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CN101548981A - 人参皂苷Rg1、Rh1和Ppt抗认知、学习记忆功能障碍的用途 - Google Patents

人参皂苷Rg1、Rh1和Ppt抗认知、学习记忆功能障碍的用途 Download PDF

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CN101548981A
CN101548981A CNA2008101030615A CN200810103061A CN101548981A CN 101548981 A CN101548981 A CN 101548981A CN A2008101030615 A CNA2008101030615 A CN A2008101030615A CN 200810103061 A CN200810103061 A CN 200810103061A CN 101548981 A CN101548981 A CN 101548981A
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CN
China
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ginsenoside
ppt
metabolite
learning
application
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CNA2008101030615A
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English (en)
Inventor
王玉珠
陈霁
楚世峰
张均田
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Institute of Materia Medica of CAMS
Original Assignee
Institute of Materia Medica of CAMS
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Abstract

本发明公开了人参皂苷Rg1、Rh1和Ppt抗认知、学习记忆功能障碍的用途,具体涉及人参皂苷Rg1和/或其代谢产物Rh1和/或Ppt在制备预防、缓解和/或治疗能引发认知功能障碍和/或学习记忆功能障碍的疾病或症状的药物和保健品中的应用,尤其是阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease,AD)。已经在制备改善认知功能和学习记忆功能的药物和保健品中的应用。

Description

人参皂苷Rg1、Rh1和Ppt抗认知、学习记忆功能障碍的用途
技术领域
本发明涉及人参皂苷Rg1的代谢产物Rh1和Ppt的改善学习记忆行为学和提高神经可塑性作用以及Rg1提高神经可塑性作用。本发明涉及人参皂苷Rg1和/或其代谢产物Rh1和/或Ppt用于预防、缓解和/或治疗能引发认知功能和/或学习记忆功能障碍如Alzheimer’s disease(AD,阿尔茨海默氏病)等疾病或症状的药物或保健品的用途;还涉及含有所述人参皂苷Rg1和/或其代谢产物Rh1和/或Ppt用于制备预防、缓解和/或治疗Alzheimer’s disease(AD,阿尔茨海默氏病)等疾病或症状,特别是改善认知功能和/或学习记忆功能的药物和/或药物组合物的用途;
背景技术
人参皂苷(ginsenoside)是人参的主要成分之一,目前从人参中分离提取到40多种人参皂苷单体,按其化学结构分为三类:20(s)-原人参二醇型(20s-Protopanxadiol),20(s)-原人参三醇型(20s-Protopanxatriol)以及齐墩果酸型(oleanolic acid)。人参皂苷Rg1属于20(s)-原人参三醇型皂苷,是人参的标志性成份,也是人参最主要的有效成份,此成分可从人参和田七的根、茎、叶和西洋参提取,现有工艺方法已达到公斤级生产水平,但至今尚未能合成成功。其结构及有关生物活性已广泛报道于有关教科书和科学文献中。人参皂苷Rg1在人胃肠道内可代谢为人参皂苷Rh1和Ppt,结构如图1所示。
人参皂苷Rg1具有广泛的生物学活性,本发明人以往的工作证明人参皂苷Rg1是人参促智作用的主要有效成分。Rg1在老年鼠具有抗衰老作用,免疫增强作用,在几种凋亡模型上有抗凋亡作用,在十几种记忆障碍模型上证明有抗记忆缺失作用。神经可塑性在调控脑功能及防治神经系统疾病过程中起重要作用。其中突触可塑性是最早发现也是最重要的神经可塑性形式,如基础突触传递的增强、突触长时程增强(LTP)的诱导和维持与学习记忆密切相关,被认为是学习记忆的神经生物学基础,被列为评价认知功能的一项重要指标。本发明人研究证明人参皂苷Rg1显著改善学习记忆功能的机制便是提高基础突触传递、诱导LTP形成和增强HFS诱导的LTP的诱导相和维持相。本发明人已经申请了人参皂苷Rg1用于抗脑缺血和/或脑缺血引发的疾病或症状的用途以及用于改善认知功能的专利。本发明人已经申请了人参皂苷Rg1用于抗脑缺血和/或脑缺血引发的疾病或症状的用途以及用于改善认知功能作用的专利,本次申请针对人参皂苷Rg1的代谢产物Rh1和Ppt的作用以及Rg1的提高神经可塑性作用。
但人参皂苷Rg1的代谢产物Rh1和Ppt在调节突触可塑性作用以及改善认知功能和学习记忆功能方面的作用以及与原型Rg1作用强度的比较至今未见报道。
另外,关于人参皂苷的研究,学术界一直存在一个有争议的问题,即人参皂苷是原型发挥作用还是其代谢产物发挥作用。一种看法认为人参皂苷原型携带不同数目的糖分子(从一分子糖到五分子糖),这些糖分子与生物学活性有重要的关联;另一种看法认为人参皂苷是一种前药(pro-drug),它在体内转变成代谢产物后才发挥作用,究竟哪一种看法正确呢?本发明发现和提出的新结论。
发明内容
本发明的一个方面,涉及选自人参皂苷Rg1,特别是人参皂苷Rg1的代谢产物Rh1和/或Ppt的活性成分提高哺乳动物基础突触传递的用途。本发明中,所述提高基础突触传递作用是指增加哺乳动物在基础电生理刺激条件下(1/30Hz,强度采用引起最大PS幅值的1/2的电流强度作为测试刺激强度,并贯穿整个试验,刺激方波波宽为0.2ms。由计算机进行自动记录分析,计算出PS幅值作为DG颗粒细胞群兴奋性的指标),PS幅值有所增加,但增加小于30%的用途。
本发明的一个方面,涉及选自人参皂苷Rg1,特别是人参皂苷Rg1的代谢产物Rh1和/或Ppt的活性成分诱导形成LTP的用途。本发明中,所述诱导形成LTP作用是指在基础电生理刺激条件下(同上),大鼠的PS幅值增加了30%或以上并维持至少30分钟,即诱导形成LTP的用途。
在本发明的一个方面,涉及选自人参皂苷Rg1、人参皂苷Rg1的代谢产物Ppt的活性成分用于增强并维持由高频刺激(high-frequency stimulation,HFS)诱导的LTP维持相的用途。
在本发明中,所述HFS很接近动物海马θ节律自发活动,能有效诱导海马齿状回LTP的形成。增强并维持由HFS诱导的LTP的维持相是指在HFS诱导产生LTP并维持30min后,分别给予不同化合物(海马齿状回颗粒细胞层LTP由10串100Hz的HFS诱导,每串刺激由5个波宽为0.2ms的方波刺激组成,刺激间隔为200ms),即可以更加增强HFS刺激产生的LTP维持相的PS幅值,并持续至少1.5小时。
本发明人通过对人参皂苷Rg1的代谢产物Rh1和人参皂苷Rg1的代谢产物Ppt进一步研究出人意料的发现,上述代谢产物自身也分别具有增强基础突触传递作用,并且Ppt还能增强并巩固由HFS诱导的LTP的维持相的作用。
在本发明的一个方面,涉及一种用于提高基础突触传递的药物组合物,其含有至少一种选自人参皂苷Rg1、人参皂苷Rg1的代谢产物Rh1和人参皂苷Rg1的代谢产物Ppt的活性成分,以及任选的、药学可接受的赋形剂。
在本发明的一个方面,涉及一种用于巩固HFS诱导的LTP维持相的药物组合物,其含有至少一种选自人参皂苷Rg1和人参皂苷Rg1的代谢产物Ppt的活性成分,以及任选的、药学可接受的赋形剂。
在本发明中,所述哺乳动物尤其优选为人。
本发明的一个方面,涉及人参皂苷Rg1和/或其代谢产物Rh1和/或Ppt在制备用于预防、缓解和/或治疗抗Alzheimer’s disease(AD,阿尔茨海默氏病)等疾病或症状以及抗能引发认知功能障碍和/或学习记忆功能障碍的药物的用途。
在本发明中,所述预防、缓解和/或治疗能引发认知功能障碍和/或学习记忆功能障碍如Alzheimer’s disease(AD,阿尔茨海默氏病)等的疾病或症状选自改善认知功能和学习记忆功能障碍。
在本发明中,所述预防是指在出现Alzheimer’s disease(AD,阿尔茨海默氏病)等疾病之前,抑制认知功能和学习记忆功能障碍等病症的发生。所述缓解是指在出现Alzheimer’s disease(AD,阿尔茨海默氏病)等疾病发病过程中改善认知功能和学习记忆功能障碍。所述治疗是指出现Alzheimer’s disease(AD,阿尔茨海默氏病)等疾病之后或者发病过程中,实现临床意义上的改善认知功能和学习记忆功能障碍。
更具体的,本发明所述预防、缓解和/或治疗如Alzheimer’s disease(AD,阿尔茨海默氏病)等的疾病或症状是预防、缓解和/或治疗针对疾病导致的认知功能和学习记忆功能障碍。
本发明的另一方面,涉及一种用于预防、缓解和/或治疗能引发认知功能障碍和/或学习记忆功能障碍如Alzheimer’s disease(AD,阿尔茨海默氏病)等的疾病或症状的药物组合物,其含有预防或治疗有效量的人参皂苷Rg1和/或其代谢产物Rh1和/或Ppt,以及任选的药学可接受的载体和/或辅料。在本发明中,根据施用途径,所述人参皂苷Rg1和/或其代谢产物Rh1和/或Ppt药物组合物可呈选自如下的剂型:溶液、悬液、乳剂、丸剂、胶囊、粉末、控制释放或持续释放制剂。
本发明的人参皂苷Rg1和/或其代谢产物Rh1和/或Ppt药物组合物可以用已知的方法配制,使用几种途径对受试者施用,包括但不限于肠胃外、经口、局部、皮内、肌肉内、腹膜内、皮下、鼻内途径。
本发明中人参皂苷Rg1和/或其代谢产物Rh1和/或Ppt可通过市售或已知方法制备得到。
本发明的人参皂苷Rg1和/或其代谢产物Rh1和/或Ppt药物组合物任选的可以通过任何常规方法用一种或多种药学可接受的载体和/或赋形剂来配制。因此,人参皂苷Rg1和/或其代谢产物Rh1和/或Ppt和它们的药学可接受的盐和溶剂化物可以特别配制为例如吸入或吹入(通过口或鼻)或经口、含化、肠胃外或直肠给药。人参皂苷Rg1和/或其代谢产物Rh1和/或Ppt可以采用带电荷的、中性和/或其他药学可接受的盐的形式。药学可接受的载体的例子包括但不限于Remington′s Pharmaceutical Sciences(A.R.Gennaro,Ed.),20th edition,Williams&Wilkins PA,USA(2000)中所述的那些。
人参皂苷Rg1和/或其代谢产物Rh1和/或Ppt药物组合物也可以采用溶液、悬液、乳剂、丸剂、胶囊、粉末、控制释放或持续释放制剂等形式。这些制剂将含有治疗有效量的人参皂苷Rg1和/或其代谢产物Rh1和/或Ppt,优选为纯化形式,以及适量的载体,以提供对患者适当给药的形式。制剂应当适合给药方式。
在本发明中,所述纯化形式的人参皂苷Rg1和/或其代谢产物Rh1和/或Ppt是指基本上纯的人参皂苷Rg1和/或其代谢产物Rh1和/或Ppt,尤其是纯度大于80%,优选的大于85%,特别优选的大于90%,甚至更优选的大于95%的人参皂苷Rg1和/或其代谢产物Rh1和/或Ppt。具体的,所述纯化形式的人参皂苷Rg1和/或其代谢产物Rh1和/或Ppt纯度范围可以是例如90%-98%。
肠胃外给药
人参皂苷Rg1和/或其代谢产物Rh1和/或Ppt药物组合物可以配制为通过注射例如通过推注来肠胃外给药。用于注射的制剂可以以单位剂型存在于含有任选添加的防腐剂的安瓿或多剂量容器中。肠胃外制剂可以包含在由玻璃、塑料等制成的安瓿、一次性注射器或多剂量瓶中。制剂可以采用诸如在油性或水性载体中的悬液、溶液或乳剂的形式,并且可以含有辅剂,如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
例如,肠胃外制剂可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬液(例如,1,3-丁二醇中的溶液)。可接受的载体和可以使用的溶剂包括水、林格液和等渗氯化钠溶液。另外,常规使用无菌的不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此目的可以使用任何温和的不挥发性油,包括合成的甘油一酯和甘油二酯。另外,在肠胃外制剂中也可以使用脂肪酸如油酸。
此外,人参皂苷Rg1和/或其代谢产物Rh1和/或Ppt药物组合物也可以配制为粉末形式,在使用前用适合的载体如无热原的无菌水重建。例如,适合肠胃外给药的人参皂苷Rg1和/或其代谢产物Rh1和/或Ppt药物组合物可以包括无菌等渗盐水溶液,其中含有每体积0.1%至90%重量的人参皂苷Rg1和/或其代谢产物Rh1和/或Ppt。例如,溶液可以含有约5%至约20%,更优选地约5%至约17%,更优选约8%至约14%,再更优选约10%的人参皂苷Rg1和/或其代谢产物Rh1和/或Ppt。溶液或粉末制剂也可含有增溶剂和局部麻醉剂如利多卡因,以便减轻注射部位的疼痛。其他肠胃外化合物给药方法是本领域已知的,并且在本发明的范围内。
经口给药
对于经口给药,人参皂苷Rg1和/或其代谢产物Rh1和/或Ppt药物组合物可以采用片剂或胶囊的形式,其通过常规方法用药学可接受的赋形剂如粘合剂、填料、润滑剂和崩解剂制备。
A.粘合剂
粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其他淀粉、明胶、天然和合成树胶如阿拉伯胶、藻酸钠、藻酸、其他藻酸盐、西黄蓍胶粉、瓜尔胶、纤维素及其衍生物(例如,乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶凝淀粉、羟丙基甲基纤维素(例如,Nos.2208,2906,2910)、微晶纤维素及其混合物。合适的微晶纤维素的形式包括,例如,以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103和AVICEL-PH-105出售的材料(可来自FMC Corporation,American Viscose Division,Avicel Sales,Marcus Hook,Pennsylvania,USA)。合适的粘合剂的一个例子是FMCCorporation以AVICEL RC-581销售的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物。
B.填料
填料包括但不限于滑石、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、乳糖、微晶纤维素、粉状纤维素、葡聚糖结合剂(dextrates)、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶凝淀粉及其混合物。
C.润滑剂
润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其他乙二醇、硬脂酸、硫酸月桂酯钠、滑石、氢化植物油(例如,花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂及其混合物。另外的润滑剂包括,例如,固态硅胶(AEROSIL 200,Baltimore,Maryland,USA的W.R.GraceCo.生产)、合成硅的凝结气溶胶(Deaussa Co.of Plano,Texas,USA销售)、CAB-O-SIL(Boston,Massachusetts,USA的Cabot Co.销售的一种致热二氧化硅产品)及其混合物。
D.崩解剂
崩解剂包括但不限于琼脂-琼脂、藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚克立林钾、淀粉羟乙酸钠、马铃薯或木薯淀粉、其他淀粉、预胶凝淀粉、其他淀粉、粘土、其他藻胶、其他纤维素、树胶及其混合物。
片剂或胶囊可以任选地用本领域公知的方法包衣。如果本发明的人参皂苷Rg1和/或其代谢产物Rh1和/或Ppt药物组合物使用粘合剂和/或填料,则它们一般配制成约50%至约99%重量的化合物。一方面,约0.5%至约15%重量的崩解剂,特别是约1%至约5%重量的崩解剂,可以与人参皂苷Rg1和/或其代谢产物Rh1和/或Ppt组合使用。任选地可以添加润滑剂,其量一般不到人参皂苷Rg1和/或其代谢产物Rh1和/或Ppt的约1%重量。制备固体口服剂型的技术和药学可接受的添加剂在Marshall,SOLID ORAL DOSAGE FORMS,ModernPharmaceutics(Banker和Rhodes,Eds.),7:359-427(1979)中描述。其他较不典型的制剂是本领域公知的。
用于口服的液体制剂可以采用溶液、糖浆或悬液的形式。或者,液体制剂可以为干制品的形式,在使用前用水或合适的载体重建。这些液体制剂可以通过常规方法用药学可接受的添加剂如悬浮剂(例如,山梨醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂)、乳化剂(例如,卵磷脂或阿拉伯胶)、非水载体(例如,杏仁油、油状酯、乙醇或分馏植物油)、和/或防腐剂(例如,甲基或丙基对羟基苯甲酸脂或山梨酸)来制备。这些制剂也可以含有适当的缓冲盐、调味剂、着色剂、芳香剂和甜味剂。用于口服的制剂也可以配制为实现化合物的控制释放。口服制剂优选地含有10%至95%的化合物。另外,本发明的人参皂苷Rg1和/或其代谢产物Rh1和/或Ppt药物组合物也可以用常规方法配制为用于含化给药的片剂或锭剂。人参皂苷Rg1和/或其代谢产物Rh1和/或Ppt药物组合物的其他经口给药方法是本领域技术人员公知的,并且在本发明的范围内。
控制释放给药
为了延长人参皂苷Rg1和/或其代谢产物Rh1和/或Ppt的活性和减少给药频率,可以配制控制释放(或持续释放)制剂。控制释放制剂也可以用来影响起效时间或其他特征,如血液化合物水平,从而影响副作用的产生。
控制释放制剂可以设计为最初释放产生所需疗效的一定量的人参皂苷Rg1和/或其代谢产物Rh1和/或Ppt,逐渐且连续地释放另外含量的人参皂苷Rg1和/或其代谢产物Rh1和/或Ppt,以便在长时间内保持疗效水平。为了在体内保持接近恒定的化合物水平,人参皂苷Rg1和/或其代谢产物Rh1和/或Ppt可以以一定的速度从剂型中释放出来,代替从体内代谢和/或分泌出去的人参皂苷Rg1和/或其代谢产物Rh1和/或Ppt。人参皂苷Rg1和/或其代谢产物Rh1和/或Ppt的控制释放可以由多种诱导因素来刺激,如,pH变化,温度变化,酶,水,或其他生理条件或分子。
控制释放系统可以包括,例如,输注泵,其可以用来以类似于向特定器官或肿瘤输送胰岛素或化疗剂的方式施用化合物。使用这种系统,人参皂苷Rg1和/或其代谢产物Rh1和/或Ppt一般与生物可降解的、生物相容的聚合植入体组合施用,其在选择的部位在控制的时间内释放人参皂苷Rg1和/或其代谢产物Rh1和/或Ppt。聚合材料的例子包括聚酐、聚原酸酯、聚乙醇酸、聚乳酸、聚乙烯乙烯乙酸酯及其共聚物和组合。另外,控释系统可以置于治疗目标附近,因此只需要全身剂量的一部分。
本发明的人参皂苷Rg1和/或其代谢产物Rh1和/或Ppt可以用本领域技术人员公知的其他控制释放方法或给药装置来施用。包括,例如,羟丙基甲基纤维素、其他聚合基质、凝胶、可透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球等,或者任何上述的组合,以不同的比例提供所需的释放谱。人参皂苷Rg1和/或其代谢产物Rh1和/或Ppt的其他控制释放给药方法是本领域技术人员公知的,并且在本发明的范围内。
吸入给药
人参皂苷Rg1和/或其代谢产物Rh1和/或Ppt也可以通过吸入直接向肺施用。对于吸入给药,可以通过许多不同的装置方便地将人参皂苷Rg1和/或其代谢产物Rh1和/或Ppt输送到肺。例如,计量吸入器(″MDI″),其使用的罐含有合适的低沸点抛射剂,例如,二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体,可以用来直接向肺输送化合物。MDI装置可以从许多供应者处获得,例如3M Corporation、Aventis、Boehringer Ingleheim、Forest Laboratories、Glaxo-Wellcome、Schering Plough和Vectura。
此外,也可以使用干粉吸入器(DPI)装置向肺施用化合物。DPI装置一般使用一种机构,例如,爆发的气体,在容器内产生云状干粉,然后可以被患者吸入。DPI装置也是本领域公知的,可以购自许多供应商,包括,例如,Fisons、Glaxo-Wellcome、Inhale Therapeutic Systems、ML Laboratories、Qdose和Vectura。一种普及的变化形式是多剂量DPI(″MDDPI″)系统,它允许施用一个以上的治疗剂量。MDDPI装置可以从诸如AstraZeneca、GlaxoWellcome、IVAX、Schering Plough、SkyePharma和Vectura这样的公司获得。例如,用于吸入器和吹入器的明胶胶囊和药筒可以配制为含有人参皂苷Rg1和/或其代谢产物Rh1和/或Ppt和适用于该系统的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。
可以用于向肺施用化合物的另外一种类型的装置是例如AradigmCorporation提供的液体喷雾装置。液体喷雾系统使用极小的喷嘴来使液体化合物雾化,然后可以被直接吸入到肺中。例如,可以使用雾化器装置向肺施用化合物。雾化器例如通过使用超声能,由液体化合物制剂产生气溶胶,形成易于吸入的细颗粒。雾化器的例子包括Sheffield/Systemic Pulmonary DeliveryLtd.、Aventis和Batelle Pulmonary Therapeutics提供的装置。
在另外一个实施例中,可以使用电流体力学(″EHD″)气溶胶装置向肺施用化合物。EHD气溶胶装置使用电能将液体化合物溶液或悬液雾化。当用EHD气溶胶装置向肺施用该化合物时,化合物制剂的电化学性质是将要优化的重要参数。这种优化由本领域技术人员常规进行。人参皂苷Rg1和/或其代谢产物Rh1和/或Ppt的其他肺内给药方法是本领域技术人员公知的,并且在本发明的范围内。
适用于雾化器和液体喷雾装置和EHD气溶胶装置的液体人参皂苷Rg1和/或其代谢产物Rh1和/或Ppt制剂一般包含人参皂苷Rg1和/或其代谢产物Rh1和/或Ppt和药学可接受的载体。在一个代表性实施方案中,药学可接受的载体是一种液体,如醇、水、聚乙二醇或全氟碳。任选地,可以加入另外一种物质来改变化合物溶液或悬液的气溶胶性质。例如,这种物质可以是液体,如醇、二醇、聚乙二醇或脂肪酸。配制适用于气溶胶装置的液体化合物溶液或悬液的其他方法是本领域技术人员公知的。
贮库型给药
人参皂苷Rg1和/或其代谢产物Rh1和/或Ppt也可以配制为贮库型制剂。这样的长效制剂可以通过植入(例如皮下或肌肉内)或通过肌肉注射给药。因此,化合物可以与合适的聚合或疏水性材料一起配制,如在可接受的油或离子交换树脂中的乳剂,或者作为微溶性的衍生物如微溶性的盐。人参皂苷Rg1和/或其代谢产物Rh1和/或Ppt的其他贮库型给药方法是本领域技术人员公知的,并且在本发明的范围内。
局部给药
对于局部给药,人参皂苷Rg1和/或其代谢产物Rh1和/或Ppt可以与载体组合,以便递送有效剂量,根据所需活性,有效剂量为例如1.0μM至1.0mM。在本发明的一个方面,局部给药的药物组合物可以应用于皮肤。载体可以是,例如但不限于软膏、乳膏、凝胶、糊状物、泡沫、气溶胶、栓剂、垫或胶凝棒的形式。
局部制剂也可以在眼科可接受的赋形剂如缓冲盐水、矿物油、植物油如玉米油或花生油、凡士林、Miglyol 182、醇溶液或脂质体或脂质体样产品中包含治疗有效量的化合物。任何这些化合物也可以包含防腐剂、抗氧化剂、抗生素、免疫抑制剂和其他对该化合物没有有害作用的生物学或药学有效的药剂。人参皂苷Rg1和/或其代谢产物Rh1和/或Ppt的其他局部给药方法是本领域技术人员公知的,并且在本发明的范围内。
其他给药系统
各种其他给药系统是本领域公知的,可以用来施用本发明的化合物。而且,这些和其他给药系统可以联合和/或改变,来优化本发明的人参皂苷Rg1和/或其代谢产物Rh1和/或Ppt的给药。
本发明的另一方面还涉及一种食品,其含有人参皂苷Rg1和/或其代谢产物Rh1和/或Ppt。
本发明的再一方面涉及一种预防、缓解和/或治疗抗Alzheimer’s disease(AD,阿尔茨海默氏病)等疾病或症状以及抗能引发认知功能障碍和/或学习记忆功能障碍的疾病或症状的方法,包括向需要的患者施用治疗有效量的人参皂苷Rg1和/或其代谢产物Rh1和/或Ppt或含有治疗有效量的人参皂苷Rg1和/或其代谢产物Rh1和/或Ppt的药物组合物。
在本发明中,所述治疗有效量的人参皂苷Rg1和/或其代谢产物Rh1和/或Ppt可以为0.5-200mg/kg体重之间的任一量,优选为1-150mg/kg体重,更优选为2-100mg/kg体重,更优选为3-50mg/kg体重,更优选为4-35mg/kg体重,更优选为5-20mg/kg体重之间的任一量。
治疗有效剂量的确定原则
人参皂苷Rg1和/或其代谢产物Rh1和/或Ppt的毒性和疗效可以通过在细胞培养物或实验动物中用于测定LD50(50%群体致死剂量)和ED50(50%群体有效治疗剂量)的标准药学方法来确定。毒性和疗效之间的剂量比是一个治疗指数,可以表示为比值LD50/ED50
从细胞培养试验和动物研究中获得的数据可以在配制用于人类和其他哺乳动物的剂量范围中使用。人参皂苷Rg1和/或其代谢产物Rh1和/或Ppt的剂量优选地在具有极小毒性或没有毒性的包括ED50的循环血浆或其他体液浓度的范围内。
该剂量可能在该范围内变化,取决于所使用的剂型和给药途径。对于本发明的人参皂苷Rg1和/或其代谢产物Rh1和/或Ppt,治疗有效剂量可以在开始时根据细胞培养试验来估计。可以在动物模型中设计剂量,以达到在细胞培养中测定的包括IC50(达到半数最大症状抑制的测试化合物浓度)的循环血浆浓度范围。可以利用这些信息更精确地确定在人类和其他哺乳动物中有用的剂量。血浆中的人参皂苷Rg1和/或其代谢产物Rh1和/或Ppt水平例如可以通过高效液相层析来测定。
可与药学可接受的载体组合产生单剂型的人参皂苷Rg1和/或其代谢产物Rh1和/或Ppt的量根据所治疗的宿主和具体给药模式而不同。本领域技术人员应当理解,每个剂型的个别剂量中所含的人参皂苷Rg1和/或其代谢产物Rh1和/或Ppt的单位含量不需要本身构成治疗有效量,因为可以通过施用多个个别剂量来达到需要的治疗有效量。剂量的选择取决于使用的剂型、所治疗的疾病和根据本领域技术人员的决定所要达到的具体目的。
用本发明的人参皂苷Rg1和/或其代谢产物Rh1和/或Ppt治疗疾病或病症的剂量方案根据多种因素来选择,包括患者的类型、年龄、体重、性别、饮食和医学状况,给药途径,药理学考虑因素,如活性、有效性、所使用的具体化合物的药物代谢动力学和毒理学分布,是否使用人参皂苷Rg1和/或其代谢产物Rh1和/或Ppt给药系统。因此,实际使用的剂量方案可能在受试者与受试者之间非常不同。
附图说明
图1:人参皂苷Rg1及其代谢产物Rh1和Ppt的结构式。
2:诱发电位的指标测定a:刺激伪迹,b:EPSP的起始点,c:b和d的中点,d:PS的起始点(第一个正相峰的端点),e:PS的峰端点(负相峰端点),f:第二个正相峰端点,g:经过e的垂直线与切线df的交点,L1:PS的起始潜伏期,L2:PS的峰潜伏期。
图3.小鼠水迷宫装置图示:1、2、3、4为盲端1、2、3、4,迷宫的右下角有一组台阶为终点
具体实施方式
下述实施例具体显示本发明的应用。但本实施例不限定本发明的使用范围。
实施例1 人参皂苷Rg1及其代谢产物Rh1和Ppt提高基础突触传递及诱导形成LTP的作用
目的:观察人参皂苷Rg1及其代谢产物Rh1和Ppt对基础突触传递及LTP诱导形成的作用。
1.1.材料和方法
1.1.1.实验动物SD大鼠,雄性(体重250-300克),购于中国药品生物制品检定所(合格证号SCXK(京)2005-0004),动物饲养于明暗交替(12h∶12h)清洁级动物房中,自由进食饮水。动物在动物房中适应环境5天后开始进行实验。
1.1.2.实验仪器SEN-7203三道电子刺激器:(Nihon Kohden Co.,日本),VC-11记忆示波器:(同上),SS-202J刺激隔离器:(同上),SR-6N立体定位仪(NarishigeCo.,日本)。
1.1.3.实验方法
1.1.3.1.电极的埋置
动物以乌拉坦与水合氯醛(1∶5体积比)麻醉并固定于立体定位仪上,以3%过氧化氢除去骨膜,参照Pellegrino大鼠脑立体定位图谱确定刺激电极(两枚间距0.5mm,外覆聚四氟乙烯绝缘层,尖端裸露0.2mm,直径0.15mm的不锈钢针构成)、记录电极(外覆绝缘层,尖端裸露0.2mm,直径0.15mm的不锈钢针构成)以及侧脑室注射部位的准确位置。双极刺激电极的位置为内嗅区前穿质通路(Perforantpath,PP)纤维间,其定位坐标为AP-7.5mm,L4.2mm,H3.0mm,记录电极埋藏在同侧海马齿状回颗粒细胞层,其坐标为AP-3.8mm,L2.5mm,H3.5mm,侧脑室给药瘘管位于AP1.8mm,L0.8mm,H3.5mm。在上述定位点用骨钻钻成小孔,轻轻破碎脑膜,根据垂直坐标放下记录电极及瘘管。刺激电极则先放下2.5mm,然后再慢慢调整位置直到以一个固定强度的刺激诱发出最大群峰电位(Population spike,PS)时将电极固定。
1.1.3.2.诱发电位的记录及其幅值的计算方法
采用细胞外记录方法。测试刺激(波宽为0.2ms的方波刺激)由电子刺激器产生后,经刺激隔离器和刺激电极输向PP,诱发的动作电位经生物放大器在记忆示波器上显示,并同时输入计算机进行自动记录分析,以计算出的PS幅值作为DG颗粒细胞兴奋性的指标。测试刺激频率为1/30Hz,刺激强度则采用引起最大PS所需刺激强度的1/2的电流强度作为测试刺激强度,并贯穿整个实验,不再改变。PS幅值的测量方法如图2所示,取负向峰端点e至第1和第2个正向峰端点d和f连线的垂直距离(eg)。
1.1.3.3.给药方法与剂量
本实验中为了直接且迅速地观察化合物的药理作用,我们通过植入侧脑室的导管分别给予人参皂苷Rg1、Rh1和Ppt以及生理盐水对照组。将连接微量注射器的细塑料管导入导管内,稳定一定时间再记录30min的PS,代表给药前的基础突触传递,然后于5min内将10μl的药物或生理盐水溶剂缓慢注入侧脑室。注射后,细塑料管留置于导管内直至实验结束。注射后继续记录1小时以观察药物对于基础突触传递的影响以及诱导LTP形成的作用。
药物剂量是根据大鼠脑容积为2mL时,药物在脑组织中的浓度计算出来的。这样,当给予10μL的4×10-5mol/L的药物时,其在脑组织中的终浓度则为2×10-7mol/L。
1.1.3.4.数据的分析与统计
每个测试刺激都诱发一个PS,以连续5个PS幅值叠加后的平均值作为该时间点的PS幅值。以给药前30min每隔5min记录一个平均值,以记录到的6个平均值为基础突触传递水平,之后每个时间点的突触传递水平以与基础水平相比得出的相对幅值(%)表示。最后以时间为横坐标,PS相对幅值(%)为纵坐标绘出PS幅值的动态变化图。所有数值均采用均数和标准误来表示(Mean±SEM),分析方法采用方差分析(ANOVA)。
1.2.结果
人参皂苷Rg1及其代谢产物Rh1和/或Ppt对基础突触传递的影响及诱导形成LTP的作用
由表1可见,麻醉大鼠脑室给药前后的PS幅值变化,人参皂苷Rg1及其代谢产物Rh1和Ppt(2×10-7mol/L,i.c.v.)与对照组(N.S.)相比,都可以显著增强基础突触传递,增强幅度均大于30%,并均持续至少30min,说明三者均可以增强基础突触传递并且诱导产生LTP,并且代谢产物Rh1和Ppt的作用均强于原型Rg1。n=6,Mean±SEM,*P<0.01vs对照组。
表1.人参皂苷Rg1及其代谢产物Rh1和Ppt对基础突触传递的影响及诱导形成LTP的作用(n=6)
Figure A20081010306100151
1.3结论:
相同浓度的人参皂苷Rg1及其代谢产物Rh1和Ppt均能够提高基础突触传递并诱导形成LTP,即具有改善生理状态下认知功能和学习记忆功能的作用,又具有治疗如Alzheimer’s disease(AD,阿尔茨海默氏病)等能引发认知功能障碍和学习记忆功能障碍的疾病或症状的作用,且代谢产物Rh1和Ppt的作用效强大于原型Rg1。
实施例2人参皂苷Rg1及其代谢产物Ppt对高频刺激诱导的LTP维持相的作用
目的:人参皂苷Rg1及其代谢产物Ppt对高频刺激诱导的LTP维持相的巩固作用
2.1.材料和方法
实验动物和实验仪器均同实施例1。
实验方法
电极的埋置、诱发电位的记录及其幅值的计算方法及数据分析和统计均同实施例1。
强直刺激参数:海马齿状回颗粒细胞层LTP由10串100Hz的HFS所诱导,每串刺激由5个波宽0.2ms,频率为100Hz的方波组成,串刺激间隔为200ms,刺激强度与测试刺激相同。
观察药物对于高频刺激诱导的LTP的影响时,在插入细塑料管并稳定30min后,给予高频刺激,记录30min后脑室注射分别给予两个化合物以及生理盐水。继续记录1.5小时观察药物对于高频刺激诱导的LTP维持相的影响。
2.2.结果
人参皂苷Rg1及其代谢产物Ppt对高频刺激诱导的LTP的影响
由表2可见,麻醉大鼠脑室给药前后,高频刺激诱导的LTP的PS幅值的变化,人参皂苷Rg1及其代谢产物Ppt(2×10-7mol/L,i.c.v.)与对照组(N.S.-HFS)相比,都可以显著增强高频刺激诱导的LTP强度,并持续至少1.5小时,并且代谢产物Ppt的作用强于原型Rg1。n=6,Mean±SEM,#P<0.01vsN.S.,*P<0.01vs对照组(N.S.-HFS)。
表2.人参皂苷Rg1及其代谢产物Ppt对高频刺激诱导的LTP维持相的影响(n=6).
Figure A20081010306100171
2.3结论:
相同浓度的人参皂苷Rg1及其代谢产物Ppt均能够增强并巩固高频刺激诱导形成的LTP的维持相,具有改善认知功能和学习记忆功能的作用,具有治疗Alzheimer’s disease(AD,阿尔茨海默氏病)等疾病或症状以及抗能引发认知功能障碍和/或学习记忆功能障碍的药物疾病或症状的作用,且代谢产物Ppt的作用效强大于原型Rg1。
从上述结果反映的电生理指标可见,人参皂苷Rg1和/或其代谢产物Rh1和/或Ppt都可以显著增强大鼠基础突触传递,诱导形成LTP,并且人参皂苷Rg1及其代谢产物Ppt可以显著增强HFS诱导的PS幅度,并巩固其维持期作用。
实施例3 人参皂苷Rg1及其代谢产物Rh1和Ppt对东莨菪碱引起的小鼠学习记忆障碍的改善作用
目的:观察人参皂苷Rg1及其代谢产物Rh1和Ppt对东莨菪碱引起的小鼠学习记忆障碍的作用
3.1.材料和方法
3.1.1.实验动物KM小鼠,雄性(体重18-22克),购于中国医学科学院实验动物研究所(合格证号SCXK(京)2004-0001),动物饲养于明暗交替(12h∶12h)清洁级动物房中,自由进食饮水。动物在动物房中适应环境3天后开始进行实验。
3.1.2.实验仪器
小鼠避暗实验记录仪(型号PA M5,大正制药株式会社,日本)。小鼠水迷宫装置(中国医学科学院药物研究所)。
3.1.3.试剂
东莨菪碱购自Sigma公司。人参皂苷Rg1、代谢产物Rh1和Ppt均购自吉林大学,纯度均大于90%。
3.1.4.实验方法
3.1.4.1.给药方案
将KM小鼠随机分成对照组、东莨菪碱模型组、人参皂苷Rg15mg/kg组、10mg/kg组和20mg/kg组,每组16只小鼠,
其中对照组、东莨菪碱模型组每天早上固定时间灌胃给予蒸馏水,人参皂苷Rg15mg/kg组、10mg/kg组和20mg/kg组分别按剂量灌胃给予人参皂苷Rg1,共给药8天。第3天东莨菪碱模型组、人参皂苷Rg1 5mg/kg组、10mg/kg组和20mg/kg组分别在训练前20min给予东莨菪碱(1mg/kg)造成记忆障碍模型,然后进行避暗实验训练,24hr后(即给药第4天)进行正式测试,分别记录各组各只小鼠潜伏期和错误次数。第5天到第7天东莨菪碱模型组、人参皂苷Rg1 5mg/kg组、10mg/kg组和20mg/kg组分别在训练前20min给予东莨菪碱(1mg/kg)造成记忆障碍模型,然后进行水迷宫实验训练,第8天进行正式水迷宫测试,在水迷宫训练和测试的4天中(即给药第5天到第8天)分别记录各组各只小鼠潜伏期和错误次数。
将KM小鼠随机分成对照组、东莨菪碱模型组、人参皂苷代谢产物Rh15mg/kg组、10mg/kg组和Ppt 5mg/kg组、10mg/kg组,每组16只小鼠,其中对照组、东莨菪碱模型组每天早上固定时间灌胃给予蒸馏水,Rh15mg/kg组、10mg/kg组和Ppt 5mg/kg组、10mg/kg组,分别按剂量灌胃给予Rh1和Ppt,共给药3天。第3天东莨菪碱模型组、Rh15mg/kg组、10mg/kg组和Ppt 5mg/kg组、10mg/kg组分别在训练前20min给予东莨菪碱(1mg/kg)造成记忆障碍模型,然后进行避暗实验训练,24hr后进行正式测试,分别记录各组各只小鼠潜伏期和错误次数。
3.1.4.2.小鼠避暗测试
实验装置为一条件反射箱,分为明暗两部分,两室中有一小孔洞使小鼠可自由通行,箱底有铜栅,其中暗室底部的铜栅通以36V电压。实验时将小鼠放入明室并背向暗室,因小鼠有喜暗及钻洞的习性,所以在实验训练期间会多次钻入暗室(此行为即为错误反应)。当小鼠一走入暗室四足接触铜栅时就会受到电击,它会马上设法退出暗室。第一天训练时,记录小鼠在2分钟内进入暗室的次数及第一次进入暗箱的时间(即为潜伏期)。24小时后再做实验,观察5分钟内小鼠首次进入暗箱的时间(即潜伏期)和小鼠进入暗箱的次数(即错误次数)。
3.1.4.3.小鼠水迷宫测试
水迷宫由一黑色有机玻璃长方体水槽(73cm×42cm×30cm)组成,其中有若干隔板组成迷宫,如图3所示,其中1、2、3、4为盲端1、2、3、4,迷宫的一角有一组台阶为终点,迷宫中水深20cm,水温(24±1)℃。
在训练第一天用隔板将A点与B点的通道阻断,小鼠首先被置于台阶上10s,使其了解此安全区域的存在,然后将小鼠放于起点A,让其自由游泳,记录其进入盲端1的次数(即错误次数)以及首次爬上安全台阶的时间(即潜伏期),如果在训练时间2min内尚未找到台阶者,将会被引导到安全台阶处,其潜伏期记为2min。第一次训练后休息片刻按同样方法训练第二次,每只小鼠共训练两次。依次训练其它小鼠。
在训练的第二天,将隔板置于B点,小鼠的游泳起点为B点,分别记录2min内小鼠进入盲端1、2、3的错误次数,首次爬上安全台阶的潜伏期,每只小鼠连续训练2次。如果在2min内找不到台阶者,将被引导到终点,其潜伏期被记为2min。
训练第三到第四天小鼠的游泳起点为C点,记录2min内小鼠进入盲端1、2、3、4的错误次数和找到安全台阶的潜伏期每只小鼠连续训练二次。
3.1.4.4.数据的分析与统计
所有数值均采用均数和标准差来表示(Mean±SEM),分析方法采用T-test。
3.2.结果
3.2.1.避暗实验中,人参皂苷Rg1对东莨菪碱引起的小鼠学习记忆障碍的改善作用
表3.避暗实验中,人参皂苷Rg1对东莨菪碱引起的小鼠记忆障碍的改善作用。n=16,Mean±SEM。
Figure A20081010306100201
注:与对照组比较1)P<0.05,2)P<0.01;与东莨菪碱组比较3)P<0.05,4)P<0.01
由表3可见,人参皂苷Rg1三个剂量组与模型组相比,都可以显著延长进入暗室的潜伏期,减少进入暗室的错误次数,与阳性药多奈哌齐相比作用稍强,说明在避暗实验中人参皂苷Rg1能改善由东莨菪碱引起的小鼠记忆障碍。
3.2.2.水迷宫实验中,人参皂苷Rg1对东莨菪碱引起的小鼠学习记忆障碍的改善作用
表4.人参皂苷Rg1对东莨菪碱引起的记忆障碍的小鼠在水迷宫实验中潜伏期的影响。n=16,Mean±SEM。
Figure A20081010306100202
注:与对照组比较1)P<0.01;与东莨菪碱组比较2)P<0.05,3)P<0.01
表5.水迷宫实验中,人参皂苷Rg1对东莨菪碱引起的记忆障碍小鼠错误次数的影响。n=16,Mean±SEM。
Figure A20081010306100211
注:与对照组比较1)P<0.01;与东莨菪碱组比较2)P<0.05,3)P<0.01
由表4、5可见,人参皂苷Rg1三个剂量组与模型组相比,在水迷宫训练的第3天,人参皂苷Rg120mg/kg组和多奈哌齐5mg/kg组都可以显著缩短找到安全平台的潜伏期,人参皂苷Rg1 10mg/kg组减少进入盲端的错误次数;在水迷宫训练的第4天,人参皂苷Rg1三个剂量组和多奈哌齐5mg/kg组都可以显著缩短找到安全平台的潜伏期,人参皂苷Rg1 10mg/kg组和20mg/kg组能减少进入盲端的错误次数,说明在水迷宫实验中人参皂苷Rg1能改善由东莨菪碱引起的小鼠记忆障碍。
3.2.3.避暗实验中,人参皂苷Rg1的代谢产物Rh1和Ppt对东莨菪碱引起的小鼠学习记忆障碍的改善作用
表6.避暗实验中,人参皂苷Rg1的代谢产物Rh1和Ppt对东莨菪碱引起的小鼠学习记忆障碍的改善作用。n=16,Mean±SEM。
Figure A20081010306100212
注:与对照组比较1)P<0.01;与东莨菪碱组比较2)P<0.05,3)P<0.01
由表6结果可见,人参皂苷Rg1的代谢产物Rh1和Ppt与东莨菪碱模型组相比,可以显著延长进入暗室的潜伏期,减少进入暗室的错误次数,Rh1 10mg/kg组和Ppt 5、10mg/kg组与阳性药多奈哌齐相比作用稍强,说明在避暗实验中人参皂苷Rg1的代谢产物Rh1和Ppt能改善由东莨菪碱引起的小鼠记忆障碍,并且代谢产物Ppt的作用强于Rh1。
3.3结论:
人参皂苷Rg1在小鼠避暗实验及水迷宫实验中及其代谢产物Rh1和Ppt在小鼠避暗实验中均能改善由东莨菪碱引起的小鼠记忆障碍,代谢终产物Ppt的作用要强于Rh1。
本研究结果的科学意义
1.LTP的形成和维持说明突触可塑性的提高,为Rg1及其代谢产物Rh1及Ppt改善认知功能提供了实验依据和理论依据,也是对中药人参益智作用做出了科学解释。
2.人参皂苷Rg1是原型药,Rh1及Ppt是人体内Rg1的代谢产物,研究证明代谢产物有与原型药相似的作用,并且强于原型药Rg1,表明Rg1进入体内后可完全被利用,解释了为什么Rg1剂量小(5-10mg/kg)、胃肠道吸收少却有高效作用,因为原型药和代谢产物均有药理作用,不管哪种给药途径都能产生药理作用,而且从体内消除的时间也得到了延长。
3.对人参皂苷是原型药发挥作用还是代谢产物发挥作用的争论,我们有了新的结论,即原型药及代谢产物都有生物学活性。最有力的证据是脑内给药可诱导LTP形成,但脑脊液不能将Rg1转变为Ppt,仅有微量的Rh1发现,而显然Rh1的这一浓度对LTP毫无影响。并且代谢产物人参皂苷Rh1和Ppt在动物行为学实验中均具有更优于Rg1的改善学习记忆功能的作用。

Claims (11)

1.人参皂苷Rg1在制备用于预防、缓解和/或治疗能引发认知功能障碍和/或学习记忆功能障碍疾病或症状的药物或保健品中的应用。
2.根据权利要求1的应用,其特征在于,所述的能引发认知功能障碍和/或学习记忆功能障碍疾病或症状是阿尔茨海默氏病。
3.人参皂苷Rg1制备改善认知功能和/或学习记忆功能的药物或保健品中的应用。
4.人参皂苷Rg1的代谢产物Rh1在制备用于预防、缓解和/或治疗能引发认知功能障碍和/或学习记忆功能障碍疾病或症状的药物或保健品中的应用。
5.根据权利要求4的应用,其特征在于,所述的能引发认知功能障碍和/或学习记忆功能障碍疾病或症状是阿尔茨海默氏病。
6.人参皂苷Rg1的代谢产物Rh1在制备改善认知功能和/或学习记忆功能的药物或保健品中的应用。
7.人参皂苷Rg1的Ppt在制备用于预防、缓解和/或治疗能引发认知功能障碍和/或学习记忆功能障碍疾病或症状的药物或保健品中的应用。
8.根据权利要求7的应用,其特征在于,所述的能引发认知功能障碍和/或学习记忆功能障碍疾病或症状是阿尔茨海默氏病。
9.人参皂苷Rg1的Ppt在制备改善认知功能和/或学习记忆功能的药物或保健品中的应用。
10.一种食品,其含有人参皂苷Rg1的代谢产物Rh1。
11.一种食品,其含有人参皂苷Rg1的代谢产物Ppt。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102771791A (zh) * 2012-08-13 2012-11-14 广州白云山和记黄埔中药有限公司 一种保健食品及其制备方法及其用途
CN108741074A (zh) * 2018-06-04 2018-11-06 中国人民解放军空军航空医学研究所 一种改善和/或辅助改善人和/或动物认知功能的营养补充剂
CN110944655A (zh) * 2017-07-18 2020-03-31 森尼赛斯生命科学公司 用于治疗和预防认知能力下降和保护神经元功能的组合物和方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102771791A (zh) * 2012-08-13 2012-11-14 广州白云山和记黄埔中药有限公司 一种保健食品及其制备方法及其用途
CN110944655A (zh) * 2017-07-18 2020-03-31 森尼赛斯生命科学公司 用于治疗和预防认知能力下降和保护神经元功能的组合物和方法
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