CN101601659A - 一种谷胱甘肽肠溶微丸及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种谷胱甘肽肠溶微丸胶囊及其制备方法。所述谷胱甘肽肠溶微丸由内至外包括含谷胱甘肽的核芯和肠溶层。本发明的产品，通过制剂工艺后，主药在酸中基本不释放而进入小肠后迅速释放，避免了主药被胃酸破坏。

Description

一种谷胱甘肽肠溶微丸及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种谷胱甘肽药物制剂，特别涉及一种谷胱甘肽肠溶微丸及其制备方法。

背景技术

谷胱甘肽(glutathione)是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸结合而成的三肽。目前，人工已研制开发出了谷胱甘肽药物，广泛应用于临床。除利用其巯基以螯合重金属、氟化物、芥子气等毒素中毒外，还用在肝炎、溶血性疾病以及角膜炎、白内障和视网膜疾病等，作为辅助治疗的药物。另外，谷胱甘肽还具有以下治疗和预防作用：解毒、辐射病及辐射防护、保护肝脏、抗过敏、改善某些疾病的病程和症状、养颜美容护肤、增加视力及眼科疾病、抗衰老等作用。

谷胱甘肽最早于60年代初由日本协和发酵工业株式会社开发，当时只有片剂上市；80年代后才有注射剂上市。目前，国内谷胱甘肽制剂产品以注射剂为主，口服制剂有普通片剂和口含片，另外还有滴眼剂。

由于谷胱甘肽的制剂一直以注射剂为主，使用不便和注射疼痛给使用者及患者带来不便。而普通口服固体制剂(片、胶囊、含片等)的剂型特点又使谷胱甘肽的药效差强人意。

如国际专利WO9319740所公开：“谷胱甘肽可以气雾剂经肺粘膜或静脉注射应用于治疗”。但气雾剂给药因受载药量和吸收部位的限制，无法使血药浓度达到有效浓度。注射剂给药伴随有疼痛和使用不便，同时还不能使血药浓度长时间保持在有效浓度，需要频繁多次注射给药。因此，谷胱甘肽以口服剂型给药无疑是上佳选择。

由于谷胱甘肽溶液稳定性差，谷胱甘肽混悬口服液需要即时制备，并具有难以掩盖的恶劣硫磺味，这样造成患者强烈抵制，根本无法保证患者按疗程长期服用。显然，谷胱甘肽口服固体剂型就是我们所需要的。但谷胱甘肽的理化性质又不很适宜制成片剂和胶囊。

谷胱甘肽原料药为片状粉末，流动性极差，摩擦具强静电，使片剂和胶囊的制备难以进行，装量均匀性难以保证。这就是谷胱甘肽以注射剂为主，剂型单一的原因。

直到2005～2006年，国内先后有谷胱甘肽片和谷胱甘肽含片上市，但是谷胱甘肽片口服后，在胃部强酸和酶环境下，有相当量的谷胱甘肽被降解，能到达主要吸收部位小肠的谷胱甘肽量有限，只有通过增加服用剂量和次数来解决。这样造成药物的经济效益和顺应性不佳。谷胱甘肽含片只能局限在口腔吸收，而口腔粘膜面积有限，为使血药浓度达到有效浓度，也只有通过增加服用剂量和次数来解决。在口腔不大的空间内，含服多片和多次含药物服都将造成药物顺应性不佳。

因此，如何提供一种可在有效部位完全释放、充分吸收，而尽量减少其他部位或过程中损耗降解的谷胱甘肽口服型制剂已成为本领域急需解决的一个问题。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种谷胱甘肽口服型制剂，用以解决现有技术中存在的上述问题。本发明所述的谷胱甘肽肠溶微丸，既避免了胃部强酸和酶对谷胱甘肽的降解，又保证药物在小肠部位完全释放，充分吸收，同时制备工艺简单。

本发明的另一个目的在于提供一种上述谷胱甘肽肠溶微丸的制备方法。

本发明提供的一种谷胱甘肽肠溶微丸由内至外包括含谷胱甘肽的核芯和肠溶层。

谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸结合而成的三肽。在本发明中，谷胱甘肽原料的粒径≤75um。

肠溶层通过延缓药物从该剂型中的释放速率，降低药物进入机体的吸收速率，从而起到更佳的治疗效果。常用肠溶层材料包括虫胶、苯二甲酸醋酸纤维素、海藻胶、聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯、丙酸树脂、羟丙基甲基纤维素酞酸酯等。其中，甲基丙烯酸甲酯(MMA)、甲基丙烯酸(MAA)和丙烯酸丁酯(BA)的三元共聚物及一种新型材料欧巴代在药物剂中展示了广阔的前景。在本发明中，肠溶层在PH值＜4.5的环境下不释放谷胱甘肽，而在PH≥4.5的环境下释放。本发明的肠溶层优选由欧巴代93O系列肠溶包衣预混剂构成，但并不限于此种肠溶材料。

在本发明中，核芯可为谷胱甘肽颗粒、谷胱甘肽及至少一种赋形剂共同组成的颗粒或由以谷胱甘肽为活性成分的主药层包裹的微丸丸芯。

在本发明中，核芯与肠溶层之间可包括由至少一种赋形剂构成的隔离层。

赋形剂是指在药物制剂中除主药以外的附加物，也可称为辅料，其包括黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、防腐剂、抗氧剂、矫味剂、芳香剂、助溶剂、乳化剂、增溶剂、渗透压调节剂、着色剂等。其中填充剂为加入物料中改善性能或降低成本的固体物质。本发明的填充剂优选为蔗糖、滑石粉和淀粉一种或几种；黏合剂是具有粘性的物质，借助其粘性能将两种分离的材料连接在一起。本发明的黏合剂优选为羟丙甲纤维素。

微丸丸芯是由非活性成分的辅料组成，用以为微丸形成提供支撑作用。本发明中微丸丸芯优选使用空心白丸或蔗糖型丸芯。

在本发明的一个实施方案中，谷胱甘肽肠溶微丸由内至外依次为：微丸丸芯、由谷胱甘肽和至少一种赋形剂构成的主药层、至少一种赋形剂构成的隔离层和至少一种赋形剂构成的肠溶层。

在本发明的谷胱甘肽肠溶微丸中，微丸丸芯优选为空心白丸或蔗糖型丸芯，更优选为100-220重量份的蔗糖型丸芯。主药层优选为由谷胱甘肽、填充剂和黏合剂构成，更优选为由100重量份的谷胱甘肽、5-15重量份的蔗糖和3-10重量份的羟丙甲纤维素构成。隔离层优选为由填充剂和黏合剂构成，更优选为由40-60重量份的滑石粉、3-10重量份的蔗糖和3-10重量份的羟丙甲纤维素构成。肠溶层由肠溶包衣预混剂构成，肠溶包衣预混剂优选为欧巴代93O系列肠溶包衣预混剂，更优选为欧巴代93O18509型肠溶包衣预混剂。

在本发明的谷胱甘肽肠溶微丸中，微丸丸芯优选的粒度为25-40目。

本发明还提供了一种谷胱甘肽胶囊，其包括本发明的谷胱甘肽肠溶微丸。

本发明同时提供了一种制备上述谷胱甘肽肠溶微丸的方法，其包括以下步骤：

a)提供核芯：该核芯为谷胱甘肽颗粒、谷胱甘肽与至少一种赋形剂共同形成的颗粒或其外部包裹着以谷胱甘肽为活性成分的主药层的微丸丸芯；和

b)制备微丸：将肠溶层溶液涂覆在核芯外形成肠溶层。

在本发明的一个实施方案中，本发明的制备方法可包括以下步骤：

a)提供其外部包裹着以谷胱甘肽为活性成分的主药层的微丸丸芯作为核芯；

a’)在主药层外部涂覆隔离层溶液形成隔离层；和

b)在隔离层外部涂覆肠溶层溶液形成肠溶层。

在本发明的另一实施方案中，本发明的制备方法可包括以下步骤：

a)提供其外部包裹着以谷胱甘肽为活性成分的主药层的微丸丸芯作为核芯；

a’)在主药层外部涂覆隔离层溶液形成隔离层；和

b)在隔离层外部涂覆肠溶层溶液形成肠溶层。

其中，上述主药层由100重量份的谷胱甘肽、5-15重量份的蔗糖及3-10重量份的羟丙甲纤维素构成，配制主药层溶液的搅拌时间≥20分钟；上述隔离层由40-60重量份的滑石粉、3-10重量份的蔗糖及3-10重量份的羟丙甲纤维素构成，配制隔离层溶液的搅拌时间≥20分钟；上述肠溶层由80-200重量份的欧巴代93O18509型肠溶包衣预混剂构成，配制肠溶层溶液的搅拌时间≥45分钟。

更优选地，在上述制备方法中，涂覆过程均在包衣机中进行，且保持温度在30-45℃。

本发明提供的谷胱甘肽肠溶微丸，很好地解决了现有口服固体制剂存在的问题，既避免了胃部强酸和酶对谷胱甘肽的降解，又保证药物在小肠部位完全释放，充分吸收。本发明所提供的制备方法制成肠溶微丸后填充胶囊，克服静电对制剂工艺的影响；经反复包衣，谷胱甘肽主药层依次被隔离层、肠溶层和胶囊壳包裹，与外界隔绝，有效保证谷胱甘肽稳定性和掩盖不良味道。且本发明提供的谷胱甘肽肠溶微丸具有现有谷胱甘肽药剂无法相比的优点：①在胃肠道分布面积大，生物利用度高，刺激性小；②由于粒径小，受消化道输送食物节律影响小(如幽门关闭等)；③微丸的流动性好，大小均匀，易于处理(如包衣、分剂量)。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明进行举例说明，但本发明并不限于实施例。本领域的技术人员可由本说明书所揭示的内容很容易地了解本发明的其它优点与功效。本发明也可通过其它不同的具体实施例加以施行或应用，本说明书中的各项细节也可基于不同观点与应用，在不悖离本发明的构思下进行各种修饰与变更。

实施例1

制备100mg谷胱甘肽肠溶微丸

1)按上表筛选称取各种物料；

2)取所称量的羟丙甲纤维素加水，搅拌溶解，得浓度为5％(W/W)的羟丙甲纤维素溶液A；

3)取所称量的蔗糖加水，搅拌溶解，得浓度为2％(W/W)蔗糖溶液B；

4)主药层包衣液的配制(C液)：按主药层和隔离层中各自称取的蔗糖和羟丙甲纤维素比例分别取适量的溶液A和溶液B混匀，加入所称量的谷胱甘肽，搅拌20分钟以上，即得；

5)隔离层包衣液的配制(D液)：取剩余的溶液A和溶液B混匀，加入所称量的滑石粉，搅拌20分钟以上，即得；

6)肠溶层包衣液的配制(E液)：取上述称量的93O18509型欧巴代加到水中，搅拌45分钟以上，即得；

7)取所称量的微丸丸芯，分别经25目筛和40目筛筛分，收集25～40目，投入包衣机中，启动包衣机，调节风量和套筒位置，使微丸丸芯保持流化沸腾状态，调节进风温度，加热使物料温度保持在30℃～45℃。在此条件下，调节泵转速和雾化压力，采用底喷方式依次将C液、D液和E涂覆于微丸丸芯；上述各操作中技术工艺参数为：

技术指标	数值范围
		物料温度	30℃～45℃
进风温度	40℃～65℃
		风机平率	16～22赫兹
分布板压差	0.2～0.8千帕
		套筒位置	距离分布板3mm～5mm
泵转速	4～8转/分钟
		雾化压力	0.1～0.2千帕

所使用的包衣机为重庆精工制药机械，DPL-3型多功能制粒包衣机。

8)将步骤7)所制得的微丸分别经18目筛和25目筛筛分，收集18～25目微丸。

实施例2

制备100mg谷胱甘肽肠溶胶囊

按照实施例1中的方法和取量制备谷胱甘肽肠溶微丸，其不同之处在于第7)步中各技术工艺参数为：

技术指标	数值范围
		物料温度	38℃～45℃
进风温度	45℃～65℃
		风机平率	17～20赫兹

分布板压差	0.2～0.6千帕
		套筒位置	距离分布板3mm～5mm
泵转速	4～6转/分钟
		雾化压力	0.12～0.16千帕

分析上述制得的微丸中的谷胱甘肽含量并将其填充到胶囊中以得到含100mg谷胱甘肽的胶囊。

实施例3

制备谷胱甘肽肠溶微丸

本实施例中各步骤及其技术工艺参数与实施例1中基本相同，不同之处在于各种物料取量如下表：

实施例4

制备谷胱甘肽肠溶微丸

本实施例中各步骤及其技术工艺参数与实施例1中基本相同，不同之处在于各种物料取量如下表：

实施例5

制备谷胱甘肽肠溶微丸

本实施例中各步骤及其技术工艺参数与实施例1中基本相同，不同之处在于各种物料取量如下表：

实施例6

制备谷胱甘肽肠溶微丸

	物料	用量(g)
			核芯	谷胱甘肽，过200目筛	100
肠溶层用物料	欧巴代(ACRYL-EZE-93O18509肠溶型薄膜包衣预混剂)	140

1)按上表筛选称取各种物料；

2)肠溶层包衣液的配制：取上述称量的93O18509型欧巴代加水搅拌，即得；

3)取所称量的谷胱甘肽制成颗粒，投入包衣机中，采用底喷方式将肠溶层包衣液涂覆于谷胱甘肽颗粒上；

4)将步骤3)所制得的微丸分别经18目筛和25目筛筛分，收集18～25目微丸。

实施例7

制备谷胱甘肽肠溶微丸

1)按上表筛选称取各种物料；

2)取所称量的谷胱甘肽、蔗糖和羟丙甲纤维素混匀，制成颗粒；

3)肠溶层包衣液的配制：取上述称量的93O18509型欧巴代加水搅拌，即得。

4)将上述制得颗粒投入包衣机中，采用底喷方式将肠溶层包衣液涂覆于上述颗粒上。

5)将步骤4)所制得的微丸分别经18目筛和25目筛筛分，收集18～25目微丸。

注：本实施例中羟丙甲纤维素可省略。

比较例：

下述批号070101为实施例1中制备的谷胱甘肽肠溶微丸，下述批号070102、070103为使用常规方法制备的谷胱甘肽口服制剂。RSD为相对标准偏差。

表1酸中释放量

注：0.1mol/L盐酸溶液750mL为溶出介质，转速100转/分钟，经120分钟时取样。

表2缓冲液中释放量

注：pH值6.8±0.05的磷酸盐缓冲溶液250mL为溶出介质，转速100转/分钟。

上述表1中，pH值环境模拟人体胃部环境。在该环境中，本发明提供的谷胱甘肽肠溶微丸释放量远小于常规方法制备的谷胱甘肽口服制剂。上述表2中，pH值环境模拟人体肠部环境。在该环境中，本发明提供的谷胱甘肽肠溶微丸释放量大于常规方法制备的谷胱甘肽口服制剂。

综上所述，本发明提供的谷胱甘肽肠溶微丸，很好地解决了现有口服固体制剂存在的问题，既避免了胃部强酸和酶对谷胱甘肽的降解，又保证药物在小肠部位完全释放，充分吸收。

Claims (10)

1、一种谷胱甘肽肠溶微丸，其特征在于，所述谷胱甘肽肠溶微丸由内至外包括含谷胱甘肽的核芯和肠溶层。

2、如权利要求1所述的谷胱甘肽肠溶微丸，其特征在于，所述核芯为谷胱甘肽颗粒、谷胱甘肽与至少一种赋形剂共同形成的颗粒或其外部包裹着以谷胱甘肽为活性成分的主药层的微丸丸芯。

3、如权利要求2所述的谷胱甘肽肠溶微丸，其特征在于，在所述核芯与肠溶层之间包括由至少一种赋形剂构成的隔离层。

4、如权利要求2或3所述的谷胱甘肽肠溶微丸，其特征在于，

所述微丸丸芯为空心白丸或蔗糖型丸芯；

所述主药层由谷胱甘肽、填充剂和黏合剂构成；

所述隔离层由填充剂和黏合剂构成；和

所述肠溶层由肠溶包衣预混剂构成。

5、如权利要求4所述的谷胱甘肽肠溶微丸，其特征在于，所述填充剂为蔗糖、滑石粉和淀粉中一种或几种，所述黏合剂为羟丙甲纤维素，所述肠溶包衣预混剂为欧巴代93O系列肠溶包衣预混剂。

6、如权利要求5所述的谷胱甘肽肠溶微丸，其特征在于，

所述微丸丸芯为100-220重量份的蔗糖型丸芯；

所述主药层由100重量份的谷胱甘肽、5-15重量份的蔗糖和3-10重量份的羟丙甲纤维素构成；

所述隔离层由40-60重量份的滑石粉、3-10重量份的蔗糖和3-10重量份的羟丙甲纤维素构成；和

所述肠溶层由80-200重量份的欧巴代93O系列肠溶包衣预混剂构成。

7、如权利要求6所述的谷胱甘肽肠溶微丸，其特征在于，所述微丸丸芯粒度为25-40目。

8、一种谷胱甘肽胶囊，其特征在于，该胶囊包含如权利要求1-7中任一项所述的谷胱甘肽肠溶微丸。

9、一种制备如权利要求1所述的谷胱甘肽肠溶微丸的方法，其包括以下步骤：

a)提供核芯：所述核芯为谷胱甘肽颗粒、谷胱甘肽与至少一种赋形剂共同形成的颗粒或其外部包裹着以谷胱甘肽为活性成分的主药层的微丸丸芯；和

b)制备微丸：将肠溶层溶液涂覆在所述核芯外形成肠溶层。

10、如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：

a)提供其外部包裹着以谷胱甘肽为活性成分的主药层的微丸丸芯作为核芯；

a’)在所述主药层外部涂覆隔离层溶液形成隔离层；和

b)在所述隔离层外部涂覆肠溶层溶液形成肠溶层。