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CN101597321B - 长效低组胺释放副作用的lhrh拮抗剂 - Google Patents

长效低组胺释放副作用的lhrh拮抗剂 Download PDF

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CN101597321B CN2008101105715A CN200810110571A CN101597321B CN 101597321 B CN101597321 B CN 101597321B CN 2008101105715 A CN2008101105715 A CN 2008101105715A CN 200810110571 A CN200810110571 A CN 200810110571A CN 101597321 B CN101597321 B CN 101597321B
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Abstract

本发明涉及具有LHRH受体拮抗活性的，具有抑制垂体分泌促性腺激素作用、抑制性腺分泌甾类激素作用的十肽衍生物，其制备方法，含它们的药物组合物及它们在治疗前列腺癌、子宫内膜癌、与生殖有关的性激素依赖相关疾病、避孕等中的用途。

Description

长效低组胺释放副作用的LHRH拮抗剂
技术领域
本发明涉及具有LHRH受体拮抗活性的、具有抑制垂体分泌促性腺激素作用、抑制性腺分泌甾类激素作用的十肽衍生物，其制备方法，含它们的药物组合物及它们在治疗前列腺癌、子宫内膜癌、与生殖有关的性激素依赖相关疾病、避孕等中的用途。
背景技术
LHRH(促黄体生成素释放激素)是由下丘脑分泌的肽激素之一，它的主要作用是促进垂体合成并释放黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)，激发青春期发育和调节生殖、生育及性激素相关过程。LHRH由十个氨基酸残基组成，C-端含有酰胺结构。LHRH的一级结构如下所示：
p-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2
LHRH拮抗剂通过阻断LHRH作用进而抑制LH的释放，因此可以用于性激素相关疾病如前列腺癌等症的治疗。与激动剂相比，LHRH拮抗剂具有显效速度快、无上冲现象、停药后恢复快、对血清雄激素水平可控性强等优点。可以预料，LHRH拮抗剂治疗前列腺癌的疗效优于激动剂，更易被患者所接受，比激动剂具有更大的应用前景。
目前所发展的LHRH拮抗剂虽然已有很多，但作为一种肽类药物，大多数仍然存在生物利用度低，体内半衰期短，组胺释放量高等不足之处，限制了LHRH拮抗剂在临床上的应用。另外，与其它肽类药物相似，LHRH拮抗剂药物也很难通过口服吸收。据我们所知，目前上市的LHRH拮抗剂药物都是非口服途径给药。因此，本发明的目的就是通过对LHRH进行结构改造，增加对酶或非酶环境的稳定性，延长其体内作用周期及增加生物活性，提高LHRH拮抗剂的生物利用度，并降低其组胺释放副作用，从而得到长效低毒甚至可口服的新型LHRH拮抗剂药物。
发明内容
本发明人经研究现已发现式(I)十肽衍生物
R-β-D-Nal-D-Cpa-Xaa3-Ser-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Pro-D-Ala-B
                    式(I)
或其立体异构体或其无生理毒性盐，不仅具有良好的LHRH拮抗活性、较长的体内作用时间以及较低的组胺释放副作用，部分化合物甚至还具有口服活性。因此式(I)十肽衍生物或其立体异构体或其无生理毒性盐可作为药物用于前列腺癌、子宫内膜癌、避孕以及其它性激素依赖相关疾病治疗的用途。
本发明第一方面涉及化合物，其包括式(I)十肽衍生物或其立体异构体或其无生理毒性盐，
R-β-D-Nal-D-Cpa-Xaa3-Ser-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Pro-D-Ala-B
                           式(I)
其中，
R可为：H-、R1R2N-(CR3R4)t-C(O)-、R1C(O)-、R2O-NR1-C(O)-、R1R2P(O)-、R1N(R2N)P(O)-、R1O(R2N)P(O)-、R1O(R2O)P(O)-、R1-或R1OS(O2)-；
R1、R2、R3和R4相互独立地可分别为H，含有或不含有羧基、酰胺基、磷酸基、磺酰基等的取代或未取代的C1-C30直链或支链烷基，取代或未取代的C2-C30直链或支链烯基或者炔基，取代或未取代的C1-C30直链或支链烷氧基，取代或未取代的C1-C30直链或支链烷硫基，取代或未取代的C1-C30直链或支链烷胺基，取代或未取代的C2-C30直链或支链烯基氧基或者炔基氧基，取代或未取代的C2-C30直链或支链烯基硫基或者炔基硫基，取代或未取代的C2-C30直链或支链烯基胺基或者炔基胺基，环烷基或环烯基(CH2)n-，杂环烷基(CH2)n-，芳基(CH2)n-，杂环基(CH2)n-(例如C3-C8环烷基或环烯基(CH2)n-，C3-C8杂环烷基(CH2)n-，C6-C14芳基(CH2)n-，5-元或6-元杂环基(CH2)n-)，或Y；
其中，羧基、酰胺基、磷酸基、磺酰基可以是一个或p个分别独立地连接在R1、R2、R3和R4的任何一个碳原子上；
t、n和p可分别独立地为0-6的整数，例如为0，1，2，3，4，5或6；
其中，优选地，杂环烷基为其环结构中含1-5个(优选1-3个)独立地选自N、O和S等的杂原子的环状基团；芳基为未取代的或被独立地选自卤素，硝基，羧基或C1-C4烷基的取代基单取代或二取代或三取代的4、5、6或7元单环或双环芳香基团，如苯基或者萘基等；杂环基可为未取代的或被独立地选自卤素，硝基，羧基或C1-C4烷基的取代基单取代或二取代的、含有1-5个独立地选自N、O和S等的杂原子的4、5、6或7元单环或双环芳香基团，如吡咯基，呋喃基，吡啶基等；
Y可为结构(i)，(ii)，(iii)，(iv)或(v)：
Figure G200810110571501D00031
其中，
每个m独立地为0-6的整数，例如为0，1，2，3，4，5或6；
R3′、R4′和R5-R18相互独立地可分别为：H-、取代或未取代的C1-C30直链或支链烷基，取代或未取代的C2-C30直链或支链烯基或者炔基，取代或未取代的C1-C30直链或支链烷氧基，取代或未取代的C1-C30直链或支链烷硫基，取代或未取代的C1-C30直链或支链烷胺基，环烷基或环烯基(CH2)q-，杂环烷基(CH2)q-，芳基(CH2)q-，杂环基(CH2)q-(例如C3-C8环烷基或环烯基(CH2)q-，C3-C8杂环烷基(CH2)q-，C6-C14芳基(CH2)q-，5-元或6-元杂环基(CH2)q-)，每个q独立地0-6的整数，例如为0，1，2，3，4，5或6；
B可为-OH，-NR19R20或-NHNR19R20；
R19-R20相互独立地可分别为：H-、取代或未取代的C1-C30直链或支链烷基，取代或未取代的C2-C30直链或支链烯基或者炔基，取代或未取代的C1-C30直链或支链烷氧基，取代或未取代的C1-C30直链或支链烷硫基，取代或未取代的C1-C30直链或支链烷胺基，环烷基或环烯基(CH2)q-，杂环烷基(CH2)q-，芳基(CH2)q-，杂环基(CH2)q-(例如C3-C8环烷基或环烯基(CH2)q-，C3-C8杂环烷基(CH2)q-，C6-C14芳基(CH2)q-，5-元或6-元杂环基(CH2)q-)，或Y，每个q独立地0-6的整数，例如为0，1，2，3，4，5或6；
其中，优选地，杂环烷基为其环结构中含1-5个(优选1-3个)独立地选自N、O和S等的杂原子的环状基团；芳基为未取代的或被独立地选自卤素，硝基，羧基或C1-C4烷基的取代基单取代或二取代或三取代的4、5、6或7元单环或双环芳香基团，如苯基或者萘基等；杂环基可为未取代的或被独立地选自卤素，硝基，羧基或C1-C4烷基的取代基单取代或二取代的、含有1-5个独立地选自N、O和S等的杂原子的4、5、6或7元单环或双环芳香基团，如吡咯基，呋喃基，吡啶基等；
Xaa3可为D-Phe或D-Pal；
Xaa5，Xaa6和Xaa8各自独立地可为L或D型的Phe(NAM)、Phe(NNM)、Phe(NOM)、Aph(Ac)、Mop、Phe、Aph、Amp、Uph、Arg、Pro、Glu、Asp、Gln、Asn、Lys、Ilys、Orn、Iorn、Cit或者Mph中的任何一种；
或者
Xaa5，Xaa6或Xaa8还可相互独立地可为以下式(II)或式(III)的结构：
Figure G200810110571501D00051
其中，
Q  为-H、-NR21R22、-NHC(O)NR21R22、-C(O)NR21R22、-NH-C(O)R23、R23O-NR24-C(O)-、R25R26P(O)-、R27N(R28N)P(O)-、R29O(R30N)P(O)-、R31O(R32O)P(O)-、R33OS(O2)-、R34-或Y；
W为-COOH、-CONH2、-N(i-Pr)2、-NR35R36、-NHC(NR37)NR38R39、-NHC(O)NR40R41、-NH-C(O)R42或Q；
r可独立地为0-6的整数，例如为0，1，2，3，4，5或6；
R21-R42相互独立地可分别为：H-、HC(O)-、R1′C(O)-、R1′R2′NC(O)-，其中，R1′和R2′分别为H，取代或未取代的C1-C30直链或支链烷基，取代或未取代的C2-C30直链或支链烯基或者炔基，取代或未取代的C1-C30直链或支链烷氧基，取代或未取代的C1-C30直链或支链烷硫基，环烷基或环烯基(CH2)n-，杂环烷基(CH2)n-，芳基(CH2)n-，杂环基(CH2)n-(例如C3-C8环烷基或环烯基(CH2)n-，C3-C8杂环烷基(CH2)n-，C6-C14芳基(CH2)n-，5-元或6-元杂环基(CH2)n-)，或Y，每个n独立地为0-6的整数，例如为0，1，2，3，4，5或6；
其中，优选地，杂环烷基为其环结构中含1-5个(优选1-3个)独立地选自N、O和S等的杂原子的环状基团；芳基为未取代的或被独立地选自卤素，硝基，羧基或C1-C4烷基的取代基单取代或二取代或三取代的4、5、6或7元单环或双环芳香基团，如苯基或者萘基等；杂环基可为未取代的或被独立地选自卤素，硝基，羧基或C1-C4烷基的取代基单取代或二取代的、含有1-5个独立地选自N、O和S等的杂原子的4、5、6或7元单环或双环芳香基团，如吡咯基，呋喃基，吡啶基等；
Xaa7可为Leu，Acc5或Acc6。
在本发明式(I)十肽衍生物或其立体异构体或其无生理毒性盐中，优选的是，R为H-、Ac-、NH2CO-、NTA-、CAM-、NDN-、CEC-、Enanthyl、Lauryl、Palmityl、Butyryl、Nicotinoyl、Pelargonyl、Di-n-Pr、Piperidyl、Morpholinyl、Di-i-Pr或Di-Et。
在本发明式(I)十肽衍生物或其立体异构体或其无生理毒性盐中，优选的是，B为-NH2。
在本发明式(I)十肽衍生物或其立体异构体或其无生理毒性盐中，优选的是，Xaa5为Phe(NAM)、Phe(NNM)、Phe(NOM)、Aph(Ac)、Mop、Phe、Aph、Amp、Pro、Uph、Arg、Gln、ASn、Glu、ASp、Phe(COOH)或Phe(CAM)。
在本发明式(I)十肽衍生物或其立体异构体或其无生理毒性盐中，优选的是，Xaa6为D-Pal、D-Phe(NAM)、D-Phe(NNM)、D-Phe(NOM)、D-Aph(Ac)、D-Pro、D-Amp、D-Mop、D-Phe、D-Aph、D-Uph、D-Arg、D-Gln、D-Asn、D-Glu、D-Asp、D-Phe(COOH)、D-Phe(CAM)、D-Aph(Lauryl)、D-Aph(Palmityl)、D-Aph(Butyryl)，D-Aph(Nicotinoyl)、D-Aph(Pelargonyl)、D-Uph(Di-Et)、D-Uph(Di-n-Pr)、D-Aph(Piperidyl-CO)、D-Aph(Morpholinyl-CO)、D-Uph(Di-i-Pr)或D-Uph(Di-Et)；
在本发明式(I)十肽衍生物或其立体异构体或其无生理毒性盐中，优选的是，Xaa8为Arg、ILys、IOrn、Asn或Gln；
在本发明式(I)十肽衍生物或其立体异构体或其无生理毒性盐中，优选的是，Xaa7为Leu，Acc5或Acc6。
本发明的一个方面涉及制备本发明式(I)十肽衍生物的方法。式(I)十肽衍生物的制备采用固相合成方法，该方法以MBHA树脂为载体，采用Boc-保护策略，从C端到N端延长。
式(I)十肽衍生物的制备方法如图1中方案1所示。
该方法包括以下步骤：将第十位的保护的氨基酸原料以DCC/HOBT或BOP/DIEA为缩合试剂与MBHA树脂偶联；茚三酮检测反应完全后，用4M HCl/二氧六环脱去Boc保护基；10％DIEA中和后加入下一个氨基酸原料；按此顺序依次将十个氨基酸都偶联到树脂上；将最终所得到的肽树脂经HF裂解(肽树脂∶HF∶苯甲醚1g∶10mL∶0.1mL；裂解温度：0℃；裂解时间：2小时)得到粗肽，其中平均肽含量约为60％；裂解完成后，无水乙醚洗，水洗(1g肽树脂用50mL)，冻干，纯化。
纯化可以用中压色谱纯化(纯化柱：Flash 25M反相C18柱；Biotage公司；压力：10Psi；洗脱体系：20％乙腈/0.1％醋酸-水)，纯化后得到纯度大于98％的纯肽。
附图说明
图1所示方案1表示本发明式(I)十肽衍生物的制备方法。
本发明的一个方面涉及将Y和B连接到上述式(I)十肽衍生物或其立体异构体或其无生理毒性盐上的方法。
本发明的一个方面涉及含至少一种上述式(I)十肽衍生物或其立体异构体或其无生理毒性盐和可药用载体或赋形剂的药物组合物。
本发明的一个方面涉及本发明式(I)十肽衍生物或其立体异构体或其无生理毒性盐在制备用于预防或治疗性激素相关疾病(如性激素相关癌症，如前列腺癌、子宫内膜癌、乳腺癌)或避孕的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明式(I)十肽衍生物或其立体异构体或其无生理毒性盐在制备用于拮抗LHRH、拮抗LHRH受体、抑制垂体分泌促性腺激素(例如LH和/或FSH)和/或抑制性腺分泌甾类激素(例如雌激素、孕激素和/或睾酮)的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明式(I)十肽衍生物或其立体异构体或其无生理毒性盐在制备用于降低组胺释放、抗炎、抗变态反应等的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及预防或治疗性激素相关疾病(如性激素相关癌症，如前列腺癌、子宫内膜癌、乳腺癌)或避孕的方法，该方法包括给予患者或避孕者有效剂量的式(I)十肽衍生物或其立体异构体或其无生理毒性盐。
本发明的一个方面涉及拮抗LHRH、拮抗LHRH受体、抑制垂体分泌促性腺激素(例如LH和/或FSH)和/或抑制性腺分泌甾类激素(例如雌激素、孕激素和/或睾酮)的方法，该方法包括给予需要者有效剂量的式(I)十肽衍生物或其立体异构体或其无生理毒性盐。
本发明的一个方面涉及降低组胺释放、抗炎、抗变态反应等的方法，该方法包括给予需要者有效剂量的式(I)十肽衍生物或其立体异构体或其无生理毒性盐。
本发明的一个方面涉及式(II)、(III)及Y所示化合物或其衍生物，例如Boc-Phe(NABM)、Boc-Phe(CAM)、Boc-Phe(COOH)、Boc-Phe(NNtBuM)、Boc-Phe(NOBM)、Boc-p-ureido-Phe、NTA、CAM、NDN、CEC、L-Boc-ILys(Fmoc)-OH、L-Boc-IOrn(Fmoc)-OH、L-Boc-Lys(Bzl，Fmoc)-OH、D-Boc-Amp(Fmoc)-OH、NTAB、NDNtBu或其衍生物。
本发明的一个方面涉及式(II)、式(III)及Y所示化合物或其衍生物的制备，例如Boc-Phe(NABM)、Boc-Phe(CAM)、Boc-Phe(COOH)、Boc-Phe(NNtBuM)、Boc-Phe(NOBM)、Boc-p-ureido-Phe、NTA、CAM、NDN、CPC、CEC、L-Boc-ILys(Fmoc)-OH、L-Boc-IOrn(Fmoc)-OH、L-Boc-Lys(Bzl，Fmoc)-OH、D-Boc-Amp(Fmoc)-OH、NTAB、NDNtBu或其衍生物的制备。
本发明的一个方面涉及式(II)、(III)及Y所示化合物或其衍生物，例如Boc-Phe(NABM)、Boc-Phe(CAM)、Boc-Phe(COOH)、Boc-Phe(NNtBuM)、Boc-Phe(NOBM)、Boc-p-ureido-Phe、NTA、CAM、NDN、CEC、L-Boc-ILys(Fmoc)-OH、L-Boc-IOrn(Fmoc)-OH、L-Boc-Lys(Bzl，Fmoc)-OH、D-Boc-Amp(Fmoc)-OH、NTAB、NDNtBu或其衍生物等在降低组胺释放、抗炎、抗变态反应方面的用途。
本发明所用术语“式(I)十肽衍生物立体异构体”是指其相应的D-或L-立体构型。
根据本发明的优选实施方案，本发明式(I)十肽衍生物或其立体异构体或其无生理毒性盐选自下面的十肽或其立体异构体或无生理毒性的盐：
(1)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Arg5-D-Pal6-Leu7-Arg8-pro9-D-Ala10-NH2
(2)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Arg5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(3)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Arg5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(4)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Gln5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(5)D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Gln5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(6)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Gln5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(7)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Gln5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(8)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Gln5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(9)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Gln5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(10)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Asn5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(11)D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Asn5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(12)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Asn5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(13)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Asn5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Al a10-NH2
(14)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Asn5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(15)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Asn5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(16)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mph5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(17)D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Mph5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(18)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mph5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(19)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Mph5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(20)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mph5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(21)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Mph5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(22)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(23)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(24)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Uph5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(25)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NAM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(26)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NNM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Al a10-NH2
(27)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NOM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(28)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph(Ac)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(29)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph(DMe)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(30)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(31)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(32)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Uph5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(33)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NAM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(34)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NOM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(35)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph(Ac)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(36)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph(DMe)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(37)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(38)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(39)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Uph5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(4o)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NAM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(41)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NNM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(42)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NOM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(43)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph(Ac)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(44)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph(DMe)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(45)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(46)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(47)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Uph5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(48)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NAM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(49)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NNM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(50)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NOM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(51)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph(Ac)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(52)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph(DMe)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(53)NDN-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(54)NDN-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(55)NDN-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Uph5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(56)NDN-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NAM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(57)NDN-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NNM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(58)NDN-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NOM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(59)NDN-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph(Ac)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(60)NDN-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph(DMe)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(61)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(62)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(63)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Uph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(64)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NAM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(65)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NNM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(66)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NOM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(67)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph(Ac)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(68)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph(DMe)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(69)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(70)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(71)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Uph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(72)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NAM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(73)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NNM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(74)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NOM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(75)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph(Ac)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(76)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph(DMe)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(77)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(78)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(79)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Uph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(80)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NAM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(81)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NNM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(82)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NOM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(83)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph(Ac)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(84)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph(DMe)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(85)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(86)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(87)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Uph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(88)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NAM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(89)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NNM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(90)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NOM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(91)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph(Ac)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(92)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph(DMe)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(93)NDN-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(94)NDN-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(95)NDN-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Uph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(96)NDN-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NAM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(97)NDN-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NNM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(98)NDN-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NOM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(99)NDN-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph(Ac)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(10o)NDN-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph(DMe)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(101)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Leu5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(102)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Tyr5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(103)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Lys5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(104)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Glu5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(105)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Gln5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(106)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Arg5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(107)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Leu5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(108)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Tyr5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(109)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Lys5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(110)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Glu5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(111)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Gln5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(112)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Arg5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(113)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Leu5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(114)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Tyr5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(115)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Lys5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(116)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Glu5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(117)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Gln5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(118)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Arg5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(119)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NNM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(120)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(COOH)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(121)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(CAM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(122)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(COOH)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(123)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(CAM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(124)NDN-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(COOH)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(125)NDN-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(CAM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(126)NDN-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(COOH)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(127)NDN-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(CAM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(128)CAM-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NAM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(129)CAM-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NNM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(130)CAM-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NOM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(131)CAM-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(CAM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(132)CAM-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(COOH)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(133)CEC-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NAM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(134)CEC-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NNM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(135)CEC-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NOM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(136)CEC-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(CAM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(137)CEC-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(COOH)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(138)CAM-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NAM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(139)CAM-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NNM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(140)CAM-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NOM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(141)CAM-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(CAM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(142)CAM-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(COOH)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(143)CEC-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NAM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(144)CEC-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NNM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(145)CEC-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NOM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(146)CEC-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(CAM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(147)CEC-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(COOH)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(148)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph5-D-Aph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(149)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Gln5-D-Aph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(150)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Uph5-D-Aph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(151)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph5-D-Uph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(152)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Gln5-D-Uph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(153)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Uph5-D-Uph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(154)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph(Ac)5-D-Uph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(155)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph(Ac)5-D-Aph(Ac)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(156)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Gln5-D-Aph(Ac)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(157)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Uph5-D-Aph(Ac)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(158)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6-Leu7-Cit8-Pro9-D-Ala10-NH2
(159)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph(Ac)6-Leu7-Cit8-Pro9-D-Ala10-NH2
(160)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2
(161)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6-Leu7-Iorn8-Pro9-D-Ala10-NH2
(162)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Pro6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(163)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Pro5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(164)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6-Leu7-Gln8-Pro9-D-Ala10-NH2
(165)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6-Leu7-Lys(Bzl)8-Pro9-D-Ala10-NH2
(166)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6-Leu7-Asp8-Pro9-D-Ala10-NH2
(167)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Asn6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(168)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Glu6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(169)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6-Leu7-Glu8-Pro9-D-Ala10-NH2
(170)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6-Leu7-Asn8-Pro9-D-Ala10-NH2
(171)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Amp(Ac)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(172)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Amp6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(173)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Mop6-Leu7-ILys8-Pro9-D-Ala10-NH2
(174)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(CAM)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2
(175)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Amp(Ac)6-Leu7-Glu8-Pro9-D-Ala10-NH2
(176)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Mop6-Leu7-Glu8-Pro9-D-Ala10-NH2
(177)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph(Ac)5-D-Mop6-(Acc5)7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(178)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph(Ac)5-D-Mop6-(Acc6)7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(179)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph(Ac)6-(Acc5)7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(180)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph(Ac)6-(Acc6)7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(181)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Pro6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(182)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Gln5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(183)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Gln5-D-Aph(Ac)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(184)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph(Ac)5-D-Mop6-(Acc5)7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(185)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph(Ac)5-D-Mop6-(Acc6)7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(186)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph(Ac)6-(Acc5)7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(187)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph(Ac)6-(Acc6)7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(188)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Asn6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(189)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Glu6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(190)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(191)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph(Enanthyl)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(192)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph(Lauryl)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(193)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph(Palmityl)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(194)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph(Butyryl)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(195)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph(Nicotinoyl)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(196)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph(Pelargonyl)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(197)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Uph(Di-Et)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(198)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Uph(Di-n-Pr)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(199)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph(Piperidyl-CO)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(200)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph(Morpholinyl-CO)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(201)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Uph(Di-i-Pr)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(202)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Uph(Di-Et)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(203)Enanthyl-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph(Ac)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(204)Lauryl-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph(Ac)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(205)Palmityl-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph(Ac)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(206)Butyryl-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph(Ac)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(207)Nicotinoyl-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph(Ac)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(208)Pelargonyl-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph(Ac)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(209)Di-Et-NCO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph(Ac)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(210)Di-n-Pr-NCO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph(Ac)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(211)Piperidyl-CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph(Ac)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(212)Morpholinyl-CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph(Ac)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(213)Di-i-Pr-NCO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph(Ac)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(214)Di-Et-NCO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph(Ac)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
更优选地，本发明式(I)十肽衍生物或其立体异构体或其无生理毒性盐选自上面给出的化合物(23)，(24)，(25)，(26)，(32)，(38)，(39)，(41)，(62)，(63)，(64)，(65)，(66)，(67)，(70)，(71)，(75)，(76)，(77)，(78)，(79)，(81)，(82)，(83)，(85)，(86)，(87)，(88)，(89)，(93)，(102)，(104)，(105)，(106)，(112)，(117)，(118)，(156)，(157)，(160)，(161)，(162)，(167)，(168)，(171)，(172)，(173)和(174)。
具体实施方式
在本发明中使用的缩写具有下面的含义：
Ac-乙酰基
Acc5-α-氨基环戊基羧酸
Acc6-α-氨基环己基羧酸
Ala-丙氨酸
Amp-4-氨甲基-苯丙氨酸
Arg-精氨酸
Aph-4-氨基苯丙氨酸
Aph(Ac)-4-乙酰胺基苯丙氨酸
Aph(DMe)-4-(N，N-二甲基)-氨基苯丙氨酸
Aph(Enanthyl)-4-庚酰-氨基苯丙氨酸
Aph(Lauryl)-4-月桂酰-胺基苯丙氨酸
Aph(Palmityl)-4-棕榈酰-胺基苯丙氨酸
Aph(Butyryl)-4-丁酰-胺基苯丙氨酸
Aph(Nicotinoyl)-4-烟酰-胺基苯丙氨酸
Aph(Pelargonyl)-4-壬酰-胺基苯丙氨酸
Uph(Di-Et)-4-(N，N-二乙基-脲基)苯丙氨酸
Uph(Di-n-Pr)-4-(N，N-正丙基-脲基)苯丙氨酸
Aph(Piperidyl-CO)-4-(哌啶甲酰胺基)苯丙氨酸
Aph(Morpholinyl-CO)-4-(吗啉甲酰胺基)苯丙氨酸
Uph(Di-i-Pr)-4-(N，N-二异丙基脲基)苯丙氨酸
Uph(Di-Et)-4-(N，N-二乙基脲基)苯丙氨酸
Enanthyl-庚酰基
Lauryl-月桂酰
Palmityl-棕榈酰
Butyryl-丁酰基
Nicotinoyl-烟酰基
Pelargonyl-壬酰基
Di-Et-二乙基
Di-n-Pr-二正丙基
Piperidyl-哌啶基
Morpholinyl-吗啉基
Di-i-Pr-二异丙基
Asn-天冬酰胺
Asp-天冬氨酸
Boc-叔丁氧羰基
BOP-苯并三唑-1-氧-三(二甲氨基)磷六氟磷酸
CAM-羧甲基
CEC-羧乙酰基
Cpa-4-氯苯丙氨酸
CPC-羧丙酰基
DCC-二环己基碳二亚胺
DIEA-二异丙基乙胺
Gln-谷氨酰胺
Glu-谷氨酸
HOBt-1-羟基苯并三唑
i-Pr-异丙基
Leu-亮氨酸
Lys-赖氨酸
Phe(COOH)-羧基苯丙氨酸
Phe(CAM)-羧甲基苯丙氨酸
ILys-异丙基赖氨酸
IOrn-异丙基鸟氨酸
MBHA-苯基氨甲基树脂
Mob-β-胡椒基丙氨酸
Mop-吗啉甲基苯丙氨酸
Mph-胡椒基丙氨酸
Nal-萘丙氨酸
NTA-N，N-二羧乙基氨基乙酰基
NTAB-N，N-(二苄氧羰基甲基)氨基乙酸
NDN-N，N-(二氨基酰甲基)氨基乙酰基
NDNtBu-N，N-(二叔丁氨基酰甲基)氨基乙酸
Pal-3-吡啶丙氨酸
Phe-苯丙氨酸，
RP-HPLC-反相高效液相色谱
Pro-脯氨酸
Ser-丝氨酸
TEA-三乙胺
Ureido-脲基
Uph-对脲基苯丙氨酸
Phe(NAM)-4-((N，N-二羧乙基)氨甲基)苯丙氨酸
Phe(NABM)-4-((N，N-二苄氧羰基甲基)氨甲基)苯丙氨酸
Phe(NNM)-4-((N，N-二氨基酰甲基)氨甲基)苯丙氨酸
Phe(NNtBuM)-4-((N，N-二叔丁氨基酰甲基)氨甲基)苯丙氨酸
Phe(NOM)-4-((N，N-二羟乙基)氨甲基)苯丙氨酸
Phe(NOBM)-4-((N，N-二苄氧乙基)氨甲基)苯丙氨酸
除非另有说明，在本申请中使用的术语具有以下含义。
本发明中，所有氨基酸构型除注明为D-型外，均为L-型。
“酰基”是指H-CO-或烷基-CO-，其中所述的烷基如本文中所定义。
“酰基氨基”是指酰基-NH-，其中所述的酰基如本文中所定义。
“烷氧基羰基”是指烷基-O-CO-，其中所述的烷基如本文中所定义。
示例性的烷氧基羰基包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。
除非另外说明，“烷基”是指直链或支链的链中具有约1-约30个碳原子的脂族烃基，其任选地被一个或多个卤素原子取代。优选链中具有1-约6个碳原子的烷基，更优选链中具有1-约4个碳原子的烷基。作为一个基团或低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基亚硫酰基或低级烷基磺酰基等的组成部分的“低级烷基”是指直链或支链的链中具有1-约4个碳原子的脂族烃基，除非另外说明。示例性的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、庚基、辛基、壬基、癸基和十二烷基。被一个或多个卤素原子取代的烷基的实例包括三氟甲基。烷基还可以被1个、2个、3个或4个独立地选自卤素，硝基，氨基，羟基，羧基，C1-C4烷基或C1-C4烷氧基或者C1-C4烷硫基的取代基取代。
“烯基”是指含有碳-碳双键同时链中具有约2-约30个碳原子的直链或支链的脂族烃基。优选链中具有2-约12个碳原子的烯基，更优选链中具有2-约6个碳原子(例如2-4碳原子)。在此和整个文本中所用的“支链”是指一个或多个低级烷基如甲基、乙基或丙基连接在直链上；在此是指直链烯基链。“低级烯基”是指链中含有约2-约4个碳原子，其可以是直链或支链的。示例性的烯基包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基、环己基丁烯基和癸烯基。烯基可以被可以被1个、2个、3个或4个独立地选自卤素，硝基，氨基，羟基，羧基，C1-C4烷基或C1-C4烷氧基或者C1-C4烷硫基的取代基取代。
“炔基”是指含有碳-碳叁键，同时是直链或支链的链中具有约2-约30个碳原子的脂族烃基。优选的炔基在链中具有2-约12个碳原子；和更优选链中具有2-约6个碳原子(例如2-4碳原子)。示例性的炔基包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、异丁炔基、3-甲基丁-2-炔基和正戊炔基。炔基可以被1个、2个、3个或4个独立地选自卤素，硝基，氨基，羟基，羧基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基或者C1-C4烷硫基的取代基取代。
“烷氧基”是指烷基-O-，其中所述的烷基如本文中所定义。烷氧基的实例包括二氟甲氧基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。
“烷硫基”是指烷基-S-，其中所述的烷基如本文中所定义。
“烯基氧基”是指烯基-O-，其中烯基定义如上。举例的烯基氧基包括烯丙氧基。
“烯基硫基”是指烯基-S-，其中烯基定义如上。
“卤素”包括氟、氯、溴和碘，优选氟、氯或溴。
“芳酰基”是指芳基-CO-，其中所述的芳基如本文中所定义。示例性的芳酰基包括苯甲酰基，1-萘甲酰基和2-萘甲酰基。
“芳酰基氨基”是芳酰基-NH-，其中芳酰基定义如上。
“芳基”作为一个基团或基团的组成部分代表：(i)约6-约14个碳原子的任选被取代的单环或多环芳族碳环部分，如苯基或萘基；或(ii)任选被取代的部分饱和的多环芳族碳环部分，其中芳基和环烷基或环烯基稠合在一起构成环状结构，例如四氢萘基、茚基或二氢茚基环。除非另外定义，芳基可以被一个或多个(如2个、3个、4个、5个)芳基取代基取代，其可以相同或不同，其中“芳基取代基”包括，例如、酰基、酰氨基、烷氧基、烷氧基羰基、亚烷基二氧基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷硫基、芳酰基、芳酰基氨基、芳基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基、芳基烷硫基、芳氧基、芳氧基羰基、芳基亚硫酰基、芳基磺酰基、芳硫基、羧基(或酸生物等排物)、氰基、卤素、杂芳酰基、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳酰基氨基、杂芳氧基、羟基、硝基、三氟甲基、烷基，例如选自卤素，硝基，氰基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷基亚磺酰基，C1-C4烷基磺酰基，羧基，C1-C4烷氧羰基，氨基，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C1-C4烷基羰基氨基。“芳基取代基”中的基团具有本发明中给出的定义。
“芳基烷氧基”是指芳基烷基-O-，其中所述芳基烷基如上所述。示例性的芳基烷氧基包括苄氧基和1-萘甲氧基或2-萘甲氧基。
“芳基烷硫基”是指芳基烷基-S-，其中所述的芳基烷基如上所述。示例性的芳基烷硫基是苄硫基。
“芳氧基”是指芳基-O-，其中芳基如上所述。示例性的芳氧基包括苯氧基和萘氧基，其各自任选被取代。
“环烯基”是指含有至少一个碳-碳双键并具有约3-约10个碳原子的非芳族单环或多环环系。示例性的单环环烯基包括环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。环烯基可以被1个、2个、3个或4个独立地选自卤素，硝基，氨基，羟基，羧基，C1-C4烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代。
“环烷基”是指约3-约10个碳原子的饱和单环或双环环系，任选地被氧取代。示例性的单环环烷基环包括C3-8环烷基环，如环丙基、环戊基、环己基和环庚基。环烷基可以被1个、2个、3个或4个独立地选自卤素，硝基，氨基，羟基，羧基，C1-C4烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代。
“杂环基”是在其环结构中具有一个或多个(如2个、3个、4个、5个)杂原子的化合物。优选的杂原子包括氮(N)、氧(O)和硫(S)。杂环基特别可以是芳族的(也就是杂芳基)、饱和的或部分饱和的。本发明优选的单环杂环基包括5-与6-元单环杂环基。这些杂环和杂芳族化合物还可进一步被下述基团取代：卤素，烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，硝基，氰基，硫烷基，烷基氨基或苯基。
本发明优选的芳族5-或6-元杂环基的实例包括1，3，2，4-或1，3，4，5-二噁二唑基、二噁三嗪基、二噁嗪基、1，2，3-、1，2，4-、1，3，2-或1，3，4-二噁唑基、1，3，2，4-或1，3，4，5-二噻二唑基、二噻三嗪基、二噻嗪基、1，2，3-二噻唑基、2-或3-呋喃基、呋咱基、1-、2-或4-咪唑基、异吲唑基、异噻唑-3-、-4-或-5-基、异噁唑-3-、-4-或-5-基、1，2，3-、1，2，4-、1，2，5-或1，3，4-噁二唑-3-、-4-或-5-基、噁四嗪基、噁三嗪基、1，2，3，4-或1，2，3，5-噁三唑基、噁唑-2-、-4-或-5-基、2-或3-吡嗪基、1-、3-或4-吡唑基、3-或4-哒嗪基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-或5-嘧啶基、1-、2-或3-吡咯基、1，2，3，4-或2，1，3，4-四唑基、噻二唑-3-、-4-或-5-基、噻唑-2-、-4-或-5-基、2-或3-噻吩基、1，2，3-、1，2，4-或1，3，5-三嗪基和1，2，3-、1，2，4-、2，1，3-或4，1，2-三唑基。本发明最优选的芳族杂环基包括呋喃-2-基、呋喃-3-基、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-异噁唑基、1-、2-或3-吡啶基和1-或2-噻吩基。
本发明优选的饱和或部分饱和5-或6-元杂环基的实例包括1，3，5，6，2-二噁二嗪基、1，2，3，4，5-或1，2，3，5，4-二噁二唑基、二噁烷基、1，3-二氧杂环戊烯基、1，3，5，6，2-二噻二嗪基、1，2，3，4，5-或1，2，3，5，4-二噻二唑基、2-异咪唑基、异吡咯基、异四唑基、1，2，3-或1，2，4-异三唑基、吗啉基、噁二嗪基、1，2，4-、1，2，6-、1，3，2-、1，3，6-或1，4，2-噁嗪基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、1，2-、1，3-或1，4-吡喃基和1，2，3-吡咯烷基。
“杂环烷基”是指：(i)约3-8元环的环烷基，其含有一个或多个杂原子或选自O、S和NR1R2的含杂原子基团并且可以任选地被氧取代；(ii)部分饱和的多环含杂原子碳环部分，其中芳基(或杂芳基)环，分别任选地被一个或多个“芳基取代基”取代，并且杂环烷基稠合在一起构成环状结构(此类基团的实例包括苯并二氢吡喃基，二氢苯并呋喃基，二氢吲哚基和吡咯并[1，2-a]吡啶基(pyrindolinyl))。
根据本发明，式(I)十肽衍生物及其立体异构体和其无生理毒性盐不仅在动物抗雄激素分泌实验中显示出良好效果，而且在体外测定中显示出较低的组胺释放量，因此可作为激素类药用于动物，优选用于哺乳动物，特别是人。
本发明因此还涉及含有作为活性成分的有效剂量的至少一种式(I)十肽衍生物和/或其立体异构体或其无生理毒性盐以及常规药物赋形剂或辅剂的药物组合物。这里“常规药物赋形剂或辅剂”包括任一种或所有溶剂，分散介质，包衣，抗菌剂或抗真菌剂，等渗及缓释试剂，以及类似的生理配伍制剂，以适合静脉注射，肌肉注射，皮下注射或其它给药方式。根据给药的方式，可将活性化合物包衣以保护化合物免受酸或其它自然条件的影响而失活。
本发明所用术语“无生理毒性的盐”是指可保留母体化合物预期生理活性而不会产生任何意料之外毒副作用的盐或者它们的组合物。例如：盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐，硝酸盐，以及醋酸盐，草酸盐，酒石酸盐，琥珀酸盐，苹果酸盐，苯甲酸盐，双羟萘酸盐，海藻酸盐，甲磺酸盐，萘磺酸盐等。根据盐中含有的阳离子又可为：钾盐，锂盐，锌盐，铜盐，钡盐，铋盐，钙盐等无机盐，还可为诸如三烷基铵盐等有机盐。
本发明式(I)十肽衍生物或其立体异构体或其无生理毒性盐或含有它的药物组合物可以以已知的任何方式给药，如口服、肌肉、皮下等，给药剂型例如片剂、胶囊、口含片、咀嚼片、酏剂、混悬剂、透皮剂、微囊包埋剂、埋植剂、糖浆剂等。可以是普通制剂、缓释制剂、控释制剂及各种微粒给药系统。为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种生物可降解的或生物相容载体。关于载体的例子，如盐水基及各种缓冲水溶液、乙醇或其它多元醇、脂质体、聚乳酸、乙酸乙烯酯、聚酐、聚羟乙酸、胶原、聚原酸酯等。
本发明式(I)十肽衍生物或其立体异构体或其无生理毒性盐的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重，敏感性及个体反应，所用的具体化合物，给药途径，给药次数以及所希望达到的治疗效果等。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三、四个剂量形式给药。单个最大剂量一般不超过30mg/Kg体重，例如0.001-30mg/Kg体重，优选0.01-5mg/Kg体重，较佳剂量范围为0.5-2mg/Kg体重。但是，在某些情况下，也可能使用30mg/Kg体重以上或者0.001mg/Kg体重以下的单个剂量。
实施例
下面的实例及生物活性实验用来进一步说明本发明，但这并不意味着对本发明的任何限制。
实施例所用固相合成载体MBHA树脂为天津南开合成责任有限公司产品；DCC、HOBT、BOP、DIEA以及Boc-保护的天然氨基酸由上海吉尔生化公司以及成都凯泰新技术有限责任公司产品，Boc-保护的非天然氨基酸除说明外均由本实验室合成提供。
实施例1：N，N-(二苄氧羰基甲基)-氨基乙酸[NTAB]的合成
亚胺二乙酸二苄酯(28.8mmol，9g)与溴乙酸(14.4mmol，2.0g)置于100ml圆底烧瓶中，加入50mL乙醇溶解。冰浴下加入TEA(10mL，72mmol)后，室温搅拌72小时，旋去乙醇，水溶液调pH至碱性，乙醚洗涤后再调水相pH至酸性，乙酸乙酯萃取，水洗两次，酯层以无水硫酸钠干燥。浓缩酯层，油状物经柱层析后得2g油状物，收率44.4％。TLC检测：氯仿∶甲醇∶HOAc(20∶1∶0.5)，Rf＝0.3。
实施例2：N-叔丁氧羰基-亚胺-二乙酸的合成
8.6g(65.6mmol)胺基二乙酸，加入80mL水，40mL 2N的NaOH，80mL二氧六环。控制pH＝9，滴加17.2g(Boc)2O(78.7mmol，溶于30mL二氧六环)。反应过程中保持pH＝9，12小时后减压除去二氧六环，水相用乙醚萃取后柠檬酸酸化至pH＝3，乙酸乙酯萃取3遍，氯仿萃取3遍后干燥。过滤，浓缩，得10.5g白色固体。产率69.1％，Rf＝0.56(正丁醇∶乙酸∶水，3∶1∶1)，m.p.：123-126℃。
实施例3：N-叔丁氧羰基-亚胺-二乙酰叔丁胺的合成
13g(56.3mmol)N-叔丁氧羰基-亚胺-二乙酸溶于180mL无水四氢呋喃中，-15℃下滴加入24.77mL N-甲基吗啡啉，随后滴加入29.3mL(225.2mmol)氯甲酸叔丁酯，3分钟后，滴加24.77mL(225.2mmol)叔丁基胺。3小时后TLC检测，原料已反应完。旋去四氢呋喃，乙酸乙酯溶，滤去不溶物，酯层分别用碳酸氢钠水洗，水洗，柠檬酸水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，加石油醚析晶。得白色固体13.51g，收率70.0％。Rf＝0.54(氯仿∶甲醇∶乙酸，20∶1∶0.5)，m.p.：139-141℃。
实施例4：亚胺二乙酰叔丁胺-盐酸盐的合成
10g(29.2mmol)N-叔丁氧羰基-亚胺-二乙酰叔丁胺溶于120mL5M HCl/EtOAc溶液中，1小时后TLC检测，原料已反应完。抽去溶剂，乙醚洗涤，得8.0g白色固体，产率98.04％。
实施例5：N，N-(二叔丁氨基酰甲基)-氨基乙酸[NDNtBu]的合成
2.8g(10mmol)的亚胺二乙酰叔丁胺-盐酸盐溶于40mL二氧六环中，加入6.9mL(50mmol)的三乙胺，滤去生成的盐酸盐，加入2.08g(15mmol)溴乙酸。30℃加热反应48小时后，滤去沉淀，滤液旋干，补加50mL水，柠檬酸酸化至pH＝3，酯层用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，抽干溶剂，得1.0g白色固体。产率33.1％。m.p.：166-168℃，TLC检测(正丁醇∶乙酸∶水，3∶1∶1)：Rf＝0.7。
实施例6：Boc-p-ClCH2-Phe的合成
Ac-Phe(p-ClCH2)-Phe-OEt(本实验室按照常规方法制备，(5g，17.6mmol)于40mL浓盐酸和100mL二氧六环中回流10小时后蒸去盐酸和二氧六环，得到固体不经过分离纯化直接在冰浴下加入50mL甲醇，TEA调pH至9后，再补加35.2mmol(3.9mL)，然后加入4.6g(Boc)2O(21.1mmol)，室温搅拌12小时，旋去甲醇，水溶液调pH至酸性，乙酸乙酯萃取，酯层水洗两次，无水硫酸钠干燥。浓缩酯层，油状物经柱层析后乙酸乙酯-石油醚重结晶得2.7g白色晶体，总收率49.1％。TLC检测：氯仿∶甲醇∶HOAc(20∶1∶0.5)，Rf＝0.6。
实施例7：Nα-叔丁氧羰基-4-(N，N-二苄氧羰基甲基)氨甲基-苯丙氨酸[Boc-Phe(NABM)]的合成
将1.88g(6mmol)D-Boc-4-ClCH2-Phe-OH、3.76g(12mmol)亚胺二乙酸二苄酯和80mL DMF混合，回流反应10h。加水，KHSO4调pH＝3，乙醚萃取。醚层用饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥。过滤，常压柱层析(二氯甲烷∶乙酸乙酯∶石油醚，15∶10∶1)。减压蒸干溶剂，加乙酸乙酯溶解，用碳酸氢钠水洗，柠檬酸水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，加石油醚析晶。抽滤，得白色固体1.9g(常温下为油状，冰冻成固体)，收率54.6％。TLC检测，Rf＝0.5(氯仿∶甲醇∶乙酸，20∶1∶0.5)。
实施例8：Nα-叔丁氧羰基-4-(N，N-二叔丁氨基酰甲基)-胺甲基-苯丙氨酸[Boc-Phe(NNtBuM)-OH]的合成
将1.25g(4mmol)D-Boc-4-ClCH2-Phe-OH、1.28g(4.6mmol)亚胺二乙酰叔丁胺-盐酸盐、2.65mL(19.2mmol)三乙胺和30mL甲醇混合，加热30℃搅拌，反应2天。停止反应，减压蒸去溶剂，加水，用柠檬酸酸化至pH＝2。用乙酸乙酯萃取。酯层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，加石油醚析晶。抽滤，得白色固体0.9g，收率43％。TLC检测，Rf＝0.6(氯仿∶甲醇∶乙酸＝9∶1∶0.5)，m.p.：89-92℃。
实施例9：N-叔丁氧羰基-胺基-二乙醇的合成
10.5g(100mmol)胺基二乙醇，加入60mL水，30mL 2N NaOH，60mL二氧六环。控制pH＝9，滴加26.2g(120mmol)(Boc)2O(溶于30mL二氧六环)。反应过程中保持pH＝9，12小时后减压除去二氧六环，水相用乙醚萃取后柠檬酸酸化至pH＝3，乙酸乙酯萃取3遍，正丁醇萃取3遍后干燥。过滤，抽干溶剂，得17.4g油状物。产率84.88％，Rf＝0.41(氯仿∶甲醇∶乙酸，20∶1∶0.5)。
实施例10：N-叔丁氧羰基-胺基-二乙基苄醚的合成
13g(65mmol)的N-叔丁氧羰基-胺基-二乙醇溶于200mL THF中，-15℃下分批加入3.9g(162.5mmol)的NaH，随后加入2.4g(6.5mmol)四丁基碘化铵和19.5mL(162.5mmol)溴化苄，5小时后TLC检测原料已反应完，加入20mL水水解，旋去THF，补加30mL水，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，柱层析(乙酸乙酯∶石油醚，1∶8)得13.15g油状物。收率52.54％，Rf＝0.91(乙酸乙酯)。
实施例11：亚胺二乙基苄醚基盐酸盐的合成
13.15g(34.16mmol)的N-叔丁氧羰基-胺基-二乙基苄醚溶于120mL5M HCl/EtOAc溶液中，1小时后TLC检测，原料已反应完。抽去溶剂，乙醚洗涤，得10.7g白色固体，产率97.45％。
实施例12：Nα-叔丁氧羰基-4-(N，N-二苄氧乙基)-胺甲基-苯丙氨酸[Boc-Phe(NOBM)-OH]的合成
将2.12g(6.8mmol)D-Boc-4-ClCH2-Phe-OH、2.62g(8.16mmol)亚胺二乙基苄醚基盐酸盐、6.5mL(47.2mmol)三乙胺和50mL甲醇混合，加热30℃搅拌，反应2天。停止反应，减压蒸去溶剂，加水，用柠檬酸酸化至pH＝2。用乙酸乙酯萃取。酯层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，柱层析(氯仿∶甲醇∶乙酸，20∶1∶0.5)得0.6g油状物。产率15.7％，Rf＝0.42(氯仿∶甲醇∶乙酸＝9∶1∶0.5)。
实施例13：Nα-叔丁氧羰基-Nε-苄基-赖氨酸[Boc-Lys(Bzl)-OH]的合成
300mL反应釜内加入Boc-Lys(Z)-OH 3.8g，10％Pd-C 0.4g，90mL无水甲醇，初压4kg/cm2，温度35℃，反应7h。N2保护下加入11mL苯甲醇，补加0.1g 10％Pd-C和10mL无水甲醇，初压5kg/cm2，温度28-30℃反应6h。过滤，减压旋走溶剂，冰浴下加入50mL H2O，剧烈搅拌下饱和Na2CO3调pH＝8-9，乙醚萃取多余的苯甲醇，水相柠檬酸调pH＝5，正丁醇萃取，合并醇相，水洗2次，减压旋干，减压柱层析(乙酸乙酯)。减压旋干，甲醇/乙醚重结晶，得白色固体2.45g，收率72.9％。TLC检测，Rf＝0.76(氯仿∶甲醇∶乙酸，9∶1∶1)。
实施例14：Nα-叔丁氧羰基-Nε-芴甲氧羰基-Nε-苄基-赖氨酸[Boc-Lys(Bzl，Fmoc)-OH]
Boc-Lys(Bzl)-OH(2.42g，7.2mmol)溶解于100mL H2O中，冰浴下10％Na2CO3溶液调pH＝9-10，补加90mL Diox，另10mL Diox溶解Fmoc-Osu(2.9g，7.2mmol×1.2)，缓慢滴加入体系，完毕后撤去冰浴，保持pH＝9常温下反应过夜。减压旋走Diox，加水稀释至200mL，乙醚萃取2次，冰浴下1N HCl调pH＝3-4，乙酸乙酯萃取，合并酯相，饱和NaCl洗2次，无水硫酸钠干燥。过滤，常压柱层析(石油醚∶乙酸乙酯，3∶1)，减压旋干得油状物，加石油醚冰浴磨出固体，无水甲醇/乙醚重结晶，得2.18g。收率54.2％。TLC检测，Rf＝0.73(氯仿∶甲醇∶醋酸，20∶1∶0.5)。
实施例15：Nα-叔丁氧羰基-4-(N-芴甲氧羰基)胺甲基-苯丙氨酸[Boc-Amp(Fmoc)-OH]
冰浴下往100mL无水甲醇中通NH3气30min，使之达到过饱和。10mL无水甲醇溶解D-Boc-4-ClCH2-Phe-OH(2g，6.38mmol)，分批加入饱和NH3/MeOH中，保持NH3气浓度及低温条件下反应48h以上，点板监测(氯仿∶甲醇∶醋酸，20∶1∶0.5)反应完全后，撤去冰浴，常温挥发NH3气，减压旋干得泡状固体直接用于下一步反应。TLC检测，Rf＝0.65(正丁醇∶醋酸∶水，3∶1∶1)。
将上一步反应所得粗品溶解于50mL水中，冰浴下滴加10％Na2CO3调pH＝10，补加40mL二氧六环，另用10mL二氧六环溶解Fmoc-Osu(2.5g，7.4mmol)，缓慢滴入体系。完毕后冰浴下继续反应1h，撤掉冰浴常温反应6h。补加150mL水，乙醚萃取3次，冰浴下柠檬酸调pH＝3-4，乙酸乙酯萃取，合并酯相，依次用水，饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，柱层析(PE∶EtOAc，1∶1洗前端杂点；CH2Cl2∶MeOH∶HOAc，40∶1∶0.5洗脱产物点)。浓缩，旋干得泡状固体1.32g。收率40.3％。TLC检测，Rf＝0.6(氯仿∶甲醇∶醋酸，20∶1∶0.5)。
实施例16：化合物(105)的合成
以63mg MBHA树脂(0.04mmol)为固相载体，BOP/DIEA为缩合剂，根据化合物的氨基酸序列，按标准的Boc固相多肽合成方法(参考文献：黄惟德，陈常庆著，多肽合成，科学出版社，1985)操作合成Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Gln5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-MBHA树脂。
将上述肽树脂放入HF切割仪的反应器中，加入1.0mL苯甲醚，装好后将HF切割仪的体系抽成真空，用液氮冷却反应器，转入约10mL液态HF，于0℃反应40分钟。用油泵抽走HF，取下反应器，加入冷冻无水乙醚沉淀出固体，再将混悬液转移至砂芯漏斗中。用少量冷却的无水乙醚洗涤三次，再用10％的乙酸水溶液冲洗至树脂不再相互粘附，收集洗涤液，冷冻干燥后得50.6mg白色干粉，粗肽收率93.5％。经RP-HPLC纯化得纯品，纯肽收率14.3％。ESI-MS：1484.6(理论值：1484.1)。
实施例17：大鼠体内抑制睾酮作用实验
实验前称动物体重，玻璃毛细管球后静脉丛采血，分离血清后用化学发光法测定血清睾酮含量，按睾酮含量和体重随机分组，每组4只动物，分别于一次性过量皮下注射或灌胃待测化合物(不同剂量)后8、16、24小时等，球后静脉丛采血，5000rpm离心8min，将分离得到的血清用化学发光法(美国Beckman Coulter公司AccessImmunoassay System化学发光仪)测定血清睾酮含量。
实施例18：促使大鼠腹腔肥大细胞释放组胺的能力测定
5只雄性大鼠断头放血处死，腹腔注射冷PBS 15mL/只，打开腹腔后吸出腹腔液至冰浴离心管中，1500rpm离心10分钟，重复洗涤一次后合并沉淀细胞，将适量缓冲液制成单细胞悬液，用白细胞稀释液稀释20倍后计数有核细胞数。取上述细胞悬液分别加入不同的样品量37℃孵育15分钟，煮沸后冰浴终止反应。离心后取上清，用BMG公司生产的化学发光仪于EX340nm，EM460nm测定荧光强度，根据荧光强度计算组胺的释放百分率，并计算每个药物的EC50。
按照上述方法，活性及组胺释放测定结果见下表。
  编号   抑制睾酮作用时间(小时)a   抑制睾酮作用时间(小时)b   组胺释放EC50(μg/mL)
  23   24
  24   24
  25   24
  26   24
  30   8
  31   8
  32   16
  33   8
  34   8
  37   8
  38   48   16.8
  39   24
  40   8
  41   16
  61   8
  编号   抑制睾酮作用时间(小时)a   抑制睾酮作用时间(小时)b   组胺释放EC50(μg/mL)
  62   32   13.17
  63   32   15.92
  64   32   1.29
  65   48   30.13
  66   48
  67   32   5.71
  68   8   4.55
  69   8
  70   16
  71   24
  72   8   16.0
  73   8   13.4
  74   8
  75   32   0.22
  76   24   1.75
  77   16   0.1
  78   48   17.62
  79   32   13.42
  80   8   2.17
  81   48   9.62
  82   32
  83   72   24   6.49
  84   8   2.78
  85   24   6.18
  86   8   19.41
  87   8   1.00
  88   8   835.4
  编号   抑制睾酮作用时间(小时)a   抑制睾酮作用时间(小时)b   组胺释放EC50(μg/mL)
  89   8   66.27
  93   24   2.88
  94   8   4.68
  95   8   2.42
  96   8   14.37
  97   8   9.00
  98   8   5.13
  101   8
  102   16
  103   8
  104   16
  105   48   46.16
  106   24
  107   8
  108   8
  109   8
  111   8
  112   16
  113   8
  114   8
  115   8
  116   8
  117   32
  118   24
  148   8   0.45
  149   8   15.90
  编号   抑制睾酮作用时间(小时)a   抑制睾酮作用时间(小时)b  组胺释放EC50(μg/mL)
  150   8   2.34
  151   8   7.83
  152   8   14.68
  153   8   2.64
  154   8   11.32
  155   8   7.83
  156   24   53.39
  157   8   19.61
  160   32   8.16
  161   32   10.83
  162   32   1.02
  163   --   3.62
  164   --   476.20
  165   --   4.60
  167   24   1.30
  168   24   4.20
  169   --   205675＊＊
  170   --   无法计算#
  171   24   13.00
  172   48   2.60
  173   24   35.70
  174   24   25.13
  175   --   无法计算#
  176   --   无法计算#
a：皮下给药，500μg/kg
b：口服给药，15mg/kg

Claims (8)

1.式(I)十肽衍生物或其立体异构体或其无生理毒性盐，
R-β-D-Nal-D-Cpa-Xaa3-Ser-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Pro-D-Ala-B
式(I)
其中，
R为：H-、R1R2N-(CR3R4)t-C(O)-、R1C(O)-、R2O-NR1-C(O)-、R1R2P(O)-、R1N(R2N)P(O)-、R1O(R2N)P(O)-、R1O(R2O)P(O)-、R1-或R1OS(O2)-；
R1、R2、R3和R4相互独立地分别为H，含有或不含有羧基、酰胺基、磷酸基、磺酰基的取代或未取代的C1-C30直链或支链烷基，取代或未取代的C2-C30直链或支链烯基或者炔基，取代或未取代的C1-C30直链或支链烷氧基，取代或未取代的C1-C30直链或支链烷硫基，取代或未取代的C1-C30直链或支链烷胺基，取代或未取代的C2-C30直链或支链烯基氧基或者炔基氧基，取代或未取代的C2-C30直链或支链烯基硫基或者炔基硫基，取代或未取代的C2-C30直链或支链烯基胺基或者炔基胺基，环烷基或环烯基(CH2)n-，杂环烷基(CH2)n-，芳基(CH2)n-，杂环基(CH2)n-，或Y；
其中，羧基、酰胺基、磷酸基、磺酰基是一个或p个分别独立地连接在R1、R2、R3和R4的任何一个碳原子上；
t、n和p分别独立地为0-6的整数；
Y为结构(i)，(ii)，(iii)，(iv)或(v)：
Figure FSB00000849743600011
每个m独立地为0-6的整数；
R3′、R4′和R5-R18相互独立地分别为：H-、取代或未取代的C1-C30直链或支链烷基，取代或未取代的C2-C30直链或支链烯基或者炔基，取代或未取代的C1-C30直链或支链烷氧基，取代或未取代的C1-C30直链或支链烷硫基，取代或未取代的C1-C30直链或支链烷胺基，环烷基或环烯基(CH2)q-，杂环烷基(CH2)q-，芳基(CH2)q-，杂环基(CH2)q-，每个q独立地0-6的整数；
R为H-、Ac-、NH2CO-、NTA-、CAM-、NDN-、CEC-、Enanthyl、Lauryl、Palmityl、Butyryl、Nicotinoyl、Pelargonyl、Di-n-Pr、Piperidyl、Morph olinyl、Di-i-Pr或Di-Et；
B为-OH，-NR19R20或-NHNR19R20；
R19-R20相互独立地分别为：H-、取代或未取代的C1-C30直链或支链烷基，取代或未取代的C2-C30直链或支链烯基或者炔基，取代或未取代的C1-C30直链或支链烷氧基，取代或未取代的C1-C30直链或支链烷硫基，取代或未取代的C1-C30直链或支链烷胺基，环烷基或环烯基(CH2)q-，杂环烷基(CH2)q-，芳基(CH2)q-，杂环基(CH2)q-，或Y，每个q独立地0-6的整数，例如为0，1，2，3，4，5或6；
B为-NH2；
Xaa3为D-Phe或D-Pal；
Xaa5，Xaa6和Xaa8各自独立地为L或D型的Phe(NAM)、Phe(NNM)、Phe(NOM)、Aph(Ac)、Mop、Phe、Aph、Amp、Uph、Arg、Pro、Glu、Asp、Gln、Asn、Lys、Ilys、Orn、Iorn、Cit或者Mph中的任何一种；
或者
Xaa5，Xaa6或Xaa8还相互独立地为以下式(II)或式(III)的结构：
Figure FSB00000849743600031
Q为-H、-NR21R22、-NHC(O)NR21R22、-C(O)NR21R22、-NH-C(O)R23、R23O-NR24-C(O)-、R25R26P(O)-、R27N(R28N)P(O)-、R29O(R30N)P(O)-、R31O(R32O)P(O)-、R33OS(O2)-、R34-或Y；
W为-COOH、-CONH2、-N(i-Pr)2、-NR35R36、-NHC(NR37)NR38R39、-NHC(O)NR40R41、-NH-C(O)R42或Q；
r独立地为0-6的整数；
R21-R42相互独立地分别为：H-、HC(O)-、R1′C(O)-、R1′R2′NC(O)-，其中，R1′和R2′分别为H，取代或未取代的C1-C30直链或支链烷基，取代或未取代的C2-C30直链或支链烯基或者炔基，取代或未取代的C1-C30直链或支链烷氧基，取代或未取代的C1-C30直链或支链烷硫基，环烷基或环烯基(CH2)n-，杂环烷基(CH2)n-，芳基(CH2)n-，杂环基(CH2)n-，或Y，每个n独立地为0-6的整数；
Xaa5为Phe(NAM)、Phe(NNM)、Phe(NOM)、Aph(Ac)、Mop、Phe、Aph、Amp、Pro、Uph、Arg、Gln、Asn、Glu、Asp、Phe(COOH)或Phe(CAM)；
Xaa6为D-Pal、D-Phe(NAM)、D-Phe(NNM)、D-Phe(NOM)、D-Aph(Ac)、D-Pro、D-Amp、D-Mop、D-Phe、D-Aph、D-Uph、D-Arg、D-Gln、D-Asn、D-Glu、D-Asp、D-Phe(COOH)、D-Phe(CAM)、D-Aph(Lauryl)、D-Aph(Palmityl)、D-Aph(Butyryl)，D-Aph(Nicotinoyl)、D-Aph(Pelargonyl)、D-Uph(Di-Et)、D-Uph(Di-n-Pr)、D-Aph(Piperidyl-CO)、D-Aph(Morpholinyl-CO)、D-Uph(Di-i-Pr)或D-Uph(Di-Et)
Xaa8为Arg、ILys、IOrn、Asn或Gln；和
Xaa7为Leu；
其中，杂环烷基为其环结构中含1-5个独立地选自N、O和S的杂原子的环状基团；芳基为未取代的或被独立地选自卤素，硝基，羧基或C1-C4烷基的取代基单取代或二取代或三取代的4、5、6或7元单环或双环芳香基团，如苯基或者萘基；杂环基为未取代的或被独立地选自卤素，硝基，羧基或C1-C4烷基的取代基单取代或二取代的、含有1-5个独立地选自N、O和S的杂原子的4、5、6或7元单环或双环芳香基团，如吡咯基，呋喃基，吡啶基；
所述式(I)十肽衍生物选自：
(160)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6-Leu7-Ilys8-pro9-D-Ala10-NH2
(173)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Mop6-Leu7-ILys8-pro9-D-Ala10-NH2
(174)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(CAM)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2。
2.制备权利要求1的式(I)十肽衍生物的方法，其中所述式(I)十肽衍生物的制备采用固相合成方法，该方法以MBHA树脂为载体，采用Boc-保护策略，从C端到N端延长，该方法包括以下步骤：
将第十位的保护的氨基酸原料以DCC/HOBT或BOP/DIEA为缩合试剂与MBHA树脂偶联；
茚三酮检测反应完全后，用4M HCl/二氧六环脱去Boc保护基；
10％DIEA中和后加入下一个氨基酸原料；
按上述顺序依次将十个氨基酸都偶联到树脂上；
将最终所得到的肽树脂经HF裂解得到粗肽；
裂解完成后，无水乙醚洗，水洗，冻干，纯化，得到纯肽。
3.药物组合物，含有至少一种权利要求1的式(I)十肽衍生物或其立体异构体或其无生理毒性盐和可药用载体或赋形剂。
4.权利要求1的式(I)十肽衍生物或其立体异构体或其无生理毒性盐在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗性激素相关疾病，或用于避孕，或用于拮抗LHRH、拮抗LHRH受体、抑制垂体分泌促性腺激素和/或抑制性腺分泌甾类激素，或用于降低组胺释放、抗炎、抗变态反应。
5.权利要求4的用途，其中所述性激素相关疾病为性激素相关癌症。
6.权利要求5的用途，其中所述性激素相关癌症为前列腺癌、子宫内膜癌或乳腺癌。
7.权利要求4的用途，其中所述垂体分泌的促性腺激素为LH或或FSH。
8.权利要求4的用途，其中所述性腺分泌的甾类激素为雌激素、孕激素或睾酮。
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