Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

CN101374529B - 使s-腺苷-l-甲硫氨酸稳定化的方法以及稳定化后的组合物 - Google Patents

使s-腺苷-l-甲硫氨酸稳定化的方法以及稳定化后的组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN101374529B
CN101374529B CN2007800031258A CN200780003125A CN101374529B CN 101374529 B CN101374529 B CN 101374529B CN 2007800031258 A CN2007800031258 A CN 2007800031258A CN 200780003125 A CN200780003125 A CN 200780003125A CN 101374529 B CN101374529 B CN 101374529B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compositions
methionine
same
salt
obtains
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2007800031258A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101374529A (zh
Inventor
高野健太郎
莪山真兴
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Gas Chemical Co Inc
Original Assignee
Mitsubishi Gas Chemical Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Gas Chemical Co Inc filed Critical Mitsubishi Gas Chemical Co Inc
Publication of CN101374529A publication Critical patent/CN101374529A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101374529B publication Critical patent/CN101374529B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/167—Purine radicals with ribosyl as the saccharide radical

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

本发明提供了一种稳定性极其优秀的含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的组合物的制备方法、用该制备方法得到的含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的组合物、由该组合物得到的成型体。该含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的组合物的制备方法包括向含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的液体组合物中至少添加抗坏血酸类或其盐后，将得到的液体组合物干燥或将从该得到的液体组合物中得到的结晶沉淀物分离并干燥。

Description

使S-腺苷-L-甲硫氨酸稳定化的方法以及稳定化后的组合物
技术领域
本发明是关于一种使S-腺苷-L-甲硫氨酸(以下记为SAMe)稳定化的方法以及通过该方法稳定化后的含有SAMe的组合物。 
更具体地说，是关于一种储存稳定性优秀的含有SAMe的组合物的制备方法、由该制备方法得到的含有SAMe的组合物以及使用了该组合物的成型体，该含有SAMe的组合物的制备方法的特征在于，该方法包括向含有SAMe的液体组合物中至少添加抗坏血酸类或其盐后，将得到的液体组合物干燥或将从该得到的液体组合物中得到的结晶沉淀物分离并干燥。 
背景技术
作为生物体内的由各种甲基转移酶引起的甲基化反应的甲基供应体，SAMe是起重要作用的水溶性的生理活性物质，从人体的几乎全部的细胞来看，SAMe作为各种生物化学反应中的共同因子起作用，是在例如软骨的维持和脑内的化合物的生成中不可缺少的物质。 
由此，SAMe为重要的生理活性物质，在欧美各国被广泛用作抑郁症、肝病以及关节炎等的治疗药、或者健康食品。 
因此，迫切需要用简便且经济的方法来制备SAMe以供应市场，但是由于SAMe具有热不稳定、容易分解的性质，为此已经作了许多为了提高其储存稳定性的尝试。 
以往，SAMe的制备方法通常包括：使用含有作为前驱体的L-甲硫氨酸的培养基进行发酵生产的方法(例如，参照专利文献7-9，非专利文献1-5、8、9)；使用通过酵母等微生物离析并精制后的SAMe合成酶(蛋氨酸腺苷基转移酶(methionine adenosyl transferase))，将三磷酸腺苷(ATP)和L-甲硫 氨酸作为基质，在酶作用下合成SAMe的方法(例如，参考专利文献1，非专利文献6、7、9-12)；以及将用合成法的方法(例如，参考专利文献10、非专利文献11)得到的SAMe的组合物通过色谱法等进行精制，并形成与硫酸或对甲苯磺酸的盐、或者与丁二磺酸(Butanedisulfonic acid)的盐等，而使得SAMe稳定化的方法(例如，参考专利文献2-9)。 
但是，即使是用上述方法制备的SAMe盐，在40℃、湿度为75％的加速实验下，能够比较稳定地保存的期限大约为一个月，期限较短，因此，迫切希望提供能够在更长时间内稳定保存的含有SAMe的组合物的制备方法、用该制备方法得到的含有SAMe的组合物以及使用了该组合物的成型体。 
专利文献1：特公昭61-227792号公报 
专利文献2：特开昭59-51213号公报 
专利文献3：特开昭52-48691号公报 
专利文献4：特开平1-49274号公报 
专利文献5：特公平1-49275号公报 
专利文献6：特公平3-501970号公报 
专利文献7：特公平4-21478号公报 
专利文献8：特公平6-30607号公报 
专利文献9：欧洲专利申请公开第1091001号说明书 
专利文献10：美国专利申请公开第2002/0188116号说明书 
非专利文献1：Schlenk F.，DePalma R.E.，J.Biol.Chem.，229，1037-1050(1957) 
非专利文献2：Shiozaki S.，et all，Agric.Biol.Chem.，53，3269-3274(1989) 
非专利文献3：Schlenk F.，DePalma R.E.，J.Biol.Chem.，229，1051-1057(1957) 
非专利文献4：Kusakabe，H.，Kuninaka，A.，Yoshino，H.，Agric.Biol.Chem.， 38，1669-1672(1974) 
非专利文献5：Mudd SH.，Cantoni GL.，et all，J.Biol.Chem.，231，481-492(1958) 
非专利文献6：Markham G.D.，et all，J.Biol.Chem.，255，9082-9092(1980) 
非专利文献7：Markham DJ.，DeParisis J.，J.Biol.Chem.，259，14505-14507(1984) 
非专利文献8：Shiozaki S.，et all，J.Biotechnology.，4，345-354(1986) 
非专利文献9：Thomas D.，Surdin-Kerjan Y.，J.Biol.Chem.，262，16704-16709(1987) 
非专利文献10：Thomas D.，Cherest H.，et all，.Mol.Cell.Biol.，8，5132-5139(1988) 
非专利文献11：Jose R.Mator，Frank M.Raushel，Chi-Huey Wong，Biotechnology and Applied Biochemistry.，9，39-52(1987) 
非专利文献12：Jeongho Park，Junzhe Tai，Charles A.Roessner and A.I anScott.，Bioorganic & Medical Chemistry，Vol.4，No.12，2179-2185(1996) 
发明内容
用以往的方法制备的SAMe的组合物，其稳定性还有改善的余地，还达不到十分满意的程度。 
即，本发明要解决的问题是，提供一种可以简便地得到比以往稳定性更优秀的含有SAMe的组合物的制备方法，同时提供用该制备方法得到的含有SAMe的组合物以及使用了该组合物的成型体。 
本发明人等针对上述问题进行了深入的研究，其结果发现，通过采用向含有SAMe的液体组合物中至少添加抗坏血酸类或其盐后，蒸去得到的液体 组合物中所含的溶剂使该得到的液体组合物干燥的方法，或者通过直接或在进行精制或浓缩操作后向该液体组合物中加入溶剂等使含有SAMe的组合物结晶、将得到的沉淀物分离并干燥的方法，可以大幅度提高含有SAMe的组合物的稳定性，从而完成本发明。 
即，本发明涉及以下(1)-(11)所示的稳定性优秀的含有SAMe的组合物的制备方法、用该制备方法得到的含有SAMe的组合物以及使用了该组合物的成型体。 
(1)一种含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的组合物的制备方法，其特征在于，该方法包括向含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的液体组合物中至少添加抗坏血酸类或其盐后，将得到的液体组合物干燥或将从该得到的液体组合物中得到的结晶沉淀物分离并干燥。 
(2)根据上述(1)所述的含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的组合物的制备方法，其中，该方法包括向含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的液体组合物中添加硫酸或其盐、以及抗坏血酸类或其盐后，将得到的液体组合物干燥或将从该得到的液体组合物中得到的结晶沉淀物分离并干燥。 
(3)根据上述(1)所述的含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的组合物的制备方法，其中，该方法包括向含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的液体组合物中添加对甲苯磺酸或其盐、以及抗坏血酸类或其盐后，将得到的液体组合物干燥或将从该得到的液体组合物中得到的结晶沉淀物分离并干燥。 
(4)根据上述(1)所述的含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的组合物的制备方法，其中，该方法包括向含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的液体组合物中添加硫酸或其盐、对甲苯磺酸或其盐、以及抗坏血酸类或其盐后，将得到的液体组合物干燥或将从该得到的液体组合物中得到的结晶沉淀物分离并干燥。 
(5)根据上述(2)或(4)所述的含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的组合物的制备方法，其中，相对于得到的含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的组合物中所含的 S-腺苷-L-甲硫氨酸，所述硫酸或其盐的量为0.1-3倍摩尔的范围。 
(6)根据上述(3)或(4)所述的含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的组合物的制备方法，其中，相对于得到的含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的组合物中所含的S-腺苷-L-甲硫氨酸，所述对甲苯磺酸或其盐的量为0.1-2倍摩尔的范围。 
(7)根据上述(1)-(6)中任意一项所述的含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的组合物的制备方法，其中，相对于得到的含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的组合物中所含的S-腺苷-L-甲硫氨酸，所述抗坏血酸类或其盐的量为0.1-2倍摩尔的范围。 
(8)根据上述(1)所述的含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的组合物的制备方法，其中，所述抗坏血酸类为抗坏血酸或抗坏血酸衍生物。 
(9)根据上述(8)所述的含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的组合物的制备方法，其中，所述抗坏血酸衍生物为抗坏血酸-2-葡萄糖苷、抗坏血酸磷酸酯、抗坏血酸棕榈酸酯、或者抗坏血酸硬脂酸酯。 
(10)一种含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的组合物，其中，该组合物是通过上述(1)-(9)中任意一项所述的制备方法得到的。 
(11)一种成型体，其中，该成型体是由上述(10)所述的含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的组合物得到的。 
具体实施方式
制备本发明的存储稳定性优秀的含有SAMe的组合物时使用的SAMe，其制备方法没有特别的限定，所述SAMe可以使用例如用微生物发酵生产的SAMe、通过使用微生物酶的半合成法制备的SAMe、或者通过化学合成法制备的SAMe中任意一者。 
另外，这些SAMe即使为含有SAMe以外的杂质的SAMe也没有特别的关系，但是，从可以直接将SAMe制成产品这一点来看，根据需要在进行 本发明的稳定法之前将这些SAMe进行精制操作的方法当然更有利。 
精制方法可以为使用离子交换色谱法、螯合树脂色谱法、或者活性炭色谱法等的色谱分离法，使用沉淀剂或有机溶剂的分步沉淀法，使用反渗透膜或UF膜的膜分离法，或者使用离心分离或过滤的分离法等各种方法，只要是精制效果好的方法，使用任何方法进行精制均可。 
含有SAMe的液体组合物中的SAMe的浓度，随着所含的溶剂的组成的不同而不同，但是在将该液体组合物干燥或将得到的结晶沉淀物分离并干燥的方面来看，希望含有SAMe的液体组合物中的SAMe的浓度为5-25质量％，优选为10-20质量％的范围。 
使用水作为溶剂就可以很好地达到目的，也可以将水与丙酮、乙醇等有机溶剂的混合物作为溶剂。 
此外，从SAMe的稳定性的观点来看，希望液体组合物的pH为1-5，优选为1-4的范围。 
液体组合物的pH不足1、或超过5时，液体组合物中的SAMe的稳定性与得到的含有SAMe的组合物的储存稳定性会降低，因此是不优选的。 
此外，为了使含有SAMe的液体组合物为所希望的组成，可以通过与质子酸型的碱性离子交换树脂接触处理进行碱交换、或使用电渗析机或反渗透膜等的渗析处理来调节其组成。 
相对于得到的含有SAMe的组合物中所含的SAMe，向含有SAMe的液体组合物中添加的抗坏血酸类或其盐的量为0.1-2倍摩尔、优选为0.5-1.5倍摩尔。 
相对于SAMe的量不足0.1倍摩尔，或超过2倍摩尔时，得到的含有SAMe的组合物的储存稳定性会降低。 
此外，溶解抗坏血酸类或其盐时，可以通过搅拌缩短溶解所需的时间。 
另外，从SAMe的稳定性考虑，溶解时的液体温度优选为尽可能地低， 但是从SAMe的溶解性方面考虑，一般为5-35℃，优选为10-30℃的范围。 
本发明中使用的抗坏血酸类或其盐，可以举出抗坏血酸或其盐、抗坏血酸衍生物或其盐。 
抗坏血酸或其盐可以举出L-抗坏血酸、或者L-抗坏血酸钠或L-抗坏血酸钾等碱金属盐、或者L-抗坏血酸钙等碱土类金属盐等。 
其中，特别优选的是L-抗坏血酸或L-抗坏血酸钠。 
另外，抗坏血酸衍生物可以举出抗坏血酸-2-葡萄糖苷、抗坏血酸磷酸酯、抗坏血酸棕榈酸酯、或者抗坏血酸硬脂酸酯或者它们的盐等。 
抗坏血酸类或其盐为粉末状、粒状或结晶状的形状，可以广泛且安全地用于医药品或食品中。 
除抗坏血酸类或其盐以外，也可以并用硫酸或其盐，此时也可以得到存储稳定性优秀的含有SAMe的组合物。 
相对于得到的含有SAMe的组合物中所含的SAMe，添加的硫酸或其盐的量为0.1-3倍摩尔、优选为1.5-2倍摩尔。 
相对于SAMe的量不足0.1倍摩尔时，得到的含有SAMe的组合物的储存稳定性会降低，超过3倍摩尔时，不仅得不到相对于存储稳定性的更好的并用效果，而且得到的含有SAMe的组合物的纯度会降低，因此不优选。 
另一方面，除抗坏血酸或其盐之外，还可以添加对甲苯磺酸或其盐，可以得到存储稳定性优秀的含有SAMe的组合物。 
相对于从该含有SAMe的液体组合物中得到的含有SAMe的组合物中所含的SAMe，添加的对甲苯磺酸或其盐的量为0.1-2倍摩尔，优选为0.5-1.5倍摩尔。 
相对于SAMe的量不足0.1倍摩尔时，得到的含有SAMe的组合物的储存稳定性会降低，超过2倍摩尔时，不仅得不到相对于存储稳定性的更好的并用效果，而且得到的含有SAMe的组合物的纯度会降低，因此不优选。 
另外，除抗坏血酸或其盐以外，通过并用硫酸或其盐、以及苯磺酸或其盐，能得到存储稳定性更优秀的含有SAMe的组合物。 
相对于干燥或结晶处理后得到的含有SAMe的组合物中所含的SAMe，添加的硫酸或其盐的量为0.1-3倍摩尔，优选为1.5-2.5倍摩尔；相对于得到的含有SAMe的组合物中所含的SAMe，添加的对甲苯磺酸或其盐的量为0.1-2倍摩尔，优选为0.5-1.5倍摩尔。 
其中，更优选相对于干燥分离或结晶处理后得到的含有SAMe的组合物中所含的SAMe，硫酸或其盐的量为2倍摩尔，对甲苯磺酸或其盐的量为1倍摩尔，抗坏血酸类或其盐的量为0.1-2倍摩尔、更优选为0.5-1.5倍摩尔。 
由此，与不添加抗坏血酸类或其盐的以往组成的SAMe相比，通过向含有SAMe的液体组合物中添加硫酸或其盐、对甲苯磺酸或其盐、以及抗坏血酸类或其盐后，将得到的液体组合物干燥或将从该得到的液体组合物中得到的结晶沉淀物分离并干燥，可以得到存储稳定性更优秀的、对甲苯磺酸或其盐的使用量少的含有SAMe的组合物。 
此外，除上述添加物质以外，还可以添加选自氢溴酸或氢碘酸等卤酸、盐酸或磷酸等无机酸、甲基磺酸或1，4-丁二磺酸等磺酸类、或它们的盐中的一种或两种以上的可以口服的物质。 
为了得到本发明的含有SAMe的组合物，可以使用从含有SAMe的液体组合物中蒸去溶剂并使之干燥成固体的方法，或者向含有SAMe的液体组合物或其浓缩物中加入有机溶剂、使含有SAMe的组合物结晶分离并干燥的处理方法等。 
干燥方法可以举出例如用喷雾干燥器的喷雾干燥法、或者冷冻干燥法、或减压真空干燥法等。 
此外，使用结晶分离的处理方法时，通过加入相对于由SAMe、硫酸、对甲苯磺酸、抗坏血酸组成的组合物的弱溶剂，例如乙醇、二乙醚等，进行 结晶、过滤、离心分离等的分离方法，可以得到含有SAMe的组合物的晶体。 
此外，本发明的含有SAMe的组合物为晶体或晶体状的粉体，从储存稳定性方面来看，与不添加抗坏血酸类或其盐的以往的产品同样地优选水分含量为1.5质量％以下。 
这样得到的含有SAMe的组合物，例如在40℃、RH75％的加速条件下，与以往的含有SAMe的组合物相比，显示显著优秀的储存稳定性。 
另外，本发明的含有SAMe的组合物，根据需要，在加入其它的生理活性成分和赋形剂等添加剂后，可以进行压缩打片成为片状的组合物，并进一步将其表面进行包覆，也可以将粉体造粒成颗粒状或将造粒后的颗粒进行填充而胶囊化。 
实施例 
以下通过实施例和比较例对本发明作更详细的说明，但是本发明并不限定于这些例子。 
此外，根据所述专利文献4、5的条件，用液相色谱法对本发明中的SAMe进行定量分析。 
色谱条件为：色谱柱：GL Science Inc.GL-PACK PARTISIL-10 SCX4.6×250mm，洗涤液：0.5M甲酸铵缓冲液(pH4)，流速：1.0ml/min，检测器：UV(254nm)，SAMe保留时间：约400秒。 
实施例1(1-1至1-6) 
(a)酵母菌体的培养 
根据所述非专利文献1、2和8的培养法，在20kg的含有L-甲硫氨酸的培养基中接种酵母菌属(saccharomyces)的酿酒酵母(saccharomvcescerevisiae)IFO2346，在培养温度27-29℃下进行有氧通气搅拌，培养6天。 
其结果，得到18kg的菌体浓度为3.5质量％、SAMe含量为205mg/(g干燥酵母)的酵母菌体培养液。 
(b)酵母菌体的集菌 
用连续旋转(rotary)型离心机(日立HIMAC CENTRIFUGE CR10B2)处理18kg的上述酵母菌体培养液，得到3.49kg用干物换算的浓度为18质量％的酵母菌体浓缩液。 
(c)SAMe的萃取 
将0.35kg乙酸乙酯、0.35kg蒸馏水加入到3.49kg上述酵母菌体浓缩液中，在搅拌下，室温萃取2.5小时。 
用上述离心机用密闭型离心管处理菌体萃取液，在分离后的酵母菌体残渣中加入蒸馏水进行再次分散后，进行同样的离心分离操作，得到总重为6.36kg的SAMe萃取液。 
(d)SAMe萃取液的精制 
将上述(c)中得到的萃取液通过填充了3.5L的安伯来特(amberlite)IRC-76(弱酸性离子交换树脂)的交换柱，使SAMe暂时吸附在树脂上。 
接着，将5.3L的0.00005mol/l(0.0001N)硫酸水溶液通过该交换柱、洗净后，用12L的0.2mol/l(0.4N)硫酸水溶液洗脱SAMe，得到12.5L的SAMe洗脱液。 
再将该洗脱液通过填充了3.5L的安伯来特(amberlite)XAD-4(合成吸附剂)的交换柱，使杂质吸附在树脂上，得到12.5kg的精制后的含有SAMe的水溶液。 
(e)含有SAMe的水溶液的脱盐 
将上述(d)中得到的含有SAMe的水溶液通过填充了2.8L的安伯来特IRA-67(弱碱性离子交换树脂)的交换柱，得到16kg的除去了过量硫酸根离子的含有SAMe的液体组合物。 
相对于该含有SAMe的液体组合物中的SAMe，硫酸以1∶2的摩尔比存在。 
(f)向含有SAMe的液体组合物中添加对甲苯磺酸 
向上述(e)中得到的含有SAMe的液体组合物中加入相对于SAMe为1倍摩尔的对甲苯磺酸，室温下搅拌30分钟使之溶解。 
用蒸发器将得到的溶液进行减压浓缩，得到950g含有SAMe的液体组合物。 
(g)向含有SAMe的液体组合物中添加抗坏血酸 
将950g上述(f)中得到的含有SAMe的液体组合物转移到3L的烧瓶中，加入相对于SAMe为0.2、0.6、1.0、1.4、1.8、2倍摩尔的L-抗坏血酸钠，室温下搅拌30分钟使之溶解。 
(h)干燥 
将1kg的如上所述得到的L-抗坏血酸钠的添加量不同的含有SAMe的液体组合物注入到各个冷冻干燥器(日本真空技术株式会社制)的冷冻干燥用玻璃制托盘(glass tray)中，在-50℃下冷冻后，再在最终搁板温度为25℃的条件下冷冻干燥36小时[达到真空度13.33Pa(0.1Torr)]，使干燥后的含水率为1.5质量％以下。 
得到的含有SAMe的组合物的质量，组分的摩尔比，得到的含有SAMe的组合物在密闭玻璃容器中、40℃、RH75％的加速条件下的储存稳定性实验(SAMe残留率)的结果，感官检查(organoleptic test)(加速实验75天后有无异臭)的结果，如表1所示。 
此外，SAMe残留率可用采用上述液相色谱法的定量法、关于储存稳定性实验后有无异臭由5名参与者的感官检查得出。 
实施例2(2-1至2-6) 
除在实施例1的(f)操作中不添加对甲苯磺酸以外，与实施例1同样地进行处理，得到冷冻干燥后的含有SAMe的组合物。 
得到的含有SAMe的组合物的质量，组分的摩尔比，得到的含有SAMe的组合物在密闭玻璃容器中、40℃、RH75％的加速条件下的储存稳定性实验(SAMe残留率)的结果，感官检查(加速实验75天后有无异臭)的结果，如表2所示。 
比较例1 
除在实施例1的(g)操作中不添加L-抗坏血酸钠以外，与实施例1同样地进行处理，得到冷冻干燥后的含有SAMe的组合物。 
得到的含有SAMe的组合物中的组分摩尔比为SAMe∶硫酸∶对甲苯磺酸＝1∶2∶1。 
得到的含有SAMe的组合物的质量，组分的摩尔比，得到的含有SAMe的组合物在密闭玻璃容器中、40℃、RH75％的加速条件下的储存稳定性实验(SAMe残留率)的结果，感官检查(加速实验75天后有无异臭)的结果，如表1所示。 
比较例2 
除不添加L-抗坏血酸钠以外，与实施例2同样地进行处理，得到142g冷冻干燥后的含有SAMe的组合物。 
得到的含有SAMe的组合物中的组分摩尔比为SAMe∶硫酸＝1∶2。 
得到的含有SAMe的组合物的质量，组分的摩尔比，得到的含有SAMe的组合物在密闭玻璃容器中、40℃、RH75％的加速条件下的储存稳定性实验(SAMe残留率)的结果，感官检查(加速实验75天后有无异臭)的结果， 如表2所示。 
比较例3(3-1至3-2) 
与实施例1同样地进行从(a)到(f)的操作，得到950g含有SAMe的液体组合物。 
将该溶液直接注入到冷冻干燥器(日本真空技术株式会社制)的冷冻干燥用玻璃制托盘中，在-50℃下冷冻后，再在最终搁板温度为25℃的条件下冷冻干燥36小时[达到真空度13.33Pa(0.1Torr)]。 
冷冻干燥后，向该含有SAMe的组合物中加入相对于SAMe为0.6、1.0倍摩尔的L-抗坏血酸钠，在氮气气氛下，在乳钵中室温搅拌混合。 
得到的含有SAMe的组合物的质量，组分的摩尔比，得到的含有SAMe的组合物在密闭玻璃容器中、40℃、RH75％的加速条件下的储存稳定性实验(SAMe残留率)的结果，感官检查(加速实验75天后有无异臭)的结果，如表3所示。 
比较例4(4-1至4-2) 
除在(f)操作中不添加对甲苯磺酸以外，与比较例3同样地进行处理，得到含有SAMe的组合物。 
得到的含有SAMe的组合物的质量，组分的摩尔比，得到的含有SAMe的组合物在密闭玻璃容器中、40℃、RH75％的加速条件下的储存稳定性实验(SAMe残留率)的结果，感官检查(加速实验75天后有无异臭)的结果，如表3所示。 
表1为含有SAMe的组合物在密闭玻璃容器中，在40℃、RH75％的加速条件下的储存稳定性实验的结果(含对甲苯磺酸的含有SAMe的组合物)。 
表2为含有SAMe的组合物在密闭玻璃容器中，在40℃、RH75％的加速条件下的储存稳定性实验的结果(不含对甲苯磺酸的含有SAMe的组合物)。 
表3为含有SAMe的组合物在密闭玻璃容器中，在40℃、RH75％的加速条件下的储存稳定性实验的结果(在冷冻干燥前与冷冻干燥后添加L-抗坏血酸钠的比较)。 
Figure S2007800031258D00151
Figure DEST_PATH_G42781844150138000D000021
Figure DEST_PATH_G42781844150138000D000031
工业实用性 
根据本发明，可以提供一种通过向含有SAMe的液体组合物中至少添加抗坏血酸类或其盐，根据需要搅拌溶解后，将该液体组合物干燥或将从该液体组合物中得到的结晶沉淀物分离并干燥，来制备储存稳定性极其优秀的含有SAMe的组合物的方法。 
此外，本发明中，通过添加抗坏血酸类或其盐，可以减少对甲苯磺酸的添加量。 
而且，可以通过提高储存稳定性来抑制伴随着分解产生的硫磺臭味，从而使得容易摄取性得以大幅度改善。 

Claims (6)

1.一种含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的组合物的制备方法，其特征在于，该方法包括向含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的液体组合物中至少添加硫酸或其盐、以及抗坏血酸或其盐或者抗坏血酸衍生物或其盐后，将得到的液体组合物干燥或将从该得到的液体组合物中得到的结晶沉淀物分离并干燥，以得到含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的组合物，所述抗坏血酸衍生物为抗坏血酸-2-葡萄糖苷、抗坏血酸磷酸酯、抗坏血酸棕榈酸酯、或者抗坏血酸硬脂酸酯；相对于得到的含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的组合物中所含的S-腺苷-L-甲硫氨酸，所述硫酸或其盐的摩尔比为1.5-2的范围；相对于得到的含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的组合物中所含的S-腺苷-L-甲硫氨酸，所述抗坏血酸或其盐或者抗坏血酸衍生物或其盐的摩尔比为0.5-1.5的范围。
2.根据权利要求1所述的含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的组合物的制备方法，其中，该方法包括向含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的液体组合物中添加硫酸或其盐、对甲苯磺酸或其盐、以及抗坏血酸或其盐或者抗坏血酸衍生物或其盐后，将得到的液体组合物干燥或将从该得到的液体组合物中得到的结晶沉淀物分离并干燥。
3.根据权利要求1所述的含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的组合物的制备方法，其中，所述抗坏血酸盐为L-抗坏血酸钠。
4.根据权利要求1所述的含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的组合物的制备方法，其中，所述液体组合物或由所述液体组合物获得的结晶沉淀物用冷冻干燥法进行干燥。
5.一种含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的组合物，其中，该组合物是通过权利要求1-4中任意一项所述的制备方法得到的。
6.一种成型体，其中，该成型体是由权利要求5所述的含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的组合物得到的片状组合物、颗粒状组合物或胶囊状组合物。
CN2007800031258A 2006-01-17 2007-01-16 使s-腺苷-l-甲硫氨酸稳定化的方法以及稳定化后的组合物 Expired - Fee Related CN101374529B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP008884/2006 2006-01-17
JP2006008884 2006-01-17
PCT/JP2007/050514 WO2007083631A1 (ja) 2006-01-17 2007-01-16 Ｓ－アデノシル－ｌ－メチオニンの安定化法及び安定化された組成物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101374529A CN101374529A (zh) 2009-02-25
CN101374529B true CN101374529B (zh) 2012-08-08

Family

ID=38287584

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2007800031258A Expired - Fee Related CN101374529B (zh) 2006-01-17 2007-01-16 使s-腺苷-l-甲硫氨酸稳定化的方法以及稳定化后的组合物

Country Status (6)

Country Link
US (1) US8148348B2 (zh)
EP (1) EP1982721B1 (zh)
JP (1) JP5071112B2 (zh)
KR (1) KR101330352B1 (zh)
CN (1) CN101374529B (zh)
WO (1) WO2007083631A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5136409B2 (ja) * 2006-05-16 2013-02-06 三菱瓦斯化学株式会社 保存安定性に優れたｓ−アデノシル−ｌ−メチオニン含有乾燥酵母の製造方法、その製造物及び経口摂取用組成物
ITMI20130426A1 (it) * 2013-03-20 2014-09-21 Gnosis Spa S-adenosilmetionina sterile ad alto contenuto di isomero attivo per soluzioni iniettabili e procedimento per ottenerla
WO2015159155A2 (en) * 2014-04-14 2015-10-22 Methylation Sciences International Srl Novel ademetionine formulations
JP2019178073A (ja) * 2018-03-30 2019-10-17 カーリットホールディングス株式会社 含硫アミノ酸の塩を含む固形組成物、その製造方法及びその用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3954726A (en) * 1973-06-27 1976-05-04 Bioresearch Limited Double salts of S-adenosil-L-methionine

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2275220A1 (fr) * 1974-06-21 1976-01-16 Merieux Inst Procede d'obtention de sels organiques de la s.adenosyl-l-methionine. nouveaux sels organiques obtenus des medicaments comprenant un ou plusieurs nouveaux sels obtenus
JPS5248691A (en) 1975-10-16 1977-04-18 Yamasa Shoyu Co Ltd Method of stabilizing s-adenosyl-l-methionine
JPS57156500A (en) * 1981-03-23 1982-09-27 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd Composition containing s-adenosyl-l-methionine and its preparation
IT1137640B (it) 1981-08-24 1986-09-10 Bioresearch Srl Sali stabili della s-adenosilmetionina,processo per la loro preparazione e composizioni terapeutiche che li comprendono come principio attivo
JPS5951213A (ja) 1982-09-17 1984-03-24 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd Ｓ−アデノシル−ｌ−メチオニン含有組成物およびその製造法
JPS59139320A (ja) * 1983-01-31 1984-08-10 Nippon Zeon Co Ltd 抗腫瘍剤
IT1169773B (it) 1983-08-24 1987-06-03 Bioresearch Spa Processo per la produzione di sali stabili della solfo-adenosil-l-metionina
IT1173992B (it) * 1984-05-16 1987-06-24 Bioresearch Spa Sali stabili della solfo-adenosil-l-metionina (same) particolarmente idonei per uso farmaceutico orale
IT1173990B (it) 1984-05-16 1987-06-24 Bioresearch Spa Sali stabili della solfo-adenosil-l-metionina (same) particolarmente adatti per uso parenterale
EP0189322A3 (en) 1985-01-25 1986-10-08 Eli Lilly And Company Enzymatic synthesis of s-adenosylmethionine
JPS6449274A (en) 1987-08-20 1989-02-23 Fujitsu Ltd Superhigh-speed semiconductor device
JPH0712082B2 (ja) 1987-08-20 1995-02-08 富士通株式会社 選択ド−プ・ヘテロ構造
AU2538588A (en) 1987-10-09 1989-05-02 Mario De Rosa Lipophilic salts of s-adenosyl-l-methionine (sam) with acylated taurine derivatives
JPH0421478A (ja) 1990-05-16 1992-01-24 Nec Corp データ印刷制御方式
JPH0630607A (ja) 1992-07-20 1994-02-08 Yanmar Agricult Equip Co Ltd い草移植機の植付爪
US6280771B1 (en) * 1997-02-20 2001-08-28 Therics, Inc. Dosage forms exhibiting multi-phasic release kinetics and methods of manufacture thereof
IT1315236B1 (it) 1999-10-05 2003-02-03 Chementecno Srl Processo per la purificazione di s-adenosil-l-metionina e per lapreparazione dei suoi sali farmaceuticamente accettabili.
US6649753B2 (en) * 2001-06-07 2003-11-18 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. Stable salts of S-adenosyl-L-methionine (SAMe) and the process for their preparation
US6881837B2 (en) 2001-06-07 2005-04-19 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. Chemical synthesis of S-adenosyl-L-methionine with enrichment of (S,S)-isomer

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3954726A (en) * 1973-06-27 1976-05-04 Bioresearch Limited Double salts of S-adenosil-L-methionine

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
余志良等.S-腺苷甲硫氨酸研究进展.《中国医药工业杂志》.2003,第34卷(第1期),49-52. *
申丽等.S-腺苷甲硫氨酸的稳定性及其稳定性盐.《药物生物技术》.2003,第10卷(第2期),第126页左栏第8-9、23、28-39行. *
陶敏等.S-腺苷甲硫氨酸的研究现状及应用前景.《氨基酸和生物资源》.2005,第27卷(第3期),49-51. *

Also Published As

Publication number Publication date
KR20080084828A (ko) 2008-09-19
EP1982721A1 (en) 2008-10-22
US8148348B2 (en) 2012-04-03
EP1982721B1 (en) 2011-11-09
US20100168048A1 (en) 2010-07-01
KR101330352B1 (ko) 2013-11-15
JP5071112B2 (ja) 2012-11-14
JPWO2007083631A1 (ja) 2009-06-11
WO2007083631A1 (ja) 2007-07-26
EP1982721A4 (en) 2010-02-17
CN101374529A (zh) 2009-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2008208325B2 (en) Method for production of dry yeast containing S-adenosyl-L-methionine and having excellent storage stability, product produced by the method, and molded composition of the dry yeast
CN100362091C (zh) 硒酵母产物,制备硒酵母产物的方法以及所述产物在制备食品、膳食补充品或药品中的用途
CN101374529B (zh) 使s-腺苷-l-甲硫氨酸稳定化的方法以及稳定化后的组合物
RU2579972C2 (ru) Стабильная при хранении содержащая s-аденозил-l-метионин композиция высушенных дрожжей и способ ее производства
CN101437935B (zh) 储存稳定性优良的含s-腺苷-l-甲硫氨酸的干燥酵母的制备方法及其产品以及口服用组合物
CN102846563B (zh) 一种培美曲塞二钠注射用组合物及其制备方法
JP5808429B2 (ja) 酸性メタリン酸ナトリウムによるｓ−アデノシルメチオニンの安定化
CN103841977B (zh) 保存稳定性优异的含s-腺苷-l-蛋氨酸的组合物
JP2014214089A (ja) 低溶出性ピロロキノリンキノン組成物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20120808

Termination date: 20180116

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee