CN101573336A - 用作11-β-HSD1抑制剂的吡啶甲酰胺类化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明描述了式(I)化合物，其中可变基团如说明书中定义；本发明还描述了所述化合物在抑制11βHSD1中的用途、用于制备所述化合物的方法和包含所述化合物的药物组合物。
Description
本发明涉及化合物或其药学上可接受的盐。这些化合物具有人11-β-羟类固醇脱氢酶1型酶(11βHSD1)抑制活性，因此在包括代谢综合征在内的疾病的治疗中具有价值，并可用于温血动物(例如人)的治疗方法中。本发明还涉及用于制备所述化合物的方法、含有所述化合物的药物组合物及其在制备在温血动物(例如人)体内抑制11βHSD1的药物中的用途。
糖皮质激素(人体内为皮质醇，啮齿动物体内为皮质酮)是反调节激素，也就是说它们具有对抗胰岛素的作用(Dallman MF，Strack AM，Akana SF等，1993；Front Neuroendocrinol 14，303-347)。它们调节参与糖异生的肝酶的表达，并通过从脂肪组织释放甘油(提高脂解作用)和从肌肉释放氨基酸(降低蛋白质合成和增加蛋白质降解)来增加底物供应。糖皮质激素在前脂肪细胞分化成能够贮存甘油三酯的成熟脂肪细胞中也十分重要(Bujalska IJ等，1999；Endocrinology 140，3188-3196)。这在其中与向心性肥胖(central obesity)有关的由“应激”诱导的糖皮质激素的疾病中也非常重要，所述向心性肥胖本身是2型糖尿病、高血压和心血管疾病的重大风险因素(Bjorntorp P和Rosmond R 2000；Int.J.Obesity 24，S80-S85)。
现已十分确定的是，糖皮质激素活性不只是受皮质醇分泌的控制，而且还在组织水平上受由11-β羟类固醇脱氢酶11βHSD1(它可激活可的松)和11βHSD2(它可钝化皮质醇)造成的活性皮质醇与无活性可的松的胞内相互转换的控制(Sandeep TC和Walker BR 2001 Trendsin Endocrinol & Metab.1 2，446-453)。可能对人十分重要的这一机制最初是在使用甘珀酸(carbenoxolone)(一种同时抑制11βHSD1和11βHSD2的抗溃疡药)治疗中得到证实(Walker BR等，1995；J.Clin.Endocrinol.Metab.80，3155-3159)，该治疗导致胰岛素敏感性提高，这就表明11βHSD1可以通过降低活性糖皮质激素的组织水平，来充分调节胰岛素的作用(Walker BR等1995；J.Clin.Endocrinol.Metab.80，3155-3159)。
临床方面，库欣综合征(Cushing’s syndrome)与皮质醇过量有关，皮质醇过量进而又与葡萄糖不耐症、向心性肥胖(在脂肪储存中由刺激前脂肪细胞分化所引起)、血脂异常和高血压有关。库欣综合征显示多种与代谢综合征十分相似的症状。虽然代谢综合征一般与过量的循环皮质醇水平无关(Jessop DS等，2001；J.Clin.Endocrinol.Metab.86，4109-4114)，但是预期组织内异常高的11βHSD1活性可能具有相同的效果。研究表明，尽管与瘦的对照相比，胖人体内具有相似或较低的血浆皮质醇水平，但是皮下脂肪中的11βHSD1活性大大提高(Rask E等，2001；J.Clin.Endocrinol.Metab.1418-1421)。另外，比起皮下脂肪，与代谢综合征有关的中心脂肪表达高得多的11βHSD1活性水平(Bujalska IJ等，1997；Lancet 349，1210-1213)。因此在糖皮质激素、11βHSD1与代谢综合征之间似乎存在某种关联。
11βHSD1敲除小鼠显示糖皮质激素诱导的糖异生酶活化在响应禁食时减弱，在响应应激或肥胖时血糖水平较低(Kotelevtsev Y等，1997；Proc.Natl.Acad.Sci USA 94，14924-14929)，这就表明抑制11βHSD1在降低2型糖尿病的血浆葡萄糖和肝葡萄糖排出量中的作用。另外，这些小鼠表达抗动脉粥样硬化脂蛋白谱，具有低甘油三酯水平，高HDL胆固醇水平和高脱脂载脂蛋白AI水平(Morton NM等，2001；J.Biol.Chem.276，41293-41300)。这种表型是由脂肪分解代谢酶和PPARα的肝脏表达升高所引起的。这再次表明11βHSD1抑制在治疗代谢综合征的血脂异常中的作用。
代谢综合征与11βHSD1之间关系的最令人信服的证据来自过量表达11βHSD1的转基因小鼠的最新研究(Masuzaki H等2001；Science294，2166-2170)。当在脂肪特异性启动子控制下表达时，11βHSD1转基因小鼠患有皮质酮的脂肪水平高、向心性肥胖、胰岛素抵抗糖尿病、高脂血症和饮食过量。最重要的是，在这些小鼠的脂肪中，11βHSD1活性的高水平类似于肥胖对象中所见的水平。肝11βHSD1活性和血浆皮质酮水平正常，但是皮质酮的肝门静脉水平却提高3倍，一般认为这是在肝脏中进行代谢作用引起的。
总的来说，现已清楚的是通过仅在脂肪中按类似于胖人的水平过量表达11βHSD1，就可以在小鼠中模拟完全的代谢综合征。
11βHSD1组织分布相当广泛，并与糖皮质激素受体的分布重叠。因此，11βHSD1抑制可能在多种生理/病理作用中对抗糖皮质激素的作用。11βHSD1存在于人骨骼肌中，而且文献中充分记载了糖皮质激素对抗胰岛素对蛋白质更新和葡萄糖代谢的合成代谢作用(WhorwoodCB等，2001；J.Clin.Endocrinol.Metab.86，2296-2308)。因此，骨骼肌必是基于11βHSD1疗法的重要靶标。
糖皮质激素还降低胰岛素分泌，这就可能加重糖皮质激素诱导的胰岛素抵抗作用。胰岛表达11βHSD1，甘珀酸可抑制11-去氢皮质酮对胰岛素释放的作用(Davani B等，2000；J.Biol.Chem.275，34841-34844)。因此在治疗糖尿病时，11βHSD1抑制剂不仅可在组织水平上对胰岛素抵抗起作用，而且本身还可增加胰岛素分泌。
骨骼发育和骨功能也受糖皮质激素作用的调节。11βHSD1存在于人骨破骨细胞和成骨细胞中，用甘珀酸对健康志愿者的治疗显示骨吸收标记减少，而骨形成标记无变化(Cooper MS等，2000；Bone 27，375-381)。骨中11βHSD1活性的抑制可以在骨质疏松症的治疗中用作保护机制。
糖皮质激素还可涉及眼病，例如青光眼。研究表明，11βHSD1会影响人的眼内压，因此预期抑制11βHSD1可减轻与青光眼有关的眼内压升高(Rauz S等2001；Investigative Opthalmology & VisualScience 42，2037-2042)。
在11βHSD1与啮齿动物和人两者的代谢综合征之间似乎存在令人信服的关系。有证据表明，特异性抑制2型肥胖性糖尿病患者的11βHSD1的药物通过降低肝糖异生而降低血糖，减少向心性肥胖，改善致动脉粥样化脂蛋白表型，降低血压和减轻胰岛素抵抗。肌肉中的胰岛素作用将得到提高，从胰岛β细胞分泌的胰岛素也会增加。
有两种最新的有关代谢综合征的两个主要的公认定义。
1)成人治疗组(Adult Treatment Panel)(ATP III 2001JMA)对代谢综合征的定义指出，如果患者出现三种或更多种下列症状，即为代谢综合征：
男性腰围至少40英寸(102cm)，女性35英寸(88cm)；
血清甘油三酯水平至少150mg/dl(1.69mmol/l)；
男性HDL胆固醇水平不超过40mg/dl(1.04mmol/l)，女性不超过50mg/dl(1.29mmol/l)；
血压至少135/80mm Hg；和/或
血糖(血清葡萄糖)至少110mg/dl(6.1mmol/l)。
2)世界卫生组织(WHO)咨询会议推荐不涉及因果关系的下列定义，并建议在适当时作为待改进的工作定义：
患者具有至少一种下列病症：葡萄糖不耐症、葡萄糖耐量减低(IGT)或糖尿病和/或胰岛素抵抗；伴有两种或更多种下列病症：
动脉压升高
血浆甘油三酯升高
向心性肥胖
微白蛋白尿症。
我们发现，本发明中定义的化合物或其药学上可接受的盐是有效的11βHSD1抑制剂，因此在与代谢综合征有关的疾病的治疗中具有价值。我们还发现，本发明的化合物具有改进的性质，这可使之成为更好的候选药物。例如，本发明的化合物通常在保持功效的同时具有良好的口服生物利用度。因此，预期这一组化合物可以较低剂量提供极佳的口服给药，故特别适用于治疗或预防可通过抑制11βHSD1治疗的疾病或医学病症。与本领域已知的其它11βHSD1抑制剂相比，本发明的化合物还可具有极佳的功效和/或有益的物理性质和/或有利的毒性特征和/或有利的代谢特征。因此本发明提供下式(1)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯：
其中：
Q为单键、-O-、-S-或-N(R15)-，其中R15为氢、C1-3烷基或C2-3烷酰基，或者R15和R1与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和环；
R1为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-3烷基、C3-7环烷基C2-3烯基、C3-7环烷基C2-3炔基、苯基、苯基C1-3烷基、杂芳基、杂芳基C1-3烷基、杂环基或杂环基C1-3烷基[所述各基团任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代：C1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、羧基C1-3烷基、C1-3烷基S(O)n-(其中n为0、1、2或3)、R5CON(R5’)-、(R5’)(R5”)NC(O)-、R5’C(O)-、R5’OC(O)-和(R5’)(R5”)NSO2-(其中R5为任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代的C1-3烷基：羟基、卤素和氰基；R5’和R5”独立选自氢和任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代的C1-3烷基：羟基、卤素、C1-3烷氧基、羧基和氰基，或者R5’和R5”与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和环)]，且杂环基和杂环基C1-3烷基中的杂环基的任选取代基另选自R21、R21CO-、R21S(O)k(其中k为0、1或2)和R21CH2OC(O)-，其中R21为任选被1或2个独立选自以下的取代基取代的苯基：卤素、羟基、氰基和三氟甲基；或者
当Q为单键时，R1还可为氢；
R2选自C3-7环烷基(CH2)m-和C6-12多环烷基(CH2)m-(其中环烷基和多环烷基环任选含有1或2个独立选自氮、氧和硫的环原子；m为0、1或2，且所述环任选被1、2或3个独立选自R6的取代基取代)；
R3选自氢、C1-4烷基C3-5环烷基和C3-5环烷基甲基；
R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成任选含有1或2个选自氮、氧和硫的其它环杂原子且任选与饱和、部分饱和或不饱和单环稠合的饱和单环、二环或桥环系统，其中所得环系统任选被1、2或3个独立选自R7的取代基取代；
R4独立选自卤素、C1-2烷基、氰基、C1-2烷氧基和三氟甲基；
R6和R7独立选自羟基、卤素、氧代、羧基、氰基、三氟甲基、R9、R9O-、R9CO-、R9C(O)O-、R9CON(R9’)-、(R9’)(R9”)NC(O)-、(R9’)(R9”)N-、其中a为0-2的R9S(O)a、R9’OC(O)-、(R9’)(R9”)NSO2-、R9SO2N(R9”)-、(R9’)(R9”)NC(O)N(R9’”)-、苯基和杂芳基[其中苯基和杂芳基任选与以下基团稠合：苯基、杂芳基或任选含有1、2或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分饱和的5或6元环，且所得环系统任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代：C1-4烷基、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基(trifluoromoxy)、卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基、N-C1-4烷基氨基、二-N，N-(C1-4烷基)氨基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、二-N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)r-、C1-4烷基S(O)rC1-4烷基(其中r为0、1和2)]；
R9独立地为任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代的C1-3烷基：羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基；
R9’、R9”和R9’”独立选自氢和任选被以下基团取代的C1-3烷基：羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基或氰基)；
p为0、1或2；
任一X为-O(CH2)q-、-S(CH2)q-或-N(R12)(CH2)q-，其中R12为氢、C1-3烷基或C1-3烷酰基，q为0或1；和
Y为：
1)C3-7环烷二基环、亚苯基环、金刚烷二基、含有1或2个选自氮、氧和硫环杂原子的5-7元饱和杂环(通过环碳原子连接)或-[C(Rx)(Ry)]v-(其中Rx和Ry独立选自氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基和羟基，或者Rx和Ry与它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷二基环，v为1、2、3、4或5)，当v大于1时，-[C(Rx)(Ry)]v-基团可任选被-O-、-S-或-N(R20)-基团(其中R20为氢或C1-3烷基)间隔开；或者
2)-X-Y-一起代表下式基团：
其中：
A环与吡啶基连接，-(Z)t[C(R13)(R14)]s-与羧基连接；且
A为4-7元单杂环、二杂环或螺杂环系统，含有环氮原子且通过该环氮原子与吡啶环连接，另外任选含有一个选自氮、氧和硫的其它环杂原子；
Z为-O-、-S-或-N(R16)-，其中R16为氢、C1-3烷基或C1-3烷酰基；
t为0或1，前提条件是如果s为0，则t为0；
R10独立选自C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷基S(O)n-(其中n为0、1、2或3)、R11CON(R11’)、(R11’)(R11”)NC(O)-、R11’OC(O)-和(R11’)(R11”)NSO2-(其中R11为任选被以下基团取代的C1-3烷基：羟基、卤素或氰基；且R11’和R11”独立选自氢和任选被以下基团取代的C1-3烷基：羟基、卤素、C1-3烷氧基、羧基或氰基)，或者R11’和R11”与它们所连接的氮原子一起形成4-7元环；
u为0、1或2；
R13和R14独立选自氢和C1-3烷基，或者R13和R14可与它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基环；和
s为0、1或2。
所提供的化合物不是：
{(3S)-1-[5-(金刚烷-1-基氨基甲酰基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}乙酸；或
{(3S)-1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}乙酸；
或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
另一方面，本发明提供如上文定义的式(1)化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供式(1)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
Q为单键、-O-、-S-或-N(R15)-，其中R15为氢、C1-3烷基或C2-3烷酰基，或者R15和R1与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和环；
R1为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-3烷基、C3-7环烷基C2-3烯基、C3-7环烷基C2-3炔基、苯基、苯基C1-3烷基、杂芳基、杂芳基C1-3烷基、杂环基或杂环基C1-3烷基[所述各基团任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代：羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷基S(O)n-(其中n为0、1、2或3)、R5CON(R5’)-、(R5’)(R5”)NC(O)-、R5’OC(O)-和(R5’)(R5”)NSO2-(其中R5为任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代的C1-3烷基：羟基、卤素和氰基；R5’和R5”独立选自氢和任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代的C1-3烷基：羟基、卤素、C1-3烷氧基、羧基和氰基，或者R5’和R5”与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和环)]；或者
当Q为单键时，R1还可为氢；
R2选自C3-7环烷基(CH2)m-和C6-12多环烷基(CH2)m-(其中m为0、1或2，且所述环任选被1、2或3个独立选自R6的取代基取代)；
R3选自氢、C1-4烷基C3-5环烷基和C3-5环烷基甲基；
R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成任选含有1或2个选自氮、氧和硫的其它环杂原子且任选与饱和、部分饱和或不饱和单环稠合的饱和单环、二环或桥环系统，其中所得环系统任选被1、2或3个独立选自R7的取代基取代；
R4独立选自卤素、C1-2烷基、氰基、C1-2烷氧基和三氟甲基；
R6和R7独立选自羟基、卤素、氧代、羧基、氰基、三氟甲基、R9、R9O-、R9CO-、R9C(O)O-、R9CON(R9’)-、(R9’)(R9”)NC(O)-、(R9’)(R9”)N-、其中a为0-2的R9S(O)a-、R9’OC(O)-、(R9’)(R9”)NSO2-、R9SO2N(R9”)-、(R9’)(R9”)NC(O)N(R9’”)-、苯基和杂芳基[其中苯基和杂芳基任选与以下基团稠合：苯基、杂芳基或任选含有1、2或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分饱和的5或6元环，且所得环系统任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代：C1-4烷基、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基、N-C1-4烷基氨基、二-N，N-(C1-4烷基)氨基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、二-N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)r-、C1-4烷基S(O)rC1-4烷基(其中r为0、1和2)]；
R9独立地为任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代的C1-3烷基：羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基；
R9’、R9”和R9’”独立选自氢和任选被以下基团取代的C1-3烷基：羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基或氰基)；
p为0、1或2；
X为-O-、-S-或-N(R12)-，其中R12为氢、C1-3烷基或C1-3烷酰基；
Y为以下两者之一：
1)C3-7环烷二基环、含有1或2个选自氮、氧和硫环杂原子的5-7元饱和杂环(通过环碳原子连接)或-[C(Rx)(Ry)]v-(其中Rx和Ry独立选自氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基和羟基，或者Rx和Ry与它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷二基环，v为1、2、3、4或5)，当v大于1时，-[C(Rx)(Ry)]v-基团可任选被-O-、-S-或-N(R20)-基团(其中R20为氢或C1-3烷基)间隔开；或者
2)-X-Y-一起代表下式基团：
其中：
A环与吡啶基连接，-[C(R13)(R14)]s-与羧基连接；且
A为4-7元单杂环、二杂环或螺杂环系统，含有环氮原子且通过该环氮原子与吡啶环连接，另外任选含有一个选自氮、氧和硫的其它环杂原子；
R10独立选自C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷基S(O)n-(其中n为0、1、2或3)、R11CON(R11’)、(R11’)(R11”)NC(O)-、R11’OC(O)-和(R11’)(R11”)NSO2-(其中R11为任选被以下基团取代的C1-3烷基：羟基、卤素或氰基；R11’和R11”独立选自氢和任选被以下基团取代的C1-3烷基：羟基、卤素、C1-3烷氧基、羧基或氰基)，或者R11’和R11”与它们所连接的氮原子一起形成4-7元环；
u为0、1或2；
R13和R14独立选自氢和C1-3烷基，或者R13和R14可与它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基环；和
s为0、1或2。
在本说明书中，术语“烷基”既包括直链烷基又包括支链烷基，但提及个别烷基如“丙基”时，则仅特指直链的形式。例如“C1-4烷基”包括丙基、异丙基和叔丁基。然而，提及烷基例如‘丙基’时，则仅特指直链的形式，提及个别支链烷基例如‘异丙基’时，则仅特指支链的形式。类似的惯例适用于其它通用术语，因此“C1-4烷氧基C1-4烷基”可包括1-(C1-4烷氧基)丙基、2-(C1-4烷氧基)乙基和3-(C1-4烷氧基)丁基。术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
应当理解的是，如果任选的取代基选自“一个或多个”基团，则该定义包括选自一个规定基团的所有取代基或者选自两个或更多个规定基团的取代基。
4-7元饱和环(例如在R1和R15或者R5’和R5”与它们所连接的氮原子之间形成的环)为含有氮原子作为唯一环杂原子的单环。
除非另有说明，否则“杂芳基”为含有5或6个原子(其中至少1、2或3个环原子独立选自氮、硫或氧)的完全不饱和单环，除非另有说明，否则它可以是碳连接的。环氮原子可任选被氧化成相应的N-氧化物。术语“杂芳基”的实例和合适取值为噻吩基、呋喃基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、咪唑基、吡咯基、噻二唑基、异噻唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和吡啶基。“杂芳基”特别是指噻吩基、呋喃基、噻唑基、吡啶基、咪唑基或吡唑基。
“杂环基”是4-7元具有1-3个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和单环。杂环基的实例包括哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基。
多环烷基环是其中至少任2个环稠合在一起或者其中2个环共用1个环原子的环系统(螺环)。多环烷基环特别具有2、3或4个环。多环烷基环的一个实例为金刚烷基。
除非另有说明，否则“任选含有1或2个选自氮、氧和硫的其它环杂原子的饱和单环、二环或桥环系统”含有4-14个环原子。特别是，单环含有4-7个环原子，二环含有6-14个环原子，桥环系统含有6-14个环原子。单环的实例包括哌啶基、哌嗪基和吗啉基。二环的实例包括萘烷和2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢-1H-茚。
桥环系统是其中有两个或更多个键为两个或更多个组成环所共用的环系统。桥环系统的实例包括1，3，3-三甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛烷、2-氮杂-二环[2.2.1]庚烷和7-氮杂二环(2，2，1)庚烷、1-金刚烷基和2-金刚烷基。
除非另有说明，否则“饱和、部分饱和或不饱和单环”为4-7元环。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基和苯基。
“C3-7环烷二基环”是饱和单环碳环。它是环烷烃环的二价基团。金刚烷二基是金刚烷环系统的二价基。亚苯基是苯环的二价基。在一个具体方面，该基团位于不同的环原子上。
“含有1或2个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-7元饱和杂环(通过环碳原子连接)”的实例包括哌嗪基、哌啶基和吗啉基。
“含有一个通过其与吡啶环连接的环氮原子和另外任选一个选自氮、氧和硫的其它环杂原子的4-7元单杂环、二杂环或螺杂环系统”为具有4-7个环原子的单环、二环或螺环系统的饱和环系统。
“含有一个通过其与吡啶环连接的环氮原子和另外任选一个选自氮、氧和硫的其它环杂原子的4-7元单杂环、二杂环或螺杂环系统”的实例包括哌啶基、哌嗪基和吗啉基。
“任选含有1、2或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分饱和的5或6元环”的实例包括哌啶基、哌嗪基和吗啉基。
“C1-4烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。“C1-4烷氧基C1-4烷基”的实例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和2-丙氧基乙基。“其中n为0-2的C1-4烷基S(O)n”的实例包括甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲基磺酰基和乙基磺酰基。“其中q为0-2的C1-4烷基S(O)qC1-4烷基”的实例包括甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、甲硫基甲基、乙硫基甲基、甲基亚磺酰基甲基、乙基亚磺酰基甲基、甲基磺酰基甲基和乙基磺酰基甲基。“C1-4烷酰基”的实例包括丙酰基和乙酰基。“N-(C1-4烷基)氨基”的实例包括甲基氨基和乙基氨基。“N，N-(C1-4烷基)2氨基”的实例包括N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基和N-乙基-N-甲基氨基。“C2-4烯基”的实例为乙烯基、烯丙基和1-丙烯基。“C2-4炔基”的实例为乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。“N-(C1-4烷基)氨基甲酰基”的实例为甲基氨基羰基和乙基氨基羰基。“N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基”的实例为二甲基氨基羰基和甲基乙基氨基羰基。“C3-7环烷基C1-3烷基”的实例包括环丙基甲基、2-环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基甲基。“C3-7环烷基C2-3烯基”的实例包括2-环丙基乙烯基、2-环戊基乙烯基和2-环己基乙烯基。“C3-7环烷基C2-3炔基”的实例包括2-环丙基乙炔基、2-环戊基乙炔基和2-环己基乙炔基。
“C3-7环烷基(CH2)m-”的实例包括环丙基甲基、2-环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基甲基。C6-12多环烷基(CH2)m-的实例包括降冰片烷基二环[2.2.2]辛烷(CH2)m-、二环[3.2.1]辛烷(CH2)m-和1-金刚烷基(CH2)m-和2-金刚烷基(CH2)m-。
本发明化合物合适的药学上可接受的盐为例如具有足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸等无机酸或有机酸的酸加成盐。另外，具有足够酸性的本发明化合物合适的药学上可接受的盐为碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)、铵盐或者与提供生理上可接受阳离子的有机碱的盐，例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、叔丁胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺的盐。
含有羧基或羟基的本发明化合物的体内可水解的酯为例如在人体或动物体内水解产生母体酸或醇的药学上可接受的酯。对于羧基合适的药学上可接受的酯包括C1-C6烷氧基甲酯(例如甲氧基甲酯)、C1-C6烷酰基氧基甲酯(例如新戊酰氧基甲酯、2-苯并[c]呋喃酮基酯)、C3-C8环烷氧羰基氧基C1-C6烷基酯(例如1-环己基羰基氧基乙酯)、1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲酯(例如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲酯)和C1-C6烷氧羰基氧基乙酯。
含有羟基的本发明化合物的体内可水解的酯包括无机酯(例如氨基磷酸环酯等磷酸酯)和α-酰氧基烷基醚和由于酯在体内水解而分解得到母体羟基的相关化合物。α-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。对于羟基，精选体内可水解的成酯基团包括烷酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、取代苯甲酰基、取代苯乙酰基、烷氧羰基(得到烷基碳酸酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。
一些式(1)化合物可具有手性中心和/或几何异构中心(E-异构体和Z-异构体)，应当了解的是，本发明包括所有这些具有11βHSD1抑制活性的旋光异构体、非对映异构体和几何异构体。
本发明涉及任何及所有具有11βHSD1抑制活性的式(1)化合物的互变异构体。
还要了解的是，某些式(1)化合物可以溶剂化形式以及非溶剂化形式存在，例如以水合形式存在。还要了解的是，本发明包括具有11βHSD1抑制活性的所有这类溶剂化形式。
在本发明的一个实施方案中提供式(1)化合物。在一个替代实施方案中提供式(1)化合物的药学上可接受的盐。
当通常提及吡啶环上的位置时，2位是指被-Q-R1基团取代的位置，其它位置据此编号。
可变基团的具体取值如下。对于本文上下文中所限定的任何定义、权利要求或实施方案，如果适当，就可以采用这些取值。对于式(1)化合物：
一方面，Q为单键、-O-、-S-或-N(R15)-，其中R15为氢、C1-3烷基或C2-3烷酰基，或者R15和R1与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和环，R1为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-3烷基、C3-7环烷基C2-3烯基、C3-7环烷基C2-3炔基、苯基、苯基C1-3烷基、杂芳基、杂芳基C1-3烷基、杂环基或杂环基C1-3烷基[所述各基团任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代：羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷基S(O)n-(其中n为0、1、2或3)、R5CON(R5’)-、(R5’)(R5”)NC(O)-、R5’OC(O)-和(R5’)(R5”)NSO2-(其中R5为任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代的C1-3烷基：羟基、卤素和氰基；R5’和R5”独立选自氢和任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代的C1-3烷基：羟基、卤素、C1-3烷氧基、羧基和氰基，或者R5’和R5”与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和环)]。
一方面，Q为单键、-O-、-S-或-N(R15)-，其中R15为氢、C1-3烷基或C2-3烷酰基，或者R15和R1与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和环，R1为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-3烷基、C3-7环烷基C2-3烯基、C3-7环烷基C2-3炔基、苯基、杂芳基、杂环基或杂环基C1-3烷基[所述各基团任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代：羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷基S(O)n-(其中n为0、1、2或3)、R5CON(R5’)-、(R5’)(R5”)NC(O)-、R5’OC(O)-和(R5’)(R5”)NSO2-(其中R5为任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代的C1-3烷基：羟基、卤素和氰基；R5’和R5”独立选自氢和任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代的C1-3烷基：羟基、卤素、C1-3烷氧基、羧基和氰基，或者R5’和R5”与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和环)]。
一方面，Q为O、S或单键，R1为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-3烷基、C3-7环烷基C2-3烯基或C3-7环烷基C2-3炔基[所述各基团任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代：C1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷基S(O)n-(其中n为0、1、2或3)、R5CON(R5’)-、(R5’)(R5”)NC(O)-、R5’OC(O)-和(R5’)(R5”)NSO2-(其中R5为任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代的C1-3烷基：羟基、卤素和氰基；R5’和R5”独立选自氢和任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代的C1-3烷基：羟基、卤素、C1-3烷氧基、羧基和氰基，或者R5’和R5”与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和环)]。
另一方面，本发明涉及其中Q为单键的如上定义的式(I)化合物。
另一方面，Q为-N(R15)-。
一方面，R15为氢。
另一方面，R15为C1-3烷基。
一方面，R15为甲基。
一方面，Q为O。
另一方面，Q为S。
一方面，R1为C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-3烷基[所述各基团任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代：羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷基S(O)n-(其中n为0、1、2或3)。
另一方面，R1为C1-6烷基、C3-7环烷基或C3-7环烷基C1-3烷基。
另一方面，R1为任选被1、2或3个独立自选以下取代基取代的C3-4环烷基：C1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基和C1-3烷氧基。
另一方面，R1为C3-4环烷基。
另一方面，R1为任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代的C3-4环烷基C1-2烷基：C1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基和C1-3烷氧基。
另一方面，R1为C3-4环烷基C1-2烷基。
另一方面，R1为任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代的C1-4烷基：C1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基和C1-3烷氧基。
另一方面，R1为C1-4烷基。
另一方面，R1为任选被1或2个独立选自以下的取代基取代的丙基：C1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基和C1-3烷氧基。
另一方面，R1为丙基。
另一方面，R1为任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代的苯基C1-3烷基：羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基和C1-3烷氧基。
另一方面，R1为苯基C1-3烷基。
另一方面，R1为任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代的杂芳基C1-3烷基：羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基和C1-3烷氧基。
另一方面，R1为杂芳基C1-3烷基。
另一方面，R1为任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代的苯基：羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基和C1-3烷氧基。
另一方面，R1为苯基。
另一方面，R1为任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基和C1-3烷氧基。
另一方面，R1为杂芳基。
另一方面，-Q-R1为氢。
一方面，R3为C1-4烷基。
另一方面，R3为氢、甲基或乙基。
另一方面，R3为氢。
另一方面，R3为甲基。
另一方面，R3为乙基。
一方面，R4为甲基。
一方面，p为0。
一方面，p为1或2。
另一方面，p为0或1。
另一方面，p为1。
另一方面，p为2。
一方面，p为1，R4位于5位上。
一方面，R2选自C3-7环烷基(CH2)m-和C6-12多环烷基(CH2)m-(其中m为0、1或2，且所述环任选被1、2或3个独立选自如上定义的R6的取代基取代)。
另一方面，R2选自C3-7环烷基(CH2)m-和C6-12多环烷基(CH2)m-(其中m为0、1或2，且所述环任选被1或2个独立选自R6的取代基取代，其中R6独立选自羟基、卤素和三氟甲基)。
另一方面，R2选自C3-7环烷基和每个环独立地任选被1个R6取代的C6-12多环烷基，其中R6选自羟基、卤素和三氟甲基)。
一方面，R2选自C5-7环烷基(CH2)m-和C8-12多环烷基(CH2)m-(其中所述环任选被1、2或3个独立选自R6的取代基取代)，且其中m为0、1或2。
另一方面，R2选自C5-7环烷基(CH2)m-、C7-10二环烷基(CH2)m-和C10三环烷基(CH2)m-(其中环烷基、二环烷基和三环烷基环任选被1、2或3个独立选自R6的取代基取代)，且其中m为0、1或2。
又一方面，R2选自C5-7环烷基(CH2)m-、C7-10二环烷基(CH2)m-和金刚烷基(其中环烷基、二环烷基和三环烷基环任选被1、2或3个独立选自R6的取代基取代)，且其中m为0、1或2。
一方面，m为0或1。
另一方面，R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成任选含有1或2个选自氮、氧和硫的其它环杂原子且任选与饱和、部分饱和或芳基单环稠合的饱和5或6元单环、6-12元二环或6-12元桥环系统，其中所得环系统任选被1、2或3个独立选自R7的取代基取代。
另一方面，R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成任选含有1或2个选自氮、氧和硫的其它环杂原子且任选与饱和、部分饱和或芳基单环稠合的5或6元饱和单环系统，其中所得环系统任选被1、2或3个独立选自R7的取代基取代。
另一方面，R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成5或6元任选含有1个选自氮、氧和硫的其它环杂原子并任选被1或2个独立选自R7的取代基取代的饱和单环系统。
一方面，R6独立选自羟基、R9O-、R9CO-和R9C(O)O-，其中R9如上定义。
一方面，R6独立选自羟基、R9O-、R9CO-和R9C(O)O-，其中R9为任选被以下基团取代的C1-3烷基：C1-4烷氧基或羧基。
另一方面，R6独立选自R9CON(R9’)-、R9SO2N(R9”)-和(R9’)(R9”)NC(O)N(R9’”)-；
其中R9如上定义。
另一方面，R6独立选自R9CON(R9’)-、R9SO2N(R9”)-和(R9’)(R9”)NC(O)N(R9’”)-；
R9为任选被以下基团取代的C1-3烷基：C1-4烷氧基或羧基；
R9’、R9”和R9’”独立选自氢和任选被以下基团取代的C1-3烷基：C1-4烷氧基或羧基)。
另一方面，R6独立选自(R9’)(R9”)NC(O)-和(R9’)(R9”)N-；其中R9’和R9”如上定义。
另一方面，R6独立选自(R9’)(R9”)NC(O)-和(R9’)(R9”)N-；其中R9’和R9”独立选自氢和任选被以下基团取代的C1-3烷基：C1-4烷氧基或羧基。
一方面，R6选自甲基、三氟甲基、氯、氟、溴、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲硫基、乙硫基、氨基、N-甲基氨基、N-乙基氨基、N-丙基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-甲基乙基氨基或N，N-二乙基氨基。
一方面，R6选自羟基、卤素和三氟甲基。
另一方面，R6为任选取代的苯基、吡啶基或嘧啶基。
另一方面，R6为任选取代的吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。
另一方面，R6为羧基。
一方面，R7选自羟基、卤素和三氟甲基。
一方面，X为-O-、-S-或-N(R12)-，其中R12为氢、C1-3烷基或C1-3烷酰基。
一方面，X为-O-。
另一方面，X为-N(R12)-，其中R12如上定义。
另一方面，X为-N(R12)-，其中R12为氢。
另一方面，X为-S-。
一方面，Y为C3-7环烷二基环、含有1或2个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-7元饱和杂环(通过环碳原子连接)或-[C(Rx)(Ry)]v-(其中Rx和Ry独立选自氢和甲基，或者Rx和Ry与它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷二基环，v为1、2、3、4或5)。
另一方面，Y为C3-7环烷二基环或含有1或2个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-7元饱和杂环(通过环碳原子连接)。
另一方面，Y为C3-7环烷二基环。
另一方面，Y为含有1或2个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-7元饱和杂环(通过环碳原子连接)。
另一方面，Y为式-[C(Rx)(Ry)]v-(其中Rx和Ry独立选自氢和甲基，v为1、2、3、4或5)，当v大于1时，-[C(Rx)(Ry)]v-基团可任选被-O-、-S-或-N(R20)-基团(其中R20为氢或C1-3烷基)间隔开。
另一方面，Y为式-[C(Rx)(Ry)]v-(其中Rx和Ry独立选自氢和甲基，v为1、2、3、4或5)。
一方面，-X-Y-一起代表下式基团：
其中：
A环与吡啶基连接，-[C(R13)(R14)]s-与羧基连接；且
A为4-7元单杂环、二杂环或螺杂环系统，含有环氮原子且通过该环氮原子与吡啶环连接，另外任选含有一个选自氮、氧和硫的其它环杂原子；
R10独立选自C1-3烷基、羟基、卤素和三氟甲基；
u为0或1；
R13和R14独立选自氢和C1-3烷基，或者R13和R14可与它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基环；和
s为0、1或2。
另一方面，-X-Y-一起代表下式基团：
其中：
A环与吡啶基连接，-[C(R13)(R14)]s-与羧基连接；且
A为4-7元单杂环或二杂环系统，含有环氮原子且通过该环氮原子与吡啶环连接，另外任选含有一个选自氮、氧和硫的其它环杂原子；
u为0；
R13和R14独立选自氢和甲基；
和
s为0、1或2。
另一方面，Rx和Ry为氢。
另一方面，v为3、4或5。
一方面，A为5或6元单杂环，含有一个通过其与吡啶环连接的环氮原子和另外任选一个选自氮、氧和硫的其它环杂原子。
另一方面，A为哌啶子基、吡咯烷子基、氮杂二环[3.1.0]己烷、吗啉代或硫代吗啉代。
另一方面，A为哌啶子基、吗啉代或硫代吗啉代。
另一方面，A为哌啶子基。
另一方面，A为哌啶子基，其中-(Z)t[C(R13)(R14)]s-COOH基团位于3位。
另一方面，A为哌啶子基，其中-(Z)t[C(R13)(R14)]s-COOH基团位于4位。
另一方面，A为吡咯烷子基。
一方面，Z为-N(R16)-，其中R16如上定义。
另一方面，Z为-NH-。
一方面，t为0。
一方面，R10选自C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基和烷氧基。
另一方面，R10选自C1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基和烷氧基。
另一方面，R10独立选自C1-3烷基、羟基、卤素和三氟甲基。
另一方面，R10选自C1-3烷基和烷氧基。
一方面，u为0或1。
另一方面，u为1。
另一方面，u为0。
一方面，R13和R14独立地为氢或甲基。
另一方面，R13和R14为氢。
一方面，s为0或1。
一方面，s为0。
另一方面，s为1。
1.一类本发明化合物为式(1)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中：
Q为-O-、-S-或其中R15为氢的-N(R15)-、C1-3烷基或C2-3烷酰基，或者R15和R1与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和环；
R1为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-3烷基、C3-7环烷基C2-3烯基、C3-7环烷基C2-3炔基、苯基、杂芳基、杂环基或杂环基C1-3烷基[所述各基团任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代：羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷基S(O)n-(其中n为0、1、2或3)、R5CON(R5’)-、(R5’)(R5”)NC(O)-、R5’OC(O)-和(R5’)(R5”)NSO2-(其中R5为任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代的C1-3烷基：羟基、卤素和氰基；R5’和R5”独立选自氢和任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代的C1-3烷基：羟基、卤素、C1-3烷氧基、羧基和氰基，或者R5’和R5”与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和环)]；或者
R2选自C3-7环烷基(CH2)m-和C6-12多环烷基(CH2)m-(其中m为0、1或2，且所述环任选被1、2或3个独立选自R6的取代基取代)；
R3选自氢、C1-4烷基C3-5环烷基和C3-5环烷基甲基；
R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成任选含有1或2个选自氮、氧和硫的其它环杂原子且任选与饱和、部分饱和或不饱和单环稠合的饱和单环、二环或桥环系统，其中所得环系统任选被1、2或3个独立选自R7的取代基取代；
R6和R7独立选自羟基、卤素、氧代、羧基、氰基、三氟甲基、R9、R9O-、R9CO-、R9C(O)O-、R9CON(R9’)-、(R9’)(R9”)NC(O)-、(R9’)(R9”)N-、其中a为0-2的R9S(O)a-、R9’OC(O)-、(R9’)(R9”)NSO2-、R9SO2N(R9”)-、(R9’)(R9”)NC(O)N(R9’”)-、苯基和杂芳基[其中苯基和杂芳基任选与以下基团稠合：苯基、杂芳基或任选含有1、2或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子且所得环系统任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代的饱和或部分饱和的5或6元环：C1-4烷基、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基、N-C1-4烷基氨基、二-N，N-(C1-4烷基)氨基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、二-N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)r-、C1-4烷基S(O)rC1-4烷基(其中r为0、1和2)]；
R9独立地为任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代的C1-3烷基：羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基；
R9、R9”和R9’”独立选自氢和任选被以下基团取代的C1-3烷基：羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基或氰基)；
p为0；
任一X为-O-、-S-或-N(R12)-，其中R12为氢、C1-3烷基或C1-3烷酰基；和
Y为：
1)C3-7环烷二基环、含有1或2个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-7元饱和杂环(通过环碳原子连接)或-[C(Rx)(Ry)]v-(其中Rx和Ry独立选自氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基和羟基，或者Rx和Ry与它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷二基环，v为1、2、3、4或5)，当v大于1时，-[C(Rx)(Ry)]v-基团可任选被-O-、-S-或-N(R20)-基团(其中R20为氢或C1-3烷基)间隔开；或者
2)-X-Y-一起代表下式基团：
其中：
A环与吡啶基连接，-[C(R13)(R14)]s-与羧基连接；且
A为4-7元单杂环、二杂环或螺杂环系统，含有环氮原子且通过该环氮原子与吡啶环连接，另外任选含有一个选自氮、氧和硫的其它环杂原子；
R10独立选自C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷基S(O)n-(其中n为0、1、2或3)、R11CON(R11’)、(R11’)(R11”)NC(O)-、R11’OC(O)-和(R11’)(R11”)NSO2-(其中R11为任选被以下基团取代的C1-3烷基：羟基、卤素或氰基；R11’和R11”独立选自氢和任选被以下基团取代的C1-3烷基：羟基、卤素、C1-3烷氧基、羧基或氰基)，或者R11’和R11”与它们所连接的氮原子一起形成4-7元环；
u为0、1或2；
R13和R14独立选自氢和C1-3烷基，或者R13和R14可与它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基环；和
s为0、1或2。
2.另一类本发明化合物为式(1)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中：
Q为-S-；
R1为C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-3烷基[所述各基团任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代：羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷基S(O)n-(其中n为0、1、2或3)；或
R2选自C3-7环烷基(CH2)m-和C6-12多环烷基(CH2)m-(其中m为0、1或2，且所述环任选被1、2或3个独立选自R6的取代基取代)；
R3选自氢；
R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成任选含有1或2个选自氮、氧和硫的其它环杂原子且任选与饱和、部分饱和或不饱和单环稠合的饱和单环、二环或桥环系统，其中所得环系统任选被1、2或3个独立选自R7的取代基取代；
R6和R7独立选自羟基、卤素、氧代、羧基、氰基、三氟甲基、R9、R9O-、R9CO-、R9C(O)O-、R9CON(R9’)-、(R9’)(R9”)NC(O)-、(R9’)(R9”)N-、其中a为0-2的R9S(O)a-、R9’OC(O)-、(R9’)(R9”)NSO2-、R9SO2N(R9”)-、(R9’)(R9”)NC(O)N(R9’”)-、苯基和杂芳基[其中苯基和杂芳基任选与以下基团稠合：苯基、杂芳基或任选含有1、2或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子且所得环系统任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代的饱和或部分饱和的5或6元环：C1-4烷基、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基、N-C1-4烷基氨基、二-N，N-(C1-4烷基)氨基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、二-N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)r-、C1-4烷基S(O)rC1-4烷基(其中r为0、1和2)]；
R9独立地为任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代的C1-3烷基：羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基；
R9’、R9”和R9’”独立选自氢和任选被以下基团取代的C1-3烷基：羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基或氰基)；
p为0；
任一X为-O-、-S-或-N(R12)-，其中R12为氢、C1-3烷基或C1-3烷酰基；和
Y为：
1)C3-7环烷二基环、含有1或2个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-7元饱和杂环(通过环碳原子连接)；或者
2)-X-Y-一起代表下式基团：
其中：
A环与吡啶基连接，-[C(R13)(R14)]s-与羧基连接；且
A为4-7元单杂环、二杂环或螺杂环系统，含有环氮原子且通过该环氮原子与吡啶环连接，另外任选含有一个选自氮、氧和硫的其它环杂原子；
R10独立选自C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷基S(O)n-(其中n为0、1、2或3)、R11CON(R11’)、(R11’)(R11”)NC(O)-、R11’OC(O)-和(R11’)(R11”)NSO2-(其中R11为任选被以下基团取代的C1-3烷基：羟基、卤素或氰基；R11’和R11”独立选自氢和任选被以下基团取代的C1-3烷基：羟基、卤素、C1-3烷氧基、羧基或氰基)，或者R11’和R11”与它们所连接的氮原子一起形成4-7元环；
u为0、1或2；
R13和R14独立选自氢和C1-3烷基，或者R13和R14可与它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基环；和
s为0、1或2。
3.另一类本发明化合物为式(1)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中：
Q为-S-；
R1为C1-6烷基、C3-7环烷基或C3-7环烷基C1-3烷基；或者
R2选自C3-7环烷基(CH2)m-和C6-12多环烷基(CH2)m-(其中m为0、1或2，所述环任选被1或2个独立选自R6的取代基取代)；
R3选自氢；或者
R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成任选含有1或2个选自氮、氧和硫的其它环杂原子且任选与饱和、部分饱和或不饱和单环稠合的饱和单环、二环或桥环系统，其中所得环系统任选被1或2个独立选自R7的取代基取代；
R6和R7独立选自羟基、卤素、氧代、羧基、氰基、三氟甲基、R9、R9O-、R9CO-、R9C(O)O-、R9CON(R9’)-、(R9’)(R9”)NC(O)-、(R9’)(R9”)N-、其中a为0-2的R9S(O)a-、R9’OC(O)-、(R9’)(R9”)NSO2-、R9SO2N(R9”)-、(R9’)(R9”)NC(O)N(R9’”)-；
R9’、R9”和R9’”独立选自氢和任选被以下基团取代的C1-3烷基：羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基或氰基)；
p为0；
任一X为-O-、-S-或-N(R12)-，其中R12为氢、C1-3烷基或C1-3烷酰基；和
Y为：
1)C3-7环烷二基环或含有1或2个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-7元饱和杂环(通过环碳原子连接)；或者
2)-X-Y-一起代表下式基团：
其中：
A环与吡啶基连接，-[C(R13)(R14)]s-与羧基连接；且
A为4-7元单杂环、二杂环或螺杂环系统，含有环氮原子且通过该环氮原子与吡啶环连接，另外任选含有一个选自氮、氧和硫的其它环杂原子；
R10独立选自C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷基S(O)n-(其中n为0、1、2或3)、R11CON(R11’)、(R11’)(R11”)NC(O)-、R11’OC(O)-和(R11’)(R11”)NSO2-(其中R11为任选被以下基团取代的C1-3烷基：羟基、卤素或氰基；R11’和R11”独立选自氢和任选被以下基团取代的C1-3烷基：羟基、卤素、C1-3烷氧基、羧基或氰基)，或者R11’和R11”与它们所连接的氮原子一起形成4-7元环；
u为0或1；
R13和R14独立选自氢和C1-3烷基，或者R13和R14可与它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基环；和
s为0、1或2。
4.另一类本发明化合物为式(1)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中：
Q为-S-；
R1为C1-6烷基；
R2选自C3-7环烷基(CH2)m-和C6-12多环烷基(CH2)m-(其中m为0、1或2，所述环任选被1或2个独立选自R6的取代基取代)；
R3选自氢；或者
R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成任选含有1或2个选自氮、氧和硫的其它环杂原子且任选与饱和、部分饱和或不饱和单环稠合的饱和单环、二环或桥环系统，其中所得环系统任选被1或2个独立选自R7的取代基取代；
R6和R7独立选自羟基、卤素和三氟甲基；
p为0；
任一X为-N(R12)-，其中R12为氢；和
Y：
1)C3-7环烷二基环或含有1或2个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-7元饱和杂环(通过环碳原子连接)；或者
2)-X-Y-一起代表下式基团：
其中：
A环与吡啶基连接，-[C(R13)(R14)]s-与羧基连接；且
A为4-7元单杂环、二杂环或螺杂环系统，含有环氮原子且通过该环氮原子与吡啶环连接，另外任选含有一个选自氮、氧和硫的其它环杂原子；
R10独立选自C1-3烷基、羟基、卤素和三氟甲基；
u为0或1；
R13和R14独立选自氢和C1-3烷基，或者R13和R14可与它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基环；和
s为0、1或2。
5.另一类本发明化合物为式(1)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中：
Q为-S-；
R1为C1-6烷基；
R2选自C3-7环烷基和每个环独立地任选被1个R6取代的C6-12多环烷基；
R3选自氢；
R6选自羟基、卤素和三氟甲基；
p为0；
-X-Y-一起代表下式基团：
其中：
A环与吡啶基连接，-[C(R13)(R14)]s-与羧基连接；且
A为4-7元单杂环或二杂环系统，含有环氮原子且通过该环氮原子与吡啶环连接，另外任选含有一个选自氮、氧和硫的其它环杂原子；
u为0；
R13和R14独立选自氢和甲基；
和
s为0、1或2。
6.另一方面，一类本发明化合物为下式(1B)化合物：
其中R1、R2、X和Y具有上文所给出的任何定义。
在本发明的另一个方面，合适的本发明化合物是任一种或多种实施例化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明涉及选自以下的化合物及其药学上可接受的盐：
(1)2-[(3R)-1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(2)1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]哌啶-3-甲酸
(3)1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸
(4)2-[1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-4-哌啶基]乙酸
(5)2-[1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(6)1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸
(7)2-[(3S)-1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(8)2-[4-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]哌嗪-1-基]乙酸
(9)(3R，5S)-4-[[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]氨基]金刚烷-1-甲酸
(10)(3R，5S)-4-[[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]氨基]金刚烷-1-甲酸
(11)4-[[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-甲基-氨基]环己烷-1-甲酸
(12)2-[(3S)-1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸
(13)3-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]氧基苯甲酸
(14)3-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]硫基苯甲酸
(15)4-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]硫基苯甲酸
(16)4-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]氧基苯甲酸
(17)2-[4-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]氧基苯基]乙酸
(18)3-[4-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]氧基苯基]丙酸
(19)2-[4-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]硫基苯氧基]乙酸
(20)2-[4-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]氧基苯氧基]乙酸
(21)2-[4-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]氧基苯基]丙酸
(22)2-[4-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]硫基苯基]乙酸
(23)2-[3-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]氧基苯基]乙酸
(24)2-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]硫基苯甲酸
(25)4-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]氧基环己烷-1-甲酸
(26)1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]哌啶-2-甲酸
(27)(2S)-1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-2-甲酸
(28)2-[1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-4-哌啶基]丙酸
(29)4-[[[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]氨基]甲基]环己烷-1-甲酸
(30)3-[[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]氨基]丙酸
(31)1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]氮杂环庚烷-4-甲酸
(32)1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸
(33)(1S，5R)-3-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸
(34)4-[[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]氨基]环己烷-1-甲酸
(35)1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-4-丙-2-基-哌啶-4-甲酸
(36)1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-甲基-哌啶-4-甲酸
(37)2-[1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]-2-甲基-丙酸
(38)2-[(3R)-1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸
(39)3-[1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]丙酸
(40)2-[1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-基]氧基乙酸
(41)1-[1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]环丁烷-1-甲酸
(42)1-[1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]环丙烷-1-甲酸
(43)2-[1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]氧基乙酸
(44)2-[[1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]氧基]丙酸
(45)2-[[1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]氧基]-2-甲基-丙酸
(46)2-[[1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]氧基]乙酸
(47)1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-甲基-哌啶-3-甲酸
(48)2-[1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-4-哌啶基]-2-甲基-丙酸
(49)1-[1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-4-哌啶基]环丁烷-1-甲酸
(50)1-[1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-4-哌啶基]环丙烷-1-甲酸
(51)4-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]吗啉-2-甲酸
(52)2-[(3R)-1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-环己基硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸
(53)2-[(3R)-1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-环己基硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(54)2-[(3S)-1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-环戊基硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(55)2-[(3S)-1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-环戊基硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸
(56)2-[(3R)-1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-环戊基硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸
(57)2-[(3R)-1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-环戊基硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(58)1-[1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-环戊基硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]环丙烷-1-甲酸
(59)2-[(3S)-1-[5-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(60)2-[(3S)-1-[5-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]氧基乙酸
(61)2-[(3R)-1-[5-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]氧基乙酸
(62)2-[(3S)-1-[5-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸
(63)(3R)-1-[5-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸
(64)2-[(3R)-1-[5-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸
(65)(2S)-1-[5-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-2-甲酸
(66)(1S，5R)-3-[5-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸
(67)(3S)-1-[5-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸
(68)4-[5-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]吗啉-2-甲酸
(69)2-[(3S)-1-[5-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-6-环戊基硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]氧基乙酸
(70)2-[(3R)-1-[5-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-6-环戊基硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]氧基乙酸
(71)2-[(3S)-1-[5-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-6-环己基硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]氧基乙酸
(72)2-[(3R)-1-[5-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-6-环己基硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]氧基乙酸
(73)2-[(3R)-1-[5-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-6-乙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸
(74)(3R)-1-[5-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-6-乙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸
(75)(3S)-1-[5-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-6-乙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸
(76)(1S，5R)-3-[5-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-6-乙硫基-吡啶-2-基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸
(77)2-[(3R)-1-[5-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-6-甲硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸
(78)(3R)-1-[5-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-6-甲硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸
(79)(1S，5R)-3-[5-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-6-甲硫基-吡啶-2-基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸
(80)2-[(3S)-1-[5-[((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸
(81)4-[[[5-[((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]-6-丙硫基-吡啶-2-基]氨基]甲基]环己烷-1-甲酸
(82)4-[[5-[((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]-6-丙硫基-吡啶-2-基]氨基]环己烷-1-甲酸
(83)4-[[5-[((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]-6-丙硫基-吡啶-2-基]氨基]环己烷-1-甲酸
(84)2-[(3S)-1-[5-[(2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基]氨基甲酰基]-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(85)1-[5-[[(2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基]氨基甲酰基]-6-丙硫基-吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸
(86)2-[(3R)-1-[5-[[(2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基]氨基甲酰基]-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(87)2-[1-[5-[[(2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基]氨基甲酰基]-6-丙硫基-吡啶-2-基]-4-哌啶基]乙酸
(88)(1R，5S)-3-[5-[[(2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基]氨基甲酰基]-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸
(89)1-[5-[[(2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基]氨基甲酰基]-6-丙硫基-吡啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸
(90)1-[5-[[(2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基]氨基甲酰基]-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸
(91)2-[(3R)-1-[5-[[(2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基]氨基甲酰基]-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸
(92)3-[1-[5-[[(2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基]氨基甲酰基]-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]丙酸
(93)2-[1-[5-[((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]-2-甲基-丙酸
(94)2-[(3S)-1-[6-环戊基硫基-5-[((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸
(95)2-[(3S)-1-[6-环戊基硫基-5-[[(2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基]氨基甲酰基]吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(96)2-[(3R)-1-[6-环戊基硫基-5-[((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸
(97)(3R)-1-[6-环戊基硫基-5-[((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]吡啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸
(98)(2S)-1-[6-环戊基硫基-5-[((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]吡啶-2-基]吡咯烷-2-甲酸
(99)(1R，5S)-3-[6-环戊基硫基-5-[((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]吡啶-2-基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸
(100)1-[6-环戊基硫基-5-[((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸
(101)2-[(3R)-1-[6-环己基硫基-5-[((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸
(102)(2S)-1-[6-环己基硫基-5-[((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]吡啶-2-基]吡咯烷-2-甲酸
(103)(3R)-1-[6-环己基硫基-5-[((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]吡啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸
(104)2-[(3S)-1-[6-环己基硫基-5-[[(2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基]氨基甲酰基]吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(105)2-[(3S)-1-[5-[[(2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基]氨基甲酰基]-6-(3-甲基丁硫基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(106)(3R)-1-[5-[((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]-6-(3-甲基丁硫基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸
(107)(1R，5S)-3-[5-[((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]-6-(3-甲基丁硫基)吡啶-2-基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸
(108)2-[(3S)-1-[6-苄硫基-5-[[(2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基]氨基甲酰基]吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(109)2-[(3S)-1-[5-[[(2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基]氨基甲酰基]-6-苯乙基硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(110)2-[(3S)-1-[5-[[(2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基]氨基甲酰基]-6-丙氧基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(111)2-[1-[5-[((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]-6-丙氧基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]-2-甲基-丙酸
(112)(1R，5S，6r)-3-(6-(环戊基硫基)-5-(3-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸
(113)(1S，5R)-3-[6-环己基硫基-5-(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸
(114)2-[(3S)-1-[6-丙硫基-5-(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(115)2-[(3S)-1-[6-丙硫基-5-(3-吡啶-2-基吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(116)2-[(3S)-1-[5-(哌啶-1-羰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(117)2-[(3S)-1-[6-丙硫基-5-(3-吡嗪-2-基吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(118)2-[(3S)-1-[5-(4，4-二氟哌啶-1-羰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(119)2-[(3S)-1-[6-丙硫基-5-[3-(三氟甲基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(120)2-[(3S)-1-[6-丙硫基-5-[4-(三氟甲基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(121)2-[(3S)-1-[5-(4-氨基甲酰基哌啶-1-羰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(122)2-[(3S)-1-[5-(环己基-环丙基-氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(123)2-[(3S)-1-[5-(环己基-(环丙基甲基)氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(124)2-[(3S)-1-[5-(环己基-乙基-氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(125)2-[(3S)-1-[5-(环己基-丙-2-基-氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(126)2-[(3S)-1-[5-[(4-羟基环己基)氨基甲酰基]-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(127)2-[(3S)-1-[6-丙硫基-5-[3-[2-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-1-羰基]吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(128)2-[(3S)-1-[5-[((2r，5s)-5-甲基磺酰基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(129)2-[(3S)-1-[6-环戊基硫基-5-(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(130)2-[(3R)-1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-苯乙基硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(131)2-[(3S)-1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-苯乙基硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(132)2-[(3S)-1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-(2-吡啶-3-基乙硫基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(133)2-[(3S)-1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-(2-吡嗪-2-基乙硫基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(134)2-[(3S)-1-[5-(环己基氨基甲酰基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(135)2-[(3S)-1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-[2-(4-氟苯基)乙氧基]吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(136)2-[(3S)-1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-(3-甲基丁氧基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(137)2-[(3S)-1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-(3-苯基丙氧基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(138)2-[(3S)-1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-(2-吡啶-3-基乙氧基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(139)2-[(3S)-1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-甲氧基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(140)2-[(3S)-1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙氧基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(141)2-[(3S)-1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-(1-哌啶基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(142)2-[(3S)-1-[6-[2-(4-氯苯基)乙氨基]-5-(环己基氨基甲酰基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(143)2-[(3S)-1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-[3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(144)2-[(3S)-1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(145)2-[(3S)-1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(146)2-[(3S)-1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-(4-苯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(147)2-[(3S)-1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-[4-(4-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(148)2-[(3S)-1-[6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-(环己基氨基甲酰基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(149)2-[(3S)-1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-(4-乙基磺酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(150)2-[(3S)-1-[6-[4-(苯磺酰基)哌嗪-1-基]-5-(环己基氨基甲酰基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(151)2-[(3S)-1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-(4-苯基甲氧基羰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(152)2-[(3S)-1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙氨基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(153)2-[(3S)-1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-(苯乙基氨基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(154)2-[(3S)-1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-(甲基-苯乙基-氨基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(155)2-[(3S)-1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-(甲基-丙基-氨基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(156)2-[(3S)-1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(157)2-[(3S)-1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-吗啉-4-基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(158)2-[(3S)-1-[5-(环己基-甲基-氨基甲酰基)-6-丙氨基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(159)2-[(3S)-1-[5-(环己基-甲基-氨基甲酰基)-6-(甲基-丙基-氨基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(160)2-[(3S)-1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-甲基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(161)2-[(3S)-1-[5-(1-金刚烷基氨基甲酰基)-6-甲基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(162)2-[(3S)-1-[5-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-6-甲基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(163)2-[(3S)-1-[5-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-6-丁基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(164)3-[5-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-6-丁基-吡啶-2-基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸
(165)2-[(3S)-1-[6-丁基-5-(环己基氨基甲酰基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(166)2-[(3S)-1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-环丙基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(167)2-[(3S)-1-[5-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-6-环丙基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(168)2-[(3S)-1-[6-环丙基-5-[[(2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基]氨基甲酰基]吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(169)2-[(3R)-1-[5-(环己基-甲基-氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(170)2-[(3S)-1-[5-(环己基-甲基-氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(171)[(3S)-1-{5-[((2r，5s)-5-甲氧基金刚烷-2-基)(甲基)氨基甲酰基]-6-(丙硫基)吡啶-2-基}哌啶-3-基]乙酸
(172)[(3S)-1-{5-[((2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基)(甲基)氨基甲酰基]-6-(丙硫基)吡啶-2-基}哌啶-3-基]乙酸
(173){(3S)-1-[5-(金刚烷-1-基氨基甲酰基)-6-(丙硫基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}乙酸
(174){(3S)-1-[6-(丙硫基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酰基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}乙酸
(175)[(3S)-1-{5-[甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基]-6-(丙硫基)吡啶-2-基}哌啶-3-基]乙酸
(176)2-[(3S)-1-[6-环己基硫基-5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金刚烷基]氨基甲酰基]吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸
(177)2-[(3S)-1-[6-环己基硫基-5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金刚烷基]氨基甲酰基]吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(178)2-[(3S)-1-[6-环戊基硫基-5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金刚烷基]氨基甲酰基]吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸
(179)2-[(3S)-1-[6-环戊基硫基-5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金刚烷基]氨基甲酰基]吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(180)2-[(3S)-1-[5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金刚烷基]氨基甲酰基]-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(181)2-[(3S)-1-[5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金刚烷基]氨基甲酰基]-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸
(182)2-[(3S)-1-[5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金刚烷基]氨基甲酰基]-6-丙氧基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(183)(3R)-1-[6-环戊基硫基-5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金刚烷基]氨基甲酰基]吡啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸
(184)(1R，5S)-3-[6-环戊基硫基-5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金刚烷基]氨基甲酰基]吡啶-2-基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸
(185)2-[(3R)-1-[5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金刚烷基]氨基甲酰基]-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸
(186)1-[5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金刚烷基]氨基甲酰基]-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸
(187)(S)-2-(1-(5-(环己基氨基甲酰基)-3-氟-6-(丙硫基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)乙酸和
(188)(R)-2-(1-(5-(环己基氨基甲酰基)-3-氟-6-(丙硫基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)乙酸。
本发明另一方面提供用于制备式(1)化合物或其药学上可接受的盐的方法，该方法[其中Z为-X-Y-COOH，除非另有说明，否则其它可变基团如式(1)中定义]包括方法a)～方法e)中的任一种：
a)使下式(2)化合物与下式(3)化合物反应：
b)使下式(4)化合物与下式(5)化合物反应：
其中X为离去基团；或者
c)使下式(6)化合物与下式(7)化合物反应：
其中X’为离去基团；或者
d)使下式(8)化合物与下式(9)化合物反应：
其中X”为离去基团；或者
e)使下式(10)化合物与下式(11)化合物反应：
其中X’”为离去基团；
且之后必要或需要时：
i)将一种式(1)化合物转化成另一种式(1)化合物；
ii)脱去任何保护基；
iii)拆分对映体；
iv)制成其药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
本领域技术人员所熟知的将一种式(1)化合物转化成另一种式(1)化合物的实例包括官能团互变，例如水解、氢化、氢解、氧化或还原，和/或通过标准反应进一步官能化，例如酰胺或金属催化的偶合或亲核置换反应。
上述方法a)至方法e)的合适条件如下。
方法a)任选在合适的碱(例如三乙胺或N，N-二异丙胺等)存在下，通常在合适的溶剂(例如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺等)中与使用合适试剂(例如草酰氯等)而原位形成的酰卤或者与加入合适的偶合试剂(或组合试剂)形成的活性酯(例如HOBT和EDAC等)一起进行。该反应通常在环境温度或介于0-60℃的高温下进行。
方法b)通常在合适的溶剂(例如二氯甲烷或THF等)中进行，使用强碱(例如氢化钠或六甲基二硅烷基叠氮化锂(lithiumhexamethyldisilylazide)或六甲基二硅烷基叠氮化钾)和合适的烷化剂(例如烷基碘)。该反应通常在环境温度下进行。离去基团(X)的合适实例为氯、溴、碘、甲磺酸基、甲苯磺酸基或三氟甲磺酸基。其它方面是本领域已知的。
方法c)可以在合适的溶剂(例如乙腈、丁腈或甲醇等)中进行，通常加入合适的碱(例如碳酸钾或氢氧化钠等)。该反应通常采用微波或常规加热在高温(例如100-140℃之间的温度)下进行。在某些情况下，该反应在环境温度下进行。离去基团(X’)的合适实例为氯、溴、碘、甲磺酸基、甲苯磺酸基或三氟甲磺酸基。其它方面是本领域已知的。
方法d)可以在合适的溶剂(例如乙腈、丁腈、DMF或THF等)中进行，通常加入合适的碱(例如碳酸钾或六甲基二硅烷基叠氮化钠等)。该反应通常在环境温度下或在30-180℃之间的高温(采用常规加热或微波幅射实现)下进行。离去基团(X”)的合适实例为氟和氯。其它方面是本领域已知的。
方法e)可以在合适的溶剂(例如乙腈、丁腈、DMF或THF等)中进行，通常加入合适的碱(例如碳酸钾或六甲基二硅烷基叠氮化钠等)。该反应通常在环境温度下或在30-180℃之间的高温(采用常规加热或微波幅射实现)下进行。离去基团(X’”)的合适实例为氟和氯。其它方面是本领域已知的。
应当理解的是，合成式(1)化合物所需要的中间体可以是市售产品、或是本领域已知的或可以通过已知方法和/或通过上文a)-e)中所述方法制备。应当了解的是，这些方法中进行的顺序，将由待合成的式(1)化合物的类型决定。例如，式(12)化合物与合适的亲核试剂(Nu)的反应导致离去基团(X1和X2)置换，得到类型(13)或(14)的化合物，这可能是在合成式(1)化合物中潜在的有用中间体。
其中X1和X2为离去基团(通常为氟或氯)，W为酰胺或可通过本领域已知方法转化成酰胺的基团(例如可以水解成酸进而被转化成酰胺的酯)；
本领域技术人员应当了解的是，X1和X2的性质、W的性质、任何R4取代基的性质和位置以及反应条件，例如溶剂和温度及任何添加的催化剂(例如钯配体和铜配体)，都可影响其中基团为被置换的X1和X2的顺序，进而影响其中为了得到所需化合物所必需进行的反应的顺序。应当了解的是，在4位和6位上具有合适取代的吡啶的实例是本领域已知的，它们还可以用作合成类型(1)的化合物的起点。
应当了解的是，当Q为H时，可以按照上述方法由类型(15)的中间体得到所需要的化合物。
应当了解的是，本发明化合物和中间体的各种取代基中的某些取代基，可以通过标准芳族取代反应引入，或者在上述方法之前或者紧接其后通过常规官能团修饰产生，因此这些也包括在本发明的方法方面。这些反应和修饰包括通过芳族取代反应引入取代基，取代基的还原，取代基的氧化，取代基的烷基化，例如烷基化反应，例如仲酰胺转化成伯酰胺通常使用强碱(例如氢化钠或六甲基二硅烷基叠氮化锂或六甲基二硅烷基叠氮化钾)和合适的烷化剂(例如甲基碘)进行。这类方法的试剂和反应条件是化学领域众所周知的。芳族取代反应的具体实例包括使用浓硝酸引入硝基、使用例如酰基卤和路易斯酸(Lewisacid)(例如三氯化铝)在Friedel Crafts条件下引入酰基；使用烷基卤和路易斯酸(例如三氯化铝)在Friedel Crafts条件下引入烷基；以及引入卤素基团。修饰的具体实例包括通过例如用镍催化剂催化氢化或在盐酸存在下用铁加热处理，使硝基还原成氨基；使烷硫基氧化成烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
还应当了解的是，在本文所提及的一些反应中，保护化合物中的任何敏感基团是必要/需要的。其中保护是必要或需要的实例以及合适的保护方法为本领域技术人员所熟知。可以根据标准规程使用常用保护基(例如参见T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley和Sons，1991)。因此，如果反应物包括例如氨基、羧基或羟基等基团，则有可能需要在本文所提及的某些反应中将这些基团保护起来。
对于氨基或烷基氨基的合适保护基为例如酰基，如乙酰基等烷酰基，如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基等烷氧羰基，如苄氧羰基等芳基甲氧羰基，或如苯甲酰基等芳酰基。对于上述保护基的脱保护条件必将随保护基的选择而变化。因此，例如酰基(例如烷酰基或烷氧羰基或芳酰基)，可以例如通过用合适的碱(例如氢氧化锂或氢氧化钠等碱金属氢氧化物)水解脱去。或者，如叔丁氧羰基等酰基可以通过用合适的酸(例如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸)处理脱去，如苄氧羰基等芳基甲氧羰基可以例如通过在催化剂(例如披钯碳)存在下氢化或通过用路易斯酸(例如三(三氟乙酸)硼)处理脱去。对于伯氨基合适的替代保护基为例如邻苯二甲酰基，其可以通过用烷基胺(例如羟胺)或用肼处理脱去。
对于羟基的合适保护基为例如酰基，如乙酰基等烷酰基、苯甲酰基等芳酰基或苄基等芳基甲基。对于以上保护基的脱保护条件必将随保护基的选择而变化。因此，例如烷酰基或芳酰基等酰基可以例如通过用合适的碱(例如氢氧化锂或氢氧化钠等碱金属氢氧化物)水解脱去。或者，苄基等芳基甲基可以例如经披钯碳等催化剂氢化脱去。
对于羧基的合适保护基为例如酯化基团，例如可以通过例如用氢氧化钠等碱水解脱去的甲基或乙基，或者可以通过例如用三氟乙酸等有机酸类的酸处理脱去的叔丁基，或者可以通过经催化剂(例如披钯碳)氢化脱去的苄基。
可以采用化学领域熟知的常规技术，在合成的任何方便的阶段脱去保护基团。
如上文所述，本发明中定义的化合物具有11βHSD1抑制活性。这些性质可以应用下列实验予以评价。
实验
可采用竞争性均相时间分辨荧光测定法(HTRF)(CisBioInternational，R&D，Administration and Europe Office，In VitroTechnologies-/Bioassays BP 84175，30204Bagnols/CèzeCedex，France。皮质醇批量HTRF试剂盒：目录号62CORPEC)，通过11βHSD1氧化还原酶活性将可的松转化成活性类固醇皮质醇进行测定。
对本文所述化合物的评价采用杆状病毒表达的N端带6-His尾标的全长人11βHSD1酶(*1)进行。使用铜螯合物柱，从去污剂增溶的细胞裂解物中纯化出该酶。11βHSD1的抑制剂降低可的松向成皮质醇转化，这可通过上述测定法中信号增加得到证实。
将待测化合物溶于二甲亚砜(DMSO)至10mM，在含有1％DMSO的测定缓冲液中进一步稀释成最终测定浓度的10倍。然后将稀释后的化合物加到黑色384孔板(Matrix，Hudson NH，USA)中。
在总体积20μl的溶液中进行测定，该溶液由可的松(Sigma，Poole，Dorset，UK，160nM)、葡萄糖-6-磷酸(Roche Diagnostics，1mM)、NADPH(Sigma，Poole，Dorset，100μM)、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(RocheDiagnostics，12.5μg/ml)、EDTA(Sigma，Poole，Dorset，UK，1mM)、测定缓冲液(K2HPO4/KH2PO4，100mM)(pH 7.5)、重组11βHSD1[使用合适的稀释液以得到可行的测定窗-合适的稀释液的实例可以是酶母液的1∶1000稀释液]加试验化合物组成。将测定板在37℃下温育25分钟，之后加入10μl 0.5mM甘草亭酸(glycerrhetinic acid)加上缀合皮质醇(conjugated cortisol)(XL665或D2)终止反应。然后加入10μl抗皮质醇穴状化合物(anti-cortisol Cryptate)，将板密封后，在室温下温育6小时。使用Envision读板仪测定在665nm和620nm下的荧光，并计算出665nm∶620nm比率。
然后，用这些数据计算每种化合物的IC50值(Origin 7.5，Microcal软件，Northampton MA，USA)和/或在30μM化合物下的％抑制。
*1The Journal of Biological Chemistry，第26卷，第25期，第16653-16658页。
本发明的化合物的IC50通常小于30μM，优选小于5μM。
下表显示选定化合物的IC50值：
| 实施例编号 | IC 50(μM) | 实施例编号 | IC 50(μM) | 实施例编号 | IC 50(μM) | 实施例编号 | IC 50(μM) |
| 1 | 0.095 | 4 | 0.198 | 6 | 0.157 | ||
| 7 | 0.007 | 60 | 0.008 | 81 | 0.009 | 121 | 0.031 |
| 25 | 0.250 | 68 | 0.006 | 91 | 0.006 | 136 | 0.120 |
| 30 | 0.240 | 74 | 0.006 | 99 | 0.007 | 158 | 0.079 |
| 42 | 0.021 | 75 | 0.006 | 112 | 0.016 | 162 | 0.006 |
| 54 | 0.035 | 78 | 0.009 | 117 | 0.100 | 177 | 0.020 |
下表显示在化合物试验浓度30μM下人11-βHSD的％抑制：
下列化合物：
{(3S)-1-[5-(金刚烷-1-基氨基甲酰基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}乙酸；和{(3S)-1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}乙酸，
在≤30微摩尔浓度时未达到对酶的50％抑制，因此不是优选的本发明化合物。
化合物2-[(3S)-1-[5-(2-金刚烷基氨基甲酰基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸在一项测定中达到50％抑制，但在随后3项测定中未达到，因此也不是本发明的优选方面。
一方面，本发明不涉及2-[(3S)-1-[5-(2-金刚烷基氨基甲酰基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸。
本发明化合物的口服生物利用度可如下测定：
在PK研究中测定生物利用度
将化合物于25％HPBCD/索楞逊缓冲液(sorrensons buffer)(pH 5.5)中的制剂按2mg/kg(2ml/kg)经静脉内给药，以及按5mg/kg(5ml/kg)口服。在两种途径给药后0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、8小时和24小时，按预剂量采集血样(200μl)，通过离心制备血浆。血浆样品如下进行分析。使用合适的PK软件(WinNon-Lin)，用标准PK方法计算出PK参数(清除率、分布容积、生物利用度、吸收分数等)。
血浆样品的生物分析法
对于研究DMPK中所用的所有PK项目，所述指导用于在设计化合物单独给药或盒式给药后，手工制备血浆样品。描述了通过开型存取(open access)(LC-MS/MS)或人手方式(LC-MS)的分析法。
目录
1.材料
2.通用提取方法
3.使用通用板式设计的示例性样品清单
4.开型存取批量提交和和系统检查(Open Access BatchSubmission and System Check)
5.批量流通(Batch Pass)的接受标准
1.材料
溶剂：甲醇、乙腈和DMSO
水：纯化级或HPLC级
1ml浅的96孔板或eppendorf管
2ml深孔96孔板加盖
空白(对照)血浆
2.通用提取方法
用DMSO使化合物增溶至1mg/ml，如有盐的话，将盐的因素考虑在内。可以采用DMSO母液制备所有校准与质控(QC)样品：
2.i单一化合物分析
2.i.a校准和QC样品的制备：
1.如下制备标准溶液：
| 稀释的母液ng/ml | 甲醇体积ml | 母液体积ml | 标准浓度ng/ml | 血浆稀释后浓度ng/ml |
| 1mg/ml100,00050,00020,00010,0005,0001,00050020010050 | 0.90.50.750.50.520.50.750.50.50.5 | 0.10.50.50.50.50.50.50.50.50.50.5 | 100,00050,00020,00010,0005,0001,0005002001005010 | 10,0005,0002,0001,00050010050201051 |
2.将50μl空白血浆转移到1ml 96孔板(浅孔)的孔中。
3.将5μl各标准溶液转移到该板其它孔中。
4.将50μl空白血浆加到这些孔的各孔中。
5.为了产生QC样品，将3份等分量的5μl的100ng/ml、1000ng/ml和10,000ng/ml标准溶液加到板中(各浓度3个QC样品)。
6.向这些样品每个中加入50μl空白血浆。
7.将50μl各PK样品转移到1ml 96孔板中。
8.将5μl甲醇(-化合物)加到每个PK样品中。
9.通过涡旋混合确保所有剂量的制剂充分混匀。
10.在甲醇中将预期浓度的静脉(IV)制剂和口服(PO)制剂稀释至10μg/ml。(例如，制备预期浓度为2mg/ml的制剂可按1∶200稀释得到10μg/ml溶液)。
11.将6x 50μl等分量的血浆加到板中。将5μl稀释的IV制剂加到3个孔中，PO制剂如此重复，并保留3个孔。
12.通过将100μl含有计划相关内标(按1ug/ml)的乙腈加到所有校准、QC、PK和制剂样品中，使蛋白质沉淀。
13.使板涡旋混合后，在4,000g下离心10分钟。
14.将100μl上清液转移到2ml 96孔板各孔中(参见下列板图)。注意不可搅动沉淀。
15.将～1.5ml 50∶50甲醇∶水加到最后的孔中。
16.用triple quad系统进行分析：将400μl水(HPLC级)加到各样品中。轻轻混合。
17.将100μl 100,000ng/ml各标准溶液的母液加到2ml板中后，加入900μl水。将内标样品加到另一孔中(参见板图)。这些用于调节化合物(板图表示为调整溶液)。
18.对于平台系统(platform system)的分析：将100μl水(HPLC级)加到各样品中。轻轻混合。
19.用制备成5,000ng/ml的化合物溶液(将100μl 50,000ng/ml标准溶液加到900μl水中)，用手工调整所有化合物。
2.ii盒式剂量分析
2.iia校准和QC样品的制备：
注意：对于盒式给药法，稀释1mg/ml母液所需要的甲醇量可根据化合物存在的量进行调节。
1.将100μl各1mg/ml所需母液加到小瓶中。
2.加入所需体积的甲醇以得到总体积为1ml。
3.进行有关单一化合物分析的所有其它步骤(上述步骤2-16)。
2.iii万一PK样品超过定量测定上限(ULOQ)
1.如上制备另一校准曲线和QC样品(步骤1-6)。
2.转移＜50μl(例如25μl)的超过ULOQ的PK样品。
3.将足够的对照血浆加到这些样品中，得到最终血浆体积为50μl。记录所做稀释。
4.转移50μl所有剩余的PK样品。
5.制备所有的制剂样品，并按照上述方法提取所有样品(步骤8-16)。
注意：可以检查用来绘制校准曲线的浓度上限，然而，必须留意避免HPLC柱或MS设备饱和。正是这个原因才建议稀释PK样品。
2.iv万一敏感性差(定量测定下限高)
注意：当大多数血浆浓度位于定量测定下限或者其中LLOQ大于10ng/ml时，被视为LLOQ高。当遇到这些情况的任一种时，可采用下列方法。
本发明的又一方面提供药物组合物，其包含如上定义的实施例化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明的组合物可以为适于口服使用的形式(例如作为片剂、锭剂、硬质或软质胶囊剂、水性或油性混悬剂、乳剂、可分散的散剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)；适于局部使用的形式(例如作为乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、或水性或油性溶液剂或混悬剂)；适于经吸入法给药的形式(例如作为微细粉剂或液体气雾剂)；适于经吹入法给药的形式(例如作为微细粉剂)；或适于胃肠外给药的形式(例如作为用于静脉内、皮下、肌内或肌内给药的无菌水性或油性溶液剂，或者作为用于直肠给药的栓剂)。一般而言，优选适于口服形式的组合物。
可以通过常规方法，采用本领域众所周知的常规药用赋形剂，获得本发明的组合物。因此，用于口服用途的组合物可以含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。
用于片剂剂型的合适的药学上可接受的赋形剂包括例如惰性稀释剂例如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙；成粒剂和崩解剂例如玉米淀粉或藻酸(algenic acid)；粘合剂例如淀粉；润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉；防腐剂例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯和抗氧化剂例如抗坏血酸。片剂剂型可以不包衣或包衣，以调节片剂在胃肠道中的崩解和随后活性成分的吸收，或者以改进片剂的稳定性和/或外观，在这两种情况下，采用常规包衣材料和本领域熟知的方法进行。
口服用途的组合物可以是硬质胶囊剂的形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或者可以是软明胶胶囊剂的形式，其中活性成分与水或油(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
水性混悬剂一般含有微细粉形式的活性成分连同一种或多种以下的成分：悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或湿润剂，例如卵磷脂或环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七碳乙烯氧基十六醇)，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七碳乙烯氧基十六醇)，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合产物(例如聚乙烯山梨醇单油酸酯)，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物(例如聚乙烯失水山梨醇单油酸酯)。水性混悬剂还可含有一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯)、抗氧化剂(例如抗坏血酸)、着色剂、矫味剂和/或甜味剂(例如蔗糖、糖精或阿司帕坦)。
油性混悬剂可以通过将活性成分悬浮于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中制备。油性混悬剂还可含有增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。还可加入甜味剂(例如上述甜味剂)和矫味剂以提供适口的口服制剂。这些组合物还可以加入抗氧化剂(例如抗坏血酸)以便保存。
适于通过加入水制备水性混悬剂的可分散粉剂和颗粒剂一般含有活性成分以及分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂以上面已提及的那些为例。还可存在其它赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以为水包油乳剂的形式。油相可为植物油(例如橄榄油或花生油)或矿物油(例如液体石蜡)或任何这些油的混合物。合适的乳化剂可为例如天然存在的树胶(例如阿拉伯树胶或西黄蓍胶)、天然存在的磷脂(例如大豆磷脂)、卵磷脂、由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯(例如失水山梨醇单油酸酯)和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物(例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯)。乳剂还可含有甜味剂、矫味剂和防腐剂。
糖浆剂和酏剂可用甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨醇、阿司帕坦或蔗糖)配制，还可含有缓和剂、防腐剂、矫味剂和/或着色剂。
药物组合物还可为无菌注射用水性混悬剂或油性混悬剂的形式，可按照已知方法用一种或多种上面提及的合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂制备。无菌注射用制剂还可为无菌注射用溶液剂或混悬剂以及胃肠外可接受的无毒稀释剂或溶剂，例如1，3-丁二醇的溶液。
通过吸入法给药的组合物可以为常规压缩气雾剂的形式，使得活性成分分散为含有微细固体的气雾剂或液滴。可以使用常用的气雾剂抛射剂(例如可挥发的氟化烃或烃类)，气雾剂装置便于设计成使活性成分定量分散。
有关制剂其它的资料，读者可参阅Comprehensive MedicinalChemistry，第5卷，第25章，第2节(编委员主席Corwin Hansch)，Pergamon Press 1990。
与一种或多种赋形剂混合制备单一剂型的活性成分的用量，必将随待治疗宿主和具体给药途径而变化。例如，人用口服制剂一般含有例如0.5mg-2g活性成分和与之相混合的合适常用量的赋形剂，所述赋形剂的用量可以占总组合物的约5％至约98％(重量)。单位剂型一般含有约1mg至约500mg的活性成分。有关给药途径和剂量方案的其它资料，读者可参阅Comprehensive Medicinal Chemistry，第5卷，第25章，第3节(编委员主席Corwin Hansch)，Pergamon Press 1990。
我们发现本发明中定义的化合物或其药学上可接受的盐是有效的11βHSD1抑制剂，因此在与代谢综合征有关的疾病的治疗中具有价值。
要了解的是，当本文使用术语“代谢综合征”时，这是指如1)和/或2)中定义的代谢综合征或者该综合征的任何其它公认定义。本领域所用的“代谢综合征”的同义词包括Reaven综合征、胰岛素抵抗综合征和X综合征。要了解的是，当本文使用术语“代谢综合征”时，它还是指Reaven综合征、胰岛素抵抗综合征和X综合征。
本发明又一方面提供用于温血动物(例如人)的预防性或治疗性治疗方法的如上定义的式(1)化合物或其药学上可接受的盐。
因此，本发明这一方面提供用作药物的如上定义的式(1)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一特征提供如上定义的式(1)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物(例如人)体内产生11βHSD1抑制作用的药物中的用途。
如果相应是指产生11βHSD1抑制作用时，则这是指治疗代谢综合征。或者，如果是指产生11βHSD1抑制作用时，则这是指治疗糖尿病、肥胖症、高脂血症、高血糖症、高胰岛素血症或高血压，特别是糖尿病和肥胖症。或者，如果是指产生11βHSD1抑制作用时，则这是指治疗青光眼、骨质疏松症、结核病、痴呆、认知障碍或抑郁症。
或者，如果是指产生11βHSD1抑制作用时，则这是指治疗认知障碍，例如通过改善言语流畅、言语记忆或逻辑记忆等改善个体认知能力，或用于治疗轻度认知障碍。参见例如WO03/086410及其中所包括的参考文献和Proceedings of National Academy of Sciences(PNAS)，2001，98(8)，4717-4721。
或者，如果是指产生11βHSD1抑制作用，则这是指治疗、延缓动脉粥样硬化的发作和/或减轻动脉粥样硬化的风险-参见例如J.Experimental Medicine，2005，202(4)，517-527。
或者，如果是指产生11βHSD1抑制作用时，则这是指治疗阿尔茨海默病和/或神经变性性疾病。
本发明这一方面的又一个特征提供用于在需要这种治疗的温血动物(例如人)体内产生11βHSD1抑制作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的式(1)化合物或其药学上可接受的盐。
除了用于治疗药物以外，式(1)化合物或其药学上可接受的盐也可在体外和体内测试体系的开发和标准化中用作药理学工具，用于评价11βHSD1抑制剂对实验室动物(例如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠)的作用，作为寻找新型治疗药物的组成部分。
本文所述11βHSD1抑制可用作单一疗法，或者除本发明主题化合物外，还可包括一种或多种其它物质和/或治疗。这类联合治疗可通过同时、序贯或分开给予各个治疗组分来实现。同时治疗可以按单一片剂或按分开的片剂进行。例如，可与11βHSD1抑制剂、特别是本发明的11βHSD1抑制剂共同给药的药物可包括下列主要类别的治疗药：
1)胰岛素和胰岛素类似物；
2)胰岛素促分泌素，包括磺酰脲(例如格列本脲(glibenclamide)、格列吡嗪)、膳食血糖调节剂(例如瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide))、胰高血糖素样肽1激动剂(GLP1激动剂)(例如艾塞那肽(exenatide)、利拉糖肽(liraglutide))和二肽基肽酶IV抑制剂(DPP-IV抑制剂)；
3)胰岛素增敏剂，包括PPARγ激动剂(例如吡格列酮(pioglitazone)和罗格列酮(rosiglitazone))；
4)抑制肝葡萄糖排出量的药物(例如二甲双胍(metformin))；
5)设计用来减少从肠中吸收葡萄糖的药物(例如阿卡波糖(acarbose))；
6)设计用来治疗长期高血糖症的并发症的药物，例如醛糖还原酶抑制剂；
7)其它抗糖尿病药包括磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂、葡糖激酶激活剂、糖原磷酸化酶抑制剂、果糖-1，6-二磷酸酶抑制剂、谷氨酰胺：果糖-6-磷酸酰氨基转移酶抑制剂。
8)抗肥胖症药物(例如西布曲明(sibutramine)和奥利司他(orlistat))；
9)抗血脂异常药物，例如HMG-辅酶A还原酶抑制剂(他汀类(statins)，如普伐他汀(pravastatin))；PPARα激动剂(贝特类(fibrates)，如吉非贝齐(gemfibrozil))；胆汁酸螯合剂(消胆胺(cholestyramine))；胆固醇吸收抑制剂(植物甾烷醇、合成抑制剂)；回肠胆汁酸吸收抑制剂(IBATi)；胆固醇酯转移蛋白抑制剂及烟酸和类似物(烟酸(niacin)和缓释剂型)；
10)抗高血压药，例如β阻滞药(例如阿替洛尔(atenolol)、恩特来(inderal))；ACE抑制剂(例如赖诺普利(lisinopril))；钙拮抗剂(例如硝苯地平(nifedipine))；血管紧张素受体拮抗剂(例如坎地沙坦(candesartan))；α拮抗剂和利尿药(例如呋塞米(furosemide)、苄噻嗪(benzthiazide))；
11)止血调节剂(例如抗血栓药)、血纤蛋白溶解激活剂和抗血小板药；凝血酶拮抗剂；因子Xa抑制剂；因子VIIa抑制剂；抗血小板药(例如阿司匹林、氯吡格雷(clopidogrel))；抗凝血药(肝素和低分子量类似物、水蛭素)和华法林(warfarin)；
12)抗炎药，例如非甾体抗炎药(例如阿司匹林)和甾体抗炎药(例如可的松)；和
13)防止葡萄糖通过肾再吸收的药物(SGLT抑制剂)。
在上述其它药物组合物、步骤、方法、用途和药物制备特征中，本文所述的本发明化合物的替代和优选的实施方案同样适用。
实施例
下面本发明将通过下列实施例予以说明，其中除非另有说明，否则：
(i)温度以摄氏温度(℃)表示；在室温或环境温度下，即在18-25℃的温度范围内、在惰性气体(例如氩气)气氛下进行操作；
(ii)在高达60℃的浴温下用旋转蒸发器减压(600-4000帕斯卡；4.5-30毫米汞柱)蒸发溶剂；
(iii)色谱法是指硅胶快速色谱法；
(iv)一般而言，反应进程用TLC跟踪，反应时间仅用于说明；
(v)所给出的收率仅用于说明目的，不一定是通过过多实验所能获得的收率；如需要更多原料可重复制备；
(vi)当给出的NMR数据(1H)为主要特征质子的δ值形式时，以相对于四甲基硅烷(TMS)内标的百万分之几(ppm)给出，除非另有说明，否则就用全氘二甲亚砜(DMSO-d6)作为溶剂在300MHz或400MHz(除非另有说明)下进行测定；峰裂数如下所示：s，单峰；d，双峰；dd，双双重峰；dt，双三重峰；dm，双多重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；b，宽峰。
(vii)化学符号具有其通常的含义；采用SI单位和符号；
(viii)溶剂比以体积∶体积(体积/体积)术语给出；
(ix)质谱(MS)操作中采用70电子伏特的电子能，按化学电离(CI)模式，使用直接暴露探头；其中指定电离通过电子碰撞(EI)、快速原子轰击(FAB)或电喷雾(ESP)实现；给出了m/z值；一般说来，仅报告指示母体质量的离子；
(x)下面或在本文上述方法部分中可使用下列缩写：
Et2O 乙醚
DMF 二甲基甲酰胺
DCM 二氯甲烷
DME 1，2-二甲氧基乙烷
MeOH 甲醇
EtOH 乙醇
H2O 水
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
DMSO 二甲亚砜
HOBt 1-羟基苯并三唑
EDCI(EDAC) 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
DIPEA 二异丙基乙胺
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
EtOAc 乙酸乙酯
NaHCO3 碳酸氢钠
K3PO4 磷酸钾
MgSO4 硫酸镁
PS 聚合物支持的(polymer supported)
BINAP 2，2’-双(二苯膦基)-1，1’联萘
Dppf 1，1’-双(二苯膦基)二茂铁
dba 二亚苄基丙酮
PS-CDI 聚合物支持的羰基二咪唑
实施例1
2-[(3R)-1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
将6-氯-N-环己基-2-丙硫基-吡啶-3-甲酰胺(中间体2，1.88g，6.03mmol)、(R)-3-哌啶乙酸甲酯盐酸盐(1.17g，6.03mmol)、K2CO3(2.50g，18.08mmol)和丁腈在微波管中混合，并在170℃搅拌2小时。该混合物从难溶的白色混合物变成橙色溶液。停止反应，减压蒸发掉大部分丁腈。加入水(20mL)后，产物用EtOAc(2x40mL)萃取，用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤后减压蒸发，得到橙色油状物，将其预载到硅藻土上后，用快速柱色谱法纯化(SiO2，洗脱梯度：0％-50％，己烷∶EtOAc)，得到标题化合物，为浅黄色油状物，结晶后得到白色固体(1.44g，55％)。
将该固体溶于THF(20ml)，依次加入水(10ml)和LiOH(281mg)。将反应物在室温下搅拌3小时。该溶液用2N HCl酸化至pH 4和pH 5之间，使产物在EtOAc(2x40ml)中萃取。该溶液用盐水(10ml)洗涤，经MgSO4干燥，有机相经减压蒸发，得到白色固体(1.38g，99％)。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.95(3H，t)，1.11(1H，m)，1.26(3H，m)，1.30(1H，m)，1.43(1H，m)，1.59(2H，t)，1.65-1.72(2H，m)，1.69-1.73(1H，m)，1.77(3H，m)，1.83-1.85(1H，m)，2.12-2.25(2H，m)，2.71-2.77(1H，m)，2.86-3.02(3H，m)，3.63-3.67(1H，m)，4.20(1H，d)，4.29(1H，d)，6.47(1H，d)，7.61(1H，d)，7.79(1H，d)
MS m/e MH+420
按照与实施例1类似的方式，使用中间体2和合适的氨基酯原料制备下列实施例：
中间体1
2，6-二氯-N-环己基-吡啶-3-甲酰胺
向2，6-二氯烟酸(5.005g，26.18mmol)的DCM(60ml)溶液中加入几滴DMF后，滴加草酰氯(2.27ml，26.18mmol)。将反应物在室温下搅拌2小时直到停止冒泡。溶剂经减压蒸发后，得到油状物。加入DCM(60ml)，使反应混合物在冰浴中冷却。保持温度15℃以下，慢慢加入环己胺(5.98ml，52.36mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。
将反应混合物在DCM中萃取后，用饱和碳酸氢盐(30ml)、水(30ml)和盐水洗涤。溶剂经减压蒸发后，得到褐/红色固体，将其在己烷/乙酸乙酯重结晶后过滤，得到白色固体(6.986g，25.6mmol，98％)。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.12-1.18(1H，m)，1.21-1.25(1H，m)，1.29(2H，m)，1.30-1.34(1H，m)，1.55-1.59(1H，m)，1.70-1.73(2H，m)，1.84(2H，m，3.69-3.77(1H，m)，7.62-7.64(1H，d)，7.93(1H，d)，8.46(1H，d)
MS m/e MH+273
中间体2
6-氯-N-环己基-2-丙硫基-吡啶-3-甲酰胺
向丙硫醇(2.975ml，32.89mmol)的DMF(25ml)溶液中慢慢加入1NNaHMDS的THF溶液(33ml，33.00mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟后，慢慢加到2，6-二氯-N-环己基-吡啶-3-甲酰胺(中间体1，8.95g，32.89mmol)的DMF(50ml)溶液中。将反应物在室温下搅拌2小时。停止反应后，使大部分THF和DMF蒸发。产物用DCM(150ml)萃取，用水(2x25ml)和盐水(25ml)洗涤。该溶液经MgSO4干燥后，减压蒸发，得到浅粉红色固体。将该固体在己烷中研磨后过滤；所有有色杂质进入溶液中，剩下白色固体(7.84g，76％)。
1H NMR(300.072MHz，DMSO-d6)δ0.98(3H，t)，1.21-1.25(1H，m)，1.28(3H，d)，1.59-1.68(3H，m)，1.71(1H，d)，1.73-1.74(1H，m)，1.83(2H，d)，3.04(2H，t)，3.61-3.74(1H，m)，7.26(1H，d)，7.73(1H，d)，8.30(1H，d)
MS m/eMH+313
按照与实施例1类似的方式，使用中间体3和合适的氨基酯原料制备下列实施例：
中间体3
6-氯-N-环己基-2-(环戊基硫基)烟酰胺
将环戊硫醇(7.84ml，73.22mmol)一次性加到2，6-二氯-N-环己基烟酰胺(20g，73.22mmol)和碳酸钠(23.28g，219.65mmol)的DMF(150ml)溶液中。将所得悬浮液在60℃下搅拌3小时。使混合物冷却，蒸发，加入DCM(250ml)，混合物用水(3x100ml)和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤后蒸发至粘性浅黄色固体。将该固体用4∶1己烷∶乙酸乙酯研磨，过滤后干燥，得到6-氯-N-环己基-2-(环戊基硫基)烟酰胺(13.8g，55.6％)，为白色固体。
1HNMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.1-1.38(5H，m)，1.46-1.78(9H，m)，1.8-1.89(2H，m)，2.1-2.21(2H，m)，3.62-3.73(1H，m)，3.86-3.95(1H，m)，7.25(1H，d)，7.73(1H，d)，8.29(1H，d)
m/z(ESI+)(M+H)+＝339；HPLC tR＝3.16min.
按照与实施例1类似的方式，使用中间体4和合适的氨基酯原料制备下列实施例：
中间体4
6-氯-N-环己基-2-环己基硫基-吡啶-3-甲酰胺
该中间体按照与中间体3类似的方式制备。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.08-1.47(10H，m)，1.54-1.63(2H，m)，1.66-1.76(4H，m)，1.78-1.86(2H，m)，1.99-2.01(2H，m)，3.66-3.75(2H，m)，7.25(1H，d)，7.71(1H，d)，8.29(1H，d)
m/z(ESI+)(M+H)+＝353；HPLC tR＝3.14min
按照与实施例1类似的方式，使用中间体6和合适的氨基酯原料制备下列实施例：
中间体5
N-(2-金刚烷基)-2，6-二氯-吡啶-3-甲酰胺
在氮气氛、20℃下，在10分钟时间内，将草酰氯(8.72ml，100.00mmol)滴加到2，6-二氯烟酸(9.60g，50mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.039ml，0.50mmol)的DCM溶液中。将所得悬浮液在20℃下搅拌2小时。使所得混合物蒸发至干，将残余物与甲苯共沸，得到粗制酰氯，将其溶于DCM(25mL)后，在氮气氛下，在15分钟的时间内滴加到2-金刚烷胺盐酸盐(9.39g，50.00mmol)和N-乙基二异丙胺(26.1ml，150.00mmol)与DCM(冷却至0℃)的搅拌溶液中。将所得悬浮液在20℃下搅拌2小时。使反应混合物蒸发至干，与水(50mL)一起搅拌10分钟后，经过滤收集沉淀物，用水(2x25ml)洗涤后，真空干燥，得到N-(2-金刚烷基)-2，6-二氯-吡啶-3-甲酰胺(16.01g，98％)，为乳白色固体，无需进一步纯化便可使用。
1HNMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.69-1.76(2H，m)，1.79(2H，s)，1.82-1.96(8H，m)，2.07(2H，s)，4.27(1H，d)，6.92-7.01(1H，m)，7.39(1H，d)，8.19(1H，d)
m/z(ESI+)(M+H)+＝325；HPLC tR＝2.66min.
中间体6
N-(2-金刚烷基)-6-氯-2-丙硫基-吡啶-3-甲酰胺
在氮气氛、20℃下，将丙硫醇(1.45ml，16mmol)加到N-(2-金刚烷基)-2，6-二氯-吡啶-3-甲酰胺(5.2g，16mmol)和碳酸钠(5.09g，48mmol)的DMF(50ml)溶液中。将所得悬浮液在60℃下搅拌3小时。反应混合物用EtOAc(400mL)稀释后，用水(3x50mL)和饱和盐水(25ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤后蒸发，得到粗产物，将其从15％乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到N-(2-金刚烷基)-6-氯-2-丙硫基-吡啶-3-甲酰胺(4.9g，84％)。
1HNMR(300.072MHz，CDCl3)δ1.06(t，3H)，1.63-1.84(m，6H)，1.85-1.99(m，8H)，2.02-2.14(m，2H)，3.24(t，2H)，4.22-4.31(m，1H)，6.85-6.96(m，1H)，7.06(d，1H)，7.90(d，1H)
m/z(ESI+)(M+H)+＝365；HPLC tR＝3.23min.
按照与实施例1类似的方式，使用中间体7和合适的氨基酯原料制备下列实施例：
中间体7：
N-(2-金刚烷基)-6-氯-2-环戊基硫基-吡啶-3-甲酰胺
在氮气氛下，将无水碳酸钠(2.201ml，52.58mmol)一次性加到N-(2-金刚烷基)-2，6-二氯-吡啶-3-甲酰胺(5.7g，17.53mmol)和环戊硫醇(1.885ml，17.53mmol)的DMF(50ml)溶液中。将所得悬浮液在60℃搅拌6小时。
将反应混合物浓缩，用DCM(150ml)稀释后，依次用水(2x75ml)和饱和盐水(75ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤后蒸发，得到粗产物，将其用4∶1异己烷∶EtOAc研磨，得到所需产物(5.6g，82％)，为白色粉末。
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.60-1.94(18H，m)，2.02-2.1(2H，m)，2.21-2.27(2H，m)，4.12-4.19(1H，m)，4.26(1H，d)，6.90(1H，d)，7.05(1H，d)，7.89(1H，d)
m/z(ESI+)(M+H)+＝391；HPLC tR＝3.62min.
按照与实施例1类似的方式，使用中间体8和合适的氨基酯原料制备下列实施例：
中间体8：
N-(2-金刚烷基)-6-氯-2-环己基硫基-吡啶-3-甲酰胺
在氮气氛下，将无水碳酸钠(2.201ml，52.58mmol)一次性加到N-(2-金刚烷基)-2，6-二氯-吡啶-3-甲酰胺(5.7g，17.53mmol)和环己硫醇(2.14ml，17.53mmol)的DMF(50ml)溶液中。将所得悬浮液在60℃搅拌6小时。
将反应混合物浓缩，用DCM(150ml)稀释后，依次用水(2x75ml)和饱和盐水(75ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤后蒸发，得到粗产物。该产物用4∶1异己烷∶EtOAc研磨，得到所需产物(6.5g，92％)，为白色粉末。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.31(1H，s)，1.36-1.42(2H，m)，1.42(2H，d)，1.45(1H，s)，1.49(1H，d)，1.53(1H，s)，1.58(1H，t)，1.70(4H，d)，1.77(1H，s)，1.82(6H，d)，1.95(2H，s)，1.97-2.00(2H，m)，2.06-2.09(2H，m)，3.76(1H，t)，3.99(1H，t)，7.25(1H，d)，7.69-7.71(1H，m)，8.28(1H，d)
m/z(ESI+)(M+H)+＝405；HPLC tR＝3.77min.
按照与实施例1类似的方式，使用中间体9和合适的氨基酯原料制备下列实施例：
中间体9
N-(2-金刚烷基)-6-氯-2-乙硫基-吡啶-3-甲酰胺
在氮气氛、20℃下，将乙硫醇(0.433ml，5.84mmol)加到N-(2-金刚烷基)-2，6-二氯-吡啶-3-甲酰胺(2g，6.15mmol)和碳酸钠(1.955g，18.45mmol)的DMF(12ml)溶液中。将所得悬浮液在60℃下搅拌3小时。反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，用水(3x20ml)和饱和盐水(25ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤后蒸发，得到粗产物，将其从15％乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到N-(2-金刚烷基)-6-氯-2-乙硫基-吡啶-3-甲酰胺(1.489g，69％)。
1HNMR(300.072MHz，CDCl3)δ1.40(t，3H)，1.66-1.81(m，4H)，1.85-1.96(m，8H)，2.03-2.12(m，2H)，3.26(q，2H)，4.22-4.31(m，1H)，6.78-6.89(m，1H)，7.06(d，1H)，7.89(d，1H)
m/z(ESI+)(M+H)+＝351；HPLC tR＝3.05min.
按照与实施例1类似的方式，使用中间体10和合适的氨基酯原料制备下列实施例：
中间体10
N-(2-金刚烷基)-6-氯-2-甲硫基-吡啶-3-甲酰胺
在氮气氛、20℃下，将甲硫醇钠(0.409g，5.84mmol)加到N-(2-金刚烷基)-2，6-二氯-吡啶-3-甲酰胺(2g，6.15mmol)的DMA(10ml)溶液中。将所得悬浮液在60℃下搅拌3小时。反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，用水(3x20mL)和饱和盐水(25ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤后蒸发，得到粗产物，将其通过从EtOAc/异己烷结晶而进行纯化，得到N-(2-金刚烷基)-6-氯-2-甲硫基-吡啶-3-甲酰胺(1.150g，55.5％)，为白色固体。
1H NMR(300.072MHz，CDCl3)δ1.65-1.82(m，4H)，1.85-1.98(m，8H)，2.01-2.12(m，2H)，2.61(s，3H)，4.22-4.33(m，1H)，6.73-6.82(m，1H)，7.07(d，1H)，7.87(d，1H)
m/z(ESI+)(M+H)+＝337；HPLC tR＝2.97min.
按照与实施例1类似的方式，使用中间体12和合适的氨基酯原料制备下列实施例：
中间体11
2，6-二氯-N-((2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基)烟酰胺
在氮气氛、20℃下，在30分钟时间内，将2，6-二氯烟酰氯(25.2g，119.60mmol)的DCM(100ml)溶液滴加到4-氨基金刚烷-1-醇(20.00g，119.6mmol)和N-乙基二异丙胺(24.83ml，143.52mmol)与THF(400ml)的搅拌悬浮液中。将所得悬浮液在室温下搅拌18小时。反应混合物用EtOAc(500ml)稀释后，依次用水(100ml)和饱和盐水(50ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤后蒸发，得到粗产物。粗产物用快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为0-100％EtOAc/DCM。将纯的流分蒸发至干，得到2，6-二氯-N-(5-羟基金刚烷-2-基)烟酰胺(20.65g，51％)，为白色固体。
1HNMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.31-1.38(2H，m)，1.60-1.67(4H，d)，1.69-1.76(2H，m)，1.87-1.94(2H，m)，1.99-2.00(1H，m)，2.04-2.09(2H，m)，3.91-3.96(1H，m)，4.47(1H，s)，7.64(1H，d)，7.95(1H，d)，8.49(1H，d)
m/z(ESI-)(M-H)-＝339；HPLC tR＝1.59min.
中间体12
6-氯-N-((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)-2-丙硫基-吡啶-3-甲酰胺
将1-丙硫醇(1.327ml，14.65mmol)一次性加到2，6-二氯-N-(5-羟基-2-金刚烷基)吡啶-3-甲酰胺(5g，14.65mmol)和碳酸钠(4.66g，43.96mmol)的DMF(50ml)溶液中。将所得悬浮液在60℃下搅拌3小时。使混合物冷却，蒸发，加入DCM(250ml)后，混合物用水(3x50ml)和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤后蒸发至粘性浅黄色固体。该固体用4∶1己烷∶乙酸乙酯研磨，过滤后干燥，得到所需产物(5.0g，90％，白色固体)。
1HNMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.92(3H，t)，1.22-1.3(2H，m)，1.5-1.7(8H，m)，1.85-1.96(3H，m)，1.97-2.03(2H，s)，3.0(2H，t)，3.83-3.9(1H，m)，4.34(1H，s)，7.2(1H，d)，7.65(1H，d)，8.18(1H，d)
m/z(ESI+)(M+H)+＝381；HPLC tR＝2.34min.
按照与实施例1类似的方式，使用中间体13和合适的氨基酯原料制备下列实施例：
中间体13
6-氯-2-环戊基硫基-N-((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)吡啶-3-甲酰胺
该中间体按照与中间体12类似的方式制备。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.31-1.37(2H，m)，1.47-1.74(12H，m)，1.94-2.00(3H，m)，2.04-2.09(2H，m)，2.12-2.20(2H，m)，3.90-3.97(2H，m)，4.39(1H，s)，7.25(1H，d)，7.71(1H，d)，8.22(1H，d)
m/z(ESI+)(M+H)+＝407；HPLC tR＝2.52min.
按照与实施例1类似的方式，使用中间体14和合适的氨基酯原料制备下列实施例：
中间体14
6-氯-2-环己基硫基-N-((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)吡啶-3-甲酰胺
该中间体按照与中间体12类似的方式制备。
1HNMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.32-1.48(7H，m)，1.56-1.74(9H，m)，1.92-2.09(7H，m)，3.74-3.79(1H，m)，3.88-3.93(1H，m)，4.39(1H，s)，7.25(1H，d)，7.70(1H，d)，8.23(1H，d)
m/z(ESI+)(M+H)+＝421；HPLC tR＝2.64min.
按照与实施例1类似的方式，使用中间体15和合适的氨基酯原料制备下列实施例：
中间体15
6-氯-N-((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)-2-(3-甲基丁硫基)吡啶-3-甲酰胺
该中间体按照与中间体12类似的方式制备。
1HNMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.86-0.98(6H，m)，1.30-1.38(2H，m)，1.48-1.53(2H，m)，1.62-1.74(7H，m)，1.94-2.00(3H，m)，2.07-2.10(2H，m)，3.07-3.11(2H，m)，3.89-3.94(1H，m)，4.39(1H，s)，7.26(1H，d)，7.72(1H，d)，8.23(1H，d)
m/z(ESI+)(M+H)+＝409；HPLC tR＝2.61min.
按照与实施例1类似的方式，使用中间体16和合适的氨基酯原料制备下列实施例：
中间体16
2-苄硫基-6-氯-N-((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)吡啶-3-甲酰胺
该中间体按照与中间体12类似的方式制备。
1HNMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.28-1.35(2H，m)，1.58-1.73(6H，m)，1.89-2.06(5H，m)，3.86-3.90(1H，m)，4.33(2H，s)，4.44(1H，s)，7.21-7.25(1H，m)，7.28-7.32(3H，m)，7.40-7.44(2H，m)，7.78(1H，d)，8.30(1H，d)
m/z(ESI+)(M+H)+＝429；HPLC tR＝2.44min.
按照与实施例1类似的方式，使用中间体17和合适的氨基酯原料制备下列实施例：
中间体17
6-氯-N-((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)-2-苯乙基硫基-吡啶-3-甲酰胺
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.29-1.37(2H，m)，1.60-1.66(4H，m)，1.68-1.75(2H，m)，1.91-2.08(5H，m)，2.89-2.93(2H，m)，3.27-3.33(2H，m)，3.87-3.92(1H，m)，4.46(1H，s)，7.20-7.26(1H，m)，7.30-7.34(5H，m)，7.77(1H，d)，8.30(1H，d)
m/z(ESI+)(M+H)+＝443；HPLC tR＝2.59min
按照与实施例1类似的方式，使用中间体18和合适的氨基酯原料制备下列实施例：
中间体18
6-氯-N-((2r，Ss)-5-羟基-2-金刚烷基)-2-丙氧基-吡啶-3-甲酰胺
将双-六甲基二硅烷基氨基钠(Bis-sodium hexamethyldisilylamide)1.0M的THF溶液(1ml，1mmol)加到2，6-二氯-N-(5-羟基金刚烷-2-基)烟酰胺(341mg，1mmol)中，在150℃下加热2小时。反应混合物用EtOAc(60ml)稀释后，依次用水(20ml)和饱和盐水(20ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤后蒸发，得到粗产物。粗产物用快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为0-100％EtOAc/DCM。将纯的流分蒸发至干，得到6-氯-N-(5-羟基金刚烷-2-基)-2-丙氧基烟酰胺(341mgs，93％)，为白色固体。
1HNMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.99(3H，t)，1.41-1.45(2H，m)，1.64-1.67(4H，m)，1.72-1.84(5H，m)，2.01-2.08(3H，m)，3.96-4.01(1H，m)，4.34(2H，t)，4.49(1H，s)，7.22(1H，d)，8.10(1H，d)，8.16(1H，d)
m/z(ESI+)(M+H)+＝365；HPLC tR＝2.39min
实施例111
(1R，5S，6r)-3-(6-(环戊基硫基)-5-(3-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-
基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸
将氢氧化锂一水合物(102mg，2.44mmol)加到(1R，5S，6r)-3-(6-(环戊基硫基)-5-(3-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸甲酯(400mg，0.81mmol)与甲醇(5ml)/水(2ml)的搅拌溶液中。将所得溶液在环境温度下搅拌24小时。真空除去大量有机溶剂后，所得溶液用1N柠檬酸酸化。所得悬浮液用EtOAc(3x30ml)萃取。合并的有机层依次用HCl溶液(pH 3，30ml)、饱和盐水(30ml)洗涤后，干燥(MgSO4)，过滤后蒸发，得到(1R，5S，6r)-3-(6-(环戊基硫基)-5-(3-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸(195mg，50％)。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)1.25(1H，s)，1.40(1H，s)，1.50-1.72(6H，m)，1.90-2.10(1H，m)，2.10-2.20(3H，m)，2.29-2.35(1H，m)，3.30-3.55(5H，m)，3.64(1H，s)，3.72-3.95(3H，m)，4.01-4.07(1H，m)，6.16(1H，d)，7.30-7.80(2H，m)，7.71(1H，s)，8.40-8.60(2H，m)，12.18(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝479
用作原料的(1R，5S，6r)-3-(6-(环戊基硫基)-5-(3-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸甲酯按照下述方法制备：
在氮气氛、0℃下，将草酰氯(0.274ml，3.15mmol)滴加到2-(环戊基硫基)-6-((1R，5S，6r)-6-(甲氧羰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)烟酸(380mg，1.05mmol)与DCM(5ml)/DMF(1滴)的搅拌溶液中。使所得溶液升温至环境温度并搅拌2小时。使反应混合物蒸发至干后，再溶于DCM(8ml)。使该溶液冷却至0℃后，用3-吡咯烷-3-基吡啶(171mg，1.15mmol)和三乙胺(0.438ml，3.15mmol)的DCM(5ml)溶液处理。使所得反应物升温至环境温度，并在此温度下搅拌2小时。反应混合物用DCM(50ml)稀释后，依次用1N柠檬酸(30ml)、水(30ml)和饱和盐水(30ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤后蒸发，得到粗产物。粗产物用快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为0-5％MeOH/DCM。将纯的流分蒸发至干，得到(1R，5S，6r)-3-(6-(环戊基硫基)-5-(3-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸甲酯(400mg，77％)，为黄色油状物。
m/z(ESI+)(M+H)+＝493；HPLC tR＝1.84min.
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.58-1.70(4H，m)，1.71-1.80(3H，m)，2.11-2.20(3H，m)，2.25(2H，s)，2.36(1H，s)，3.40-3.60(4H，m)，3.69(4H，s)，3.74-3.87(4H，m)，4.05-4.12(2H，m)，5.99(1H，d)，7.20-7.30(2H，m)，7.57(1H，s)，8.40-8.60(1H，m)
用作原料的2-(环戊基硫基)-6-((1R，5S，6r)-6-(甲氧羰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)烟酸按照下述方法制备：
将(1R，5S，6r)-3-(5-(叔丁氧羰基)-6-(环戊基硫基)吡啶-2-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸甲酯(中间体21，968mg，2.31mmol)的盐酸(4M的二噁烷溶液)(30ml，120.00mmol)溶液在环境温度下搅拌5小时。真空除去溶剂，得到2-(环戊基硫基)-6-((1R，5S，6r)-6-(甲氧羰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)烟酸(760mg，91％)，为黄色固体。
m/z(ESI+)(M+H)+＝363；HPLC tR＝2.48min.
1H NMR(300.072MHz，CDCl3)δ1.50-1.80(7H，m)，2.10-2.25(2H，m)，2.29(2H，s)，3.61-3.71(5H，m)，3.80-4.00(2H，m)，4.02-4.11(1H，m)，6.00(1H，d)，8.03(1H，d)
中间体19
2，6-氯吡啶-3-甲酸叔丁酯
在氮气氛下，将2，6-二氯烟酸(15g，78.13mmol)与甲苯(170ml)的悬浮液加热至90℃。向该悬浮液中滴加N，N-二甲基甲酰胺缩二叔丁醇(74.9ml，312.50mmol)。将所得溶液在90℃下搅拌5小时。使反应混合物蒸发至干后，再溶于EtOAc(200ml)，依次用饱和NaHCO3(100ml)和饱和盐水(50ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤后蒸发，得到粗产物。粗产物用快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为10-30％EtOAc/异己烷。将纯的流分蒸发至干，得到2，6-二氯烟酸叔丁酯(17.13g，88％)，为浅黄色油状物。
1H NMR(300.073MHz，DMSO-d6)δ1.54(9H，s)，7.67(1H，d)，8.23(1H，d)。
中间体20
(1R，5S)-3-[6-氯-5-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]吡啶-2-基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸甲酯
将(1R，5S，6r)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸甲酯(2.99g，21.16mmol)、2，6-二氯烟酸叔丁酯(5g，20.15mmol)和三乙胺(3.37ml，24.18mmol)与DMA(50ml)的悬浮液在环境温度下搅拌过夜。使反应混合物蒸发至干后，再溶于EtOAc(150ml)，依次用1N柠檬酸(50ml)、水(50ml)和饱和盐水(50ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤后蒸发，得到粗产物。粗产物用快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为10-30％EtOAc/异己烷。将纯的流分蒸发，得到(1R，5S，6r)-3-(5-(叔丁氧羰基)-6-氯吡啶-2-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸甲酯(2.18g，31％)。
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.47(1H，t)，1.50(9H，s)，2.19-2.21(2H，m)，3.50-3.53(2H，m)，3.62(3H，s)，3.77(2H，d)，6.12(1H，d)，7.86(1H，d)
m/z(ESI+)(M+H)+＝353；HPLC tR＝2.75min.
中间体21
(1R，5S)-3-[6-环戊基硫基-5-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]吡啶-2-基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸甲酯
将环戊硫醇(1.157ml，10.81mmol)加到叔丁醇钾(0.416g，3.71mmol)与DMA(4ml)的搅拌悬浮液中。将所得悬浮液在氮气氛、环境温度下搅拌10分钟后，用(1R，5S，6r)-3-(5-(叔丁氧羰基)-6-氯吡啶-2-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸甲酯(1.09g，3.09mmol)的DMA(5ml)溶液处理。将所得反应物在环境温度下搅拌2小时后，用饱和NH4Cl溶液(15ml)处理。反应混合物用EtOAc(75ml)稀释后，依次用饱和NH4Cl(25ml)、水(50ml)和饱和盐水(50ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤后蒸发，得到粗产物。粗产物用快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为10-30％EtOAc/异己烷。将纯的流分蒸发至干，得到(1R，5S，6r)-3-(5-(叔丁氧羰基)-6-(环戊基硫基)吡啶-2-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸甲酯(0.968g，74.9％)，为无色油状物。
1HNMR(300.072MHz，CDCl3)δ1.55-1.82(16H，m)，2.10-2.22(2H，m)，2.27(2H，t)，3.60(2H，d)，3.70(3H，s)，3.87(2H，d)，4.00-4.08(1H，m)，5.95(1H，d)，7.90(1H，d)
m/z(ESI+)(M+H)+＝419；HPLC tR＝3.43min.
按照与实施例111类似的方式，使用中间体22和合适的氨基酯原料制备下列实施例：
中间体22
(1R，5S)-3-[6-环己基硫基-5-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]吡啶-2-基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸甲酯
采用与用于制备中间体21类似的方法，由中间体20制备中间体22。
1HNMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.24-1.46(5H，m)，1.49(9H，s)，1.52(1H，t)，1.55-1.65(1H，m)，1.73-1.76(2H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.20-2.22(2H，m)，3.52(2H，d)，3.63(3H，s)，3.70-3.85(3H，m)，5.87(1H，d)，7.83(1H，d)
m/z(ESI+)(M+H)+＝433；HPLC tR＝3.60min.
按照与实施例111类似的方式，使用中间体24和合适的氨基酯原料制备下列实施例：
中间体23
2-氯-6-[(3S)-3-(甲氧羰基甲基)-1-哌啶基]吡啶-3-甲酸叔丁酯
采用与用于制备中间体20类似的方法，由中间体19制备中间体23。
1HNMR(499.8MHz，CDCl3)δ1.23-1.31(1H，m)，1.48-1.60(10H，m)，1.69-1.74(1H，m)，1.87-1.90(1H，m)，2.01-2.05(1H，m)，2.21-2.33(2H，m)，2.80-2.85(1H，m)，3.00-3.05(1H，m)，3.68(3H，s)，4.18(2H，d)，6.45-6.47(1H，m)，7.90-7.92(1H，m)
m/z(ESI+)(M+H)+＝369；HPLC tR＝2.99min.
中间体24
6-[(3S)-3-(甲氧羰基甲基)-1-哌啶基]-2-丙硫基-吡啶-3-甲酸叔丁酯
采用与用于制备中间体21类似的方法，由中间体23制备中间体24。
1HNMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.04(3H，t)，1.30-1.37(1H，m)，1.53-1.63(10H，m)，1.62-1.79(3H，m)，1.89-1.93(1H，m)，2.03-2.10(1H，m)，2.23-2.34(2H，m)，2.74-2.87(1H，m)，2.99-3.10(3H，m)，3.69(3H，s)，4.28(2H，t)，6.28(1H，d)，7.92(1H，d)
m/z(ESI+)(M+H)+＝409；HPLC tR＝3.49min.
按照与实施例111类似的方式，使用中间体25和合适的氨基酯原料制备下列实施例：
中间体25：
2-环戊基硫基-6-[(3S)-3-(甲氧羰基甲基)-1-哌啶基]吡啶-3-甲酸叔丁酯
采用与用于制备中间体21类似的方法，由中间体23制备中间体25。
按照与实施例1类似的方式，使用中间体26和合适的氨基酯原料制备下列实施例：
中间体26
6-氯-N-环己基-2-苯乙基硫基-吡啶-3-甲酰胺
向2-苯基乙硫醇(295μl，2.2mmol)的DMF(3ml)溶液中加入NaHMDS(2.2ml，2.2mmol)。将反应物在环境温度下搅拌2分钟后，加到2，6-二氯-N-环己基-吡啶-3-甲酰胺(中间体1，600mg，2.2mmol)的DMF(2ml)溶液中。将反应物在环境温度下搅拌1小时。使溶剂减压蒸发后，使所得残余物在柠檬酸(20ml)和EtOAc(40ml)之间分配。分离各层，有机层用饱和NaHCO3(20ml)、水(20ml)和盐水(10ml)洗涤后，干燥(MgSO4)，过滤后蒸发至固体。该固体用EtOAc/IH(1∶9)研磨，得到产物(700mg，85％，白色固体)。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.11-1.35(5H，m)，1.57-1.60(1H，m)，1.70-1.73(2H，m)，1.78-1.85(2H，m)，2.85-2.95(2H，m)，3.25-3.29(2H，m)，3.65-3.72(1H，m)，7.20-7.27(1H，m)，7.28-7.34(5H，m)，7.79(1H，d)，8.38(1H，d)
m/z(ESI+)(M+H)+＝375；HPLC tR＝3.04min.
按照与实施例1类似的方式，使用中间体27和合适的氨基酯原料制备下列实施例：
中间体27
6-氯-N-环己基-2-(2-吡啶-3-基乙硫基)吡啶-3-甲酰胺
中间体27按照与中间体26类似的方法制备。
1H NMR(300.072MHz，CDCl3)δ1.16-1.34(3H，m)，1.35-1.50(2H，m)，1.61-1.78(4H，m)，1.95-2.07(1H，m)，2.97-3.05(2H，m)，3.38-3.45(2H，m)，3.92-4.04(1H，m)，6.16(1H，d)，7.06(1H，d)，7.21-7.25(1H，m)，7.62-7.66(1H，m)，7.76(1H，d)，8.45-8.48(1H，m)，8.55(1H，d)
m/z(ESI+)(M+H)+＝376；HPLC tR＝1.49min.
按照与实施例1类似的方式，使用中间体28和合适的氨基酯原料制备下列实施例：
中间体28
6-氯-N-环己基-2-(2-吡嗪-2-基乙硫基)吡啶-3-甲酰胺
中间体28按照与中间体26类似的方法制备。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.05-1.35(5H，m)，1.53-1.63(1H，m)，1.68-1.75(2H，m)，1.75-1.83(2H，m)，3.16(2H，t)，3.46(2H，t)，3.63-3.68(1H，m)，7.31(1H，d)，7.79(1H，d)，8.37(1H，d)，8.51(1H，d)，8.59-8.61(2H，m)
m/z(ESI+)(M+H)+＝377；HPLC tR＝2.20min.
按照与实施例1类似的方式，使用中间体29和合适的氨基酯原料制备下列实施例：
中间体29
6-氯-N-环己基烟酰胺
依次向在二氯甲烷(25ml)中搅拌的6-氯烟酸(778mg，5mmol)和1-羟基苯并三唑(565mg，5.43mmol)溶液中加入三乙胺(1.5ml，10.86mmol)和EDAC·HCl(1.04g，5.43mmol)。5分钟后加入环己胺(565μl，5mmol)，再继续搅拌16小时。
反应物用二氯甲烷(50ml)稀释，用饱和NaHCO3溶液(50ml)、1MHCl(50ml)、水(50ml)、盐水(50ml)萃取后，经MgSO4干燥，过滤后真空除去溶剂，得到6-氯-N-环己基烟酰胺(950mg，79％)，为乳白色固体。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.12-1.18(1H，m)，1.24-1.35(4H，m)，1.61(1H，d)，1.73-1.75(2H，m)，1.81-1.82(1H，m)，1.84(1H，d)，3.74-3.78(1H，m)，7.63-7.65(1H，m)，8.22-8.25(1H，m)，8.49(1H，d)，8.81-8.82(1H，m)
MS m/e(M-H)+237
按照与实施例1类似的方式，使用中间体30和合适的氨基酯原料制备下列实施例：
中间体30
N-金刚烷-2-基-6-氯烟酰胺
中间体30采用与用于制备中间体29类似的方法制备。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.52(2H，d)，1.72(2H，s)，1.78-1.85(6H，m)，1.98(2H，s)，2.11(2H，d)，4.04(1H，t)，7.61-7.63(1H，m)，8.21-8.29(2H，m)，8.79-8.80(1H，m)
MS m/e(M+H)+291
按照与实施例1类似的方式，使用中间体31和合适的氨基酯原料制备下列实施例：
中间体31
6-氯-N-环己基-2-[2-(4-氟苯基)乙氧基]烟酰胺
将2，6-二氯-N-环己基烟酰胺(中间体1，273mg，1mmol)在1，4-二噁烷(4ml)中搅拌。依次向该溶液中加入4-氟苯乙醇(154mg，1.1mmol)和双-六甲基二硅烷基氨基钠1.0M的THF溶液(1.1ml，1.1mmol)。将管密封后，在150℃下用微波进行加热(Biotage Initiator 300W)2小时。使溶剂蒸发，残余物用水(15ml)稀释后，用二氯甲烷(2x20ml)萃取。合并的萃取物用盐水(20ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤后蒸发。粗产物用SiO2(40g)纯化(用乙酸乙酯/异己烷0-40％洗脱)，得到6-氯-N-环己基-2-[2-(4-氟苯基)乙氧基]烟酰胺(153mg，40％)，为白色固体。
1HNMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.99-1.33(5H，m)，1.54-1.74(5H，m)，3.10(2H，t)，3.65-3.72(1H，m)，4.63(2H，t)，7.12-7.18(2H，m)，7.21(1H，d)，7.35-7.39(2H，m)，7.70(1H，d)，8.11(1H，d)
MS m/e(M+H)+377.
按照与实施例1类似的方式，使用中间体32和合适的氨基酯原料制备下列实施例：
中间体32
6-氯-N-环己基-2-异戊基烟酰胺
中间体32采用与用于制备中间体31类似的方法制备。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.94(6H，d)，1.17-1.24(1H，m)，1.28(2H，d)，1.36(2H，t)，1.55-1.59(1H，m)，1.63-1.71(2H，m)，1.66-1.71(2H，m)，1.75-1.83(2H，m)，1.85(1H，s)，3.77(1H，t)，4.38(2H，t)，7.20(1H，d)，7.94(1H，d)，8.09(1H，d)
MS m/e(M+H)+325
按照与实施例1类似的方式，使用中间体33和合适的氨基酯原料制备下列实施例：
中间体33
6-氯-N-环己基-2-(3-苯基丙氧基)烟酰胺
中间体33采用与用于制备中间体31类似的方法制备。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(5H，d)，1.56(1H，d)，1.69(2H，d)，1.86(2H，d)，2.04-2.11(2H，m)，2.77(2H，t)，3.77-3.80(1H，m)，4.33(2H，t)，7.18-7.21(2H，m)，7.22-7.24(2H，m)，7.28-7.32(2H，m)，8.02(1H，d)，8.07(1H，d)
MS m/e(M+H)+373.
按照与实施例1类似的方式，使用中间体34和合适的氨基酯原料制备下列实施例：
中间体34
6-氯-N-环己基-2-(2-吡啶-3-基乙氧基)烟酰胺
中间体34采用与用于制备中间体31类似的方法制备。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.01-1.05(1H，m)，1.08(1H，s)，1.10-1.11(1H，m)，1.14-1.18(1H，m)，1.25(1H，d)，1.53-1.57(1H，m)，1.62-1.66(2H，m)，1.69-1.74(2H，m)，3.13(2H，t)，3.66-3.70(1H，m)，4.65(2H，t)，7.21(1H，d)，7.33-7.36(1H，m)，7.73-7.78(2H，m)，8.08(1H，d)，8.45-8.46(1H，m)，8.54(1H，d)
MS m/e(M+H)+360
按照与实施例1类似的方式，使用中间体35和合适的氨基酯原料制备下列实施例：
中间体35
6-氯-N-环己基-2-甲氧基烟酰胺
中间体35采用与用于制备中间体31类似的方法制备。
1HNMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ1.19(1H，d)，1.27-1.37(4H，m)，1.57-1.59(1H，m)，1.71(2H，t)，1.83(2H，d)，3.77(1H，d)，3.97(3H，d)，7.19-7.21(1H，m)，7.97(1H，d)，8.05-8.07(1H，m)
MS m/e(M+H)+269
按照与实施例1类似的方式，使用中间体36和合适的氨基酯原料制备下列实施例：
中间体36
6-氯-N-环己基-2-丙氧基烟酰胺
中间体36采用与用于制备中间体31类似的方法制备。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.00(3H，t)，1.17-1.39(5H，m)，1.54-1.57(1H，m)，1.67-1.70(2H，m)，1.75-1.81(2H，m)，1.84(2H，s)，3.76-3.79(1H，m)，4.30(2H，t)，7.20(1H，d)，7.97(1H，d)，8.09(1H，d)
MS m/e(M+H)+297
按照与实施例1类似的方式，使用中间体37和合适的氨基酯原料制备下列实施例：
中间体37
6-氯-N-环己基-2-哌啶-1-基烟酰胺
将2，6-二氯-N-环己基烟酰胺(273mg，1mmol)、哌啶(109μl，1.1mmol)和碳酸钾(345mg，2.5mmol)的丁腈(4ml)溶液在微波管中密封，并在150℃下加热(Biotage initiator)1小时。反应物用水(25ml)稀释后，用二氯甲烷(2x25ml)萃取。合并的萃取物经MgSO4干燥，过滤后蒸发。粗产物用SiO2(12g)纯化(用乙酸乙酯/异己烷0-30％洗脱)，得到6-氯-2-(哌啶)-N-环己基烟酰胺(100mg，33％)，为白色粉末。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.21(5H，d)，1.56-1.60(7H，m)，1.69-1.73(2H，m)，1.83(2H，d)，3.29-3.30(4H，m)，3.65-3.68(1H，m)，6.80(1H，d)，7.55(1H，d)，8.31(1H，d)
MS m/e(M+H)+322
按照与实施例1类似的方式，使用中间体38和合适的氨基酯原料制备下列实施例：
中间体38
6-氯-2-{[2-(4-氯苯基)乙基]氨基}-N-环己基烟酰胺
中间体38采用与用于制备中间体37的类似方法制备。
1HNMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.09-1.29(5H，m)，1.58-1.78(5H，m)，2.85(2H，t)，3.57(2H，q)，3.68(1H，d)，6.62(1H，d)，7.28(2H，d)，7.35(2H，d)，7.94(1H，d)，8.25(1H，d)，8.62(1H，t)
MS m/e(M+H)+393.
按照与实施例1类似的方式，使用中间体39和合适的氨基酯原料制备下列实施例：
中间体39
6-氯-N-环己基-2-[3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]烟酰胺
中间体39采用与用于制备中间体37的类似方法制备。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.19(5H，d)，1.66(5H，d)，1.96-2.02(1H，m)，2.26-2.28(1H，m)，3.39(1H，d)，3.44(1H，d)，3.51-3.55(2H，m)，3.63-3.66(1H，m)，3.71-3.75(1H，m)，6.65(1H，d)，7.14-7.19(2H，m)，7.32-7.36(2H，m)，7.46(1H，d)，8.31(1H，d)
MS m/e(M+H)+402.
按照与实施例1类似的方式，使用中间体40和合适的氨基酯原料制备下列实施例：
中间体40
6-氯-N-环己基-2-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)烟酰胺
中间体40采用与用于制备中间体37的类似方法制备。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.05-1.40(5H，m)，1.53-1.61(1H，m)，1.71(1H，d)，1.68-1.73(1H，m)，1.85(2H，d)，2.90(2H，m)3.63(2H，t)，3.68-3.76(1H，m)，4.47-4.57(2H，m)，6.82(1H，t)，7.15-7.19(4H，m)，7.56(1H，d)，8.35(1H，d)
MS m/e(M+H)+370
按照与实施例1类似的方式，使用中间体41和合适的氨基酯原料制备下列实施例：
中间体41
6-氯-N-环己基-2-(4-苯基哌嗪-1-基)烟酰胺
中间体41采用与用于制备中间体37的类似方法制备。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.15-1.33(5H，m)，1.51-1.61(1H，m)，1.68-1.77(2H，m)，1.80-1.91(2H，m)，3.22(1H，s)，3.24(3H，t)，3.49(4H，t)，3.71(1H，t)，6.80(1H，t)，6.88(1H，d)，6.96-6.99(2H，m)，7.22-7.26(2H，m)，7.61(1H，d)，8.32(1H，d)
MS m/e(M+H)+399.
按照与实施例1类似的方式，使用中间体42和合适的氨基酯原料制备下列实施例：
中间体42
6-氯-N-环己基-2-[4-(4-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]烟酰胺
中间体42采用与用于制备中间体37的类似方法制备。
1HNMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.02-1.35(6H，m)，1.58(1H，d)，1.71(2H，d)，1.83(2H，d)，3.39(5H，s)，3.64-3.69(3H，m)，6.90(1H，d)，7.27-7.32(2H，m)，7.51-7.54(2H，m)，7.61(1H，d)，8.36(1H，d)
MS m/e(M+H)+445.
按照与实施例1类似的方式，使用中间体43和合适的氨基酯原料制备下列实施例：
中间体43
2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-6-氯-N-环己基烟酰胺
中间体43采用与用于制备中间体37的类似方法制备。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.21(5H，d)，1.59(1H，d)，1.72(2H，d)，1.84(2H，d)，2.01(3H，s)，3.36-3.39(4H，m)，3.52(4H，q)，3.66-3.70(1H，m)，6.88(1H，d)，7.60(1H，d)，8.36(1H，d)
MS m/e(M+H)+365.
按照与实施例1类似的方式，使用中间体44和合适的氨基酯原料制备下列实施例：
中间体44
6-氯-N-环己基-2-[4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基]烟酰胺
中间体44采用与用于制备中间体37的类似方法制备。
1HNMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.11-1.35(8H，m)，1.54-1.62(1H，m)，1.71(2H，d)，1.83(2H，s)，3.11(2H，q)，3.25(4H，t)，3.39-3.42(4H，m)，3.63-3.70(1H，m)，6.90(1H，d)，7.60(1H，d)，8.36(1H，d)
MS m/e(M+H)+415
按照与实施例1类似的方式，使用中间体45和合适的氨基酯原料制备下列实施例：
中间体45
6-氯-N-环己基-2-[4-(苯基磺酰基)哌嗪-1-基]烟酰胺
中间体45采用与用于制备中间体37的类似方法制备。
MS m/e(M+H)+464。
按照与实施例1类似的方式，使用中间体46和合适的氨基酯原料制备下列实施例：
中间体46
4-[6-氯-3-(环己基氨基甲酰基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸苄酯
中间体46采用与用于制备中间体37的类似方法制备。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.05-1.35(5H，m)，1.58(1H，d)，1.71(2H，d)，1.83(2H，d)，3.4-3.48(4H，m)，3.50(4H，s)，3.69(1H，d)，5.11(2H，s)，6.88(1H，d)，7.32-7.39(5H，m)，7.60(1H，d)，8.35(1H，d)
MS m/e(M+H)+457
按照与实施例1类似的方式，使用中间体47和合适的氨基酯原料制备下列实施例：
中间体47
6-氯-N-环己基-2-(丙氨基)烟酰胺
中间体47采用与用于制备中间体37的类似方法制备。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.91(3H，t)，1.21-35(5H，m)，1.57(3H，d)，1.75(4H，d)，3.27-3.31(2H，m)，3.70(1H，m)，6.59(1H，d)，7.95(1H，d)，8.26(1H，d)，8.68(1H，t)
MS(M+H)＝296
按照与实施例1类似的方式，使用中间体48和合适的氨基酯原料制备下列实施例：
中间体48
6-氯-N-环己基-2-[(2-苯乙基)氨基]烟酰胺
中间体48采用与用于制备中间体37的类似方法制备。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24-1.30(5H，m)，1.75(5H，d)，2.85(2H，t)，3.55-3.60(2H，m)，3.60-3.71(1H，m)，6.62(1H，d)，7.21-7.32(5H，m)，7.94(1H，d)，8.25(1H，d)，8.65(1H，s)
MS(M+H)＝358
按照与实施例1类似的方式，使用中间体49和合适的氨基酯原料制备下列实施例：
中间体49
6-氯-N-环己基-2-[甲基(2-苯乙基)氨基]烟酰胺
中间体49采用与用于制备中间体37的类似方法制备。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.10-1.33(5H，m)，1.50-1.80(5H，m)，2.83(2H，t)，2.94(3H，s)，3.57(1H，d)，3.59(1H，d)，3.64-3.67(1H，m)，6.69(1H，d)，7.19-7.22(1H，m)，7.25-7.32(4H，m)，7.46(1H，d)，8.32(1H，d)
MS(M+H)＝372
按照与实施例1类似的方式，使用中间体50和合适的氨基酯原料制备下列实施例：
中间体50
6-氯-N-环己基-2-[甲基(丙基)氨基]烟酰胺
中间体50采用与用于制备中间体37的类似方法制备。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.81(3H，t)，1.10-1.34(5H，m)，1.48-1.60(3H，m)，1.69-1.73(2H，m)，1.81(2H，d)，2.89(3H，s)，3.30-3.40(2H，m)，3.63-3.67(1H，m)，6.64(1H，d)，7.42(1H，d)，8.32(1H，d)
MS(M+H)＝310
按照与实施例1类似的方式，使用中间体51和合适的氨基酯原料制备下列实施例：
中间体51
6-氯-N-环己基-2-吡咯烷-1-基烟酰胺
中间体51采用与用于制备中间体37的类似方法制备。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.00-1.35(6H，m)1.50-1.71(4H，m)，1.80-1.87(6H，m)，3.33-3.37(2H，m)，3.64-3.67(1H，m)，6.60(1H，d)，7.41(1H，d)，8.28(1H，d)
MS(M+H)＝308.
按照与实施例1类似的方式，使用中间体52和合适的氨基酯原料制备下列实施例：
中间体52
6-氯-N-环己基-2-吗啉-4-基烟酰胺
中间体52采用与用于制备中间体37的类似方法制备。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.02-1.33(5H，m)，1.52-1.65(1H，d)，1.70-1.80(2H，m)，1.81-1.90(2H，m)，3.30-3.40(4H，m)，3.68-3.72(5H，m)，6.88(1H，d)，7.59(1H，d)，8.30(1H，d)
MS(M+H)＝324.
按照与实施例1类似的方式，使用中间体53和合适的氨基酯原料制备下列实施例：
中间体53
6-氯-N-环己基-N-甲基-2-(丙氨基)烟酰胺
中间体53采用与用于制备中间体37的类似方法制备。
m/z(EI+)(M+H)+＝310；HPLC tR＝2.93分钟。
按照与实施例1类似的方式，使用中间体54和合适的氨基酯原料制备下列实施例：
中间体54
6-氯-N-环己基-N-甲基-2-[甲基(丙基)氨基]烟酰胺
中间体54采用与用于制备中间体37的类似方法制备。
m/z(EI+)(M+H)+＝324；HPLC tR＝2.90分钟。
按照与实施例1类似的方式，使用中间体55和合适的氨基酯原料制备下列实施例：
中间体55
6-氯-N-环己基-2-甲基烟酰胺
将2-甲基-6-氯烟酸(300mg，1.75mmol)和1-羟基苯并三唑(260mg，1.92mmol)的溶液在二氯甲烷(25ml)中搅拌后，加入三乙胺(561μl，4.02mmol)和EDAC(401mg，2.1mmol)，搅拌5分钟后，加入环己胺(201μl，1.75mmol)，将反应物在室温下再搅拌16小时。该反应物用二氯甲烷(25ml)稀释，用饱和NaHCO3、1M HCl、水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤后使溶剂蒸发，得到6-氯-2-甲基-N-环己基烟酰胺(340mg，77％)，为浅黄褐色粉末。
1HNMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(5H，d)，1.58(1H，s)，1.70-1.74(2H，m)，1.82-1.85(2H，m)，2.47(3H，s)，3.72(1H，t)，7.39(1H，d)，7.73(1H，d)，8.37(1H，d)
MS m/e(M+H)+253
按照与实施例1类似的方式，使用中间体56和合适的氨基酯原料制备下列实施例：
中间体56
N-金刚烷-1-基-6-氯-2-甲基烟酰胺
中间体56采用与用于制备中间体55类似的方法制备。
1HNMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.65(6H，s)，2.04(9H，s)，2.47(3H，d)，7.36(1H，d)，7.37-7.40(1H，m)，7.68(1H，d)，7.96(1H，s)
MS m/e(M+H)+305
按照与实施例1类似的方式，使用中间体57和合适的氨基酯原料制备下列实施例：
中间体57
N-金刚烷-2-基-6-氯-2-甲基烟酰胺
中间体57采用与用于制备中间体55类似的方法制备。
1HNMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.52(2H，d)，1.71(2H，s)，1.78-1.82(5H，m)，1.85(1H，s)，1.94(2H，s)，2.03(2H，d)，2.47(3H，s)，4.04(1H，d)，7.38-7.40(1H，m)，7.73(1H，d)，8.39(1H，d)
MS m/e(M+H)+305
按照与实施例1类似的方式，使用中间体63和合适的氨基酯原料制备下列实施例：
中间体58
3-氨基庚-2-烯酸乙酯
在室温下，将3-氧代庚酸乙酯(8.28g，48.13mmol)和乙酸铵(18.55g，240mmol)在乙醇(80ml)中搅拌96小时。使溶剂蒸发，将残余物在二氯甲烷(100ml)中搅拌30分钟。将所形成的固体过滤，滤液用水(50ml)、饱和盐水(50ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤后蒸发，得到3-氨基庚-2-烯酸乙酯(7.8g，94％)，为浅黄色油状物。
1HNMR(300.072MHz，CDCl3)δ0.90(3H，t)，1.19-1.29(3H，m)，1.31-1.38(2H，m)，1.47-1.57(2H，m)，2.06-2.13(2H，m)，4.09(2H，q)，4.52(1H，s)
MS m/e(M+H)+172.
中间体59
4-(1-氨基亚戊基)戊-2-烯二酸1-甲酯5-乙酯
将3-氨基庚-2-烯酸乙酯(7.8g，45.16mmol)在甲苯(80ml)中搅拌，加入丙炔酸甲酯(4.865ml，54.73mmol)后，将反应物在氮气氛、100℃下搅拌96小时。使溶剂蒸发，得到橙色油状物。用色谱法处理(SiO2，用乙酸乙酯/异己烷20-40％洗脱)，得到4-(1-氨基亚戊基)戊-2-烯二酸1-甲酯5-乙酯(9.5g，81％)，为黄色油状物。
1H NMR(300.072MHz，CDCl3)δ0.96(3H，q)，1.35-1.50(5H，m)，1.60-1.68(2H，m)，2.05(1H，s)，2.54(2H，t)，3.74(3H，s)，4.13(1H，q)，4.26(2H，q)，6.21(1H，d)，7.64-7.70(1H，m)
MS m/e(M+H)+256.
中间体60
2-丁基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
将4-(1-氨基亚戊基)戊-2-烯二酸1-甲酯5-乙酯(2g，7.8mmol)和叔丁醇钠(100mg，1mmol)在NMP(20ml)中搅拌。将该溶液在180℃下加热4小时，得到极深色的溶液。反应物边用冰/水(50ml)稀释边冷却，将所得沉淀过滤后，用水(10ml)洗涤，干燥，得到2-丁基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(1.35g，78％)，为灰色粉末。
1HNMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.90(3H，t)，1.28(3H，t)，1.31-1.38(2H，m)，1.50-1.58(2H，m)，2.90(2H，m)，4.22(2H，q)，6.21(1H，d)，7.82(1H，d)，11.97(1H，s)
MS m/e(M+H)+224.
中间体61
2-丁基-6-氯烟酸乙酯
将2-丁基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(450mg，2.02mmol)在磷酰氯(10ml，30.5mmol)中搅拌，并加热至120℃达2小时，得到透明褐色溶液。使反应物蒸发，将残余物溶于EtOAc(25ml)，用水(25ml)、饱和盐水(25ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤后蒸发。残余物用色谱法处理(SiO2，用乙酸乙酯/异己烷10-30％洗脱)，得到2-丁基-6-氯烟酸乙酯(395mg，81％)，为透明油状物。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.91(3H，t)，1.30-1.39(5H，m)，1.58-1.65(2H，m)，3.02(2H，t)，4.34(2H，q)，7.48(1H，d)，8.16-8.19(1H，m)
MS m/e(M+H)+242
中间体62
2-丁基-6-氯烟酸
2-丁基-6-氯烟酸乙酯(395mg，1.63mmol)在甲醇(10ml)中搅拌，加入2M氢氧化钠(2ml，4mmol)。将该溶液在室温下搅拌16小时。使溶剂蒸发，将残余物溶于冰/水(10ml)，用2M HCl酸化。乳白色溶液用二氯甲烷(2x15ml)萃取，合并的萃取物经MgSO4干燥，过滤后蒸发，用异己烷研磨后，得到2-丁基-6-氯烟酸(300mg，86％)，为白色固体。
1HNMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.90(3H，t)，1.29-1.38(2H，m)，1.58-1.66(2H，m)，3.06(2H，t)，7.45(1H，d)，8.17(1H，d)，13.41(1H，s)
MS m/e(M+H)+214.
中间体63
N-金刚烷-2-基-2-丁基-6-氯烟酰胺
在氮气氛下，在2分钟时间内，将草酰氯(0.105ml，1.20mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液滴加到2-丁基-6-氯烟酸(214mg，1.00mmol)与二氯甲烷(25ml)的搅拌悬浮液中。将所得溶液在室温下搅拌4小时。使反应混合物蒸发至干，并溶于DCM(5ml)。在氮气氛下，在2分钟时间内，将该溶液滴加到2-金刚烷胺盐酸盐(188mg，1.00mmol)和N-乙基二异丙胺(0.693ml，4.01mmol)与二氯甲烷(20ml)的搅拌溶液中。将所得溶液在室温下搅拌16小时。反应混合物用DCM(20ml)稀释后，依次用0.1M HCl(20ml)、饱和NaHCO3(20ml)和饱和盐水(20ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤后蒸发，得到N-金刚烷-2-基-2-丁基-6-氯烟酰胺(290mg，83％)。
1HNMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.87(3H，t)，1.24-1.34(2H，m)，1.50(2H，d)，1.57-1.64(2H，m)，1.71(2H，s)，1.82(6H，d)，1.92(2H，s)，2.03(2H，d)，2.77(2H，t)，4.05(1H，t)，7.38(1H，d)，7.70(1H，d)，8.43(1H，d)
MS m/e (M+H)+＝347
按照与实施例1类似的方式，使用中间体64和合适的氨基酯原料制备下列实施例：
中间体64
2-丁基-6-氯-N-环己基烟酰胺
中间体64采用与用于制备中间体63类似的方法制备。
1HNMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.87(3H，t)，1.09-1.36(7H，m)，1.56-1.63(3H，m)，1.70-1.74(2H，m)，1.83(2H，s)，2.78(2H，t)，3.69-3.76(1H，m)，7.38(1H，d)，7.70(1H，d)，8.39(1H，d)
MS m/e(M+H)+295
按照与实施例1类似的方式，使用中间体65和合适的氨基酯原料制备下列实施例：
中间体65
6-氯-N-环己基烟酰胺
在氮气氛、20℃下，在2分钟时间内，将6-氯-2-环丙基烟酰氯(专利WO2005/080342)(0.216g，1mmol)的DCM(2.5ml)溶液滴加到环己胺(0.171ml，1.50mmol)和N-乙基二异丙胺(0.606ml，3.50mmol)与THF(5ml)的搅拌溶液中。将所得溶液在室温下搅拌2小时。反应混合物用DCM(10ml)稀释后，依次用2M HCl(10ml)、饱和NaHCO3(10ml)和饱和盐水(10ml)洗涤。从相分离柱体收集有机层(15ml)后蒸发，得到粗产物。该粗产物用Et2O研磨得到固体，经过滤收集后真空干燥，得到6-氯-N-环己基-2-环丙基烟酰胺(79％)，为白色固体。
m/z(EI+)(M+H)+＝279；HPLC tR＝2.43分钟。
按照与实施例1类似的方式，使用中间体66和合适的氨基酯原料制备下列实施例：
中间体66
N-金刚烷-2-基-6-氯-2-环丙基烟酰胺
中间体66采用与用于制备中间体65类似的方法制备。
m/z(EI+)(M+H)+＝331；HPLC tR＝2.92分钟。
按照与实施例1类似的方式，使用中间体67和合适的氨基酯原料制备下列实施例：
中间体67
反式-4-氯-2-环丙基-N-((2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基)烟酰胺
中间体67采用与用于制备中间体65类似的方法制备。
m/z(EI+)(M+H)+＝347；HPLC tR＝1.86分钟。
实施例168
2-[(3R)-1-[5-(环己基-甲基-氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]
乙酸
将6-氯-N-环己基-2-丙硫基-吡啶-3-甲酰胺(中间体2，1.46g，4.66mmol)、(R)-3-哌啶乙酸甲酯盐酸盐(0.90g，4.66mmol)、K2CO3(1.93g，13.98mmol)和丁腈在微波管中混合，并在170℃下搅拌2小时。该混合物从难溶的白色混合物变成橙色溶液。减压蒸发掉大部分丁腈。加入水(20ml)，将产物在EtOAc(2x40ml)中萃取，用盐水(10ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤后减压蒸发，得到橙色油状物，将其预载到硅藻土上后，用快速柱色谱法纯化(SiO2，洗脱梯度：0％-50％，己烷∶EtOAc)，得到2-[(3R)-1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸甲酯，为浅黄色油状物，结晶后得到白色固体(1.15g，57％)。
然后在氮气氛下，在干的玻璃器皿中将粗制混合物溶于THF(25ml)，在室温下加入1N LiHMDS溶液(2.92ml，2.92mmol)。在室温下搅拌2小时后，加入MeI(199μl，3.12mmol)，将所得透明黄色溶液在室温下搅拌过夜。停止反应，在EtOAc(50ml)和饱和NH4Cl水溶液(20ml)之间分配。水层用EtOAc(2x20ml)萃取，合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤后蒸发，得到透明黄色树胶状物。用快速柱色谱法纯化(SiO2，洗脱梯度：己烷∶EtOAc，30％-80％EtOAc)，得到2-[(3R)-1-[5-(环己基-甲基-氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸甲酯(400mg，34％，无色树胶状物)。
将树胶状物溶于甲醇，加入2N NaOH水溶液(2.6ml，5.22mmol)。将反应物在室温下搅拌4小时。TLC显示不再有原料。MeOH经减压蒸发，将剩余溶液酸化至pH 4.6。将产物在DCM(2x25ml)中萃取，用盐水(10ml)洗涤，经MgSO4干燥后，溶剂经减压蒸发，得到2-[(3R)-1-[5-(环己基-甲基-氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸，为无色树胶状物，将其在乙醚中研磨后，得到白色固体(352mg，93％)。
1HNMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.94(3H，t)，1.00-1.09(2H，m)，1.25-1.40(2H，m)，1.47-1.55(4H，m)，1.56-1.81(8H，m)，1.84-1.91(2H，m)，2.20-2.26(2H，m)，2.70-2.90(4H，m)，2.95(1H，m)，2.97-3.11(2H，m)，4.15(1H，d)，4.27(1H，d)，6.50(1H，d)，7.23(1H，d)，12.22(1H，br s)
MS m/e MH+434
按照与实施例168类似的方式，使用中间体2和合适的氨基酯原料制备下列实施例：
实施例170
[(3S)-1-{5-[((2r，5s)-5-甲氧基金刚烷-2-基)(甲基)氨基甲酰基]-6-(丙硫
基)吡啶-2-基}哌啶-3-基]乙酸
在18℃下，在1分钟时间内，将氢氧化钠(0.036g，0.9mmol)的水(0.45ml)溶液滴加到[(3S)-1-{5-[((2r，5s)-5-甲氧基金刚烷-2-基)(甲基)氨基甲酰基]-6-(丙硫基)吡啶-2-基}哌啶-3-基]乙酸甲酯(中间体69，96mg，0.18mmol)与MeOH(5ml)的搅拌溶液中。将所得溶液在18℃下搅拌45小时。反应混合物用2M HCl调节至pH 4.5后，反应混合物用EtOAc(50ml)稀释，依次用水(20ml)和饱和盐水(20ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤后蒸发，得到粗产物。粗产物用制备型HPLC纯化(Phenomenex Gemini C18 110A(axia)柱，5μ硅胶，直径21mm，长100mm)，采用极性递减的水(含有0.5％NH3)和MeCN的混合物为洗脱液。将含有所需化合物的流分减压浓缩，以除去大量CH3CN。无色溶液用2M HCl调节至pH 4.5后，滤出白色固体，用水(2x 5ml)洗涤，真空干燥，得到[(3S)-1-{5-[((2r，5s)-5-甲氧基金刚烷-2-基)(甲基)氨基甲酰基]-6-(丙硫基)吡啶-2-基}哌啶-3-基]乙酸(54mg，58％)，为白色固体。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.95(3H，t)，1.21-1.33(1H，m)，1.40-1.53(3H，m)，1.58-1.77(9H，m)，1.80-2.00(4H，m)，2.14-2.26(3H，m)，2.39-2.45(2H，m)，2.70-2.75(1H，m)，2.91-3.13(9H，m)，4.01-4.04(1H，m)，4.11-4.19(1H，m)，4.25-4.28(1H，m)，6.51(1H，d)，7.27(1H，d)，12.09(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝516；HPLC tR＝2.67min
中间体68
6-氯-N-((2r，5s)-5-甲氧基金刚烷-2-基)-N-甲基-2-(丙硫基)烟酰胺和6-氯-N-((2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基)-N-甲基-2-(丙硫基)烟酰胺
在氮气氛下，在2分钟时间内，将6-氯-N-((2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基)-2-(丙硫基)烟酰胺(中间体12，0.38g，1mmol)分批加到冷却至0℃的氢化钠(60％的油分散体)(0.043g，1.07mmol)的DMF(5ml)溶液中。将所得悬浮液加热并在20℃下搅拌1小时。使温度降至0℃后，一次性加入甲基碘(0.069ml，1.1mmol)，使悬浮液升温并在20℃再搅拌18小时。反应混合物用饱和氯化铵水溶液(5ml)猝灭后，用EtOAc(50ml)稀释，依次用水(10ml)和饱和盐水(10ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤后蒸发，得到粗产物。粗产物用快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为0-100％EtOAc/DCM。将纯的流分蒸发至干，得到6-氯-N-((2r，5s)-5-甲氧基金刚烷-2-基)-N-甲基-2-(丙硫基)烟酰胺(0.077g，19％，无色玻璃状物)和6-氯-N-((2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基)-N-甲基-2-(丙硫基)烟酰胺(0.303g，77％，白色固体)。
6-氯-N-((2r，5s)-5-甲氧基金刚烷-2-基)-N-甲基-2-(丙硫基)烟酰胺
1HNMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.97(1H，t)，1.49-1.55(2H，m)，1.61-1.77(8H，m)，1.92-1.99(2H，m)，2.15-2.20(1H，m)，2.39-2.46(2H，m)，2.99(3H，s)，3.11-3.16(5H，m)，3.95-4.15(1H，m)，7.29(1H，d)，7.64(1H，d)
m/z(ESI+)(M+H)+＝409；HPLC tR＝2.88min
6-氯-N-((2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基)-N-甲基-2-(丙硫基)烟酰胺
1HNMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.97(1H，t)，1.46-1.52(2H，m)，1.59-1.77(8H，m)，1.90-1.98(2H，m)，2.10-2.14(1H，m)，2.29-2.37(2H，m)，3.00(3H，s)，3.14(2H，t)，3.95-4.12(1H，m)，4.41(1H，s)，7.29(1H，d)，7.64(1H，d)
m/z(ESI+)(M+H)+＝395；HPLC tR＝2.42min
中间体69
[(3S)-1-{5-[((2r，5s)-5-甲氧基金刚烷-2-基)(甲基)氨基甲酰基]-6-(丙硫基)吡啶-2-基}哌啶-3-基]乙酸甲酯
在氮气氛下，在1小时时间内，将6-氯-N-((2r，5s)-5-甲氧基金刚烷-2-基)-N-甲基-2-(丙硫基)烟酰胺(0.074g，0.18mmol)加到加热至130℃的(S)-2-(哌啶-3-基)乙酸甲酯·HCl(0.053g，0.27mmol)和碳酸钾(0.088g，0.63mmol)的丁腈(3ml)溶液中。将所得悬浮液在130℃下搅拌168小时。反应混合物用EtOAc(50ml)稀释，依次用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤后蒸发，得到粗产物[(3S)-1-{5-[((2r，5s)-5-甲氧基金刚烷-2-基)(甲基)氨基甲酰基]-6-(丙硫基)吡啶-2-基}哌啶-3-基]乙酸甲酯(97mg，100％)，为黄色树胶状物。
m/z(ESI+)(M+H)+＝530；HPLC tR＝3.13分钟。
实施例171
[(3S)-1-{5-[((2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基)(甲基)氨基甲酰基]-6-(丙硫基)
吡啶-2-基}哌啶-3-基]乙酸
在18℃下，在1分钟时间内，将氢氧化钠(0.066g，1.65mmol)的水(0.83ml)溶液滴加到[(3S)-1-{5-[(5-羟基金刚烷-2-基)(甲基)氨基甲酰基]-6-(丙硫基)吡啶-2-基}哌啶-3-基]乙酸甲酯(171mg，0.33mmol)与MeOH(5ml)的搅拌溶液中。将所得溶液在18℃下搅拌20小时。反应混合物用2M HCl调节至pH 4.5后，反应混合物用EtOAc(50ml)稀释，依次用水(20ml)和饱和盐水(20ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤后蒸发，得到粗产物。将残余物溶于DCM(10ml)，少量悬浮液通过尼龙微孔滤器过滤除去固体。蒸发，得到产物[(3S)-1-{5-[((2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基)(甲基)氨基甲酰基]-6-(丙硫基)吡啶-2-基}哌啶-3-基]乙酸(162mg，98％)，为白色固体。
1HNMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.95(3H，t)，1.24-1.29(2H，m)，1.41-1.52(3H，m)，1.57-1.72(8H，m)，1.82-2.00(4H，m)，2.10-2.26(3H，m)，2.30-2.35(2H，m)，2.69-2.75(1H，m)，2.90-3.11(6H，m)，3.99-4.03(1H，m)，4.11-4.88(1H，m)，4.24-4.30(1H，m)，4.38(1H，s)，6.51(1H，d)，7.26(1H，d)，12.09(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝502；HPLC tR＝2.29min
中间体70
[(3S)-1-{5-[((2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基)(甲基)氨基甲酰基]-6-(丙硫基)吡啶-2-基}哌啶-3-基]乙酸甲酯
在氮气氛下，在1小时时间内，将6-氯-N-((2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基)-N-甲基-2-(丙硫基)烟酰胺(0.289g，0.73mmol)加到加热至130℃的(S)-2-(哌啶-3-基)乙酸甲酯·HCl(0.213g，1.1mmol)和碳酸钾(0.354g，2.56mmol)的丁腈(5ml)溶液中。将所得悬浮液在130℃下搅拌168小时。反应混合物用EtOAc(50ml)稀释，依次用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤后蒸发，得到粗产物。粗产物用快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为0-100％EtOAc/DCM。将纯的流分蒸发至干，得到[(3S)-1-{5-[((2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基)(甲基)氨基甲酰基]-6-(丙硫基)吡啶-2-基}哌啶-3-基]乙酸甲酯(0.282g，75％)，为白色固体。
1HNMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.95(3H，t)，1.27-1.32(1H，m)，1.41-1.52(3H，m)，1.58-1.70(9H，m)，1.79-2.00(4H，m)，2.11(1H，s)，2.25-2.36(4H，m)，2.71-2.77(1H，m)，2.90-3.10(6H，m)，3.62(3H，s)，3.99-4.03(1H，m)，4.11-4.17(1H，m)，4.22-4.28(1H，m)，4.38(1H，s)，6.52(1H，d)，7.27(1H，d)
m/z(ESI+)(M+H)+＝516；HPLC tR＝2.68min
实施例172
{(3S)-1-[5-(金刚烷-1-基氨基甲酰基)-6-(丙硫基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}
乙酸
在18℃下，在1分钟时间内，将氢氧化锂(0.053g，1.26mmol)的水(1ml)溶液滴加到{(3S)-1-[5-(金刚烷-1-基氨基甲酰基)-6-(丙硫基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}乙酸甲酯(中间体73，204mg，0.42mmol)与MeOH(3ml)和THF(2ml)的搅拌溶液中。将所得溶液在18℃下搅拌20小时。反应混合物用2M HCl调节至pH 4.5后，反应混合物用EtOAc(50ml)稀释，依次用水(20ml)和饱和盐水(20ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤后蒸发，得到{(3S)-1-[5-(金刚烷-1-基氨基甲酰基)-6-(丙硫基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}乙酸(180mg，91％)，为白色固体。
1HNMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.95(3H，t)，1.21-1.49(2H，m)，1.55-1.70(9H，m)，1.78-1.89(2H，m)，1.99-2.06(9H，m)，2.11-2.25(2H，m)，2.70-2.76(1H，m)，2.87-3.03(3H，m)，4.19(1H，d)，4.27(1H，d)，6.45(1H，d)，7.31(1H，s)，7.53(1H，d)
m/z(ESI+)(M+H)+＝472；HPLC tR＝3.12min
中间体71
N-金刚烷-1-基-2，6-二氯烟酰胺
在氮气氛、0℃下，在30分钟时间内，将2，6-二氯烟酰氯(4.21g，20mmol)的DCM(20ml)溶液滴加到1-氨基金刚烷(3.03g，20mmol)和N-乙基二异丙胺(4.19ml，24mmol)与DCM(20ml)的搅拌悬浮液中。将所得悬浮液在室温下搅拌18小时。反应混合物用EtOAc(500ml)稀释后，依次用水(100ml)和饱和盐水(50ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤后蒸发，得到粗产物。粗产物用快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为0-5％Et2O/DCM。将纯的流分蒸发至干，得到N-金刚烷-1-基-2，6-二氯烟酰胺(5.57g，76％)，为白色固体。
1HNMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.63-1.67(6H，m)，2.01-2.08(9H，m)，7.61(1H，d)，7.90(1H，d)，8.12(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝366；HPLC tR＝2.66min
中间体72
N-金刚烷-1-基-6-氯-2-(丙硫基)烟酰胺
在氮气氛、20℃下，在2分钟时间内，将1-丙硫醇(0.499ml，5.50mmol)滴加到N-金刚烷-1-基-2，6-二氯烟酰胺(1.63g，5mmol)和碳酸钾(2.07g，15.00mmol)的丁腈(15ml)溶液中。将所得悬浮液在150℃下加热2小时。反应混合物用EtOAc(60ml)稀释后，依次用水(20ml)和饱和盐水(20ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤后蒸发，得到N-金刚烷-1-基-6-氯-2-(丙硫基)烟酰胺(2.21g，100％)，为白色固体。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.97(3H，t)，1.61-1.66(8H，m)，2.01-2.07(9H，m)，3.04(2H，t)，7.24(1H，d)，7.67(1H，d)，7.94(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝365；HPLC tR＝3.30min
中间体73
{(3S)-1-[5-(金刚烷-1-基氨基甲酰基)-6-(丙硫基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}乙酸甲酯
将N-金刚烷-1-基-6-氯-2-(丙硫基)烟酰胺(0.365g，1mmol)加到(S)-2-(哌啶-3-基)乙酸甲酯·HCl(0.194g，1mmol)和碳酸钾(0.415g，3mmol)的丁腈(4ml)溶液中，在150℃下加热2小时。反应混合物用EtOAc(50ml)稀释，依次用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤后蒸发，得到粗产物。粗产物用快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为0-50％EtOAc/己烷。将纯的流分蒸发至干，得到{(3S)-1-[5-(金刚烷-1-基氨基甲酰基)-6-(丙硫基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}乙酸甲酯(0.215g，44％)，为白色固体。
1HNMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.96(3H，t)，1.22-1.33(1H，m)，1.37-1.48(1H，m)，1.55-1.69(9H，m)，1.76-1.91(2H，m)，1.99-2.06(9H，m)，2.23-2.35(2H，m)，2.72-2.78(1H，m)，2.87-3.02(3H，m)，3.61(3H，s)，4.18(1H，d)，4.26(1H，d)，6.46(1H，d)，7.31(1H，s)，7.54(1H，d)
m/z(ESI+)(M+H)+＝486；HPLC tR＝3.54min
实施例173
3S)-1-[6-(丙硫基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酰基)吡啶-2-基]哌啶
-3-基}乙酸
在18℃下，在1分钟时间内，将氢氧化锂(0.055g，1.29mmol)的水(1ml)溶液滴加到{(3S)-1-[6-(丙硫基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酰基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}乙酸甲酯(188mg，0.43mmol)与MeOH(3ml)和THF(2ml)的搅拌溶液中。将所得溶液在18℃下搅拌20小时。反应混合物用2M HCl调节至pH 4.5后，反应混合物用EtOAc(50ml)稀释，依次用水(20ml)和饱和盐水(20ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤后蒸发，得到{(3S)-1-[6-(丙硫基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酰基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}乙酸(191mg，100％)，为白色固体。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.95(3H，t)，1.25-1.88(11H，m)，2.13-2.25(2H，m)，2.72-2.77(1H，m)，2.85-3.02(3H，m)，3.33-3.40(2H，m)，3.84-3.90(3H，m)，4.21(1H，d)，4.30(1H，d)，6.49(1H，d)，7.64(1H，d)，7.91(1H，d)，12.18(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝422；HPLC tR＝2.05min
中间体74
2，6-二氯-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)烟酰胺
在氮气氛、0℃下，在30分钟时间内，将2，6-二氯烟酰氯(4.21g，20mmol)的DCM(20ml)溶液滴加到4-氨基四氢吡喃(2.03g，20mmol)和N-乙基二异丙胺(4.19ml，24mmol)与DCM(20ml)的搅拌悬浮液中。将所得悬浮液在室温下搅拌18小时。反应混合物用DCM(200ml)稀释后，依次用水(50ml)和饱和盐水(50ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤后蒸发，得到粗产物。粗产物用快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为0-100％EtOAc/DCM。将纯的流分蒸发至干，得到2，6-二氯-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)烟酰胺(5.03g，92％)，为白色固体。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.43-1.53(2H，m)，1.78-1.83(2H，m)，3.37-3.43(2H，m)，3.83-3.88(2H，m)，3.91-4.00(1H，m)，7.66(1H，d)，7.98(1H，d)，8.65(1H，d)
m/z(ESI+)(M+H)+＝273；HPLC tR＝1.28min
中间体75
6-氯-2-(丙硫基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)烟酰胺
在氮气氛下，将六甲基二硅烷基叠氮化钠(1M的THF溶液)(9ml，9mmol)加到1-丙硫醇(0.684g，9mmol)的DMF(14ml)溶液中。将该溶液加到2，6-二氯-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)烟酰胺(2.93g，9mmol)的DMF(14ml)溶液中，并搅拌18小时。反应混合物用EtOAc(200ml)稀释后，依次用水(50ml)和饱和盐水(50ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤后蒸发，得到粗产物。粗产物用快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为0-50％EtOAc/DCM。将纯的流分蒸发至干，得到2，6-二氯-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)烟酰胺(2.60g，92％)，为白色固体。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.97(3H，t)，1.45-1.55(2H，m)，1.59-1.68(2H，m)，1.75-1.79(2H，m)，3.04(2H，t)，3.34-3.43(2H，m)，3.84-3.96(3H，m)，7.29(1H，d)，7.78(1H，d)，8.49(1H，d)
m/z(ESI+)(M+H)+＝315；HPLC tR＝2.17min
中间体76
{(3S)-1-[6-(丙硫基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酰基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}乙酸甲酯
将6-氯-2-(丙硫基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)烟酰胺(0.205g，0.65mmol)加到(S)-2-(哌啶-3-基)乙酸甲酯·HCl(0.189g，0.98mmol)和碳酸钾(0.607g，2.93mmol)的丁腈(3ml)溶液中，并在150℃下加热4小时。反应混合物用DCM(50ml)稀释后，依次用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤后蒸发，得到粗产物。粗产物用快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为0-100％EtOAc∶MeOH(19∶1)/己烷。将纯的流分蒸发至干，得到{(3S)-1-[6-(丙硫基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酰基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}乙酸甲酯(0.214g，76％)，为白色固体。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.95(3H，t)，1.23-1.34(1H，m)，1.37-1.93(10H，m)，2.24-2.35(2H，m)，2.73-2.79(1H，m)，2.86-3.00(3H，m)，3.33-3.41(2H，m)，3.61(3H，s)，3.83-3.93(3H，m)，4.19(1H，d)，4.29(1H，d)，6.50(1H，d)，7.64(1H，m)，7.92(1H，m)
m/z(ESI+)(M+H)+＝436；HPLC tR＝2.46min
实施例174
[(3S)-1-{5-[甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基]-6-(丙硫基)吡啶-2-基}
哌啶-3-基]乙酸
在18℃下，在1分钟时间内，将氢氧化钠(0.130g，3.25mmol)的水(1.63ml)溶液滴加到[(3S)-1-{5-[甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基]-6-(丙硫基)吡啶-2-基}哌啶-3-基]乙酸甲酯(293mg，0.65mmol)与MeOH(5ml)的搅拌溶液中。将所得溶液在18℃下搅拌20小时。反应混合物用2M HCl调节至pH 4.5后，反应混合物用EtOAc(50ml)稀释，依次用水(20ml)和饱和盐水(20ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤后蒸发，得到粗产物。将残余物溶于DCM(10ml)，少量悬浮液通过尼龙微孔滤器过滤除去固体。蒸发，得到产物[(3S)-1-{5-[甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基]-6-(丙硫基)吡啶-2-基}哌啶-3-基]乙酸(281mg，100％)，为白色固体。
1HNMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.93(3H，t)，1.23-1.29(1H，m)，1.40-1.92(10H，m)，2.14-2.26(2H，m)，2.67-3.55(9H，m)，3.89(2H，d)，4.15(1H，d)，4.28(1H，d)，4.36-4.66(1H，m)，6.51(1H，d)，7.26(1H，d)，12.16(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝434；HPLC tR＝2.13min
中间体77
6-氯-N-甲基-2-(丙硫基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)烟酰胺
在氮气氛下，在2分钟时间内，将6-氯-2-(丙硫基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)烟酰胺(0.410g，1.3mmol)的DMF(4ml)溶液分批加到冷却至0℃的氢化钠(60％的油分散体)(0.063g，1.56mmol)的DMF(2ml)溶液中，搅拌25分钟。一次性加入甲基碘(0.069ml，1.1mmol)，将该悬浮液加热并在20℃下搅拌72小时。反应混合物用饱和氯化铵水溶液(5ml)猝灭，然后用EtOAc(50ml)稀释后，依次用水(10ml)和饱和盐水(10ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤后蒸发，得到粗产物。粗产物用快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为0-100％EtOAc/DCM。将纯的流分蒸发至干，得到6-氯-N-甲基-2-(丙硫基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)烟酰胺(0.422g，99％)，为无色透明树胶状物。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)(Rotamers)δ0.95(3H+3H，q)，1.18(1H，t)，1.50-1.68(4H+4H，m)，1.75-1.85(2H+2H，m)，2.67(3H，s)，2.89(3H，s)，3.07-3.18(3H+3H，m)，3.27-3.37(1H，m)，3.42(1H+1H，d)，3.81(1H+1H，d)，3.93-3.97(1H+1H，m)，4.53-4.63(1H，m)，7.28-7.31(1H+1H，m)，7.64-7.68(1H+1H，m)
m/z(ESI+)(M+H)+＝329；HPLC tR＝2.28min
中间体78
[(3S)-1-{5-[甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基]-6-(丙硫基)吡啶-2-基}哌啶-3-基]乙酸甲酯
将6-氯-N-甲基-2-(丙硫基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)烟酰胺(0.398g，1.21mmol)加到(S)-2-(哌啶-3-基)乙酸甲酯·HCl(0.353g，1.82mmol)和碳酸钾(0.753g，5.45mmol)的丁腈(3ml)溶液中，并在150℃下加热4小时。反应混合物用DCM(60ml)稀释后，依次用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤后蒸发，得到粗产物。粗产物用快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为0-100％EtOAc/DCM。将纯的流分蒸发至干，得到[(3S)-1-{5-[甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基]-6-(丙硫基)吡啶-2-基}哌啶-3-基]乙酸甲酯(0.310g，57％)，为白色固体。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.94(2H，t)，1.25-1.31(1H，m)，1.44-1.93(10H，m)，2.25-2.36(2H，m)，2.68-2.84(4H，m)，2.88-3.11(3H，m)，3.13-3.49(2H，m)，3.83-3.94(2H，M)，4.14(1H，d)，4.24-4.27(1H，m)，6.52(1H，d)，7.26(1H，d)
m/z(ESI+)(M+H)+＝450；HPLC tR＝2.52min
实施例175
2-[(3S)-1-[6-环己基硫基-5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金刚烷基]氨基
甲酰基]吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸
向2-[(3S)-1-[6-环己基硫基-5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金刚烷基]氨基甲酰基]吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸甲酯(600mg，1.04mmol)的甲醇(30ml)溶液中加入2M氢氧化钠(5.19ml，10.39mmol)，将混合物在环境温度下搅拌20小时。
该反应物用1M柠檬酸(30ml)酸化，蒸发到约一半体积后，加入乙酸乙酯(50ml)，混合物依次用水(2x25ml)和饱和盐水(25ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤后蒸发，得到所需产物(430mg，73％)，为白色粉末。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.22-1.47(7H，m)，1.55-1.64(1H，m)，1.66-1.79(3H，m)，1.81-2.25(14H，m)，2.36-2.46(2H，m)，2.55-2.64(1H，m)，3.08(1H，dd)，3.36-3.40(1H，m)，3.5-3.6(1H，m)，3.7-3.85(2H，m)，3.9-3.96(1H，m)，6.12(1H，d)，6.86(1H，t)，7.6(1H，d)，7.62(1H，d)，12.15(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝564；HPLC tR＝3.12min.
中间体79
6-氯-2-环己基硫基-N-((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)吡啶-3-甲酰胺
在氮气氛下，将无水碳酸钠(1.104ml，26.37mmol)一次性加到2，6-二氯-N-((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)吡啶-3-甲酰胺(3g，8.79mmol)和环己硫醇(1.022g，8.79mmol)的DMF(50ml)溶液中。将所得悬浮液在60℃搅拌6小时。
将反应混合物浓缩，用DCM(150ml)稀释后，依次用水(2x75ml)和饱和盐水(75ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤后蒸发，得到粗产物，将其用4∶1异己烷∶EtOAc研磨，得到所需产物(3.5g，95％)，为白色粉末。
1HNMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.32-1.5(7H，m)，1.59-1.8(10H，m)，1.94-2.05(5H，m)，2.06-2.15(2H，m)，3.7-3.85(1H，m)，3.91-3.97(1H，m)，4.39(1H，s)，7.25(1H，d)，7.69(1H，d)，8.23(1H，d)
m/z(ESI+)(M+H)+＝421；HPLC tR＝2.7min.
中间体80
2-[(3S)-1-[6-环己基硫基-5-[((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸甲酯
将无水碳酸钾(0.985g，7.13mmol)一次性加到(S)-2-(吡咯烷-3-基)乙酸甲酯盐酸盐(0.427g，2.38mmol)和6-氯-2-环己基硫基-N-((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)吡啶-3-甲酰胺(1.0g，2.38mmol)的丁腈(15ml)溶液中。将所得悬浮液在115℃下搅拌3天。
使反应混合物冷却后，用EtOAc(50ml)稀释，用水(2x30ml)和盐水(30ml)洗涤，有机相经干燥(MgSO4)，过滤后蒸发至橙色油状物。
粗产物用快速硅胶色谱法纯化(使用EtOAc)。将纯的流分蒸发至干，得到2-[(3S)-1-[6-环己基硫基-5-[((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸甲酯(740mg，59％)，为浅黄色泡沫状物。
1HNMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.22-1.45(7H，m)，1.57-1.8(10H，m)，1.92-2.09(7H，m)，2.14-2.23(1H，m)，2.53-2.65(1H，m)，3.1(1H，dd)，3.36-3.44(1H，m)，3.5-3.6(1H，m)，3.63(3H，s)，3.66-3.84(2H，m)，3.84-3.9(1H，m)，4.37(1H，s)，6.12(1H，d)，7.54(1H，d)，7.63(1H，d)
m/z(ESI+)(M+H)+＝528；HPLC tR＝2.84min.
中间体81
2-[(3S)-1-[6-环己基硫基-5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金刚烷基]氨基甲酰基]吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸甲酯
在氮气氛下，在1小时时间内，将2-(氟磺酰基)二氟乙酸(0.286ml，2.77mmol)的无水乙腈(3ml)溶液滴加到2-[(3S)-1-[6-环己基硫基-5-[((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸甲酯(730mg，1.38mmol)和碘化亚铜(I)(52.7mg，0.28mmol)的无水乙腈(27ml)溶液中，并加热至45℃。将所得溶液在45℃下搅拌30分钟。
将反应混合物浓缩，用EtOAc(50ml)稀释后，依次用水(2x25ml)和饱和盐水(25ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤后蒸发，得到粗产物，为橙色油状物。
粗产物用快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为20-50％EtOAc/异己烷。将纯的流分蒸发至干，得到所需产物(640mg，80％)，为浅黄色泡沫状物。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.1-1.34(8H，m)，1.43-1.52(1H，m)，1.53-1.67(3H，m)，1.72-1.83(4H，m)，1.84-2.1(11H，m)，2，4-2.58(1H，m)，2.99(1H，dd)，3.23-3.33(1H，m)，3.39-3.47(1H，m)，3.5(3H，s)，3.54-3.7(2H，m)，3.79-3.85(1H，m)，6.12(1H，d)，6.75(1H，t)，7.48(1H，d)，7.51(1H，d).
m/z(ESI+)(M+H)+＝578；HPLC tR＝3.6min.
实施例176
2-[(3S)-1-[6-环己基硫基-5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金刚烷基]氨基
甲酰基]吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
向2-[(3S)-1-[6-环己基硫基-5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金刚烷基]氨基甲酰基]吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸甲酯(600mg，1.01mmol)的甲醇(30ml)溶液中加入2M氢氧化钠(5.07ml，10.14mmol)，将混合物在环境温度下搅拌20小时。
混合物用1M柠檬酸(30ml)酸化，蒸发至约一半体积后，加入乙酸乙酯(50ml)，混合物依次用水(2x25ml)和饱和盐水(25ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤后蒸发，得到所需产物(500mg，85％)，为白色泡沫状物。
1HNMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.26-1.5(10H，m)，1.55-1.78(4H，m)，1.8-2.08(12H，m)，2.10-2.3(4H，m)，2.75(1H，dd)，2.97(1H，dd)，3.68-3.78(1H，m)，3.92-3.97(1H，m)，4.18-4.3(2H，m)，6.49(1H，d)，6.87(1H，t)，7.60(1H，d)，7.68(1H，d)，12.07(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝578；HPLC tR＝3.28min.
中间体82
2-[(3S)-1-[6-环己基硫基-5-[((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸甲酯
将无水碳酸钾(0.985g，7.13mmol)一次性加到(S)-2-(哌啶-3-基)乙酸甲酯盐酸盐(0.460g，2.38mmol)和6-氯-2-环己基硫基-N-((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)吡啶-3-甲酰胺(1g，2.38mmol)的丁腈(15ml)溶液中。将所得悬浮液在115℃下搅拌3天。
使反应混合物冷却后，用EtOAc(50ml)稀释，用水(2x30ml)和盐水(30ml)洗涤，有机相经干燥(MgSO4)，过滤后蒸发至橙色油状物。
粗产物用快速硅胶色谱法纯化(使用乙酸乙酯)。将纯的流分蒸发至干，得到2-[(3S)-1-[6-环己基硫基-5-[((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸甲酯(960mg，74％)，为浅黄色泡沫状物。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.15-1.43(9H，m)，1.48-1.69(10H，m)，1.70-2.0(9H，m)，2.14-2.31(2H，m)，2.71(1H，dd)，2.85-2.95(1H，m)，3.54(3H，s)，3.6-3.7(1H，m)，3.77-3.83(1H，m)，4.07-4.21(2H，m)，4.3(1H，s)，6.43(1H，d)，7.53(2H，d)，7.55(1H，d)
m/z(ESI+)(M+H)+＝542；HPLC tR＝3.00min.
中间体83
2-[(3S)-1-[6-环己基硫基-5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金刚烷基]氨基甲酰基]吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸甲酯
在氮气氛下，在1小时时间内，将2-(氟磺酰基)二氟乙酸(0.362ml，3.51mmol)的无水乙腈(3ml)溶液滴加到加热至45℃的2-[(3S)-1-[6-环己基硫基-5-[((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸甲酯(950mg，1.75mmol)和碘化亚铜(I)(66.8mg，0.35mmol)的无水乙腈(27ml)溶液中。将所得溶液在45℃下搅拌30分钟。
将反应混合物浓缩，用EtOAc(50ml)稀释后，依次用水(2x25ml)和饱和盐水(25ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤后蒸发，得到粗产物，为橙色油状物。
粗产物用快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为20-50％EtOAc/异己烷。将纯的流分蒸发至干，得到所需产物(650mg，62％)，为浅黄色泡沫状物。
1HNMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.26-1.52(10H，m)，1.58-2.08(15H，m)，2.09-2.12(3H，m)，2.24-2.39(2H，m)，2.78(1H，dd)，2.94-3.01(1H，m)，3.62(3H，s)，3.68-3.77(1H，m)，3.92-3.97(1H，m)，4.15-4.3(2H，m)，6.49(1H，d)，6.87(1H，t)，7.61(1H，d)，7.69(1H，d)
m/z(ESI+)(M+H)+＝592；HPLC tR＝3.72min.
实施例177
2-[(3S)-1-[6-环戊基硫基-5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金刚烷基]氨基
甲酰基]吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸
向2-[(3S)-1-[6-环戊基硫基-5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金刚烷基]氨基甲酰基]吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸甲酯(700mg，1.24mmol)的甲醇(30ml)溶液中加入2M氢氧化钠(6.21ml，12.42mmol)，将混合物在环境温度下搅拌20小时。
混合物用1M柠檬酸(30ml)酸化，蒸发至约一半体积后，加入乙酸乙酯(50ml)，混合物依次用水(2x25ml)和饱和盐水(25ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤后蒸发，得到所需产物(560mg，82％)，为白色粉末。
1HNMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.42(2H，d)，1.49-1.75(7H，m)，1.84-2.25(14H，m)，2.42(2H，d)，2.55-2.62(1H，m)，3.08(1H，dd)，3.37-3.41(1H，m)，3.5-3.6(1H，m)，3.69-3.74(1H，m)，3.92-4.05(2H，m)，6.12(1H，d)，6.86(1H，t)，7.58(1H，d)，7.64(1H，d)，12.15(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝550；HPLC tR＝3.01min.
中间体84
6-氯-2-环戊基硫基-N-((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)吡啶-3-甲酰胺
在氮气氛下，将无水碳酸钠(1.104ml，26.37mmol)一次性加到2，6-二氯-N-((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)吡啶-3-甲酰胺(3g，8.79mmol)和环戊硫醇(0.946ml，8.79mmol)的DMF(50ml)溶液中。将所得悬浮液在60℃搅拌6小时。
将反应混合物浓缩，用DCM(150ml)稀释后，依次用水(2x75ml)和饱和盐水(75ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤后蒸发，得到粗产物，将其用4∶1异己烷∶EtOAc研磨，得到所需产物(3.2g，89％)，为白色粉末。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.38(2H，d)，1.47-1.6(2H，m)，1.64-1.85(10H，m)，1.94-2.08(3H，m)，2.1-2.15(2H，m)，2.16-2.28(2H，m)，3.90-3.97(2H，m)，4.45(1H，s)，7.3(1H，d)，7.70-7.75(1H，m)，8.28(1H，d)
m/z(ESI+)(M+H)+＝407；HPLC tR＝2.55min.
中间体85
2-[(3S)-1-[6-环戊基硫基-5-[((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸甲酯
将无水碳酸钾(1.019g，7.37mmol)一次性加到(S)-2-(吡咯烷-3-基)乙酸甲酯盐酸盐(0.441g，2.46mmol)和6-氯-2-环戊基硫基-N-((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)吡啶-3-甲酰胺(1.0g，2.46mmol)的丁腈(15ml)溶液中。将所得悬浮液在115℃下搅拌3天。
使反应混合物冷却后，用EtOAc(50ml)稀释，用水(2x30ml)和盐水(30ml)洗涤后，有机相经干燥(MgSO4)，过滤后蒸发至橙色油状物。
粗产物用快速硅胶色谱法纯化(使用EtOAc)。将纯的流分蒸发至干，得到2-[(3S)-1-[6-环戊基硫基-5-[((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸甲酯(1.0g，79％)，为浅黄色泡沫状物。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.3-1.4(2H，m)，1.48-1.78(13H，m)，1.9-2.22(8H，m)，2.55-2.7(1H，m)，3.1(1H，dd)，3.35-3.45(1H，m)，3.52-3.6(1H，m)，3.63(3H，s)，3.68-3.73(1H，m)，3.85-3.92(1H，m)，3.98-4.05(1H，m)，4.37(1H，s)，6.12(1H，d)，7.52(1H，d)，7.64(1H，d)
m/z(ESI+)(M+H)+＝514；HPLC tR＝2.68min.
中间体86
2-[(3S)-1-[6-环戊基硫基-5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金刚烷基]氨基甲酰基]吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸甲酯
在氮气氛下，在1小时时间内，将2-(氟磺酰基)二氟乙酸(0.382ml，3.70mmol)的无水乙腈(3ml)溶液滴加到加热至45℃的2-[(3S)-1-[6-环戊基硫基-5-[((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸甲酯(950mg，1.85mmol)和碘化亚铜(I)(70.4mg，0.37mmol)的无水乙腈(27ml)溶液中。将所得溶液在45℃下搅拌30分钟。
将反应混合物浓缩，用EtOAc(50ml)稀释后，依次用水(2x25ml)和饱和盐水(25ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤后蒸发，得到粗产物，为橙色油状物。
粗产物用快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为20-50％EtOAc/异己烷。将纯的流分蒸发至干，得到所需产物(740mg，71％)，为浅黄色泡沫状物。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.27-1.36(2H，m)，1.37-1.65(7H，m)，1.73-1.82(5H，m)，1.83-1.92(5H，m)，1.96-2.1(6H，m)，2.4-2.57(1H，m)，3.0(1H，dd)，3.25-3.35(1H，m)，3.4-3.5(1H，m)，3.51(3H，s)，3.55-3.65(1H，m)，3.8-3.93(2H，m)，6.12(1H，d)，6.57(1H，t)，7.49(1H，d)，7.54(1H，d)
m/z(ESI+)(M+H)+＝564；HPLC tR＝3.46min.
实施例178
2-[(3S)-1-[6-环戊基硫基-5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金刚烷基]氨基
甲酰基]吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
向2-[(3S)-1-[6-环戊基硫基-5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金刚烷基]氨基甲酰基]吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸甲酯(700mg，1.21mmol)的甲醇(30ml)溶液中加入2M氢氧化钠(6.06ml，12.12mmol)，将混合物在环境温度下搅拌20小时。
混合物用1M柠檬酸(30ml)酸化，蒸发至约一半体积后，加入乙酸乙酯(50ml)，混合物依次用水(2x25ml)和饱和盐水(25ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤后蒸发，得到所需产物(620mg，91％)，为白色泡沫状物。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23-1.35(1H，m)，1.38-1.75(10H，m)，1.8-1.93(6H，m)，1.95-2.06(4H，m)，2.08-2.27(7H，m)，2.75(1H，dd)，2.98(1H，dd)，3.9-4.03(2H，m)，4.15-4.23(1H，m)，4.25-4.34(1H，m)，6.49(1H，d)，6.87(1H，t)，7.61(1H，d)，7.68(1H，d)，12.1(1H，s).
m/z(ESI+)(M+H)+＝564；HPLC tR＝3.13min.
中间体87
2-[(3S)-1-[6-环戊基硫基-5-[((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸甲酯
将无水碳酸钾(1.019g，7.37mmol)一次性加到(S)-2-(哌啶-3-基)乙酸甲酯盐酸盐(0.476g，2.46mmol)和6-氯-2-环戊基硫基-N-((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)吡啶-3-甲酰胺(1.0g，2.46mmol)的丁腈(15ml)溶液中。将所得悬浮液在115℃下搅拌3天。
使反应混合物冷却后，用EtOAc(50ml)稀释，用水(2x30ml)和盐水(30ml)洗涤，有机相经干燥(MgSO4)，过滤后蒸发至橙色油状物。
粗产物用快速硅胶色谱法纯化(使用EtOAc)。将纯的流分蒸发至干，得到2-[(3S)-1-[6-环戊基硫基-5-[(2r，5s)-(5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸甲酯(1.15g，89％)，为白色泡沫状物。
1HNMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.28-1.75(17H，m)，1.79-2.2(9H，m)，2.25-2.35(2H，m)，2.77(1H，dd)，2.92-3.02(1H，m)，3.61(3H，s)，3.84-3.87(1H，m)，3.92-4.0(1H，m)，4.12-4.18(1H，m)，4.24-4.30(1H，m)，4.37(1H，s)，6.49(1H，d)，7.59(1H，d)，7.61(1H，d)
m/z(ESI+)(M+H)+＝528；HPLC tR＝2.86min.
中间体88
2-[(3S)-1-[6-环戊基硫基-5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金刚烷基]氨基甲酰基]吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸甲酯
在氮气氛下，在1小时时间内，将2-(氟磺酰基)二氟乙酸(0.431ml，4.17mmol)的无水乙腈(3ml)溶液滴加到加热至45℃的2-[(3S)-1-[6-环戊基硫基-5-[((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸甲酯(1.1g，2.08mmol)和碘化亚铜(I)(0.079g，0.42mmol)的无水乙腈(27ml)溶液中。将所得溶液在45℃下搅拌30分钟。
将反应混合物浓缩，用EtOAc(50ml)稀释后，依次用水(2x25ml)和饱和盐水(25ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤后蒸发，得到粗产物，为橙色油状物。
粗产物用快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为20-50％EtOAc/异己烷。将纯的流分蒸发至干，得到所需产物(750mg，62％)，为浅黄色泡沫状物。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24-1.34(1H，m)，1.40-1.74(10H，m)，1.81-1.94(6H，m)，1.95-2.21(9H，m)，2.23-2.37(2H，m)，2.78(1H，dd)，2.94-3.01(1H，m)，3.62(3H，s)，3.90-4.00(2H，m)，4.16-4.19(1H，m)，4.27-4.32(1H，m)，6.49(1H，d)，6.89(1H，t)，7.61-7.63(1H，d)，7.67(1H，d)
m/z(ESI+)(M+H)+＝578；HPLC tR＝3.55min.
实施例179
2-[(3S)-1-[5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金刚烷基]氨基甲酰基]-6-丙硫
基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
向2-[(3S)-1-[5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金刚烷基]氨基甲酰基]-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸甲酯(850mg，1.54mmol)的甲醇(30ml)溶液中加入2M氢氧化钠(7.70ml，15.41mmol)，将混合物在环境温度下搅拌20小时。
混合物用1M柠檬酸(30ml)酸化，蒸发至约一半体积后，加入乙酸乙酯(50ml)，混合物依次用水(2x25ml)和饱和盐水(25ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤后蒸发，得到所需产物(750mg，91％)，为白色泡沫状物。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.96(3H，t)，1.22-1.33(1H，m)，1.40-1.52(3H，m)，1.58-1.7(3H，m)，1.8-1.94(6H，m)，1.95-2.07(4H，m)，2.11-2.3(5H，m)，2.80(1H，dd)，2.9-3.1(3H，m)，3.9-3.98(1H，m)，4.17-4.25(1H，m)，4.27-4.32(1H，m)，6.49(1H，d)，6.87(1H，t)，7.61(1H，d)，7.68(1H，d)，12.09(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝538；HPLC tR＝2.96min.
中间体89
2-[(3S)-1-[5-[((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸甲酯
将无水碳酸钾(1.088g，7.88mmol)一次性加到(S)-2-(哌啶-3-基)乙酸甲酯盐酸盐(0.508g，2.63mmol)和6-氯-N-(5-羟基-2-金刚烷基)-2-丙硫基-吡啶-3-甲酰胺(1g，2.63mmol)的丁腈(15ml)溶液中。将所得悬浮液在115℃下搅拌3天。
使反应混合物冷却后，用EtOAc(50ml)稀释，用水(2x30ml)和盐水(30ml)洗涤，有机相经干燥(MgSO4)，过滤后蒸发至橙色油状物。
粗产物用快速硅胶色谱法纯化(使用EtOAc)。将纯的流分蒸发至干，得到2-[(3S)-1-[5-[((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸甲酯(1.11g，84％)，为浅黄色泡沫状物。
1HNMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.96(3H，t)，1.25-1.36(3H，m)，1.40-1.46(1H，m)，1.57-1.77(9H，m)，1.79-2.1(7H，m)，2.24-2.38(2H，m)，2.7(1H，dd)，2.93-3.06(3H，m)，3.62(3H，s)，3.82-3.9(1H，m)，4.13-4.21(1H，m)，4.24-4.3(1H，m)，4.37(1H，s)，6.50(1H，d)，7.60(1H，d)，7.62(1H，d)
m/z(ESI+)(M+H)+＝502；HPLC tR＝2.64min.
中间体90
2-[(3S)-1-[5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金刚烷基]氨基甲酰基]-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸甲酯
在氮气氛下，在1小时时间内，将2-(氟磺酰基)二氟乙酸(0.453ml，4.39mmol)的无水乙腈(3ml)溶液滴加到加热至45℃的2-[(3S)-1-[5-[((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸甲酯(1.1g，2.19mmol)和碘化亚铜(I)(0.084g，0.44mmol)的无水乙腈(27ml)溶液中。将所得溶液在45℃下搅拌30分钟。
将反应混合物浓缩，用EtOAc(50ml)稀释后，依次用水(2x25ml)和饱和盐水(25ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤后蒸发，得到粗产物，为橙色油状物。
粗产物用快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为20-50％EtOAc/异己烷。将纯的流分蒸发至干，得到所需产物(875mg，72％)，为浅黄色泡沫状物。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.96(3H，t)，1.24-1.34(1H，m)，1.38-1.5(3H，m)，1.58-1.71(3H，m)，1.76-2.08(10H，m)，2.09-2.2(3H，m)，2.24-2.35(2H，m)，2.81(1H，dd)，2.91-3.08(3H，m)，3.62(3H，s)，3.92-3.98(1H，m)，4.15-4.22(1H，m)，4.24-4.32(1H，m)，6.50(1H，d)，6.87(1H，t)，7.61(1H，d)，7.69(1H，d)
m/z(ESI+)(M+H)+＝552；HPLC tR＝3.39min.
实施例180
2-[(3S)-1-[5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金刚烷基]氨基甲酰基]-6-丙硫
基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸
向2-[(3S)-1-[5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金刚烷基]氨基甲酰基]-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸甲酯(760mg，1.41mmol)的甲醇(30ml)溶液中加入2M氢氧化钠(7.07ml，14.14mmol)，将混合物在环境温度下搅拌20小时。
混合物用1M柠檬酸(30ml)酸化，蒸发至约一半体积后，加入乙酸乙酯(50ml)，混合物依次用水(2x25ml)和饱和盐水(25ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤后蒸发，得到所需产物(670mg，91％)，为浅黄色粉末。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.96(3H，t)，1.40-1.47(2H，m)，1.59-1.75(3H，m)，1.85-2.24(12H，s)，2.41-2.47(2H，m)，2.55-2.65(1H，m)，3.03(2H，t)，3.1(1H，dd)，3.37-3.41(1H，m)，3.52-3.6(1H，m)，3.7-3.78(1H，m)，3.92-3.98(1H，m)，6.13(1H，d)，6.87(1H，t)，7.60(1H，d)，7.64(1H，d)，12.15(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝524；HPLC tR＝2.86min.
中间体91
2-[(3S)-1-[5-[((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸甲酯
将无水碳酸钾(1.088g，7.88mmol)一次性加到(S)-2-(吡咯烷-3-基)乙酸甲酯盐酸盐(0.472g，2.63mmol)和6-氯-N-((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)-2-丙硫基-吡啶-3-甲酰胺(1.0g，2.63mmol)的丁腈(15ml)溶液中。将所得悬浮液在115℃下搅拌3天。
使反应混合物冷却后，用EtOAc(50ml)稀释，用水(2x30ml)和盐水(30ml)洗涤，有机相经干燥(MgSO4)，过滤后蒸发至橙色油状物。
粗产物用快速硅胶色谱法纯化(使用EtOAc)。将纯的流分蒸发至干，得到2-[(3S)-1-[5-[((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸甲酯(980mg，77％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.96(3H，t)，1.33-1.36(2H，m)，1.59-1.75(9H，m)，1.92-2.08(5H，m)，2.11-2.23(1H，m)，2.53-2.7(1H，m)，3.03(2H，t)，3.08-3.13(1H，m)，3.39-3.41(1H，m)，3.52-3.61(1H，m)，3.63(3H，s)，3.69-3.74(1H，m)，3.85-3.92(1H，m)，4.37(1H，s)，6.13(1H，d)，7.53(1H，d)，7.64(1H，d)
m/z(ESI+)(M+H)+＝488；HPLC tR＝2.52min.
中间体92
2-[(3S)-1-[5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金刚烷基]氨基甲酰基]-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸甲酯
在氮气氛下，在1小时时间内，将2-(氟磺酰基)二氟乙酸(0.411ml，3.98mmol)的无水乙腈(3ml)溶液滴加到加热至45℃的2-[(3S)-1-[5-[((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸甲酯(970mg，1.99mmol)和碘化亚铜(I)(76mg，0.40mmol)的无水乙腈(27ml)溶液中。将所得溶液在45℃下搅拌30分钟。
将反应混合物浓缩，用EtOAc(50ml)稀释后，依次用水(2x25ml)和饱和盐水(25ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤后蒸发，得到粗产物，为橙色油状物。
粗产物用快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为20-50％EtOAc/异己烷。将纯的流分蒸发至干，得到所需产物(790mg，74％)，为浅黄色泡沫状物。
1HNMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.96(3H，t)，1.39-1.48(2H，m)，1.59-1.78(3H，m)，1.84-1.95(4H，m)，1.96-2.06(5H，s)，2.07-2.22(5H，t)，2.53-2.7(1H，m)，3.03(2H，t)，3.1(1H，dd)，3.33-3.46(1H，m)，3.52-3.6(1H，m)，3.63(3H，s)，3.70-3.77(1H，m)，3.91-3.97(1H，m)，6.13(1H，d)，6.88(1H，t)，7.60(1H，d)，7.64(1H，d)
m/z(ESI+)(M+H)+＝538；HPLC tR＝3.29min.
实施例181
2-[(3S)-1-[5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金刚烷基]氨基甲酰基]-6-丙氧
基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
向2-[(3S)-1-[5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金刚烷基]氨基甲酰基]-6-丙氧基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸甲酯(120mg，0.22mmol)的MeOH(5ml)溶液中加入2M氢氧化钠(1ml，2.00mmol)。将所得溶液在环境温度下搅拌24小时。
使混合物蒸发至约四分之一体积，加入水(5ml)后，混合物用1M柠檬酸(2ml)酸化，导致形成白色沉淀。将混合物搅拌30分钟，过滤，用水洗涤后，在50℃下真空干燥，得到2-[(3S)-1-[5-[[5-(二氟甲氧基)-2-金刚烷基]氨基甲酰基]-6-丙氧基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸(110mg，94％)。
1HNMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.00(3H，t)，1.2-1.35(1H，m)，1.37-1.49(1H，m)，1.5-1.6(2H，m)，1.61-1.96(11H，m)，1.97-2.08(2H，m)，2.1-2.3(5H，m)，2.82(1H，dd)，2.95-3.06(1H，m)，4.03-4.09(1H，m)，4.1-4.2(1H，m)，4.25-4.28(1H，m)，4.31-4.41(2H，m)，6.45(1H，d)，6.9(1H，t)，7.97(1H，d)，8.02(1H，d)，12.2(1H，s).
m/z(ESI+)(M+H)+＝522；HPLC tR＝2.97min.
中间体93
2-[(3S)-1-[5-[((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]-6-丙氧基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸甲酯。
在22℃下，在1分钟时间内，将三甲基硅烷基重氮甲烷(2M的乙醚溶液)(0.329ml，0.66mmol)溶液滴加到2-[(3S)-1-[5-[((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]-6-丙氧基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸(207mg，0.44mmol)与3∶2甲苯∶甲醇(5ml)的搅拌溶液中。将所得溶液在环境温度下搅拌1小时。
再滴加200μL 2M TMS重氮甲烷后，将混合物在环境温度下搅拌1小时。
使混合物蒸发后，粗产物用快速硅胶色谱法纯化(使用EtOAc)。将纯的流分蒸发至干，得到2-[(3S)-1-[5-[((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]-6-丙氧基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸甲酯(210mg，99％)，为无色油状物，静置时结晶成白色固体。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.00(3H，t)，1.18-1.45(4H，m)，57-1.9(13H，m)，1.93-2.05(3H，m)，2.2-2.32(2H，m)，2.79(1H，dd)，2.9-3.0(1H，m)，3.6(3H，s)，3.92-3.98(1H，m)，4.04-4.1(1H，m)，4.17-4.23(1H，m)，4.26-4.35(1H，m)，4.4(1H，s)，6.4(1H，d)，7.92(1H，d)，8.0(1H，d)
m/z(ESI+)(M+H)+＝486；HPLC tR＝2.63min.
中间体94
2-[(3S)-1-[5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金刚烷基]氨基甲酰基]-6-丙氧基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸甲酯
在氮气氛下，在1小时时间内，将2-(氟磺酰基)二氟乙酸(0.128ml，1.24mmol)的无水乙腈(1ml)溶液滴加到加热至45℃的2-[(3S)-1-[5-[((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]-6-丙氧基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸甲酯(200mg，0.41mmol)和碘化亚铜(I)(15.69mg，0.08mmol)的无水乙腈(5ml)溶液中。将所得溶液在45℃下搅拌30分钟。
将反应混合物浓缩，用EtOAc(25ml)稀释后，依次用水(2x10ml)和饱和盐水(10ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤后蒸发，得到粗产物，为橙色油状物。
粗产物用快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为20-50％EtOAc/异己烷。将纯的流分蒸发至干，得到所需产物(120mg，54％)，为浅黄色泡沫状物。
1HNMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.06(3H，t)，1.24-1.38(1H，m)，1.5-1.64(4H，m)，1.7-1.8(1H，m)，1.82-2.18(11H，m)，2.2-2.32(5H，m)，2.81(1H，dd)，3.00-3.07(1H，m)，3.69(3H，s)，4.10-4.15(1H，m)，4.24.3(2H，m)，4.36-4.42(2H，m)，6.28(1H，d)，6.37(1H，t)，8.10(1H，d)，8.26(1H，d)
m/z(ESI+)(M+H)+＝536；HPLC tR＝3.46min.
按照与实施例175类似的方式，由相应的酸化合物制备下列实施例。
实施例186
(S)-2-(1-(5-(环己基氨基甲酰基)-3-氟-6-(丙硫基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)
乙酸
在室温下，将2N氢氧化钠水溶液(1.6ml，3.19mmol)加到(S)-2-(1-(5-(环己基氨基甲酰基)-3-氟-6-(丙硫基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯(240mg，0.53mmol)与甲醇(10ml)的搅拌溶液中。将所得溶液在20℃下搅拌18小时。
使反应混合物蒸发至干，并溶于EtOAc(25ml)后，依次用2M HCl(2ml)和饱和盐水(10ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤后蒸发，得到(S)-2-(1-(5-(环己基氨基甲酰基)-3-氟-6-(丙硫基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)乙酸(225mg，97％)，为白色固体。
1HNMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.95(3H，t)，1.13-1.18(1H，m)，1.22-1.30(6H，m)，1.55-1.65(4H，m)，1.70-1.84(5H，m)，1.93-2.00(1H，m)，2.13-2.24(2H，m)，2.80(1H，t)，2.93-3.02(3H，m)，3.62-3.68(1H，m)，4.03(1H，d)，4.11(1H，d)，7.63(1H，d)，7.95(1H，d)，12.17(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝438；HPLC tR＝2.83min.
中间体95
2，6-二氯-N-环己基-5-氟烟酰胺
在20℃下，将草酰氯(3.74ml，42.86mmol)分批加到2，6-二氯-5-氟烟酸(3.00g，14.29mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中。将所得悬浮液在20℃下搅拌1小时。
使反应混合物蒸发至干，并溶于DCM(10ml)。
在20℃下，将该溶液分批加到环己胺(2.45ml，21.4mmol)与二氯甲烷(40ml)的搅拌溶液中。将所得溶液在20℃下搅拌5小时。
反应混合物用DCM(50ml)稀释后，依次用1N HCl(10ml)、水(10ml)、饱和NaHCO3(10ml)和饱和盐水(10ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤后蒸发，得到粗产物。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.28(5H，t)，1.57(1H，m)，1.70(2H，m)，1.84(2H，m)，3.72(1H，m)，8.21-8.23(1H，d)，8.54-8.58(1H，d)。
m/z(ESI+)M+乙腈＝332；HPLC tR＝2.33分钟。
中间体96
6-氯-N-环己基-5-氟-2-(丙硫基)烟酰胺
在5℃、通风条件下，在3分钟时间内，将双(三甲基硅烷基)氨基钠(8.24ml，8.24mmol)的THF(1M)溶液加到1-丙硫醇(0.622ml，6.87mmol)与DMF(30ml)的搅拌溶液。将所得悬浮液在20℃下搅拌15分钟。在室温下加入2，6-二氯-N-环己基-5-氟烟酰胺(2.0g，6.87mmol)的DMF(10ml)溶液。
使反应混合物蒸发至干，并溶于EtOAc(75ml)，依次用水(20ml)和饱和盐水(15ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤后蒸发，得到粗产物。
粗产物用快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为0-30％EtOAc/异己
烷。将纯的流分蒸发至干，得到6-氯-N-环己基-5-氟-2-(丙硫基)烟酰
胺(0.900g，40％)，为白色固体。
m/z(ESI+)(M+H)+＝331；HPLC tR＝2.98分钟。
中间体97
(S)-2-(1-(5-(环己基氨基甲酰基)-3-氟-6-(丙硫基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯
在室温通风条件下，将(S)-2-(哌啶-3-基)乙酸甲酯盐酸盐(263mg，1.36mmol)加到6-氯-N-环己基-5-氟-2-(丙硫基)烟酰胺(500mg，1.51mmol)和碳酸钾(418μl，3.02mmol)的丁腈(20ml)溶液中。将所得悬浮液在120℃下搅拌80小时。
使反应混合物蒸发至干，并溶于EtOAc(50ml)，依次用水(20ml)和饱和盐水(10ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤后蒸发，得到粗产物。
粗产物用快速硅胺色谱法纯化，洗脱梯度为0-50％EtOAc/异己
烷。将纯的流分蒸发至干，得到(S)-2-(1-(5-(环己基氨基甲酰基)-3-氟
-6-(丙硫基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯(240mg，35％)，为白色固体。
1H NMR(500.13MHz，DMSO-d6)δ0.96(3H，t)，1.10-1.17(1H，m)，1.24-1.32(5H，m)，1.54-1.64(4H，m)，1.70-1.73(3H，m)，1.80-1.84(3H，m)，1.97-2.02(1H，m)，2.26-2.31(2H，m)，2.82(1H，t)，2.96(2H，t)，3.02(1H，t)，3.61(3H，s)，3.60-3.66(1H，m)，4.02(1H，d)，4.08(1H，d)，7.63(1H，d)，7.91(1H，d)
m/z(ESI+)(M+H)+＝452；HPLC tR＝3.29min.
实施例187
(R)-2-(1-(5-(环己基氨基甲酰基)-3-氟-6-(丙硫基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)
乙酸
采用与上述方法类似的方式，依次使用(S)-2-(哌啶-3-基)乙酸甲酯盐酸盐和如上所述的酯水解法，由6-氯-N-环己基-5-氟-2-(丙硫基)烟酰胺制备，得到所需化合物(190mg)，为白色固体。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.95(3H，t)，1.08-1.22(2H，m)，1.26-1.30(5H，m)，1.55-1.65(4H，m)，1.70-1.84(5H，m)，1.93-1.98(1H，m)，2.16-2.21(2H，m)，2.80(1H，t)，2.93-3.00(3H，m)，3.60-3.70(1H，m)，4.02(1H，d)，4.11(1H，d)，7.63(1H，d)，7.95(1H，d)，12.17(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝438；HPLC tR＝2.81min.
作为上述处理程序的组成部分，按照下述方法制备并使用多种氨基酯原料。
(R)-2-(吡咯烷-3-基氧基)乙酸乙酯盐酸盐
将(3R)-3-(乙氧基羰基甲氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.0g，15.42mmol)溶于4N HCl/1，4-二噁烷(50ml)，在环境温度下搅拌3小时，蒸发，与1，4-二噁烷(3x50ml)共蒸发后，高真空干燥，得到(R)-2-(吡咯烷-3-基氧基)乙酸乙酯盐酸盐，为静置时固化的橙色油状物(3.2g，100％)。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，t)，1.89-1.98(1H，m)，2.05-2.10(1H，m)，3.14-3.4(4H，m)，4.14(2H，q)，4.18(2H，s)，4.29-4.33(1H，m)，9.29(1H，宽单峰)，9.65(1H，宽单峰)。
用作原料的(3R)-3-(乙氧基羰基甲氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯按照下述方法制备：
在氮气氛下，在10分钟时间内，将双(三甲基硅烷基)氨基钠的THF溶液(58.7ml，58.75mmol)滴加到(R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(10g，53.41mmol)与DMF(100ml)的搅拌溶液中。将所得溶液在环境温度下搅拌10分钟。在10分钟内滴加溴乙酸乙酯(8.92g，53.41mmol)(用冷水浴使放热反应的温度保持在30℃以下)，将反应物在环境温度下搅拌20小时。
使反应混合物蒸发后，加入EtOAc(200ml)，依次用水(4x50ml)和饱和盐水(50ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤后蒸发，得到粗产物(14g)，为橙色油状物。
粗产物用快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为20-50％EtOAc/异己烷。将纯的流分蒸发至干，得到产物(4.0g，28％)，为浅黄色油状物。
1HNMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，t)，1.41(9H，s)，1.83-2.01(2H，m)，3.2-3.32(4H，m)，4.12(2H，s)，4.1-4.2(5H，m)
(S)-2-(吡咯烷-3-基氧基)乙酸乙酯盐酸盐
按照与上述方法类似的方式，由(S)-3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.7g，17.2mmol)制备，得到所需产物(3.6g，100％)，为油状物，静置时固化。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，t)，1.86-1.97(1H，m)，2.04-2.12(1H，m)，3.1-3.3(4H，m)，4.12(2H，q)，4.17(2H，s)，4.27-4.33(1H，m)，9.3(1H，宽单峰)，9.55(1H，宽单峰)。
用作原料的(S)-3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯按照下述方法制备：
按照与上述方法类似的方式，由(S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(10g，53.41mmol)制备，得到所需产物(4.7g，32％)，为浅黄色油状物。
1HNMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，t)，1.41(9H，s)，1.83-2.01(2H，m)，3.2-3.32(4H，m)，4.12(2H，s)，4.1-4.2(5H，m)
(R)-2-(吡咯烷-3-基)乙酸甲酯盐酸盐
将(R)-2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)乙酸(5.0g，21.81mmol)的4NHCl/二噁烷(50ml)溶液在环境温度下搅拌20小时。使混合物蒸发，与二噁烷(3x30ml)共蒸发后，高真空干燥，得到黄色油状物。
在10℃下，将该油状物溶于甲醇(50ml)，该溶液用HCl气体饱和。然后使反应混合物升温至环境温度后蒸发。残余物与甲醇(2x30ml)和甲苯(3x30ml)共蒸发后，高真空干燥，得到黄色油状物(4.0g)。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.52-1.57(1H，m)，2.063-2.13(1H，m)，2.47-2.59(3H，m)，2.7-2.8(1H，m)，3.03-3.12(1H，m)，3.14-3.25(1H，m)，3.27-3.48(3H，m)，3.61(3H，s)，9.42(2H，s)
(S)-2-(吡咯烷-3-基)乙酸甲酯盐酸盐
按照与上述方法类似的方式由(S)-2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)乙酸(5.0g，21.81mmol)制备，得到所需化合物(4.0g，100％)，为黄色油状物。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.52-1.57(1H，m)，2.063-2.13(1H，m)，2.47-2.59(3H，m)，2.7-2.8(1H，m)，3.03-3.12(1H，m)，3.14-3.25(1H，m)，3.27-3.48(3H，m)，3.61(3H，s)，9.42(2H，s).
2-甲基-2-(3-哌啶基)丙酸乙酯盐酸盐
在压力为4巴的氢气氛条件下，将2-甲基-2-吡啶-3-基-丙酸乙酯(1.80g，9.3mmol)的乙醇溶液(100ml)和5％铑/氧化铝(180mg，0.09mmol)在25℃温度搅拌12小时。
将反应混合物通过硅藻土过滤除去催化剂。加入10ml 4N HCl/二噁烷形成盐酸盐，使溶剂减压蒸发，得到2-甲基-2-(3-哌啶基)丙酸乙酯盐酸盐(2.19g，100％，褐色油状物)。
1H NMR(300.073MHz，DMSO-d6)δ1.07-1.08(6H，m)，1.20(3H，t)，1.52-1.70(2H，m)，1.80(1H，m)，1.96-2.04(1H，m)，2.60-2.80(2H，m)，3.05-3.19(2H，m)，4.08(2H，q)，8.75-9.35(2H，m)
用作原料的2-甲基-2-吡啶-3-基-丙酸乙酯按照下述方法制备：
向3-吡啶基乙酸乙酯(3.30g，20.0mmol)的DMF(30.0ml)溶液中加入0.5M双(三甲基硅烷基)氨基钾的甲苯溶液(80.0ml，40mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟后，一次性加入MeI(3.99ml，64.0mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌18小时。
使反应混合物蒸发至干，并溶于DCM(150ml)，依次用饱和NH4Cl(25ml)、水(50ml)和饱和盐水(25ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤后蒸发，得到粗产物。粗产物用快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为0-50％EtOAc/异己烷。将纯的流分蒸发至干，得到2-甲基-2-吡啶-3-基-丙酸乙酯(1.80g，9.3mmol，47％)，为橙色油状物。
1HNMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.14(3H，t)，1.55(6H，s)，4.08(2H，q)，7.35-7.39(1H，m)，7.70-7.75(1H，m)，8.46-8.48(1H，m)，8.56(1H，d)
m/z(ESI+)(M+H)+＝194；HPLC tR＝0.71min.
1-(3-哌啶基)环丙烷-1-甲酸乙酯盐酸盐
按照与上述方法类似的方式，通过使2-吡啶-3-基乙酸乙酯与1，2-二溴乙烷反应制备，得到1-吡啶-3-基环丙烷-1-甲酸乙酯，然后将其氢化，得到所需化合物(定量反应，褐色油状物)。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.03-1.22(5H，m)，1.23-1.28(2H，m)，1.45-1.83(5H，m)，2.67-2.93(2H，m)，3.02-3.36(2H，m)，4.01-4.08(2H，m)，8.75-9.35(2H，m)
1-(3-哌啶基)环丁烷-1-甲酸乙酯盐酸盐
按照与上述方法类似的方式，通过使2-吡啶-3-基乙酸乙酯与1，3-二溴丙烷反应制备，得到1-吡啶-3-基环丁烷-1-甲酸乙酯，然后将其氢化，得到所需化合物(定量反应，褐色油状物)。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.11-1.18(1H，m)，1.20-1.26(3H，t)，1.62-1.79(5H，m)，2.03-2.31(5H，m)，2.58-2.78(2H，m)，3.19(2H，d)，4.13(2H，q)，8.90-9.42(2H，d)
2-甲基-2-(4-哌啶基)丙酸乙酯
在压力为4巴的氢气氛条件下，将2-甲基-2-吡啶-4-基-丙酸乙酯(1.50g，7.77mmol)的乙醇溶液(100ml)和5％铑/氧化铝(150mg，0.075mmol)在25℃温度下搅拌12小时。
将反应混合物通过硅藻土过滤除去催化剂。使溶剂减压蒸发，得到2-甲基-2-(4-哌啶基)丙酸乙酯(定量反应，黑色油状物)。
1H NMR(300.073MHz，DMSO-d6)δ1.04(6H，s)，1.17(3H，t)，1.25-1.33(2H，m)，1.48(1H，d)，1.52-1.64(2H，m)，1.80(1H，s)，2.55-2.61(2H，m)，3.09(2H，d)，4.05(2H，q)
用作原料的2-甲基-2-吡啶-4-基-丙酸乙酯按照下述方法制备：
向4-吡啶基乙酸乙酯(1.855ml，12.12mmol)的DMF(30.0ml)溶液中加入LiHMDS(15.15ml，15.15mmol)。将反应物在室温下搅拌30分钟后，加入甲基碘(1.21ml，19.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时后，再加入LiHMDS(15.15ml，15.15mmol)。再将反应物在室温下搅拌1小时，再加入甲基碘(1.21ml，19.4mmol)。将反应物在室温下搅拌2小时。
使反应混合物蒸发至干，并溶于DCM(150ml)后，依次用饱和NH4Cl(25ml)、水(50ml)和饱和盐水(25ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤后蒸发，得到粗产物。将粗产物加载到硅藻土后，用快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为0-50％EtOAc/异己烷。将纯的流分蒸发至干，得到2-甲基-2-吡啶-4-基-丙酸乙酯(1.061g，5.50mmol，45％)，为黄色油状物。
m/z(ESI+)(M+H)+＝194；HPLC tR＝2.44分钟。
1-(4-哌啶基)环丁烷-1-甲酸乙酯
按照与上述方法类似的方式，通过使4-吡啶乙酸乙酯(ethyl4-pyridil acetate)与1，3-二溴丙烷反应制备，得到1-吡啶-4-基环丁烷-1-甲酸乙酯，然后将其氢化，得到所需化合物(定量反应，黑色油状物)。
1HNMR(300.073MHz，DMSO-d6)δ1.06(2H，t)，1.10-1.23(5H，m)，1.50-1.54(2H，m)，1.63-1.75(3H，m)，1.83(1H，s)，1.95-2.01(2H，m)，2.22-2.28(2H，m)，2.42(1H，d)，2.99(1H，d)，4.07(2H，q)
1-(4-哌啶基)环丙烷-1-甲酸乙酯
按照与上述方法类似的方式，通过使4-吡啶乙酸乙酯与1，2-二溴乙烷制备，得到1-吡啶-4-基环丙烷-1-甲酸乙酯，然后将其氢化，得到所需化合物(定量反应，黑色油状物)。
1H NMR(300.073MHz，DMSO-d6)δ0.73-0.78(2H，m)，0.92-0.98(2H，m)，1.14(3H，t)，1.23-1.32(2H，m)，1.42-1.50(2H，m)，2.38(2H，t)，2.89-2.93(4H，m)，4.01(2H，q)
2-(3-哌啶基氧基)丙酸乙酯
按照与上述方法类似的方式，由2-吡啶-3-基氧基丙酸乙酯制备，得到所需化合物(定量反应，黑色树胶状物)。
1H NMR(300.073MHz，DMSO-d6)δ1.17-1.22(5H，m)，1.25-1.27(2H，m)，1.38(2H，d)，1.64-1.68(2H，m)，1.76-1.86(2H，m)，2.76-3.05(2H，m)，3.36-3.42(1H，m)，4.03-4.18(3H，m)
2-甲基-2-(3-哌啶基氧基)丙酸乙酯
按照与上述方法类似的方式，由2-甲基-2-吡啶-3-基氧基-丙酸乙酯制备，得到所需化合物(定量反应，黑色树胶状物)。
1HNMR(300.073MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，t)，1.23-1.28(2H，m)，1.30(6H，s)，1.54-1.59(1H，m)，1.82-1.91(1H，m)，2.20-2.29(2H，m)，2.69(1H，d)，2.95-2.97(2H，m)，3.17-3.28(1H，m)，4.10(2H，q)
2-(3-哌啶基氧基)乙酸乙酯
按照与上述方法类似的方式，由2-(2-氯吡啶-3-基)氧基乙酸乙酯制备，得到所需化合物(定量反应，褐色树胶状物)。
1H NMR(300.073MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，t)，1.54-1.65(2H，m)，1.76-1.84(2H，m)，2.89-2.95(4H，m)，3.13-3.19(1H，m)，3.68-3.76(1H，m)，4.12(2H，q)，4.20(2H，s)
作为上述处理流程的组成部分，对最终产物的多种酯中间体进行了表征。代表性实施例见下文。
Claims (16)
1.一种下式(1)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯：
其中：
Q为单键、-O-、-S-或-N(R15)-，其中R15为氢、C1-3烷基或C2-3烷酰基，或者R15和R1与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和环；
R1为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-3烷基、C3-7环烷基C2-3烯基、C3-7环烷基C2-3炔基、苯基、苯基C1-3烷基、杂芳基、杂芳基C1-3烷基、杂环基或杂环基C1-3烷基[所述各基团任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代：C1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、羧基C1-3烷基、C1-3烷基S(O)n-(其中n为0、1、2或3)、R5CON(R5’)-、(R5’)(R5”)NC(O)-、R5’C(O)-、R5’OC(O)-和(R5’)(R5”)NSO2-(其中R5为任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代的C1-3烷基：羟基、卤素和氰基；R5’和R5”独立选自氢和任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代的C1-3烷基：羟基、卤素、C1-3烷氧基、羧基和氰基，或者R5’和R5”与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和环)]，且杂环基和杂环基C1-3烷基中的杂环基的任选取代基另选自R21、R21CO-R21S(O)k(其中k为0、1或2)和R21CH2OC(O)-，其中R21为任选被1或2个独立选自以下的取代基取代的苯基：卤素、羟基、氰基和三氟甲基；或者
当Q为单键时，R1还可为氢；
R2选自C3-7环烷基(CH2)m-和C6-12多环烷基(CH2)m-，其中环烷基和多环烷基环任选含有1或2个独立选自氮、氧和硫的环原子；m为0、1或2，且所述环任选被1、2或3个独立选自R6的取代基取代；
R3选自氢、C1-4烷基C3-5环烷基和C3-5环烷基甲基；
R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成任选含有1或2个选自氮、氧和硫的其它环杂原子且任选与饱和、部分饱和或不饱和单环稠合的饱和单环、二环或桥环系统，其中所得环系统任选被1、2或3个独立选自R7的取代基取代；
R4独立选自卤素、C1-2烷基、氰基、C1-2烷氧基和三氟甲基；
R6和R7独立选自羟基、卤素、氧代、羧基、氰基、三氟甲基、R9、R9O-、R9CO-、R9C(O)O-、R9CON(R9’)-、(R9’)(R9”)NC(O)-、(R9’)(R9”)N-、其中a为0-2的R9S(O)a-、R9’OC(O)-、(R9’)(R9”)NSO2-、R9SO2N(R9”)-、(R9’)(R9”)NC(O)N(R9”’)-、苯基和杂芳基[其中苯基和杂芳基任选与以下基团稠合：苯基、杂芳基或任选含有1、2或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分饱和的5或6元环，且所得环系统任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代：C1-4烷基、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基、N-C1-4烷基氨基、二-N，N-(C1-4烷基)氨基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、二-N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)r-、C1-4烷基S(O)rC1-4烷基(其中r为0、1和2)]；
R9独立地为任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代的C1-3烷基：羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基；
R9’、R9”和R9”’独立选自氢和任选被以下基团取代的C1-3烷基：羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基)；
p为0、1或2；
任一X为-O(CH2)q-、-S(CH2)q-或-N(R12)(CH2)q-，其中R12为氢、C1-3烷基或C1-3烷酰基，q为0或1；和
Y为：
1)C3-7环烷二基环、亚苯基环、金刚烷二基、含有1或2个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-7元饱和杂环(通过环碳原子连接)或-[C(Rx)(Ry)]v-，其中Rx和Ry独立选自氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基和羟基，或者Rx和Ry与它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷二基环，v为1、2、3、4或5，当v大于1时，-[C(Rx)(Ry)]v-基团可任选被-O-、-S-或-N(R20)-基团间隔开，其中R20为氢或C1-3烷基；或者
2)-X-Y-一起代表下式基团：
其中：
A环与吡啶基连接，-(Z)t[C(R13)(R14)]s-与羧基连接；且
A为4-7元单杂环、二杂环或螺杂环系统，含有环氮原子且通过该环氮原子与吡啶环连接，另外任选含有一个选自氮、氧和硫的其它环杂原子；
Z为-O-、-S-或-N(R16)-，其中R16为氢、C1-3烷基或C1-3烷酰基；
t为0或1，前提条件是如果s为0，则t为0；
R10独立选自C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷基S(O)n-(其中n为0、1、2或3)、R11CON(R11’)、(R11’)(R11”)NC(O)-、R11’OC(O)-和(R11’)(R11”)NSO2-，其中R11为任选被以下基团取代的C1-3烷基：羟基、卤素或氰基；R11’和R11”独立选自氢和任选被以下基团取代的C1-3烷基：羟基、卤素、C1-3烷氧基、羧基或氰基，或者R11’和R11”与它们所连接的氮原子一起形成4-7元环；
u为0、1或2；
R13和R14独立选自氢和C1-3烷基，或者R13和R14可与它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基环；和
s为0、1或2；
前提条件是所述化合物不是：
{(3S)-1-[5-(金刚烷-1-基氨基甲酰基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}乙酸；或
{(3S)-1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}乙酸
或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
2.权利要求1的化合物，其中：
Q为O、S或单键，R1为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-3烷基、C3-7环烷基C2-3烯基或C3-7环烷基C2-3炔基[所述各基团任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代：C1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷基S(O)n-(其中n为0、1、2或3)、R5CON(R5’)-、(R5’)(R5”)NC(O)-、R5’OC(O)-和(R5’)(R5”)NSO2-(其中R5为任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代的C1-3烷基：羟基、卤素和氰基；R5’和R5”独立选自氢和任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代的C1-3烷基：羟基、卤素、C1-3烷氧基、羧基和氰基，或者R5’和R5”与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和环)]。
3.权利要求1的化合物，其中Q为-S-，R1为C1-6烷基、C3-7环烷基或C3-7环烷基C1-3烷基。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中p为0。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R2选自C3-7环烷基(CH2)m-和C6-12多环烷基(CH2)m-，其中m为0、1或2，所述环任选被1或2个独立选自R6的取代基取代，且R6独立选自羟基、卤素和三氟甲基。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R3为氢。
7.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成任选含有1个选自氮、氧和硫的其它环杂原子的5或6元饱和单环系统，且任选被1或2个独立选自R7的取代基取代，其中R7选自羟基、卤素和三氟甲基。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中X为-O-、-S-或-N(R12)-，其中R12为氢、C1-3烷基或C1-3烷酰基，Y为C3-7环烷二基环或含有1或2个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-7元饱和杂环(通过环碳原子连接)。
9.权利要求1-7中任一项的化合物，其中-X-Y-一起代表下式基团：
其中：
A环与吡啶基连接，-[C(R13)(R14)]s-与羧基连接；且
A为4-7元单杂环、二杂环或螺杂环系统，含有环氮原子且通过该环氮原子与吡啶环连接，另外任选含有一个选自氮、氧和硫的其它环杂原子；
R10独立选自C1-3烷基、羟基、卤素和三氟甲基；
u为0或1；
R13和R14独立选自氢和C1-3烷基，或者R13和R14可与它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基环；和
s为0、1或2。
10.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是：
(1)2-[(3R)-1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(2)1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]哌啶-3-甲酸
(3)1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸
(4)2-[1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-4-哌啶基]乙酸
(5)2-[1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(6)1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸
(7)2-[(3S)-1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(8)2-[4-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]哌嗪-1-基]乙酸
(9)(3R，5S)-4-[[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]氨基]金刚烷-1-甲酸
(10)(3R，5S)-4-[[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]氨基]金刚烷-1-甲酸
(11)4-[[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-甲基-氨基]环己烷-1-甲酸
(12)2-[(3S)-1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸
(13)3-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]氧基苯甲酸
(14)3-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]硫基苯甲酸
(15)4-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]硫基苯甲酸
(16)4-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]氧基苯甲酸
(17)2-[4-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]氧基苯基]乙酸
(18)3-[4-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]氧基苯基]丙酸
(19)2-[4-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]硫基苯氧基]乙酸
(20)2-[4-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]氧基苯氧基]乙酸
(21)2-[4-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]氧基苯基]丙酸
(22)2-[4-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]硫基苯基]乙酸
(23)2-[3-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]氧基苯基]乙酸
(24)2-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]硫基苯甲酸
(25)4-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]氧基环己烷-1-甲酸
(26)1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]哌啶-2-甲酸
(27)(2S)-1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-2-甲酸
(28)2-[1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-4-哌啶基]丙酸
(29)4-[[[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]氨基]甲基]环己烷-1-甲酸
(30)3-[[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]氨基]丙酸
(31)1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]氮杂环庚烷-4-甲酸
(32)1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸
(33)(1S，5R)-3-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸
(34)4-[[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]氨基]环己烷-1-甲酸
(35)1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-4-丙-2-基-哌啶-4-甲酸
(36)1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-甲基-哌啶-4-甲酸
(37)2-[1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]-2-甲基-丙酸
(38)2-[(3R)-1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸
(39)3-[1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]丙酸
(40)2-[1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-基]氧基乙酸
(41)1-[1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]环丁烷-1-甲酸
(42)1-[1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]环丙烷-1-甲酸
(43)2-[1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]氧基乙酸
(44)2-[[1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]氧基]丙酸
(45)2-[[1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]氧基]-2-甲基-丙酸
(46)2-[[1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]氧基]乙酸
(47)1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-甲基-哌啶-3-甲酸
(48)2-[1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-4-哌啶基]-2-甲基-丙酸
(49)1-[1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-4-哌啶基]环丁烷-1-甲酸
(50)1-[1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-4-哌啶基]环丙烷-1-甲酸
(51)4-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]吗啉-2-甲酸
(52)2-[(3R)-1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-环己基硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸
(53)2-[(3R)-1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-环己基硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(54)2-[(3S)-1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-环戊基硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(55)2-[(3S)-1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-环戊基硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸
(56)2-[(3R)-1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-环戊基硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸
(57)2-[(3R)-1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-环戊基硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(58)1-[1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-环戊基硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]环丙烷-1-甲酸
(59)2-[(3S)-1-[5-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(60)2-[(3S)-1-[5-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]氧基乙酸
(61)2-[(3R)-1-[5-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]氧基乙酸
(62)2-[(3S)-1-[5-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸
(63)(3R)-1-[5-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸
(64)2-[(3R)-1-[5-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸
(65)(2S)-1-[5-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-2-甲酸
(66)(1S，5R)-3-[5-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸
(67)(3S)-1-[5-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸
(68)4-[5-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]吗啉-2-甲酸
(69)2-[(3S)-1-[5-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-6-环戊基硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]氧基乙酸
(70)2-[(3R)-1-[5-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-6-环戊基硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]氧基乙酸
(71)2-[(3S)-1-[5-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-6-环己基硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]氧基乙酸
(72)2-[(3R)-1-[5-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-6-环己基硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]氧基乙酸
(73)2-[(3R)-1-[5-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-6-乙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸
(74)(3R)-1-[5-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-6-乙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸
(75)(3S)-1-[5-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-6-乙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸
(76)(1S，5R)-3-[5-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-6-乙硫基-吡啶-2-基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸
(77)2-[(3R)-1-[5-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-6-甲硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸
(78)(3R)-1-[5-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-6-甲硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸
(79)(1S，5R)-3-[5-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-6-甲硫基-吡啶-2-基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸
(80)2-[(3S)-1-[5-[((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸
(81)4-[[[5-[((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]-6-丙硫基-吡啶-2-基]氨基]甲基]环己烷-1-甲酸
(82)4-[[5-[((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]-6-丙硫基-吡啶-2-基]氨基]环己烷-1-甲酸
(83)4-[[5-[((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]-6-丙硫基-吡啶-2-基]氨基]环己烷-1-甲酸
(84)2-[(3S)-1-[5-[(2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基]氨基甲酰基]-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(85)1-[5-[[(2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基]氨基甲酰基]-6-丙硫基-吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸
(86)2-[(3R)-1-[5-[[(2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基]氨基甲酰基]-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(87)2-[1-[5-[[(2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基]氨基甲酰基]-6-丙硫基-吡啶-2-基]-4-哌啶基]乙酸
(88)(1R，5S)-3-[5-[[(2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基]氨基甲酰基]-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸
(89)1-[5-[[(2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基]氨基甲酰基]-6-丙硫基-吡啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸
(90)1-[5-[[(2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基]氨基甲酰基]-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸
(91)2-[(3R)-1-[5-[[(2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基]氨基甲酰基]-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸
(92)3-[1-[5-[[(2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基]氨基甲酰基]-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]丙酸
(93)2-[1-[5-[((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]-2-甲基-丙酸
(94)2-[(3S)-1-[6-环戊基硫基-5-[((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸
(95)2-[(3S)-1-[6-环戊基硫基-5-[[(2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基]氨基甲酰基]吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(96)2-[(3R)-1-[6-环戊基硫基-5-[((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸
(97)(3R)-1-[6-环戊基硫基-5-[((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]吡啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸
(98)(2S)-1-[6-环戊基硫基-5-[((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]吡啶-2-基]吡咯烷-2-甲酸
(99)(1R，5S)-3-[6-环戊基硫基-5-[((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]吡啶-2-基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸
(100)1-[6-环戊基硫基-5-[((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸
(101)2-[(3R)-1-[6-环己基硫基-5-[((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸
(102)(2S)-1-[6-环己基硫基-5-[((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]吡啶-2-基]吡咯烷-2-甲酸
(103)(3R)-1-[6-环己基硫基-5-[((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]吡啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸
(104)2-[(3S)-1-[6-环己基硫基-5-[[(2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基]氨基甲酰基]吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(105)2-[(3S)-1-[5-[[(2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基]氨基甲酰基]-6-(3-甲基丁硫基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(106)(3R)-1-[5-[((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]-6-(3-甲基丁硫基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸
(107)(1R，5S)-3-[5-[((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]-6-(3-甲基丁硫基)吡啶-2-基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸
(108)2-[(3S)-1-[6-苄硫基-5-[[(2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基]氨基甲酰基]吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(109)2-[(3S)-1-[5-[[(2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基]氨基甲酰基]-6-苯乙基硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(110)2-[(3S)-1-[5-[[(2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基]氨基甲酰基]-6-丙氧基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(111)2-[1-[5-[((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]-6-丙氧基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]-2-甲基-丙酸
(112)(1R，5S，6r)-3-(6-(环戊基硫基)-5-(3-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸
(113)(1S，5R)-3-[6-环己基硫基-5-(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸
(114)2-[(3S)-1-[6-丙硫基-5-(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(115)2-[(3S)-1-[6-丙硫基-5-(3-吡啶-2-基吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(116)2-[(3S)-1-[5-(哌啶-1-羰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(117)2-[(3S)-1-[6-丙硫基-5-(3-吡嗪-2-基吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(118)2-[(3S)-1-[5-(4，4-二氟哌啶-1-羰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(119)2-[(3S)-1-[6-丙硫基-5-[3-(三氟甲基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(120)2-[(3S)-1-[6-丙硫基-5-[4-(三氟甲基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(121)2-[(3S)-1-[5-(4-氨基甲酰基哌啶-1-羰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
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(123)2-[(3S)-1-[5-(环己基-(环丙基甲基)氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(124)2-[(3S)-1-[5-(环己基-乙基-氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(125)2-[(3S)-1-[5-(环己基-丙-2-基-氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(126)2-[(3S)-1-[5-[(4-羟基环己基)氨基甲酰基]-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(127)2-[(3S)-1-[6-丙硫基-5-[3-[2-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-1-羰基]吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
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(144)2-[(3S)-1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(145)2-[(3S)-1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(146)2-[(3S)-1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-(4-苯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
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(151)2-[(3S)-1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-(4-苯基甲氧羰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
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(155)2-[(3S)-1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-(甲基-丙基-氨基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
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(158)2-[(3S)-1-[5-(环己基-甲基-氨基甲酰基)-6-丙氨基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(159)2-[(3S)-1-[5-(环己基-甲基-氨基甲酰基)-6-(甲基-丙基-氨基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(160)2-[(3S)-1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-甲基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(161)2-[(3S)-1-[5-(1-金刚烷基氨基甲酰基)-6-甲基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(162)2-[(3S)-1-[5-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-6-甲基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(163)2-[(3S)-1-[5-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-6-丁基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(164)3-[5-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-6-丁基-吡啶-2-基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸
(165)2-[(3S)-1-[6-丁基-5-(环己基氨基甲酰基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(166)2-[(3S)-1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-环丙基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(167)2-[(3S)-1-[5-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-6-环丙基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(168)2-[(3S)-1-[6-环丙基-5-[[(2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基]氨基甲酰基]吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(169)2-[(3R)-1-[5-(环己基-甲基-氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(170)2-[(3S)-1-[5-(环己基-甲基-氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(171)[(3S)-1-{5-[((2r，5s)-5-甲氧基金刚烷-2-基)(甲基)氨基甲酰基]-6-(丙硫基)吡啶-2-基}哌啶-3-基]乙酸
(172)[(3S)-1-{5-[((2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基)(甲基)氨基甲酰基]-6-(丙硫基)吡啶-2-基}哌啶-3-基]乙酸
(173){(3S)-1-[5-(金刚烷-1-基氨基甲酰基)-6-(丙硫基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}乙酸
(174){(3S)-1-[6-(丙硫基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酰基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}乙酸
(175)[(3S)-1-{5-[甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基]-6-(丙硫基)吡啶-2-基}哌啶-3-基]乙酸
(176)2-[(3S)-1-[6-环己基硫基-5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金刚烷基]氨基甲酰基]吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸
(177)2-[(3S)-1-[6-环己基硫基-5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金刚烷基]氨基甲酰基]吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(178)2-[(3S)-1-[6-环戊基硫基-5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金刚烷基]氨基甲酰基]吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸
(179)2-[(3S)-1-[6-环戊基硫基-5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金刚烷基]氨基甲酰基]吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(180)2-[(3S)-1-[5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金刚烷基]氨基甲酰基]-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
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(182)2-[(3S)-1-[5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金刚烷基]氨基甲酰基]-6-丙氧基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(183)(3R)-1-[6-环戊基硫基-5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金刚烷基]氨基甲酰基]吡啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸
(184)(1R，5S)-3-[6-环戊基硫基-5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金刚烷基]氨基甲酰基]吡啶-2-基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸
(185)2-[(3R)-1-[5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金刚烷基]氨基甲酰基]-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸
(186)1-[5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金刚烷基]氨基甲酰基]-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸
(187)(S)-2-(1-(5-(环己基氨基甲酰基)-3-氟-6-(丙硫基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)乙酸，或
(188)(R)-2-(1-(5-(环己基氨基甲酰基)-3-氟-6-(丙硫基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)乙酸。
11.一种药物组合物，所述组合物包含权利要求1的化合物以及药学上可接受的稀释剂或载体。
12.权利要求1的化合物，所述化合物用于温血动物例如人的预防性或治疗性治疗的方法。
13.用作药物的权利要求1的化合物。
14.权利要求13的化合物，其中所述药物是用于治疗以下疾病的药物：代谢综合征、II型糖尿病、肥胖症或动脉粥样硬化。
15.权利要求1的化合物在制备用于在温血动物例如人体内产生11βHSD1抑制作用的药物中的用途。
16.一种用于制备权利要求1的化合物的方法，其中Z为-X-Y-COOH，除非另有说明，否则其它可变基团如权利要求1中式(1)的定义，该方法包括方法a)至方法e)的任一种：
a)使下式(2)化合物与下式(3)化合物反应：
b)使下式(4)化合物与下式(5)化合物反应：
其中X为离去基团；或者
c)使下式(6)化合物与下式(7)化合物反应：
其中X’为离去基团；或者
d)使下式(8)化合物与下式(9)化合物反应：
其中X”为离去基团；或者
e)使下式(10)化合物与下式(11)化合物反应：
其中X”’为离去基团；
且之后必要或需要时：
i)将一种式(1)化合物转化成另一种式(1)化合物；
ii)脱去任何保护基；
iii)拆分对映体；
iv)制成其药学上可接受的盐或体内可水解的。
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