CN101440111B - 一种抗肿瘤化合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种抗肿瘤化合物及制备成方法，抗肿瘤化合物3′-{4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酰基}氟尿苷(BOBA-3′-氟尿苷酯)，其制备方法采用选择性保护、酯化、脱保护3步法合成。BOBA-3′-氟尿苷酯与氟尿苷相比，延长了氟尿苷的半衰期，提高了氟尿苷的脂溶性，可减少给药次数和给药剂量，降低了不良反应的发生率和发生程度；BOBA-3′-氟尿苷酯在体内酯酶的作用下，可水解为BOBA和氟尿苷，获得既有抗代谢作用，又有诱导肿瘤细胞分化的双功能抗肿瘤药。

Description

一种抗肿瘤化合物及其制备方法

技术领域

本发明属于抗肿瘤技术领域，特别涉及一种抗肿瘤化合物及其制备方法。

背景技术

肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，人类因恶性肿瘤而死亡的概率很高，其死亡率仅次于心脑血管病，在所有疾病死亡率中排第二位。目前肿瘤的治疗手段仍然是传统的手术治疗、放射治疗及药物治疗，但在很大程度上仍是以药物治疗为主。抗肿瘤药物按照作用原理可以大致分为三类：(1)直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物；(2)干扰DNA和核酸合成的药物；(3)影响蛋白质合成的药物。

近年来随着分子生物学和肿瘤分子生物学研究的进展，对肿瘤发病机理有了更多的认识，找到了许多抗肿瘤药物作用的新靶点，使抗肿瘤药物的发展取得许多新的成就，如拓扑异构酶抑制剂、抗微管药物、激酶抑制剂、血管生成抑制剂等。

氟尿苷是5-氟尿嘧啶的核苷衍生物，化学名为5-氟尿嘧啶-2′-脱氧核苷，是有效的抗代谢类细胞周期特异性抗肿瘤药物，其结构如下：

氟尿苷在体内经胸腺嘧啶核苷激酶作用下转化为活性型氟尿苷单磷酸酯，从而抑制脱氧胸苷酸合成酶，影响DNA的合成，使癌细胞不能生长。临床用于治疗肝癌，胃癌，肺癌，乳腺癌等，但是由于其脂溶性较差，不易吸收，临床常采用注射给药。

维甲酸也称维A酸，是一种对肿瘤细胞具有诱导分化作用的化合物，它通过影响异常细胞的自我更新和增殖与分化平衡，使异常细胞增殖停止，分化加强，从而使细胞走向成熟。维甲酸已经用于治疗寻常痤疮、银屑病、鱼鳞病、扁平苔癣、毛发红糠疹、毛囊角化病、鳞状细胞癌及黑色素瘤等疾病。已有不少资料表明，利用可诱导分化的物质，可纠正遗传物质的缺陷及基因表达异常的状态，使失控的癌细胞增殖和基因异常向正常方向转化。与维甲酸相比较，取代查尔酮类化合物4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酸(BOBA)对肿瘤细胞具有很好的诱导分化作用，且化学性质稳定，易于制备(药学学报，1997，32(11)：830～843)。BOBA的结构式如下：

发明内容

本发明的目的在提供一种新的抗肿瘤化合物及其合成方法，这种化合物作为抗肿瘤药物显著的提高了氟尿苷的抗肿瘤的效率。

本发明的目的是通过以下技术方案来解决的：

一种抗肿瘤化合物，其化学名为3′-{4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酰基}氟尿苷，是由4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酸与氟尿苷的核糖3′-羟基形成的酯，其结构式如下：

所述的抗肿瘤化合物3′-{4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酰基}氟尿苷的合成方法，包括如下步骤：

1)在碱性试剂存在下，氟尿苷与三苯基甲基氯按摩尔比为1∶1～4混合，

在N₂保护下于0～120℃反应3～15h后倒入冰水中，然后用有机溶剂萃取3次，有机相依次用2mol/L盐酸、水、饱和NaHCO₃溶液、饱和NaCl溶液洗涤，洗涤后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后回收有机溶剂，所得残留物经硅胶柱色谱分离得到5′-三苯甲基氟尿苷；

所述碱性试剂为三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、4-二甲氨基吡啶的一种或几种，氟尿苷与碱性试剂的摩尔比为1∶1～100；所用的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿；

2)在缩合剂存在下，5′-三苯甲基氟尿苷与4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酸按摩尔比为1∶1～3在有机溶剂中混合溶解，在N₂保护下于0～120℃反应3～15h；抽滤，滤液浓缩后经硅胶柱色谱分离，得到3′-{4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酰基}-5′-三苯甲基氟尿苷；

或者在碱性试剂存在下，5′-三苯甲基氟尿苷与4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酰氯按摩尔比为1∶1～4在有机溶剂中混合溶解，在N₂保护下于0～70℃反应2～15h；抽滤，滤液浓缩后经硅胶柱色谱分离，得到3′-{4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酰基}-5′-三苯甲基氟尿苷；

所述的缩合剂为二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺的一种或几种，其与5′-三苯甲基氟尿苷的摩尔比为1∶1～5；所述的碱性试剂为三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、4-二甲氨基吡啶的一种或几种，其与5′-三苯甲基氟尿苷的摩尔比为1∶1～5；反应所用的有机溶剂为丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷，每摩尔5′-三苯甲基氟尿苷加入有机溶剂2～5L。

3)在酸催化下，3′-{4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酸酯}-5′-三苯甲基氟尿苷于20～80℃加热10～80min脱去三苯甲基，冷却后将反应液转入分液漏斗，加入有机溶剂，依次用水、饱和NaHCO₃溶液、饱和NaCl溶液各洗涤1～2次，所得有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后回收溶剂，所得残留物经硅胶柱色谱分离，得到3′-{4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酰基}氟尿苷；

所述的酸为醋酸、盐酸或硫酸，所用的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿。

以氟尿苷(FUDR)为阳性药物，采用HPLC法测定了3′-{4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酰基}氟尿苷(BOBA-3′-氟尿苷酯)的脂水分配系数、在大鼠体内的消除半衰期；采用MTT法测定了BOBA-3′-氟尿苷酯对人肝癌细胞7721的生长抑制作用(IC₅₀)。结果表明，与氟尿苷相比，BOBA-3′-氟尿苷酯脂水分配系数的显著提高，有利于药物的吸收；大鼠体内的BOBA-3-氟尿苷消除半衰期明显延长，IC₅₀减小了6.6倍，说明BOBA-3′-氟尿苷相对氟尿苷可以减少用药剂量、用药次数，从而降低单纯使用氟尿苷引起的不良反应的发生率。

与现有技术相比，本发明提供了一种新的抗肿瘤化合物3′-{4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酰基}氟尿苷(BOBA-3′-氟尿苷酯)，并提供了其制备方法。与氟尿苷相比，BOBA-3′-氟尿苷酯脂水分配系数的显著提高，有利于药物的吸收；并且延长了半衰期，IC₅₀减小了6.6倍，可减少给药次数和给药剂量，降低了不良反应的发生率和发生程度；BOBA-3′-氟尿苷酯在体内酯酶的作用下，可水解为BOBA和氟尿苷，获得既有抗代谢作用，又有诱导肿瘤细胞分化的双功能抗肿瘤药。

具体实施方式

下面对本发明做具体说明，应该指出的是，以下实施例用于对本发明的说明而并非限制本发明。尽管用较佳的实施例对本发明进行了详细的说明，但本领域的普通技术人员应当理解，在不脱离本发明的范围下可以对本发明进行修改、变形或等同替换，均属于本发明的保护范围。

实施例1

1)5′-三苯甲基氟尿苷的合成：

在装有温度计的三颈瓶中，加入0.98g(0.004mol)氟尿苷和20ml吡啶，搅拌使之溶解，再加入1.56g(0.0056mol)三苯基甲基氯和催化量的4-二甲氨基吡啶。反应混合物在N₂保护下于室温搅拌反应12h后，加热至100℃反应3h，冷却至室温后，倒入约100ml冰水中，用乙酸乙酯萃取3次(40ml×3)，所得有机相依次用2mol/L盐酸，水，饱和NaHCO₃溶液，饱和NaCl溶液洗涤，所得有机相无水硫酸钠干燥。过滤，回收有机溶剂后，所得残留物经硅胶柱色谱分离[氯仿∶甲醇(V/V)＝20∶1]，得白色固体0.85g即为5′-三苯甲基氟尿苷。所得5′-三苯甲基氟尿苷熔点为：115-116℃，产率为44％。

2)3′-{4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酰基}-5′-三苯甲基氟尿苷的合成：

0.49g(0.001mol)5′-三苯甲基氟尿苷加入10ml无水四氢呋喃中，搅拌溶解后再加入0.44g(0.00124mol)4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酸、0.42g(0.002mol)二环己基碳二亚胺和催化量的4-二甲氨基吡啶，反应混合物在N₂保护下室温搅拌反应11h后，抽滤，滤液浓缩后经硅胶柱色谱[氯仿∶甲醇(V/V)＝50∶1]，分离得产物3′-{4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酰基}-5′-三苯甲基氟尿苷0.44g，产率为51％。

3)3′-{4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酰基}氟尿苷(BOBA-3′-氟尿苷酯)的合成：

0.44g(0.0005mol)3′-{4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酰基}-5′-三苯甲基氟尿苷和10ml 80％HOAc溶液，混合物在N₂保护下加热回流20min，冷却至室温，将反应液转入分液漏斗，加入100ml乙酸乙酯，分别用水，饱和NaHCO₃溶液，饱和NaCl溶液洗涤，所得有机层用无水Na₂SO₄干燥。回收溶剂，所得残留物经柱色谱分离(氯仿∶甲醇＝30∶1)得产物0.25g，无水乙醇重结晶后得浅黄色结晶，产率79％。

实施例2

1)5′-三苯甲基氟尿苷的合成：

在装有温度计的三颈瓶中，加入1.34g(0.0054mol)氟尿苷和25ml三乙胺，搅拌使之溶解，再加入3.45g(0.012mol)三苯基甲基氯和催化量的4-二甲氨基吡啶。反应混合物在N₂保护下于室温搅拌反应12h后，加热至70℃反应3h，冷却至室温后，倒入约100ml冰水中，用氯仿萃取3次(40ml×3)，所得有机相依次用2mol/L盐酸，水，饱和NaHCO₃溶液，饱和NaCl溶液洗涤，所得有机相无水硫酸钠干燥。过滤，回收有机溶剂后，所得残留物经硅胶柱色谱分离[氯仿∶甲醇(V/V)＝20∶1]，得白色固体1.08g即为5′-三苯甲基氟尿苷。所得5′-三苯甲基氟尿苷熔点为：115-116℃，产率为41％。

2)3′-{4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酰基}-5′-三苯甲基氟尿苷的合成：

1.25g(0.00256mol)5′-三苯甲基氟尿苷加入20m二氯甲烷中，搅拌溶解后再加入2.44g(0.0062mol)4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酸、1.41g(0.0071mol)二环己基碳二亚胺和催化量的4-二甲氨基吡啶，反应混合物在N₂保护下50℃搅拌反应10h后，抽滤，滤液浓缩后经硅胶柱色谱[氯仿∶甲醇(V/V)＝50∶1]，分离得产物3′-{4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酰基}-5′-三苯甲基氟尿苷1.24g，产率为48％。

3)3′-{4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酰基}氟尿苷(BOBA-3′-氟尿苷酯)的合成：

0.44g(0.0005mol)3′-{4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酰基}-5′-三苯甲基氟尿苷、5ml 0.3mol/L的盐酸溶液及15ml甲醇混合后在N₂保护下于50℃搅拌50min，减压除去甲醇，用80ml乙酸乙酯溶解浓缩物，并转入分液漏斗，依次用水、饱和NaHCO₃溶液、饱和NaCl溶液洗涤，所得有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，回收乙酸乙酯，残留物经硅胶柱色谱分离(氯仿∶甲醇＝30∶1)得产物BOBA-3′-氟尿苷酯0.20g，产率63.2％。用无水乙醇重结晶后得浅黄色结晶，熔点为128-130℃。

实施例3

1)5′-三苯甲基氟尿苷的合成：

在装有温度计的三颈瓶中，加入1.12g(0.0046mol)氟尿苷和15ml三乙胺、12ml二异丙基乙基胺，搅拌使之溶解，再加入4.36g(0.0157mol)三苯基甲基氯和催化量的4-二甲氨基吡啶。反应混合物在N₂保护下于室温搅拌反应12h后，加热至80℃反应3h，冷却至室温后，倒入100ml冰水中，用1，2-二氯乙烷萃取3次(40ml×3)，所得有机相依次用2mol/L盐酸，水，饱和NaHCO₃溶液，饱和NaCl溶液洗涤，所得有机相无水硫酸钠干燥。过滤，回收有机溶剂后，所得残留物经硅胶柱色谱分离[氯仿∶甲醇(V/V)＝20∶1]，得白色固体1.20g即为5′-三苯甲基氟尿苷。所得5′-三苯甲基氟尿苷熔点为：115-116℃，产率为42％。

2)3′-{4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酰基}-5′-三苯甲基氟尿苷的合成：

在N₂保护下，0.90g(0.0018mol)5′-三苯甲基氟尿苷加入40ml无水四氢呋喃中，搅拌溶解后再加入1ml干燥的吡啶。1.45g(0.0035mol)4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酰氯溶解于25ml无水四氢呋喃后滴加于反应体系中。反应混合物30℃搅拌反应10h后减压浓缩。用50ml乙酸乙酯溶解浓缩物，并转入分液漏斗，依次用水、2mol/L盐酸、饱和NaHCO₃溶液洗涤，所得有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，回收乙酸乙酯后，所得残留物经硅胶柱色谱[氯仿∶甲醇(V/V)＝50∶1]分离得产物3′-{4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酰基}-5′-三苯甲基氟尿苷1.04g，产率为66.7％。

3)3′-{4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酰基}氟尿苷(BOBA-3′-氟尿苷酯)的合成：

0.87g(0.001mol)3′-{4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酰基}-5′-三苯甲基氟尿苷、5ml 0.25mol/L的硫酸溶液及10ml乙醇混合后在N₂保护下于45℃搅拌60min，冷却至室温，将反应液转入分液漏斗，加入100ml乙酸乙酯，依次用水，饱和NaHCO₃溶液，饱和NaCl溶液各洗涤2次，所得有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，回收溶剂，所得残留物经硅胶柱色谱分离(氯仿∶甲醇＝30∶1)得产物BOBA-3′-氟尿苷酯0.35g，产率56.2％。无水乙醇重结晶后得浅黄色结晶，熔点为128.5-130℃。

实施例4

1)5′-三苯甲基氟尿苷的合成：

在装有温度计的三颈瓶中，加入1.34g(0.0054mol)氟尿苷和25ml三乙胺，搅拌使之溶解，再加入3.45g(0.012mol)三苯基甲基氯和催化量的4-二甲氨基吡啶。反应混合物在N₂保护下于室温搅拌反应12h后，加热至70℃反应3h，冷却至室温后，倒入约100ml冰水中，用氯仿萃取3次(40ml×3)，所得有机相依次用2mol/L盐酸，水，饱和NaHCO₃溶液，饱和NaCl溶液洗涤，所得有机相无水硫酸钠干燥。过滤，回收有机溶剂后，所得残留物经硅胶柱色谱分离[氯仿∶甲醇(V/V)＝20∶1]，得白色固体1.08g即为5′-三苯甲基氟尿苷。所得5′-三苯甲基氟尿苷熔点为：115-116℃，产率为41％。

2)3′-{4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酰基}-5′-三苯甲基氟尿苷的合成：

在N₂保护下，1.65g(0.0034mol)5′-三苯甲基氟尿苷加入40ml1，2-二氯乙烷中，搅拌溶解后再加入1ml二异丙基乙基胺。2.10g(0.005mol)4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酰氯溶解于30ml 1，2-二氯乙烷后滴加于反应体系中。反应混合物于40℃搅拌反应5h，冷却到室温，转入分液漏斗，依次用水、2mol/L盐酸、饱和NaHCO₃溶液洗涤，所得有机相无水硫酸钠干燥。过滤，回收1，2-二氯乙烷后，所得残留物经硅胶柱色谱[氯仿∶甲醇(V/V)＝50∶1]分离得产物3′-{4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酰基}-5′-三苯甲基氟尿苷1.54g，产率为52.4％。

3)3′-{4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酰基}氟尿苷(BOBA-3′-氟尿苷酯)的合成：

0.44g(0.0005mol)3′-{4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酰基}-5′-三苯甲基氟尿苷和10ml 80％HOAc溶液，混合物在N₂保护下加热回流20min，冷却至室温，将反应液转入分液漏斗，加入100ml乙酸乙酯，分别用水，饱和NaHCO₃溶液，饱和NaCl溶液洗涤，所得有机层用无水Na₂SO₄干燥。回收溶剂，所得残留物经柱色谱分离(氯仿∶甲醇＝30∶1)得产物0.25g，无水乙醇重结晶后得浅黄色结晶，产率79％。

对所得化合物3′-{4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酰基}氟尿苷(BOBA-3’-氟尿苷酯)的鉴定：

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)，δH(ppm)：8.58(s，1H，NH)，8.10(d，2H，Ar-H)，7.94(s，2H，Ar-H)，7.82(d，1H，＝CH)，7.73(d，2H，Ar-H)，7.56(d，1H，＝CH)，7.60(s，1H，＝CH)，6.45(t，1H，O-CH-N)，5.62(m，1H，O-CH)，4.32(m，1H，O-CH)，4.06(m，2H，O-CH₂)，3.74(s，3H，-CH₃)，2.26(m，2H，-CH₂-)，1.48(s，18H，t-Bu)。

IR V_cm-1：3465，2960，2358，1716，1704，1652，1606，1558，1267，1207，1099，1067，1007，842，773。

化合物3′-{4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酰基}氟尿苷(BOBA-3’-氟尿苷酯)的抗肿瘤效果鉴定：

以氟尿苷(FUDR)为阳性药物，采用HPLC法测定了BOBA-3’-氟尿苷酯的脂水分配系数、在大鼠体内的消除半衰期；采用MTT法测定了BOBA-3’-氟尿苷酯对人肝癌细胞7721的生长抑制作用(IC₅₀)，结果如表1所示。表1的结果表明，与氟尿苷相比，BOBA-3’-氟尿苷酯脂水分配系数的显著提高，有利于药物的吸收；与氟尿苷相比，大鼠体内的BOBA-3’-氟尿苷消除半衰期明显延长，IC₅₀减小了6.6倍，说明BOBA-3’-氟尿苷相对氟尿苷而言，药效增强，可以减少用药剂量、用药次数，从而降低使用氟尿苷引起的不良反应的发生率。

表1BOBA-3’-氟尿苷酯与氟尿苷抗肿瘤相关性质的比较

^*MTT法，人肝癌细胞7721

Claims (4)

1.一种抗肿瘤化合物，其特征在于，其化学名为3′-{4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酰基}氟尿苷，是由4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酸与氟尿苷的核糖3′-羟基形成的酯，其结构式如下：

2.一种权利要求1所述的抗肿瘤化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)在碱性试剂存在下，氟尿苷与三苯基甲基氯按摩尔比为1∶1～4混合，在N₂保护下于0～120℃反应3～15h后倒入冰水中，然后用有机溶剂萃取3次，有机相依次用2mol/L盐酸、水、饱和NaHCO₃溶液、饱和NaCl溶液洗涤，洗涤后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后回收有机溶剂，所得残留物经硅胶柱色谱分离得到5′-三苯甲基氟尿苷；

所述碱性试剂为三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、4-二甲氨基吡啶的一种或几种，氟尿苷与碱性试剂的摩尔比为1∶1～100；所用的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿；

2)在缩合剂存在下，5′-三苯甲基氟尿苷与4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酸按摩尔比为1∶1～3在有机溶剂中混合溶解，在N₂保护下于0～120℃反应3～15h；抽滤，滤液浓缩后经硅胶柱色谱分离，得到3′-{4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酰基}-5′-三苯甲基氟尿苷；

所述的缩合剂为二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺的一种或两种，其与5′-三苯甲基氟尿苷的摩尔比为1∶1～5；所述的有机溶剂为丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷，每摩尔5′-三苯甲基氟尿苷加入有机溶剂2～5L；

3)在酸催化下，3′-{4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酸酯}-5′-三苯甲基氟尿苷于20～80℃加热10～80min脱去三苯甲基，冷却后将反应液转入分液漏斗，加入有机溶剂，依次用水、饱和NaHCO₃溶液、饱和NaCl溶液各洗涤1～2次，所得有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后回收溶剂，所得残留物经硅胶柱色谱分离，得到3′-{4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酰基}氟尿苷；

所述的酸为醋酸、盐酸或硫酸，所用的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿。

3.如权利要求2所述的抗肿瘤化合物的制备方法，其特征在于，步骤2)得到 3′-{4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酰基}-5′-三苯甲基氟尿苷的制备方法为：

采用碱性试剂替代缩合剂，在碱性试剂存在下，5′-三苯甲基氟尿苷与4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酰氯按摩尔比为1∶1～4在有机溶剂中混合溶解，在N₂保护下于0～70℃反应2～15h；抽滤，滤液浓缩后经硅胶柱色谱分离，得到3′-{4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酰基}-5′-三苯甲基氟尿苷；

所述的碱性试剂为三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、4-二甲氨基吡啶的一种或几种；反应所用的有机溶剂为丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷，每摩尔5′-三苯甲基氟尿苷加入有机溶剂2～5L。

4.一种权利要求1所述的抗肿瘤化合物在制备抗肿瘤药物制剂中的应用。