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CN101489380A - 用于治疗黑素瘤和其他癌症的含三苯基甲基膦酸酯的含磷化合物 - Google Patents

用于治疗黑素瘤和其他癌症的含三苯基甲基膦酸酯的含磷化合物 Download PDF

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CN101489380A
CN101489380A CNA2007800271834A CN200780027183A CN101489380A CN 101489380 A CN101489380 A CN 101489380A CN A2007800271834 A CNA2007800271834 A CN A2007800271834A CN 200780027183 A CN200780027183 A CN 200780027183A CN 101489380 A CN101489380 A CN 101489380A
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alkyl
carbon atom
ring
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P·J·赫基恩洛德尔
V·内斯特恩科
K·S·帕特
R·帕查得胡里
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Abstract

公开了一些化合物和相关合成方法，以及化合物和组合疗法用于治疗癌症和调控细胞凋亡的用途。具体公开的是膦酸酯类。还描述了一些化合物、制造这些化合物的方法、药物和制造药物的方法，以及用于治疗癌症包括乳腺癌、黑素瘤、结肠癌、白血病、淋巴瘤和其他癌细胞的方法。

Description

用于治疗黑素瘤和其他癌症的含三苯基甲基膦酸酯的含磷化合物
发明背景
癌症是一种每年侵袭数百万人的多面性疾病。虽然存在多种类型的正常分化细胞，有很大比例的不正常情况在人类和动物临床上变得重要。例如，黑素瘤是一种具有显著破坏性的癌症，其5年存活率预计小于5％。只有一种单剂药物被批准用于治疗黑素瘤，但估计其有效率低至约10％。
相反，某些癌症的发作已追溯到一种错误的细胞凋亡信号(Johnstone，R.W.；Ruefli，A.A.；Lowe，S.W.Cell 2002，108，153-164)。在这些情况下，诱导细胞凋亡的化合物(如依托泊苷(etoposide)、阿霉素(doxorubicin)、喜树碱(camptothecin))已被证明是强效的化学治疗药剂。然而，对于医疗上有用的化合物而言，这种细胞凋亡诱导作用必须选择性地针对癌细胞而不是非癌性细胞。事实上，很难找到具有需要值得认真考虑作为化学治疗药剂的选择性的化合物(Haskell，C.M.CancerTreatment Ed.；W.B.Saunders Company，62-87)。
细胞凋亡，或编程性细胞死亡，是多细胞生物体用来除掉自身不需要的或坏死的细胞的高度保守过程(Blatt，N.B.，Glick，G.D.Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，9，1371-1384；Newmeyer，D.D.；Ferguson-Miller，S.Cell 2003，112，481-490；Huang，Z.Chem.Biol.2002，9，1059-1072)。细胞凋亡的特点包括胞膜起泡，某些核酸酶和多聚酶的切割，以及名为半胱天冬酶的半胱氨酸蛋白酶的激活。从医疗角度看，抑制或诱导细胞凋亡的小分子有巨大的治疗潜力(Reed，J.C.Nat.Rev.Drug Dis.2002，1，111-121；Makin，G.；Dive，C.Trends Mol.Med.2003，9，251-255)。除了癌症，退行性疾病如阿耳茨海默病和帕金森病也被认为是由细胞凋亡的异常增加所导致的。(Hartmann，A.等人Proc.Natl.Acad.Sci.2000，97，2875-2880；Mattson，M.P.Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2000，1，120-129；Marx，J.Science 2001，293，2192-2194)。在这些情况下，细胞凋亡抑制剂很有希望有疗效。
显然非常需要开发能够更好地治疗癌症的组合物和方法。化合物、单个化合物、化合物组合的化学库鉴别，以及癌症治疗和研究以及细胞凋亡调控中的应用方法具有重大价值。
美国专利3,847,866和3,702,879(都来自Bredereck、lliopulos和Wieder)可能描述了某些膦酸酯化合物。本发明部分涉及给用于癌细胞时具有令人惊讶效果的三苯基甲基膦酸酯化合物及其制备和应用的方法。
发明概要
本发明提供用于调控细胞凋亡和治疗癌细胞的化合物和相关方法。本发明还提供这样一些用于联合治疗的方法，其中本发明的化合物与一种或多种化学治疗药剂一起使用。
不欲囿于特定理论，可认为本发明的化合物可通过调控细胞凋亡或编程性细胞死亡起作用从而有效治疗癌细胞。可以预想本发明的化合物和方法对治疗癌症有效，不必牵涉细胞凋亡的机制。在一个优选的实施方案中，细胞凋亡的调控通过诱导细胞凋亡实现。在另一个实施方案中，细胞凋亡的调控通过抑制细胞凋亡实现。
在一个实施方案中，本发明的化合物是一种癌细胞的细胞死亡诱导剂。在另一个实施方案中，本发明的化合物是多种癌细胞的细胞死亡诱导剂。在一个实施方案中，细胞死亡的诱导发生在体外、体内、或离体上。在一个实施方案中，本发明的化合物能够调控细胞发育、分化和/或成活力。
在一个具体的实施方案中，本发明的化合物是淋巴瘤细胞、白血病细胞、非小细胞肺癌细胞、结肠癌细胞、脑或中枢神经系统(CNS)癌细胞、黑素瘤细胞、卵巢癌细胞、肾癌细胞、前列腺癌细胞和乳腺癌细胞中至少一种细胞的细胞死亡诱导剂。
在一个具体的实施方案中，本发明的化合物是淋巴瘤细胞的细胞死亡诱导剂。在一个具体的实施方案中，本发明的化合物是白血病细胞的细胞死亡诱导剂。在一个具体的实施方案中，本发明的化合物是黑素瘤细胞的细胞死亡诱导剂。在一个具体的实施方案中，本发明的化合物是乳腺癌细胞的细胞死亡诱导剂。在一个具体的实施方案中，本发明的化合物是美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)所使用的含60种细胞类型的筛选表中一种细胞的细胞死亡诱导剂。
在一个实施方案中，本发明的一种化合物或化合物库可用于筛选以鉴定具有针对癌细胞活性的化合物。
本发明广泛地涉及一些化学组合物，这些组合物包括一般称为膦酸酯的化合物和那些称为膦酰氯酸(phosphonochloridic acid)的化合物，特别是那些含有任选被取代的三苯基甲基的化合物。本发明的这些化合物可用于，例如诱导细胞死亡。在本发明的一个具体实施方案中，细胞死亡的诱导通过细胞凋亡发生。本发明的化合物也有益于癌症的临床治疗。本发明的化合物还特别有益于高度转移性的癌症、包括黑素瘤的临床治疗。本发明的某些化合物已在一种或多种癌细胞系中进行测试，并可表现出选择性杀死癌细胞的能力。
本发明的膦酸酯包括式FX1的物质：
式FX1
其中：
芳环A、B和C，各自独立地选自一或两个碳原子被氮代替且任选一个或多个环碳原子被取代的苯环或六元芳香环；
XA、XB、XC代表一个或多个氢或非氢的环取代基，其各自独立地选自卤素、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、巯基、硫代烷氧基、醚、硫醚、硝基、氰基、异氰基、氰氧基、异氰酸基、氰硫基、异硫氰基、胺(-N(R’)2)、R’-CO-、R’O-CO-、(R’)2N-CO-、R’O-COO-、(R’)2N-COO-、(R’)2N-CONR’、R’SO2-和R’2NSO2-基团，其中这些取代基团的碳原子任选被一个或多个卤素、羟基、巯基、硝基、氰基、异氰基、氰氧基、异氰酸基、氰硫基或异硫氰基所取代，其中R’独立于分子中其他的R′选自H、烷基、烯基、炔基、杂环、芳基、杂芳基，所有这些基团又可任选被一个或多个卤素、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、巯基、硫代烷氧基、醚、硫醚、硝基、氰基、异氰基、氰氧基、异氰酸基、氰硫基、异硫氰基、胺(-N(R’)2)、R”CO-、R”O-CO-、(R”)2N-CO-、R”O-COO-、(R”)2N-COO-、(R”)2N-CONR”、R”SO2-、或R”2NSO2-基团所取代，其中R”独立于分子中其他的R”选自氢、烷基、烯基、炔基、杂环、芳基或杂芳基，这些基团任选被一种或多种卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、羟基、巯基、硝基、氰基、异氰基、氰氧基、异氰酸基、氰硫基或异硫氰基所取代；
A、B和C环上的XA、XB、XC取代基还可包括两个芳环之间的连接部分，其中该连接部分可以是-O-、-S-、-NH-、或-CR2”’-，其中每个R2”’独立于任意其他R”’选自H或具有1-6个碳原子的烷基；
OR2任选被Y代替，其中Y是卤素、优选是氯或氟；
R1和R2相互独立地选自烷基、烯基、炔基、醚、硫醚、杂环、芳基或杂芳基，这些基团任选被一个或多个卤素、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、巯基、硫代烷氧基、醚、硫醚、胺(-N(R’)2)、硝基、氰基、异氰基、氰氧基、异氰酸基、氰硫基、异硫氰基、R’-CO-、R’O-CO-、(R’)2N-CO-、R’O-COO-、(R’)2N-COO-、(R’)2N-CONR’、R’SO2-或R’2NSO2-基团取代，其中R’定义如上且其中R1和R2一起可形成一个式FX1中两个氧之间连接的任选取代的具有2或更多碳原子的亚烷基或亚烯基，并且这两个氧又连接到磷上(这里“两个氧”是指以单键连接到磷上的氧原子)；
每个R，独立于分子中其他的R，选自氢、羟基、卤素、烷基、烷氧基，其中这些取代基的碳原子任选被一个或多个卤素、羟基、巯基、硝基、氰基、异氰基、氰氧基、异氰酸基、氰硫基或异硫氰基取代；
并且，n是0、1、2、3、4、5或6。
在式FX1的一个实施方案中，所有的A、B和C芳环均是苯环，并且该化合物含有任选被取代的三苯基甲基。在FX1的一个实施方案中，R2是H，因此(CR2)n是(CH2)n。在FX1的一个实施方案中，n是0所以(CR2)不存在。在FX1的一个实施方案中，所有的A、B和C芳环均是苯环且n是0，并且该化合物为任选被取代的三苯甲基膦酸酯。
在具体的实施方案中，式FX1中的-OR2被Y替代，且Y是卤素并且特别Y是F或Cl。
在A、B和C环上的XA、XB、XC取代基还可包括两个芳香环之间连接部分的具体实施方案中，该连接部分是-O-。
在更具体的实施方案中，本发明提供式FX3C的化合物：
Figure A200780027183D00201
其中：
Y是氯或OR1；
n是0或1；
R1和R2相互独立地选自包含1-6个碳原子的未取代的烷基、烯基或炔基。
X1、X2和X3相互独立地为H、包含1-6个碳原子的烷基或包含1-6个碳原子的烷氧基。
在FX3C的具体实施方案中，Y是氯且n是0。在其他的具体实施方案中，Y是OR1且n是0。
在FX3C的具体实施方案中，R1和R2是含2-6个碳原子的烯基或含2-6个碳原子的炔基。在其他实施方案中，R1和R2是含2-6个碳原子的烯基或含2-6个碳原子的炔基且X1、X2和X3是卤素或含1-3个碳原子的烷氧基。在其他实施方案中，R1和R2是含2-6个碳原子的烯基或含2-6个碳原子的炔基且X1、X2和X3是氢或甲氧基。
在FX3C的具体实施方案中，Y是氯且R2是含2-6个碳原子的烯基或含2-6个碳原子的炔基。在其他实施方案中，Y是氯且R1是含2-6个碳原子的烯基或含2-6个碳原子的炔基且X1、X2和X3是氢或含1-3个碳原子的烷氧基。在其他实施方案中，Y是氯且R1是含2-6个碳原子的烯基或含2-6个碳原子的炔基且X1、X2和X3是氢或甲氧基。
在FX3C的具体实施方案中，R1和/或R2是丙基、丁基、戊基或己基，包括其所有异构体。在FX3C的更具体实施方案中，R1和/或R2是正丙基、异丙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-乙基丙基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，2二甲基丁基或3，3二甲基丁基。在具体的实施方案中，R1和/或R2是除甲基、乙基、异丙基或新戊基以外的基团。
在本发明化合物的具体实施方案中，R1和/或R2是除甲基、乙基、异丙基或新戊基以外的基团。在本发明化合物的具体实施方案中，当R1是甲基、乙基、异丙基或新戊基时，Y是卤素、特别是氯。在本发明的具体实施方案中，当R1和R2都是甲基、乙基、异丙基或新戊基时，X1、X2或X3中至少一个是除H、OH或OCH3之外的取代基。在本发明化合物的具体实施方案中，当R1和R2都是烷基时，X1、X2或X3中至少一个是除H、OH和OCH3之外的取代基。
在具体实施方案中，本发明提供式FX2、FX2A、FX2B、FX3、FX3A、FX3B、FX4、FX4A、FX5、FX5A、FX5B、FX5C的化合物和/或方案1中的一种或多种化合物。在具体实施方案中，本发明提供本文中任意化学式的新化合物。
在一个具体的实施方案中，本发明提供药用组合物。在一个实施方案中，药用组合物包含提供有益治疗效果的化合物，其中该化合物选自：一种或多种如本文所示化学式的化合物，特别为式FX1、FX2、FX2A、FX2B、FX3、FX3A、FX3B、FX3C、FX4、FX4A、FX5、FX5A、FX5B、FX5C的化合物和/或方案1中的一种或多种化合物。正如本领域内所理解的，一种药用组合物还可包含一种或多种载体、赋形剂、缓冲液等。在具体实施方案中，药物可接受的载体是一种除水或水溶液以外的载体。本发明还提供这样一些药用组合物，其含有药物可接受的载体等以及一种或多种本发明化合物，所述化合物以提供有益治疗效果的量或组合量存在于该组合物中。本发明提供含溶于水剂的本文所述化合物的药用组合物。在一种实施方案中，药用组合物含有如本文所定义的有效量的本发明化合物。
本发明提供了用于药物治疗的本文所述化合物。所述治疗可包括，例如，在诱导细胞凋亡、调控半胱天冬酶活性、诱导细胞死亡或治疗癌症中的使用，优选在治疗肺癌、乳腺癌、前列腺癌、其他类型的癌症、淋巴瘤和白血病——如急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)以及其他增殖性疾病——中的使用。所述治疗还可包括所述化合物在制造用于诱导细胞凋亡、调控半胱天冬酶活性、诱导细胞死亡或治疗癌症的药物中的用途，优选在治疗哺乳动物如人类的肺癌、乳腺癌、前列腺癌、CML、ALL、AML、其他形式的癌症或白血病以及其他增殖性疾病中的用途。本发明的化合物也用于治疗某些症状之一是细胞凋亡的疾病，如心脏病、帕金森病、阿耳茨海默氏病等等。
本发明提供这样一些诱导细胞凋亡或死亡的方法，其包含用有效量的本文所述的本发明化合物在体内、离体或体外接触细胞。在一个优选实施方案中，本发明的组合物或方法的靶细胞可以是任何类型的癌细胞，例如白血病细胞、淋巴瘤细胞以及各种组织类型和各种分化阶段的细胞。
本发明还提供这样一种在有这种治疗需要的哺乳动物中治疗癌症或诱导细胞凋亡的方法，其包括向该哺乳动物给用有效量的本文所述化合物。
在一个实施方案中，本发明提供这样一种式FX1、FX2、FX2A、FX2B、FX3、FX3A、FX3B、FX4、FX4A、FX5、FX5A、FX5B、FX5C中任意一个的化合物，其在细胞毒性试验中能够获得小于300μM的半抑制浓度(IC50)。在一个优选实施方案中，该IC50值小于100μM。在一个更优选实施方案中，该IC50值小于50μM。在甚至更优选的实施方案中，该值小于20微摩尔。在一个高度优选实施方案中，该值小于10微摩尔和/或小于1微摩尔。在具体的实施方案中，IC50值通过用于评价细胞死亡的磺酰罗丹明B 试验来测定。
本发明还提供这样一种在细胞中激活半胱天冬酶的方法，包括用有效剂量的本文所述本发明化合物在体外或体内接触细胞。
本发明还提供这样一种预防或治疗哺乳动物、例如人类的病理状态或症状的方法，所述病理状态或症状与半胱天冬酶(如半胱天冬酶3)的激活有关，该方法包括向有这种治疗需要的哺乳动物给用一种有效调控半胱天冬酶的量的本文所述本发明化合物。
本发明还提供这样一种诱导细胞死亡的治疗方法，其包括用有效量的本文所述本发明化合物在体内、离体或体外接触细胞。在一个实施方案中，细胞死亡的诱导对癌细胞至少是部分选择性的。
本发明还提供这样一种在有这种治疗需要的哺乳动物中诱导细胞死亡的方法，其包括向该哺乳动物给用有效量的本文所述的本发明化合物。
本发明还提供这样一种治疗有这种治疗需要的哺乳动物的癌症(如肺癌、乳腺癌、前列腺癌、ALL、AML、实体瘤、其他类型的癌症或白血病、以及其他增殖性疾病)的方法，其包括向该哺乳动物给用有效量的本文所述的本发明化合物。
本发明提供这样一些治疗癌细胞的方法，其包括用一种治疗有效量的本发明化合物和一种化学治疗剂的结合物(combination)来接触所述细胞。在一个优选的实施方案中，该化学治疗剂是一种除本发明化合物以外的药剂。在一个具体的实施方案中，与本发明化合物结合的化学治疗剂是一种与本发明化合物作用机理不同的药剂。在一个具体实施方案中，与本发明化合物结合的化学治疗剂是一种通过导致DNA损伤而起作用的药剂。在一个具体实施方案中，与本发明化合物结合的化学治疗剂是一种影响有丝分裂并最终导致G2/M停滞的药剂。本发明提供这样一些治疗受试者的癌症的方法，该方法包括给用一定量的化学治疗剂和一定量的本发明化合物，其中化学治疗剂和所述化合物的结合量对治疗受试者的癌症是有效的。在一个实施方案中，该药剂包括达卡巴嗪(dacarbazine)、依托泊苷、阿霉素、喜树碱或者它们的类似物或衍生物或其他化学治疗剂。在一个实施方案中，联合治疗的组分具有累加效应。在另一个实施方案中，联合治疗的组分具有协同或增效效应。在一个实施方案中，本发明的化合物和一种化学治疗剂被顺序或同时给用，其中为获得最佳临床效果而任选选择给药方式包括组分顺序。
本发明提供这样一些筛选调控药剂的方法，该药剂与一种抗癌治疗药剂结合时可增加癌细胞的凋亡。在一个实施方案中，该调控药剂是一种本发明的化合物。本发明还提供一些筛选适用于与本发明化合物联合治疗的抗癌治疗药剂的方法。
本发明提供生成化合物的化学库的方法。在一个实施方案中，该库是组合库。
本发明提供合成本发明化合物的方法。
在一个实施方案中，本发明的化合物以纯的和/或基本纯的形式提供。在一个实施方案中，可能的药物前体和药用组合物，包括可能的盐，连同本发明的化合物被提供。
本发明的其他方面和实施方案在考虑到本文中提供的附图、具体说明和实施例之后将是清楚的。
附图说明
图1示例说明了化合物的合成方法，包括可用于合成具有特殊药效的TPMP化合物如CX1、CX2和CX4的方案。
图2示例说明了化合物的合成方法，包括用于合成多种羟基衍生物的方案。
图3示例说明了合成方法，包括合成其它TPMP衍生物的方案。
图4示例说明了其他合成方法，包括合成其它对-三羟基TPMP衍生物的方案。
具体实施方式
一般而言，本文使用的术语和短语具有本领域公认的含义，其可通过本领域技术人员已知的参考教科书、期刊文献和背景而理解。下列定义用于阐明其在本发明上下文中的具体用法。
本文中术语化学治疗剂是指能够降低或阻止癌细胞、癌细胞群、肿瘤或其他恶性组织的生长、增殖或扩散的任何物质。此术语也欲包括任何抗肿瘤剂或抗癌剂。具有代表性的化学治疗剂尤其包括顺铂、依托泊苷、依立替康(irinotecan)、camptostar、托泊替康(topotecan)、紫杉醇(paclitaxel)、多西紫杉醇(docetaxel)、埃博霉素(epothilones)、泰素帝(taxotere)、紫杉酚(taxol)、它莫西芬(tamoxifen)、5-氟尿嘧啶、methoxtrexate、替莫唑胺(temozolomide)、环磷酰胺、SCH66336、R115777、L778、123、BMS214662、IRESSATM.(吉非替尼(gefitinib))、TARCEVATM.(盐酸埃洛替尼(erlotinibhydrochloride))、EGFR的抗体、GLEEVECTM(伊马替尼(imatinib))、内含子、阿糖胞苷(ara-C)、阿霉素(adriamycin)、环磷酰胺(cytoxan)、吉西他滨(gemcitabine)、乌拉莫司汀(uracil mustard)、氮芥(chlormethine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、哌泊溴烷(pipobroman)、曲他胺(triethylenemelamine)、三亚乙基硫代磷酰胺(triethylenethiophosphoramine)、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、罗莫司丁(lomustine)、链佐星(streptozocin)、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷(cytarabine)、6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine)、6-硫代鸟嘌呤(6-thioguanine)、氟达拉滨磷酸盐(fludarabinephosphate)、喷司他丁(pentostatine)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、博莱霉素(bleomycin)、阿霉素、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、去甲氧柔红霉素(idarubicin)、光神霉素(mithramycin)、脱氧柯福霉素(deoxycoformycin)、丝裂霉素C(mitomycin-C)、L-天门冬酰胺酶、替尼泊苷17.α.-乙炔雌二醇、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、睾酮(testosterone)、泼尼松(prednisone)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、屈他雄酮丙酸(dromostanolone propionate)、睾内酪(testolactone)、乙酸甲地孕酮(megestrolacetate)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、甲睾酮(methyltestosterone)、强的松龙(prednisolone)、去炎松(triamcinolone)、氯烯雌醚(chlorotrianisene)、羟孕酮(hydroxyprogesterone)、氨鲁米特(aminoglutethimide)、雌莫司汀(estramustine)、甲孕酮醋酸盐(medroxyprogesteroneacetate)、亮丙瑞林(leuprolide)、氟他胺(flutamide)、托瑞米芬(toremifene)、戈舍瑞林(goserelin)、卡铂(carboplatin)、羟基脲(hydroxyurea)、安吖啶(amsacrine)、苄肼(procarbazine)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、左旋咪唑(levamisole)、navelbene、阿那曲唑(anastrazole)、来曲唑(letrazole)、卡培他滨(capecitabine)、reloxafine、droloxafine、六甲嘧胺(hexamethylmelamine)、阿瓦斯丁(Avastin)、赫赛汀(herceptin)、百克沙(Bexxar)、万珂(Velcade)、泽瓦林(Zevalin)、三氧二砷(Trisenox)、希罗达(Xeloda)、长春瑞滨(Vinorelbine)、卟吩姆(Porfimer)、ErbituxTM(西妥昔单抗(cetuximab))、Liposomal、塞替派(Thiotepa)、六甲蜜胺(Altretamine)、马法兰(Melphalan)、曲妥单抗(Trastuzumab)、Lerozole、氟维司群(Fulvestrant)、依西美坦(Exemestane)、氟维司群(Fulvestrant)、异环磷酰胺(Ifosfomide)、利妥昔单抗(Rituximab)、C225和Campath，并且更广义地包括本领域公认的任何细胞生长抑制剂。化学治疗剂包括上面详细列出的显示出降低或阻止癌细胞、癌细胞群、肿瘤或其他恶性组织的生长、增殖或扩散的功能的化学治疗剂的类似物和衍生物，包括比如达卡巴嗪、依托泊苷、阿霉素和喜树碱的类似物和衍生物。本领域普通技术人员将理解并且本文也意欲表示，术语化学治疗剂是指目前被本领域公认的这些药剂以及将来被批准作此用途的那些药剂。
通常，本发明的化合物可以与任何本领域公认的化学治疗剂组合使用。通常，使用任何一种或多种本发明的化合物对个体的治疗可以与任何本领域公认的化学治疗剂组合进行。在一个具体的实施方案中，一种或多种本发明的化合物可与一种或多种导致DNA损伤的化学治疗剂，如顺铂、阿霉素或环磷酰胺(或者它们的类似物或衍生物)一起使用。在一个具体的实施方案中，一种或多种本发明的化合物可与一种或多种化学治疗剂，如依托泊苷、红杉醇(taxol)或秋水仙素(cholchicine)(或者它们的类似物或衍生物)一起使用。
术语有效量，在本文中使用时意欲包含如药物有效量或治疗有效量的情形。在一个具体的实施方案中，所述情形可以使得本领域普通技术人员清楚地获知、确定或建立有效量。例如，在诱导细胞死亡或其他调控细胞发育、分化和/或成活力情形下的有效量将会实际上影响一个或多个可测量的参数。治疗有效量将被理解为，例如，改善诸如癌症的疾病及其进展的临床情况；所述量可至少暂时和/或部分地改善病情。
本发明提供药物和制作药物的方法的实施方案，所述药物包含一种或多种本发明的化合物。本发明提供用于制备药物的包含一或多种化合物的组合物。本发明提供将本发明的一种或多种化合物应用于细胞中的方法。在一个实施方案中，所述应用在体外、体内或离体进行。
在本文中使用时，术语“癌细胞”意欲包括本领域广泛理解的定义。在一个实施方案中，此术语是指能引起人类或动物癌症的临床病况的异常调控的细胞。在一个实施方案中，此术语可指培养的细胞系或者人或动物体内的细胞或源自人或动物体的细胞。正如本领域所理解的，癌细胞可以是很多种分化细胞、组织或器官。癌细胞可以伴随着发育或分化的连续症状(continnum or spectrum)发展，并且也可包括被认为是癌症前期的早期形式。
术语“烷基”是指一个有支链或无支链(直链)的饱和烃的单价基团并且包括具有一个或多个环的环烷基。除非另外指明，优选的烷基基团含有1-30个碳原子，更优选含有1-22个碳原子。短链烷基是含有1-6个碳原子的烷基，包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基以及它们的所有异构体。长链烷基是含有8-30个碳原子的烷基，优选含有12-22个碳原子的烷基以及含有12-20个碳原子的烷基和含有16-18个碳原子的烷基。术语“环烷基”是指优选含有3-30个碳原子且具有一个单环或多个环的环状烷基基团。环烷基包括，例如，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等的单环结构，或者诸如金刚烷基等的多环结构。
术语“烯基”是指一个有支链或无支链的不饱和烃基的单价基团以及具有一个或多个环且至少一个环含有双键的环烯基。除非另外指明，优选的烯基基团含有1-30个碳原子，更优选含有1-22个碳原子。烯基基团可能含有一个或多个可共轭或非共轭的双键(C＝C)。优选的烯基基团是含有1或2个双键的烯基并包括末位烯基基团。短链烯基是具有2-6个碳原子的烯基，包括乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯基团以及它们的所有异构体。长链烯基是含有8-30个碳原子的烯基，优选含有12-22个碳原子的烯基以及含有12-20个碳原子的烯基和含有16-18个碳原子的烯基。术语“环烯基”是指含有3-30个碳原子、具有单环或多个稠环且其中至少一个环含有一个双键的环状烯基基团。环烯基包括，例如，单环结构如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环辛烯基、环辛二烯基和环辛三烯基。
术语“炔基”是指具有一个或多个三键(C≡C)的不饱和烃的单价基团。除非另外指明，优选的炔基基团含有1-30个碳原子，更优选含有1-22个碳原子。炔基基团包括乙炔基、炔丙基等。短链炔基是具有2-6个碳原子的炔基，包括其所有异构体。长链炔基是含有8-22个碳原子的炔基，优选为含有12-22个碳原子的炔基以及含有12-20个碳原子的炔基和含有16-18个碳原子的炔基。
烷基、烯基和炔基基团可能是被取代的或未被取代的。烷基、烯基和炔基基团可如本文所述被任选取代，并可能含有非氢取代基，这取决于基团中碳原子的数目和基团的不饱和程度。除非另外指出，被取代的烷基、烯基和炔基基团优选含有1-10个，更优选为1-6个，更优选为1、2或3个非氢取代基。
宽泛性术语烃在本文中的意义如本领域所理解的，是指只由元素碳(C)和氢(H)组成的化合物或基团。
术语烷氧基是指一个-O-烷基基团，其中烷基基团如上所定义。术语烯氧基是指一个-O-烯基基团，其中烯基基团如上所定义且其中双键优选地不位于连接至氧的碳上。术语炔氧基是指一个-O-炔基基团，其中炔基基团如上所定义且其中三键不位于连接至氧的碳上。
术语“亚烷基”是指有支链或无支链的饱和烃链的双基，其除非另外指出可含有1-10个碳原子、或1-6个碳原子、或2-4个碳原子。此术语的实例包括如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、更宽泛地为-(CH2)n-的基团，其中n是1-10或者更优选为1-6或n为2、3或4。亚烷基基团可以有支链，如被烷基取代基取代。亚烷基基团可任选地如本文所述地被取代。亚烷基基团每个碳原子可含有最多达两个非氢取代基。优选被取代的亚烷基基团含有1、2、3或4个非氢取代基。羟基取代的亚烷基基团是被一个或多个OH基团取代的亚烷基基团。卤素取代的亚烷基基团是被一个或多个卤素、如一个或多个氟取代的亚烷基基团。术语“亚烯基”和“亚炔基”分别指有支链的或无支链的烯或炔的双基。亚烷基、亚烯基和亚炔基基团在连接到一个原子上或一个分子中的两个原子之间时可形成一个环。
术语“杂烷基”或“杂亚烷基”一般分别指其中一个或多个CH2、CHR或CR2部分(其中R为非氢取代基)被O、NR’、N、S、P、PR’、-PO3-或其他非碳原子(如杂原子)替代的烷基或亚烷基(即双基)基团，其中R’为氢或者一个任选取代的烷基、烯基、炔基或芳基。术语“杂烯基”和“杂炔基”类似地分别是指其中一个或多个-CH2-、-CHR-或-CR2-部分(其中R为非氢取代基)被杂原子代替的烯基或炔基基团。术语“杂亚烯基”和“杂亚炔基”是指相应的双基。
术语“杂环”一般是指这样的环状烷烃、烯烃、炔烃或芳基化合物，其中一个或多个-CH2-(或-CHR-或-CR2-)基团或芳基环-CH＝(或-CR＝)基团被杂原子或杂原子基团(如-N＝、-NR’-、-O-、-S-、-P-、-PR’-或-PO3-)替代。杂环的实例如杂环双基Mb-Mp(见上)。杂环单价基团的实例包括其中Mb-Mp双基的开放键之一与氢或非氢取代基结合的基团。
术语“芳基”是指形式上通过在芳香族分子中除去一个氢而形成的基团。芳香族分子是含有至少一个芳香环的分子，所述芳香环一般为5或6元环。术语“芳香的”广泛地以本领域所理解的意义使用。芳香环一般被描述为这样一个(碳原子或杂原子的)平面环，其中4n+2个π电子离域遍及到(delocalize over)该环。一个芳基基团可含有两个或更多个共用一对碳原子或杂原子的稠合芳香环。在芳香环上含有至少一个杂原子的芳基基团被称为“杂芳基”基团。芳基基团的代表性实例是苯、烷基苯、吡咯、呋喃、噻吩类、吡啶类、嘧啶类、哒嗪类、吡唑类、咪唑类和吡嗪类。萘(一种稠环芳香化合物)和喹啉(一种稠环杂环芳香化合物)是另外的实例。术语“芳基烷基”是指一个被一个或多个芳基基团取代的烷基。大多数烷基基团还可含有其他取代基，芳基基团如本文所述被任选取代，示例性的芳基烷基基团是三苯基甲基或被苯基取代的甲基基团。术语“烷基芳基”是指被一个或多个烷基取代的芳基基团，实例如被甲基取代的苯基(如对甲基苯基)。
术语“亚芳基”是指形式上从一个芳香族分子上除去两个氢而形成的双基。“杂亚芳基”是指形式上从一个杂芳香分子(杂芳基分子)上除去两个氢而形成的双基。
术语“醚基”或“烷氧基烷基”是指其中一个或多个-CH2-基团被-O-所替代的烷基。除非另外指出，优选的烷氧基烷基含有3-30个碳原子，更优选含有6到22个碳原子。醚基包括式-[(CH2)a-O-]b-CH3所示的基团，其中a为1-10且b为1-6。更具体地，a可以是2、3或4，并且b可以为1、2或3。术语“硫醚基”或“硫代烷氧基烷基”是指其中一个或多个-CH2-基团被-S-所替代的烷基。除非另外指出，优选的硫代烷氧基烷基含有3-30个碳原子，更优选含有6到22个碳原子。硫代烷氧基烷基包括式-[(CH2)a-S-]b-CH3所示的基团，其中a为1-10并且b为1-6。术语“硫醚基”也包括或“二硫代烷氧基烷基”，其是指其中一个或多个-CH2-基团被-S-S-所替代(或两个相邻的-CH2-基团各自都被-S-所替代)的烷基。除非另外具体指明，优选的二硫代烷氧基烷基含有3-30个碳原子，更优选为含有3到22个碳原子。二硫代烷氧基烷基包括式-(CH2)a-S-S-(CH2)b-CH3所示的基团，其中a可为1-15并且b为0-25。烷氧基烷基、硫代烷氧基烷基和二硫代烷氧基烷基可通过基团上一个或多个碳原子被烷基取代而有支链。
术语“烷氧基亚烷基”是指这样的一种有支链的或无支链的饱和烃链的双基，其中一个或多个-CH2-被-O-所替代；除非特别说明，其可含有1-10个碳原子、或1-6个碳原子、或2-4个碳原子。此术语所示基团的实例如-CH2OCH2-、-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-，更宽泛地表示为-[(CR”2)a-O-]b-(CR”2)c，其中R”是氢或烷基，a为1-10，b为1-6并且c为1到10，或者更优选地a和c为1-4且b为1-3。烷氧基亚烷基可通过例如烷基取代基取代而有支链。术语“硫代烷氧基亚烷基”是指这样一种有支链的或无支链的饱和烃链的双基，其中一个或多个-CH2-被-S-所代替；除非特别说明，其可含有1-10个碳原子、或1-6个碳原子、或2-4个碳原子。此术语的实例如-CH2SCH2-、-CH2CH2SCH2CH2-、-CH2CH2SCH2CH2SCH2CH2-，更宽泛地表示为-[(CR”2)a-S-]b-(CR”2)c，其中R”是氢或烷基，a为1-10，b为1-6，c为1到10，或者更优选a和c为1-4且b为1-3。硫代烷氧基亚烷基可通过例如烷基取代基的取代而具有支链。术语“二硫代烷氧基亚烷基”是指这样一种有支链的或无支链的饱和烃链的双基，其中一个或多个-CH2-被-S-S-所代替；除非特别说明，其含有1-10个碳原子、或1-6个碳原子、或2-4个碳原子。此术语的实例如-CH2S-SCH2-、-CH2CH2S-SCH2CH2-、-CH2CH2CH2-S-S-CH2CH2CH2-，更宽泛地为-(CR”2)a-S-S-(CR”2)c，其中R”是氢或烷基，a为1-15，c为1-15，或更优选地a和c为1-6。二硫代烷氧基亚烷基可通过烷基取代基的取代而具有支链。优选的二硫代烷氧基亚烷基含有一个-S-S-基团。
术语“氨基”是指-NH2基团或-NR’R’基团，其中每个R’独立地选自氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环，如果两个R’都不是氢，则这些基团都是任选被取代的。
术语“氨基烷基”、“氨基烯基”和“氨基炔基”分别指含有一个或多个氨基取代基的烷基、烯基和炔基。这些术语也适用于其中一个或多个-CH3、-CH2-、-CH-或-CH＝基团分别被-NR’R’、-NR’-、N-或-N＝代替的烷基、烯基和炔基，其中R’的定义如上。
术语“氨基芳基”是指被一个或多个氨基取代基取代的芳基基团。
烷基、烯基、炔基和芳基基团可如本文所述的任选被取代，并可根据烷基的大小优选含有1-10个取代基。取代的烷基包括含有1-8个取代基、1-5个取代基、1到3个取代基和1或2个取代基的烷基。芳基可任选地被烷基、烯基或炔基取代，并且烷基、烯基和炔基也可任选地被芳基取代。本领域内充分地理解，某些取代基在烷基、烯基、炔基和芳基的某些碳原子上的取代是不可能的，因为所得被取代的物质不稳定而会分解或反应，或仅因为没有可用的方法合成被取代的物质。本发明化合物中基团的取代仅包括那些可通过已知方法或对已知方法的简单变化而制备的取代，以及那些会产生具有实际上可用寿命的被取代化合物的取代。
“卤代烷基”是指被一个或多个如本文所定义的卤素(如F-、Cl-、I-、Br-)取代的如本文所定义的烷基，其中卤素可相同或不同。卤代烷基可以为全卤代的，即所有氢都被卤素代替。卤代烷基可含有，例如，1-10个卤素取代基。卤代烷基也包括那些含有1-5个卤素的卤代烷基、那些1-3个卤素的卤代烷基和那些1个卤素的卤代烷基。代表性的卤代烷基包括，例如，三氟甲基、五氟乙基、3-氟代十二烷基、12，12，12-三氟代十二烷基、2-溴代辛基、氟代环己基、3-溴-6-氯庚基等等。卤代烷基包括氟代烷基和全氟烷基。类似地，“卤代烯基”和“卤代炔基”分别指含有一个或多个卤素取代基的烯基和炔基。这些基团可含有，例如，1-10个卤素取代基。这些基团也包括那些含有1-5个卤素的基团、那些含有1-3个卤素的基团和那些含有1个卤素的基团。代表性的卤代烯基和卤代炔基包括，例如，三氟乙烯基、三氯乙烯基、3，3，3-三氟-1，2-丙烯基和三氟丙炔基(-C≡C-CF3)。卤代烯基和卤代炔基包括氟代烯基和全氟烯基以及氟代炔基。
“卤代芳基”是指被一个或多个如本文所定义的卤素(如F-、Cl-、I-、Br-)取代的如本文所定义的芳基，其中卤素可相同或不同。卤代芳基可以为全卤化的，即所有氢都被卤素代替。芳基上的任意一个或多个氢都可被卤素代替。例如，一个苯环的环上可含有最多达5个卤素取代基。卤代芳基包括那些含有1-10个卤素的卤代芳基、那些含有1-5个卤素的卤代芳基、那些含有1-3个卤素的卤代芳基和那些含有1或2个卤素的卤代芳基。卤代芳基包括氟代芳基和全氟芳基。代表性的卤代芳基包括对氯苯基、对氟苯基、邻，邻-二氟苯基、间，对-二氯苯基、邻，邻，对-三氟苯基。
“羟基烷基”、“羟基烯基”和“羟基炔基”分别指被一或多个羟基(羟基基团)取代的烷基、烯基和炔基。这些基团可含有1-10个羟基取代基。这些基团也包括那些含有1-5个羟基的基团、那些含有1-3个羟基的基团和那些含有1或2个羟基的基团。代表性的“羟基烷基”、“羟基烯基”和“羟基炔基”特别包括3-羟基丙基、2，3-二羟基丙基、2，4-二羟基丁基、3，4-二羟基-3-甲基丁基、4-羟基-2，3-丁烯基、2-羟基-4，5-戊烯基和5-羟基-2，3-戊炔基。
“羟基芳基”指被一个或多个可相同或不同的羟基取代的如本文所定义的芳基。芳基上的任意一个或多个氢都可被羟基替代。例如，一个苯环的环上可含有最多达5个羟基取代基。羟基芳基包括那些含有1-10个羟基的羟基芳基、那些含有1-5个羟基的羟基芳基、那些含有1-3个羟基的羟基芳基和那些含有1或2个羟基的羟基芳基。代表性的羟基芳基包括对-羟基苯基、邻，邻-二羟基苯基、间，对-二羟基苯基、邻，邻，对-三羟基苯基。
关于含有一个或多个取代基的任意上述基团，应理解这种基团不含有空间不可行的和/或不可合成的任何取代或取代模式。另外，本发明的化合物包括由这些化合物的取代获得的所有立体化学异构体。
本发明的化合物可含有一个或多个手性中心。因此，本发明意欲包括外消旋混合物、非对映异构体、对映异构体和富含一种或多种立体异构体的混合物。如所描述和所要求的，本发明的范围包括这些化合物的外消旋形式以及它们的单个对映异构体和非消旋混合物。优选的对映异构体可通过本领域技术人员已知的任何方法和手性盐的形成和结晶从外消旋混合物中分离出来，所述方法包括高效液相色谱(HPLC)法；或者通过本文所述的方法制备。例如，见Jacques，et al.，Enantiomers，Racemates andResolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H.，et al.，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel，E.L.Stereochemistryof Carbon Compounds(McGraw-Hill，N.Y.，1962)；Wilen，S.H.Tablesof Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，Ind.1972)。
本发明一般而言涉及上述式FX1的化合物，其中式中变量如上所定义。本发明还涉及与药物可接受的载体或赋形剂结合的含有治疗量的一种或多种式FX1化合物的药用组合物。本发明涉及一种或多种式FX1的化合物独立或相互结合用于调控靶细胞的细胞死亡和/或凋亡的用途。本发明涉及一种或多种式FX1的化合物的独立或与一种或多种除式FX1化合物以外的化学治疗剂结合的用途。
本发明涉及一种或多种式FX1化合物独立或与一种或多种除式FX1化合物以外的化学治疗剂结合用于抑制癌细胞生长和/或转移的用途。
在具体的实施方案中，本发明提供式FX1的膦酸酯，包括那些Y是卤素、特别是氯的膦酸酯，其中A、B和C环为任选被取代的苯环。更具体地，A、B和C环是苯环或者含有一个或多个羟基、卤素原子、小烷基(具有1-6个碳原子、优选1-3个碳原子)或小的烷氧基(具有1-6个碳原子，优选1-3个碳原子)的苯环。
在具体的实施方案中，本发明提供式FX1的膦酸酯，包括那些Y是卤素、特别是氯的膦酸酯，其中A、B和C环中的一个或多个是在环碳原子上任选具有一个或多个羟基、卤素原子、小烷基(具有1、2或3个碳原子)或小的烷氧基(具有1、2或3个碳原子)的吡啶环。
在具体的实施方案中，本发明提供式FX1的膦酸酯，其中包括那些Y是卤素、特别是氯的膦酸酯，其中A、B和C环中的一个或多个是在环碳原子上任选具有一个或多个羟基、卤素原子、小烷基(具有1、2或3个碳原子)或小的烷氧基(具有1、2或3个碳原子)的嘧啶环。
在具体的实施方案中，本发明提供式FX1的膦酸酯，包括那些Y是卤素、特别是氯的膦酸酯，其中A、B和C环中的一个或多个为在环碳原子上任选有一个或多个羟基、卤素原子、小烷基(具有1、2或3个碳原子)或小的烷氧基(具有1、2或3个碳原子)的哒嗪(pyridazyl)环。
在具体的实施方案中，本发明提供式FX1的膦酸酯，包括Y是卤素、特别是氯的膦酸酯，其中A、B和C环中的一个或多个为在环碳原子上任选有一个或多个羟基、卤素原子、小烷基(具有1、2或3个碳原子)或小的烷氧基(具有1、2或3个碳原子)的吡嗪(pyrazyl)环。
在具体的实施方案中，XA、XB或XC中的一个或多个是卤素原子、羟基、小烷基或小烷氧基。
在具体的实施方案中，XA、XB或XC之一是卤素原子、羟基、小烷基或小烷氧基。
在具体的实施方案中，XA、XB或XC代表位于A、B或C环的间位和/或对位上的一个或多个非氢取代基。
在具体的实施方案中，XA、XB和/或XC各自代表环上的单个非氢取代基。更具体地，XA、XB和/或XC各自代表环上的单个卤素、羟基、小烷基或小烷氧基取代基。在更具体的实施方案中，，XA、XB和/或XC各自代表在环的对位上的单个取代基，特别代表在环的对位上的单个卤素、羟基、小烷基或小烷氧基取代基。在更具体的实施方案中，XA、XB和/或XC各自代表在环的间位上的单个取代基，特别代表环的间位上的单个卤素、羟基、小烷基或小烷氧基取代基。
在具体的实施方案中，n是0。
在具体的实施方案中，本发明的膦酸酯是那些其中Y为OR1的式FX1膦酸酯，但是不包括那些XA、XB和/或XC中的一个或两个代表环对位上的单个OH基团的膦酸酯。
在具体的实施方案中，其中Y为OR1的本发明膦酸酯是Y为OR1的式FX1膦酸酯，但是不包括那些XA、XB和/或XC中的一个或两个代表环对位上的单个烷氧基的膦酸酯。
在具体的实施方案中，本发明的膦酸酯是Y为OR1的式FX1膦酸酯，但是不包括那些XA、XB和/或XC中的一个或两个代表环对位上的单个甲氧基或乙氧基的膦酸酯。
在具体的实施方案中，本发明的膦酸酯是Y为OR1的式FX1膦酸酯；但是不包括其中n是0，R1和R2都是未取代的烷基且XA、XB和/或XC中的一个或两个代表环对位上的单个OH基团的膦酸酯。
在具体的实施方案中，本发明的膦酸酯为式FX1的膦酸酯；但是不包括其中n是0，R1和R2都是未取代的烷基且XA、XB和/或XC中的一个或两个代表环对位上的单个烷氧基的膦酸酯。
在具体的实施方案中，本发明的膦酸酯为式FX1的膦酸酯；但是不包括其中n是0，R1和R2都是未取代的烷基且XA、XB和/或XC中的一个或两个代表环对位上的单个甲氧基或乙氧基的膦酸酯。
在具体的实施方案中，本发明的膦酸酯为式FX1的膦酸酯；但是不包括其中n是0，R1和R2都是甲基、乙基或丙基且XA、XB和/或XC中的一个或两个代表环对位上的单个OH基团的膦酸酯。
在具体的实施方案中，本发明的膦酸酯为式FX1的膦酸酯；但是不包括其中n是0，R1和R2都是甲基、乙基或丙基且XA、XB和/或XC中的一个或两个代表环对位上的单个烷氧基的膦酸酯。
在具体的实施方案中，本发明的膦酸酯为式FX1的膦酸酯；但是不包括其中n是0，R1和R2都是甲基、乙基或丙基且XA、XB和/或XC中的一个或两个代表环对位上的单个甲氧基或乙氧基的膦酸酯。
在具体的实施方案中，本发明的膦酸酯为式FX1的膦酸酯；但是不包括其中n是0，R1和R2都是未取代的烷基且XA、XB和/或XC各自都是氢的膦酸酯。
在具体的实施方案中，OR2不被卤素替代。
在具体的实施方案中，本发明的膦酸酯为式FX1的膦酸酯，其中R1和R2是除甲基或乙基之外的基团。
在具体的实施方案中，本发明的膦酸酯为式FX1的膦酸酯，其中R1和R2是除具有1-3个碳原子的烷基之外的基团。
在具体的实施方案中，本发明的膦酸酯为式FX1的膦酸酯，其中n是0，XA、XB和/或XC各为氢，且R1和R2是除具有1-3个碳原子的烷基之外的基团。
在具体的实施方案中，本发明的膦酸酯为式FX1的膦酸酯，其中n是0，XA、XB和/或XC各为氢，且R1和R2是除乙基和甲基之外的基团。
在具体的实施方案中，本发明的膦酸酯为式FX1的膦酸酯，其中R1和R2是除未取代的苯基之外的基团。
在具体的实施方案中，本发明的膦酸酯为式FX1的膦酸酯，其中n是0，且R1和R2是除未取代的苯基之外的基团。
在具体的实施方案中，本发明的膦酸酯为式FX1的膦酸酯，其中n是0，XA、XB和/或XC各为氢，且R1和R2是除未取代的苯基之外的基团。
式FX1的A、B和C环上的环位置相对于将环连接至碳原子的键被定义为邻位、间位或对位，如下图环A所示：
Figure A200780027183D00351
其中取代基X1和X5是邻位取代基，取代基X2和X4是间位取代基，取代基X3是对位取代基。应理解也可使用其他命名规则来指明给定环上取代基的位置。
在具体的实施方案中，XA、XB和/或XC代表非氢环取代基，其各自独立地选自烷基、烷氧基、巯基、硫代烷氧基、胺(-N(R’)2)、R’-CO-、R’O-CO-、(R’)2N-CO-、R’O-COO-、(R’)2N-COO-、醚、硫醚、烯基、炔基，其中所述基团的碳原子可任选被取代；且XA、XB、XC基团含有1-6个碳原子。在其他具体的实施方案中，这些取代基团中的R’选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，其可任选被取代。在具体的实施方案中，XA、XB和/或XC代表非氢环取代基，其选自烷基、烷氧基、R’-CO-、R’O-CO-、R’O-COO-、醚、烯基和/或炔基，其中R’是氢或任选取代的烷基。在具体的实施方案中，一个或多个XA、XB和/或XC取代基的碳原子被一个或多个卤素原子和/或一个或多个羟基取代。
在具体的实施方案中，XA，XB和/或XC选自氟、氯、羟基、氟化烷基、氟化烷氧基、氟化烯基、氟化炔基、氯化烷基、氯化烷氧基、氯化烯基和/或氯化炔基。
在具体的实施方案中，XA，XB和/或XC选自烷基、烯基和/或炔基，特别是含有1-6个碳原子的烷基、烯基和/或炔基以及特别是其中所述烷基、烯基和/或炔基被一个或多个羟基取代的那些基团。
在具体的实施方案中，XA、XB和/或XC选自氢、羟基和/或被一个或多个羟基取代的烷基。
在具体的实施方案中，XA、XB和/或XC基团含有1-6个碳原子。在其他具体的实施方案中，XA、XB和/或XC基团含有3-8个碳原子。在其他具体的实施方案中，XA、XB和/或XC基团含有8-12个碳原子。在还有其他具体的实施方案中，XA、XB和/或XC基团含有10个以上的碳原子。
在具体的实施方案中，XA、XB和/或XC基团选自胺(-N(R”)2)、R”-CO-、R”O-CO-、(R”)2N-CO-、R”O-COO-和(R”)2N-COO-，其中R”彼此独立地为任选被一个或多个卤素或羟基取代的烷基。在其他具体的实施方案中，XA、XB和/或XC选自胺(-N(R”)2)、R”-CO-、R”O-CO-、(R”)2N-CO-、R”O-COO-和(R”)2N-COO-，其中R”彼此独立地为任选被一个或多个卤素或羟基取代的芳基。
在具体的实施方案中，R1和R2相互独立地选自未取代的烷基、烯基、炔基、醚、硫醚或芳基。在具体的实施方案中，R1和R2相互独立地为任选被一个或多个卤素、羟基、烷基或烷氧基取代的烷基、烯基、炔基、醚、硫醚或芳基。
在具体的实施方案中，R1和R2是相同的基团。在其他具体的实施方案中，R1和R2是不同的基团。
在具体的实施方案中，R1和R2是卤代烷基、烯基或炔基。在具体的实施方案中，R1和R2是氟化烷基、烯基或炔基。在具体的实施方案中，R1和R2是氟化烷基。在具体的实施方案中，R1和R2是含有-CF3部分的氟化烷基。
在具体的实施方案中，R1或R2中的至少一个为[(-CH2)m-M-R3]：
——(CH2)m——M——R3
其中m是0或者一个1到6的整数(优选为1或2)，M是一个环亚烷基、环亚烯基、杂环亚烷基、亚芳基或杂亚芳基，且R3为一个含有2-20个碳原子的任选被取代的烷基、烯基、炔基或芳基。R3任选被一个或多个选自一个或多个卤素、羟基、巯基、胺(-N(R”)2)、R”O-CO-、(R”)2N-CO-、R”O-COO-、(R”)2N-COO-、硝基、氰基和/或异氰基任选取代的非氢取代基取代，其中R”相互独立地为任选被一个或多个卤素、羟基、巯基、硝基、氰基和/或异氰基取代的烷基、烯基、炔基或芳基。在具体的实施方案中，R3是-(CH2)r-COOR5基团，其中r是一个选自1-20的整数(尤其包括1-3、1-6、1-10、8-20)，并且R5是氢或者任选被取代的烷基、烯基、炔基或芳基。
在具体的实施方案中，R1或R2中至少一个是被R’O-CO-、(R’)2N-CO-、R’O-COO-或(R’)2N-COO-取代的烷基，其中R’定义如上，特别地是烷基。更具体地，R1或R2中至少一个是被R’O-CO-取代的烷基，其中R’是氢或烷基。
在具体的实施方案中，R1和R2是甲基、乙基或丙基。在具体的实施方案中，R1和R2是除甲基以外的烷基。在具体的实施方案中，R1和R2是除乙基以外的烷基。
在具体的实施方案中，R1和R2是任选被一个或多个卤素——特别是氟、或羟基基团取代的含有3-6个碳原子的烷基。在具体的实施方案中，R1和R2是任选被一个或多个卤素——特别是氟、或羟基基团取代的含有6-10个碳原子的烷基。在具体的实施方案中，R1和R2是任选被一个或多个卤素——特别是氟、或羟基基团取代的含有10个以上碳原子的烷基。在具体的实施方案中，R1和R2是任选被一个或多个羟基基团取代的支链烷基。
在具体的实施方案中，R1和R2是任选被一个或多个卤素——特别是氟、或一个或多个羟基基团取代的含有单个双键的烯基。
在具体的实施方案中，R1和R2是任选被一个或多个卤素——特别是氟、或一个或多个羟基基团取代的含有单个三键的炔基。
在具体的实施方案中，R1和R2一起形成一个任选被取代的含有2个碳原子的亚烷基或亚烯基双基。在具体的实施方案中，R1和R2一起形成被一个或多个R’-OCO-基团取代的含有2个碳原子的亚烷基或亚烯基基团，其中R’是氢或烷基、特别是含有1-6个碳原子的烷基。
在具体的实施方案中，式FX1中的n是0，在其他实施方案中n是1。
在具体的实施方案中，R1和R2都不是核苷，也都不含有核苷。在具体的实施方案中，R1和R2都不是氨基酸或肽，也都不含有氨基酸或肽。
在具体的实施方案中，R1和R2不都是甲基。在具体的实施方案中，R1和R2不都是乙基。在具体的实施方案中，如果XA、XB和/或XC中的一个或两个是羟基，则R1和R2都不是甲基。在其它具体的实施方案中，如果XA、XB和/或XC中的一个或两个是对位羟基取代基，则R1和R2都不是甲基。在具体的实施方案中，如果XA、XB和/或XC中的一个或两个是羟基，则R1和R2都不是乙基。在其它具体的实施方案中，如果XA、XB和/或XC中的一个或两个是对位羟基取代基，则R1和R2都不是乙基。
在具体的实施方案中，Y是氯。
在具体的实施方案中，本发明提供式FX2的化合物：
Figure A200780027183D00381
式FX2
其中R1和R2定义如上，特别为含有1-3个、2-6个、4-10个、8-12个或大于10个碳原子的烷基、烯基或炔基。在具体的实施方案中，本发明提供其中R1和R2是除甲基、乙基或丙基之外的基团的式FX2的化合物。在具体的实施方案中，R1和R2是被一个或多个卤素或者一个或多个羟基取代的烷基。
在其他具体的实施方案中，本发明提供式FX2A的化合物：
Figure A200780027183D00391
式FX2A
其中n是1-6，优选为1-2；R1和R2定义如上，特别为含有1-3个、2-6个、4-10个、8-12个或多于10个碳原子的烷基、烯基或炔基。在具体的实施方案中，R1和R2是被一个或多个卤素或者一个或多个羟基取代的烷基。
在其他具体的实施方案中，本发明提供式FX2B的化合物：
Figure A200780027183D00392
式FX2B
其中Y是卤素，特别是Cl或F；n是1-6，优选为1-2；R1定义如上，特别为含有1-3个、2-6个、4-10个、8-12个或多于10个碳原子的烷基、烯基或炔基。在具体的实施方案中，R1是被一个或多个卤素或者一个或多个羟基取代的烷基。
在具体的实施方案中，本发明提供式FX3的化合物：
Figure A200780027183D00401
式FX3
其中X1-3基团可以是上文列出的任何XA-C基团，并且R1和R2定义如上。在具体的实施方案中，X1-3的任意一个或多个是卤素、特别是氟，或是羟基，且其余的X1-3是氢。在其他实施方案中，所有X1-3都是卤素、特别是氟，或者所有X1-3都是羟基。
在其他具体的实施方案中，R1和R2为含有1-3个、2-6个、4-10个、8-12个或多于10个碳原子的烷基、烯基或炔基。在具体的实施方案中，R1和R2是被一个或多个卤素或者一个或多个羟基取代的烷基。
在具体的实施方案中，本发明提供式FX3的化合物，其中R1和R2是除烷基之外的基团。在具体的实施方案中，本发明提供式FX3的化合物，其中R1和R2是除甲基、乙基或丙基之外的基团。在具体的实施方案中，本发明提供式FX3的化合物，其中X1、X2和X3中的两个或三个是除OH或烷氧基之外的基团。在具体的实施方案中，本发明提供式FX3的化合物，其中X1、X2和X3中的两个或三个是除OH、甲氧基或乙氧基之外的基团。在具体的实施方案中，X1-3中的一个或两个是OH基团，且其他X1-3是除氢之外的基团。在具体的实施方案中，X1-3中的一个或两个是OH基团，且其他X1-3是除卤素之外的基团。在具体的实施方案中，X1-3中的一个或两个是OH基团，且其他X1-3是除氯之外的基团。在具体的实施方案中，本发明提供式FX3的化合物，其中所有X1-3都是OH基团或烷氧基基团。在具体的实施方案中，本发明提供式FX3的化合物，其中所有X1-3都是OH基团、甲氧基基团或乙氧基基团。在具体的实施方案中，本发明提供式FX3的化合物，其中X1-3中的一个或两个是OH、甲氧基或乙氧基基团，且R1和R2是除甲基、乙基或丙基之外的基团。
在具体的实施方案中，本发明提供式FX3A的化合物：
式FX3A
其中n是6，或者特别是1或2；X1-3基团可以是上文列出的任何XA-C基团；R1和R2定义如上。在具体的实施方案中，X1-3中的任意一个或多个是卤素、特别是氟，或是羟基；且其余的X1-3是氢。在其他实施方案中，所有X1-3都是卤素、特别是氟，或者所有X1-3都是羟基。在其他具体的实施方案中，R1和R2为含有1-3个、2-6个、4-10个、8-12个或多于10个碳原子的烷基、烯基或炔基。在具体的实施方案中，R1和R2是被一个或多个卤素或者一个或多个羟基取代的烷基。
在具体的实施方案中，本发明提供式FX3B的化合物：
Figure A200780027183D00412
式FX3B
其中Y是卤素，特别是氯或氟；n是0，1-6，或者特别是0或1或2；X1-3基团可以是上文列出的任何XA-C基团；R1定义如上。在具体的实施方案中，X1-3中的任意一个或多个是卤素、特别是氟，或是羟基；且其余的X1-3是氢。在其他实施方案中，所有X1-3都是卤素、特别是氟，或所有X1-3都是羟基。在其他具体的实施方案中，R1是含有1-3个、2-6个、4-10个、8-12个或多于10个碳原子的烷基、烯基或炔基。在具体的实施方案中，R1是被一个或多个卤素或者一个或多个羟基取代的烷基。
本发明还提供式FX3D的膦酸酯：
Figure A200780027183D00421
式FX3D
其中R、n、R1、R2、Y、芳环A、B和C一般具有如上定义或如上定义的任意组合，其中XA1-5、XB1-5和XC1-5分别是A、B和C环上的取代基。注意根据A、B或C环的结构，该环可容纳5个以下的取代基。在具体的实施方案中，所有的XA1-5、XB1-5和XC1-5都可为氢，即该环是未被取代的。A、B和C环可以相同或不同的方式被取代。XA1-5、XB1-5和XC1-5中的每一个可以是相同的取代基或不同的取代基。一般而言，XA1-5、XB1-5和XC1-5中的每一个可使用上面所列的任何对XA，XB或XC基团的定义。根据环的结构，特别是根据环上可具有取代基的碳原子或杂原子的数量，每个环可含有一个、两个、三个、四个或五个非氢取代基。优选的被取代的A、B和C环含有一个、两个或三个取代基。在具体的实施方案中，被取代的A、B或C环含有单个对位取代基(XA3、XB3或XC3)。在具体的实施方案中，XA3、XB3或XC3中的一个、两个或三个可是羟基基团或烷氧基基团。在具体的实施方案中，XA3、XB3或XC3中的一个、两个或三个可是羟基基团或烷氧基基团，且其余的XA1-5、XB1-5和XC1-5基团为氢。在具体的实施方案中，XA3、XB3或XC3中的一个、两个或三个可为卤素。在具体的实施方案中，XA3、XB3或XC3中的一个、两个或三个可为卤素，且其余的XA1-5、XB1-5和XC1-5基团为氢。
在式FX3D的具体实施方案中，如果n是0且XA3、XB3或XC3中的两个是OH，则XA3、XB3或XC3中的另一个是除卤素或烃基之外的取代基。在式FX3D的具体实施方案中，如果n是0且XA3、XB3或XC3的两个是OH，则R1和R2是除了未取代的烷基、芳基烷基或芳基之外的基团，以及除了被卤素或烃基取代的烷基、芳基烷基或芳基之外的基团。在式FX3D的具体实施方案中，如果n是0，则三个XA3、XB3和XC3全部都是OH基团。在式FX3D的具体实施方案中，如果n是0且XA3、XB3或XC3中的两个是OH，则OR2被Y替代。在式FX3D的具体实施方案中，如果n是0且XA3、XB3或XC3中的两个是OH，则芳环A、B或C中的一个或多个含有一个或多个杂原子，特别是一个或多个N原子。在式FX3D的具体实施方案中，如果n是0且XA3和XC3都是OH，则XA2和XA4都不是卤素或甲基。在式FX3D的具体实施方案中，如果n是0且XA3和XC3都是OH，则XA2和XA4都不是卤素或烃基。在式FX3D的具体实施方案中，如果n是0且XA3和XC3都是OH，则XA1-2、XA4-5、XB1-5、XC1-2和XC4-5中的至少一个是除卤素、羟基或烃基之外的取代基。
在具体的实施方案中，本发明提供式FX4的化合物：
Figure A200780027183D00431
式FX4
其中XA-C定义如上，R’独立于分子中其他R’是氢、或者任选被取代的烷基、烯基、炔基或芳基，且p是一个来自2-6的整数，且p优选为2、3或4。R’任选被选自卤素、羟基、巯基、胺(-N(R”)2)、R”O-CO-、(R”)2N-CO-、R”O-COO-、(R”)2N-COO-、硝基、氰基和/或异氰基的基团取代，其中R”彼此独立地为被一个或多个卤素、羟基、巯基、硝基、氰基和/或异氰基任选取代的烷基、烯基、炔基或芳基。在具体的实施方案中，一个或多个R’是R”O-CO-基团，其中R”是氢或烷基基团。
在具体的实施方案中，本发明提供式FX4A的化合物：
式FX4A
其中XA-C定义如上，R’独立于分子中其他R’为氢、或者任选被取代的烷基、烯基、炔基或芳基，且p是一个来自2-6的整数且p优选为2、3或4。R’任选被选自卤素、羟基、巯基、胺(-N(R”)2)、R”O-CO-、(R”)2N-CO-、R”O-COO-、(R”)2N-COO-、硝基、氰基和/或异氰基的基团取代，其中R”彼此独立地为被一个或多个卤素、羟基、巯基、硝基、氰基和/或异氰基任选取代的烷基、烯基、炔基或芳基。在具体的实施方案中，一个或多个R’是R”O-CO-基团，其中R”是氢或烷基基团。
在具体的实施方案中，本发明提供式FX5的化合物：
Figure A200780027183D00442
式FX5
其中XA-C和n定义如上，且m是0或1到6的一个整数(优选1或2)，M是亚烷基、亚烯基、环亚烷基、环亚烯基、烷氧基烷基、烷氧基亚烷基、氨基烷基、氨基亚烷基、杂环亚烷基、亚芳基或杂亚芳基，且R3是含有2-20个碳原子的任选被取代的烷基、烯基、炔基或芳基。R3任选被一个或多个选自一个或多个卤素、羟基、巯基、胺(-N(R”)2)、R”O-CO-、(R”)2N-CO-、R”O-COO-、(R”)2N-COO-、硝基、氰基和/或异氰基任选取代的非氢取代基取代，其中R”彼此独立地为任选被一个或多个卤素、羟基、巯基、硝基、氰基和/或异氰基取代的烷基、烯基、炔基或芳基。在具体的实施方案中，R3是-(CH2)r-COOR5基团，其中r是一个来自1-20的整数(其中特别包括1-3、1-6、1-10、8-20)，R5是氢或者任选被取代的烷基、烯基、炔基或芳基。
在其他具体的实施方案中，本发明提供式FX5A的化合物：
Figure A200780027183D00451
式FX5A
其中X1-3基团如XA-C的定义，且n、m、M和R3如上述式FX5中的定义。
在其他具体的实施方案中，本发明提供式FX5B的化合物：
Figure A200780027183D00452
式FX5B
其中XA-C和n定义如上，Y是卤素、优选为氯或氟，m是0或1到6的一个整数(优选为1或2)，M是一个环亚烷基、环亚烯基、杂环亚烷基、亚芳基或杂亚芳基，且R3是含有2-20个碳原子的任选被取代的烷基、烯基、炔基或芳基。R3任选被一个或多个选自一个或多个卤素、氢氧化物、巯基、胺(-N(R”)2)、R”O-CO-、(R”)2N-CO-、R”O-COO-、(R”)2N-COO-、硝基、氰基和/或异氰基任选取代的非氢取代基取代，其中R”相互独立地为任选被一个或多个卤素、羟基、巯基、硝基、氰基和/或异氰基取代的烷基、烯基、炔基或芳基。在具体的实施方案中，R3是-(CH2)r-COOR5基团，其中r是1-20的一个整数(其中尤其包括1-3、1-6、1-10、8-20)，R5是氢或者任选被取代的烷基、烯基、炔基或芳基。
M双基的非限制性实例特别包括：
Figure A200780027183D00461
在具体的实施方案中，M是具有5或6个环原子的杂环亚烷基或杂亚芳基，其中1、2或3个环原子是氮原子。在更具体的实施方案中，M是1，2，3-亚三唑(triazolene)双基或1，2，4-亚三唑双基。
在具体的实施方案中，本发明提供式FX5C的化合物：
Figure A200780027183D00471
式FX5C
其中XA-C和n定义如上，且m是1到6的一个整数(优选为1或2)，R3是含有1-20个碳原子的任选被取代的烷基、烯基、炔基或芳基。R3任选被一个或多个选自一个或多个卤素、羟基、巯基、胺(-N(R”)2)、R”O-CO-、(R”)2N-CO-、R”O-COO-、(R”)2N-COO-、硝基、氰基和/或异氰基任选取代的非氢取代基取代，其中R”相互独立地为任选被一个或多个卤素、羟基、巯基、硝基、氰基和/或异氰基取代的烷基、烯基、炔基或芳基。在具体的实施方案中，R3是-(CH2)r-COOR5基团，其中r是1-20的一个整数(其中尤其包括1-3、1-6、1-10、8-20)，R5是氢或者任选被取代的烷基、烯基、炔基或芳基。
本发明还涉及这样一些药用组合物，其含有治疗量的任何式FX2、FX2A、FX2B、FX3、FX3A、FX3B、FX3C、FX3D、FX4、FX4A、FX5、FX5A、FX5B或FX5C的化合物中的一种或多种，以及与之相结合的药物可接受的载体或赋形剂。本发明涉及一种或多种式FX2、FX2A、FX2B、FX3、FX3A、FX3B、FX3C、FX3D、FX4、FX4A、FX5、FX5A、FX5B或FX5C的化合物单独或者彼此结合用于调控靶细胞的细胞死亡和/或凋亡的用途。本发明还涉及一种或多种式FX2、FX2A、FX2B、FX3、FX3A、FX3B、FX3C、FX3D、FX4、FX4A、FX5、FX5A、FX5B或FX5C的化合物单独使用或者与一种或多种除式FX2、FX2A、FX2B、FX3、FX3A、FX3B、FX3C、FX3D、FX4、FX4A、FX5、FX5A、FX5B或FX5C的化合物之外的化学治疗剂结合使用的用途。
本发明涉及一种或多种式FX2、FX2A、FX2B、FX3、FX3A、FX3B、FX3C、FX3D、FX4、FX4A、FX5、FX5A、FX5B或FX5C的化合物单独或与一种或多种除式FX2、FX2A、FX2B、FX3、FX3A、FX3B、FX3C、FX3D、FX4、FX4A、FX5、FX5A、FX5B或FX5C的化合物之外的化学治疗剂结合用于抑制癌细胞的生长和/或转移的用途。
在具体的实施方案中，本发明提供如方案1中图示的化合物，包括化合物CX1-CX17和CX20、CX40、RPhos2，以及RPhos4、RPhos5、RPhos6、RPhos7和RPhos8。
本发明的化合物一般可用于治疗任何类型的癌症。本发明的某些化合物表现了抗多种不同类型的癌细胞的效果。本发明的化合物一般可用于治疗黑素瘤；白血病如慢性髓细胞性白血病(CML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)和急性髓细胞性白血病(AML)；淋巴瘤；肺、肾或脑癌；中枢神经系统癌症；成神经细胞瘤；实体瘤和动脉瘤。
本发明的化合物对黑素瘤细胞特别有效。这非常值得关注，因为本领域普遍认为黑素瘤细胞对化学治疗剂有耐受性。黑素瘤是高转移性的。本发明化合物用于诱导黑素瘤细胞的细胞死亡的效力说明这些化合物在治疗如黑素瘤的转移性癌中是有用的。
本文中使用了下列简写：TPMP，三苯基甲基膦酸酯；IC50，半抑制浓度。
方案1
Figure A200780027183D00491
方案1(接上)
Figure A200780027183D00501
方案1(接上)
Figure A200780027183D00511
采用本文中描述的本领域的方法并结合化学合成领域的公知常识，使用市售的或可通过已知方法制备的试剂和起始原料可合成本发明的化合物。另外还可使用美国专利3,847,866和3,702,879(都来自Bredereck、lliopulos和Wieder)以及下列参考文献所描述的方法：
Bhattacharya A.K.and Thyagarajan，G.(1981)The Michaelis-ArbuzovRearrangement，Chem.Rev.81：415-430；
Hatt，H.H.(1933)The Constitutions of Some PhosphorousDerivatives of Triphenylmethane，J.Chem.Soc.，776-786；
lliopulos，M.1.and Wieder，H.Angew，Chemie(1965)77：618-619；
Lecouvey，M.(2005)Synlett.，3：425-428；
Shermolovich，Yu.G.et al.(1980)J.Gen.Chem.USSR(Engl.Translation)50(4)：649-652：
Tetradedron(1997)53(37)：12691-12698.；
Boisselle，P.and Meinhardt N.A.(1962)J.Org.Chem.27(5)：1828-1833；和
Anderson，G.W.(1956)J.Am.Chem.Soc.78：2126-2131。这些参考文献中每一篇的全部内容在此都通过引证的方式纳入本说明书中，以为本发明化合物的合成提供更多信息。特别地，这些参考文献中的几篇提供了可用于合成Michaelis-Arbuzov反应的亚磷酸酯原材料的详情。
美国专利3,702,879和3,847,866涉及双(对羟基苯基)烷基膦酸二酯，其被报导可用于制备缩合聚合物。美国专利3847866和3702879可能描述了某些膦酸酯化合物。该发明的化合物据称是具有下式的化合物：
Figure A200780027183D00521
其中R1代表一个氢原子、卤素原子(如Cl、Br、F或I)或烷基，R4代表一个氢原子、或卤素原子(如Cl、Br、F或I)、羟基、烷基、环烷基、芳基烷基或芳基，其在制备条件下可能被也可能不被如Cl、Br、F、I或烃基取代基的惰性取代基取代，R2和R3是烷基、环烷基、芳基烷基、芳基，其在制备条件下可能被也可能不被如Cl、Br、F、I或烃基取代基的惰性取代基取代。据报道，如果R1、R2、R3和/或R4是脂族，它们可是直链或支链的，并可能被取代或包含如卤素的取代基；基团R1、R2、R3和R4可以相同或不同。该专利据称还涉及一种制备上式二酯的方法，其中将下式的二酯
Figure A200780027183D00531
与下式的化合物
Figure A200780027183D00532
在非质子性路易斯酸的存在下进行反应，所述非质子性路易斯酸如AlCl3、ZnCl2、SnCl4、TiCl4、SO3或卤化硼。
本发明还涉及这样一些药用组合物，其含治疗量的一种或多种方案1的化合物，以及与之结合的药物可接受的载体、赋形剂或稀释剂。本发明涉及一种或多种方案1的化合物单独或彼此结合用于调控靶细胞的细胞死亡和/或凋亡的用途。本发明涉及一种或多种方案1的化合物单独或与一种或多种除方案1的化合物之外的化学治疗剂结合使用的用途。本发明涉及一种或多种方案1的化合物单独或与一种或多种除方案1的化合物之外的化学治疗剂结合用于抑制癌细胞的生长和/或转移的用途。
本发明的治疗方法包括将治疗有效量的一种或多种本发明化合物、或一种含有一种或多种这些化合物的药用组合物给药至有治疗需要的患者的步骤。在具体的实施方案中，本发明的化合物和组合物可用于癌症的治疗，以及将所述化合物和组合物给药至被诊断患有所述癌症的患者。如本领域所理解的，指定化合物的治疗有效量至少一部分取决于给药的方式、所用的任何载体或赋形物(如溶液、乳液等)、具体病症或病情，以及给药这些化合物的具体个体的情况(年龄、体重、健康状况、性别等)。需要达到“治疗有效量”的剂量要求根据所用的具体组合物、给药途径、所表现出的症状的严重程度和被治疗的具体受试者而改变。基于标准药理学测试程序所获得的结果，活性化合物的建议每日剂量可按照本领域所理解的确定。
本发明的药用组合物可以是单位剂量形式，如片剂或者胶囊。以这种形式，组合物被分到成含有适量活性成分的单位剂量；此单位剂量形式可为包装好的组合物，例如包装好的粉末、小瓶、安瓿瓶、预填的注射器或者含有液体的囊剂。单位剂量形式可以是，例如，胶囊或片剂本身；或者其可以是包装形式的合适数目的任何这些组合物。
用于给定患者的治疗给定疾病或病症的剂量可在宽的限度内变化，并且如本领域所理解的其在每个特定病例中都要根据个体要求进行调整。
任何合适的给药形式都可用于本发明的方法。本发明的化合物可以口服剂型给药，包括片剂、胶囊、药丸、粉末、颗粒剂、酏剂、酊剂、悬浮剂、糖浆和乳剂。口服剂型可包括持续释放或定时释放的成分。本发明的化合物也可进行静脉内、腹膜内、皮下或肌内给药，其中这些化合物皆使用制药领域内普通技术人员熟知的剂型。
本发明的化合物还可使用合适的载体进行局部给药。这些应用特别适合用于治疗皮肤癌、尤其是黑素瘤。
本发明的化合物也可通过局部使用合适的鼻内载体来进行鼻内给药。对于鼻内或支气管内吸入或隔离，本发明的化合物可被配成水溶液或部分水溶液，然后其可以气雾剂的形式使用。
本发明的化合物也可给药于眼睛，优选以局部眼用制剂给药。本发明的化合物也可与防腐剂和诸如矿物油或液体羊毛脂的合适载体结合，从而提供眼用软膏。本发明的化合物可以常规栓剂的形式进行直肠或阴道给药。本发明的化合物也可通过使用含有活性化合物和载体的透皮贴片进行透皮给药，该载体对活性化合物是惰性的、对皮肤是无毒的、并且使全身吸收的药剂可通过皮肤递送到血流中。
本发明的化合物可使用闭合器具(occlusive device)给药。多种闭合器具可用于将成分释放到血流中，例如包被着半透膜的带有或不带有载体的含有活性成分的储存器，或者含有活性成分的基质。其他闭合器具已知于文献。
对于本领域普通技术人员而言，将会清楚的是，本发明的化合物可以一种以上的形式给药于给定病人以治疗给定疾病，如口服给药可结合以静脉内给药，或局部给药可结合以口服或静脉内给药。在这些情况下，以一种形式使用的剂量可根据以另一种形式给药的剂量进行调整。
本发明具有治疗活性的化合物可单独给药，但是一般会与基于已选定的给药途径和标准药学实践选择的药用载体、赋形剂或稀释剂一起给药。本发明的药用组合物和药物是根据可接受的制药程序制备的，如在Remingtons Pharmaceutical Sciences，17th edition，ed.Alfonoso R.Gennaro，Mack Publishing Company，Easton，Pa.(1985)中所描述的那些，所述文献的全部内容通过引证的方式纳入本说明书中。
药物可接受的载体是那些与配方中的其他组分相容的且生物学可接受的载体。载体可以是固体或液体。固体载体可包括一种或多种同时也可作为调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、浓缩助剂、粘合剂、药片崩解剂或包封材料的物质。液体载体可用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂。活性成分可溶解或悬浮在药物可接受的液体载体中，如水(合适纯度的水，如无热原的水、无菌的水等)、有机溶剂、两者的混合物、或者药物可接受的油或脂肪。液体载体可含有其他合适的药物添加剂，如增溶剂、乳化剂、缓冲液、防腐剂、增甜剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、色素、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。用于口服给药的组合物可是液体或固体形式。
本发明提供治疗可为哺乳动物——特别是人类——的患者的病症、病情和症状的方法，即将治疗有效量的本发明化合物给药于有治疗或预防需要的个体。治疗结果可以是部分或完全地减轻、抑制、预防、改善和/或缓解病症、病情或者其一种或多种症状。给药包括本领域已知的对指定类型的疾病或病症有效的任何形式，意欲包括以任何合适的剂型给药，并还意欲包括化合物及其药物可接受的盐、溶剂化物或酯的单独给药，或在其药物可接受的载体中给药，或在体内可形成等量活性化合物或物质的本发明化合物的药物前体衍生物或类似物的给药。
本发明明确包括本发明多个化学式(如FX1等)化合物的任何药学可用溶剂化物。本发明的化合物可被溶剂化，如被水合。溶剂化可在制备过程中发生或例如由于本发明最初无水化合物的吸湿特性(水合作用)而发生。
本发明的化合物可以任何合适的剂型给药，尤其是口服剂型，包括片剂、胶囊、药丸、粉末、颗粒剂、酏剂、酊剂、悬浮剂、糖浆和乳剂。口服剂型可包括持续释放或定时释放的成分。本发明的化合物也可通过静脉内、腹膜内、皮下或肌内给药，其中这些化合物皆使用药学领域的普通技术人员熟知的剂型。
药物可接受的载体是那些与制剂中的其他组分相容的且生物学可接受的载体。载体可以是固体或液体。固体载体可包括一种或多种同时也可作为调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、浓缩助剂、粘合剂、药片崩解剂或包封材料的物质。若以粉末形式，载体是与微细活性成分混合的微细固体。若以片剂形式，活性成分与具有必要压缩特性的载体以合适的比例混合并压制成需要的形状和大小。粉末和片剂优选含有最多达99％的活性成分。合适的固体载体包括，例如，磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷、低熔点蜡和离子交换树脂。
液体载体可用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂。活性成分可溶解或悬浮在药物可接受的液体载体中，如水(合适纯度的水，如无热原的水、无菌的水等)、有机溶剂、两者的混合物、或药物可接受的油或脂肪中。液体载体可含有其他合适的药物添加剂，如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、增甜剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、色素、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。用于口服和非经肠给药的液体载体的合适实例包括合适纯度的水、水溶液(特别是含有以上添加剂，如纤维素衍生物、羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇如乙二醇)和它们的衍生物，以及油。对于非经肠给药，载体也可是油脂如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌的液体载体被用于无菌液体形式组合物中以进行非经肠给药。加压组合物的液体载体可以是卤代烃或其他药物可接受的推进剂。无菌溶液或悬浮液的液体药学组合物可通过如肌内、腹膜内或皮下注射的形式给药。无菌溶液也可静脉内给药。用于口服给药的组合物可是液体或固体形式。
本发明的化合物可具有药物前体形式。本发明化合物的药物前体可用于本发明的方法。任何可在体内转化以提供本发明化合物的生物学、药学或治疗活性形式的化合物都是药物前体。本领域熟知药物前体的多种实例和形式。药物前体的实例特别见Design of Prodrugs，H.Bundgaard编辑，(Elsevier，1985)，Methods in Enzymology，卷42，第309-396页，K.Widder等人编辑(Academic Press，1985)；A Textbook of DrugDesign and Development，Krosgaard-Larsen和H.Bundgaar编辑，Chapter 5，＂Design and Application of Prodrugs，＂H.Bundgaard编辑，第113-191页，1991)；H.Bundgaard，Advanced Drug DeliveryReviews，卷8，第1-38页(1992)；H.Bundgaard等人，Journal ofPharmaceutical Sciences，卷77，第285页(1988)；以及Nogrady(1985)Medicinal Chemistry A Biochemical Approach，OxfordUniversity Press，New York，第388-392页)。
本发明的化合物和可用于本发明方法的化合物包括那些如本文所述化学式的化合物和那些化合物的药物可接受的盐和酯。盐包括任何衍生自本文化学式酸的且对于用于人类或兽医施用可接受的盐。药物可接受的盐如本领域所知使用，并且可包括，例如，药物可接受的阴离子和/或阳离子。药物可接受的阳离子特别包括碱金属阳离子(如Li+、Na+、K+)、碱土金属阳离子(如Ca2+、Mg2+)、无毒重金属阳离子和铵(NH4 +)以及被取代的铵(N(R′)4 +，其中R′是氢、烷基或取代的烷基，即包括甲基、乙基或羟基乙基，特别是三甲基铵、三乙基铵和三乙醇铵阳离子)。药物可接受的阴离子特别包括卤素(如Cl-、Br-)、硫酸根、乙酸根类(如乙酸根、三氟乙酸根)、抗坏血酸根、天冬氨酸根、苯甲酸根、柠檬酸根和乳酸根。在一个实施方案中，本发明提供这样一种治疗组合物，其含有一种或多种化合物及每种化合物的药物可接受的盐或酯；其中组合物中的化合物以能够获得想要治疗效果的量或结合量存在。本发明的治疗组合物还任选含有本领域已知的药物可接受的载体。
不欲囿于任何特定理论，本文对涉及本发明的基本原理的意见或认识进行了讨论。应认识到不管任何机理的解释或假设最后是否正确，但本发明的实施方案都是可实施的和可用的。
当本文公开一组取代基时，应理解分别公开了该组的所有的单个成员和全部的亚组，包括该组成员的任何同分异构体、对映异构体和非对映异构体。当本文使用马库什分组或其他分组时，该公开意欲逐一包括该组的所有单个成员和该组成员的所有可能组合及子组合。如果本文描述一个化合物但未以例如化学式或化学名称的形式详述其具体的同分异构体、对映异构体或非对映异构体，则该描述意欲包括所述化合物的每种同分异构体和对映异构体的个体或任何组合。另外，除非另外指出，本公开文本意欲包括本文所公开化合物的所有同位素变体。例如，应理解所公开分子中任何一个或多个氢可被氘或氚替代。分子的同位素变体一般可在该分子的化验中和涉及该分子或其用途的化学和生物学研究中用作标准。这些同位素变体的制备方法是本领域中已知的。化合物、化学基团或化学部分的具体名称意欲为示例性的，因为已知本领域普通技术人员可以对同样的化合物、基团或部分进行不同的命名。
本文所公开的许多分子含有一个或多个可离子化的基团[即质子可从中去除(如-COOH)或添加(如胺)的基团，或可被季铵化的基团(如胺)]。本公开文本意欲逐一包括这些分子及其盐的所有可能的离子形式。关于本文化合物的盐，本领域普通技术人员可从很多可用的平衡离子中选择合适的来制备特定用途的本发明的盐。在具体施用中，选择特定阴离子或阳离子以制备盐可导致该盐的溶解度增加或下降。
除非另外说明，本文所描述或示例的组分的每种制制或结合都可用于实施本发明。
本文通篇所提到的所有参考文献，例如包括公布或授权的专利或同等物的专利文献、专利申请公布文本、未公布的专利申请和非专利文献或其他来源的资料全部内容都通过引证的方式纳入本文，如它们被通过引证的方式逐一纳入本文一样。假如引用的文献和本申请公开内容之间存在任何不一致，则以本申请公开内容为准。本文所提供的某些参考文献通过引证的方式被纳入本文以提供信息，如关于本发明的起始原料来源、其他起始原料、其他试剂、其他合成方法、其他分析方法、其他生物材料、其他细胞和其他用途的详细资料。
公开了某些膦酸酯化合物的参考文献包括：
Hornung，H.-D.；Klinkhammer，K.-W.；Schmidt，A.CH-π effectin dinuclear antimony(V)complexes with bridging phosphonatoligands.Main Group Metal Chemistry(1997)，20(3)，157-167；
Shi，Min；Okamoto，Yoshiki；Takamuku，Setsuo.Photolysis ofdiaryl triphenylmethylphosphonates.Bulletin of the ChemicalSociety of Japan(1990)，63(4)，1269-71；
Shi，Min；Okamoto，Yoshiki；Takamuku，Setsuo.Photolysis of(triarylmethyl)phosphonic acids and their esters.Bulletin of theChemical Society of Japan(1990)，63(2)，453-60；
Min，Shi；Okamoto，Yoshiki；Takamuku，Setsuo.Photolysis oftriphenylmethylphosphonic acid and its dimethyl esters：a novelphotochemical generation of dimethoxyphosphinyl(phenyl)carbeneby α，α-elimination of phenyl groups.Journal of the ChemicalSociety，Chemical Communications(1989)，(3)，151-3；
Hatt，Harold H.Constitution of some phosphorus derivativesof triphenylmethane.Journal of the Chemical Society(1933)，776-86；
Johansson，Tommy；Stawinski，Jacek.Studies on the synthesisof picolylphosphonate diesters.Collection Symposium Series(2002)，5(Chemistry of Nucleic Acid Components)，81-86；
Kondo，Akihiro；Obata，Takashi.Electrophotographicphotoreceptor containing benzofuran-styryl compound and method ofpreparing ther compound.已公布的日本专利申请2002-123013；
Zhou，Yeping；Wroblewski，Andrzej E.；Verkade，John G.Reactions of4-alkyl-1-trityl-1-phospha-2，6，7-trioxabicyclo[2.2.2]octanecations with bases.Phosphorus，Sulfur and Silicon and the RelatedElements(1998)，132 183-206；
Kers，Annika；Stawinski，Jacek；Dembkowski，Leszek；Kraszewski，Adam.Aryl H-phosphonates.7.Studies on the formationof phosphorus-carbon bond in the reaction of trityl and benzylhalides with dialkyl and diphenyl H-phosphonates.Tetrahedron(1997)，53(37)，12691-12698；
Witt，Dariusz；Rachon，Janusz.Reactivity of the acids oftrivalent phosphorus and their derivatives.Part VIII.Reactivityof the>P-O-nucleophiles toward arylmethyl bromide systems.Further evidence for the X-philic substitution/SET tandemmechanism.Phosphorus，Sulfur and Silicon and the Related Elements(1996)，117 149-165；
Shi，Min；Okamoto，Yoshiki；Takamuku，Setsuo.Photolysis of(triarylmethyl)phosphonic acids and their esters.Bulletin of theChemical Society of Japan(1990)，63(2)，453-60；
Gramstad，Thor；Tjessem，Kjell.Studies of hydrogen bonding.Part XXVIII.Hydrogen bond association of phenol with5，5-dimethy1-2-oxo-1，3，2-dioxaphosphorinanes anddiethylphosphonates.Acta Chemica Scandinavica，Series B：Organic Chemistry and Biochemistry(1977)，B31(5)，345-53；
Malatesta，P.Phosphoric acid esters with highanticholinesterase activity.II.Paroxon analogs.Farmaco，Edizione Scientifica(1963)，18(10)，714-20；
Arbuzov，A.E.；Chang，Ching-Ling.Reaction of somesubstituted triarylhalomethanes with salts of dialkylphosphonates.III.Reaction of crystalline triphenylchloromethanewith sodium diethyl phosphonate.Izvestiya Akademii Nauk SSSR，Seriya Khimicheskaya(1963)，(11)，1945-6；
Arbuzov，A.E.；Chang，Ching-Ling.Reaction of somesubstituted triarylchloro-and-bromo-methanes with salts ofdialkyl phosphonates.Doklady Akademii Nauk SSSR(1962)，1441039-41；
Arbuzov，A.E.；Abramov，V.S.Action of halo-substitutedethers on salts of dialkyl phosphites.Izvestiya Akademii NaukSSSR，Seriya Khimicheskaya(1959)，35-40；以及
Kopel′tsiv，Yu.A.；Kolesnikov，V.T.；Shermolovich，Yu.G.；Trotsenko，S.I.；Klep，V.Z.Phosphorylation of methylenequinones.IV.Reaction of fuchsone and naphthofuchsone with di-and trialkylphosphites.Zhurnal Obshchei Khimii(1986)，56(3)，588-92；
Shermolovich，Yu.G.；Markovskii，L.N.；Kopel′tsiv，Yu.A.；Kolesnikov，V.T.Reaction of fuchsone with di-andtrialkylphosphites.Zhurnal Obshchei Khimii(1980)，50(4)，811-15。这些参考文献中的每一篇的全部内容都以引证的方式纳入本文，以公开膦酸酯化合物及其合成。所列参考文献中任何一篇所公开的任何一种或多种膦酸酯化合物都可被排除在本发明的任一项权利要求之外。
本文提到的所有专利和公布文本代表了本发明所属领域的技术人员的技术水平。本文引用的参考文献可显示出到它们的公布日或提交日为止的现有技术，而且如果需要，本文可意欲使用这一信息以排除处于现有技术中的具体实施方案。例如，当本发明要求保护物质的组合物时，应理解在本申请人的发明之前本领域已知和可得到的化合物，包括本文引用的文献中充分公开的化合物，不意欲包括在本发明物质的组合物权利要求中。
本文的任何附录都通过引证的方式作为说明书和/或附图的一部分纳入本文。
本文中使用的词语“包括”应被理解为说明所提到的特征、整体、步骤或组分的存在，但不排除一种或多种其他特征、整体、步骤、组分或其组合的存在或加入。因此本文所用的包括是包含、含有、具有或特征为的同义词，而且是包含性的或开放式的。本文所用的“由......组成”不包括权利要求的描述中未说明的任何元素、步骤或成分等。本文所用的“主要由...组成”不排除对权利要求的基本的新特性(如涉及活性成分的)不会产生实质性影响的物质或步骤。在本文的每种情况下，词语“包括”、“主要由...组成”和“由...组成”中的任一个可被其他两个词语中的任一个替换，从而公开了不同的不必同延的实施方案和/或范围。在适当的情况下，本文中示例性描述的本发明可在缺少本文未特别公开的任何一个或多个元素或限制的情况下实施。
只要本文公开一个范围，如温度范围、时间范围、组分或浓度范围，或者其他值的范围等，则该公开中意欲包括所有的居间范围和子范围以及指定范围内的所有单个值。本发明不受限于所公开的实施方案，包括任何在附图中显示或在说明书中示例的方案；那些所公开的实施方案以实例或例证的方式给出，而且没有限制作用。应理解本发明说明书中所包括的范围或子范围内的任何子范围或单个值均可被排除在本发明权利要求之外。
本发明可通过下面的非限制性实例进一步理解。
实施例
实施例1  化合物的合成
本发明的化合物可通过米凯利斯-阿尔布佐夫(Michaelis-Arbuzov)反应制备，这是三苯甲基氯或三苯甲基溴与亚磷酸三烷基酯的反应。见方案2：
Figure A200780027183D00621
X＝Cl，Br
也可参见，例如，Chem.Rev.1981，81，415-430；Tetrahedron.，Vol.53，No.37，12691-12698，1997；Hatt；J.Chem.Soc.；1933；776；以及Shermolovich，Yu.G.；Markovskii，L.N.；Kopel′tsiv，Yu.A.；Kolesnikov，V.T.；J.Gen.Chem.USSR(英译本)；50；4；1980；649-652。
可通过使用多种被取代的三苯甲基卤素以及选择合适的起始亚磷酸酯进行米凯利斯-阿尔布佐夫反应以制备本发明的化合物。
对羟基衍生物，如下面所示的衍生物，可通过下述方案3合成：
Figure A200780027183D00622
见Shermolovich，Yu.G.；Markovskii，L.N.；Kopel′tsiv，Yu.A.；Kolesnikov，V.T.；JGCHA4；J.Gen.Chem.USSR(英译本)；EN；50；4；1980；649-652；ZOKHA4；Zh.Obshch.Khim.；RU；50；4；1980；811-815。
化合物RPhos6如方案4所示合成：
方案4：
Figure A200780027183D00631
连接两个苯环的部分是-CR”’2-、-CH2-、-NH-或-S-的化合物RPhos6的类似物可通过类似的方法合适地选择起始原料来制备。
化合物CX8和CX14如方案5所示制备。
方案5：
Figure A200780027183D00632
化合物CX8和CX14使用本领域公知的技术来分离和纯化。
双羟基衍生物(如下所示)可如lliopulos and Wieder；Angew.Chem.；77；1965；618中所示进行合成。
图1-4中所示的具体实例可用于制备包括亚磷酸酯的起始原料和化合物。用作合成本发明化合物的起始原料的亚磷酸酯市售可得或可通过本领域公知的方法制备，特别考虑图1-4中提供的具体实例。
实施例2  活性、细胞凋亡特性和毒性的筛选。
一个单层或多层的系统可用于鉴定选择性地诱导癌细胞凋亡的化合物。首先，可在一个选定的浓度——如100μM——下以一种鉴定在一种或多种癌细胞系如HL-60(白血病)和U-937(淋巴瘤)中诱导死亡的能力的高通量方式对所有化合物进行筛选。然后对那些在一种或多种细胞系中显示出细胞毒性的分子的凋亡或坏死特性(apoptotic versus necroticproperty)进行评价。然后可测定那些诱导细胞凋亡的化合物对非癌细胞如白细胞的毒性。有效的化合物可被重新合成、纯化，并在多种浓度下测试以确定其在一种或多种细胞系、细胞或组织的环境中的IC50值。
进一步的实验还可鉴定供试化合物造成的所观察到的死亡是由于凋亡还是坏死引起的。可检测暴露于所述供试化合物的细胞的一种或几种凋亡细胞死亡的标记，包括半胱天冬酶-3活性的强诱导、用流式细胞仪检测的凋亡特异染料JC-9的染色或其他方面。应理解JC-9可敏感地检测线粒体的去极化，且此类染料一般用于细胞凋亡的定量(Cossarizza，A.；Salvioli，S.Methods Cell Biol.2001，63，467-486)。细胞凋亡的证据可通过显微镜检查法提供，如通过检测细胞膜起泡和细胞萎缩。
可确定相对于非癌性白细胞，供试化合物对癌白细胞的选择性。为了进行此实验，采集安乐死小鼠的脾脏，并分离脾细胞。小鼠脾细胞一般用于评价小分子的毒性。例如参见：(a)Prater，M.R.；Gogal，R.M.；Blaylock，B.L.；Longstreth，J.；Holladay，S.D.Food Chem.Toxicol.2002，40，1863-1873.(b)Blake，C.A.；Nair-Menon，J.U.；Campbell，G.T.Endocrine 1997，6，243-249.(c)Yamaura，K.；Ogawa，K.；Yonekawa，T.；Nakamura，T.；Yano，S.；Ueno，K.Biol.Pharm.Bull.2002，25，201-205.(d)Li，Q.；Hirata，Y.；Piao，S.；Minami，M.Toxicology 2000，150，179-189。然后通过添加刀豆球蛋白A刺激T细胞生长。例如，由非均匀的脾细胞混合物中纯化T细胞，用刀豆球蛋白A刺激其生长，并72小时后在选定浓度(如100-500μM)的供试化合物存在或不存在的条件下评价死亡情况。由此，我们能够鉴定出选择性地诱导癌白细胞凋亡、但对非癌白细胞无毒的小分子。
实施例3  生物测定
一般细胞培养条件：U-937和HL-60细胞系在添加有10％ FBS的RPMI1640中生长，并在37℃、5％ CO2、95％空气的环境下培育，并在需要时——如每2-3天——进行分离。根据美国标准培养物收集库(American TypeCulture Collection，ATCC)，U-937是一种具有单核细胞形态的人类组织细胞性淋巴瘤组织的细胞系。参见Sundstrom C，Nilsson K，Int.J.Cancer 17：565-577，1976。同样根据ATCC，HL-60是一种具有成髓细胞形态的下述组织型的人类细胞系：据描述其组织型为外围血液、早幼粒细胞和急性早幼粒细胞性白血病。参见Gallagher R，等人，Blood 54：713-733，1979。
对供试化合物进行的高通量细胞死亡测定I：通过250×g离心5分钟从细胞培养物中收集U-937和HL-60细胞。然后将细胞重新悬浮于RPMI1640+10％ FBS中，用血球计计数并稀释到Corning 96孔平底微量滴定板(Fisher，Chicago IL)中从而使每孔中接种20,000个细胞。然后加入培养基至每孔总体积为100μl。将供试化合物用转移0.2μL化合物的96针转移装置(96-pin transfer apparatus)(V & P Scientific，San DiegoCA)转移到各孔中。化合物以50mM 100％ EtOH中母液的形式配制，因此一次转移能够产生100mM的终浓度。实验对照是只将EtOH(不含有化合物)用针转移到含有细胞的孔中。使用化合物培育细胞24小时，然后对细胞死亡进行定量。通过在每孔中添加20μL MTS/PMS CellTiter 96细胞增殖检测试剂(Promega，Madison WI)进行定量；此试剂是3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑鎓，内盐(MTS)，和一种电子偶联剂吩嗪硫酸甲酯(PMS)。参见Promega技术手册TB169，4月，2005。
将孔板在37℃下培育大约1小时直到形成有色产物，然后用SpectraMax Plus 384酶标仪(Molecular Devices，Sunnyvale CA)测量490nm处的吸收值。
供试化合物IC50值的确定。通过250×g离心5分钟从细胞培养物中收集U-937和HL-60细胞。然后将细胞重新悬浮于RPMI 1640+10％ FBS中，用血球计计数并稀释到Corning 96孔平底微量滴定板(Fisher，ChicagoIL)中从而使每孔中接种10,000个细胞。然后加入培养基至每孔总体积为100μl。将每种化合物称重，然后用EtOH稀释以制成100mM的母液。加入于1μL EtOH中的9种或更多种不同浓度下的化合物。培育(37℃，5％ CO2、95％空气环境中)72小时后，通过在每孔中添加20μL MTS/PMSCellTiter 96细胞增殖检测试剂(Promega，Madison WI)对细胞死亡进行定量。孔板在37℃下培育大约1小时直到形成有色产物，然后用SpectraMax Plus 384酶标仪(Molecular Devices，Sunnyvale CA)测量490nm处的吸收值。将致使50％细胞死亡的浓度作为IC50值。
半胱天冬酶-3活性测定：类半胱天冬酶-3蛋白酶活性的量可通过每分钟用细胞裂解液切割的Ac-DEVD-pNA(N-乙酰基-Asp-Glu-Val-Asp对硝基苯胺)的量来确定。为达此目的，在收集前72、48、36、24、12和0小时将100mM供试化合物加入到含有50mL培养物的细胞培养瓶中，其中该培养物的细胞浓度为10×106U-937细胞/mL。离心收集细胞，然后计数并用RPMI1640培养基稀释至浓度为4×106细胞/mL。将100μL经稀释的细胞一式四份地加入到96孔板的孔中。然后将孔板以1000×g旋转5分钟以沉淀细胞。用100μL PBS(137mM NaCl，2.7mM KCl，4.3mM Na2HPO4，1.4mM KH2PO4，pH 7.4)洗涤细胞，并重新悬浮于150μL冰冷的半胱天冬酶测定缓冲液(50mM HEPES，100mM NaCl，10mM DTT，0.1mMEDTA，0.1％ CHAPS和10％ Glycerol，pH 7.4)中。然后用超声波处理各孔以裂解其中的细胞。从每孔中转移90μL细胞裂解物到新的孔板中。将半胱天冬酶测定缓冲液加入到孔中作为对照。将Ac-DEVD-pNA(Sigma，St.Louis MO)加入到各孔中至终浓度为200μM。然后每2分钟用SpectraMax Plus 384酶标仪(Molecular Devices，Sunnyvale CA)在405nm处对孔板读数2小时。然后测定每种化合物的线性部分的斜率并减去对照孔中底物的任何切割量。然后计算出经切割的Ac-DEVD-pNA的量并绘图，单位是pmol/min。
用流式细胞仪对线粒体去极化的分析：可通过JC-9染料(MolecularProbes，Eugene OR)发出的荧光测量线粒体膜的去极化。将于1μL EtOH中的100μM供试化合物或10μM依托泊苷加入到含50mL培养物的细胞培养瓶中，其中培养物的细胞浓度为10×106U-937细胞/mL。生长72小时后(37℃，5％ CO2、95％空气环境中)，离心收集细胞并计数，并用RPMI 1640培养基稀释至1×106细胞/mL。将10μg JC-9染料加入到1mL含1×106细胞的稀释液中，并在室温下培育10分钟。用PBS洗涤细胞两次，并重新悬浮于终体积为500μL的PBS中。用流式细胞仪在525nm(通道1，绿色)和675nm(通道4，红色)测定每个细胞的荧光强度。每次实验分析50,000个细胞。然后用Summit软件(Cytomation，FortCollins CO)分析数据，并测定左上区内的细胞数，即活细胞数。
脾细胞毒性检测：从7个月大的雄性C57Black/6小鼠的脾脏中分离脾细胞并悬浮于1mL添加有10％ FBS和2.5μg/mL刀豆球蛋白A的RPMI1640中。对这些细胞进行计数并稀释从而使每个含有总体积为200μL培养基的孔中接种2.5×105个细胞。加入于1μL EtOH中的各个浓度的供试化合物，然后将孔板在37℃、5％ CO2、95％空气环境的条件下培育72小时。将1μL EtOH加入到独立的对照孔中。培育72小时以后，向每孔中加入20μL MTS/PMS CellTiter 96细胞增殖检测试剂(Promega，MadisonWI)。将孔板在37℃下培育大约2小时直到形成有色产物，然后用SpectraMax Plus 384酶标仪(Molecular Devices，Sunnyvale CA)在490nm下测量吸收值。
T细胞分离和毒性测试：从3个月大的雄性C57Black/6小鼠的脾脏中分离脾细胞并悬浮于1mL添加有10％ FBS的RPMI 1640中。通过小鼠红细胞裂解试剂盒和小鼠T细胞富集柱(R & D Systems，Minneapolis MN)使红细胞选择性地裂解并使T细胞高度富集。FITC标记的抗TCR抗体用于测定柱前和柱后样品中的T细胞纯度。T细胞从占细胞总数的约35％富集到90％。然后对纯化的T细胞进行计数并稀释从而使96孔板的每个含200μL培养基的孔内接种2.5×105个细胞。要么刺激这些细胞使其生长(通过添加ConA至浓度为2.5μg/ml)，要么不进行处理。加入各个浓度的于1μL EtOH中的供试化合物或加入1μLEtOH作为对照，并将孔板在37℃、5％ CO2、95％空气环境的条件下培育72小时。培育72小时后，将200μL的细胞稀释到300μL的PBS中。然后添加碘化丙啶至浓度为1μg/ml。然后将细胞置于室温下培育5分钟，并用流式细胞仪分析。在620nm(通道3)测定每种细胞的荧光强度，每次试验至少分析50,000个细胞。然后用Summit软件(Cytomation，Fort Collins CO)分析数据并测定活细胞数。未经刀豆球蛋白A刺激的T细胞也用供试化合物处理，并用PI染色测定这些样品中的活细胞数(如上)。FITC标记的抗TCR抗体用于测定纯化前和纯化后的T细胞纯度。
显微镜检查法：通过250×g离心5分钟从细胞培养物中收集U-937细胞。将细胞重新悬浮于RPMI 1640+10％ FBS中，用流式细胞仪计数，并稀释以使96孔板的每个孔中接种20,000个细胞。然后加入培养基至每孔总体积为100μl。加入供试化合物至终浓度为100μM。可用卡尔蔡司共聚焦显微镜(Carl Zeiss，Thornwood NY)在不同时间拍摄细胞的照片。
实施例4  有效诱导黑素瘤细胞死亡的小分子的鉴定
大多数癌症的共有特点是能够躲避细胞的自然死亡程序。尽管健康细胞具有受精密调控的细胞凋亡或编程性细胞死亡的机制，但癌性细胞经常有多种方法关闭这一途径并获得永生。实际上，从能辨别DNA损伤并在50％以上的人类癌症中失活的p53癌症抑制基因，到通常执行细胞凋亡程序并会在特定环境下突变的半胱天冬酶，细胞凋亡级联的几乎每一点都被癌症所利用。因此许多抗癌治疗的目标是恢复正确的细胞凋亡，大量抗癌药通过诱导细胞凋亡性死亡而起作用。
细胞周期被分为四个阶段：G1、S(DNA合成)、G2和M(有丝分裂)。抗癌药剂一般针对癌细胞快速复制其DNA和分裂的特性，并因此在细胞周期的合成(S)阶段或有丝分裂(M)阶段终止细胞生长。例如，顺铂、阿霉素和环磷酰胺导致DNA损伤和S阶段停滞，而依托泊苷、紫杉醇和秋水仙素的目的都在于影响有丝分裂的运转并最终导致G2/M停滞。
目前，75％的癌死亡是由于上皮癌；这种形式癌症中的某些，如晚期恶性黑素瘤，在很大程度上是不可治愈的。黑素瘤的致死性是由于恶性黑素细胞对由普通抗癌药诱导的细胞凋亡性死亡机制的内在抗性。播散性黑素瘤的5年存活率为<5％，其平均存活时间为6到10个月。黑素瘤对化学疗法缺乏敏感性已有完备的记载。普通抗癌药，如紫杉醇、顺铂、依托泊苷、阿霉素和其他几种药物，在大量随机实验中显示无效；甚至流行的联合疗法都对黑素瘤患者帮助不大。这种临床效果的缺乏也由测试药物抗黑素瘤细胞系的体外研究证实。实际上，只有一种单体药(single-entitydrug)，达卡巴嗪(DTIC)，被FDA批准用于治疗黑素瘤；但此药仅能完全缓解2％患者的病情。因此，由于普通抗癌药物对治疗播散性黑素瘤完全无效，人们明确地需要能够通过非标准抗癌机理有效杀死这些细胞的化合物。终生患黑素瘤的风险的增加使得这种需要更加紧迫，并且目前该风险估计为1/75。
黑素细胞天生作为保护剂以防止太阳照射的有害效果，其不断地受到紫外线——强DNA损伤剂——的照射。因此，黑素细胞对针对DNA合成和复制的治疗如放射和烷化剂有高度的抗性并不令人惊讶；实际上，某些证据表明这类治疗会导致黑素瘤细胞增殖而不是死亡。细胞凋亡和细胞检验点蛋白(cell checkpoint protein)的测定探究了黑素瘤细胞是如何躲避细胞死亡并继续增殖的。某些黑素瘤具有一种经甲基化失活的Apaf-1信号复合物，和/或半胱天冬酶抑制的生物素蛋白的上调。另外，黑素瘤细胞中一种普通染色体异常是9p21区中的缺失，其通过切除p16INK4A蛋白而导致G1/S检验点的失活。
考虑到晚期黑素瘤癌的长时间存活可能性低下并且缺乏任何有效治疗手段，我们发现的化合物能够提供重要化学治疗剂并提供了对对抗黑素瘤和其他癌症的进一步理解。
本文描述的若干化合物被合成，并通过上述高通量细胞死亡试验I检测其诱导细胞细胞死亡的活性。细胞系UACC-62被用作黑素瘤细胞系的实例(来源：美国国家癌症研究所；参见，例如，Plowman J.，1995，CancerRes.55(4)：862-867.)。通过暴露于UACC-62细胞测试了化合物CX1-CX17并测量其IC50值；见表1。鉴定出在亚微摩尔范围内的有效的几种化合物。
表1.高通量细胞死亡试验I对UACC-62细胞中的化合物的检测结果
 
化合物 72小时的IC50(μM)
CX1 0.33
CX2 0.29
CX3 0.53
CX4 0.64
CX5 0.67
CX6 0.72
CX7 2.3
CX8 2.5
 
CX9 2.33
CX10 4.21
CX11 4.5
CX12 4.6
CX13 7.19，13.8
CX14 7.19
CX15 16.5
CX16 17.5
CX17 51
方案1中给出了化合物CX1-CX17的结构。
用相同的高通量细胞死亡试验I对化合物CX5在代表多种癌症的多种细胞系中诱导细胞死亡的活性进行进一步检测。这种TPMP化合物被证实对多种癌细胞具有显著的效力。见表2。
表2.化合物CX5(二乙基衍生物)在代表多种癌症的多种细胞系中的检测结果。
Figure A200780027183D00701
实施例5：诱导细胞死亡的效力的补充试验
方案6报告了本发明示例性化合物在某些黑素瘤细胞系中诱导细胞死亡的IC50值。72小时后用磺酰罗丹明B试验测量细胞密度，从而评价细胞死亡(V.Vichai and K.Kirtikara(2006)Nature Protocols Vol.1(3)：1112-1116.)。列于方案6中给出的结构下面的值是这些化合物针对UACC-62和SK-MEL-5黑素瘤细胞系的有效值范围：
方案6：黑素瘤细胞的细胞死亡
方案6(接上)
用于评价细胞死亡的磺酰罗丹明B试验进行如下：
将细胞(198μL RPMI 1640培养基中的3000个细胞)用移液管转移到96孔板的每个孔中。将2μL于200标准酒精度乙醇中的化合物母液(10mM、5mM、1mM、0.5mM、0.1mM、0.05mM、0.01mM、0.005mM、0.00imM、0.0005mM、0.0001mM、0.00005mM)(通过系列稀释获得)一式三份地加到孔板中以达到下列终浓度：100μM、50μM、10μM、5μM、1μM、0.5μM、0.1μM、0.05μM、0.01μM、0.005μM、0.001μM、0.0005μM。将孔板在37℃、5％ CO2培养箱中培育72小时。
从孔板中除去培养基并用200μL PBS小心洗涤每个板孔。加入冷的10％三氯乙酸(200μL)，并将孔板置于4℃冰箱中1小时。除去三氯乙酸并用200μL去离子水洗涤板孔(5次)。加入于1％乙酸中的磺酰罗丹明B钠盐(200μL，0.4％)，并将孔板静置于室温下30分钟。然后用1％乙酸洗涤孔板(5次)。加入无缓冲Tris碱(200uL，0mM)，并在30分钟后将孔板置于酶标仪上读取510nm处的吸收值。
根据多种具体的和/或优选的实施方案和技术已对本发明进行描述。但是，应理解只要保持在本发明的精神和范围之内，许多变化和修改也是允许的。对本领域普通技术人员而言将会清楚的是，除了在本文中具体指出的以外，组合物、方法、设备、设备元件、材料、操作和技术还可如本文所广泛公开的用于实施本发明，而不需借助于过度实验；这可以延伸到除了那些具体示例性的以外的还存在的，例如，起始原料、生物材料、试剂、合成方法、纯化方法、分析方法、试验方法和生物学方法。本发明意欲包括所有本领域已知的本文前述内容(如组合物、方法、设备、设备元件、材料、操作和技术等)的功能等效物。所使用的术语和表达用于描述而不作为限制，并且这些术语和表达的使用并不意欲排除所显示和描述的特征或其部分的任何等效物，但是应认识到在所要求保护的本发明范围内可做多种修改。因此，应理解尽管已通过实施方案、优选实施方案和任选特征具体公开了本发明，但本领域技术人员可能采取本文所公开概念的修改和变化；而且这些修改和变化应被认为是处在所附的权利要求限定的本发明范围之内。
参考文献
Hergenrother等人于2003年10月30日提交的美国临时申请60/516,566；Hergenrother等人于2004年8月20日提交的美国临时专利申请60/603246；2004年10月27日提交的美国申请10/976,186(US20050197511，2005年9月8日公布)；2004年10月28日提交的PCT申请PCT/US04/035746(WO2005/044191，2005年5月19日公布)。
美国专利：3,847,866；3,702,879；3879498；4463159。
Nesterenko，V.；Byers，J.T.；Hergenrother，P.J.Org.Lett.2003，5,281-284.
Monks A.；Scudiero D.；Johnson G.；Paull K.；Sausville E.；Mini-review.The NCI anti-cancer drug screen：a smart screen toidentify effectors of novel targets；Anti-Cancer Drug DesignOctober 1997，vol.12，no.7，pp.533-541(9).
Alley，M.C.，Scudiero，D.A.，Monks，P.A.，Hursey，M.L.，Czerwinski，M.J.，Fine，D.L.，Abbott，B.J.，Mayo，J.G.，Shoemaker，R.H.，and Boyd，M.R.Feasibility of Drug Screening with Panels ofHuman Tumor Cell Lines Using a Microculture Tetrazolium Assay.Cancer Research 48：589-601，1988.
Grever，M.R.，Schepartz，S.A.，and Chabner，B.A.The NationalCancer Institute：Cancer Drug Discovery and Development Program.Seminars in Oncology，Vol.19，No.6，pp 622-638，1992.
Boyd，M.R.，and Paull，K.D.Some Practical Considerations andApplications of the National Cancer Institute In Vitro AnticancerDrug Discovery Screen.Drug Development Research 34：91-109，1995.
1)Hanahan，D.；Weinberg，R.A.＂The hallmarks of cancer＂Cell2000，100，57-70.
2)Adjei，A.A.；Rowinsky，E.K.＂Novel anticancer agents inclinical development＂Cancer Biol.Ther.2003，S1，S5-S15.
3)McGovern，V.J.；Balch，C.M.；Wilton，G.W.E.；Lippincott，J.B.，Ed.；Cutaneous melanoma：clinical management and treatmentresults worldwide：Philadelphia，1985，pp 29-42.
4)Jemal，A.；Thomas，A.；Murray，T.；Thun，M.CA Cancer J.Clin.2002，52，23-47.
5)Helmbach，H.；Rossmann，E.；Kern，M.A.；Schadendorf，D.＂Drug-resistance in human melanoma＂Int.J.Cancer 2001，93，617-622.
6)Serrone，L.；Zeuli，M.；Sega，F.M.；Cognetti，F.＂Dacarbazine-based chemotherapy for metastatic melanoma：thirty-year experience overview.＂J.Exp.Clin.Cancer Res.2000，19，21-34.
7)Soengas，M.S.；Lowe，S.W.＂Apoptosis and melanomachemoresistance＂Oncogene 2003，22，3138-3151.
8)Middleton，M.R.；Lorigan，P.；Owen，J.；Ashcroft，L.；Lee，S.M.；Harper，P.；al，e.＂A randomized phase III study comparingdacarbazine，BCNU，cisplatin and tamoxifen with dacarbazine andinterferon in advanced melanoma＂Br.J.Cancer 2000，82，1158-1162.
9)Schadendorf，D.；Worm，M.；Algermissen，B.；Kohlmus，C.M.；Czarnetzki，B.M.＂Chemosensitivity testing of human malignantmelanoma.A retrospective analysis of clinical response and invitro drug sensitivity＂Cancer 1994，73，103-108.
10)Anderson，C.；Buzaid，A.；Legha，S.＂Systemic treatment foradvanced cutaneous melanoma＂Oncology 1995，9，1149-1154.
11)Lev，D.C.；Onn，A.；Melinkova，V.O.；Miller，C.；Stone，V.；Ruiz，M.＂Exposure of melanoma cells to dacarbazine resultsin enhanced tumor growth and metastasis in vivo＂J.Clin.Oncol.2004，22，2092-2100.
12)Soengas，M.S.；Capodieci，P.；Polsky，D.；Mora，J.；Esteller，M.；Opitz-Araya，X.；McCombie，R.；Herman，J.G.；Gerald，W.L.；Lazebnik，Y.A.；Cordon-Cardo，C.；Lowe，S.W.＂Inactivationof the apoptosis effector Apaf-1 in malignant melanoma＂Nature 2001，409，207-211.
13)Grossman，D.；McNiff，J.M.；Li，F.；Altieri，D.C.＂Expression and targeting of the apoptosis inhibitor，survivin，in human melanoma＂J.Invest.Dermatol.1999，113，1076-1081.
14)Cannon-Albright，L.A.；Goldgar，D.E.；Meyer，L.J.；Lewis，C.M.；Anderson，D.E.；Fountain，J.W.；Hegi，M.E.；Wiseman，R.W.；Petty，E.M.；Bale，A.E.＂Assignment of a locus for familialmelanoma，MLM，to chromosome 9p13-p22＂Science 1992，258，1148-1152.
15)Fountain，J.W.；Karayiorgou，M.；Ernstoff，M.S.；Kirkwood，J.M.；Vlock，D.R.；Titus-Ernstoff，L.；Bouchard，B.；Vijayasaradhi，S.；Houghton，A.N.；Lahti，J.＂Homozygousdeletions within human chromosome band 9p21 in melanoma＂Proc.Natl.Acad.Sci.1992，89，10557-10561.
16)Nesterenko，V.；Putt，K.S.；Hergenrother，P.J.＂Identification from a combinatorial library of a small moleculethat selectively induces apoptosis in cancer cells＂J.Am.Chem.Soc.2003，125(48)：14672-14673；Dec 3.
17)Konstantinov，S.M.；Topashka-Ancheva，M.；Benner，A.；Berger，M.R.＂Alkylphosphocholines：Effects on human leukemiccell lines and normal bone marrow cells＂Int.J.Cancer 1998，77，778-786.
18)de Graaff，M.；Maliepaard，M.；Pluim，D.；Floot，B.J.；Slaper-Cortenbach，I.C.；Schellens，J.H.＂In vitro antagonisticcytotoxic interactions between platinum drugs and taxanes on bonemarrow progenitor cell CFU-GM＂Anticancer Drugs 1999，10，213-218.
19)LoRusso，P.M.；al.，e.＂Preclinical antitumor activity ofXK469(NSC 656889)＂Invest.New Drugs 1999，16，287-296.
20)Oredipe，O.A.；Furbert-Harris，P.M.；Laniyan，I.；Griffin，W.M.；Sridhar，R.＂Limits of stimulation of proliferation anddifferentiation of bone marrow cells of mice treated withswainsonine＂Internation.Immunopharm.2003，3，1537-1547.
21)Satyamoorthy，K.；Bogenrieder，T.；Herlyn，M.＂No longera molecular black box-new clues to apoptosis and drug resistancein melanoma＂Trends Mol.Med.2001，7，191-194.
22)Hergenrother PJ.Obtaining and screening compoundcollections：a user′s guide and a call to chemists.Curr Opin ChemBiol.2006 May 2；PMID：16677847
23)Silverman SK，Hergenrother PJ.Combinatorial chemistry andmolecular diversity Tools for molecular diversification and theirapplications in chemical biology.Curr Opin Chem Biol.2006 May3；PMID：16675287
24)Goode DR，Sharma AK，Hergenrother PJ.Using peptidicinhibitors to systematically probe the S1′site of caspase-3 andcaspase-7.Org Lett.2005 Aug 4；7(16)：3529-32.PMID：16048334
25)Dothager RS，Putt KS，Allen BJ，Leslie BJ，Nesterenko V，Hergenrother PJ.Synthesis and identification of small moleculesthat potently induce apoptosis in melanoma cells through G1 cellcycle arrest.J Am Chem Soc.2005 Jun 22；127(24)：8686-96.PMID：15954774
26)Putt KS，Beilman GJ，Hergenrother PJ.Direct quantitationof poly(ADP-ribose)polymerase(PARP)activity as a means todistinguish necrotic and apoptotic death in cell and tissue samples.Chembiochem.2005 Jan；6(1)：53-5.PMID：15549722
27)Putt KS，Hergenrother PJ.A nonradiometric，high-throughput assay for poly(ADP-ribose)glycohydrolase(PARG)：application to inhibitor identification and evaluation.AnalBiochem.2004 Oct 15；333(2)：256-64.PMID：15450800
28)Putt KS，Hergenrother PJ.An enzymatic assay forpoly(ADP-ribose)polymerase-1(PARP-1)via the chemicalquantitation of NAD(+)：application to the high-throughputscreening of small molecules as potential inhibitors.Anal Biochem.2004 Mar 1；326(1)：78-86.PMID：14769338.

Claims (92)

1.一种式FX1的化合物：
Figure A200780027183C00021
其中：
芳环A、B和C，彼此独立地，选自其中一或两个碳原子被氮代替且任选在一个或多个环碳原子上被取代的苯环或六元芳香环；
XA、XB、XC代表一个或多个的氢或非氢环取代基，该非氢环取代基独立地选自卤素、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、巯基、硫代烷氧基、醚、硫醚、硝基、氰基、异氰基、氰氧基、异氰酸基、氰硫基、异硫氰基、胺(-N(R’)2)、R’-CO-、R’O-CO-、(R’)2N-CO-、R’O-COO-、(R’)2N-COO-、(R’)2N-CONR’、R’SO2-、R’2NSO2-基团，其中这些取代基团的碳原子任选被一个或多个卤素、羟基、巯基、硝基、氰基、异氰基、氰氧基、异氰酸基、氰硫基或异硫氰基取代，其中R’独立于分子中其他R′选自H、烷基、烯基、炔基、杂环、芳基、杂芳基，所有这些基团又可任选被一个或多个卤素、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、巯基、硫代烷氧基、醚、硫醚、硝基、氰基、异氰基、氰氧基、异氰酸基、氰硫基、异硫氰基、胺(-N(R’)2)、R”CO-、R”O-CO-、(R”)2N-CO-、R”O-COO-、(R”)2N-COO-、(R”)2N-CONR”、R”SO2-、或R”2NSO2-基团取代，其中R”独立于分子中其他R”选自氢、烷基、烯基、炔基、杂环、芳基或杂芳基，其任选被一种或多种卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、羟基、巯基、硝基、氰基、异氰基、氰氧基、异氰酸基、氰硫基或异硫氰基所取代；并且
其中XA、XB、XC取代任选包括芳环A、B或C中两个芳环之间的连接部分，其中所述接部分选自-O-、-S-、-NH-或-CR2”’-，其中每个R2”’独立于任意其他R”’选自H或具有1-6个碳原子的烷基；
OR2任选被Y代替，其中Y是卤素、优选是氯或氟；
R1和R2相互独立地选自烷基、烯基、炔基、醚、硫醚、杂环、芳基或杂芳基，这些基团任选被一个或多个卤素、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、巯基、硫代烷氧基、醚、硫醚、胺(-N(R’)2)、硝基、氰基、异氰基、氰氧基、异氰酸基、氰硫基、异硫氰基、R’-CO-、R’O-CO-、(R’)2N-CO-、R’O-COO-、(R’)2N-COO-、(R’)2N-CONR’、R’SO2-或R’2NSO2-基团取代，其中R’定义如上且其中R1和R2一起可形成一个连接于该式中两个氧之间的任选被取代的具有2个或多个碳原子的亚烷基或亚烯基(双基)，所述两个氧又连接到磷上；
每个R独立于分子中其他R选自氢、羟基、卤素、烷基、烷氧基，其中这些取代基的碳原子任选被一个或多个卤素、羟基、巯基、硝基、氰基、异氰基、氰氧基、异氰酸基、氰硫基或异硫氰基取代；
并且n为0、1、2、3、4、5或6。
2.权利要求1的化合物，其中为OR2而非Y，除了R1和R2都不是烷基的化合物以外。
3.权利要求1的化合物，其中为OR2而非Y，除了R1和R2都不是甲基、乙基、异丙基或新戊基的化合物以外。
4.权利要求1的化合物，其中R1和R2都不是烷基。
5.权利要求1的化合物，其中A、B和C环是苯环或者带有一个或多个羟基、卤素原子、小烷基(具有1-6个碳原子、优选1-3个碳原子)或小烷氧基(具有1-6个碳原子、优选1-3个碳原子)的被取代的苯环。
6.权利要求1的化合物，其中A、B和C环是任选在环碳原子上带有一个或多个羟基、卤素原子、小烷基(具有1、2或3个碳原子)或小烷氧基(具有1、2或3个碳原子)的吡啶环。
7.权利要求1的化合物，其中A、B和C环是任选在环碳原子上带有一个或多个羟基、卤素原子、小烷基(具有1、2或3个碳原子)或小烷氧基(具有1、2或3个碳原子)的嘧啶环。
8.权利要求1的化合物，其中A、B和C环是任选在环碳原子上带有一个或多个羟基、卤素原子、小烷基(具有1、2或3个碳原子)或小烷氧基(具有1、2或3个碳原子)的哒嗪环。
9.权利要求1的化合物，其中A、B和C环是任选在环碳原子上带有一个或多个羟基、卤素原子、小烷基(具有1、2或3个碳原子)或小烷氧基(具有1、2或3个碳原子)的吡嗪环。
10.权利要求1的化合物，其中XA、XB或XC中的一个或多个是卤素原子、羟基基团、小烷基或小烷氧基。
11.权利要求1的化合物，其中XA、XB或XC之一是卤素原子、羟基基团、小烷基或小烷氧基。
12.权利要求1的化合物，其中XA、XB或XC代表A、B或C环的间位和/或对位上的一个或多个非氢取代基。
13.权利要求1的化合物，其中XA、XB和/或XC中的每一个都代表环上的一个单个非氢取代基。
14.权利要求1的化合物，其中XA、XB和/或XC中的每一个都代表环上的一个单个卤素、羟基、小烷基或小烷氧基取代基。
15.权利要求1的化合物，其中XA、XB和/或XC中的每一个都代表环对位上的一个单个取代基，并且特别代表环间位上的一个单个卤素、羟基、小烷基或小烷氧基取代基。
16.权利要求1的化合物，其中XA、XB和/或XC中的每一个都代表环间位上的一个单个取代基，并且特别代表环间位上的一个单个卤素、羟基、小烷基或小烷氧基取代基。
17.权利要求1的化合物，其中n是0。
18.权利要求1的化合物，排除一种或多种这样的结构，即其中XA、XB和/或XC中的一个或两个代表环对位上的一个单个OH基团。
19.权利要求1的化合物，排除一种或多种这样的结构，即其中XA、XB和/或XC中的一个或两个代表环对位上的一个单个烷氧基。
20.权利要求1的化合物，排除一种或多种这样的结构，即其中XA、XB和/或XC中的一个或两个代表环对位上的一个单个甲氧基或乙氧基。
21.权利要求1的化合物，排除一种或多种这样的结构，即其中n是0，R1和R2都是未取代的烷基，且XA、XB和/或XC中的一个或两个代表环对位上的一个单个OH基团。
22.权利要求1的化合物，排除一种或多种这样的结构，其中n是0，R1和R2都是未取代的烷基，且XA、XB和/或XC中的一个或两个代表环对位上的一个单个烷氧基。
23.权利要求1的化合物，排除一种或多种这样的结构，即其中n是0，R1和R2都是未取代的烷基，且XA、XB和/或XC中的一个或两个代表环对位上的一个单个甲氧基或乙氧基。
24.权利要求1的化合物，排除一种或多种这样的结构，即其中n是0，R1和R2都是甲基、乙基或丙基，且XA、XB和/或XC中的一个或两个代表环对位上的一个单个OH基团。
25.权利要求1的化合物，排除一种或多种这样的结构，即其中n是0，R1和R2都是甲基、乙基或丙基，且XA、XB和/或XC中的一个或两个代表环对位上的一个单个烷氧基。
26.权利要求1的化合物，排除一种或多种这样的结构，即其中n是0，R1和R2都是甲基、乙基或丙基，且XA、XB和/或XC中的一个或两个代表环对位上的一个单个甲氧基或乙氧基。
27.权利要求1的化合物，排除一种或多种这样的结构，即其中n是0，R1和R2都是未取代的烷基，且XA、XB和/或XC中的每一个都是氢。
28.权利要求1的化合物，其中OR2未被卤素替代。
29.权利要求1的化合物，其中R1和R2是除乙基或甲基之外的基团。
30.权利要求1的化合物，其中R1和R2是除了具有1-3个碳原子的烷基之外的基团。
31.权利要求1的化合物，其中n是0，XA、XB和/或XC中的每一个都是氢，且R1和R2是除了具有1-3个碳原子的烷基之外的基团。
32.在权利要求1的化合物，其中n是0，XA、XB和/或XC中的每一个都是氢，且R1和R2是除乙基和甲基之外的基团。
33.权利要求1的化合物，其中R1和R2是除未取代的苯基之外的基团。
34.权利要求1的化合物，其中n是0，且R1和R2是除未取代的苯基之外的基团。
35.权利要求1的化合物，其中n是0，XA、XB和/或XC中的每一个都是氢，且R1和R2是除未取代的苯基之外的基团。
36.权利要求1的化合物，其中R1或R2中的至少一个为[(-CH2)m-M-R3]：
——(CH2)m----M——R3
其中m是0或1到6的一个整数(优选为1或2)，M是一个环亚烷基、环亚烯基、杂环亚烷基、亚芳基或杂亚芳基，且R3是具有2-20个碳原子的任选被取代的烷基、烯基、炔基或芳基。
37.权利要求1的化合物，其中OR2被氯替代。
38.式FX3C的化合物：
其中：
Y是氯或OR1；
n是0或1；
R1和R2相互独立地选自具有1-6个碳原子的未取代烷基、烯基或炔基；且
X1、X2和X3相互独立地为H、具有1-6个碳原子的烷基或具有1-6个碳原子的烷氧基。
39.权利要求38的化合物，其中Y是氯且n是0。
40.权利要求38的化合物，其中Y是OR1且n是0。
41.权利要求38的化合物，其中R1和R2是具有2-6个碳原子的烯基或具有2-6个碳原子的炔基。
42.权利要求38的化合物，其中R1和R2是具有2-6个碳原子的烯基或具有2-6个碳原子的炔基，且X1、X2和X3是氢或具有1-3个碳原子的烷氧基。
43.权利要求38的化合物，其中R1和R2是具有2-6个碳原子的烯基或具有2-6个碳原子的炔基，且X1、X2和X3是氢或甲氧基。
44.权利要求38的化合物，其中Y是氯且R1是具有2-6个碳原子的烯基或具有2-6个碳原子的炔基。
45.权利要求38的化合物，其中R1和/或R2是包括其所有异构体的丙基、丁基、戊基或己基。
46.权利要求38的化合物，其中R1和/或R2选自正丙基、异丙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-乙基丙基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基或3，3-二甲基丁基。
47.一种式FX2的化合物：
Figure A200780027183C00071
式FX2
其中R1和R2如本文所定义，并且特别为具有1-3个、2-6个、4-10个、8-12个或多于10个碳原子的烷基、烯基或炔基。
48.一种式FX2A的化合物：
Figure A200780027183C00072
式FX2A
其中n是1-6，优选为1-2；R1和R2定义如上，并且特别为具有1-3个、2-6个、4-10个、8-12个或多于10个碳原子的烷基、烯基或炔基。
49.一种式FX2B的化合物：
     式FX2B
其中Y是卤素，特别是Cl或F；n是1-6，优选为1-2；R1定义如上，并且特别为具有1-3个、2-6个、4-10个、8-12个或多于10个碳原子的烷基、烯基或炔基。
50.一种式FX3的化合物：
Figure A200780027183C00082
式FX3
其中X1-3基团可以是上文列出的任何XA-C基团，且R1和R2定义如上。
51.一种式FX3A的化合物：
Figure A200780027183C00083
式FX3A
其中n是6，或者特别是1或2；X1-3基团可以是上文列出的任何XA-C基团；且R1和R2定义如上。
52.一种式FX3B的化合物：
Figure A200780027183C00091
式FX3B
其中Y是卤素，特别是氯或氟；n是0、1-6，或者特别是0或1或2；X1-3基团可以是上文列出的任何XA-C基团；且R1定义如上。
53.一种式FX3C的化合物：
Figure A200780027183C00092
式FX3C
其中R、n、R1、R2、Y、芳环A、B和C一般具有如上定义或以上定义的任意组合，且其中XA1-5、XB1-5和XC1-5分别是A、B和C环上的取代基。
54.一种式FX4的化合物：
Figure A200780027183C00101
式FX4
其中XA-C定义如上，R’独立于分子中其他R’为氢或者任选被取代的烷基、烯基、炔基或芳基，且p是范围为2-6的一个整数，且p优选为2、3或4。
55.一种式FX4A的化合物：
Figure A200780027183C00102
式FX4A
其中XA-C定义如上，R’独立于分子中其他R’为氢或者任选被取代的烷基、烯基、炔基或芳基，且p是范围为2-6的一个整数，且p优选为2、3或4。
56.一种式FX5的化合物：
Figure A200780027183C00103
式FX5
其中XA-C和n定义如上且m是0或范围为1到6的一个整数(优选为1或2)，M是亚烷基、亚烯基、环亚烷基、环亚烯基、烷氧基烷基、烷氧基亚烷基、氨基烷基、氨基亚烷基、杂环亚烷基、亚芳基或杂亚芳基，且R3是具有2-20个碳原子的任选被取代的烷基、烯基、炔基或芳基。
57.一种式FX5A的化合物：
式FX5A
其中X1-3基团如XA-C所定义，且n、m、M和R3如上述式FX5中的定义。
58.一种式FX5B的化合物：
Figure A200780027183C00112
式FX5B
其中XA-C和n定义如上，Y是卤素、优选为氯或氟，m是0或一个范围为1到6的整数(优选为1或2)，M是一个环亚烷基、环亚烯基、杂环亚烷基、亚芳基或杂亚芳基，且R3是具有2-20个碳原子的任选被取代的烷基、烯基、炔基或芳基。
59.一种式FX5C的化合物：
Figure A200780027183C00121
式FX5C
其中XA-C和n定义如上，且m是0或一个范围为1到6的整数(优选为1或2)，且R3是具有1-20个碳原子的任选被取代的烷基、烯基、炔基或芳基。
60.一种选自化合物CX1-CX17的化合物。
61.一种选自化合物CX2和CX4的化合物。
62.一种选自化合物CX1、CX5、CX7、CX8、CX14、RPhos1、Rphos2和RPhos8的化合物。
63.一种将权利要求1-62中任一项的能够诱导细胞死亡的化合物给药至有治疗需要的患者的方法。
64.权利要求63的方法，其中所述化合物在一种癌细胞系中的IC50值小于50微摩尔。
65.权利要求63的方法，其中所述化合物在一种癌细胞系中的IC50值小于10微摩尔。
66.权利要求63的方法，其中所述化合物在一种癌细胞系中的IC50值小于1微摩尔。
67.一种治疗癌细胞的方法，其包括使所述细胞与治疗有效量的权利要求1-62中任一项的化合物接触。
68.一种治疗癌细胞的方法，其包括使所述细胞与治疗有效量的一种权利要求1-62中任一项的化合物和一种除所述化合物之外的化学治疗剂的结合物接触。
69.权利要求68的方法，其中除所述化合物之外的化学治疗剂是一种导致DNA损伤的化学治疗剂。
70.权利要求68的方法，其中化学治疗剂是一种影响有丝分裂并最终导致G2/M停滞的化学治疗剂。
71.权利要求68的方法，其中所述化学治疗剂选自顺铂、依托泊苷、依立替康、camptostar、托泊替康、紫杉醇、多西紫杉醇、埃博霉素、泰素帝、紫杉酚、它莫西芬、5-氟尿嘧啶、methoxtrexate、替莫唑胺、环磷酰胺、SCH66336、R115777、L778、123、BMS 214662、IRESSATM.(吉非替尼)、TARCEVATM.(盐酸埃洛替尼)、EGFR的抗体、GLEEVECTM(伊马替尼)、内含子、阿糖胞苷、阿霉素、环磷酰胺、吉西他滨、乌拉莫司汀、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、三亚乙基硫代磷酰胺、白消安、卡莫司汀、罗莫司丁、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、氟达拉滨磷酸盐、喷司他丁、长春碱、长春新碱、长春地辛、博莱霉素、阿霉素、放线菌素D、柔红霉素、表柔比星、去甲氧柔红霉素、光神霉素、脱氧柯福霉素、丝裂霉素C、L-天门冬酰胺酶、替尼泊苷17.α.-乙炔雌二醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、屈他雄酮丙酸、睾内酯、乙酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲睾酮、强的松龙、去炎松、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、甲孕酮醋酸盐、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、卡铂、羟基脲、安吖啶、苄肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、navelbene、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、reloxafine、droloxafine、六甲嘧胺、阿瓦斯丁、赫赛汀、百克沙、万珂、泽瓦林、三氧二砷、希罗达、长春瑞滨、卟吩姆、ErbituxTM(西妥昔单抗)、Liposomal、塞替派、六甲蜜胺、马法兰、曲妥珠单抗、Lerozole、氟维司群、依西美坦、氟维司群、异环磷酰胺、利妥昔单抗、C225和Campath。
72.权利要求68的方法，其中化学治疗剂是达卡巴嗪、依托泊苷、阿霉素、喜树碱或者它们的类似物或衍生物。
73.一种调控靶细胞的细胞死亡和/或凋亡的方法，其包括使所述靶细胞与有效量的权利要求1-62中任一项的化合物接触。
74.一种调控靶细胞的细胞死亡和/或凋亡的方法，其包括使所述细胞与有效量的一种权利要求1-62中任一项的化合物和一种除所述化合物之外的化学治疗剂的结合物接触。
75.权利要求73或74中任一项的方法，其中所述调控通过诱导实现。
76.权利要求73或74中任一项的方法，其中所述调控通过抑制实现。
77.权利要求73或74中任一项的方法，其中靶细胞是黑素瘤细胞或结肠癌细胞。
78.一种药用组合物，包括治疗有效量的一种或多种权利要求1-62中任一项的化合物以及一种药物可接受的载体或赋形剂。
79.权利要求78的药用组合物，其还含有一种损伤DNA的化学治疗剂。
80.权利要求78的药用组合物，其还含有一种影响细胞有丝分裂的化学治疗剂。
81.一种药物，包括一种或多种权利要求1-62中任一项的化合物。
82.一种制造用于诱导细胞凋亡、调控半胱天冬酶活性、诱导细胞死亡或治疗癌症的药物的方法，其包括将治疗有效量的一种或多种权利要求1-62中任一项的化合物引入一种药物可接受的制剂。
83.一种治疗有癌症治疗需要的患者的方法，其包括向患者给药治疗有效量的一种或多种权利要求1-62中任一项的化合物或其一种药物可接受的制剂。
84.权利要求83的方法，其中癌症类型选自皮肤癌、乳腺癌和结肠癌。
85.权利要求83的方法，其中癌症类型选自肺癌、前列腺癌、淋巴瘤、白血病、脑或中枢神经系统(CNS)癌症、成神经细胞瘤、卵巢癌、肾癌、实体瘤和动脉瘤。
86.权利要求83的方法，其中癌症类型选自非小细胞性肺癌、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)和慢性髓细胞性白血病(CML)。
87.一种治疗有黑素瘤治疗需要的患者的方法，其包括向患者给药治疗有效量的一种或多种权利要求1-62中任一项的化合物或其一种药物可接受的制剂。
88.一种药用组合物，其包括治疗有效量的一种或多种选自化合物CX1、CX5、CX7、CX8、CX14、RPhos1、Rphos2和RPhos8的化合物以及一种药物可接受的载体或赋形剂。
89.一种制造用于诱导细胞凋亡、调控半胱天冬酶活性、诱导细胞死亡或治疗癌症的药物的方法，其包括将治疗有效量的一种或多种选自CX1、CX5、CX7、CX8、CX14、RPhos1、Rphos2和RPhos8的化合物引入一种药物可接受的制剂。
90.一种选自化合物CX7、CX8和CX14的化合物。
91.一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的一种或多种选自化合物CX7、CX8和CX14的化合物以及一种药物可接受的载体或赋形剂。
92.一种制造用于诱导细胞凋亡、调控半胱天冬酶活性、诱导细胞死亡或治疗癌症的药物的方法，其包括将治疗有效剂量的一种或多种选自CX7、CX8和CX14的化合物引入一种药物可接受的制剂。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104507479B (zh) 2012-03-06 2017-08-18 伊利诺伊大学评议会 通过联合治疗的半胱天冬酶‑3酶原激活
EP2822546B1 (en) 2012-03-06 2017-07-12 The Board of Trustees of the University of Illionis Procaspase combination therapy for treating cancer
US10113131B2 (en) * 2017-01-11 2018-10-30 The Boeing Company Phosphono paraffins
SG11202004384YA (en) 2017-11-17 2020-06-29 Univ Illinois Cancer therapy by degrading dual mek signaling
KR20210084442A (ko) 2018-10-05 2021-07-07 더 보오드 오브 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 일리노이즈 포도막 흑색종 치료를 위한 병용 요법

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3847866A (en) 1965-07-12 1974-11-12 H Bredereck Bis-(p-hydroxyphenyl)alkylphosphonic acid esters
DE1263001B (de) 1965-07-12 1968-03-14 Dr Miltiadis Ioannu Hiopulos Verfahren zur Herstellung von 1, 1-Bis-(p-hydroxyphenyl)-alkan-1-phosphonsaeure-diestern
US3360432A (en) 1965-11-12 1967-12-26 Allied Chem Chlorophenylcyclopropanecar-boxamide mite ovicides
US3879498A (en) 1971-08-31 1975-04-22 Miltiadis I Iliopulos Dialkyl 1-acryloyloxy-2-alkenyl-1-phosphonates and dialkyl 1-methacryloxy-2-alkenyl-1-phosphonates
DE3222571A1 (de) 1982-06-16 1983-12-22 Röhm GmbH, 6100 Darmstadt Phosphorhaltige polyarylenester und verfahren zu ihrer herstellung
US5569673A (en) 1994-05-24 1996-10-29 Purdue Research Foundation Capsacinoid compounds as proliferation inhibitors
US5665713A (en) * 1995-04-12 1997-09-09 Procter & Gamble Company Pharmaceutical composition for inhibiting the growth of viruses and cancers
CA2246734A1 (en) 1996-02-20 1997-08-21 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Combinations of pkc inhibitors and therapeutic agents for treating cancers
US6312662B1 (en) * 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds
WO1999060171A1 (en) 1998-05-18 1999-11-25 Apoptosis Technology, Inc. Compounds, screening methods, and uses involving anti-apoptotic genes and gene products
EP1110960A4 (en) 1998-08-31 2001-12-12 Kyowa Hakko Kogyo Kk AGENTS INDUCING APOPTOSIS
PT1112275E (pt) 1998-09-09 2003-12-31 Metabasis Therapeutics Inc Novos inibidores heteroaromaticos da frutose-1,6-bisfosfatase
US6777433B2 (en) * 1999-12-22 2004-08-17 Merck Frosst Canada & Co. Protein tyrosine phosphatase 1B (PTP-1B) inhibitors containing two ortho-substituted aromatic phosphonates
US6605589B1 (en) 2000-03-31 2003-08-12 Parker Hughes Institute Cathepsin inhibitors in cancer treatment
US6608026B1 (en) 2000-08-23 2003-08-19 Board Of Regents, The University Of Texas System Apoptotic compounds
JP3576953B2 (ja) 2000-10-18 2004-10-13 シャープ株式会社 電子写真感光体、それに用いるベンゾフラン−スチリル化合物、およびその製造方法
WO2002067964A1 (en) 2001-02-21 2002-09-06 Rutgers, The State University Of New Jersey Compositions and methods for cancer prevention and treatment derived from $i(inula britannica)
EP1456165A1 (en) 2001-11-30 2004-09-15 The Burnham Institute Induction of apoptosis in cancer cells
US7208527B2 (en) * 2002-01-04 2007-04-24 Poseidon Pharmaceuticals A/S Potassium channel modulators
US20030148966A1 (en) 2002-01-30 2003-08-07 Hiremagalur Jayaram Method and composition for inducing apoptosis in cells
US7632972B2 (en) 2003-10-30 2009-12-15 The Board Of Trustees Of The University Of Illionis Compounds and methods for treatment of cancer and modulation of programmed cell death for melanoma and other cancer cells
WO2005090370A1 (en) 2004-02-05 2005-09-29 The Regents Of The University Of California Pharmacologically active agents containing esterified phosphonates and methods for use thereof
US7435841B2 (en) 2004-03-10 2008-10-14 Rhodia Inc. Preparation of halohydrocarbyl phosphonic acid diesters
WO2005114197A2 (en) * 2004-04-15 2005-12-01 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Activity-based probes for protein tyrosine phosphatases

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