CN101543473A - 一种依托泊苷口服给药的微乳组合物、其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种依托泊苷口服给药的微乳组合物、其制备方法和用途。该组合物含有依托泊苷、表面活性剂、助表面活性剂、油、水，具有生物利用度高、个体差异小，以及口服给药更为安全有效的特点。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，涉及一种依托泊苷(Etoposide)口服给药的微乳组合物及其制备方法和用途。
背景技术
依托泊苷，其化学名称为4-去甲基表鬼臼毒素-9-[4，6-O-(R)-亚乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷]。为抗肿瘤植物成分鬼臼脂的半合成衍生物(鬼臼毒素的糖代谢产物)，属细胞周期特异性抗肿瘤药物，具有高度的抗肿瘤活性，作为肿瘤抑制剂被广泛地使用。主要用于治疗小细胞肺癌、急性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤、睾丸癌、何杰金病等。
依托泊苷在水、生理盐水和其他生理溶液中几乎不溶。此药受pH值的影响，在pH值为5时最为稳定。在碱性溶液内，它异构变为顺式内脂。依托泊苷的口服制剂在人工肠液(pH7.5)中随浓度增加稳定性下降，在pH3.0的人工胃液中其稳定性则没有浓度效应。口服给药生物利用度只有50％，个体间差异很大，给药剂量增加时，吸收与给药剂量并不呈线性关系。
依托泊苷的作用部位是细胞核内的DNA拓朴异构酶II，它诱导该酶使DNA双链形成短暂断裂，最后使细胞周期停止于G2期，而这是细胞死亡的常见和决定性因素。依托泊苷这种作用是可逆的，又是药物浓度依赖性的。依托泊苷的疗效具有明显的疗程(即时间)依赖性，同样的剂量分多日给药比1次或每周1次给药疗效更高。Gavalli等研究了依托泊苷不同疗程、不同剂量的临床疗效，提示小细胞肺癌患者存在着这种时间依赖关系。当血浆浓度在1～3μg·mL-1时，细胞毒效应较佳，骨髓毒性也较轻；当血浆浓度大于5μg·mL-1时，抗肿瘤效果增加不明显，而骨髓毒性却明显加重。因此，较长时间低剂量口服依托泊苷，使血药浓度持续地保持在有效血药浓度以上，有利于提高疗效，降低毒性。
微乳是一种热力学稳定的液—液分散体系，主要由水相、油相、表面活性剂和助表面活性剂四部分组成。微乳的形成是自发过程，只要各部分的组成合适，即可形成均匀透明或微呈乳光的液体。微乳粒径均匀，一般在10～100nm范围，根据结构可分为水包油型(O/W)，油包水型(W/O)及双连续型。
微乳作为口服给药系统，口服后可经淋巴管吸收，从而克服了首过效应以及大分子通过胃肠道上皮细胞膜时的障碍，微乳因表面张力较低而易于通过胃肠壁的水化层，使药物能直接和胃肠上皮细胞接触，促进药物的吸收。
依托泊苷为水难溶性药物，制成O/W型微乳可提高其溶解度。此外，依托泊苷与同一般的抗肿瘤药物不同，为时间作用型的。一般的抗肿瘤药物均采用机体能耐受的最大剂量以杀灭更多的肿瘤细胞，所以大多采用大剂量间歇给药法。但依托泊苷的临床资料显示，对于晚期肺癌患者小剂量多次给药的治疗效果好于大剂量间歇给药。同时，依托泊苷的抗肿瘤效果是与稳定血药浓度(>1μg/mL)维持的时间相关的，而不是与峰浓度、AUC、或给药剂量相关的，所以制成微乳制剂有可能解决药物的缓慢释放的问题，使血药浓度长时间维持在有效血药浓度以上。再者，依托泊苷口服给药的生物利用度只有50％，而且剂量大于200mg·d-1时，生物利用度会下降。制成口服微乳给药系统，口服后药物可经淋巴管吸收，从而克服了首过效应以及大分子通过胃肠道上皮细胞膜时的障碍，使药物能直接和胃肠上皮细胞接触，促进药物的吸收，有希望提高口服给药的生物利用度。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于口服给药的更为安全有效的依托泊苷微乳组合物。该制剂具有较高的生物利用度和较小的个体差异。
本发明的另一目的在于提供一种依托泊苷微乳组合物的制备方法。
本发明是通过如下技术方案予以实现的：
本发明所述的依托泊苷口服给药的微乳组合物，为水包油型(O/W)，其含有依托泊苷、助表面活性剂、表面活性剂以、油类及水。
微乳的形成与加入的表面活性剂、助表面活性剂、油的种类与用量有关，采用制备拟三元相图的方法，考察各成分对微乳区形成的影响，同时尽量使用生物相容性好、毒性低、溶血作用较小的表面活性剂。
用于本发明的微乳组合物制剂的各种成分详述如下；
(1)活性成分
本发明中，不溶于水的依托泊苷被用作活性成分。
(2)表面活性剂
用于本发明的表面活性剂可以是任何药物学可接受的表面活性剂之一，其可用于在水中形成油类以及亲水性成分如辅助表面活性剂的稳定乳剂。该表面活性剂的典型实例包括：
①聚氧乙烯羟乙酸化的天然或氢化植物油如聚氧乙烯羟乙酸化的天然或氢化蓖麻油(Cremophor，BASF；及ECO，Nikkol)，
②聚氧乙烯—脱水山梨醇—脂肪酸酯，其中脂肪酸是单或三月桂酸、棕榈酸、硬脂酸或油酸(Tween，ICI)，
③聚氧乙烯脂肪酸酯如聚氧乙烯硬脂酸酯(Myrj，ICI)，
④聚氧乙烯—聚氧丙烯嵌段共聚物(Poloxamer，Pluronic或Lutrol，BSAF)，
⑤脱水山梨醇脂肪酸酯如脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯及脱水山梨醇单硬脂酸酯(Span，ICI)，
上述表面活性剂能单独或作为混合物使用，且优选聚氧乙烯羟乙酸化的氢化植物油，如聚氧乙烯醚(35)蓖麻油和聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油。
(3)助表面活性剂
本发明中，助表面活性剂用以溶解不溶于水的依托泊苷(活性成分)以及乳化该制剂。其典型的实例包括无毒的聚乙二醇(优选具有200—600的分子量)、甘油、乙醇、异丙醇、1，2-丙二醇、或其混合物。有选聚乙二醇400、乙醇。
(4)油类
油类可以是任何与表面活性剂相容且在水中能稳定地乳化以形成稳定的微乳的药物学可接受的油类之一。该油类的典型实例包括：
①脂肪酸与单价烷醇的酯，优选C8-20脂肪酸与C2-3的单价烷醇的酯，如十六酸异丙酯、十四酸异丙酯、亚油酸乙酯以及油酸乙酯，
②甘油三脂肪酸酯，优选甘油三中链脂肪酸酯，
③单酸甘油酯、甘油二酯、或单酸甘油酯/甘油二酯，优选油酸的单酸甘油酯/甘油二酯，
④油酸、大豆油、橄榄油，
⑤生育酚类如生育酚、生育酚醋酸酯。
上述油类能单独或作为混合物使用，且更有选为中链脂肪酸三甘油酯以及脂肪酸与单价烷醇的酯，如十六酸异丙酯、十四酸异丙酯。
(5)水相
纯净水或含缓冲盐的水溶液，作为形成微乳的水相。
在本发明的微乳组合物制剂中，活性成分:表面活性剂:助表面活性剂:油类:水的使用量的重量比范围为1:5-100:10-200:1-50:5-100，优选为1:5-40:10-80:1-20:10-80。
此外，本发明的组合物可以包含药物学可接受的用于口服给药的添加剂，例如粘度控制剂、芳香剂、抗氧化剂和防腐剂等等。
本发明的微乳组合物可以根据任何常规方法配制成为口服液或软胶囊剂，可以单剂量或分剂量的方式给药。
以下实施例用于进一步说明本发明而非限定其范围。
附图说明
图1实施例1反相透析12h时的药物释放曲线
具体实施方法
实施例1：依托泊苷微乳软胶囊或口服液的制备
用下面的成分制备软胶囊或口服液：
| 成分 | 用量(克/胶囊) | 口服液(克/瓶) |
| 依托泊苷 | 0.05 | 0.2 |
| Cremophor RH40 | 1.0 | 4.0 |
| 无水乙醇 | 1.0 | 4.0 |
| PEG400 | 1.0 | 4.0 |
| 十四酸异丙酯(IPM) | 0.25 | 1.0 |
| 注射用水 | 2.0 | 8.0 |
先将处方量的依托泊苷溶解于处方量的PEG 400中，然后依次将处方量的Cremophor RH40、无水乙醇、注射用水和IPM加入依托泊苷的PEG 400溶液中，缓慢搅拌至混合均匀，最后经滤膜过滤除去气泡，即得最终含药微乳。然后，将所得含药微乳根据中国药典的通用制剂规则所述的常规方法填入软胶囊中或瓶中。
实施例2：依托泊苷微乳软胶囊或口服液的制备
以实施例1的方法用以下成分制备软胶囊或口服液：
| 成分 | 用量(克/胶囊) | 口服液(克/瓶) |
| 依托泊苷 | 0.05 | 0.2 |
| Cremophor RH40 | 1.0 | 4.0 |
| 无水乙醇 | 1.0 | 4.0 |
| PEG400 | 1.0 | 4.0 |
| 十四酸异丙酯(IPM) | 0.4 | 1.6 |
| 注射用水 | 2.0 | 8.0 |
实施例3：依托泊苷微乳软胶囊或口服液的制备
以实施例1的方法用以下成分制备软胶囊或口服液：
| 成分 | 用量(克/胶囊) | 口服液(克/瓶) |
| 依托泊苷 | 0.05 | 0.2 |
| Cremophor RH40 | 1.0 | 4.0 |
| 无水乙醇 | 1.0 | 4.0 |
| PEG400 | 0.5 | 2.0 |
| 十四酸异丙酯(IPM) | 0.25 | 1.0 |
| 注射用水 | 2.0 | 8.0 |
实施例4：依托泊苷微乳软胶囊或口服液的制备
以实施例1的方法用以下成分制备软胶囊或口服液：
| 成分 | 用量(克/胶囊) | 口服液(克/瓶) |
| 依托泊苷 | 0.05 | 0.2 |
| Cremophor RH40 | 1.0 | 4.0 |
| 无水乙醇 | 1.0 | 4.0 |
| PEG400 | 0.5 | 2.0 |
| 十四酸异丙酯(IPM) | 0.5 | 2.0 |
| 注射用水 | 2.0 | 8.0 |
实施例5：依托泊苷微乳软胶囊或口服液的制备
以实施例1的方法用以下成分制备软胶囊或口服液：
| 成分 | 用量(克/胶囊) | 口服液(克/瓶) |
| 依托泊苷 | 0.05 | 0.2 |
| Cremophor EL | 1.0 | 4.0 |
| 无水乙醇 | 1.0 | 4.0 |
| PEG400 | 1.0 | 4.0 |
| 十四酸异丙酯(IPM) | 0.25 | 1.0 |
| 注射用水 | 2.0 | 8.0 |
实施例6：依托泊苷微乳软胶囊或口服液的制备
以实施例1的方法用以下成分制备软胶囊或口服液：
| 成分 | 用量(克/胶囊) | 口服液(克/瓶) |
| 依托泊苷 | 0.05 | 0.2 |
| Cremophor EL | 1.0 | 4.0 |
| 异丙醇 | 1.0 | 4.0 |
| PEG400 | 1.0 | 4.0 |
| 十四酸异丙酯(IPM) | 0.75 | 3.0 |
| 注射用水 | 2.0 | 8.0 |
实施例7：依托泊苷微乳软胶囊或口服液的制备
以实施例1的方法用以下成分制备软胶囊或口服液：
| 成分 | 用量(克/胶囊) | 口服液(克/瓶) |
| 依托泊苷 | 0.05 | 0.2 |
| Cremophor EL | 1.0 | 4.0 |
| 1，2-丙二醇 | 1.0 | 4.0 |
| PEG400 | 1.0 | 4.0 |
| 十四酸异丙酯(IPM) | 0.2 | 0.8 |
| 注射用水 | 0.4 | 1.6 |
试验例1：释放度测定
照中国药典溶出度测定法(2005版二部附录XC第二法)，取500ml释放介质置溶出杯中，转速100r·min-1，温度37℃，将8个大小形状相同，内含4ml释放介质的透析袋完全浸入释放介质中，平衡12h。精密移取依托泊苷微乳液2ml(相当于依托泊苷20mg)，加至释放介质中。分别于预定取样时间各取出一个透析袋，倒出袋内溶液，用HPLC法测定袋内介质中的药物浓度。待8个透析袋都取出后，取溶出杯中溶液，同法测定杯中介质中的药物浓度，作为药物从微乳中完全释放后介质中的药物总浓度。
由于药物达到透析平衡需要12h以上，而且3h时药物透析达到85％，所以确定取样时间点为10、20、30、45、60、90、120和180min。
在500mL 37℃水介质中反相透析12h的透析曲线如图5-5所示。由此可见，药物在3h以后释放缓慢，在3h时药物释放达85％以上，在4h时药物释放也仅达90％。
Claims (7)
1、一种依托泊苷口服给药的微乳组合物，其含有依托泊苷、表面活性剂、助表面活性剂、油、水。
2、如权利要求1所述的组合物，其中，所述依托泊苷：表面活性剂：助表面活性剂：油：水的重量比例范围为1：5-100：10-200：1-50：5-100，优选为1：5-40：10-80：1-20：10-80。
3、如权利要求1-2所述的组合物，其中，所述的表面活性剂选自：聚氧乙烯羟乙酸化的天然或氢化植物油，聚氧乙烯—脱水山梨醇—脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪酸酯如聚氧乙烯硬脂酸酯，聚氧乙烯—聚氧丙烯嵌段共聚物，脱水山梨醇脂肪酸酯，以及它们的混合物。
4、如权利要求1-2所述的组合物，其中，所述的助表面活性剂选自：聚乙二醇、甘油、乙醇、异丙醇、1，2-丙二醇，以及其混合物。
5、如权利要求1-2所述的组合物，其中，所述的油类选自以下组中：脂肪酸与单价烷醇的酯，甘油三脂肪酸酯，单酸甘油酯、甘油二酯、或单酸甘油酯/甘油二酯，油酸、大豆油、橄榄油，生育酚类如生育酚、生育酚醋酸酯，以及它们的混合物。
6.如权利要求1-2所述的组合物的制备方法，取处方量的依托泊苷溶解于处方量的PEG 400中，然后依次将处方量的表面活性剂、助表面活性剂、注射用水和油相加入依托泊苷的PEG 400溶液中，缓慢搅拌至混合均匀，最后经滤膜过滤除去气泡，即得最终含药微乳。
7.如权利要求1-2所述的组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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| CN200810052535A CN101543473A (zh) | 2008-03-27 | 2008-03-27 | 一种依托泊苷口服给药的微乳组合物、其制备方法和用途 |
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| CN102106866B (zh) * | 2009-12-25 | 2013-04-03 | 四川科伦药物研究有限公司 | 一种药物组合物及其制备方法 |
| CN103520100A (zh) * | 2012-07-04 | 2014-01-22 | 天津药物研究院 | 一种依托泊苷自微乳制剂及其制备方法和用途 |
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2008
- 2008-03-27 CN CN200810052535A patent/CN101543473A/zh active Pending
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| CN103520100A (zh) * | 2012-07-04 | 2014-01-22 | 天津药物研究院 | 一种依托泊苷自微乳制剂及其制备方法和用途 |
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