CN101326155B

CN101326155B - 作为抗炎剂的丙酰胺化合物

Info

Publication number: CN101326155B
Application number: CN2006800462150A
Authority: CN
Inventors: 龚乐一; 康德·欧阳; 谭云畴
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2005-12-09
Filing date: 2006-11-29
Publication date: 2012-06-20
Anticipated expiration: 2026-11-29
Also published as: CA2632531A1; US7868031B2; EP1960351B1; BRPI0619519A2; KR101025139B1; EP1960351A1; KR20080065309A; AU2006324090B2; IL191749A; JP2009518352A; JP4971350B2; WO2007065821A1; US20070135500A1; CN101326155A; IL191749A0; AU2006324090A1

Abstract

本发明涉及式(I)的化合物及其药用盐，其中R¹，R²和R³如本文所定义。本发明还涉及使用式(I)的化合物的方法和含有式(I)的化合物的药物组合物。

Description

作为抗炎剂的丙酰胺化合物

本发明涉及丙酰胺化合物，和相关组合物以及作为治疗剂使用的方法。

糖皮质激素类是一种对于诸如哮喘和类风湿性关节炎的炎性疾病的有效治疗。然而，严重的全身副作用限制了可以给与的剂量和它们的长期效用。该副作用包括下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的抑制，骨质疏松症，青年减少的骨生长，行为改变以及脂质和糖代谢紊乱。

糖皮质激素受体(GR)是已知为核激素受体的基因家族成员。在结合它们的关联配体后，这些受体被活化并且能够正和负调节转录。该调节的详细机制尽管没有完全被了解，但是已经逐渐变得清晰。糖皮质激素受体可以自由扩散穿过质膜进入细胞，在那它们结合存在于细胞质内的GR。一旦结合，该受体的构象变化导致几种伴侣蛋白的释放，使得GR/配体复合物移位到核上，二聚化并且特异性地和紧密地结合到调节基因的启动子中的回文DNA序列上。激素结合的受体然后募集一组称为辅激活物复合物的蛋白。需要该复合物起始转录，并且通过募集细胞的转录机器和组蛋白乙酰转移酶两者来工作，这两者参与开启所述启动子附近的染色质。通过GR激活许多在它们的启动子中含有GREs(糖皮质激素应答元件)的基因的转录。这些包括参与糖异生、中间代谢和应激反应的基因。

除了GR施加的对GREs的转录控制以外，许多基因，特别是参与炎症反应的那些，必须通过备选机制进行控制，因为在这些基因的启动子中没有GREs出现。许多促炎基因的启动子不含有针对转录因子NF-kB和AP-1的结合位点。已经显示GR/配体复合物通过直接与NF-kB或AP-1相互作用和抑制通过转录因子的转录上调来阻抑促炎基因的转录。使用不能DNA结合的GR突变体的体外工作显示：由GR介导的反式阻抑可以在遗传上与反式激活分离。该分离进一步被以下研究支持：在该研究中产生′敲入′转基因小鼠，其中野生型GR被类似的DNA结合结构域突变体替代。这些小鼠不能够调节诸如酪氨酸氨基转移酶(TAT)的GRE-依赖型GR靶基因或诸如阿片皮质素原(POMC)的通过与阴性GRE相互作用而被负调节的基因。相反，这些小鼠能够反式阻抑通过NF-kB或AP-1激活的基因。因此，当前接受的关于炎症的皮质甾类控制的模型预测：GR，NFkB和AP-1在复杂的调节网络中相互作用，导致细胞因子表达的阻抑。

按照该模型，保留反式阻抑活性和丧失反式激活活性的糖皮质激素调节剂将具有更少的与肾上腺抑制、行为改变和糖异生相关的副作用。所述抗炎效果将被保留。

本发明涉及式I的化合物：

其中

R¹是H或C₁-C₆烷基；并且

R²和R³各自独立地是H，CF₃，NO₂，任选取代的五元杂芳环，或选自由以下组成的组：-CH-(OH)-C(＝O)-O-R⁴，-C(＝O)-O-R⁵，和-C-(R⁶)＝N-O-R⁷，其中R⁴，R⁵，R⁶和R⁷各自独立地是C₁-C₆烷基；

及其药用盐。

本发明另一方面涉及一种通过调节糖皮质激素受体治疗炎性疾病的方法，该方法包括向需要其的受试者施用如上定义的式I化合物及其药用盐。

本发明另一方面是药物组合物，其包含有效量的如上定义的式I化合物及其药用盐；和药用赋形剂。

本公开内容中引用的所有出版物通过参考完整地结合于此。

除非另外指出，用于本申请(包括说明书和权利要求书)的下列术语具有以下给出的定义。应当注意，如在说明书和后附权利要求书中所用，单数形式“一个/种(a)”，“一个/种(an)”和“所述(the)”包括复数对象，除非上下文明显有另外的规定。

“烷基”是指具有1-12个碳原子的、完全由碳和氢原子构成的一价直链或支链饱和烃部分。“低级烷基”是指1-6个碳原子的烷基，即C₁-C₆烷基。烷基的实例包括但不限于甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，正己基，辛基，十二烷基等。

“芳基”是指由一-、二-或三环芳环组成的一价环状芳族烃部分。芳基如本文定义可以被任选取代。芳基部分的实例包括但不限于任选取代的苯基，萘基，菲基，芴基，茚基，并环戊二烯基，薁基，氧联二苯基，联苯基，亚甲二苯基，氨基二苯基，二苯硫基，二苯磺酰基，二苯基亚异丙基，苯并二噁烷基，苯并呋喃基，苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxylyl)，苯并吡喃基，苯并噁嗪基，苯并噁嗪酮基，苯并哌啶基(benzopiperadinyl)，苯并哌嗪基，苯并吡咯烷基，苯并吗啉基，亚甲二氧基苯基，亚乙二氧基苯基等，包括其部分氢化的衍生物。

术语“卤代”，“卤素”和“卤化物”可以交换使用，是指取代基氟、氯、溴或碘。

“卤代烷基”是指本文定义的烷基，其中一个或多个氢已经被相同或不同卤素替换。例举性的卤代烷基包括-CH₂Cl，-CH₂CF₃，-CH₂CCl₃，全氟烷基(例如，-CF₃)等。

“杂芳基”是指具有至少一个芳环的5-12个环原子的单环或二环基团，所述芳环含有一个、两个或三个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，条件是所述杂芳基基团的连接点将是在芳环上。如本文定义，该杂芳环可以被任选取代。杂芳基部分的实例包括但不限于：任选取代的咪唑基，噁唑基，异噁唑基，四唑基，噻唑基，异噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，吡嗪基，噻吩基，苯并噻吩基，噻吩基(thiophenyl)，呋喃基，吡喃基，吡啶基，吡咯基，吡唑基，嘧啶基，喹啉基，异喹啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基(benzothiophenyl)，苯并噻喃基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并噁二唑基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并吡喃基，吲哚基，异吲哚基，三唑基，三嗪基，喹喔啉基，嘌呤基，喹唑啉基，喹嗪基，萘啶基，蝶啶基，咔唑基，氮杂

基，二氮杂

基，吖啶基等，包括其部分氢化衍生物。

“杂环基”是指由1至3个环构成的，掺入一个、两个或三个或四个杂原子(选自氮，氧或硫)的一价饱和部分。所述杂环基环可以如本文定义任选被取代。杂环基部分的实例包括但不限于：任选取代的哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基(homopiperazinyl)，氮杂

基，吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，噁唑烷基，异噁唑烷基，吗啉基，噻唑烷基，异噻唑烷基，奎宁环基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，噻二唑烷基，苯并噻唑烷基，苯并吡咯烷基，二氢呋喃基，四氢呋喃基，二氢吡喃基，四氢吡喃基，硫代吗啉基(thiamorpholinyl)，硫代吗啉基亚砜，硫代吗啉基砜，二氢喹啉基，二氢异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基等。

“任选取代”，当与“芳基”、“苯基”、“杂芳基”、“环己基”或“杂环基”关联使用时，是指任选独立地被1-4个取代基、优选1个或两个取代基取代的芳基、苯基、杂芳基、环己基或杂环基，所述取代基选自烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、羟烷基、卤代、硝基、氧代、氰基、羟基、烷氧基、氨基、酰氨基、一-烷基氨基、二-烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、-COR(其中R是氢，烷基，苯基或苯基烷基)，-(CR’R”)_n-COOR(其中n是0-5的整数，R’和R”独立地是氢或烷基，并且R是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，苯基或苯基烷基)，或-(CR’R”)_n-CONR^aR^b(其中n是0-5的整数，R’和R”独立地是氢或烷基，并且R^a和R^b彼此独立地是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，苯基或苯基烷基)。

“药用的”是指其用于制备药物组合物，通常是安全、非毒性的和在生物学方面和其它方面都不是不合需要的并且对于兽医以及人类药用是可接受的。

化合物的“药用盐”是指如本文定义是药用的并且具有所需的母体化合物的药理学活性的盐。这样的盐包括：

与无机酸或与有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，所述有机酸如乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸，柠檬酸，乙磺酸，富马酸，葡庚糖酸，葡糖酸，谷氨酸，乙醇酸，羟基萘甲酸(hydroxynaphtoic acid)，2-羟基乙磺酸，乳酸，马来酸，苹果酸，丙二酸，扁桃酸，甲磺酸，粘康酸，2-萘磺酸，丙酸，水杨酸，琥珀酸，酒石酸，对甲苯磺酸，三甲基乙酸等；或

当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子替换或与有机或无机碱配位时形成的盐，所述金属离子例如碱金属离子，碱土金属离子，或铝离子。可接受的有机碱包括二乙醇胺，乙醇胺，N-甲基葡糖胺，三乙醇胺，氨丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝，氢氧化钙，氢氧化钾，碳酸钠和氢氧化钠。

优选的药用盐是由以下形成的盐：乙酸，盐酸，硫酸，甲磺酸，马来酸，磷酸，酒石酸，柠檬酸，钠，钾，钙，锌，和镁。

应当理解，对药用盐的所有引用包括相同酸加成盐的本文定义的溶剂加成形式(溶剂合物)或晶体形式(多晶型物)。

术语“调节”是指分子通过例如结合和刺激或抑制靶分子的功能应答而改变靶分子的功能的能力。“调节剂”是指与靶分子相互作用和调节靶分子的分子。所述相互作用包括但不限于如本文定义的激动剂、拮抗剂等。

“激动剂”是指与靶分子相互作用和增强或提高靶分子功能的分子。同样地，激动剂包括部分激动剂和完全激动剂。

“拮抗剂”是指直接或间接抑制或制止靶分子功能的分子。同样地，拮抗剂包括部分拮抗剂和完全拮抗剂。

“疾病”和“疾病状态”是指任何疾病，病症，症状，紊乱或适应症。

“炎性疾病”是指伴随炎性、变应性和/或增殖过程的疾病状态或适应症，并且可以包括：

(i)肺病：任何成因的慢性、阻塞性肺病，特别是支气管哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)；成人呼吸窘迫综合征(ARDS)；支气管扩张；各种成因的支气管炎；所有形式的限制性肺病，特别是过敏性肺泡炎；所有形式的肺水肿，特别是中毒性肺水肿；所有形式的任何成因的间质性肺炎，例如放射性肺炎；和结节病以及肉芽肿病，特别是肉样瘤病。

(ii)风湿性疾病或自身免疫病或关节病：所有形式的风湿性疾病，特别是类风湿性关节炎，急性风湿热，和风湿性多肌痛；反应性关节炎；风湿性软组织病；其它成因的炎性软组织病；变性关节病中的关节炎症状(关节病(arthroses))；创伤性关节炎；任何成因的胶原性疾病，例如系统性红斑狼疮，硬皮病，多肌炎，皮肌炎，斯耶格伦综合征，斯蒂尔病，和费尔蒂综合征；

(iii)变应性病：所有形式的变应性反应，例如血管神经性水肿，干草热，昆虫咬伤，对药物、血液衍生物、造影剂等的变应性反应，过敏性休克(过敏反应)，荨麻疹，血管神经性水肿，和接触性皮炎；

(iv)血管炎疾病：结节性全动脉炎，结节性多动脉炎，颞动脉炎，韦格纳肉芽肿病，巨细胞关节炎，和结节性红斑；

(v)皮肤学疾病：特应性皮炎，特别是在儿童中；银屑病；毛发红糠疹；由各种病因例如射线、化学品、游民(bums)等触发的红斑疾病；大泡性皮肤病；苔癣样复合物疾病；瘙痒(例如变应性成因的)；皮脂溢性皮炎；红斑痤疮；寻常型天疱疮；多形渗出性红斑(erythema multiformeexudativum)；龟头炎；外阴炎；脱发，如在斑秃中发生；和皮肤T细胞淋巴瘤；

(vi)肾病：肾病综合征；和所有类型的肾炎，例如肾小球肾炎；

(vii)肝病：急性肝细胞分解；各种成因例如病毒性、中毒性、药物诱导的急性肝炎；和慢性侵蚀性和/或慢性间歇性肝炎；

(viii)胃肠疾病：炎性肠病，例如局限性回肠炎(局限性回肠炎(Crohndisease))，溃疡性结肠炎；胃炎；消化性食管炎(回流性食管炎)；和其它成因的胃肠炎，例如非热带性口炎性腹泻；

(ix)直肠病学疾病：肛门湿疹；裂；痔疮；和特发性直肠炎；

(x)眼病：过敏性角膜炎，葡萄膜炎，或虹膜炎；结膜炎；睑炎；视神经神经炎；脉络膜炎；和交感性眼炎；

(xi)耳、鼻和喉(ENT)区域的疾病：变应性鼻炎或干草热；外耳炎，例如由接触性湿疹、感染等导致的外耳炎；和中耳炎；

(xii)神经学疾病：脑水肿，特别是肿瘤相关的脑水肿；多发性硬化；急性脑脊髓炎；脑膜炎；急性脊髓损伤；卒中；和各种形式的颠痫发作，例如点头状痉挛；

(xiii)血液疾病：获得性溶血性贫血；和自发性血小板减少；

(xiv)肿瘤疾病：急性淋巴细胞性白血病；恶性淋巴瘤；淋巴肉芽肿病；淋巴肉瘤；特别是在乳腺、支气管和前列腺癌中的广泛性转移瘤；

(xv)内分泌疾病：内分泌眼病；内分泌眶病；甲状腺毒症危象；亚急性甲状腺炎(Thyroiditis de Quervain)；桥本甲状腺炎；巴塞多病；肉芽肿性甲状腺炎；淋巴瘤性甲状腺肿；和格雷夫斯病；

(xvi)器官和组织移植和移植物抗宿主病；

(xvii)严重休克状态，例如脓毒性休克，过敏性休克，和全身炎症反应综合征(SIRS)；

(xviii)在以下中的替代疗法：先天性原发性肾上腺皮质功能不全，例如肾上腺生殖系综合征；获得性原发性肾上腺皮质功能不全，例如艾迪生病，自身免疫性肾上腺炎，后感染(post-infection)，肿瘤，转移瘤等；先天性继发性肾上腺皮质功能不全，例如先天性垂体机能减退；和获得性继发性肾上腺皮质功能不全，例如后感染，肿瘤，转移瘤等；

(xix)炎性成因的疼痛，例如腰痛；和

(xx)其它各种疾病状态或病症，包括I型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病)，骨关节炎，急性热病性多神经炎，在经皮经管冠状动脉成形术后的再狭窄，早老性痴呆，急性和慢性疼痛，动脉粥样硬化，再灌注损伤，骨再吸收疾病，充血性心力衰竭，心肌梗死，热伤，创伤继发性多器官损伤，急性化脓性脑膜炎，坏死性小肠结肠炎和与血液透析、白细胞去除和粒细胞输注相关的综合征。

“受试者”是指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物是指哺乳纲的任何成员，包括但不限于人类；非人类灵长类如黑猩猩属和其它类人猿和猴属；农场动物如牛，马，绵羊，山羊和猪；家畜如兔、狗、和猫；实验动物，包括啮齿类，如大鼠，小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类等。术语“受试者”不表示具体年龄或性别。

“治疗(Treating)”或“治疗(treatment)”疾病状态包括：

(i)预防疾病状态，即，使疾病状态的临床症状不在受试者中发展，所述受试者可能暴露于或易患所述疾病状态，但是还未经历或显示所述疾病状态的症状。

(ii)抑制疾病状态，即，阻止所述疾病状态或它的临床症状的发展，或

(iii)缓解疾病状态，即，使所述疾病状态或它的临床症状的暂时或永久消退。

当涉及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“使反应”是指在适当条件下加入或混合两种或多种试剂以生成所示和/或所需产物。应当理解，生成所示和/或所需产物的反应可能不一定直接由最初加入的两种试剂的组合而获得，即可能存在一种或多种在混合物中生成的中间体，其最终导致所示和/或所需产物的形成。

在一个实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中R¹是H。在另一个实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中R¹是C₁-C₆烷基。

在一个实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中R²是H。

在一个实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中R³是CF₃，NO₂，任选取代的五元杂芳环，-CH-(OH)-C(＝O)-O-R⁴，-C(＝O)-O-R⁵或-C-(R⁶)＝N-O-R⁷，其中R⁴，R⁵，R⁶和R⁷各自独立地是C₁-C₆烷基。在另一个实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中R³是任选取代的五元杂芳环。

式I的化合物可以通过以下反应路线I的方法制备：

将2-三氟甲基-苯基乙腈与1，2-二溴丙烷混合，生成环丁烷甲腈化合物，其然后与甲苯中的氢化二异丁基铝反应，获得式(II)的环丁烷甲醛中间体。该中间体然后与二乙氧基-磷酰基-乙氧基-乙酸乙酯混合，接着两个水解步骤，生成式(III)的2-氧代-3-[1-2(三氟甲基-苯基)-环丁基-丙酸。在亚硫酰二氯和二甲基乙酰胺的存在下与式(IV)的苯胺反应获得式(V)的丙酰胺中间体。进一步与三甲基硅烷-三氟甲烷的反应提供本发明式(I)的化合物。

通常，在本申请中使用的命名法是基于AUTONOM^TM 4.0版，一种用于产生IUPAC系统命名的Beilstein研究所计算机化系统。

本文所示的化学结构是使用ISIS

2.2版制备的。在本文结构中的碳、氧或氮原子上出现的任何开放价键(除了取代基基团以外)指示氢的存在。

本发明包括药物组合物，其包含至少一种本发明的化合物，或单独的异构体，异构体的外消旋或非外消旋混合物，或其药用盐或溶剂合物，以及至少一种药用载体，和任选地其它治疗和/或预防成分。

通常，通过任一对于起类似效用的药剂接受的给药模式以治疗有效量施用本发明的化合物。适当的剂量范围典型地在每日1-500mg，如每日1-100mg，或每日1-30mg，这取决于多种因素，如待治疗的疾病的严重程度，受试者的年龄和相对健康，所用化合物的效力，给药的途径和形式，给药针对的适应症，和有关的医疗实践者的偏好和经验。治疗这些疾病的本领域普通技术人员将能够在不进行过度实验的情况下和使用已知的确定剂量范围的方法和本申请的公开内容来确定本发明化合物对于给定疾病的治疗有效量。

通常，本发明的化合物将作为药物制剂施用，包括适于口服(包括含服和舌下)、直肠、鼻、局部、肺、阴道、或肠胃外(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)给药或适于通过吸入或吹入给药的形式的那些。优选的给药方式通常是口服，使用常规日剂量给药方案，其可以按照痛苦程度进行调整。

可以将本发明的一种或多种化合物以及一种或多种常规辅剂、载体或稀释剂一起置于药物组合物和单位剂型中。该药物组合物和单位剂型可以由常规比例的常规成分组成，含有或不含另外的活性化合物或成分，并且单位剂型可以含有与意欲采用的日剂量范围相当的任何适当有效量的活性成分。药物组合物可以作为如下使用：固体，如片剂或填充胶囊，半固体，粉末，缓释制剂，或液体，如溶液，混悬剂，乳剂，酏剂，或用于口服的填充胶囊；或用于直肠或阴道给药的栓剂形式；或用于肠胃外使用的无菌注射液形式。因此，每片剂含有约1mg活性成分或更宽泛地约0.01至约100mg活性成分的制剂是适当的代表性单位剂型。

本发明的化合物可以配制成广泛多样的口服给药剂型。药物组合物和剂型可以含有一种或多种本发明的化合物或其药用盐作为活性成分。药用载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉末，片剂，丸剂，胶囊，扁囊剂，栓剂和可分散颗粒。固体载体可以是一种或多种物质，其也可以用作稀释剂，调味剂，增溶剂，润滑剂，悬浮剂，粘合剂，防腐剂，片剂崩解剂，或包封材料。在粉末中，载体通常是细碎固体，其是与细碎活性成分的混合物。在片剂中，活性成分通常与适当比例的具有必要粘合能力的载体混合并且以所需形状和尺寸压缩。粉末和片剂优选含有约1至约70％的活性化合物。适当的载体包括但不限于碳酸镁，硬脂酸镁，滑石，蔗糖，乳糖，果胶，糊精，淀粉，明胶，黄蓍胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，低熔点蜡，可可脂等。术语“制剂”意欲包括活性化合物与作为载体的包封材料的制剂，提供其中活性成分(有或没有载体)被与其关联的载体围绕的胶囊。类似地，包括扁囊剂和糖锭。片剂、粉末、胶囊、丸剂、扁囊剂和糖锭可以是作为适于口服给药的固体形式。

其它适于口服给药的形式包括液体形式制剂，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液、水性混悬剂，或固体形式制剂，其意欲在即将使用前转化为液体形式制剂。乳剂可以在溶液中制备，例如在丙二醇水溶液中，或者可以含有乳化剂，例如如卵磷脂、失水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶。通过将活性成分溶解在水中和加入适当的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂可以制备水溶液。通过将细碎的活性成分与粘性物质如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它公知的悬浮剂分散在水中可以制备水性混悬剂。固体形式的制剂包括溶液、混悬剂和乳剂，并且除了活性成分以外可以含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。

本发明的化合物可以配制用于肠胃外给药(例如，通过注射，例如推注或连续输注)并且可以在安瓿、预填充注射器、小体积输注液中或在含有添加的防腐剂的多剂量容器中以单位剂型提供。组合物可以采取诸如以下的形式：混悬剂，溶液，或油性或水性赋形剂中的乳剂，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括丙二醇，聚乙二醇，植物油(例如，橄榄油)，和可注射有机酯(例如，油酸乙酯)，并且可以含有配制试剂如防腐剂，润湿剂，乳化剂，或悬浮剂，稳定剂和/或分散剂。备选地，活性成分可以是粉末形式，其通过无菌分离无菌固体或通过从溶液中冻干而获得，在使用前用适当的赋形剂，例如无菌、不含热原的水重构。

本发明的化合物可以配制为软膏、乳膏或洗剂或作为透皮贴剂用于对表皮局部给药。软膏和乳膏可以例如用水性或油性基质加入适当增稠剂和/或胶凝剂配制。洗剂可以用水性或油性基质配制并且通常还含有一种或多种乳化剂，稳定剂，分散剂，悬浮剂，增稠剂，或着色剂。适于在口中局部给药的制剂包括糖锭，其在调味基质(通常蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中含有活性剂；锭剂，其在惰性基质中含有活性成分，所述惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶；和漱口剂，其在适当液体载体中含有活性成分。

本发明的化合物可以配制用于作为栓剂给药。将低熔点蜡，如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物首先熔融，将活性成分例如通过搅拌均匀分散。然后将熔融的均匀混合物倒入便利的分级的模，使得冷却和固化。

本发明的化合物可以配制用于阴道给药。除了活性成分以外，含有本领域已知的载体的阴道栓剂、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂是适当的。

本发明的化合物可以配制用于鼻给药。将溶液或混悬剂通过常规方式直接应用于鼻腔，例如用滴管、移液管或喷雾器。该制剂可以作为单或多剂量形式提供。在滴管或移液管的后者情形中，这可以通过向患者施用适当的、预定体积的溶液或混悬剂来实现。在喷雾器的情形中，这可以例如通过计量雾化喷雾泵来实现。

本发明的化合物可以配制用于气溶胶给药，特别是用于呼吸道，并且包括鼻内给药。化合物通常具有约五(5)微米或更小的小粒度。这样的粒度可以通过本领域已知的方式获得，例如通过微粉化获得。将活性成分安置在具有适当的推进剂的加压包装中，所述推进剂如含氯氟烃(CFC)，例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其它适当气体。该气溶胶可以便利地还含有表面活性剂，如卵磷酯。药物的剂量可以通过计量阀来控制。备选地，活性成分可以以干粉形式提供，例如在适当粉末基质中的化合物的粉末混合物，所述粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂型提供，例如以例如明胶胶囊或药筒形式，或泡眼包装形式，从中通过吸入器方式可以施用粉末。

当需要时，可以用适于缓释或控释给药活性成分的肠溶衣制备制剂。例如，本发明的化合物可以配制在透皮或皮下药物递送装置中。当需要化合物的缓释时和当患者顺从治疗方案是关键时，这些递送系统是有利的。将透皮递送系统中的化合物频繁附着在皮肤粘附固体载体上。目的化合物也可以与渗透促进剂组合，所述渗透促进剂例如月桂氮

酮(1-十二烷基氮杂环庚-2-酮)。将缓释递送系统通过外科手术或注射皮下插入皮下层。皮下植入物将化合物包封在液体可溶性膜中，所述膜如硅橡胶，或生物可降解聚合物，例如聚乳酸。

药物制剂优选是单位剂型。在该剂型中，将制剂再分成含有适量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是被包装的制剂，所述包装含有离散量的制剂，如包装的片剂，胶囊和小瓶或安瓿中的粉末。此外，单位剂型可以是胶囊、片剂、扁囊剂、或糖锭本身，或者它可以是适当数量的在包装形式中的这些中的任一。

其它适当的药物载体和它们的剂型在以下中描述：Remington：TheScience and Practice of Pharmacy(雷明顿：药物科学和实践)1995，Martin编辑，Mack出版公司，19版，Easton，宾夕法尼亚。代表性的含有本发明化合物的药物剂型在实施例6-12中描述。

实施例

提供下列制剂和实施例以使本领域技术人员更清楚地理解和实施本发明。它们不应当认为是限制本发明的范围，而应当认为是其举例说明和代表。在实施例中缩略语RT意思是室温。

实施例1：3，3，3-三氟-2-羟基-N-(4-噁唑-2-基-苯基)-2-[1-(2-三氟甲基-苯基)-环丁基甲基]-丙酰胺

前体

1-(2-三氟甲基-苯基)-环丁烷甲腈

在0℃下将12.6g的(2-三氟甲基-苯基)-乙腈和7.6ml的1，2-二溴丙烷在36ml乙醚中的溶液通过滴液漏斗缓慢加入3.62g的氢化钠在85mlDMSO中的悬浮液。在加入后，使得冰水浴缓慢升温至RT并将反应混合物在RT搅拌过夜。将反应小心用异丙醇和H₂O猝灭。悬浮液变澄清。分离有机层，将水层用乙醚萃取两次。将合并的有机萃取物合并，干燥并通过真空蒸发浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc-己烷2％-4％)纯化，获得8.5g的产物，为白色固体。

¹H-NMR(CDCl₃)，δ7.72(dd，1H)，7.58(t，1H)，7.45(，1H)，7.33(d，1H)2.92(m，2H)，2.71(m，2H)，2.54(m，1H)，1.96(m，1H)。

1-(2-三氟甲基-苯基)-环丁烷甲醛

在0℃下将50.7ml的氢化二异丁基铝在2小时内滴加到8.5g的1-(2-三氟甲基-苯基)-环丁烷甲腈在85ml甲苯中的溶液。在加入后，将冰水浴缓慢升温至RT并将反应混合物在RT搅拌过夜。将反应混合物倒入在冰水中的200ml的5％硫酸并搅拌10分钟。将混合物用乙醚萃取四次。将合并的乙醚萃取物干燥并通过真空蒸发浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc-己烷5％)纯化，获得6.2g的产物。

¹H-NMR(CDCl₃)，δ9.7(s，1H)，7.68(d，1H)，7.57(t，1H)，7.4(t，1H)，7.27(d，1H)，2.77(m，2H)，2.62(m，2H)，2.12(m，1H)，1.87(m，1H)

2-乙氧基-3-[1-(2-三氟甲基-苯基)-环丁基]-丙烯酸乙酯

将4.4ml(11mmol)正丁基锂在0℃滴加到1.28ml(9.2mmol)二异丙基胺在25ml四氢呋喃中的溶液，并在0℃搅拌30多分钟。然后滴加1.97g(7.4mmol)膦酸酯，(二乙氧基-磷酰基)-乙氧基-乙酸乙酯并在0℃搅拌20多分钟。在0℃滴加在5ml四氢呋喃中的1.4g(6.1mmol)的1-(2-三氟甲基-苯基)-环丁烷甲醛。使得冰水浴缓慢升温至RT并将反应混合物在RT搅拌过周末。将反应用饱和氯化铵水溶液猝灭。将获得的混合物用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯溶液用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并通过真空蒸发浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc-己烷3％)纯化，获得0.61g产物。

¹H-NMR(CDCl₃)，δ6.93-7.61(m，3H)，7.27(q，1H)，6.75^*(d，1H)，5.77^*(d，1H)3.92(q，2H)，3.79(q，2H)，2.42-2.73(m，4H)，2.07(m，1H)，1.78(m，1H)1.32(t，3H)，1.11(t，3H)。

^*顺式和反式的混合物，比率约为2∶1。

2-乙氧基-3-[1-(2-三氟甲基-苯基)-环丁基]-丙烯酸

将4.6g的2-乙氧基-3-[1-(2-三氟甲基-苯基)-环丁基]-丙烯酸乙酯，4.3g的氢氧化钠，100ml乙醇和50ml水(乙醇-水2∶1)混合并在RT搅拌2小时。真空蒸发溶剂，将残余物在水和乙酸乙酯之间分配，将水溶液用1N盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并通过真空蒸发浓缩。获得4.3g产物，并在不进一步纯化下用于下一步骤。

¹H-NMR(CDCl₃)，δ7.629(d，1H)，7.42(q，1H)，7.28(q，1H)，7.18(t，1H)，6.87(b，1H)，3.97(q，2H)，2.55(m，4H)，2.12(m，1H)，1.85(m，1H)，1.17(t，3H)。

2-氧代-3-[1-(2-三氟甲基-苯基)-环丁基]-丙酸

将4.6g的2-乙氧基-3-[1-(2-三氟甲基-苯基)-环丁基]-丙烯酸在100ml的1M硫酸和15ml的浓乙酸中在100℃搅拌过夜。加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取，分离乙酸乙酯溶液，干燥并通过真空蒸发浓缩。获得4.1g产物，为棕色油。

¹H-NMR(CDCl₃)，δ7.62(d，1H)，7.42(t，1H)，7.3(d，1H)，7.22(d，1H)，3.56(s，2H)，2.57(m，4H)，2.15(m，1H)，1.85(m，1H)。MS(ei)：M⁽⁺⁾-H＝285

4-噁唑-2-基-苯胺

采用填充有氢的球形瓶，将在100ml乙醇和50ml乙酸乙酯中的1.268g的1-(2-噁唑)-4-硝基-苯在常压下在钯/碳(10％)的存在下还原。在氢化进行过夜后没有留下原材料，如TLC所示。滤出催化剂，通过真空蒸发浓缩滤液，获得1.017g产物，为灰白色粉末。

¹H-NMR(CDCl₃)，δ7.83(d，2H)，7.62(s，1H)，7.15(s，1H)，6.77(d，2H)，3.92(b，2H)。MS(ei)：M⁽⁺⁾+H＝161

N-(4-噁唑-2-基-苯基)-2-氧代-3-[1-(2-三氟甲基-苯基)-环丁基]-丙酰胺

将0.052ml的亚硫酰二氯加入0.1g的2-氧代-3-[1-(2-三氟甲基-苯基)-环丁基]-丙酸在2ml的二甲基乙酰胺中的-5℃溶液，并在-5℃搅拌30分钟。然后，加入固体形式的56mg的4-噁唑-2-基-苯胺，并在RT搅拌1小时。加入碳酸钾，并在RT搅拌过夜。将反应用水猝灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物用水洗涤两次，干燥并通过蒸发浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc-己烷10％-20％)纯化，获得63mg的产物。

¹H-NMR(CDCl₃)，δ8.62(s，1H)，8.0(d，2H)，7.7(s，1H)，7.6(m，3H)，7.39(t，1H)，7.27(m，2H)，3.68(s，2H)，2.58(m，4H)，2.16(m，1H)，1.86(m，1H)。MS(ei)：M⁽⁺⁾+H＝429，M⁺-H＝427

3，3，3-三氟-2-羟基-N-(4-噁唑-2-基-苯基)-2-[1-(2-三氟甲基-苯基)-环丁基甲基]-丙酰胺

将在2ml二甲基甲酰胺中的63mg(0.15mmol)的N-(4-噁唑-2-基-苯基)-2-氧代-3-[1-(2-三氟甲基-苯基)-环丁基]-丙酰胺在0℃与48.7mg(0.15mmol)碳酸铯和0.14ml(0.88mmol)的三甲基硅烷-三氟甲烷(CF₃·TMS)搅拌。将反应混合物在RT搅拌过夜。加入0.1ml的在四氢呋哺中的1M氟化四丁基铵，并在RT下搅拌过周末。将反应用水猝灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物用水洗涤两次，干燥并通过蒸发浓缩。将残余物通过制备TLC(EtOAc-己烷30％)纯化，获得3.3mg的产物。

MS(ei)：M⁽⁺⁾+H＝499，M⁺-H＝497

实施例2：3，3，3-三氟-2-羟基-N-(3-噁唑-5-基-苯基)-2-[1-(2-三氟甲基-苯基)-环丁基甲基]-丙酰胺

类似于3，3，3-三氟-2-羟基-N-(4-噁唑-2-基-苯基)-2-[1-(2-三氟甲基-苯基)-环丁基甲基]-丙酰胺，使用2-氧代-3-[1-(2-三氟甲基-苯基)-环丁基]-丙酸和3-噁唑-5-基-苯胺获得。

MS(ei)：M⁽⁺⁾+1＝429，M⁽⁺⁾-1＝427

实施例3：3，3，3-三氟-2-羟基-N-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基-)-苯基]-2-[1-(2-三氟甲基-苯基)-环丁基甲基]-丙酰胺

类似于3，3，3-三氟-2-羟基-N-(4-噁唑-2-基-苯基)-2-[1-(2-三氟甲基-苯基)-环丁基甲基]-丙酰胺，使用2-氧代-3-[1-(2-三氟甲基-苯基)-环丁基]-丙酸和4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯胺获得。

MS(ei)：M⁽⁺⁾+H＝514，M⁺-1＝512

实施例4：羟基-(4-{3，3，3-三氟-2-羟基-2-[1-(2-三氟甲基-苯基)-环丁基甲基]-丙酰氨基}-苯基)-乙酸乙酯

类似于3，3，3-三氟-2-羟基-N-(4-噁唑-2-基-苯基)-2-[1-(2-三氟甲基-苯基)-环丁基甲基]-丙酰胺，使用2-氧代-3-[1-(2-三氟甲基-苯基)-环丁基]-丙酸和(4-氨基-苯基)-羟基-乙酸乙酯获得。

MS(ei)：M⁽⁺⁾+H＝534

实施例5：制剂

如下表所示配制用于通过各种途径递送的药物制剂。在表中使用的“活性成分”或“活性化合物”是指一种或多种式I的化合物。

用于口服给药的组合物

成分	％wt./wt.
		活性成分	20.0％
乳糖	79.5％
		硬脂酸镁	0.5％

将各成分混合并分配到胶囊中，每个胶囊含有约100mg；一个胶囊将约为一个总日剂量。

用于口服给药的组合物

成分	％wt./wt.
		活性成分	20.0％
硬脂酸镁	0.5％
		交联羧甲基纤维素钠	2.0％
乳糖	76.5％

PVP(聚乙烯吡咯烷酮)

1.0％

将各成分合并和使用诸如甲醇的溶剂造粒。然后干燥该制剂并使用适当的压片机成型为片剂(含有约20mg的活性化合物)。

用于口服给药的组合物

成分	量
		活性化合物	1.0g
富马酸	0.5g
		氯化钠	2.0g
对羟基苯甲酸甲酯	0.15g
		对羟基苯甲酸丙酯	0.05g
粒状糖	25.5g
		山梨糖醇(70％溶液)	12.85g
Veegum K(范德比尔特公司)	1.0g
		调味剂	0.035ml
着色剂	0.5mg
		蒸馏水	适量至100ml

将各成分混合以形成用于口服给药的混悬剂。

肠胃外制剂

成分	％wt./wt.
		活性成分	0.25g
氯化钠	适量使得等渗
		注射用水	100ml

将活性成分溶解在一部分注射用水中。然后在搅拌下加入足量的氯化钠以使溶液等渗。用剩余的注射用水将溶液补足重量，过滤通过0.2微米膜滤器并在无菌条件下包装。

栓剂制剂

成分	％wt./wt.
		活性成分	1.0％
聚乙二醇1000	74.5％
		聚乙二醇4000	24.5％

将各成分熔融在一起并在蒸汽浴上混合，倒入模具，含有2.5g总重。

局部制剂

成分	克
		活性化合物	0.2-2
司盘60	2
		吐温60	2
矿物油	5
		凡士林	10
对羟基苯甲酸甲酯	0.15
		对羟基苯甲酸丙酯	0.05
BHA(丁羟茴醚)	0.01
		水	适量100

除了水以外，将所有成分合并并在搅拌下加热到约60℃。然后在剧烈搅拌下加入足量的约60℃的水，以乳化各成分，然后加入适量水约100g。

鼻腔喷雾剂制剂

将含有约0.025-0.5％活性化合物的几种水性混悬剂制备为鼻腔喷雾制剂。这些制剂任选地含有惰性成分如例如微晶纤维素，羧甲基纤维素钠，右旋糖等。可以加入盐酸或氢氧化钠调节pH。该鼻腔喷雾制剂可以经由鼻腔喷雾计量泵来递送，每次驱动典型地递送约50-100μL制剂。典型的剂量给药方案是每4-12小时2-4次喷雾。

实施例6：糖皮质激素受体结合测定

在竞争结合测定中通过拮抗剂与氚化的地塞米松竞争的能力来测定糖皮质激素受体拮抗剂与糖皮质激素受体的亲和力。

所有测定步骤在冰上在96-孔平板上进行。结合缓冲液含有10mM磷酸钾pH 7.4，20mM Na₂Mo₄，100μM EDTA，2％DMSO，和5mM DTT。以1nM使用人重组纯化糖皮质激素受体。测试的化合物具有可达2％的DMSO终浓度。非特异性结合条件是1μM地塞米松。用于竞争测定的放射性配体是2nM³H-地塞米松(83Ci/mmol贮液)。将缓冲液，化合物或赋形剂，GR，和放射性配体在4℃温育过夜。在温育后将Unifilter GF/B 96-孔滤板用0.5％PEI处理。通过细胞收集器将样品转移到滤板上。将滤板用50mM Tris pH 7.5和5mM EDTA洗涤缓冲液洗涤5次。将样品在65℃干燥约1小时。将闪烁流体以50μL/孔加入滤板并在TopCount闪烁计数器上测量³H cpm。几种本发明化合物的结合测定的结果在表1中显示。

表1

化合物	结合亲和力Ki(μM)
		实施例2	0.0135
实施例3	0.0252
		实施例1	0.161
实施例4	0.555

实施例7：反式阻抑活性：在LPS-刺激的人外周血单核细胞中细胞因子生产的抑制

通过静脉穿刺从健康人志愿者收集血液到肝素化管中。将血液用Dulbecco磷酸盐缓冲盐水(PBS)1∶1稀释，并成层在50ml离心管中的Histopaque-1.077上。将管在800xg在RT离心25分钟。收集在血浆/Histopaque界面上的单核细胞，用PBS洗涤三次，并以1×10⁶细胞/ml重悬浮在补充有10％胎牛血清(FBS)和100单位/ml青霉素/100μg/ml链霉素的RPMI 1640培养基中。将等分试样(250μl)的该细胞悬浮液与各种稀释度的化合物(DMSO终浓度是0.5％)在无菌聚丙烯平板中在37℃，5％CO₂预温育30分钟。将LPS加至1ng/ml并将平板返回至培养箱另外3小时。取出等分试样的培养基并在-80℃冷冻。使用BD-Pharmingen OptEIA试剂盒，按照制造商的使用说明测定这些样品中的细胞因子水平(TNFα，IL6和IL8)。将IC₅₀定义为将响应于1ng/ml LPS的细胞因子生产降低至没有本发明化合物的对照孔的50％的化合物的浓度。

实施例8：反式激活活性：在大鼠肝脏细胞中的酪氨酸氨基转移酶活性

将H4IIE大鼠肝癌细胞铺平板(4×10⁵细胞/ml，在24孔平板中)在补充有10％FBS的cDMEM中，并在37℃，5％CO₂温育24小时。加入各种稀释度的化合物(DMSO终浓度是0.5％)，将平板温育另外24小时。去除培养基，将细胞单层用PBS小心洗涤一次，加入0.2ml细胞裂解缓冲液(10mM Tris pH 7.5，10mM EDTA，0.25M蔗糖)。平板可以贮存在-70℃。通过冷冻和解冻3次裂解细胞；将裂解物通过离心5分钟澄清化。将40μl/孔的作为标准的对-羟基苯甲醛，缓冲液对照，或等分试样的裂解物加入透明的96孔平板。加入20μl/孔的TAT缓冲液(50mM KH₂PO₄ pH 7.6，5mg/ml BSA，1mM EDTA，0.1mM DTT)，接着加入140μl/孔测定混合物(8.2mM酪氨酸溶液，0.125M KH₂PO₄，20mMα-酮戊二酸，0.3mM吡哆醛5-磷酸)。将反应物在37℃温育15分钟，通过加入20μl/孔的7N KOH终止，接着在黑暗中37℃温育30分钟。通过在340nm的吸光度监测产物形成，并且表示为nmol/min/mg蛋白，如从对羟基苯甲醛标准曲线计算。将每种化合物的EC₅₀定义为导致对于化合物50％最大TAT诱导的该化合物的浓度。

Claims

1.式I的化合物：

其中

R¹是H或C₁-C₆烷基；并且

R²和R³各自独立地是H，CF₃，NO₂，任选被1个或两个C₁-C₁₂烷基取代的噁唑基，异噁唑基，噁二唑基和四唑基，或选自由以下组成的组：

-CH-(OH)-C(＝O)-O-R⁴，和-C(＝O)-O-R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立地是C₁-C₆烷基；

及其药用盐。

2.根据权利要求1的化合物，其中R¹是H并且R²选自由以下组成的组：任选被1个或两个C₁-C₁₂烷基取代的噁唑基，异噁唑基，噁二唑基和四唑基。

3.根据权利要求1的化合物，其选自由以下组成的组：

3，3，3-三氟-2-羟基-N-(3-噁唑-5-基-苯基)-2-[1-(2-三氟甲基-苯基)-环丁基甲基]-丙酰胺；

3，3，3-三氟-2-羟基-N-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-2-[1-(2-三氟甲基-苯基)-环丁基甲基]-丙酰胺；

3，3，3-三氟-2-羟基-N-(4-噁唑-2-基-苯基)-2-[1-(2-三氟甲基-苯基)-环丁基甲基]-丙酰胺；和

羟基-(4-{3，3，3-三氟-2-羟基-2-[1-(2-三氟甲基-苯基)-环丁基甲基]-丙酰氨基}-苯基)-乙酸乙酯。

4.药物组合物，其包含有效量的根据权利要求1的式I的化合物及其药用盐和药用赋形剂。

5.根据权利要求1的式I的化合物或其药用盐在制备药物中的应用，所述药物通过调节糖皮质激素受体而用于治疗炎性疾病。