B1 (en) * 1996-10-28 2001-08-14 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Methods for treating antibiotic-resistant infections
US6767991B1 (en) * 1997-08-11 2004-07-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C inhibitor peptides
GB9800569D0 (en) * 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
JP2002501061A (ja) 1998-01-26 2002-01-15 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー 抗菌剤用キノリン誘導体
US6172087B1 (en) * 1998-06-03 2001-01-09 Gpi Nil Holding, Inc. N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses
US6303627B1 (en) * 1998-06-19 2001-10-16 Eli Lilly And Company Inhibitors of serotonin reuptake
US6323180B1 (en) * 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
GB9819384D0 (en) * 1998-09-04 1998-10-28 Cerebrus Ltd Chemical compounds II
GB9822450D0 (en) * 1998-10-14 1998-12-09 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9822440D0 (en) * 1998-10-14 1998-12-09 Smithkline Beecham Plc Medicaments
WO2000043383A1 (en) * 1999-01-20 2000-07-27 Smithkline Beecham P.L.C. Piperidinylquinolines as protein tyrosine kinase inhibitors
GB9910579D0 (en) * 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9910580D0 (en) * 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6403610B1 (en) * 1999-09-17 2002-06-11 Aventis Pharma S.A. Quinolylpropylpiperidine derivatives, their preparation and the compositions which comprise them
FR2798656B1 (fr) * 1999-09-17 2004-12-17 Aventis Pharma Sa Derives de la quinolyl propyl piperidine, leur preparation et les compositions qui les contiennent
AU2001244688A1 (en) * 2000-03-31 2001-10-08 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Heterocycle derivatives and drugs
US6803369B1 (en) * 2000-07-25 2004-10-12 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods for the treatment of neoplastic disease
ES2302106T3 (es) * 2000-09-11 2008-07-01 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Procedimiento de preparacion de derivados de bencimidazol-2-il quinolina.
US6603005B2 (en) * 2000-11-15 2003-08-05 Aventis Pharma S.A. Heterocyclylalkylpiperidine derivatives, their preparation and compositions containing them
US6693125B2 (en) * 2001-01-24 2004-02-17 Combinatorx Incorporated Combinations of drugs (e.g., a benzimidazole and pentamidine) for the treatment of neoplastic disorders
US6650463B2 (en) * 2001-03-13 2003-11-18 Seiko Epson Corporation Electrophoretic display device
US6602884B2 (en) * 2001-03-13 2003-08-05 Aventis Pharma S.A. Quinolylpropylpiperidine derivatives, their preparation, and compositions containing them
GB0112836D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB0118238D0 (en) 2001-07-26 2001-09-19 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US6787671B2 (en) * 2002-01-15 2004-09-07 Board Of Trustees Of Michigan State University Catalytic osmium-assisted oxidative cleavage of olefins
FR2842807A1 (fr) * 2002-07-23 2004-01-30 Aventis Pharma Sa Derives de la quinolyl propyl piperidine, procede et intermediaires de preparation et compositions les renfermant
DE10316081A1 (de) * 2003-04-08 2004-10-21 Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Neue Verbindungen mit antibakterieller Aktivität
US7348434B2 (en) 2003-08-08 2008-03-25 Antony Bigot 4-substituted quinoline derivatives, method and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2867472B1 (fr) 2004-03-12 2008-07-18 Aventis Pharma Sa Derives de quinoleines-4-substituees, leurs procede et intermediaires de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
RU2008118422A (ru) * 2005-10-13 2009-11-20 Морфохем Акциенгезельшафт Фюр Комбинаторише Хеми (De) Производные 5-хинолина, обладающие антибактериальной активностью

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112147257A (zh) * 2017-03-24 2020-12-29 上海安谱实验科技股份有限公司 Pet制品中多环芳烃的提取方法
CN113302175A (zh) * 2018-11-09 2021-08-24 维瓦斯治疗公司 双环化合物
US11866431B2 (en) 2018-11-09 2024-01-09 Vivace Therapeutics, Inc. Bicyclic compounds
US12103902B2 (en) 2019-04-16 2024-10-01 Vivace Therapeutics, Inc. Bicyclic compounds

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