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CN101309709A - 包含天然生物可降解的多糖的涂层和物品 - Google Patents

包含天然生物可降解的多糖的涂层和物品 Download PDF

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CN101309709A CNA2005800520005A CN200580052000A CN101309709A CN 101309709 A CN101309709 A CN 101309709A CN A2005800520005 A CNA2005800520005 A CN A2005800520005A CN 200580052000 A CN200580052000 A CN 200580052000A CN 101309709 A CN101309709 A CN 101309709A
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D·G·斯旺
M·J·伯克斯特兰德
J·A·钦
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Abstract

描述了包含天然生物可降解的多糖的生物可降解的涂层和物品。所述涂层和物品由众多的具有悬垂的偶合基团的天然生物可降解的多糖形成。

Description

包含天然生物可降解的多糖的涂层和物品
相关申请的交叉参考
本非临时申请要求享有2005年9月21日提交的序号为60/719,466并且其标题为“包含天然生物可降解的多糖的物品和涂层及其用途”的共同拥有的临时申请的权益。
技术领域
本发明涉及生物可降解的涂层组合物以及用天然生物可降解的聚合物材料涂敷医疗器械的表面的方法。本发明还涉及由天然生物可降解的聚合物形成的物品。生物活性剂可包括在生物可降解的涂层或物品中，以对患者提供治疗效应。
背景技术
最近，药物洗出性支架(DES)在经皮冠状介入中的应用受到了非常大的关注。DES是将生物活性剂提供或释放到其环境(例如冠状动脉的腔壁)中的医疗器械。一般来说，生物活性剂可以通过表面修饰与医疗器械的表面结合、包埋在聚合物材料(基质-类型)内并且从聚合物材料(基质-类型)中释放、或被载体(贮库-类型)包围并且通过载体(贮库-类型)释放。在这类应用中的聚合物材料应最佳地起生物惰性屏障的作用并且在体内应不诱导额外的炎症。然而，聚合物的分子量、孔隙率、暴露在医疗器械上的涂层的较大百分比和聚合物涂层的厚度可能引起对医疗器械的不良反应。
另一种从医疗器械的表面递送生物活性剂的方法是通过使用含有生物可降解的聚合物如聚乳酸的涂层。当涂层降解时，生物活性剂从器械的表面释放。虽然在大量的文献中描述了包含聚乳酸的生物可降解的涂层，例如美国专利6,258,121，但是对于改进的涂层和涂层材料仍然存在需求。
关于生物可降解材料的使用存在一些担心，担心生物可降解的材料降解成体内通常不存在的物质，或者在体内以特别低水平存在的物质。由于它们在体内的存在或浓度，这些类型生物可降解的材料具有降解成引起体内不需要的副作用的产物的可能。这些不需要的副作用可能包括免疫反应、降解产物在肝中的毒性聚积或者在体内引发或激发对细胞或组织的其它不良作用。
另一个问题是，由于天然材料固有的变异，一些生物可降解的材料的制备物可能不会以一致的纯度获得。这至少与衍生自动物源的生物可降解的材料有关。生物可降解的材料的制备物的不一致性可以导致有问题的涂层。
还希望提供生物可降解的药物递送涂层，其容易制备、成本有效，并且它相对于从生物可降解涂层递送的药物的类型和数量提供了广范围的柔性。
本发明的其它方面涉及聚合物涂层给医疗物品提供封闭剂功能的用途。生物可降解的封闭剂组合物已经用在了有多孔表面的物品上，如与可植入的医疗物品有关的织物。封闭剂涂层最初赋予多孔表面在一段时间对流体不渗透。然而，由于封闭剂材料降解，被机体吸收，参与组织修复的细胞浸润多孔材料并取代封闭剂材料。因此，经过一段时间，新形成的组织取代了涂敷的封闭剂的原始功能。
衍生自动物的封闭剂材料如胶原蛋白和明胶通常用于涂敷织物移植物。这些材料在体内可以被吸收。血凝固蛋白质纤维蛋白也被用作封闭剂材料。尽管它们的用途，但使用这些类型的封闭剂材料存在缺点和担心。一个特别的问题是，由于在它们生产中固有的批次和批次间的变化，难以生产出一致的封闭剂组合物。
在很多情况下，封闭剂技术中所用的胶原蛋白是从非人类动物源如牛源中获得的。在这些情况下，存在这样的可能：牛胶原蛋白制备物可能含有不需要的污染物，该污染物对于引入人受试者中是不合乎需要的。不需要的污染物的一个实例是导致牛海绵样脑病(BSE)的朊病毒颗粒。
BSE，也称为疯牛病，是一类被称为可传染的海绵样脑病，或TSEs(因为脑部的变质部位看起来像海绵而命名)进行性神经学疾病之一。已经报道了多种形式的TSE，包括绵羊中的绵羊瘙痒病以及麋鹿和长耳鹿中的慢性消耗性疾病。通常认为再循环动物部分的使用导致绵羊中绵羊瘙痒病与疯牛病的交叉物种污染，并且摄食被污染的牛肉和牛制品导致这种疾病的人类变体，克罗伊茨费尔特-雅各布病(CJD)。
另外的担心是来自动物源的制备物可能提供其它不需要的污染物，如抗原因子。这些抗原因子可能在植入物品的附近促进局部化的免疫反应，并妨害其功能。这些因子还可以引起感染以及局部的炎症。
尽管合成材料可以用于制备封闭剂组合物，但这些合成材料具有降解成非天然存在的产物的可能。在植入位点处或植入位点周围，这些非天然存在的产物对生物可能至少部分有毒或致免疫性，并且引起炎症，以及感染。
发明概述
在一方面中，本发明提供了用于制备生物可降解的涂层的组合物和方法，所述涂层对于涂敷可植入的医疗器械如支架和导管的表面特别有用，并能从该器械表面释放生物活性剂。这些涂层组合物包含天然生物可降解的多糖，作为可以交联形成可从中释放出或保留治疗性物质如药物、生物分子或细胞(在本文中被称为“生物活性剂”)的基质的组分。在本发明的一些实施方案中，生物活性剂存在于生物可降解的基质中，并可从其中释放；在其它实施方案中，生物活性剂存在于生物可降解的微粒中，该微粒固定在基质中。
在本发明的其它方面中，天然生物可降解的多糖用于制备物品，如可植入体内或在体内形成(例如，通过在原位形成)的物品。在一些方面中，通过使用体内形成基质的组合物，所述物品可以是无定形的，如在体内或机体的一部分中形成的天然生物可降解的多糖的聚合块。
其它方面中，本发明提供了由天然生物可降解的多糖制成的物品，其中所述物品具有确定的结构，并且其中所述物品可被植入体内(如丝)。这类物品在本文是指“医疗植入物”。具有确定结构的医疗植入物可通过任何适宜的方法形成，包括模压、挤出、成型、切割、铸造等。
物品可用于一种或多种目的，如用于在机体的局部释放或保留生物活性剂。例如，所述物品可能是一种包含生物活性剂医疗植入物或储存物(depot)。该物品还可给机体的一部分提供一种或多种机械或物理性质。例如，天然生物可降解的多糖可包括在用于形成生物可降解的医疗器械如支架的组合物中。
在一些方面中，所述物品，如体内形成的基质，用于治疗许多医学病症或适应症中的任何一种或多种的方法中，包括恢复、改善和/或促进组织生长或功能，尤其是用于矫形、牙齿和骨移植物片应用的方法。这些功能可通过将生物可降解的多糖的聚合化基质放置与宿主组织接触来提供。此基质可恢复或改善组织生长或功能，通过例如促进或允许在基质之间或基质内形成新的组织。对组织的效应可由生物可降解的多糖本身或生物可降解的多糖与一种或多种可存在于基质中和/或从基质释放的生物活性剂联合引起。可影响组织功能的示范性生物活性剂包括肽，如参与组织修复过程中和属于EGF、FGF、PDGF、TGF-β、VEGF、PD-ECGF或IGF族中的肽，并且还包括衍生自骨形态发生蛋白2或BMP-2的肽。所述生物活性剂还可能是细胞，如血小板。
在一些方面中，涂层或物品可包括一种防辐射透过剂。
在制备涂层或物品中，众多的天然生物可降解的多糖通过偶合基团相互交联，所述偶合基团悬垂在天然生物可降解的多糖上(即，一个或多个偶合基团化学键合至多糖上)。在一些方面，天然生物可降解的多糖上的偶合基团是可聚合的基团。在自由基聚合反应中，组合物中可聚合的基团可以使天然生物可降解的多糖交联在一起，由此形成天然生物可降解的多糖基质，其可能是涂层的一部分、体内形成的基质或医疗植入物的机体成员。
本文所述的天然生物可降解的多糖是非合成的多糖，其可以相互结合形成基质，可用作涂层或用作物品，例如医疗植入物或体内形成的基质。天然生物可降解的多糖还可以用酶降解，但是提供了一般为非酶水解稳定的优点。这特别有利于生物活性剂递送，如在一些方面中，本发明提供了在酶介导的降解条件下而不是通过扩散能释放生物活性剂的涂层或物品。因此，生物活性剂从本发明的涂层或物品释放的动力学根本不同于由合成的生物可降解材料如聚(交酯类)制备的涂层所释放的那些。
天然生物可降解的多糖包括多糖和/或多糖衍生物，其由天然源如植物或动物得到。典型的天然生物可降解的多糖包括直链淀粉、麦芽糖糊精、支链淀粉、淀粉、葡聚糖、透明质酸、肝素、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸乙酰肝素、硫酸角质素、硫酸葡聚糖、多硫酸戊聚糖和脱乙酰壳多糖。优选的多糖是几乎没有或无分支的低分子量聚合物，如衍生自淀粉制备物和/或在淀粉制备物中存在的那些，例如直链淀粉和麦芽糖糊精。
因为直链淀粉和麦芽糖糊精聚合物的特殊效用，在一些方面可使用平均分子量为500,000Da或更小、250,000Da或更小、100,000Da或更小，或者50,000Da或更小的天然生物可降解的多糖。在一些方面中，天然生物可降解的多糖具有的平均分子量为500Da或更大。在一些方面中，天然生物可降解的多糖具有的平均分子量为约1000Da～约10,000Da。特定分子量的天然生物可降解的多糖可以商业上购得或可以制备，例如，通过天然生物可降解的多糖制备物如淀粉的酸水解和/或酶降解。使用特定大小范围的天然生物可降解的多糖的决定可取决于多种因素，如涂层组合物的物理特征(例如，粘度)、期望的涂层的降解的速率、涂层组合物中存在的其它任选的部分(例如，生物活性剂等)，等等。
按照本发明方法和组合物中所用的天然生物可降解的多糖是容易以低成本获得和/或可以采用已确定的技术容易制得。这允许涂敷和制造医疗物品的成本有效的方法。
当用在应用于医疗器械表面的涂层组合物中或用于形成物品如可在体内使用的物品时，使用天然生物可降解的多糖如麦芽糖糊精或直链淀粉，提供了很多好处。含天然生物可降解的多糖的物品或涂层从医疗器械表面降解可导致释放例如天然存在的单-或二糖如葡萄糖，其是常规的血清成分。而且，同使用合成的生物可降解的多糖相比，使用降解成常规的血清成分如葡萄糖的天然生物可降解的多糖可以认为更可接受，合成的生物可降解的多糖降解成非天然的化合物或在体内以非常低浓度存在的化合物。
本发明的一些方面中，这种有利特征反映在使用非动物衍生的天然生物可降解的多糖如直链淀粉和麦芽糖糊精，和降解成对个体几乎不存在或无致免疫或毒性风险的产物的天然生物可降解的多糖。本发明提供了改良的、成本有效的天然生物可降解的多糖组合物，该组合物用于可以用于多种医学治疗中的物品或涂层。
本发明的另一个优点是基于天然生物可降解的多糖的涂层比其它生物可降解的聚合物如聚(交酯类)更抵抗水解降解。本发明的天然生物可降解的多糖的降解主要是酶介导的，当含天然生物可降解的多糖涂层在环境条件下制备时，有最少或没有天然生物可降解的多糖的水解发生。这允许在体内放置涂敷的物品之前，基于天然生物可降解的多糖的涂层保持相当地稳定(例如，抵抗降解)。例如，天然生物可降解的多糖涂敷的物品可以在非生物学的基于水性介质中处理，没有因为非酶介导的水解而将涂层过早地降解的风险。基于生物可降解的聚合物如聚(丙交酯)或聚(丙交酯-共-乙交酯)的其它涂层，甚至在相对中性pH范围下(例如，pH 6.5-7.5)发生水解，因此不提供这样的益处。
因此，本发明包括含天然生物可降解的多糖的组合物、涂层、物品以及制备它们的方法，它们在含水环境存在下具有提供稳定性的优点。
在一个方面，本发明提供了用于制备生物可降解的涂层的贮存稳定的组合物，贮存稳定的组合物包含含有偶合基团的天然生物可降解的多糖。根据在本文提供的详述，可以获得或制得这些组合物，然后在将组合物用于形成生物可降解的涂层或物品之前贮存一段时间，在贮存期间天然生物可降解的多糖没有发生显著的降解。因此，本发明还提供制备生物可降解的涂层的方法，包括制备生物可降解的涂层组合物，所述涂层组合物包含含有偶合基团的天然生物可降解的多糖；贮存涂层组合物一段时间；然后使用涂层组合物来制备生物可降解的涂层或生物可降解的物品。在一些方面中，生物可降解的物品在原位形成，例如，通过促进天然生物可降解的多糖在体内聚合。任选地，可以将一种或多种生物活性剂和/或微粒在贮存涂层组合物之前或之后加入。
在相关的方面，本发明还提供能够进行方法的好处，其中天然生物可降解的多糖经历接触水溶液，没有天然生物可降解的多糖显著降解的风险。例如，天然生物可降解的多糖可以在合成步骤或合成后的步骤包括加成合成反应和纯化步骤中接触水溶液，或者包含天然生物可降解的多糖的涂层可以在例如灭菌步骤或涉及将生物活性剂掺进生物可降解的涂层中的步骤中接触水溶液。
在再另一个方面中，本发明涉及在物品上形成的物品或涂层的稳定性。本发明提供一种方法，它包括得到从天然生物可降解的多糖形成或具有包含天然生物可降解的多糖的涂层的物品，然后使物品和水溶液接触一段时间，其中物品或涂层在溶液中大部分仍是稳定的。水溶液可以是例如，贮藏溶液、用于水解涂敷器械表面的溶液，或含水灭菌溶液。
含有天然生物可降解的多糖的涂层或物品当被放置与体液接触时，其降解可开始，体液中可能包括降解天然生物可降解的多糖的酶，如糖酶。
本发明还提供了从生物可降解的物品或表面，(如医疗器械或其表面上的涂层)上的生物可降解的涂层，递送较大的亲水生物活性剂的有用的方法，所述亲水生物活性剂如多肽、核酸和多糖，以及病毒颗粒和细胞。比较来说，如果它们太大以至于不能扩散至基质外，非降解药物递送基质的使用对于这些较大的生物活性剂的递送可能是没用的。然而，根据本发明的一些方面，包括具有生物活性剂的天然生物可降解的多糖基质的物品或涂层可被放置于体内或在体内形成，并且当基质降解时，生物活性剂逐渐从基质中释放。在本发明的一方面中，生物活性剂具有的分子量为约10,000Da或更大。
在一些方面中，本发明提供了释放药物的生物可降解的物品、涂层或组合物，其包含(i)天然生物可降解的多糖，优选选自包含烯式(ethylenically)不饱和基团的直链淀粉和麦芽糖糊精；(ii)引发剂和(iii)生物活性剂，选自多肽、多聚核苷酸和多糖。
另一方面中，在医疗器械如支架或导管上制备涂敷的表面。该方法包括以一步或多步在表面上处置以下的试剂：(a)引发剂，(b)天然生物可降解的多糖，优选选自含有烯式不饱和基团的直链淀粉和麦芽糖糊精，和(c)生物活性剂。在组分被处置于表面上之后，引发剂被激活以交联存在于组合物中的众多含有烯式不饱和基团的天然生物可降解的多糖，由此在表面上形成含有生物活性剂的涂层。
根据应用，可以首先将引发剂处置在表面上，接着在引发剂层上处置天然生物可降解的多糖和生物活性剂。可替代地，将引发剂、天然生物可降解的多糖和生物活性剂一起混合并处置在表面上。
因此，一些方面，本发明提供了一种递送一种生物活性剂或超过一种生物活性剂至受试者的方法。所述方法包含提供涂敷的物品给受试者的步骤，所述涂敷物品含有包含众多通过偶合基团结合的天然生物可降解的多糖和生物活性剂的生物可降解的涂层。然后，将涂敷的物品暴露于糖酶中以促进涂层的降解和生物活性剂的释放。例如，包括直链淀粉和/或麦芽糖糊精聚合物的生物可降解的涂层或物品可暴露于α-淀粉酶中以促进涂层的降解和生物活性剂的释放。暴露的步骤可通过将生物可降解的涂层或物品放置于患者中进行。在缺乏糖酶时，基本上没有生物活性剂的释放。一些方面中，生物活性剂包含多肽，如抗体或抗体片段。
在一些方面中，本发明的方法可用于制备涂层，其中存在于涂层中的生物活性剂总量的1％～17％范围内的生物活性剂的量在2天的时间内从涂层中释放，以及制备涂层，其中存在于涂层中的生物活性剂1％～20％范围内的生物活性剂的量在8天的时间内从涂层释放。
其它方面，生物活性剂从具有生物可降解的机体成员的医疗植入物递送，其包含通过悬垂的偶合基团结合的众多天然生物可降解的多糖，机体成员还包括生物活性剂。然后，将医疗植入物暴露于糖酶中，以促进植入物的降解和生物活性剂的释放。
一些方面，本发明的方法可用于制备医疗植入物，其中存在于医疗植入物中的生物活性剂总量的1％～17％范围内的生物活性剂的量在8天的时间内释放；医疗植入物，其中存在于医疗植入物中的生物活性剂总量的1％～41％范围内的生物活性剂的量在14天的时间内释放；以及医疗植入物，其中存在于医疗植入物中的生物活性剂总量的1％～60％范围内的生物活性剂的量在21天的时间内释放。
或者，可将糖酶给予受试者，或者可为物品的一部分提供糖酶，其中所述糖酶从所述部分释放，并局部引起涂层降解。
当涂敷的物品已被置于体内时，涂层还可具有良好的释放生物活性剂的性质。在这点上，本发明在提供用于可植入医疗物品的涂层方面提供了全面的改善。由生物可降解的多糖制造的物品可具有许多与生物可降解的多糖涂层提供的相同的有益表面特征。
在本发明的另一方面中，天然生物可降解的多糖用疏水部分修饰，以便提供具有疏水性质的生物可降解的基质。因此，生物可降解的涂层或物品可由包含一个或多个悬垂的偶合基团和一个或多个悬垂疏水部分的天然生物可降解的多糖形成。示范性的疏水部分包括脂肪酸及其衍生物，以及C2-C18烷基链。
因此，本发明的一些方面中，天然生物可降解的多糖的修饰允许制备生物可降解的和可释放疏水性生物活性剂的涂层或物品。
在其它方面中，从天然生物可降解物悬垂的疏水部分具有生物活性剂的性质。在基质降解后，疏水部分可从天然生物可降解的聚合物中水解并释放以产生治疗效应。治疗上有用的疏水部分的一个实例是丁酸。
在再另一方面中，本发明提供通过使用天然生物可降解的非还原性多糖改善由涂层或物品递送的生物活性剂的稳定性的方法和物品。非还原性多糖可提供惰性基质，并由此改善敏感生物活性剂如蛋白质和酶的稳定性。物品或涂层可包括含有众多天然生物可降解的非还原性多糖和生物活性剂如多肽的基质。示范性的非还原性多糖包括聚糖醇。生物可降解的非还原性多糖可非常有用于配制在延长的时间段内释放生物活性剂的涂层或物品。
虽然人们希望制造提供想要的性质(例如，生物活性剂释放、可湿性等)的涂层或物品，但是它们实际的制备可以是有挑战性的。特别地，一些多糖用于制备涂层或物品可导致不适于使用的产品。例如，一些基于多糖的涂层，包括那些由基于淀粉的材料制造的涂层，可能过度易碎和不可弯曲。虽然这些性质可适于药物胶囊或片剂，但是作为涂层或物品如释放生物活性剂或封闭剂涂层或医疗植入物的性质，它们通常是不希望有的。
尽管这样，本发明证明了包括适于体内使用的天然生物可降解的多糖的物品和涂层的制备物。这些产品显示优异的物理性质，并适于在应用中使用，其中特殊的功能，如生物活性剂递送或封闭剂功能是想要的。例如，可制备具有粘弹性质的涂层或物品。在本发明的一方面中，涂层或物品具有的弹性模量数值为27kPa～30kPa。
本发明的涂层可具有理想的表面性质，除了生物可降解以外，它还包括弹性和可湿性。另外，令人意外地发现涂层证明了优良的润滑性，其可为短期和单独使用器械提供显著优点。因此，在一方面中，本发明提供一种用于提供物品表面光滑的方法，其包含处置包括众多天然生物可降解的多糖的组合物的步骤(所述天然生物可降解的多糖包含悬垂的偶合基团)并激活偶合基团，以促进众多的天然生物可降解的多糖的结合和在物品表面上形成润滑涂层。
涂层可在医疗物品的表面形成，包括那些设计为单独使用或短期使用的物品。例如，润滑性涂层可在导管上形成。
根据摩擦实验，可制备包含天然生物可降解的多糖的涂层以提供20g或更少的润滑性，并且还可制备它以提供15g或更少，或者10g或更少的润滑性。涂层还显示是高度持久的，因为润滑性在摩擦实验的多个周期期间被维持。使用光引发剂的方法已显示可为涂层提供优异的润滑性和耐久性。
在本发明的一些实施方案中，制备用于制造物品和/或涂敷表面的组合物的方法不需要使用有机溶剂。有机溶剂的使用可能是身体上有害的。有机溶剂的使用可潜在地破坏可任选包括在基于天然生物可降解的多糖的组合物中的生物活性剂的活性。
目前的含有天然生物可降解的多糖的涂层和物品的许多有利特征被认为是由原料提供的，尤其是由具有悬垂的偶合基团的天然生物可降解的多糖提供的。在一些方面中，天然生物可降解的多糖具有悬垂的可聚合基团，如烯式不饱和基团。在优选的方面中，这些可降解的可聚合的聚合物(大分子单体)是通过使天然生物可降解的多糖和含烯式不饱和基团的化合物反应形成的。例如，在一些情况下，天然生物可降解的多糖与包含烯式不饱和基团和异氰酸酯基团的化合物反应。在另一个合成的实例中，天然生物可降解的多糖用氧化剂处理形成多糖上的反应性醛类，然后与含有烯型不饱和基团和胺基的化合物反应。多糖大分子单体表现出具有优异的基质形成能力。
可以进行合成来提供具有期望量的悬垂偶合基团的天然生物可降解的多糖。已发现，使用具有预定量的偶合基团的天然生物可降解的多糖，允许制备具有期望的物理特性(例如，涂层不是脆性的)的涂层或物品。因此，在一些方面，本发明提供了天然生物可降解的多糖，每毫克该天然生物可降解的多糖具有约0.7μmol的量的悬垂偶合基团。优选每天然生物可降解的多糖中偶合基团的量是约0.3μmol/mg～约0.7μmol/mg。例如，直链淀粉或麦芽糖糊精可以经受与具有烯型不饱和基团的化合物的合成反应来提供直链淀粉或麦芽糖糊精大分子单体，其具有约0.3μmol/mg～约0.7μmol/mg的烯型不饱和基团荷载水平。
在本发明的一些方面，使用引发剂促进用于物品或涂层形成的天然生物可降解的多糖基质的形成。引发剂可以是独立的化合物或悬垂的化学基团，其用于激活从天然生物可降解的聚合物上悬垂的偶合基团并促进众多的天然生物可降解的聚合物的偶合。当从天然生物可降解的多糖上悬垂的偶合基团是可聚合的基团时，引发剂可以用在自由基聚合反应中促进组合物中天然生物可降解的多糖交联在一起。
因此，在一个方面中，本发明提供了生物可降解的涂层或物品组合物，它含有(i)天然生物可降解的多糖，优选选自直链淀粉和麦芽糖糊精，含有偶合基团，(ii)引发剂，和(iii)生物活性剂，其中偶合基团能够被引发剂活化并促进众多天然生物可降解的多糖交联。在本发明的一些方面中，引发剂独立于天然生物可降解的多糖，在其它方面中，引发剂是从天然生物可降解的多糖上悬垂的。优选地，天然生物可降解的多糖含有烯型不饱和基团。在一些方面中，使用了光引发剂，如通过对组合物中的存在的生物活性剂没有或具有最小效应的光波长活化光引发剂。
在另一方面中，引发剂包括一个氧化剂/还原剂对(“氧化还原对”)以推动生物可降解的多糖的聚合作用。在生物可降解的涂层或物品的制备中，氧化剂和还原剂联合存在于生物可降解的多糖中。使用氧化还原剂对的一个好处是当联用时，氧化剂和还原剂可提供一个特别强大的启动系统。由于其可促进从具有相对低粘度的生物可降解的多糖组合物形成基质，例如，可用于制备涂层或物品，所以这是有利的。这在许多应用中是特别有用的，尤其是当生物可降解的多糖组合物用于形成在原位聚合的物品时。例如，低粘度组合物可通过小量规的递送管道传递相对容易地提供可在原位聚合的组合物。
本发明的一些方面中，组合物的粘度在约5厘泊(cP)以上，或约10cP或更大。在本发明的其它方面中，组合物的粘度为约5cP或10cP～约700cP，并且在一些方面中为5cP或10cP～约250cP。在一些方面中，组合物的粘度在约5cP或10cP以上，并且组合物中的生物可降解的多糖具有的平均分子量为500,000Da或更小，250,000Da或更小，100,000Da或更小，或者50,000Da或更小。
用于制备涂层或物品的方法可包括以下步骤：(a)提供第一组合物，该组合物包括天然生物可降解的多糖，该多糖包含偶合基团和氧化还原对的第一成员(例如，氧化剂)，以及然后(b)将第一组合物和第二组合物混合，该组合物包括氧化还原对的第二成员(例如，还原剂)。在一些方面中，第二组合物包括天然生物可降解的多糖。例如，第一组合物可包括(a)含有偶合基团和氧化剂的天然生物可降解的多糖，并且第二组合物可包括(b)含有偶合基团和还原剂的天然生物可降解的多糖。一些方面中，当第一组合物与第二组合物合并时，最终的组合物可能是约5cP或更大。
所述氧化剂可选自无机或有机氧化剂，包括酶类；所述还原剂可选自无机或有机还原剂，包括酶类。示范性的氧化剂包括过氧化物，包括过氧化氢，金属氧化物和氧化酶，如葡萄糖氧化酶。示范性的还原剂包括正电性元素金属如Li、Na、Mg、Fe、Zn、Al的盐和衍生物，以及还原酶。在一方面，当与氧化剂混合时，所述还原剂以2.5mM或更高的浓度存在于组合物中。其它试剂，如过硫酸的金属或铵盐，可存在于组合物中，以促进生物可降解的多糖的聚合作用。
因此，使用氧化还原聚合作用形成的涂层或物品可包含众多的通过聚合基团相联的天然生物可降解的多糖，还原的氧化剂和氧化的还原剂。在一个优选的方面中，形成生物可降解的涂敷层，物品具有包含合成聚合物的第一涂敷层。
本发明还提供了另一种制备生物可降解的并能释放生物活性剂的涂敷表面或物品的方法。例如，用于形成涂层的另一种方法包括在表面上以两个或更多个步骤处置至少以下试剂：(a)包含第一偶合基团的天然生物可降解的多糖，(b)包含与第一偶合基团反应的第二偶合基团的天然生物可降解的多糖，和(c)生物活性剂。根据此方法，试剂(a)和(b)相互反应，并在表面分开处置，但是能分别包括试剂(c)。例如，试剂(a)在表面上第一个被处置，然后将包含试剂(b)和(c)的混合物在试剂(a)上处置。试剂(a)与(b)反应，以将天然生物可降解的多糖连接在一起以形成包括试剂(c)，生物活性剂的涂层。可以相似的方法形成物品，例如，通过包括将(a)包含第一偶合基团的天然生物可降解的多糖和(b)包含与第一偶合基团反应的第二偶合基团的天然生物可降解的多糖以及(c)生物活性剂合并的方法。当试剂(a)和(b)反应以将天然生物可降解的多糖连接在一起形成物品时，所述物品可被部分或完全形成，其包括试剂(c)，生物活性剂。
在一些方面，本发明利用生物可降解的微粒的用途，所述微粒包含生物活性剂和具有悬垂的偶合基团的天然生物可降解的多糖如直链淀粉和麦芽糖糊精。结合天然生物可降解的多糖使用微粒，来制得用于医疗器械表面的生物可降解的、释放生物活性剂的涂层。
根据本发明的这个方面，具有涂层的医疗器械可以放置于体内，该涂层含有天然生物可降解的多糖的交联基质和含有生物活性剂的生物可降解的微粒，并且在生物可降解的微粒降解时，从涂层中逐渐释放生物活性剂。
天然生物可降解的多糖基质提供了使生物可降解的微粒和涂敷的器械的表面结合的能力。在一些安排中，生物可降解的微粒分散于天然生物可降解的多糖的基质中。通过处置(a)含有生物活性剂的生物可降解的微粒和(b)具有悬垂的偶合基团的天然生物可降解的多糖的混合物，把混合物处置于表面上，再处理组合物形成涂敷的层(其中生物可降解的微粒分散于基质中)可以形成这样的涂层。
在其它安排中，通过独立于具有悬垂的偶合基团的天然生物可降解的多糖，处置生物可降解的微粒，形成涂层。在这些安排中，生物可降解的微粒可以主要存在于由天然生物可降解的多糖形成的层的一面，并且可以形成微粒-基质界面。
所述方法包括以一个或多个步骤在表面上处置以下的组分：(a)引发剂，(b)天然生物可降解的多糖，优选选自直链淀粉和麦芽糖糊精，其含有偶合基团，和(c)含有生物活性剂的生物可降解的微粒。在将组分处置于表面上之后，激活引发剂偶合存在于组合物中的众多天然生物可降解的多糖聚合物，由此在表面上形成天然生物可降解的多糖基质，其结合含有生物活性剂的生物可降解的微粒。
在这些方面，所述方法包括步骤：(i)在表面上处置包含如下组分的组合物：(a)具有偶合基团的天然生物可降解的多糖、(b)引发剂和(c)含有生物活性剂的生物可降解的微粒；并且(ii)激活引发剂在表面上提供涂敷组合物，其含有天然生物可降解的多糖和包含生物活性剂的生物可降解的微粒。或者，引发剂可以独立于天然生物可降解的多糖进行处置。
通过在含天然生物可降解的多糖的涂层中包含含有生物活性剂的微粒，本发明还提供了有效和高效地制备多种药物递送涂层的方法。使用微粒提供了容易制得含有一种或多种生物活性剂的涂层的能力，生物活性剂以期望的量存在于涂层中。这类涂层可以通过获得含有生物活性剂的生物可降解的微粒，然后形成包含与天然生物可降解的多糖基质结合的微球的涂层而制备。在一些方面，具有不同生物活性剂的不同的微粒可以期望的量包含在涂层中，以提供释放生物活性剂的涂层，所述涂层能够以期望的量释放期望的生物活性剂的组合。当使用通常在同一组合物中不相容的生物活性剂(例如，具有不同物理性质的生物活性剂)时，这是一个特别的优点。
微粒也可包括在由天然生物可降解的多糖形成的物品中。例如，微粒可包括在由本发明的天然生物可降解的多糖形成的可植入的医疗物品中，或者可包括在原位形成的物品中。在这些方面中，物品中生物可降解的微粒的存在可提供由涂层中存在的颗粒提供的许多优点。
在另一个方面，本发明提供了制备封闭剂材料的组合物和方法，所述封闭剂材料特别适用于连结具有多孔表面的可植入的医疗物品，如移植物、贴片和伤口敷料。在优选的方面，本发明的组合物可以用于制备可植入的医疗物品的封闭剂涂层，特别是可植入的含多孔表面的医疗物品。
封闭剂涂层在接近涂敷的物品的表面可以提供体液如血液的移动的屏障。例如，通过形成紧密的封闭物，基于天然生物可降解的多糖的封闭剂涂层可以在物品表面提供止血。逐渐地，随着封闭剂涂层被参与组织修复的细胞和其它因子取代，封闭剂涂层中的天然生物可降解的多糖降解，并形成组织层。在降解的过程中，天然生物可降解的多糖的降解产物如天然存在的单-或二糖例如葡萄糖，从封闭剂涂层中释放，其被认为是理想的体内降解产物，因为其在体内常常发现而且在降解/浸润过程中还可以被参与组织修复的细胞利用。逐渐地，浸润的组织生长代替了含天然生物可降解的多糖的封闭剂涂层的功能。
本发明的另一个特别的优点是，葡萄糖的释放降低了天然生物可降解的多糖降解和组织浸润的过程将促进强炎症反应的可能性。这是因为基于天然生物可降解的多糖的封闭剂涂层可以降解成非抗原性的或具有低抗原性的物质。另一个优点是降解产物不含可以引起疾病的其它物质，如潜在地存在于动物衍生的制品(如牛胶原制品)的微生物、病毒或朊病毒物质。
本发明的封闭剂组合物(其包含天然生物可降解的多糖如直链淀粉或麦芽糖糊精聚合物)可以包含生物活性剂，随着封闭剂涂层降解，释放生物活性剂，所述多糖可以偶合在一起在医疗物品上形成基质(至少是封闭剂涂层的一部分)。
在一些方面，本发明提供了生物可降解的封闭剂组合物，其含有(i)含偶合基团的天然生物可降解的多糖，和(ii)引发剂，其中偶合基团能够被引发剂激活并促进众多天然生物可降解的多糖的偶合。优选天然生物可降解的多糖是聚合物如直链淀粉或麦芽糖糊精。在一些方面，封闭剂组合物还可以包含生物活性剂。引发剂可独立于天然生物可降解的多糖，悬垂在天然生物可降解的多糖聚合物上，或既悬垂在天然生物可降解的多糖聚合物上，又独立于天然生物可降解的多糖聚合物。
因此，本发明还提供了制备具有封闭剂涂层的表面的方法。封闭剂涂敷的表面在医疗物品或具有多孔表面的物品上制得。该方法包括以一步或多步在表面上处置以下的试剂：(a)引发剂，和(b)含偶合基团的天然生物可降解的多糖。在一些方面，生物活性剂也被处置于表面上。在一个优选的方面，生物活性剂是促血栓形成因子或促凝血因子。在这些方面，在组分被处置于表面上之后，激活引发剂来偶合存在于组合物中的天然生物可降解的多糖，由此在含生物活性剂的表面上形成天然生物可降解的多糖涂层。
在激活的步骤期间，天然生物可降解的多糖接触引发剂，引发剂被激活促进两个或更多个天然生物可降解的多糖通过它们的偶合基团来偶合。在优选的方面，天然生物可降解的多糖包括可聚合的基团如烯型不饱和基团，并且引发剂能够引发可聚合的基团的自由基聚合反应。
本发明还提供了在物品的表面上制备封闭剂涂层的可替代方法。所述方法包括在表面上处置至少以下试剂：(a)含有第一偶合基团的天然生物可降解的多糖，和(b)含有第二偶合基团的天然生物可降解的多糖，其中第二偶合基团和第一偶合基团反应。根据这个方法，试剂(a)和(b)相互反应来偶合天然生物可降解的多糖，或者可以处理(a)和/或(b)使彼此反应。在一些方面，(a)和(b)被分别地处置于表面上形成封闭剂涂层。天然生物可降解的多糖可以是相同类型的聚合物或不同类型的聚合物。
第一偶合基团和第二偶合基团可以是一对相互反应的化学基团，优选特异反应性的。在向具有不同反应基团的天然生物可降解的多糖的混合物中加入特定的试剂时，基团还可以变成彼此相互反应。
附图简述
图1是在一段时间内从用淀粉酶处理的麦芽糖糊精-丙烯酸酯丝释放的累积BSA图。
图2是在一段时间内从用淀粉酶处理的麦芽糖糊精-丙烯酸酯/光-PVP-涂敷的PEBAX小棒释放的累积BSA图。
图3是在一段时间内从用淀粉酶处理的麦芽糖糊精-丙烯酸酯丝释放的活性和总的IgG Fab片断的累积吸收度值图。
图4是在一段时间内从用淀粉酶处理的麦芽糖糊精-丙烯酸酯(氧化还原)/光-PVP-涂敷的不锈钢小棒释放的活性和总IgG的累积吸收度值图。
图5是在一段时间内从用淀粉酶处理的麦芽糖糊精-丙烯酸酯(光引发)/光-PVP-涂敷的不锈钢小棒释放的活性和总IgG的累积吸收度值和麦芽糖糊精-丙烯酸酯涂层的百分比降解图。
图6是在一段时间内从用淀粉酶处理的麦芽糖糊精-丙烯酸酯丝释放的活性和总IgG的累积吸收度值和所述丝的百分比降解图。
图7是在一段时间内通过氧化还原聚合作用形成的麦芽糖糊精-丙烯酸酯基质的模量图。
图8是麦芽糖糊精-丙烯酸酯涂敷的PEBAX小棒相比于合成的聚合物涂敷的PEBAX小棒的重复力试验图。
发明详述
本文描述的本发明的实施方案不打算是穷举性的或也不将本发明限制于以下的详细说明中公开的精确形式。相反地，选择和描述这些实施方案，以便本领域的技术人员可以理解和领会本发明的原理和实施。
通过引用将本文提及的所有出版物和专利并入本文。提供本文公开的出版物和专利仅仅是因为它们的公开内容。在本文中不应将任何东西解释为承认发明人没有将任何出版物和/或专利(包括在本文引用的任何出版物和/或专利)提前的权利。
在一个方面，本发明提供了制备生物可降解的涂层的方法，所述涂层从医疗器械的表面释放生物活性剂。本发明的组合物和方法对于涂敷可植入的医疗器械如支架和导管的表面是特别有用的，并且其能够从所述器械上释放药物。
在另一方面中，本发明提供了制备生物可降解的物品如医疗植入物或在体内形成的基质的方法。生物可降解的物品还可用于释放生物活性剂，并且以这种方式可作为释放生物活性剂的植入物或贮库发挥作用。一些方面中，本发明生物可降解的物品在希望的应用可接受的期限之内生物降解。
一些方面中，生物可降解的物品是一种医疗植入物，其在植入位点产生机械性质，并维持这些机械性质直至它们不再被需要为止。这段时间过去后，医疗植入物降解至医疗植入物不再提供该性质的程度并且生物可降解的组分可被吸收和/或由机体排泄。在一些实施方案中，随着周围组织愈合，医疗植入物缓慢降解并以适当的速率转移压力至这些组织，由于这些组织愈合并且一旦被医疗器械承担其能适应该。
生物可降解的涂层或物品包括含有偶合基团的天然生物可降解的多糖。示范性的天然生物可降解的多糖包括直链淀粉和麦芽糖糊精。在一些方面中，本发明提供了具有优良表面特征并能提供用于递送生物活性剂的适宜的载体的生物可降解的涂层。这些生物可降解的涂层可被处置于含有多种生物材料表面的医疗器械上。
在本发明的一些实施方案中，涂层在包括生物可降解的基质和生物可降解的微粒的器械上形成，所述生物可降解的微粒包括一种或多种生物活性剂。所述用于形成基质的生物可降解的材料包括作为组分的天然生物可降解的多糖。在基质中，天然生物可降解的多糖，如直链淀粉和麦芽糖糊精，相互偶合，并且所述生物可降解的微粒与基质结合。
在本发明的再其它实施方案中，封闭剂涂层在器械上形成。封闭剂涂层包含生物可降解的基质和任选包含一种或多种生物活性剂如促血栓形成剂。
本发明的封闭剂涂层可以(至少最初)在多孔的表面上提供屏障，其在体内不能透过流体。逐渐地，封闭剂涂层降解，其功能由浸润多孔表面的组织代替。因此，封闭剂涂层具有特殊的性质，如生物可降解性和相对的不渗透性(即，相对于封闭剂涂层的降解)。封闭剂涂层还可以是顺应性和/或共形的，并可以具有如柔性、弹性和可弯曲性等性质。
如本文所使用的，关于封闭剂涂层的功能所用的不可渗透的，是指大量液体或流体通过封闭剂涂层缔合的基底的传送显著地减少。例如，封闭剂涂层可以对递送血液不可渗透。当基于天然生物可降解的多糖的封闭剂涂层降解并被组织所代替时，可以维持不可渗透性。
如本文所涉及的，“天然生物可降解的多糖”是指非合成的多糖，其能够被酶降解，但是通常是非酶水解稳定的。天然生物可降解的多糖包括多糖和/或多糖衍生物，其可以从天然源如植物或动物中获得。天然生物可降解的多糖包括已经由天然生物可降解的多糖加工或修饰的任何多糖(例如，麦芽糖糊精是由淀粉加工的天然生物可降解的多糖)。示范性的天然生物可降解的多糖包括透明质酸、淀粉、葡聚糖、肝素、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸乙酰肝素、硫酸角质素、硫酸葡聚糖、多硫酸戊聚糖和脱乙酰壳多糖。优选的多糖是几乎没有或没有分支的低分子量的聚合物，如衍生自淀粉制品和/或在其中发现的聚合物，如直链淀粉和麦芽糖糊精。因此，天然生物可降解的多糖可以是基本上非支链的或非支链的聚(吡喃型葡萄糖)聚合物。
因为直链淀粉和麦芽糖糊精聚合物的特殊效用，具有平均分子量500,000Da或更小、250,000Da或更小、100,000Da或更小或50,000Da或更小的天然生物可降解的多糖是优选的。具有平均分子量500Da或更大的天然生物可降解的多糖也是优选的。对于天然生物可降解的多糖，特别优选的大小范围是约1000Da～约10,000Da。特定分子量的天然生物可降解的多糖可以商业上购得或可以制备。使用特定大小范围的天然生物可降解的多糖的决定取决于多因素，如涂层组合物的物理特征(例如，粘度)、期望的涂层的降解的速率、涂层组合物中存在的其它任选的部分，例如生物活性剂，等等。
如本文所使用的，“直链淀粉”或“直链淀粉聚合物”是指具有重复吡喃型葡萄糖单元的线性聚合物，所述单元通过α-1，4键连结。一些直链淀粉聚合物可以具有非常少量的通过α-1，6键连接的分支(约少于键的0.5％)，但是仍证明了与线性(无支链的)直链淀粉聚合物具有相同的物理性质。通常衍生自植物源的直链淀粉聚合物具有约1×106Da或更小的分子量。相比较，支链淀粉是具有重复吡喃型葡萄糖单元的支链聚合物，所述单元通过α-1，4键连结形成线性部分，并且线性部分通过α-1，6键连结在一起。分支点键通常大于总键的1％，通常为总键的4％-5％。一般衍生自植物源的支链淀粉具有约1×107Da或更大的分子量。
直链淀粉可从多种来源获得，或存在于多种来源中。通常，直链淀粉从非动物源获得，如植物源。在一些方面，直链淀粉的纯化制品用作制备具有偶合基团的直链淀粉聚合物的原料。在其它方面，作为原料，直链淀粉可以用在含其它多糖的混合物中。
例如，一些方面，具有高的直链淀粉含量的淀粉制品、纯化的直链淀粉、合成的制备的直链淀粉或富集的直链淀粉制品可以用于制备含有偶合基团的直链淀粉。在淀粉源中，直链淀粉通常与支链淀粉一起存在，支链淀粉是支链多糖。根据本发明，优选使用含直链淀粉的涂层组合物，如果支链淀粉存在于组合物中，其中直链淀粉以大于支链淀粉的量存在于组合物中。例如，在一些方面，具有高直链淀粉含量的淀粉制品、纯化的直链淀粉、合成制备的直链淀粉或富集的直链淀粉制品可以用于制备含有偶合基团的直链淀粉聚合物。在一些实施方案中，组合物包含含有直链淀粉的多糖的混合物，其中在多糖混合物中直链淀粉的含量按重量计是50％或更多、60％或更多、70％或更多、80％或更多，或85％或更多。在其它实施方案中，组合物包含含有直链淀粉和支链淀粉的多糖的混合物，其中多糖混合物中支链淀粉的含量是30％或更少、或15％或更少。
在一些情况下，在当前的发明中，使用非退化的淀粉如蜡质的淀粉可能是令人期望的。通过用支链淀粉酶处理淀粉，淀粉中存在的支链淀粉量还可以减少，支链淀粉酶裂解α-1，6键，导致支链淀粉去支链成为直链淀粉。
在一些情况下，可以实施合成反应来制备含有悬垂的偶合基团的直链淀粉聚合物(例如，具有悬垂的烯型不饱和基团的直链淀粉)，并且富集直链淀粉的量或提纯直链淀粉的步骤可以在合成之前、之中和/或之后进行。
可以使用特定大小的或特定大小的组合的直链淀粉。特定大小范围内的直链淀粉选择可取决于应用，例如涂敷表面的类型或表面的孔隙率。在一些实施方案中，使用具有平均分子量500,000Da或更小、250,000Da或更小、100,000Da或更小、50,000Da或更小的直链淀粉，优选大于500Da或者优选在约1000Da～约10,000Da范围内。特定分子量的直链淀粉可以商业上购得或制得。例如，具有平均分子量70、110、320和1,000kDa的合成的直链淀粉可以从Nakano VinegarCo.，Ltd.(Aichi，日本)购得。使用特定大小范围的直链淀粉的决定可能取决于多因素如涂层组合物的物理特征(例如，粘度)、期望的涂层的降解的速率、涂层组合物中其它任选的部分的存在(例如，生物活性剂等)等等。
麦芽糖糊精通常通过使淀粉浆和热稳定的α-淀粉酶在温度85-90℃水解直至达到需要的水解程度，然后通过再次热处理灭活α-淀粉酶来产生。麦芽糖糊精可通过过滤纯化，然后喷雾干燥至最终的产物。麦芽糖糊精通常以其右旋糖当量(DE)值为特征，该值与根据下式定义的水解程度相关：DE＝MW右旋糖/数目-平均MW淀粉水解产物x100。
已被完全水解为右旋糖(葡萄糖)的淀粉制备物具有的DE为100，其中淀粉具有的DE为约0。超过0而低于100的DE是平均分子量淀粉水解产物的特征，并且麦芽糖糊精被认为具有低于20的DE。各种分子量的麦芽糖糊精，例如，在约500-5000Da范围中，是市售可得的(例如，从CarboMer，San Diego，CA)得到。
另一种被考虑到的天然生物可降解的多糖是天然生物可降解的非还原性多糖。非还原性多糖可提供惰性基质，从而改善敏感生物活性剂如蛋白质和酶的稳定性。非还原性多糖是指非还原性二糖(通过其端基异构中心相联的两个单糖)如海藻糖(α-D-吡喃型葡萄糖基α-D-吡喃型葡萄糖苷)和蔗糖(β-D-呋喃型果糖基α-D-吡喃型葡萄糖苷)的聚合物。示范性的非还原性多糖包含可由GPC(Muscatine，Iowa)得到的聚糖醇。在本发明的另一方面中，所述多糖是吡喃型葡萄糖基聚合物，如包括重复的(1→3)O-β-D-吡喃型葡萄糖基单元的聚合物。
在一些方面中，涂层组合物可以包含天然生物可降解的多糖，其包括悬垂的偶合基团之外的化学修饰。为了说明这个方面，可以制得具有酯化的羟基的改性直链淀粉，并将其用于和本发明方法有关的封闭剂涂层组合物中。其它具有羟基的天然生物可降解的多糖可以相同的方式修饰。这些类型的修饰可以改变或改进用于制造涂层组合物的天然生物可降解的多糖的性质，其特别适于期望的应用。很多化学上修饰的直链淀粉聚合物如化学上改性淀粉，至少被认为是可接受的食物添加剂。
如本文所使用的，“改良的天然生物可降解的多糖”是指对天然生物可降解的多糖的化学修饰，其不同于通过偶合基团或引发剂基团得到的那些。含有偶合基团(和/或引发剂基团)的改性直链淀粉聚合物可以用于本发明的组合物和方法中。
为了举例说明这个方面，描述了改性直链淀粉。通过化学上修饰直链淀粉的羟基，可以改变直链淀粉的物理性质。直链淀粉的羟基允许溶液中直链淀粉聚合物之间的大量氢键，可以产生粘性溶液，当加热然后冷却溶液中的含直链淀粉的组合物如淀粉(退化)时，观察到该粘性溶液。直链淀粉的羟基可被修饰，以减少或消除分子之间的氢键，由此改变溶液中直链淀粉的物理性质。
因此，在一些实施方案中，天然生物可降解的多糖如直链淀粉，可以包括对羟基的一种或多种修饰，其中修饰不同于由偶合基团提供的修饰。修饰包括用乙酸酐(和己二酸)、琥珀酸酐、1-辛烯基琥珀酸酐、磷酰氯、三偏磷酸钠、三聚磷酸钠和一磷酸钠酯化；用环氧丙烷醚化、用盐酸和硫酸的酸修饰；以及用过氧化氢、过乙酸、高锰酸钾和次氯酸钠漂白或氧化。
改性直链淀粉聚合物的实例包括羧甲基直链淀粉、羧乙基直链淀粉、乙基直链淀粉、甲基直链淀粉、羟乙基直链淀粉、羟丙基直链淀粉、乙酰基直链淀粉、氨基烷基直链淀粉、烷基直链淀粉和氧化的直链淀粉。其它改性直链淀粉聚合物包括琥珀酸直链淀粉和辛烯基琥珀酸直链淀粉。
在本发明的另一方面中，天然生物可降解的多糖用疏水部分修饰，以便提供具有疏水性质的生物可降解的基质。示范性的疏水部分包括那些前文所列出的部分，脂肪酸及其衍生物，和C2-C18烷基链。多糖，如直链淀粉或麦芽糖糊精，可用含有疏水部分的化合物修饰，如脂肪酸酐。多糖的羟基基团还可引起内酯开环以提供悬垂的开链羟基酯。
在一些方面中，悬垂于天然生物可降解物的亲水部分具有生物活性剂的性质。所述亲水部分可从天然生物可降解的聚合物水解并从基质释放以产生治疗效应。治疗上有用的亲水部分的一个实例是丁酸，其已显示引发肿瘤细胞分化和凋亡，并被认为对于癌症和其它血液疾病的治疗是有用的。提供治疗效应的亲水部分还可能是天然的化合物(如丁酸)。因此，含有偶合的治疗剂的基质的降解可导致全天然的降解产物。
根据本发明，将包含偶合基团的天然生物可降解的多糖用于在医疗物品表面上形成物品或涂层。其它多糖也可以存在于涂层组合物中。例如，将两种或更多种天然生物可降解的多糖用于在医疗物品的表面上形成物品或涂层。实例包括直链淀粉和一种或多种其它的天然生物可降解的多糖、麦芽糖糊精和一种或多种其它的天然生物可降解的多糖；在一个方面，组合物包含直链淀粉和麦芽糖糊精的混合物，任选地含有另外的天然生物可降解的多糖。
在一个优选的实施方案中，直链淀粉或麦芽糖糊精是主要的多糖。在一些实施方案中，组合物包含含有直链淀粉或麦芽糖糊精的多糖混合物，并且在多糖混合物中直链淀粉或麦芽糖糊精的含量按重量计是50％或更多、60％或更多、70％或更多，或者80％或更多，或者85％或更多。
提纯或富集的直链淀粉制品可以商业上购得或可以采用标准的生化技术如色谱法制得。在一些方面，可以使用高-直链淀粉玉米淀粉。
如本文所使用的，“偶合基团”可以包括(1)能够形成反应性物类的化学基团，该反应性物类可以与相同或相似的化学基团反应形成能够使天然生物可降解的多糖偶合在一起的键(例如，其中引发剂可以促进反应性物类的形成)；或(2)一对两种不同的化学基团，其能够特异性地反应形成能够使天然生物可降解的多糖偶合在一起的键。偶合基团可以连结至任何适合的天然生物可降解的多糖，包括在本文举例说明的直链淀粉和麦芽糖糊精聚合物。
关注的反应对包括如下表1所示的反应基团A和对应的反应基团B。就涂层组合物的制备而言，可以选择源自基团A的反应基团并结合第一组的天然生物可降解的多糖，可以选择对应的反应基团B并结合第二组的天然生物可降解的多糖。反应基团A和B可以分别表示第一和第二偶合基团。至少一个和优选两个或多于两个的反应基团偶合至单个的天然生物可降解的多糖聚合物。第一和第二组的天然生物可降解的多糖可以组合并反应，例如热化学反应(如果需要)，以促进天然生物可降解的多糖的偶合以及天然生物可降解的多糖基质的形成。
表1
反应基团A                 反应基团B
胺、羟基、巯基............N-氧基琥珀酰亚胺(“NOS”)
胺........................醛
胺........................异硫氰酸酯
胺、巯基..................溴乙酰基
胺、巯基..................氯乙酰基
胺、巯基..................碘乙酰基
胺、羟基..................酸酐
醛........................酰肼
胺、羟基、羧酸............异氰酸酯
胺、巯基..................马来酰亚胺
巯基......................乙烯基砜
胺还包括酰肼(R-NH-NH2)
例如，适合的偶合对将是具有亲电基团的天然生物可降解的多糖和具有亲核基团的天然生物可降解的多糖。适合的亲电-亲核对的实例分别是N-羟基琥珀酰亚胺-胺对。另外的适合的对将是环氧乙烷-胺对。
在一些方面中，本发明的天然生物可降解的多糖每个天然生物可降解的多糖包含至少一个，且更典型地是多于一个的偶合基团，允许众多的天然生物可降解的多糖以直链和/或支链的方式偶合。在一些优选的实施方案中，天然生物可降解的多糖包含两个或更多个悬垂的偶合基团。
在一些方面，天然的生物可解的多糖上的偶合基团是可聚合的基团。在自由基聚合反应中，可聚合的基团可以使组合物中的天然生物可降解的多糖偶合在一起，由此形成生物可降解的天然生物可降解的多糖基质。
优选的可聚合的基团是烯型不饱和基团。适合的烯型不饱和基团包括乙烯基、丙烯酸酯基团、甲基丙烯酸酯基团、乙基丙烯酸酯基团、2-苯基丙烯酸酯基团、丙烯酰胺基团、甲基丙烯酰胺基团、衣康酸酯基团和苯乙烯基团。不同的烯型不饱和基团的组合可以存在于天然生物可降解的多糖如直链淀粉或麦芽糖糊精上。
在制备含有悬垂的偶合基团天然生物可降解的多糖时，可以采用任何适合的合成程序。适合的合成方案通常包括例如，天然生物可降解的多糖如直链淀粉或麦芽糖糊精上羟基的反应。可以改进合成程序生产期望数量的从天然生物可降解的多糖主链上悬垂的偶合基团。例如，羟基可以和含偶合基团的化合物反应或可被修饰与含偶合基团的化合物反应。使用本方法可以控制丙烯酸酯基团的数量和/或密度，例如，通过控制反应部分对糖类基团含量的相对浓度。
在一些实践模式中，生物可降解的多糖具有的悬垂偶合基团的量为每毫克天然生物可降解的多糖约0.7μmol的偶合基团。在优选的方面中，每毫克天然生物可降解的多糖中偶合基团的量是约0.3μmol～约0.7μmol。例如，直链淀粉或麦芽糖糊精可以和含丙烯酸酯基团的化合物反应得到直链淀粉或麦芽糖糊精大分子单体，其具有约0.3μmol/mg～约0.7μmol/mg的丙烯酸酯基团的荷载水平。
如本文所使用的，“引发剂”是指能够促进由偶合基团形成反应性物类的一个化合物或多个化合物。例如，引发剂可以促进含有偶合基团的天然生物可降解的多糖的自由基反应。在一个实施方案中，引发剂是光反应性基团(光引发剂)，其被辐射激活。在一些实施方案中，引发剂可以是“引发剂聚合物”，其包含具有主链和一个或多个引发剂基团的聚合物，所述引发剂基团从聚合物的主链上悬垂。
在一些方面，引发剂是一种化合物，其是光敏感的并可以被激活，以通过自由基聚合反应来促进直链淀粉聚合物的偶合。这些类型的引发剂在此被称作为“光引发剂”。在一些方面，优选使用光引发剂，其被光波长激活，所述光波长对于生物活性剂(如果其存在于组合物中)没有或有最少的影响。光引发剂可以存在于封闭剂组合物中，独立于直链淀粉聚合物或从直链淀粉聚合物上悬垂。
在一些实施方案中，使用促进分子内或分子间的氢夺取反应的基团发生光引发作用。可以使用这种引发系统，无需另外的能量转移接纳体分子，并利用非特异性氢夺取，但是更常见的是与能量转移接纳体(通常为叔胺)一起使用，其导致氨基烷基和羰自由基的形成。表现出氢夺取反应性并在聚合引发系统中有用的分子的实例包括二苯甲酮、噻吨酮和樟脑醌的类似物。
在一些优选的实施方案中，光引发剂包括一个或多个带电基团。带电基团的存在可以增加含水系统中光引发剂(其可以含光反应性基团如芳基酮)的溶解度，由此提供了改良的涂层组合物。适合的带电基团包括，例如有机酸的盐，如磺酸盐、膦酸盐、羧酸盐等，和鎓(onium)基团如季铵、锍、磷鎓、质子化胺等。根据这个实施方案，适合的光引发剂可以包括，例如一种或多种芳基酮光基团，选自苯乙酮、二甲苯酮、蒽醌、蒽酮、类蒽酮杂环及其衍生物，以及一种或多种带电基团，例如在本文描述的。这些类型的水溶性光引发剂的实例已经在美国专利第6,077,698号中描述了。
在一些方面，光引发剂是一种化合物，其由长波长紫外线(UV)和可见光波长激活。例如，引发剂包括可光还原或可光氧化的染料。可光还原的染料还可以结合化合物如叔胺使用。所述叔胺阻止诱导的三联体产生染料的自由基负离子和叔胺的自由基正离子。显现出光敏化反应性和适用作引发剂的分子的实例包括吖啶橙、樟脑醌、乙曙红、曙红Y、赤藓红、荧光素、亚甲绿、亚甲蓝、焰红染料(phloxime)、核黄素、玫瑰红、硫堇和黄嘌呤染料。当光敏感的生物活性剂包含在封闭剂涂层内时，这些类型的光引发剂的使用可以是特别有利的。
因此，在再另一个方面中，本发明提供了一种涂层组合物，它含有(i)含有烯键式不饱和基团的天然生物可降解的多糖，(ii)光引发剂，选自吖啶橙、樟脑醌、乙曙红、曙红Y、赤藓红、荧光素、亚甲绿、亚甲蓝、焰红染料、核黄素、玫瑰红、硫堇和黄嘌呤染料，以及(iii)生物活性剂。
还可以用热反应性引发剂促进含有悬垂偶合基团的天然生物可降解的聚合物的聚合。热反应性引发剂的实例包括4，4′-偶氮二(4-氰基戊酸)、2，2-偶氮二[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二盐酸盐和苯甲酰过氧化物的类似物。还可以用氧化还原引发剂促进含有悬垂偶合基团的天然生物可降解的聚合物的聚合。一般地，使用有机和无机氧化剂的组合，有机和无机还原剂的组合生成聚合的基团。氧化还原引发的描述可以在Principles of Polymerization，第二版，Odian G.，JohnWiley和Sons，第201-204页，(1981年)中找到。
在一些情况下，引发剂可以包含在基底涂层中，天然生物可降解的多糖或含有天然生物可降解的多糖的组合物可以被处置于基底涂层上。例如，包括天然生物可降解的多糖的涂敷层可在包括合成聚合物的涂敷层上形成。所述合成的聚合物可能是亲水聚合物，如聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(丙烯酰胺)或其共聚物。在一些方面中，合成的聚合物使用光反应性基团形成，如从所述合成聚合物悬垂的光反应性基团，其可用于将合成聚合物以共价键结合至物品的表面上。
在一些方面，聚合引发剂是含有引发剂基团的聚合物(本文将其称为“引发剂聚合物”)。可以获得或制备引发剂聚合物的聚合部分，使其具有期望与涂层组合物如封闭剂涂层组合物使用的特定性质或特征。例如，引发剂聚合物的聚合部分可以含有亲水或两性的性质，其可以包含悬垂的带电基团或它可具有使其与特定表面相互作用的基团(这可取决于被涂敷的表面类型)。任选地或另外地，聚合物可以改变或改善涂层的性质，所述涂层由含有偶合基团的直链淀粉聚合物形成。例如，引发剂聚合物可以改变在表面形成的涂层的弹性、柔性、润湿性或柔软性(或其组合)。如本文所述的某些聚合物作为涂层的增塑剂是有用的，所述涂层含有天然生物可降解的多糖。可以将引发剂基团加到这些增塑聚合物中并用在本发明的组合物和方法中。
例如，在一些方面，引发剂可以是从天然生物可降解的多糖上悬垂的。因此，天然生物可降解的多糖能够促进可聚合的基团活化，所述可聚合的基团是从其它天然生物可降解的多糖上悬垂的，并促进天然生物可降解的多糖基质的形成。
在其它情况下，引发剂聚合物的聚合部分可以包括，例如丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺单体单元或其衍生物。在一些实施方案中，涂层组合物包含含有光反应性基团和选自丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺聚合物和共聚物的聚合部分的引发剂聚合物。
在一些方面中，所述引发剂包括氧化剂/还原剂对(“氧化还原对”)以推动生物可降解的多糖的聚合作用。在这种情况中，生物可降解的多糖的聚合作用通过组合一个或多个氧化剂与一个或多个还原剂来进行。其它化合物可包括在组合物中以促进生物可降解的多糖的聚合作用。
当结合时，所述氧化剂和还原剂可提供特别强的启动系统，并可推动从具有低粘度的组合物形成多糖的聚合基质。具有低粘度的多糖组合物可能是由于组合物中多糖的低浓度、具有低平均分子量的多糖或其组合所致。由具有低粘度的多糖组合物形成基质在许多应用中是特别有利的，尤其是在原位聚合。本发明的一些方面中，使低粘度多糖组合物穿过小量规递送管道，如针传送，其中氧化还原对在原位引起多糖的聚合。
本发明的一些方面中，组合物的粘度在约5cP以上或约10cP或更大。在本发明的其它方面中，组合物的粘度在5cP或10cP～约700cP之间，或者约5cP或10cP～约250cP之间。
为了促进组合物中的生物可降解多糖聚合以形成基质，将氧化剂在一个或多个生物可降解的多糖存在下加至还原剂中。例如，将包括生物可降解的多糖和还原剂的组合物加入包括氧化剂的组合物中，或者将包括生物可降解的多糖和氧化剂的组合物加入包含还原剂的组合物中。制备基质的一种期望的方法是将包括生物可降解的多糖和氧化剂的组合物和包括生物可降解的多糖和还原剂的组合物合并。为了描述此方法，可使用术语“第一组合物”和“第二组合物”。
第一和第二组合物中生物可降解的多糖的粘度可能是相同的，或者可能是不同的。通常，虽然已观察到，当组合物具有相同或相似的粘度时，得到了良好的混合和随后的基质形成。在这点上，如果在第一和第二聚合物中使用相同的生物可降解的聚合物，生物可降解的聚合物的浓度可以是相同的或不同的。
所述氧化剂可选自无机或有机氧化剂，包括酶；所述还原剂可选自无机或有机还原剂，包括酶。示范性的氧化剂包括过氧化物，包括过氧化氢、金属氧化物和氧化酶，包括葡萄糖氧化酶。示范性的还原剂包括电正性元素金属Li、Na、Mg、Fe、Zn、Al的盐和衍生物以及还原酶。在一种实践模式中，当还原剂与氧化剂混合时，所述还原剂以约2.5mM或更高的浓度存在。混合之前，还原剂可以例如，5mM或更高的浓度存在于组合物中。
其它试剂可存在于组合物中以促进生物可降解的多糖聚合。其它促进聚合的化合物可包括在组合物中，如过硫酸的金属盐或铵盐。
任选地，本发明组合物和方法可以包含可以提高聚合效率的聚合促进剂。有用的促进剂的实例包括N-乙烯基化合物、特别是N-乙烯基吡咯烷酮和N-乙烯基己内酰胺。例如，这类促进剂可以基于涂层组合物的量按重量计约0.01％～约5％，优选约0.05％～约0.5％的浓度使用。
在一些方面，获得包含具有悬垂的偶合基团的天然生物可降解的多糖如直链淀粉或麦芽糖糊精以及生物活性剂的含水组合物，并将其用于涂敷表面的方法中。在另一方面中，含水组合物用于形成物品。这种组合物可以通过将生物活性剂如水溶性小分子、蛋白质或核酸，与天然生物可降解的多糖混合制得。
根据本发明，将含有偶合基团的天然生物可降解的多糖用于在医疗器械表面上形成涂层或用于形成物品。其它多糖也可以存在于涂层组合物中。例如，涂层可以包含两种不同的天然生物可降解的多糖或多于两种不同的天然生物可降解的多糖。例如，在一些情况下，天然生物可降解的多糖(如直链淀粉或麦芽糖糊精)可以和另外的生物可降解的聚合物(即第二聚合物)或多于一种的其它生物可降解的聚合物一起存在于涂层或物品组合物中。另外的聚合物可以用于改变基质的性质或用作本体聚合物来改变基质的体积。例如，其它的生物可降解的多糖可以与直链淀粉聚合物组合使用。这些包括透明质酸、葡聚糖、淀粉、直链淀粉(例如，非衍生的)、支链淀粉、纤维素、黄原胶、普鲁兰、脱乙酰壳多糖、果胶、菊糖、藻酸盐和肝素。
在本发明的一些方面，将至少包含具有偶合基团的天然生物可降解的多糖如直链淀粉或麦芽糖糊精以及生物活性剂的组合物处置在表面上。在一些实施方案中，组合物包含天然生物可降解的多糖、生物活性剂和引发剂。在其它实施方案中，通过在表面上处置天然生物可降解的多糖并处置生物可降解的微粒来形成涂层。在一些实施方案中，将包含天然生物可降解的多糖和含有生物活性剂的生物可降解的微粒的组合物处置于表面上。还在本发明的其它实施方案中，将封闭剂组合物处置于多孔的表面上，所述封闭剂组合物至少包含含有偶合基团的天然生物可降解的多糖。
可以选择组合物中天然生物可降解的多糖的浓度来提供具有期望的交联的天然生物可降解的多糖的密度的涂层或物品。在一些实施方案中，组合物中天然生物可降解的多糖的浓度可取决于组合物中所含的生物活性剂的类型或性能。在一些实施方案中，含有偶合基团的天然生物可降解的多糖存在于涂层组合物中，浓度为5-100％(w/v)和5-50％，在更特定的实施方案中为10-20％(w/v)，在其它的实施方案中为20-50％(w/v)。
例如，在形成医疗植入物中，天然生物可降解的多糖的浓度可较高以提供结构上更刚性的植入物。
其它聚合物或非聚合化合物可以包含在组合物中，以便改变在表面上形成的涂层的弹性、柔性、润湿性或粘附性(或其组合)，所述组合物可以改变或改善由含有偶合基团的天然生物可降解的涂层形成的涂层或物品的性质。
例如，形成时为了改善涂层如封闭剂涂层的性质，在混合物中有可能包含一种增塑剂或增塑剂的组合。适合的增塑剂包括甘油、二甘醇、山梨糖醇、山梨糖醇酯、麦芽糖醇、蔗糖、果糖、转化糖、玉米糖浆及其混合物。可以使用已知的标准和技术容易地确定增塑剂的量和类型。
本发明的组合物可以用于涂敷多种可植入器械的表面。天然生物可降解的多糖(含有或不含生物活性剂)涂层可以应用于医疗器械，使用标准技术来覆盖器械的整个表面或器械表面的一部分。
在其上可形成生物可降解的涂层的医疗物品可以由任何适合的生物材料或生物材料的组合来制造。优选的生物材料包括由合成的聚合物形成的那些，包括由加成或缩合聚合形成的低聚物、均聚物和共聚物。
适合的加聚物的实例包括，但是不限于丙烯酸类如由丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟乙酯、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甘油酯、甲基丙烯酸甘油酯、甲基丙烯酰胺和丙烯酰胺聚合的那些；乙烯类如乙烯、丙烯、氯乙烯、乙酸乙烯酯、乙烯基吡咯烷酮和二氟亚乙烯。缩合聚合物的实例包括，但是不限于尼龙类如聚己内酰胺、聚十二内酰胺、聚己二酰己二胺和聚十二酰己二胺，还有聚氨酯类、聚碳酸酯类、聚酰胺类、聚砜类、聚(对苯二甲酸亚乙酯)、聚乳酸、聚乙醇酸、聚二甲基硅氧烷和聚醚酮。
其它适合的生物材料包括金属、金属合金和陶瓷。金属和金属合金包括，但是不限于钛、镍钛金属互化物(Nitinol)、不锈钢、钽和钴铬。第二类金属包括贵金属如金、银、铜和铂铱(uridium)。陶瓷包括，但不限于氮化硅、碳化硅、氧化锆和铝，以及玻璃、二氧化硅和蓝宝石。陶瓷和金属的组合是另一类生物材料。
某些天然物质也是合适的生物材料，包括人组织如骨、软骨、皮肤和牙齿；以及其它有机物质如木材、纤维素、压缩的碳和橡胶。
这类生物材料的表面可经预处理(例如，用聚对二甲苯涂层组合物)，以便改变生物材料的表面性质(当期望时)。
本文所述的生物材料可以用于制造多种在其上可形成生物可降解涂层的可植入的器械。医疗器械可以是暂时或永久引入哺乳动物体内用于医学病症的预防或治疗的任何器械。这些器械包括由皮下地、经皮地或手术引入，以安放在器官、组织或器官如动脉、静脉的腔、心脏的心室或心房内的任何器械。所述器械可以是生物稳定的器械，部分可降解的器械或完全可降解的器械(例如，支架可以由生物可降解的聚合物材料制造)。
天然生物可降解的多糖涂层(在一些实施方案中含生物可降解的微粒)可以在实际上任何可植入的器械表面上形成。举例说明的可植入的器械包括但不限于递药的血管支架；其它血管器械(例如移植物、导管、瓣膜、人造心脏、心脏辅助器械)；可植入除颤器；血液充氧器器械；手术器械；组织相关材料；膜；细胞培养器械；色谱支持材料；生物传感器；用于脑积水的分流器；伤口处理器械；内窥镜器械；感染控制器械；矫形外科器械；牙科器械、泌尿科器械；结肠造瘘袋连接器械；眼科器械；青光眼引流分流器；合成假体；眼内透镜；呼吸、外周心血管、脊柱、神经、牙、以及耳/鼻/喉器械(例如耳引流管)；肾脏器械；和透析物品(例如管、膜、移植物)。
其它考虑到的器械包括自展式支架(例如由镍钛金属互化物制成的)、气囊膨胀式支架(例如由不锈钢制备的)、可降解的冠状支架、不可降解的冠状支架、外周冠状支架、导尿管(例如表面涂敷了抗微生物剂)、阴茎植入物、括约肌器械、尿道器械、膀胱器械、肾脏器械、血管植入物和移植物、静脉内导管(例如用抗凝药处理的)、小直径移植物、人工肺导管、电生理导管、吻合器械、脊椎盘、骨针、缝合锚、止血屏障、夹钳、手术U形钉/缝合线/螺钉/板/夹、房间隔缺损闭合物、用于心律控制的电-刺激疗法导联(例如起搏器导联)、葡萄糖传感器(长程和短程)、血压和支架移植导管、血液充氧器管、血液充氧器膜、血袋、生育控制器械、乳房植入物；良性前列腺增生和前列腺癌植入物、骨修复/强化器械、乳房植入物、软骨修复器械、矫形外科关节植入物、矫形外科骨折修复物、组织粘合剂、组织封闭剂、组织支架、脑脊髓(CSF)分流器、牙科植入物、牙折修复器械、植入的药物输注管、玻璃体内递药器械、神经再生导管、肿瘤植入物、电刺激疗法导联、疼痛控制植入物、脊柱/矫形外科修复器械、创伤敷料、防栓子过滤器、腹主动脉瘤移植物、心脏瓣膜(例如机械、聚合物、组织、经皮、碳、缝制套囊)、瓣膜成形术器械、二尖瓣修复器械、血管介入器械、左心室辅助器械、神经动脉瘤治疗线圈、神经导管、左心耳过滤器、中央静脉通路导管、血液透析器械、导管套囊、吻合闭合物、血管通路导管、心脏传感器、子宫出血补片、泌尿科导管/支架/植入物、体外诊断器、动脉瘤分离器械、神经补片、腔静脉过滤器、泌尿扩张器(dialators)、内窥镜手术组织拔出器、粥样斑块切除术导管、凝块拔出导管、经皮透腔血管成形术(PTA)导管、经皮透腔冠状血管成形术(PTCA)导管、通条(血管和非血管)、冠状导丝、药物输注导管、食管支架、循环支持系统、血管造影导管、过渡鞘和扩张器、冠状和外周导丝、血液透析导管、神经血管气囊式导管、鼓膜造孔排气管、脑-脊髓液分流器、除纤颤器导联、经皮闭合器械、引流管、胸腔吸引引流管、电生理导管、中风治疗导管、脓肿引流导管、胆汁引流产品、透析导管、中央静脉通道导管和母体喂养导管。
所述组合物对于在将要接触含水系统的器械的表面形成生物可降解的涂层特别有用。体液中通常含有使基于天然生物可降解的多糖的涂层降解的酶。含水系统(如体液)使生物可降解的涂层降解并从器械中释放出生物活性剂。在一些情况下，根据生物活性剂和基质，生物活性剂可以从基质中扩散出。例如，研究已证明松散形成的基质可允许一些生物活性剂的扩散，特别是较小的生物活性剂。更期望的，具有明显通过偶合基团的多糖缔合的良好形成的基质能保留生物活性剂。生物活性剂从这些基质的释放通过酶的降解介导。
涂层还可以在生物物品上形成。“生物物品”是指任何种类的非合成的基于生物学的物品如细胞或细胞的一部分、一组细胞、组织、或器官或器官的一部分。目前的试剂可以用于包封细胞物质的方法中。
在本发明的一些方面，将封闭剂涂层提供于医疗物品的多孔的表面上。医疗物品可以是引入哺乳动物体内用于预防或治疗医学病症的任何物品，其中医疗物品包含封闭剂涂层(至少在最初)和具有封闭剂的功能。具有封闭剂涂层的医疗物品可以提供一种或多种功能，包括提供体液如血液的流动的屏障。
封闭剂涂层可以在具有多孔结构的物品表面上形成，其中期望封闭多孔结构，提供体液流动的屏障。在很多情况下，期望形成这些人工的屏障来确保植入物品发挥如其在体内的预期的功能。然而，逐渐地，期望通过用源自机体的天然物质代替封闭剂屏障材料，使机体维持封闭剂涂层的功能。
封闭剂组合物可以制备和/或以这样的方式应用，如用封闭剂材料填充物品表面上的孔隙。例如，这可以通过控制因素如涂层组合物的粘度和形成涂层过程中天然生物可降解的多糖的偶合来完成。
具有“多孔表面”的物品是指具有有孔隙的表面的任何物品，可以在其上面形成基于天然生物可降解的多糖的封闭剂涂层。孔隙优选具有这样的物理尺寸，当封闭剂涂层降解时，其允许组织向内生长进入孔隙。多孔表面可以结合非-多孔表面，如可以对多孔表面提供支持的骨架。
医疗物品可以包含可以提供有封闭剂涂层的多孔表面以及不用封闭剂涂层进行涂敷的非多孔表面，其任选地用封闭剂涂层来涂敷或用不同于封闭剂涂层的材料来涂敷。多孔表面的全部或部分可以用封闭剂涂层来涂敷。在一些情况下，不同于基于天然生物可降解的多糖的封闭剂材料的封闭剂材料可以与基于天然生物可降解的多糖的封闭剂材料联合使用。
对于具有内部和外部多孔表面的物品而言，可以涂敷内部部分或外部部分，或者可以涂敷内部和/或外部的部分。被涂敷物品的一部分或多部分可取决于涂敷物品的特定期望应用或功能。例如，在一些情况下，可能理想的是流体如血液通过医疗物品的多孔部分的流量有差异。还有，在选择的物品部分上的组织向内生长还可以通过在期望的位置沉积封闭剂涂层来促进。
物品的多孔表面还可以包含是血栓形成的和/或提供表面阻塞区域(最少化或没有血流的区域)的材料。根据应用，获得具有期望孔隙率程度的表面。该表面将具有足以使细胞和组织形成因子适当地向内生长的孔隙率程度。当组织向内生长时，该表面可以提供不渗透流体的屏障。
在很多情况下，物品的多孔表面是织物或具有织物样的品质。多孔表面可以由纺织品形成，其包括纺织材料、针织材料和编织材料。特别有用的纺织品是纺织材料，其可以使用本领域已知的任何适合的纺织方式形成。
多孔表面可以是移植物、鞘、盖、贴片、套筒、包裹物、套等的多孔表面。这些类型的物品可以作为医疗物品本身起作用或与医疗物品(本文描述了其实例)的另外部分联合使用。
多孔表面可以包含任何适合类型的生物材料。有用的生物材料可以编织成纤维用于制备本文所述的织物。有用的材料包括合成的加成或缩合聚合物如聚酯、聚丙烯、聚乙烯、聚氨酯和聚四氟乙烯。聚对苯二甲酸乙二酯(PET)是在织物中通常使用的聚合物。这些聚合物的掺合物也可以用于制备构建织物的纤维如单丝或多丝纤维。通常使用的织物包括如尼龙、绒和DACRONTM的那些。
织物可以任选地包含硬化材料来改善物品的物理性质，例如改进移植物的强度。这样的材料可以改进植入的物品的功能。例如，强化材料可以改进移植物的不闭合性。
多孔表面还可以通过在这些类型聚合物中浸入夹轴针来形成。
其它特别关注的多孔表面包括心脏贴片的表面。这些可以用于减少与心血管再造有关的缝合线出血。该贴片可以用于封闭穿透的缝合周围。用在心脏贴片中常用的材料包括PTFE和DACRONTM。
根据应用可以选择用作多孔表面的材料的厚度。然而，通常的是这些厚度平均约1.0mm或更薄，典型地是约0.10mm至约1.0mm。
其它特别关注的多孔表面包括移植物，特别是具有织地结构的外部部分的移植物。织地结构的移植物的实例包括具有绒构造的外部、织地结构或光滑的内部的那些。由编织纺织物产品构建的移植物是本领域中已知的，并在众多的文献中公开了，例如美国专利4,047,252、美国专利5,178,630、美国专利5,282,848和美国专利5,800,514。
天然生物可降解的多糖可以用于为广泛的多种物品提供封闭剂涂层。如本文所使用的“物品”以其最宽泛的意思使用，包括物体如器械。这类物品包括，但不限于脉管植入物和移植物、移植物、手术器械、合成的假体；包括内涵管的脉管假体、支架移植物和血管内支架组合；小直径移植物、腹主动脉瘤移植物；伤口敷料和伤口处理器械；止血屏障；网眼和疝塞；贴片包括子宫出血贴片、房间隔缺损(ASD)贴片、卵园孔未闭(PFO)贴片、室间隔缺损(VSD)贴片和其它一般的心脏贴片；ASD、PFO和VSD闭合物；经皮闭合器械、二尖瓣修复器械；左心耳滤过器；瓣膜成形术器械、导管；中央静脉输入导管、血管输入导管、脓肿引流导管、药物输注导管、亲代喂养导管、静脉内导管(例如，用抗血栓药处理的)、中风治疗导管、血压和支架移植物导管；吻合器械和吻合闭合物；动脉瘤分离器械；包括葡萄糖传感器的生物传感器；节育器械；乳房植入物；心脏传感器；控制感染器械；膜；组织支架；组织有关的材料；包括脑脊液(CSF)分流器的分流器、青光眼导液分流器；牙科器械和牙科植入物；耳科器械如耳引流导管、鼓膜造孔术通气导管；眼科器械；包括引流导管套的器械的套和套囊部分、植入的药物输注导管套、导管套、缝合套；脊椎和神经学器械；神经再生管道；神经学导管；神经贴片；矫形器械如矫形关节植入物、骨修复/增强器械、软骨修复器械；泌尿科器械和尿道器械如泌尿科植入物、膀胱器械、肾脏器械和血液透析器械、结肠造口术袋附着器械；胆汁引流产品。
在一些方面中，聚合物组合物可与眼科物品结合使用。所述眼科物品可被成形用于放置于眼睛的外部或内部。根据这些方面的适宜的眼科物品可提供生物活性剂至眼睛的任何希望区域。一些方面中，所述物品可用于递送生物活性剂至眼睛的前段(晶状体之前)，和/或眼睛的后段(晶状体之后)。当希望时，适宜的眼科器械还可用于提供生物活性剂至接近于眼睛的组织中。生物可降解的多糖组合物可用于在眼科物品的表面形成涂层，或者用于构建眼科物品中。
适宜的外部物品可被成形用于生物活性剂的局部应用。这类外部器械可存在于眼睛的外表面，如角膜(例如，接触镜片)，或者球结膜上。在一些实施方案中，适宜的外部物品可存在于接近于眼睛的外表面。
被成形用于放置于眼睛内部位置的物品可存在于眼睛的任何希望的区域之内。在一些方面中，眼科物品可被成形用于放置在眼内部位处，如玻璃体。说明性的眼睛内器械包括，但不限于，在美国专利6,719,750B2(″Devices for Intraocular Drug Delivery，″Varner等)和5,466,233(″Tack for Intraocular Drug Delivery and Methodfor Inserting and Removing Same，″Weiner等)；美国公开号2005/0019371Al(″Controlled Release Bioactive Agent DeliveryDevice，″Anderson等)、2004/0133155Al(″Devices for IntraocularDrug Delivery，″Varner等)、2005/0059956Al(″Devices forIntraocular Drug Delivery，″Varner等)和美国申请号11/204,195(2005年8月15日提交，Anderson等)、11/204,271(2005年8月15日提交，Anderson等)、11/203,981(2005年8月15日提交，Anderson等)、11/203,879(2005年8月15日提交，Anderson等)、11/203,931(2005年8月15日提交，Anderson等)；以及相关申请中所述的那些。
本发明的一些方面中，生物可降解的多糖涂层包括在非线性眼内器械上。本发明的一些方面中，生物可降解的多糖涂层包括生物活性剂，如可用于治疗眼睛病症的高分子量生物活性剂。
在一些方面中，眼科物品可被成形用于放置于或可形成于眼睛内的视网膜下区域。用于视网膜下应用的说明性眼科器械包括，但不限于，在美国专利公开号2005/0143363(″Method for SubretinalAdministration of Therapeutics Including Steroids；Method forLocalizing Pharmacodynamic Action at the Choroid and the Retina；and Related Methods for Treatment and/or Prevention of RetinalDiseases，″de Juan等)；美国专利申请号11/175,850(″Methods andDevices for the Treatment of Ocular Conditions，″de Juan等)；及相关申请中所述的那些。
在一些方面中，本发明提供了由生物可降解的由生物可降解的多糖形成的和包括生物活性剂，如可用于治疗眼睛病症的高分子量生物活性剂的生物可降解的植入物。
在一些方面中，本发明提供了一种由生物可降解的多糖形成物品的方法，其中所述方法包括在眼睛内，如在视网膜下的区域或玻璃体之内聚合包含生物可降解的多糖的组合物。例如，包含天然生物可降解的多糖和氧化还原对以促进在原位形成基质的聚合的低粘度的组合物。
眼科物品还可被成形用于放置于眼睛的任何需要的组织之内。例如，眼科器械可被成形用于放置于眼睛的结膜下区域，如定位于巩膜外但在结膜下的器械，如青光眼引流器械等。
含有生物可降解的涂层的医疗物品也可通过装配具有两个或更多“部件”(例如，可放置在一起以形成物品的医疗物品片段)的物品制备，其中至少一个所述部件含有生物可降解的涂层。医疗物品部件的所有或一部分可含有生物可降解的涂层。在这点上，本发明也仔细考虑了具有基于天然生物可降解的多糖的涂层的医疗物品的部件(例如，不是完整组装的物品)。
在本发明的一些方面中，天然生物可降解的聚合物用于形成医疗植入物的主体部件，其中所述主体部件具有的湿重为约10g或更小，或干重为约2.5g或更小。
所述器械还可以具有材料的基底涂层。基底涂层可以发挥一种或多种功能，例如，其可以为天然生物可降解的多糖或含有天然生物可降解的多糖的组合物提供改良的表面。基底涂层可以包含聚合物材料如天然的或合成的聚合物。可以用于预处理表面提供基底涂层的合适的化合物的实例包括聚对二甲苯和有机硅烷化合物。适合的基底涂层可以包含，例如以甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯、烷基丙烯酸酯、丙烯酰胺、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基乙酰胺和乙烯基甲酰胺为基础的聚合物和共聚物。这些聚合物还可以包含潜在的反应基团如光反应基团。
基底涂层在多种涂层工艺中可以是有用的。例如，在一些方面中，可以首先将生物可降解的微粒处置在基底涂层上，然后将含有偶合基团的天然生物可降解的多糖处置在微粒上。然后处理表面形成涂层，其中微粒主要定位于基底层和由含偶合基团的天然生物可降解的多糖形成的层之间。如果需要，引发剂可包含在基底涂层中，且可以将天然生物可降解的多糖聚合物或含有天然生物可降解的多糖聚合物的组合物处置在基底涂层上。基底涂层可以发挥一种或多种功能，例如，其可以为天然生物可降解的多糖或包含天然生物可降解的多糖的组合物提供改进的表面。
在本发明的很多方面，天然生物可降解的多糖涂层或生物可降解的物品包含一种或多种生物活性剂。生物活性剂可以分散在天然生物可降解的多糖涂层或生物可降解的物品本身之中。或者，生物活性剂可以存在于与天然生物可降解的多糖涂层相结合的微粒中。当天然生物可降解的多糖和/或生物可降解的微粒降解时，生物活性剂可以从涂敷的表面递送。
术语“生物活性剂”是指当体内给予动物时，产生生物学效应的肽、蛋白质、糖类、核酸、脂质、多糖、合成的无机或有机分子、病毒颗粒、细胞，或其组合，所述动物包括但不限于禽类和哺乳动物，包括人。非限制性的实例是抗原、酶、激素、受体、肽和基因治疗剂。适合的基因治疗剂的实例包括(a)治疗用核酸，包括反义DNA、反义RNA和干扰RNA，以及(b)编码治疗性基因产品的核酸，包括质粒DNA和病毒碎片，连同相关的启动子和辅料。可以掺入的其它分子的实例包括核苷、核苷酸、维生素、矿物质和类固醇类。
尽管不限于这些，本发明的涂层对递送生物活性剂特别有用，所述生物活性剂是大的亲水分子如多肽(包括蛋白质和肽)、核酸(包括DNA和RNA)、多糖(包括肝素)，以及颗粒如病毒颗粒，和细胞。在一个方面，生物活性剂具有约10,000或更大的分子量。
可以掺入本发明的生物可降解的涂层(天然生物可降解的基质和/或生物可降解的微粒)的生物活性剂的种类，包括但不限于：ACE抑制剂、肌动蛋白抑制剂、镇痛药、麻醉药、抗高血压药、抗聚合酶剂、抗分泌药、抗-AIDS物质、抗生素、抗癌物质、抗胆碱能药、抗凝血剂、抗惊厥药、抗抑郁药、止吐药、抗真菌药、抗青光眼溶质、抗组胺剂、抗高血压剂、抗炎药(如NSAIDs)、抗代谢物、抗有丝分裂物质、抗氧化剂、抗寄生虫药和/或抗帕金森物质、抗增殖剂(包括抗血管生成剂)、抗原生动物溶质、抗精神病物质、解热药、防腐剂、镇痉剂、抗病毒药、钙通道阻滞剂、细胞应答调节剂、螯合剂、化疗药、多巴胺激动剂、细胞外基质组分、溶纤维蛋白药、自由基清除剂、生长激素拮抗剂、安眠药、免疫抑制剂、免疫毒素、表面糖蛋白受体抑制剂、微管抑制剂、缩瞳药、肌肉收缩药、肌肉松弛药、神经毒素、神经递质、阿片样物质、光动力治疗药、前列腺素、再建抑制剂、他汀类、类固醇类、溶血栓药、安定药、血管扩张剂和血管痉挛抑制剂。
抗生素为本领域公认的并且是抑制微生物生长或杀伤它们的物质。抗生素的实例包括青霉素、四环素、氯霉素、二甲胺四环素、多西环素、万古霉素、杆菌肽、卡那霉素、新霉素、庆大霉素、红霉素、头孢菌素类、格尔德霉素及其类似物。头孢菌素类的实例包括头孢噻吩、头孢匹林、头孢唑林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢西丁、头孢克洛、头孢呋辛、头孢尼西、头孢雷特、头孢噻肟、拉氧头孢、头孢唑肟、头孢曲松和头孢哌酮。
将防腐剂视为一般以非特异性方式，例如通过抑制微生物活性或消灭它们来预防或阻止微生物生长或作用的物质。防腐剂的实例包括磺胺嘧啶银、氯己定、戊二醛、过氧乙酸、次氯酸钠、酚类、酚类化合物、碘附化合物、季铵化合物和氯化合物。
抗病毒药为能够破坏或抑制病毒复制的物质。抗病毒药的实例包括α-甲基-P-金刚烷甲胺、羟基-乙氧基甲基鸟嘌呤、金刚烷胺、5-碘-2′-脱氧尿苷、三氟胸苷、干扰素和阿糖腺苷。
酶抑制剂为抑制酶反应的物质。酶抑制剂的实例包括依酚氯铵、N-甲基毒扁豆碱、溴新斯的明、硫酸毒扁豆碱、他克林HCl盐、他克林、1-羟基马来酸盐、碘杀结核菌素、对-溴四咪唑、10-(α-二乙氨基丙酰基)-吩噻嗪盐酸盐、氯化卡米达佐、密胆碱-3、3，5-二硝基儿茶酚、二酰基甘油激酶抑制剂I、二酰基甘油激酶抑制剂II、3-苯基炔丙基胺、N-一甲基-L-精氨酸乙酸盐、卡比多巴、3-羟基苄基肼HCl盐、肼屈嗪HCl盐、氯吉兰HCl盐、司来吉兰HCl盐，L(-)、司来吉兰HCl盐，D(+)、羟胺HCl盐、磷酸异丙异烟肼、6-MeO-四氢-9H-吡啶并-吲哚、尼亚拉胺、帕吉林HCl盐、米帕林HCl盐、氨基脲HCl盐、反苯环丙胺HCl盐、N，N-二乙氨基乙基-2，2-二苯基戊酸酯盐酸盐、3-异丁基-1-甲基黄嘌呤、罂粟碱HCl盐、吲哚美辛、2-环辛基-2-羟基乙胺盐酸盐、2，3-二氯-α-甲基苄胺(DCMB)、8，9-二氯-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并吖庚因盐酸盐、对-氨鲁米特、对-氨鲁米特酒石酸盐，R(+)、对-氨鲁米特酒石酸盐，S(-)、3-碘酪氨酸、α-甲基酪氨酸，L(-)、α-甲基酪氨酸，DL(-)、乙酰唑胺(cetazolamide)、二氯磺胺、6-羟基-2-苯并噻唑磺酰胺和别嘌醇。
解热药为能够缓解或减轻发热的物质。抗炎药为能够抵抗或抑制炎症的物质。这类药剂的实例包括阿司匹林(水杨酸)、吲哚美辛、吲哚美辛钠三水合物、水杨酰胺、萘普生、秋水仙碱、非诺洛芬、舒林酸、二氟尼柳、双氯芬酸、吲哚洛芬和水杨酰胺钠。局部麻醉药为在局部区域中具有麻醉作用的物质。这类麻醉药的实例包括普鲁卡因、利多卡因、丁卡因和地布卡因。
细胞应答调节剂为趋化因子，诸如血小板衍生生长因子(pDGF)。其它趋化因子包括嗜中性白细胞活化蛋白、单核细胞趋化蛋白、巨噬细胞炎症蛋白、SIS(小诱导型分泌的)蛋白、血小板因子、血小板碱性蛋白、黑素瘤生长刺激活性、表皮生长因子、转化生长因子(α)、成纤维细胞生长因子、血小板衍生内皮细胞生长因子、胰岛素样生长因子、神经生长因子和骨生长/软骨诱导因子(α和β)。其它细胞应答调节剂为白细胞介素、白细胞介素抑制剂或白细胞介素受体，包括白细胞介素1至白细胞介素10；干扰素，包括α、β和γ；造血因子，包括红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、巨噬细胞集落刺激因子和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子；肿瘤坏死因子，包括α和β；转化生长因子(β)，包括β-1、β-2、β-3、抑制素、活化素和编码生产这些蛋白质中任一种的DNA。
他汀类的实例包括洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、瑞舒伐他汀和苏普他汀。
显像剂是能够使体内的期望位点例如肿瘤成像的试剂，也可以包含在涂层组合物中。显像剂的实例包括含有在体内可以探测的标记的物质，例如，连接荧光标记的抗体。术语抗体包括完整的抗体或其片段。
示范性的配体或受体包括抗体、抗原、抗生物素蛋白、链霉抗生物素、生物素、肝素、IV型胶原、蛋白质A和蛋白质G。
示范性的抗生素包括抗生肽类。
在一些方面，可以选择生物活性剂来改善医疗器械表面的相容性(例如，与血液和/或周围的组织)。这些物质，在本文被称为“生物相容性物质”，当缔合医疗器械表面时，可以起屏蔽血液以免接触下面的医疗器械材料的作用。适合的生物相容性物质优选降低血液组分粘附至医疗器械的可能性，因此减少血栓或栓子(释放并转移到下游的血凝块)的形成。
生物活性剂可以改善具有涂层的医疗物品的生物相容性，所述涂层包含天然生物可降解的聚合物和生物可降解的微粒。生物活性剂可以提供抗再狭窄效应，如抗增殖、抗血小板和/或抗血栓形成效应。在一些实施方案中，生物活性剂可包括抗炎药、免疫抑制剂、细胞附着因子、受体、配体、生长因子、抗生素、酶、核酸等等。具有抗增殖效应的化合物包括，例如放线菌素D、血管肽素(angiopeptin)、c-myc反义物、紫杉醇、紫杉烷等等。
具有抗血栓形成效应的生物活性剂的典型实例包括肝素、肝素衍生物、肝素钠、低分子量肝素、蛭素、赖氨酸、前列腺素、阿加曲班、毛喉素、伐哌前列素、前列环素和前列环素类似物、D-ph-pr-arg-氯甲基酮(合成的抗凝血酶药)、双嘧达莫、糖蛋白IIb/IIIa血小板膜受体抗体、辅蛋白(coprotein)IIb/IIIa血小板膜受体抗体、重组蛭素、凝血酶抑制剂(如可从Biogen商业上购得)、硫酸软骨素、改良的葡聚糖、白蛋白、链激酶、组织血纤蛋白溶解酶原激活剂(TPA)、尿激酶、一氧化氮抑制剂等等。
生物活性剂也可以是GPIIb-IIIa血小板受体复合体的抑制剂，其介导血小板的聚集。GPIIb/IIIa抑制剂可以包括单克隆抗体Fab片段c7E3，也称为阿昔单抗(ReoProTM)，以及合成的肽类或肽模拟物如依替巴肽(IntegrilinTM)或替罗非班(AgrastatTM)。
生物活性剂可以是免疫抑制剂，例如环孢霉素、CD-34抗体、依维莫司、麦考酚酸、西罗莫司、他克莫司等等。
其它示范性的治疗性抗体包括曲妥单抗(HerceptinTM)，人源化抗-HER2单克隆抗体(moAb)；阿仑单抗(CampathTM)，人源化抗-CD52moAb；吉姆单抗(MylotargTM)，人源化抗-CD33moAb；利妥昔单抗(RituxanTM)，嵌合体抗-CD20moAb；替伊莫单抗(ZevalinTM)，与β-发射性放射性同位素缀合的鼠moAb；托西莫单抗(BexxarTM)，鼠抗-CD20moAb；依决可单抗(PanorexTM)，鼠抗-上皮细胞粘着分子moAb；西妥昔单抗(ErbituxTM)，嵌合体抗-EGFR moAb；和贝伐单抗(AvastinTM)，人源化抗-VEGF moAb。
此外，生物活性剂可以是表面粘附分子或细胞-细胞粘附分子。示范性的细胞粘附分子或粘附蛋白(如细胞外基质蛋白，包括纤连蛋白、层粘连蛋白、胶原蛋白、弹性蛋白、玻连蛋白、生腱蛋白、血纤蛋白原、血小板反应蛋白、骨桥蛋白、遗传性假血友病因子、骨唾液蛋白(及其活性结构域)、或亲水聚合物如透明质酸、脱乙酰壳多糖或甲基纤维素，以及其它蛋白质、糖类和脂肪酸。示范性的细胞-细胞粘附分子包括N-钙粘着蛋白和P-钙粘着蛋白及其活性结构域。
示范性的生长因子包括成纤维细胞生长因子、表皮生长因子、血小板衍生的生长因子、转化生长因子、血管内皮生长因子、骨形态发生蛋白质和其它骨生长因子、以及神经生长因子。
生物活性剂还可以选自单-2-(羧甲基)十六酰氨基聚(乙二醇)200单-4-苯甲酰苯甲基醚、单-3-羧基十七酰氨基聚(乙二醇)200单-4-苯甲酰苯甲基醚、单-2-(羧甲基)十六酰氨基四(乙二醇)单-4-苯甲酰苯甲基醚、单-3-羧基十七酰氨基四(乙二醇)单-4-苯甲酰苯甲基醚、N-[2-(4-苯甲酰苯甲氧基)乙基]-2-(羧甲基)十六酰胺、N-[2-(4-苯甲酰苯甲氧基)乙基]-3-羧基十七酰胺、N-[12-(苯甲酰苯甲氧基)十二烷基]-2-(羧甲基)十六酰胺、N-[12-(苯甲酰苯甲氧基)十二烷基]-3-羧基-十七酰胺、N-[3-(4-苯甲酰基苯甲酰氨基)丙基]-2-(羧甲基)十六酰胺、N-[3-(4-苯甲酰基苯甲酰氨基)丙基]-3-羧基十七酰胺、N-(3-苯甲酰苯基)-2-(羧甲基)十六酰胺、N-(3-苯甲酰苯基)-3-羧基十七酰胺、N-(4-苯甲酰苯基)-2-(羧甲基)十六酰胺、聚(乙二醇)200单-15-羧基十五烷基单-4-苯甲酰苯甲基醚和单-15-羧基十五酰氨基聚(乙二醇)200单-4-苯甲酰苯甲基醚。
考虑到的生物活性剂和/或生物活性剂的其它实例包括，雷怕霉素的类似物(“rapalogs”)、雅培的ABT-578、地塞米松、倍他米松、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、泊苷(poside)、替尼泊苷、柔红霉素、多柔比星、伊达比星、蒽环类抗生素、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素(光神霉素)、丝裂霉素、氮芥、环磷酰胺及其类似物、美法仑、苯丁酸氮芥、氮丙啶和安乃近、烷基磺酸盐-白消安、亚硝(基)脲、卡莫司汀(BCNU)及类似物、链佐星、trazenes-dacarbazinine、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁、2-氯脱氧腺苷、顺铂、卡铂、丙卡巴肼、羟基脲、米托坦、雌激素、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔单抗、breveldin、皮质醇、可的松、氟氢可的松、泼尼松、泼尼松龙、6U-甲基氢化泼尼松、曲安西龙、扑热息痛、依托度酸、托美丁、酮咯酸、布洛芬及衍生物、甲灭酸、甲氯芬那酸、吡罗昔康、替诺昔康、保泰松、oxyphenthatrazone、萘丁美酮、金诺芬、金硫葡糖、硫代苹果酸金钠、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、血管紧张素受体阻滞剂、一氧化氮供体和mTOR抑制剂。
病毒颗粒和病毒包括那些在治疗上有用的病毒颗粒和病毒，如用于基因治疗的病毒颗粒和病毒，还包括可促进免疫反应和免疫产生的衰减病毒颗粒和病毒。有用的病毒颗粒包括天然的和合成的类型。病毒颗粒包括，但不限于，腺病毒、杆状病毒、细小病毒、疱疹病毒、痘病毒、腺伴随病毒、痘苗病毒和逆转录病毒。
可用于改变基因功能的其它生物活性剂包括质粒、噬菌体、粘粒、游离基因和可整合的DNA片段、反义寡核苷酸、反义DNA和RNA、被修饰的DNA和RNA、iRNA、核酶、siRNA和shRNA。
其它生物活性剂包括如以下的细胞：血小板、干细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、嗜酸细胞、脂肪细胞、星形胶质细胞、嗜碱粒细胞、肝细胞、神经元、心肌细胞、软骨细胞、上皮细胞、树突、内分泌(endrocrine)细胞、内皮细胞、嗜酸性粒细胞、红细胞、成纤维细胞、滤泡细胞、神经节细胞、肝细胞、内皮细胞、间质细胞、实质细胞、淋巴细胞、溶菌酶-分泌细胞、巨噬细胞、肥大细胞、巨核细胞、黑素细胞、单核细胞、肌样细胞、颈神经细胞、中性白细胞、少突胶质细胞、卵母细胞、成骨细胞、骨破软骨细胞(osteochondroclasts)、破骨细胞、骨细胞、浆细胞、精母细胞、网织红细胞、施万细胞、支持细胞、骨骼肌细胞和平滑肌细胞。生物活性剂还可包括遗传学修饰的、重组的、杂合的、突变细胞及具有其它变化的细胞。
添加剂如无机盐、BSA(牛血清白蛋白)和无活性的有机化合物可以用于改变生物活性剂释放的特性，正如本领域技术人员已知的。
溶解或悬浮于涂层混合物中的生物活性剂的浓度按重量计可以是约0.01～约90％，基于最终的涂敷组合物的重量。
特定的生物活性剂或生物活性剂的组合可以根据以下的一种或多种因素而选择：受控的递送器械的应用、治疗的医学病症、预期的治疗持续时间、植入位点的特征、利用的生物活性剂的数目和类型，等等。
可以将本文所述的任何聚合物组合物提供给医疗物品的表面，并根据医疗器械的最终应用可以包括任何数量的所需生物活性剂。
生物活性剂的综合名录可以在默克索引(The Merck Index)第13版Merck&Co.(2001)中找到。生物活性剂可从Sigma Aldrich FineChemicals，Milwaukee，WI商购。
在本发明的一些方面，生物活性剂可以用于促进与基于天然生物可降解的多糖的涂层有关的血栓形成，当期望具有封闭剂功能的涂层时，其可以具有特定的用途。在封闭剂涂层材料降解时，包含血栓形成剂的封闭剂涂层可以促进组织的向内生长。血栓形成的程度可以通过不同的因素来控制，包括例如，涂层上或涂层中存在一种或多种血栓形成促进生物活性剂。本文描述了适合的血栓形成剂。
在一些方面，可以选择血栓形成剂用于对接触物品表面的血液和/或周围组织有作用。在一些方面，根据影响血液成分粘附医疗物品能力的能力来选择血栓形成剂。在一些方面，可以选择血栓形成剂用于促进涂敷的物品的表面的血栓形成。因此，在一些实施方案中，封闭剂涂层可以包含血栓形成剂如凝血酶、胶原(例如(合成的)重组人胶原(FibroGen，South San Francisco，CA))、ADP或蛇毒蛋白(convulxin)，用于促进物品的涂敷表面的血栓形成。
其它的促血栓形成因子或促凝血因子包括血小板因子1-4、血小板激活因子(乙酰基甘油基醚磷酰胆碱)；血小板选择蛋白和遗传性假血友病因子(vWF)；组织因子；血纤蛋白溶解酶原激活剂引发剂-1；血栓素；促凝血的凝血酶样酶类包括cerastotin和afa
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cytin；磷脂酶A2；依赖Ca2+的凝集素(C-型凝集素)；结合糖蛋白受体并诱导聚集的因子包括aggretin、rhodocytin、aggregoserpentin、triwaglerin和海葵毒素；糖蛋白Ib激动剂包括mamushigin和白功击素(alboaggregin)；vWF相互作用因子包括波托菌素(botrocetin)、bitiscetin、cerastotin和ecarin。
包括蛋白质因子的参与凝固级联的其它因子包括凝血因子I-XIII(例如，血纤蛋白原、凝血酶原、组织促凝血酶原激酶、钙、前加速素(促凝血球蛋白)、前转变素(血清凝血酶原转变加速因子)、抗血友病因子、血浆促凝血酶原激酶成分、司徒因子(自凝血酶原C)、血浆促凝血酶原激酶前体(PTA)、哈格曼(Hageman)因子和纤维蛋白稳定因子(FSF、纤维形成酶、转谷氨酰胺酶原))。
一些表面粘附分子或细胞-细胞粘附分子还可以发挥促进凝血或血栓形成的作用。示范性的细胞粘附分子或粘附蛋白(如细胞外基质蛋白质)包括纤连蛋白、层粘连蛋白、胶原、弹性蛋白、玻连蛋白、生腱蛋白、血纤蛋白原、血小板反应蛋白、骨桥蛋白、遗传性假血友病因子、骨唾液蛋白(及其活性结构域)，或亲水聚合物如透明质酸、脱乙酰壳多糖或甲基纤维素，以及其它蛋白质、糖类和脂肪酸。示范性的细胞-细胞粘附分子包括N-钙粘着蛋白和P-钙粘着蛋白及其活性结构域。
特定的血栓形成剂或血栓形成剂与其它生物活性剂的组合可以根据以下的一种或多种因素而选择：医疗物品的应用、治疗的医学病症、预期的治疗持续时间、植入位点的特征、利用的血栓形成剂/生物活性剂的数目和类型、封闭剂涂层的化学组成(如直链淀粉、选择的添加剂等)、形成的封闭剂涂层中的偶合程度，等等。
本文所述的任何封闭剂组合物可以提供给医疗物品的表面。在一些实施方案中，根据医疗物品的最终应用，封闭剂涂层可以包含任何数量的期望的血栓形成剂/生物活性剂。封闭剂材料(含或不含血栓形成剂/生物活性剂)的涂层可以使用标准技术应用于医疗物品，覆盖该物品的全部表面，或该物品表面的一部分。进一步地，封闭剂组合物材料可以提供作为单个涂敷层(含或不含有血栓形成剂/生物活性剂)，或作为多层涂敷层(含或不含血栓形成剂/生物活性剂)。当在表面上提供多层涂敷层时，可以选择每一涂敷层的材料来提供期望的效果。
在本发明的一些方面，微粒用于从基于天然生物可降解的多糖的涂层中释放生物活性剂。本发明的微粒可以包含任何三维的结构，其可以固定在与由直链淀粉聚合物形成的基质结合的基底上。术语“微粒”欲反映的是三维结构是非常小的但并不限于特定的大小范围，或者不限于具有特定形状的结构。根据本发明，微粒通常具有5nm-100μm的直径的尺寸。一般微粒在形状上是球状的或稍微是球状的，但是也可以是其它形状。在本发明优选的实施方案中，生物可降解的微粒具有100nm-20μm的直径的尺寸，甚至更优选地是400nm-20μm的直径。
“生物可降解的”微粒是指在微粒中存在一种或多种生物可降解的材料。生物可降解的微粒至少包含一种生物可降解的材料(如生物可降解的聚合物)和一种生物活性剂。当接触含水环境如体液时，生物可降解的微粒可以逐渐地分解并释放出生物活性剂。
生物可降解的微粒还可以包含一种或多种生物可降解的聚合物。可以包含在生物可降解的微粒中的生物可降解的聚合物的实例包括，例如聚乳酸、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚己内酯、聚磷腈、聚亚甲基丙二酸酯、聚原酯类、聚羟基丁酸酯、聚烯烃酸酐、多肽、聚酐和聚酯等。
可以使用生物可降解的聚醚酯共聚物。一般来讲，聚醚酯共聚物是两亲的嵌段共聚物，其包括亲水的嵌段(例如，聚亚烷基二醇如聚乙二醇)和疏水嵌段(例如，聚对苯二甲酸乙二酯)。嵌段共聚物的实例包括基于聚(乙二醇)和基于聚(对苯二甲酸丁二酯)的嵌段(PEG/PBT聚合物)。这些类型的多嵌段共聚物的实例描述在，例如美国专利5,980,948中。PEG/PBT聚合物可从Octoplus BV以商品名PolyActiveTM购得。
还可以使用具有生物可降解的分节段分子结构的生物可降解的共聚物，所述分子结构包括至少两种不同的酯键。生物可降解的聚合物可以是嵌段共聚物(AB或ABA型的)或(AB)n型的分节段(还称为多嵌段或无规嵌段)共聚物。这些共聚物是以两个(或更多个)阶段开环共聚合反应的方式，采用具有非常不同的酯交换敏感性的在共聚物中形成键的两个(或更多个)环状的酯单体形成的。例如，这些聚合物的实例描述在美国专利5,252,701(Jarrett等人“Segmented AbsorbableCopolymer”)中。
其它适合的生物可降解的聚合物材料包括生物可降解的对苯二甲酸酯共聚物，其包含含磷的键。称为聚(磷酸酯)、聚(膦酸酯)和聚(亚磷酸酯)的含有磷酸酯键的聚合物是已知的。例如，参见Penczek等人，Handbook of Polymer Synthesis，第17章：“Phosphorus-ContainingPolymers，”1077-1132页(Hans R.Kricheldorf编辑，1992年)以及美国专利6,153,212、6,485,737、6,322,797、6,600,010、6,419,709。还可以使用生物可降解的对苯二甲酸酯聚酯，其包含的磷酸酯键是亚磷酸酯。例如，适合的对苯二甲酸酯聚酯-聚亚磷酸酯共聚物描述在美国专利6,419,709(Mao等人“BiodegradableTerephthalate Polyester-Poly(Phosphite)Compositions，Articles，and Methods of Using the Same”)。还可以使用生物可降解的对苯二甲酸酯聚酯，其包含的磷酸酯键是膦酸酯。例如，适合的对苯二甲酸酯聚酯-聚(膦酸酯)共聚物描述在美国专利6,485,737和6,153,212(Mao等人，“Biodegradable TerephthalatePolyester-Poly(Phosphonate)Compositions，Articles andMethods of Using the Same”)中。还可以使用包含的磷酸酯键是磷酸酯的生物可降解的对苯二甲酸酯聚酯。例如，适合的对苯二甲酸酯聚酯-聚(磷酸酯)共聚物描述在美国专利6,322,797和6,600,010(Mao等人，“Biodegradable TerephthalatePolyester-Poly(Phosphate)Polymers，Compositions，Articles，and Methods for Making and Using the Same”)。
还可以使用生物可降解的多元醇酯类(参见美国专利6,592,895)。这个专利描述了生物可降解的星状聚合物，其是由酯化多元醇得到酰基部分来制得，该酰基部分源自脂肪族均聚合物或共聚物聚酯。生物可降解的聚合物可以是三维交联聚合物网，其含有形成具有交联的聚合物结构的水凝胶的疏水和亲水成分，如美国专利6,583,219中所述的那种。疏水的成分是具有不饱和基团终止末端的疏水的大分子单体，而亲水的聚合物是含有羟基的多糖，所述羟基与不饱和基团导入性化合物反应。通过自由基聚合，成分可转变成单相交联聚合物网状结构。而在进一步的实施方案中，生物可降解的聚合物可以含有以α-氨基酸为基础的聚合物(如高弹体共聚酯酰胺或共聚酯氨基甲酸酯，如在美国专利6,503,538中描述的)。
生物可降解的微粒可以包含一种或多种由天然来源获得的生物可降解的聚合物。在一些优选的方面，生物可降解的聚合物选自透明质酸、葡聚糖、淀粉、直链淀粉、支链淀粉、纤维素、黄原胶、普鲁兰、脱乙酰壳多糖、果胶、菊糖、藻酸盐和肝素。可以使用这些生物可降解的聚合物的一种或多种的组合。还可以基于存在于微粒中的生物活性剂的类型，选择特定的生物可降解的聚合物。因此，在本发明的一些方面，生物可降解的涂层可以包含天然生物可降解的多糖基质和含天然生物可降解的多糖的微粒。
因此，在一些实施方案中，微粒包含天然生物可降解的多糖如直链淀粉或麦芽糖糊精。在一些实施方案中，天然生物可降解的多糖可以是微粒中主要的生物可降解的组分。在一些实施方案中，涂层基质和微粒两者都含有作为组分的直链淀粉和/或麦芽糖糊精。
基于葡聚糖的微粒对于掺入生物活性剂如蛋白质、肽和核酸是特别有用的。基于葡聚糖的微粒的制备的实例描述在美国专利6,303,148中。
直链淀粉和其它的基于淀粉的微粒的制备已经描述在多种参考文献中，例如美国专利4,713,249、美国专利6,692,770和美国专利6,703,048。生物可降解的聚合物及其合成也已经描述在多种参考文献中，包括Mayer，J.M和Kaplan，D.L.(1994)Trends in PolymerScience 2：第227-235页；和Jagur-Grodzinski，J.(1999年)Reactive and Functional Polymers：Biomedical Application ofFunctional Polymers，第39卷，第99-138页。
在本发明的一些方面，生物可降解的微粒含有生物活性剂(“生物活性剂”)，如药物或前药。微粒可以通过建立的技术掺合不同的生物活性剂来制备，例如通过溶剂蒸发(参见，例如Wichert，B.和Rohdewald，P.JMicroencapsul.(1993)10：195)。当生物可降解的微粒在体内降解时，生物活性剂可以从生物可降解的微粒(微粒存在于天然生物可降解的多糖涂层中)中释放。含有生物活性剂的微粒可在预定的时间周期内释放期望量的活性剂。应当理解的是影响生物活性剂的释放和释放量的因素可以根据微粒的大小、掺入微粒中的生物活性剂的量、用于制造微粒的可降解材料的类型、在基底上每单位面积固定的生物可降解的微粒的量等来改变。
微粒还可以用致孔剂如盐、蔗糖、PEG或醇来处理，来产生期望面积的孔，用于掺入生物活性剂。
提供于生物可降解的微粒中的生物活性剂的数量可以通过使用者来调节从而取得期望的效果。例如，特定量的抗凝血药可以掺入微粒，从生物可降解的涂层提供确定水平的抗凝血活性。生物活性化合物可以通过适于应用的范围内的微粒来提供。在另一个实例中，蛋白质分子可以通过生物可降解的微粒提供。例如，存在的蛋白质分子的量可以在每1μm直径微粒含1-250,000个分子的范围内。
一般地，存在于生物可降解的微粒中的生物活性剂的浓度可以根据多种因素中的任何一种或组合来选择，包括但不限于从涂层中的释放速率、涂层中生物活性剂的类型、期望的释放后生物活性剂的局部或全身浓度，以及生物活性剂的半衰期。在一些情况下，微粒中生物活性剂的浓度基于微粒的重量按重量计可以是约0.001％或更高，或者是约0.001％-约50％，或者更高。
包含在生物可降解的微粒中的特定的生物活性剂或微粒中的生物活性剂的组合可以根据以下因素选择，如涂敷器械的应用、治疗的医学病症、治疗的预期持续时间、植入位点的特征、利用的生物活性剂的数量和类型、微粒的化学组成、微粒的大小、交联等等。
在一个实施方案中，本发明有利地允许含有两种或多于两种的不同的生物活性剂的表面的制备，其中生物活性剂在特定的环境中是相互不相容的，例如，因为疏水和亲水药物在极性或非极性溶剂中是不相容的。不同的生物活性剂还可以基于质子/非质子溶剂或离子/非离子溶剂证明不相容性。例如，本发明允许制备一组含疏水药物的生物可降解的微粒和制备另外一组含亲水药物的生物可降解的微粒；把两组不同的微粒混合到所用的聚合物材料中形成基质；再把混合物处置于基底的表面上。当生物可降解的微粒降解时，疏水和亲水药物可以从涂敷的基底的表面同时释放，或者可以改变生物可降解的微粒或天然生物可降解的多糖基质的组合成，以便一种生物活性剂以不同于另一种生物活性剂的速率或时间释放。
可以制得含有适于疏水或亲水药物的组成的生物可降解的微粒。例如，对于制备含有疏水药物的生物可降解的微粒，聚合物如聚丙交酯或聚己内酯可以是有用的；然而对于制备含有亲水药物的微粒，聚合物如直链淀粉或乙交酯可以是有用的。
涉及处置至少两种不同类型的生物活性剂的传统涂敷程序通常需要把生物活性剂分开放。传统的方法可以包括如下步骤，在非极性溶剂中溶解疏水药物，用非极性混合物涂敷基底的表面，干燥非极性混合物，在极性溶剂中溶解亲水药物，用极性混合物涂敷干燥的非极性混合物的层，然后干燥极性混合物。这种类型传统涂敷方法可能是无效率的，还可能导致不期望的表面性质(例如，药物的分层将引起一种药物在另一种药物释放前释放)。根据本发明的这个方面，制备具有两种或多于两种的不同生物活性剂的表面的方法，尤其是当两种不同的生物活性剂从基底的表面释放时，相对于涂敷基底并从基底的表面递送生物活性剂的传统的方法是显著的改进。
生物可降解的涂层的组分可以通过使用标准技术施用于医疗器械，覆盖器械的整个表面或器械表面的一部分。如指出的，所述组分可以单独或一起应用于医疗器械，例如以组合物的形式。在器械上形成的涂层可以是单层涂层或多层涂层。
不同的因素可以影响生物活性剂从涂层中的递送。这些包括涂层中天然生物可降解的多糖的浓度和天然生物可降解的多糖偶合的程度，缔合涂层的生物可降解的微粒的量和定位，微粒中生物活性剂的浓度，以及其它涂敷层的存在(如果包含在整个涂层中)等等。例如，通过增加在聚合基质或微粒中聚合物材料的浓度或聚合物材料的偶合或交联的相对量，可以降低药物的递送速率。基于在此提供的描述和这个技术领域的一般知识，人们可以改变涂层的性质来提供从涂层中释放一种或多种生物活性剂的期望的速率。
可以制得涂层的部分以相同或不同的速率降解。例如，可以制备或获得生物可降解的微粒以具有比天然生物可降解的多糖基质更快的降解速率。在这种情况下，生物活性剂可以释放进入天然生物可降解的多糖基质和/或从天然生物可降解的多糖基质中扩散出。
基于天然生物可降解的多糖的涂层可以通过多种方法中的任何一种制得。如本文所使用的的“涂层”可以包含一层或多层“涂敷的层”，每层涂敷的层包含一种或多种涂层材料。在很多情况下，涂层由单层材料构成，所述材料含有天然生物可降解的多糖如直链淀粉或麦芽糖糊精。在其它的情况下，涂层包含多于一层的涂敷的层，涂敷的层的至少一层含有天然生物可降解的多糖。如果多于一层存在于涂层中，所述层可以由相同或不同的材料组成。如果在表面上提供多个聚合物层，可以选择每一单独的聚合物层来提供期望的作用。此外，不同生物活性剂的多层可以沉积在医疗器械表面上，以便特定的生物活性剂可以一次性地提供给医疗器械或从医疗器械释放，每层中有一种或多种生物活性剂，其可以用聚合物材料分开。
如果将多于一层的涂敷层应用于表面，通常是连续施用。例如，天然生物可降解的多糖的涂敷层可以形成，例如通过在物品上浸渍、喷雾、衬套(bushing)或抹(swabbing)涂层材料形成层，然后干燥涂敷的层。可以重复该过程，提供有多个涂敷层的涂层，其中至少一层含有天然生物可降解的多糖。
因此，在制备多个涂敷的层的一些实施方案中，每一涂敷的层是由相同的材料组成。或者，一种或多种涂敷的层是由不同于一种或多种的其它层的材料组成。此外，不同生物活性剂的多层可以沉积在医疗物品表面上，以便特定的生物活性剂可以一次性地提供给医疗器械或从医疗器械释放，每层中有一种或多种生物活性剂，其可以用聚合物材料分开。
本发明还提供了维持对在物品表面上形成涂层极好控制的优点。为了说明本发明的这个方面，把引发剂和含有悬垂的偶合基团的天然生物可降解的多糖一起处置于医疗物品的表面上。如果希望，可以处置生物活性剂。引发剂可以被一起处置在与天然生物可降解的多糖的混合物中，或者引发剂可以被单独地处置。这些化合物通常以流体状态(例如，悬浮于或溶解于含水液体中)处置，并可以使用在此所述的多种技术的任何一种来处置于物品表面上。在引发剂和天然生物可降解的多糖都被处置后，激活引发剂，导致悬垂的偶合基团的活化，偶合天然生物可降解的多糖分子，形成涂层。处置和激活的步骤可以多种方式(如在此所述的和/或本领域已知的)完成，从而精确地控制涂层的形成。例如，物品表面上的涂层厚度和位置可以通过使用在此所述的技术和/或本领域已知的技术来控制。
在以下方法中优选的方面，天然生物可降解的多糖选自直链淀粉和麦芽糖糊精。在以下方法的其它优选方面，天然生物可降解的多糖具有平均分子量500,000Da或更小、250,000Da或更小、100,000Da或更小或50,000Da或更小。具有平均分子量500Da或更大的天然生物可降解的多糖也是优选的。对于天然生物可降解的多糖，特别优选的大小范围是约1000Da～约10,000Da。
例如，在一些方面，所述方法包括如下步骤：(i)把包含(a)含有偶合基团的天然生物可降解的多糖，(b)引发剂，和(c)生物活性剂的组合物处置于表面上；并且(ii)激活引发剂，以在表面上提供含有天然生物可降解的多糖和生物活性剂的涂敷的组合物。此方法还也用于形成医疗植入物，其中将组合物处置以形成期望结构的植入物。例如，所述组合物可在模具中处置。该方法还可用于形成在原位形成的基质，其中组合物在受试者的部分内处置。
在其它方面，所述方法包括如下步骤：(i)在表面上处置引发剂，(ii)把包含(a)含有偶合基团的天然生物可降解的多糖和(b)生物活性剂的组合物处置于表面上；并且(iii)激活引发剂，以提供含有天然生物可降解的多糖和生物活性剂的涂敷的组合物。
在激活的步骤过程中，含天然生物可降解的多糖和生物活性剂的组合物接触引发剂，并且激活引发剂来促进两个或更多个天然生物可降解的多糖通过它们的偶合基团的交联。在优选的方面，天然生物可降解的多糖包含可聚合的基团，如烯型不饱和基团，并且引发剂能够开始可聚合的基团的自由基聚合。因此，在另一个实施方案中，本发明提供了一种涂敷表面的方法，它包括以下步骤：(i)在表面上处置包含(a)含烯型不饱和基团的天然生物可降解的多糖，(b)聚合引发剂，和(c)生物活性剂的组合物，且(ii)激活聚合引发剂来引起直链淀粉化合物的聚合，由此在表面上提供了含有天然生物可降解的多糖和生物活性剂的涂敷的组合物。这些方法还可用于形成医疗植入物和原位形成的基质中，其中将组合物分别处置于模具或受试者中，而不是表面上。
而在另一个方面，本发明提供了一种具有涂敷的组合物的医疗器械，所述涂敷的组合物含有众多的偶合的天然生物可降解的多糖和生物活性剂。
在一些实施方案中，本发明提供了制备生物可降解的涂层的方法，所述涂层含有(a)含有偶合基团的天然生物可降解的多糖和(b)含有生物活性剂的生物可降解的微粒。
在一些实施方案中，偶合基团可以被引发剂激活。因此，所述方法可以包括如下步骤：(i)把引发剂处置于表面，(ii)处置包含(a)含有偶合基团的天然生物可降解的多糖和(b)含有生物活性剂的生物可降解的微粒的组合物；并且(iii)激活引发剂来提供释放生物可降解的生物活性剂的涂敷的组合物，其包含天然生物可降解的多糖和含有生物活性剂的生物可降解的微粒。
在优选的方面，天然生物可降解的多糖包含可聚合的基团如烯型不饱和基团，并且引发剂能够引发可聚合基团的自由基聚合。因此，在另外的实施方案中，本发明提供了一种涂敷表面的方法，它包括如下步骤：(i)在表面上处置包含(a)含有烯型不饱和基团的天然生物可降解的多糖、(b)聚合引发剂和(c)含生物活性剂的生物可降解的微粒的组合物，并且(ii)激活聚合引发剂引起天然生物可降解的多糖的聚合，由此提供了一种涂敷的组合物，其在天然生物可降解的多糖基质中包含生物可降解的微粒。
本发明还提供了制备涂敷的表面的可替代方法，所述涂敷的表面是生物可降解的并且含有可以释放生物活性剂的微粒。所述方法包括以两步或更多步骤在表面上处置至少以下的试剂：(a)含有第一偶合基团的天然生物可降解的多糖，(b)含有第二偶合基团的天然生物可降解的多糖，第二偶合基团与第一偶合基团反应，以及(c)含有生物活性剂的生物可降解的微粒。根据这个方法，试剂(a)和(b)相互反应，且被分别地处置于表面上，但是可以各自包含(c)。例如，首先将试剂(a)处置于表面上，然后将含有试剂(b)和(c)的混合物处置于试剂(a)上。试剂(a)和(b)反应，使天然生物可降解的多糖连结在一起形成涂层，所述涂层包含(c)，生物可降解的微粒。
本发明还提供了制备生物可降解的封闭剂涂层的方法，所述涂层包含含有偶合基团的天然生物可降解的多糖；任选地可以将生物活性剂包含在封闭剂涂层中。
在一些实施方案中，所述方法包括如下步骤：(i)处置含有(a)具有偶合基团的天然生物可降解的多糖和(b)引发剂的封闭剂组合物，并且(ii)激活引发剂来形成封闭剂涂层。本发明的这个方面包括涂层方法，其中进行本体聚合方法。例如，在一些实施方案中，将包含聚合引发剂和具有可聚合基团的天然生物可降解的多糖的组合物处置在表面上。然后可以激活引发剂来促进本体聚合以及缔合表面的天然生物可降解的多糖的偶合。
在其它方面，所述方法包括如下步骤：(i)在表面处置引发剂，(ii)处置具有偶合基团的天然生物可降解的多糖，并且(iii)激活引发剂提供含有直链淀粉聚合物的涂敷的组合物。天然生物可降解的多糖可以随同其它的试剂(如果期望)一起处置在表面上。本发明的这个方面包括涂敷方法，其中进行接枝聚合方法。例如，在一些实施方案中，首先将聚合引发剂处置于表面上，然后将具有可聚合基团的天然生物可降解的多糖处置于含有引发剂的表面上。将引发剂激活来促进自由基聚合以及表面上天然生物可降解的多糖的偶合。
在本发明的其它实施方案中，获得了包含具有偶合基团的天然生物可降解的多糖以及生物活性剂的含水组合物，并将其用于为表面提供封闭剂涂层的方法中。这种组合物可以通过混合天然生物可降解的多糖和生物活性剂，例如水溶性小分子、蛋白质或核酸来制得。在本发明优选的方面，生物活性剂是促凝血因子或促血栓形成因子。例如，生物活性剂可以是蛋白质如重组胶原，或者是与血小板上的受体结合诱导血小板聚集的其它蛋白质。
在本发明的一些方面，将涂层放置接触水溶液，或涂层组合物的材料。假如引起天然生物可降解的多糖降解的酶(或其它降解剂)不是以足以引起材料实质上降解的量存在，在水溶液存在下涂层或涂层材料被设计为稳定的。
例如，本发明提供了贮存稳定的组合物，其包含含有偶合基团的天然生物可降解的多糖。根据在此提供的详述，可以获得或制得这些组合物，然后在使用组合物形成生物可降解的涂层前贮存一段时间，在贮存的过程中没有发生天然生物可降解的多糖的显著降解。
因此，本发明还提供了制备生物可降解的涂层的方法，它包括制备包含含有偶合基团的天然生物可降解的多糖的生物可降解的涂层组合物；贮存涂层组合物一段时间；然后使用涂层组合物来制得生物可降解的涂层。任选地，在贮存涂层组合物之前或之后，可以加入一种或多种生物活性剂和/或微粒。
在相关的方面，本发明还提供了能够进行合成以及合成后程序的益处，其中天然生物可降解的多糖与含水组合物接触，且有多糖降解的最小风险。例如，天然生物可降解的多糖可以和用于纯化的含水溶液接触，没有天然生物可降解的多糖显著降解的风险。
在再另一个方面，本发明涉及在物品上形成的涂层的稳定性。本发明提供了一种方法，它包括获得具有涂层的物品，然后使物品与水溶液接触，所述的涂层含有天然生物可降解的多糖。例如，水溶液可以是储藏液、用于使涂敷的器械的表面水合的溶液、或含水消毒液。
在一些方面，涂层可以接触含水消毒液。医疗物品或医疗物品的部分可以制得具有涂层，并且可以处理这些物品来使物品的一个或多个部分，或者整个医疗物品灭菌。可以在使用医疗物品之前灭菌，和/或在一些情况下，可以在医疗物品的植入过程中灭菌。
在一些方面，本发明提供了一种通过将涂层或物品暴露于酶中，使生物活性剂从生物可降解的涂层或生物可降解的物品中递送的方法，所述的酶引起涂层的降解。在进行此方法的过程中，把涂敷的物品如可植入的医疗器械提供给受试者。涂敷的物品具有生物可降解的涂层，它包含具有悬垂的偶合基团的天然生物可降解的多糖，其中通过偶合基团的反应形成大量的天然生物可降解的多糖的交联基质，在物品的表面上形成涂层，并且其中涂层含有生物活性剂。然后再将涂层或物品暴露于糖酶中，该糖酶可以促进生物可降解的涂层的降解。
接触涂层或物品的糖酶可特异性降解天然生物可降解的多糖，引起生物活性剂的释放。可特异性降解天然生物可降解的多糖涂层的糖酶的实例包括α-淀粉酶，如唾液和胰α-淀粉酶；二糖酶如麦芽糖酶、乳糖酶和蔗糖酶；三糖酶；和葡萄糖淀粉酶(淀粉葡萄糖苷酶)。
淀粉酶的血清浓度被评估为约50-100U/L，并且玻璃体(vitreal)浓度也落在这一范围之内(Varela，R.A.，and Bossart，g.D.(2005)J Am Vet Med Assoc 226：88-92)。
在一些方面中，糖酶可以给予受试者来增加例如血清中或植入器械周围组织中的局部浓度，以便糖酶可以促进涂层的降解。示例性的引入糖酶的途径包括，局部注射、静脉内(IV)途径等。或者，可以通过直接增加涂敷的物品附近的糖酶浓度来促进降解，例如通过饮食方法或通过摄取或给予增加糖酶全身水平的化合物。
在其它情况下，糖酶可以提供于涂敷的物品的部分上。例如，糖酶可以从不具有天然生物可降解的聚合物涂层的物品的部分流出。在这个方面，当糖酶释放时，其局部地作用于涂层，引起涂层降解并促进生物活性剂的释放。或者，糖酶可以存在于涂层的一个或多个部分中的微粒中。当糖酶从微粒中释放时，其引起涂层降解并促进生物活性剂的释放。
在另一方面中，本发明阐述了提供给物品表面润滑性的方法。当形成于例如器械的表面时，如本文所述的生物可降解的多糖的基质可提供令人意外润滑和耐用的表面。
如本文所使用的，术语“润滑性”是指与涂层相关的摩擦力的表征。当另一表面靠在器械表面上移动时，润滑的涂层可减少存在于器械表面的摩擦力。例如，当在机体的一部分之内移动时，与未涂敷的基底或不润滑的涂层相比较，具有提供改善的润滑性的涂层的导管将遇到较小的摩擦阻力。润滑性对于具有内部移动部件的器械也是重要的，除与另一器械一起发挥功能的器械以外，例如，引导PTCA导管插入的冠状动脉导管。此方法可用于制备短期使用和/或单用途器械的润滑涂层。
改善的润滑性可通过一种或多种方法显示。试验涂层润滑性的一种方法是通过水平的实验滑板式摩擦试验方法(如ASTM D-1894；本文描述了一种改良的试验)。本文所述的润滑性量度是指摩擦的动力学系数，其与被实验滑板重量除的在表面的均速滑动期间得到的平均力读数相同。测量结果以克表示。
如本文所示，生物可降解的多糖涂层通常显示润滑性为20g或更小，并且具有润滑性为15g或更小，或者10g或更小的涂层克通过本文所述的方法制备。在一种制备涂层的理想方法中，生物可降解的多糖基质使用光引发剂形成，以促进生物可降解的多糖的结合和基质形成。
可用于证明润滑性改善的另一种方法是水接触角测定法。水接触角的减少指示可湿性的增加，其与润滑性的改善相关。
同时，在许多方面中，本发明的生物可降解的涂层证明了优秀的耐久性。如本文所使用的，术语“耐久性”是指生物可降解的多糖涂层的磨损耐久性。更耐用的涂层更不容易通过磨损从基底上除去。涂层的耐久性可通过使器械经历模拟使用条件的条件来评估。涂层组合物的耐久性通过粘附于器械表面以充分抵抗器械插入和/或除去期间遇到的切力的效应的能力证明，否则其可导致涂层从物体部件的层离。
改善的耐久性可通过一种或多种方法显示。一种优选的检测耐久性以及润滑性的方法是通过本文所述的水平实验滑板式摩擦试验法。在该方法中，进行多次推-拉循环，在测量期间进行摩擦力测量。如果在多次推-拉周期后可见摩擦力值最低限度的增加，则认为该涂层具有良好的耐久性。
本发明的生物可降解的涂层显示了优良的耐久性。例如，第五次推和拉周期的润滑性通常不超过第一次推和拉周期的润滑性的10％或更典型地不超过5％。在后面的点时，例如，在第四十次推和拉周期，润滑性通常不超过第一次推和拉周期的润滑性的20％或更典型地不超过10％。
参照以下的非限制性实施例，进一步地描述本发明。本领域技术人员应当理解的是在不偏离本发明的范围的情况下，实施方案可以进行多种改变。因此，本发明的范围应当不限于本申请描述的实施方案，而是只限于权利要求语言描述的实施方案和这些实施方案的等同方案。除非另有说明，所有百分比都是按重量计。
实施例1
丙烯酸酯化的直链淀粉的合成
具有可聚合的乙烯基的直链淀粉是通过在250mL琥珀色瓶中混合0.75g直链淀粉(A0512；Aldrich)和100mL的二甲亚砜(JT Baker)，在搅拌下制得。一小时后，加入2mL三乙胺(TEA；Aldrich)，所得混合物在室温下搅动5分钟。随后，加入2mL的丙烯酸缩水甘油酯(Polysciences)，让直链淀粉和丙烯酸缩水甘油酯在室温搅拌下反应过夜。含有直链淀粉-丙烯酸缩水甘油酯反应产物的混合物用DI水，采用连续流动透析来透析3天。将得到的丙烯酸酯化的直链淀粉(0.50g；产率71.4％)冻干并在室温下干燥避光保存。
实施例2
MTA-PAAm的合成
聚合引发剂是通过使具有光敏基团的甲基丙烯酰胺与丙烯酰胺共聚合化制得的。
首先制备甲基丙烯酰胺-氧代噻吨单体(N-[3-(7-甲基-9-氧代噻吨-3-甲酰氨基)丙基]甲基丙烯酰胺(MTA-APMA))。在配备干燥管的250mL圆底烧瓶中，将按照美国专利5,858,653实施例2中描述方法制备得到的N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺盐酸盐(APMA)4.53g(25.4mmol)，悬浮于100mL无水氯仿中。按照美国专利4,506,083实施例D中描述的方法制备7-甲基-9-氧代噻吨-3-甲酸(MTA)。MTA-氯化物(MTA-Cl)按照美国专利6,007,833实施例1中描述的方法制备。在冰浴中将浆液冷却后，在搅拌下将固体MTA-Cl(7.69g；26.6mmol)加入APMA-氯仿的混悬液中。然后在1.5小时期间加入含7.42mL(53.2mmol)TEA的20mL氯仿的溶液，之后缓慢升温至室温。混合物在干燥管下于室温搅拌16小时。之后，将反应用0.1N HCl洗涤并在加入少量的作为抑制剂的吩噻嗪后在真空中除去溶剂。所得产物在四氢呋喃(THF)/甲苯(3/1)中重结晶并风干后得到8.87g(88.7％产率)产物。MTA-APMA的结构通过NMR分析得到确认。
然后使MTA-APMA在存在2-巯基乙醇(链转移剂)、N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(共催化剂)和2，2′-偶氮二(2-甲基-丙腈)(自由基引发剂)下在DMSO中于室温下与丙烯酰胺共聚合。溶液用氮气喷射20分钟，密封，并在55℃下保温20小时。溶液用DI水使用连续流动透析透析3天。将得到的MTA-PAAm冻干、干燥贮存并在室温下避光保存。
实施例3
直链淀粉涂层的形成
将100mg实施例1中制备的丙烯酸酯化的直链淀粉放置于8mL的琥珀色瓶中。向丙烯酸酯化的直链淀粉中加入3mg MTA-PAAm(冻干的)、2μL的2-NVP(N-乙烯基-2-吡咯烷酮；促进剂(Bimax))和1mL的1X磷酸盐缓冲盐水(1X PBS)。然后将试剂在振荡器上于37℃下混合1小时。将量为50μL的混合物放置于载玻片(2991FI；Esco)上，并用配备400-500nm滤光片(50mW/cm2)的EFOS 100SS光照系统光照50秒。光照后，发现聚合物形成具有橡胶弹性的半坚固的凝胶。
实施例4
4-溴甲基二苯甲酮(BMBP)的制备
将4-甲基二苯甲酮(750g；3.82mol)加入顶部装有搅拌器的5升Morton烧瓶中，并溶解于2850mL的苯中。然后加热溶液至回流，接着滴加含610g(3.82mol)溴的330mL苯溶液。滴加的速度大约为1.5mL/min，并且烧瓶用90瓦特(90焦耳/sec)的卤素聚光灯光照使反应开始。在灯上使用定时器，提供10％工作周期(开5秒，关40秒)，1小时后为20％工作期(开10秒，关40秒)。在加入结束时，用气相色谱法分析产物，发现其含有71％的期望的4-溴甲基二苯甲酮，8％的二溴代产物，以及20％未反应的4-甲基二苯甲酮。冷却后，反应混合物用含10g亚硫酸氢钠的100mL水溶液洗涤，接着用3X200mL的水洗涤。产物通过硫酸钠干燥，并从1∶3的甲苯：己烷重结晶两次。真空干燥后，分离出635g 4-溴甲基二苯甲酮，产率为60％，熔点为112℃-114℃。核磁共振(″NMR″)分析(1H NMR(CDCl3))与期望产物一致：芳香族质子7.20-7.80(m，9H)和亚甲基质子4.48(s，2H)。所有化学位移值用ppm表示，四甲基硅烷内标物的低磁场。
实施例5
亚乙基双(4-苯甲酰苄基二甲铵)二溴化物的制备
将N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(6g；51.7mmol)在搅拌下溶解于225mL的氯仿中。加入如实施例4所述的固体BMBP(29.15g；106.0mmol)，反应混合物在室温下搅拌72小时。此后，得到的固体过滤分离，并用冷氯仿漂洗白色固体。在真空中除去残余溶剂，分离出34.4g固体，产率为99.7％，熔点为218℃-220℃。NMR分光计分析与期望产物一致：1H NMR(DMSO-d6)芳香族质子7.20-7.80(m，18H)，苄基亚甲基4.80(br.s，4H)，胺亚甲基4.15(br.s，4H)和甲基3.15(br.s，12H)。
实施例6
在PET筛网上形成直链淀粉基质
将如实施例1所述的丙烯酸酯化的直链淀粉(100mg)放置于8mL琥珀色瓶中。向丙烯酸酯化的直链淀粉中加入如实施例5所述的亚乙基双(4-苯甲酰苄基二甲铵)二溴化物(3mg)、2μl的2-NVP、以及1mL的1X磷酸盐缓冲盐水(1XPBS)，并在振荡器上于37℃下混合2小时。将混合物(250μl)涂敷在3cmx2cm聚对苯二甲酸乙二酯(PET)筛网基底上(41μm单丝直径；Goodfellow Cambridge Ltd.，UK)。将涂有直链淀粉混合物的PET基底放置于Dymax Lightweld PC-2光照系统(Dymax Corp.；光强度6.5mW/cm2)中距离光源15cm，照射60秒。光照后，发现涂布的直链淀粉混合物在PET基底上形成具有明显橡胶弹性的半坚固凝胶。
实施例7
1-(6-氧代-6-羟基己基)马来酰亚胺(Mal-EACA)的制备
以下列方法制备马来酰亚胺功能性酸，并且将该酸用于实施例8。在配备顶置搅拌器和干燥管的3升三颈瓶中，将EACA(6-氨基己酸)，(100g；0.762mol)溶解于300mL的乙酸中。将马来酸酐(78.5g；0.801mol)溶解于200mL的乙酸中，并加入到EACA溶液中。将混合物在沸水浴中加热的同时搅拌1小时，使产生白色固体。在室温下冷却过夜后，过滤收集固体，用己烷漂洗两次，每次漂洗用50mL。干燥后，(z)-4-氧代-5-氮杂-十一-2-烯二酸(化合物1)的产率为158-165g(90-95％)，熔点为160℃-165℃。NMR分光计的分析与期望产物一致：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ6.41，6.24(d，2H，J＝12.6Hz；乙烯基质子)，3.6-3.2(b，1H；酰胺质子)，3.20-3.14(m，2H；邻近氮的亚甲基)，2.20(t，2H，J＝7.3；邻近羰基的亚甲基)，1.53-1.44(m，4H；邻近中心亚甲基的亚甲基)，和1.32-1.26(m，2H；中心的亚甲基)。
向装备有顶置搅拌器、冷凝器、热电偶、添加漏斗、惰性气体入口以及加热套管的2升圆底烧瓶中，加入(z)-4-氧代-5-氮杂-十一-2-烯二酸(160g；0.698mol)、氯化锌280g(2.05mol)、以及吩噻嗪0.15g。将氯仿(CHCl3)320mL加入2升反应烧瓶，开始搅拌混合物。用1小时加入三乙胺(480mL；348g，3.44摩尔(TEA))。之后用2小时加入氯三甲基硅烷(600mL；510g，4.69mol)。使反应回流，并回流整夜(～16小时)。冷却反应，并用15分钟将其加入装有CHCl3(500mL)、水(1.0升)、冰(300g)、以及12N盐酸(240mL)的混合物的20升容器中。搅拌15分钟后，检测水层确保其pH小于5。分离有机层，水层用CHCl3萃取三次，每次萃取用(700mL)萃取三次。合并有机层，并在旋转蒸发器上蒸发。然后将残余物放置于20升的容器中。将含碳酸氢钠(192g)的水(2.4升)溶液加入残余物。搅拌碳酸氢钠溶液直到固体溶解。用盐酸溶液(26升1.1N)在5分钟内处理碳酸氢盐溶液使其pH低于2。然后将酸化的混合物用两部分CHCl3(1.2升和0.8升)分两次萃取。通过硫酸钠干燥合并的萃取物并蒸发。残余物用甲苯和己烷重结晶。然后过滤分离得到结晶产物并干燥得到85.6g白色的N-(6-氧代-6-羟基己基)马来酰亚胺(Mal-EACA；化合物2)。NMR分光计的分析与期望产物一致：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.72(s，2H；马来酰亚胺质子)，3.52(t，2H，J＝7.2Hz；邻近马来酰亚胺的亚甲基)，2.35(t，2H，J＝7.4；邻近羰基的亚甲基)，1.69-1.57(m，4H；邻近中心亚甲基的亚甲基)，以及1.39-1.30(m，2H；中心亚甲基)。该产物的DSC(差示扫描量热计)熔点峰为89.9℃。
Figure A20058005200000771
化合物1
Figure A20058005200000772
化合物2
实施例8
N-(5-异氰酸根合戊基)马来酰亚胺(Mal-C5-NCO)的制备
把来自实施例7的Mal-EACA(5.0g；23.5mmol)和CHCl3(25mL)放置于100mL圆底烧瓶中，并在冰浴中冷却下用磁棒搅拌。加入草酰氯(10.3mL；～15g；118mmol)，使反应回到室温并搅拌整夜。在旋转蒸发器上除去挥发物，残余物与CHCl3共沸三次，每次用10mL。将中间产物Mal-EAC-Cl[N-(6-氧代-6-氯己基)马来酰亚胺](化合物3)溶解于丙酮(10mL)中，并加入冷的(冰浴)搅动的含叠氮化钠(2.23g；34.3mmol)的水(10mL)溶液中。使用冰浴搅动该混合物1小时。在冰浴中撇开有机层，水层用CHCl3萃取三次，每次10mL。酰基叠氮化物的所有操作均在冰浴温度下进行。合并的叠氮化物反应的有机溶液通过无水硫酸钠干燥1小时。N-(6-氧代-6-叠氮己基)马来酰亚胺(化合物4)溶液通过在分子筛上轻轻旋转过夜，进行进一步干燥。过滤冷的叠氮化物溶液，加入回流的CHCl3中，在10分钟内加入5mL。叠氮化物溶液回流2小时。得到的Mal-C5-NCO(化合物5)溶液重量为55.5g，避湿保存。将异氰酸酯溶液样品136mg蒸发，并用DBB(1，4-二溴苯)7.54mg和氯仿-d，0.9mL处理：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.72(s，2H)，3.55(t，2H，J＝7.2Hz)，3.32(t，2H，J＝6.6Hz)，1.70-1.59(m，4H)，1.44-1.35(m，2H)。NMR光谱与期望产物一致。DBB内标δ在7.38(积分值为2.0，4H；每摩尔产物)用于估计溶液中Mal-C5-NCO的摩尔数。理论上计算出的溶液中的产物量为23.2mmol，产率为98％。NCO试剂(浓度为0.42mmol/g)用于在实施例14中制备大分子单体。
Figure A20058005200000781
化合物3
化合物4
Figure A20058005200000783
化合物5
实施例9
3-(丙烯酰基氧基)丙酸(丙烯酸2-羧乙基酯；CEA)的制备
将丙烯酸(100g；1.39mol)和吩噻嗪(0.1g)放置于500mL的圆底烧瓶中。反应物在92℃下搅拌14个小时。在旋转蒸发器上用机械真空泵于25℃下除去过量的丙烯酸。得到的残余物的量为51.3g。CEA(化合物6)不经纯化用于实施例10。
Figure A20058005200000791
化合物6
实施例10
3-氯-3-氧代丙基丙烯酸酯(CEA-Cl)的制备
将来自实施例9的CEA(51g；～0.35mol)和二甲基甲酰胺(DMF；0.2mL；0.26mmol)溶解于CH2Cl3(100mL)中。在200mm压力下，在冰浴中，将CEA溶液缓慢地(用2个小时)加入装有草酰氯(53mL；0.61mol)、DMF(0.2mL；2.6mmol)、蒽醌(0.5g；2.4mmol)、吩噻嗪(0.1g，0.5mmol)和CH2Cl3(75mL)的搅拌溶液的500mL圆底烧瓶中。用干冰冷凝器将CH2Cl3保留在反应烧瓶中。加入完成后，反应在室温下搅拌过夜。反应溶液的重量为369g。CEA-Cl(化合物7)反应溶液(124mg)样品用1，4-二溴苯(DBB，6.85mg)处理蒸发，并溶于CDCl3中：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.38(s，4H；DBB内标)，6.45(d，1H，J＝17.4Hz)，6.13(dd，1H，J＝17.4，10.4Hz)，5.90(d，1H，J＝10.4Hz)，4.47(t，2H，J＝5.9Hz)，3.28(t，2H，J＝5.9)。光谱与期望产物一致。通过积分，0.394摩尔的DBB对应于1.0摩尔的CEA-Cl，得到计算产率61％。使市场上可购得的CEA(426g；Aldrich)按照与上述程序相似的程序与草酰氯(532mL)反应。残余的CEA-Cl(490g)采用油浴于140℃下，在18mm Hg压力下蒸馏。馏出物的温度达到98℃，收集得150g馏出物。馏出物在120℃的最高浴温度，18mmHg压力下重蒸馏。馏出物的温度为30℃至70℃，得到11g物质。馏出物似乎为3-氯丙酸3-氯-3-氧代丙酯。第二次蒸馏的残余物(125g；理论值26％)用于实施例11。
化合物7
实施例11
丙烯酸3-叠氮基-3-氧代丙酯(CEA-N3)的制备
将来自实施例10的CEA-Cl(109.2g；0.671mol)溶解于丙酮(135mL)。将叠氮化钠(57.2g；0.806mol)溶解于水(135mL)并冷却。然后在冰浴中强烈搅拌1.5小时下将CEA-Cl溶液加入冷却的叠氮化物溶液。反应混合物萃取两次，每次萃取用150mL的CHCl3。把CHCl3溶液通过直径为40mm，长为127mm的硅胶柱。丙烯酸3-叠氮基-3-氧代丙酯(化合物8)溶液在4℃下，通过干燥的分子筛轻轻地搅动过夜。干燥的溶液不经纯化用于实施例12。
Figure A20058005200000802
化合物8
实施例12
丙烯酸2-异氰酸根合乙酯(EA-NCO)的制备
将干燥的叠氮化物溶液(得自实施例11)缓慢加入回流的CHCl3，75mL中。加入完毕后，继续回流2小时。EA-NCO(化合物9)溶液(594.3g)避湿保存。取EA-NCO溶液(283.4mg)样品与DBB(8.6mg)混合并蒸发。将残余物溶解于CDCl3：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.38(s，4H；DBB内标)，6.50(d，1H，J＝17.3Hz)，6.19(dd，1H，J＝17.3，10.5Hz)，5.93(d，1H，J＝10.5Hz)，4.32(t，2H，J＝5.3Hz)，3.59(t，2H，J＝5.3)。光谱与期望HA-NCO一致。通过积分，0.165摩尔DBB对应于1.0摩尔的HA-NCO，得到的计算浓度为110mg HA-NCO/g溶液。EA-NCO溶液用于制备实施例13中的大分子单体。
Figure A20058005200000811
化合物9
实施例13
制备麦芽糖糊精-丙烯酸酯大分子单体(MD-丙烯酸酯)
将麦芽糖糊精(MD；Aldrich；9.64g；～3.21mmol；DE(右旋糖当量)：4.0-7.0)溶解于60mL的二甲亚砜(DMSO)中。计算麦芽糖糊精的大小为2,000Da-4,000Da。将实施例12的EA-NCO溶液(24.73g；19.3mmol)蒸发并溶解于干燥的DMSO(7.5mL)中。将这两个DMSO溶液混合并加热至55℃过夜。将DMSO溶液放置于透析袋(1000MWCO，45mm平展宽度x50cm长度)中，并用水透析3天。将大分子单体溶液过滤并冻干得到7.91g白色固体。将大分子单体(49mg)样品和DBB(4.84mg)溶解于0.8mL DMSO-d6中：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.38(s，4H；内标物积分值2.7815)，6.50，6.19，和5.93(双重峰，3H；乙烯基质子积分值3.0696)。计算的大分子单体的丙烯酸酯负荷量为0.616μmol/mg聚合物。
实施例14
制备麦芽糖糊精-马来酰亚胺大分子单体(MD-Mal)
用与实施例13相似的程序制备MD-Mal大分子单体。将实施例8的Mal-C5-NCO溶液(0.412g；1.98mmol)蒸发并溶解于干燥的DMSO(2mL)中。将MD(0.991g；0.33mmol)溶解于DMSO(5mL)中。将DMSO溶液合并，并在55℃下搅动16小时。经透析和冻干得到0.566g产物。将大分子单体(44mg)样品和DBB(2.74mg)溶解于0.8mL DMSO-d6：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.38(s，4H；内标物积分值2.3832)，6.9(s，2H；马来酰亚胺质子积分值1.000)。计算出的大分子单体的丙烯酸酯负荷量为0.222μmol/mg聚合物。测定大分子单体用于制备基质的能力(见实施例17)。
实施例15
使用MTA-PAAm形成麦芽糖糊精-丙烯酸酯生物可降解的基质
将按照实施例13制备的250mg MD-丙烯酸酯放置于8mL琥珀色瓶中。向MD-丙烯酸酯中加入3mg MTA-PAAm(冻干的)、2μL 2-NVP和1mL的1X磷酸盐缓冲盐水(1XPBS)，提供具有250mg/mL MD-丙烯酸酯的组合物。然后将试剂在振荡器上于37℃下混合1小时。将量为50μL混合物放置于载玻片上，并用装备400-500nm滤光片的EFOS 100SS光照系统光照40秒。光照后，发现聚合物形成具有橡胶弹性的半坚固凝胶。
实施例16
使用樟脑醌形成MD-丙烯酸酯生物可降解的基质
将按照实施例13制备的250mg MD-丙烯酸酯放置于8mL的琥珀色瓶中。向MD-丙烯酸酯中加入14mg的樟脑醌-10-磺酸水合物(TorontoResearch Chemicals，Inc.)、3μL 2-NVP和1mL蒸馏水。然后将试剂在振荡器上于37℃混合1小时。将50μL量的混合物放置于载玻片上，并用SmartliteIQTM LED固化光(Dentsply Caulk)光照40秒。光照后，发现聚合物形成具有橡胶弹性的半坚固凝胶。
实施例17
使用MTA-PAAm形成MD-Mal生物可降解的基质
将按照实施例14制备的250mg MD-Mal放置于8mL琥珀色瓶中。向MD-Mal中加入3mg MTA-PAAm(冻干的)、2μL 2-NVP和1mL的1X磷酸盐缓冲盐水(1X PBS)。然后将试剂在振荡器上于37℃下混合1小时。将量为50μL混合物放置于载玻片上，并用装备400-500nm滤光片的EFOS 100SS光照系统光照40秒。光照后，发现聚合物形成具有橡胶弹性的半坚固凝胶。
实施例18
用MD-丙烯酸酯涂敷PEBAX 小棒
将按照美国专利5,637,460中所述制备的100mg的光衍生的聚(乙烯吡咯烷酮)(光-PVP)，和按照美国专利5,414,075(实施例1)中描述制备的并可在市场上从SurModics，Inc.(Eden Prairie，MN)作为PR01购得的光引发剂季戊四醇的四(4-苯甲酰苄基醚)[“四-BBE-PET”](5mg)与10mL异丙醇(IPA；Fisher)混合1分钟。将量为1mL的混合物放置于1.8mL埃彭道夫管(VWR)中。将1.2cm的PEBAX小棒(Medical Profiles，Inc)浸于溶液中10秒，浸渍速率为0.1cm/秒，并以相同的速率取出。让小棒风干5分钟。将小棒放置在DymaxLightweld PC-2光照系统(Dymax Corp.；光强度6.5mW/cm2)中，距离光源30cm处，光照射180秒，然后移开。
将根据实施例13制备的300mg的MD-丙烯酸酯放置于8mL琥珀色瓶中。向MD-丙烯酸酯中加入按照美国专利6,278,018(实施例1)制备的并可从SurModics，Inc.(Eden Prairie，MN)作为DBDS购得的4，5-二(4-苯甲酰苯基亚甲氧基)苯-1，3-二磺酸(5mg)(DBDS)、以及1mL的1X磷酸盐缓冲盐水(1X PBS)。然后将试剂在振荡器上于37℃下混合1小时。将量为1mL的混合物放置于1.8mL的埃彭道夫管(VWR)中。将光PVP/四-BBE-PET涂敷的PEBAX
Figure A20058005200000833
小棒在混合物中浸30秒，浸渍的速率为0.3cm/s，并以相同的速率取出。将小棒立即放置在DymaxLightweld PC-2光照系统(Dymax Corp.；光强度6.5mW/cm2)中，距离光源30cm处，光照射180秒，然后移开。
MD-丙烯酸酯涂敷的小棒在扫描电子显微镜(SEM；LEO Supra 35VP)下检查；MD-丙烯酸酯涂层厚度为2.1μm～2.5μm，平均涂层厚度为2.3μm。
实施例19
生物活性剂掺入/从MD-丙烯酸酯基质中释放
将按照实施例13制备的500mg的MD-丙烯酸酯放置于8mL的琥珀色瓶中。向MD-丙烯酸酯中加入3mg的MTA-PAAm(冻干的)、2μL 2-NVP以及1mL 1X磷酸盐缓冲盐水(1X PBS)。然后将试剂在振荡器上于37℃下混合1小时。向该混合物中加入5mg的70kD FITC-葡聚糖或5mg10kD FITC-葡聚糖(Sigma)并涡旋30秒。将量为200μL的混合物放置在聚四氟乙烯孔板(直径8mm，深4mm)中，并用装备400-500nm滤光片的EFOS 100SS光照系统照射40秒。形成的基质是松散的，并且不是如实施例17中所形成的MD-丙烯酸基质那样充分交联的。照射后，将基质转移至于12孔板(Falcon)并放在含有0.6mL的PBS的孔中。6天每次间隔一天，从每个孔中取去150μL PBS并放入96孔板。将剩余的850μL从样品中除去，并用1mL新鲜PBS代替。将96孔板在分光光度计(Shimadzu)上以490吸光度分析FITC-葡聚糖。结果显示至少70％可探测的10kd或70kD FITC-葡聚糖在2天后从基质中释放出来。肉眼观察显示非量化量的10kd或70kD FITC-葡聚糖在6天后仍留在基质中。
实施例20
MD-丙烯酸酯基质的酶降解
在37℃下将MD-丙烯酸酯涂敷的PEBAX小棒(来自实施例18)放置于转动的板上5mL包含24μg的α-淀粉酶(Sigma；catalog#A6814)的1X磷酸盐缓冲盐水(PBS)中7天。7天后，将小棒从PBS中取出，并用蒸馏水洗涤。然后将小棒在扫描电子显微镜(LEO Supra 35VP)下检查；经检查，未检测到MD-丙烯酸酯涂层的痕迹。作为对照，将MD-丙烯酸酯-涂敷的PEBAX放置在不包含α-淀粉酶的1X磷酸盐缓冲盐水(PBS)中；经检查，MD-丙烯酸酯涂层是完整的，并显示没有降解的迹象。
实施例21
聚糖醇-丙烯酸酯的合成
将聚糖醇(PA；GPC；9.64g；～3.21mmol)溶解于二甲基亚砜(DMSO)60mL中。聚糖醇的大小计算为2,000Da～4,000Da。将来自实施例12的EA-NCO溶液(24.73g；19.3mmol)蒸发并溶解于干燥的DMSO(7.5mL)中。将两份DMSO溶液混合，并加热至55℃过夜。将DMSO溶液放置于透析袋(1000MWCO，45mm平叠宽度x50cm长)中，并用水透析3天。将聚糖醇大分子单体溶液过滤并冻干得到7.91g白色固体。将大分子单体的样品(49mg)和DBB(4.84mg)溶解于0.8mL DMSO-d6：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.38(s，4H；内标物积分值2.7815)，6.50，6.19，和5.93(双重峰，3H；乙烯基质子积分值3.0696)中。计算的大分子单体的丙烯酸酯负荷为0.616微摩尔/毫克聚合物。
实施例22
麦芽糖糊精-丙烯酸酯细丝
将1,100毫克如实施例13中所制备的MD-丙烯酸酯置于8mL琥珀色瓶中。向该MD-丙烯酸酯中加入1mg光引发剂4，5-双(4-苯甲酰基苯基-亚甲基氧基)苯-1，3-二磺酸(5mg)(DBDS)和1mL的1X磷酸盐缓冲盐水(PBS)。然后，将试剂在振荡器中于37℃混合1小时。使用23号针将10μL量的混合物注入22mm长的不透明硅树脂管(P/N 10-447-01；Helix Medical，Carpinteria，CA)中。将管置于Dymax Lightweld PC-2照明系统(Dymax Corp.；光强度6.5mW/cm2)中，距光源15cm，光照270秒，然后移开。光照后，通过从后部开始旋转光线锥经过管从硅树脂管中将细丝取出。细丝是坚固的，这表明MD-丙烯酸酯完全聚合。未观察到过量的液体。细丝用钳子处理。麦芽糖糊精细丝也从浓度为200mg/mL的MD-丙烯酸酯溶液制备。这些在物理上是坚固的，并且同样为1,100mg/ml。
实施例23
聚糖醇-丙烯酸酯细丝
将1,500毫克如实施例21中所制备的聚糖醇-丙烯酸酯置于8ml琥珀色瓶中。向该聚糖醇-丙烯酸酯中加入1mg的DBDS(冻干的)、15mg牛血清白蛋白和200μL的1X磷酸盐缓冲盐水(PBS)。然后，将试剂在振荡器中于37℃混合1小时。使用23号针将10μL量的混合物注入22mm长的不透明硅树脂管(P/N10-447-01；Helix Medical，Carpinteria，CA)中。将管置于Dymax Lightweld PC-2照明系统(Dymax Corp.；光强度6.5mW/cm2)中，距光源15cm，光照270秒，然后移开。光照后，通过从后部开始旋转光线锥经过管从硅树脂中将细丝取出。细丝是坚硬的，这表明聚糖醇-丙烯酸酯完全聚合。未观察到过量的液体。细丝用钳子处理。
实施例24
麦芽糖糊精-丙烯酸酯细丝的淀粉酶降解
麦芽糖糊精-丙烯酸酯细丝使用200mg/mL和1100mg/mL如实施例22中所述的MD-丙烯酸酯合成，并在淀粉酶溶液中检测降解。将这些细丝置于含有1mL的1X PBS(对照)、包含0.121μg/mLα-淀粉酶(Sigma；catalog#A6814)的1X PBS或者包含24μg/mL α-淀粉酶的1X PBS的微量离心管中。然后，将试管在保温箱中于37℃放置。
2天后，在具有0.121μg/mL α-淀粉酶的PBS溶液中，200mg/mL的细丝完全降解，并且未观察到痕量的细丝。在PBS(对照)中的200mg/mL的细丝没有降解的迹象。
33天后，在含有0.121μg/mL α-淀粉酶的1X PBS中，1100mg/mL细丝已丧失了一些它最初的坚固(如由细丝轻度卷曲的外观所说明的)，但是仍是完全完整的。具有24ug淀粉酶的PBS中的1,100mg/mL细丝在48小时后完全降解。PBS中的1,100mg/ml细丝没有降解的迹象。
实施例25
含生物活性剂的麦芽糖糊精-丙烯酸酯细丝及释放
将如实施例13中所制备的1,100毫克量的MD-丙烯酸酯置于8ml琥珀色瓶中。向该MD-丙烯酸酯中加入1mg的DBDS(冻干的)、15mg牛血清白蛋白(代表生物活性剂；和1mL的1X磷酸盐缓冲盐水(1XPBS)。然后，将试剂在振荡器中于37℃混合1小时。使用23号针将10μL量的混合物注入22mm长的不透明硅树脂管(P/N 10-447-01；Helix Medical，Carpinteria，CA)中。将管置于Dymax Lightweld PC-2照明系统(Dymax Corp.；光强度6.5mW/cm2)中，距光源15cm，光照270秒，然后移开。光照后，通过从后部开始旋转光线锥经过管从硅树脂管中将细丝取出。细丝是坚固的，这表明MD-丙烯酸酯完全聚合。未观察到过量的液体。
将细丝置于1.7ml含有1ml的1X PBS的微量离心管中。6天每次间隔1天，将150μL的PBS从每一个孔中取出，并置于96孔板中用于后来的分析。将剩余的850μL从样品中取出，并向试管中加入1ml的1X PBS。6天后，将细丝置于含有0.121μg/mL α-淀粉酶的1X PBS的1.7ml微量离心管中。35天每次间隔1天，将150μL的PBS从每一个孔中取出，并置于96孔板中用于后来的分析。将剩余的850μL从样品中取出，并向试管中加入1ml含有0.121μg/mL α-淀粉酶的新鲜1X PBS。96-孔板使用Quanitpro检测试剂盒(Sigma)分析BSA。第一个6天，出现BSA最初的爆释，随后非常缓慢释放。加入PBS+淀粉酶后，BSA的释放速率明显增加，在接下来的35天是相对恒定的。结果显示于表2和图1中。
表2
时间点   累积BSA释放(总BSA的％) 时间点   累积BSA释放(总BSA的％)
  1   4.8   22   25.35
  2   5.35   23   26.31
  3   5.7   24   26.91
  4   5.98   25   27.51
  5   6.19   26   28.63
  6   6.36   27   29.19
  7   9.46   28   29.75
  8   10.7   29   30.44
  9   11.82   30   31.11
  10   12.94   31   31.43
  11   14.01   32   31.63
  12   15.06   33   31.83
  13   16.11   34   32.07
  14   17.23   35   32.31
  15   18.11   36   32.72
  16   19.04   37   32.95
  17   19.92   38   33.27
  18   21.26   39   33.83
  19   22.15   40   34.15
  20   23.04   41   34.43
  21   24.06   42   34.71
实施例26
含生物活性剂的聚糖醇-丙烯酸酯细丝及释放
将如实施例21中所制备的1,500mg量的聚糖醇-丙烯酸酯置于8ml琥珀色瓶中。向该PA-丙烯酸酯中加1mg的DBDS(冻干的)、15mg牛血清白蛋白和1mL的1X磷酸盐缓冲盐水(1X PBS)。然后，将试剂在振荡器中于37℃混合1小时。使用23号针将10μL量的混合物注入22mm长的不透明硅树脂管(P/N 10-447-01；Helix Medical，Carpinteria，CA)中。将管置于Dymax Lightweld PC-2照明系统(Dymax Corp.；光强度6.5mW/cm2)中，距光源15cm，光照270秒，然后移开。光照后，通过从后部开始旋转光线锥经过管从硅树脂管中将细丝取出。细丝是坚固的，这表明聚糖醇-丙烯酸酯完全聚合。未观察到过量的液体。细丝用钳子处理。
将细丝置于含有0.121μg/mL α-淀粉酶的1ml PBS的1.7ml微量离心管中。15天每次间隔1天，将150μL的PBS从每一个孔中取出，并置于96孔板中用于后来的分析。将剩余的850μL从样品中取出，并向试管中加入1ml含有0.121μg/mL α-淀粉酶的新鲜PBS。96-孔板使用Quanitpro检测试剂盒(Sigma)分析BSA。
实施例27
含生物活性剂的麦芽糖糊精-丙烯酸酯细丝和释放
麦芽糖糊精细丝使用如实施例25中所述的1,100mg/mL溶液合成，使用抗辣根过氧化物酶抗体(P7899；Sigma)代替BSA。细丝包含800ug抗辣根过氧化物酶抗体。将细丝置于含有0.121μg/mL α-淀粉酶的1ml的1XPBS的1.7ml微量离心管中。5天每次间隔1天，将100μL的PBS从样品中取出，置于96孔板中，并于37℃孵育60分钟。将剩余的850μL从样品中取出，并用1ml含有0.121μg/mL α-淀粉酶的新鲜1X PBS代替之。1小时后，用1ml的PBS/吐温(Sigma)将板洗涤三次。将150μL StabilCoatTM免疫测定稳定剂(SurModics，EdenPrairie，MN)加入孔中，并于室温下孵育30分钟。30分钟后，用PBS/吐温将96-孔板洗涤三次。将在1X PBS(100μL)中的0.5mg/ml辣根过氧化物酶(Sigma)溶液加入孔中，并孵育60分钟。60分钟后，用PBS/吐温将96-孔板洗涤6次。然后进行显色测定法。15分钟后，96孔板使用分光光度计(Tecan)以560nm吸光度分析HRP缀合物。在每一个时间点时发现可检测的抗体。
实施例28
生物活性剂并入以及从MD-丙烯酸酯/光-PVP- 涂敷的PEBAX小棒的释放
将100mg光-PVP和5mg光引发剂四-BBE-PET与10ml异丙醇(IPA；Fisher)混合1分钟。将1ml量的混合物置于1.7ml的eppendorf管(VWR)中。将1.2cm的PEBAX
Figure A20058005200000901
小棒(Medical Profiles，Inc)以0.75cm/秒的浸渍速率在溶液中浸泡10秒钟，然后以相同的速率取出。将棒风干10分钟。将棒置于Dymax Lightweld PC-2光照系统(Dymax Corp.；光强度6.5mW/cm2)中，距光源30cm，光照180秒钟，然后移开。
将1000mg如实施例13中所制备的MD-丙烯酸酯置于8mL琥珀色瓶中。向该MD-丙烯酸酯中加入5mg的DBDS、1ml的1X磷酸盐缓冲盐水(PBS)和100mg的BSA。然后，将试剂在振荡器中于37℃混合1小时。将1ml量的混合物置于1.8ml的eppendorf管(VWR)中。将光-PVP/四-BBE-PET涂敷的PEBAX
Figure A20058005200000902
小棒以0.3cm/s的速率浸入混合物中持续30秒，然后以同样的速度取出。将棒立即置于Dymax Lightweld PC-2光照系统(Dymax Corp.；光强度6.5mW/cm2)中，距光源30cm，光照180秒钟，然后移开。
将棒置于含有0.121μg/mL α-淀粉酶的1ml的1X PBS的1.7ml微量离心管中。9天每次间隔1天，将150μL的PBS从每一个孔中取出，并置于96孔板中。将剩余的850μL从样品中取出，并用1ml含有0.121μg/mL α-淀粉酶的新鲜的1X PBS代替。96-孔板使用Quanitpro检测试剂盒(Sigma)分析BSA。在每一个时间点检测BSA。结果显示于表3和图2中。
表3
  时间点   累积BSA释放(总BSA的％)
  1   7.0
  2   15.0
  3   19.1
  4   22.7
  5   25.6
  7   28.6
  8   31.5
  9   34.2
实施例29
MD-丙烯酸酯涂层的降解
将MD-丙烯酸酯-涂敷的PEBAX棒(如实施例28中所制备的)置于5ml的含有24μg/mLα-淀粉酶的1X磷酸盐缓冲盐水(PBS)中，在37℃下在旋转板中7天。7天后，将棒从PBS中取出，并用蒸馏水洗涤。然后，在电子扫描显微镜(LEO Supra 35VP)下检查棒；检查时，未检出痕量的MD-丙烯酸酯涂层。
实施例30
MD-丙烯酸酯细丝在玻璃体液(Vitreal Fluid)中的降解
进行猪眼前段(角质层、房水、晶状体)的环状面切割，将玻璃体从眼球中挤出，置于20mL琥珀色瓶中；从总计4只眼睛中取回约10mL的总量。将如实施例21形成的200mg/mL和1100mg/mL麦芽糖糊精细丝置于2mL玻璃体溶液中，并在37℃下置于旋转体板上。24小时后，200mg/mL细丝完全溶解。30天后，1,100mg/mL细丝在玻璃体中完全降解。
实施例31
利用REDOX化学形成麦芽糖糊精-丙烯酸酯生物可降解的基质
制备两种溶液。溶液#1如下制备：将如实施例13制备的250mg的MD-丙烯酸酯置于8mL瓶中。向MD-丙烯酸酯中加入15mg葡萄糖酸铁水合物(Sigma)、30mg抗坏血酸(Sigma)、67μL的AMPS(Lubrizol)和1,000μL去离子水。溶液#2如下制备：将如实施例13制备的250mg的MD-丙烯酸酯置于第二个8mL瓶中。向该MD-丙烯酸酯中加入30μL的AMPS、80μL的过氧化氢(Sigma)和890μL的0.1M醋酸盐缓冲液(pH5.5)。
将50μL的溶液#1加到载玻片上。将50μL的溶液#2在轻度涡旋下加入溶液#1中。混合2秒钟后，混合物聚合并形成具有橡胶弹性的半坚固的凝胶。
实施例32
利用REDOX化学形成麦芽糖糊精-丙烯酸酯生物可降解的基质
与实施例31相似，制备两种溶液，但是在本实施例溶液#1中，使用不同浓度的葡萄糖酸铁水合物(Sigma)和抗坏血酸。溶液#1如下制备：将250mg的MD-丙烯酸酯(如实施例13所制备)置于8mL瓶中。向MD-丙烯酸酯中加入5mg葡萄糖酸铁水合物(Sigma)、40mg抗坏血酸(Sigma)、67μL的AMPS(Lubrizol)和1,000μL去离子水。溶液#2如下制备：将如实施例7制备的250mg的MD-丙烯酸酯置于第二个8mL瓶中。向该MD-丙烯酸酯中加入30μL的AMPS、80μL过氧化氢(Sigma)和890μL的0.1M醋酸盐缓冲液(pH 5.5)。
将50μL的溶液#1加到载玻片上。将50μL的溶液#2在轻度涡旋下加入溶液#1中。混合8秒钟后，混合物聚合并形成具有橡胶弹性的半坚固的凝胶。
实施例33
利用REDOX化学形成麦芽糖糊精-丙烯酸酯生物可降解的基质
制备两种溶液。溶液#1如下制备：将250mg的MD-丙烯酸酯(如实施例13所制备)置于8mL瓶中。向MD-丙烯酸酯中加入15mg的L-抗坏血酸铁(II)(Sigma)、30mg抗坏血酸(Sigma)、67μL的AMPS(Lubrizol)和1,000μL去离子水。溶液#2如下制备：将如实施例7制备的250mg的MD-丙烯酸酯置于第二个8mL瓶中。向该MD-丙烯酸酯中加入30μL的AMPS、80μL过氧化氢(Sigma)和890μL的0.1M醋酸盐缓冲液(pH 5.5)。
将50μL的溶液#1加到载玻片上。将50μL的溶液#2在轻度涡旋下加入溶液#1中。混合2秒钟后，混合物聚合并形成具有橡胶弹性的半坚固的凝胶。
实施例34
利用REDOX化学形成聚糖醇-丙烯酸酯生物可降解的基质
制备两种溶液。溶液#1如下制备：将如实施例21所制备的1,000mg的聚糖醇-丙烯酸酯置于8mL瓶中。向该聚糖醇-丙烯酸酯中加入15mg硫酸亚铁七水合物(Sigma)、30mg抗坏血酸(Sigma)、67μL的AMPS(Lubrizol)和1,000μL去离子水；溶液#2如下制备：将如实施例中所制备的1,000mg的聚糖醇-丙烯酸酯置于第二个8mL瓶中。向该聚糖醇-丙烯酸酯中加入30μL的AMPS、80μL过氧化氢(Sigma)和890μL的0.1M醋酸盐缓冲液(pH 5.5)。
将50μL的溶液#1加到载玻片上。将50μL的溶液#2在轻度涡旋下加入溶液#1中。混合2秒钟后，混合物聚合并形成具有橡胶弹性的半坚固的凝胶。
实施例35
使用REDOX涂敷含MD-丙烯酸酯的PEBAX
Figure A20058005200000931
小棒
将光-PVP(100mg)和光引发剂四-BBE-PET(5mg)与10mL异丙醇(IPA；Fisher)混合1分钟。将1mL量的混合物置于1.8mL的eppendorf管(VWR)中。将1.2cm的PEBAX小棒(Medical Profiles，Inc)以0.1cm/秒的浸渍速率浸泡在溶液中10秒钟，然后以相同的速率取出。允许棒风干5分钟。将棒置于Dymax Lightweld PC-2照明系统(DymaxCorp.；光强度6.5mW/cm2)中，距光源30cm，光照180秒，然后移开。
制备两种溶液。溶液#1如下制备：将250mg的MD-丙烯酸酯(如实施例13中所制备)置于8ml瓶中。向该MD-丙烯酸酯中加入15mg抗坏血酸铁(II)(Sigma)、30mg抗坏血酸(Sigma)、67μL的AMPS(Lubrizol)和1,000μL去离子水。溶液#2如下制备：将250mg的MD-丙烯酸酯置于第二个8ml瓶中。向该MD-丙烯酸酯中加入30μL的AMPS、80μL过氧化氢(Sigma)和890μL的0.1M醋酸盐缓冲液(pH 5.5)。
将1mL量的溶液#1置于1.8mL的eppendorf管(VWR)中。将光-PVP/四-BBE-PET涂敷的PEBAX
Figure A20058005200000941
小棒以0.5cm/s的浸渍速率浸泡于混合物中30秒，然后以相同的速率取出。允许PEBAX棒风干10分钟。将1mL量的溶液#2置于第二个1.8mL的eppendorf管(VWR)中。将光-PVP/四-BBE-PET和溶液#1涂敷的PEBAX
Figure A20058005200000942
小棒以0.5cm/s的浸渍速率浸泡于混合物中30秒，然后以相同的速率取出。
在电子扫描显微镜(SEM；LEO Supra 35VP)下检查MD-丙烯酸酯涂敷的棒；MD-丙烯酸酯涂层的厚度为15～20um，平均厚度为16.8um。
实施例36
生物活性剂并入MD-丙烯酸酯基质中
制备两种溶液。溶液#1如下制备：将250mg的MD-丙烯酸酯(如实施例13所制备)置于8mL瓶中。向该MD-丙烯酸酯中加入15mg醋酸铁(II)(Sigma)、30mg抗坏血酸(Sigma)、67μL的AMPS(Lubrizol)、75mg牛血清白蛋白(BSA；代表生物活性剂)和1,000μL去离子水。溶液#1如下制备：将250mg的MD-丙烯酸酯置于第二个8mL瓶中。向该MD-丙烯酸酯中加入30μL的AMPS、80μL过氧化氢(Sigma)、75mg的BSA和890μL醋酸盐缓冲液(pH 5.5)。
将50μL的溶液#1加到载玻片上。将50μL的溶液#2在轻度涡旋下加入溶液#1中。混合2秒钟后，混合物聚合并形成具有橡胶弹性的半坚固的凝胶。
实施例37
由REDOX形成的MD-丙烯酸酯基质的酶降解
使用如实施例31中所述的浓度的试剂制备麦芽糖糊精-丙烯酸酯细丝。将这些细丝置于含1ml磷酸盐缓冲盐水(PBS)或含有0.121μg/mL的α-淀粉酶的1X PBS的微量离心管中。然后将管置于37℃下的保温箱中。
4天后，在含有0.121μg/mL的α-淀粉酶的1X PBS中，250mg/mL细丝已完全降解，未剩下痕量的基质。PBS中的基质未显示有降解的迹象。
实施例38
FAB细丝并入以及从MD-丙烯酸酯细丝的释放
将如实施例13中制备的600毫克MD-丙烯酸酯置于8mL琥珀色瓶中。向该MD-丙烯酸酯中加入5mg的DBDS(冻干的)、10mg兔抗山羊碎片抗体(目录#300-007-003；Jackson Immunological Research，West Grove，PA)和1mL的1X磷酸盐缓冲盐水(PBS)。然后，将试剂在振荡器中于37℃混合1小时。将10μL量的混合物用移液管移入22mm长的不透明硅树脂管(P/N 10-447-01；Helix Medical，Carpinteria，CA)中。将管置于Dymax Lightweld PC-2照明系统(Dymax Corp.；光强度6.5mW/cm2)中，距光源15cm，光照270秒，然后移开。光照后，通过从后部开始旋转光线锥经过管从硅树脂管中将细丝取出。细丝是坚固的并完全交联，没有过量液体。
将细丝置于1.7mL含0.5mL的1X PBS的微量离心管中，所述PBS中包含0.121μg/mL的α-淀粉酶(洗脱剂溶液)。17天以预设的间隔，从各管中取出洗脱剂溶液200μL，并将100μL置于两个96孔板中。剩余的300μL从样品中取出，并用0.5mL含有0.121μg/mL的α-淀粉酶的新鲜1X PBS替代。使用酶联免疫吸附测定法(ELISA)，分析96孔板的总FAB分子释放和FAB活性。简要地，100μL洗脱剂溶液于37℃孵育1小时，然后用2ml的PBS/吐温20(Sigma)洗涤3x。将孔用100μL的StabilCoatTM在室温下封阻1小时，然后用2mL的PBS/吐温20洗涤3x。将100μL的0.1ug/mL(在PBS/吐温中)分子活性的HRP-标记的山羊IgG(Jackson Immunological；目录#005-030-003)或0.08ug/mL(在PBS/吐温中)HRP-标记的山羊抗-兔IgG(JacksonImmunological；目录#111-305-003)在37℃下孵育1小时。将孔用2mL的PBS/吐温20洗涤6x。将100μL的TMB微孔过氧化物酶底物系统(KPL，目录#50-76-00；gaithersburg，MD)加入各孔中。15分钟后，将96孔板在分光光度计(Tecan)中650nm吸光度分析HRP缀合物。在各时间点发现可检测的抗体。结果显示于表4和图3中。
表4：Fab碎片释放ABS值
  时间点(天)   在650nm处累积活性的FAB吸光度   在650nm处累积总的FAB吸光度
  1   1.37   1.97
  3   3.12   4.07
  4   4.54   5.87
  6   5.69   7.54
  7   6.12   8.60
8 6.53 9.01
  10   6.94   9.79
  13   7.34   10.64
  15   7.54   11.18
  17   7.71   11.62
  19   7.81   11.92
  21   7.90   12.28
  23   8.00   12.68
  26   8.09   13.11
实施例39
兔抗体并入及从MD-丙烯酸酯(Redox聚合作用) 涂敷的不锈钢小棒释放
将316V或304V不锈钢小棒(0.035″直径；Small Parts，Inc.)通过用异丙醇(IPA)浸泡过的Alpha 10清洁-擦洗巾(Texwipe；Kernersville，NC)擦该棒进行清洁，然后在热自来水中的10％Valtron SP2200去污剂(Valtech Corp.)溶液中声处理棒10分钟。然后用去离子水将棒冲洗3x，随后在热自来水中声处理1分钟；然后重复冲洗和声处理步骤。
制备在89.5％IPA和10％去离子水中的0.5％的1，4-双(三甲氧基甲硅烷基乙基)苯(B2495.6，UCT，Bristol，Pa.)溶液(见美国专利6,706,408B2中的实施例1)，并将清洁的棒在从去离子冲洗中出来的2分钟内浸泡于甲硅烷溶液中。允许棒在甲硅烷溶液中停留3分钟，然后以1.0cm/s的速率拉出。允许其在室温下风干2分钟，然后在110℃放置5分钟。
制备在60％IPA/40％水中的光-PVP(15mg/mL)、DBDS(1mg/mL)、四-BBE-PET 0.075(mg/mL)和PVP K90(20mg/ml；BASF)的溶液(也见美国专利6,706,408B2中的实施例1)。使用以下参数将甲硅烷处理的棒在上述溶液中浸渍涂敷：
进入速率＝2.0cm/s；停留时间＝60秒；出来速率＝0.1cm/s
允许涂敷的棒在室温下风干5分钟，然后在Dymax灯UV光照室中在旋转中光照3分钟。然后以停留时间120秒重复浸渍操作(所有其它的浸渍参数相同)。
制备两种溶液。第一溶液(#1)如下制备：将600mg的MD-丙烯酸酯(如实施例13中所制备的)置于8mL瓶中，然后加入9mg抗坏血酸铁(II)(Sigma)、30mg抗坏血酸(Sigma)、67μL的AMPS(Lubrizol)、16mg兔抗-HRP抗体(Sigma；目录#P7899)和1,000μL去离子水。第二溶液(#2)如下制备：将600mg的MD-丙烯酸酯置于第二个8mL瓶中，然后加入30μL的AMPS、16mg兔抗-HRP抗体(Sigma；目录#P7899)、80μL过氧化氢(Sigma)和890μL的0.1M醋酸盐缓冲液(pH 5.5)。
将1mL量的溶液#1置于1.8mL的eppendorf管(VWR)中。将(PV01/K90/DBDS/四-BBE-PET)-涂敷的不锈钢棒(长20mm)浸渍于混合物中20秒，浸渍速率为0.75cm/s，然后以相同的速率取出。让该棒风干10分钟。将量为1ml的溶液#2置于1.8mL eppendorf管(VWR)中，将(PV01/K90/DBDS/四-BBE-PET)-涂敷的和溶液#1涂敷的棒浸入溶液#2中20秒，浸渍速率为0.75cm/s，然后以相同的速率取出。与溶液#2接触开始氧化还原反应，并使得在PV01/K90/DBDS/四-BBE-PET涂敷层上形成MD-丙烯酸酯涂敷层；MD-丙烯酸酯涂层在10秒钟内固化。
涂敷棒在光学干涉显微镜(Veeco)下检查，其揭示了MD-丙烯酸酯涂敷层的厚度为70μm。
将MD-丙烯酸酯涂敷的棒置于含有0.5mL的1X PBS的0.6mL微量离心管中，该PBS中包含0.121μg/mL的α-淀粉酶(洗脱剂溶液)，以评价生物活性剂(抗体)从涂层的释放。
19天以预设的间隔，将200μL洗脱剂溶液从管中取出，将其分为100μL的两等份，并置于两个96孔板中。将剩余的300μL从微量离心管中取出，将0.5mL的新鲜洗脱剂溶液(包含0.121g/mL的α-淀粉酶的1X PBS)加入含有MD-丙烯酸酯涂敷的棒的微量离心管中。
使用酶联免疫吸附测定法(ELISA)，分析96孔板中的洗脱剂样品的总兔抗体分子释放和活性。简要地，将100μL洗脱剂溶液于37℃孵育1小时，然后用2ml的PBS/吐温20(Sigma)洗涤3x。将孔用100μL的StabilCoatTM(SurModics Eden Prairie，MN)，在室温下封阻1小时，然后用2mL的PBS/吐温20洗涤3x。将100μL的0.1ug/mL(在PBS/吐温中)分子活性的HRP(Sigma；目录#P8375)或0.08ug/mL(在PBS/吐温中)HRP-标记的山羊抗-兔IgG(Jackson Immunological；目录#111-305-003)在37℃下孵育1小时。将孔用2mL的PBS/吐温20洗涤6x。将100μL的TMB微孔过氧化物酶底物系统(KPL，目录#50-76-00；Gaithersburg，MD)加入各孔中。15分钟后，将96孔板在分光光度计(Tecan)中以650nm吸光度分析HRP缀合物。在各时间点在洗脱液样品中发现可检测的抗体。结果显示于表5和图4中。
表5
  时间点(天)   在650nm处累积活性的IgG吸光度   在650nm处累积总的IgG吸光度
  1   1.08   2.01
  2   1.82   3.78
  4   2.01   5.11
  6   2.41   5.57
  8   2.48   5.75
  10   2.54   5.88
  12   2.59   5.97
  19   2.87   7.88
实施例40
兔抗体并入和从MD-丙烯酸酯(光引发的聚合作用) 涂敷的不锈钢棒释放
将316V或304V不锈钢棒(0.035″直径；Small Parts，Inc.，MiamiLakes，FL)通过用异丙醇(IPA)浸泡过的Alpha 10清洁-擦洗巾(Texwipe)擦该棒进行清洁，然后在热自来水中的10％Valtron SP2200去污剂(Valtech Corp.)溶液中声处理棒10分钟。然后用去离子水将棒冲洗3x，随后在热自来水中声处理1分钟；然后重复冲洗和声处理步骤。
在从去离子清洗中出来2分钟之内，将清洁的棒浸入0.5％的1，4-双(三甲氧基甲硅烷基乙基)苯溶液(如实施例39中所述的)中。允许棒在甲硅烷溶液中停留3分钟，然后以1.0cm/s的速率拉出。允许该棒在室温下风干2分钟，然后在110℃放置5分钟。
在60％IPA/40％水中制备PV01(15mg/mL)、DBDS(1mg/mL)、四-BBE-PET(0.075mg/ml)和K90(20mg/mL；BASF)的溶液。使用以下参数将甲硅烷处理的棒在上述溶液中浸渍涂敷：
进入速率＝2.0cm/s；停留时间＝60秒；出来速率＝0.1cm/s
允许涂层的棒在室温下风干5分钟，然后在Dymax灯UV光照室中在旋转中光照3分钟。然后以停留时间120秒重复浸渍操作(所有其它的浸渍参数相同)。
将如实施例13中制备的600毫克MD-丙烯酸酯置于8mL琥珀色瓶中，向该MD-丙烯酸酯中加入5mg的DBDS(冻干的)、16mg兔抗-HRP抗体(Sigma；目录#P7899)和1ml的1X磷酸盐缓冲盐水(PBS)。然后，将试剂在振荡器中于37℃混合1小时。将1mL量的MD-丙烯酸酯溶液置于1.8mL的eppendorf管(VWR)中。将(PV01/K90/DBDS/四-BBE-PET)-涂敷的不锈钢棒(长20mm)以0.75cm/s的浸渍速率浸入混合物中20秒，然后以相同的速率取出。然后，立即将棒在Dymax灯UV光照室中在旋转下光照3分钟。允许棒风干5分钟，再将浸渍和光照操作重复一次。
MD-丙烯酸酯涂敷的棒在光学干涉显微镜(Veeco)下检查；MD-丙烯酸酯涂敷层具有的涂层厚度为20μm。
将MD-丙烯酸酯涂敷的棒置于含有0.5mL的1X PBS的0.6mL微量离心管中，该PBS中包含0.121μg/mL的α-淀粉酶(洗脱剂溶液)，以评价涂层的降解和生物活性剂(抗体)从涂层的释放。25天以预设的间隔，将200μL洗脱剂溶液从每管中取出，将其分为100μL的两等份，并置于两个96孔板中。将剩余的300μL从微量离心管中取出，将0.5mL的新鲜洗脱剂溶液(包含0.121μg/mL的α-淀粉酶的1X PBS)加入含有MD-丙烯酸酯涂敷的棒的微量离心管中。
使用酶联免疫吸附测定法(ELISA)，分析96孔板的总兔抗体分子释放和活性。简要地，将100μL洗脱剂溶液加入孔中，并于37℃孵育1小时，然后用2ml的PBS/吐温20(Sigma)洗涤3x。将孔用100μL的StabilCoatTM在室温下封阻1小时，然后用2mL的PBS/吐温20洗涤3x。将100μL的0.1ug/mL(在PBS/吐温中)分子活性的HRP(Sigma；目录#P8375)或0.08ug/mL(在PBS/吐温中)HRP-标记的山羊抗-兔IgG(Jackson Immunological；目录#111-305-003)在37℃下孵育1小时。将孔用2mL的PBS/吐温20洗涤6x。将100μL的TMB微孔过氧化物酶底物系统(KPL，目录#50-76-00；Gaithersburg，MD)加入各孔中。15分钟后，将96孔板在分光光度计(Tecan)中以650nm吸光度分析HRP缀合物。在各时间点在洗脱液样品中发现可检测的抗体。
根据降解前涂层的初始重量，计算抗体的理论最大浓度。除通过ELISA进行的测定外，在不同的时间点称重MD-丙烯酸酯涂敷的棒，以确定由于淀粉酶消化而从棒损失的MD-丙烯酸酯涂敷层的物质的量。结果显示于表6和图5中。
表6：
  时间点(天)   累积的活性IgG释放(％)(ELISA)   累积总IgG释放(％)(ELISA)   MD-丙烯酸酯涂层的剩余(％)   最大理论总IgG释放(％)
  1   7.14   9.29
  2   8.14   10.14   83   17
  4   8.49   10.29
  6   8.93   10.49
  7   80   20
  8   9.27   10.76
  10   9.63   10.90
  12   10.06   11.19
  14   10.19   11.36   80   20
  17   10.65   11.91
  19   11.19   12.68
  22   12.62   13.38
  25   14.76   14.35
实施例41
兔抗体并入及从MD-丙烯酸酯细丝释放
将如实施例13中制备的600毫克MD-丙烯酸酯置于8ml琥珀色瓶中。向该MD-丙烯酸酯中加入5mg的DBDS(冻干的)、16mg兔抗体抗-HRP(Sigma；目录#P7899)和1ml的1X磷酸盐缓冲盐水(PBS)。然后，将试剂在振荡器中于37℃混合1小时。用移液管将10μL量的混合物移入22mm长的不透明硅树脂管(P/N 10-447-01；Helix Medical，Carpinteria，CA)中。将管置于Dymax Lightweld PC-2照明系统(Dymax Corp.；光强度6.5mW/cm2)中，距光源15cm，光照270秒，然后移开。光照后，通过从后部开始旋转光线锥经过管从硅树脂管中将细丝取出。细丝是坚固的且是完全交联的，没有过量液体。
将细丝置于含0.5ml的1X PBS的1.7ml微量离心管中，PBS中包含0.121μg/mL的α-淀粉酶(洗脱剂溶液)。25天以预设的间隔，从各管中取出200μl洗脱剂溶液，并将100μL置于两个96孔板中。将剩余的300μl从样品中取出，用包含0.121μg/mL的α-淀粉酶的0.5ml新鲜1X PBS替代。使用酶联免疫吸附测定法(ELISA)，分析96孔板的总兔抗体分子释放和活性。简要地，将100μL洗脱剂溶液加入孔中，并于37℃孵育1小时，然后用2ml的PBS/吐温20(Sigma)洗涤3x。将孔用100μL的StabilCoatTM(SurModics)在室温下封阻1小时，然后用2mL的PBS/吐温20洗涤3x。将100μL的0.1ug/mL(在PBS/吐温中)分子活性的HRP(Sigma；目录#P8375)或0.08ug/mL(在PBS/吐温中)HRP-标记的山羊抗-兔IgG(Jackson Immunological；目录#111-305-003)在37℃下孵育1小时。将孔用2mL的PBS/吐温20洗涤6x。将100μL的TMB微孔过氧化物酶底物系统(KPL，目录#50-76-00；Gaithersburg，MD)加入各孔中。15分钟后，将96孔板在分光光度计(Tecan)中以650nm吸光度分析HRP缀合物。在各时间点发现可检测的抗体。
结果显示于表7和图6中。
表7
  时间点(天)   累积的活性IgG释放(％)(ELISA)   累积的总IgG释放(％)(ELISA)   MD-丙烯酸酯涂层的剩余(％)  最大理论总IgG释放(％)
  1   5.56   5.31
  2   12.13   11.94
  4   18.38   19.13
  6   27.75   22.88
  7   83  17
  8   33.50   25.44
  10   37.63   27.44
  12   39.50   28.31
  14   40.75   28.57   59  31
  17   41.75   28.76
  19   42.75   28.98
  21   40  60
  22   43.44   29.67
  25   44.31   30.67
实施例42
通过REDOX聚合作用形成的MD-丙烯酸酯盘的机械实验
检测通过MD-丙烯酸酯涂层溶液的氧化还原聚合作用形成的MD-丙烯酸酯盘的机械性质。
第一溶液(#1)如下制备：将如实施例13中所制备的300mg的MD-丙烯酸酯置于8ml瓶中，然后加入9mg抗坏血酸铁(II)(Sigma)、30mg抗坏血酸(Sigma)、67μL的AMPS(Lubrizol)和1,000μL去离子水。溶液#2如下制备：将300mg的MD-丙烯酸酯置于第二个8ml瓶中，然后加入30μL的AMPS、80μL过氧化氢(Sigma)和890μL的0.1M醋酸盐缓冲液(pH 5.5)。
在Brookfield粘度计上测定第一和第二溶液的粘度。两种溶液的平均粘度都是10.9cP。
经流变学测定方法测定形成基质的模量。为了进行流变学测定，在流变仪(Rheometric Scientific；型号#SR-2000)的检测板上将第一和第二溶液混合，允许混合物聚合以形成基质。样品在板中固化之前开始记录数据。简要地，将100μL溶液#1和100μL溶液#2在下部检测板上混合。由于基质形成，将上部的检测板放低，以与作为聚合进入基质中的混合物的第一和第二溶液的混合物完全接触。在15秒内固化样品。该固化方法确保了两个检测板之间的最大接触，使得与放置在检测板之间的形成的基质相比检测更精确。
得到的MD-丙烯酸酯基质具有弹性固体的性质，弹性(储能)模量为27kPa～30kPa，粘度(损耗)模量仅为约1kPa。结果显示于表8和图7中。
表8：(试验条件：压力：433Pa；应变1.6％；频率：1弧度/秒)
  时间(秒)   G’(弹性模量；Pa)   G”(储能模量；Pa)   G*(损耗模量；Pa)
  247   26820.2   1300.5   26851.7
  261   26908.5   1294.55   26939.6
  274   26872   1299.28   26903.4
  288   26943.8   1343.69   26977.3
  301   27376.6   1380.43   27411.4
  315   27327.7   1373.31   27362.2
  329   27319.8   1376.27   27354.5
  342   27274.8   1362.35   27308.8
  356   27246.6   1369.38   27281
  369   27180.6   1373.6   27215.3
  383   27174.4   1371.61   27209
  397   27119.4   1366.76   27153.9
  410   27105.4   1360.49   27139.5
  424   27064.1   1358.45   27098.2
  437   27019.9   1355.9   27053.9
  451   27019.8   1355.39   27053.8
  465   26972.3   1355.85   27006.4
  478   26956.2   1361.11   26990.5
  492   26918.2   1352.58   26952.2
  505   26880.7   1355.85   26914.9
  519   26840.4   1360.47   26874.9
实施例43
MD-丙烯酸酯涂敷的PEBAX棒的润滑性和耐久性检测
为评价MD-丙烯酸酯涂敷的部件的润滑性和韧性，进行了摩擦力实验。
评价50次循环实验的后40次循环的摩擦力实验。通过水平实验滑板式摩擦实验方法(改进的ASTM D-1894，如下文所述)评价了涂敷的棒。将硅酮垫(直径7mm)水合，然后缠绕在200克不锈钢实验滑板周围。将硅酮垫紧密夹在实验滑板相对侧面。然后，将带旋转臂的实验滑板附在500克带计算机接口的Chatillon数字测力计(DGGHS，500x0.1)上。将实验表面装在微型分档器发动机控制的22.5英寸定位导轨桌(Compumotor SX6 Indexer/Drive)上。
将MD-涂敷的棒(来自实施例18)在去离子水中水合，并夹在实验表面上，离开1英寸(或者大约2.5cm)。将水合的硅酮垫(夹力设置为500g)以0.5cm/sec移动5cm部分，持续50次推/拉循环，并且最终力量测定采用最后40次推/拉循环进行。
如表9和图8中所示，与基准合成的涂层(见美国专利6706408B2中的实施例1)相比，MD-丙烯酸酯涂敷的棒提供具有优异的润滑性和耐久性的涂层；该棒用包含光引发剂的MD-丙烯酸酯制剂涂敷，后40次循环力量的克数保持相对恒定，表明是耐用的涂层。
表9
  MD-丙烯酸酯光涂敷的棒   合成的   MD-丙烯酸酯光涂敷的棒   合成的
  1   9.67   12.53   21   8.85   11.93
  2   9.53   12.43   22   8.85   11.86
  3   9.45   12.26   23   8.88   11.83
  4   9.18   12.40   24   8.81   12.01
  5   9.12   12.33   25   8.90   11.94
  6   9.13   12.17   26   8.96   11.94
  7   9.11   12.15   27   9.04   11.87
  8   9.06   12.12   28   9.04   11.71
  9   8.92   12.25   29   8.97   12.00
  10   8.96   12.19   30   9.03   11.94
  11   8.91   12.11   31   9.05   11.79
  12   8.98   12.02   32   9.20   11.83
  13   8.95   12.02   33   9.32   11.75
  14   8.82   12.25   34   9.23   11.90
  15   8.79   12.10   35   9.22   11.82
  16   8.84   12.08   36   9.39   11.79
  17   8.85   12.02   37   9.46   11.68
  18   8.89   11.92   38   9.52   11.74
  19   8.76   12.10   39   9.53   11.91
  20   8.81   12.08   40   9.56   11.87
实施例44
制备酰化的麦芽糖糊精(丁酰化-MD)
具有悬垂丁酰基的麦芽糖糊精通过以变化的摩尔比率偶合丁酸酐制备。
为提供丁酰化-MD(1丁基/4葡萄糖单位，1∶4B/GU)，进行以下操作。将麦芽糖糊精(MD；Aldrich；11.0g；3.67mmol；DE(右旋糖当量)：4.0-7.0)在搅拌下溶解于二甲基亚砜(DMSO)600mL中。计算麦芽糖糊精的大小为2,000Da-4,000Da。一旦反应溶液完成，在搅拌下加入1-甲基咪唑(Aldrich；2.0g，1.9mL)和丁酸酐(Aldrich；5.0g，5.2mL)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。此后，用水将反应混合物猝灭，并用DI水，采用1,000MWCO透析袋透析。将丁酰化的淀粉通过冻干分离，得到9.315g(85％收率)。NMR证实丁酰化为1∶3B/GU(1.99mmol丁基/克样品)。
为提供丁酰化-MD(1∶8B/GU)，用2.5g(2.6mL)丁酸酐代替上述丁酸酐的量。得到的收率为79％(8.741g)。NMR证实丁酰化为1∶5B/GU(1.31mmol丁基/克样品)。
为提供丁酰化-MD(1∶2B/GU)，用10.0g(10.4mL)丁酸酐代替上述丁酸酐的量。得到的收率为96％(10.536g)。NMR证实丁酰化为1∶2B/GU(3.42mmol丁基/克样品)。
实施例45
制备丙烯酸酯化酰化麦芽糖糊精(丁酰化-MD-丙烯酸酯)
具有悬垂的丁酰基和丙烯酸酯基团的酰化麦芽糖糊精大分子单体的制备通过以变化的摩尔比率偶合丁酸酐制备。
为提供丁酰化-MD-丙烯酸酯(1丁基/4葡萄糖单位，1∶4B/GU)，进行以下操作。将MD-丙烯酸酯(实施例13；1.1g；0.367mmol)在搅拌下溶解于二甲基亚砜(DMSO)60mL中。一旦反应溶液完成，在搅拌下加入1-甲基咪唑(0.20g，0.19mL)和丁酸酐(0.50g，0.52mL)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。此后，用水将反应混合物猝灭，并用DI水，采用1,000MWCO透析袋透析。丁酰化淀粉丙烯酸酯通过冻干分离，得到821mg(75％收率，分离期间有物料损失)。NMR证实丁酰化为1∶3B/GU(2.38mmol丁基/克样品)。
实施例46
制备丙烯酸酯化酰化麦芽糖糊精(丁酰化-MD-丙烯酸酯)
具有悬垂丁酰基和丙烯酸酯基团的麦芽糖糊精通过以变化的摩尔比率偶合丁酸酐制备。
为提供丁酰化-MD-丙烯酸酯，进行以下操作。将丁酰化-MD(实施例43；1.0g；0.333mmol)在搅拌下溶解于二甲基亚砜(DMSO)60mL中。一旦反应溶液完成，将来自实施例12的EA-NCO(353mg；2.50mmol)溶液蒸发，并溶解于干燥的DMSO(1.0mL)中。将两DMSO溶液混合，并加热至55℃过夜。将DMSO溶液置于透析袋(1000MWCO)中，并经水透析3天。将大分子单体溶液过滤并冻干，得到白色固体。

Claims (56)

1.一种在物品表面上形成生物可降解的涂层的方法，该方法包括以下步骤：
·提供第一组合物，该组合物包含(a)包含悬垂可聚合基团的天然生物可降解的多糖和(b)氧化还原对的第一成员；
·将第一组合物和包含氧化还原对的第二成员的第二组合物接触，其中在该接触的步骤中，所述氧化还原对使天然生物可降解多糖的聚合开始；以及
·在物品表面上处置所述第一组合物、所述第二组合物或第一组合物和第二组合物的混合物。
2.权利要求1所述的方法，该方法包括以下后续步骤：
·提供第一组合物，该组合物包含天然生物可降解的多糖，该多糖包含可聚合基团的和氧化还原对的第一成员；
·在物品表面上处置第一组合物；以及
·使所述第一组合物和包含氧化还原对的第二成员的第二组合物接触，其中在该接触的步骤中，所述氧化还原对使天然生物可降解多糖的聚合开始以形成生物可降解的涂层。
3.权利要求1所述的方法，该方法包括以下后续步骤：
·提供第一组合物，该组合物包含(a)包含可聚合基团的天然生物可降解的多糖和(b)氧化还原对的第一成员；
·将所述第一组合物和包含氧化还原对的第二成员的第二组合物接触，以形成混合物，其中在该接触的步骤中，所述氧化还原对使天然生物可降解多糖的聚合开始；以及
·在物品表面上处置所述混合物以形成生物可降解的涂层。
4.权利要求1所述的方法，其中所述第二组合物包含天然生物可降解的多糖。
5.权利要求1所述的方法，其中所述天然生物可降解的多糖具有的分子量为500,000Da或更小。
6.权利要求5所述的方法，其中所述天然生物可降解的多糖具有的分子量为1000Da～10,000Da。
7.权利要求4所述的方法，其中所述第一组合物的天然生物可降解的多糖与所述第二涂层组合物的天然生物可降解的多糖相同。
8.权利要求1所述的方法，其中所述天然生物可降解的多糖选自直链淀粉和麦芽糖糊精。
9.权利要求1所述的方法，其中所述第一组合物、第二组合物或第一组合物和第二组合物的混合物具有的粘度为5cP或更大。
10.权利要求1所述的方法，其中所述第一成员包含选自过氧化物、金属氧化物和氧化酶的氧化剂，并且第二成员包含选自正电性元素金属的盐和衍生物以及还原酶的还原剂。
11.权利要求1所述的方法，其中所述天然生物可降解的聚合物是非还原性多糖。
12.权利要求1所述的方法，其中所述非还原性多糖选自聚糖醇。
13.权利要求1所述的方法，其中所述涂层包含生物活性剂。
14.权利要求13所述的方法，其中所述生物活性剂选自多肽、核酸和多糖。
15.权利要求14所述的方法，其中所述生物活性剂具有的分子量为10,000Da或更大。
16.权利要求1所述的方法，其中所述的可聚合基团以每毫克天然生物可降解的多糖中0.7毫摩尔或更少的可聚合基团的量存在于天然生物可降解的多糖上。
17.权利要求16所述的方法，其中所述可聚合基团以每毫克天然生物可降解的多糖中0.3～0.7毫摩尔的可聚合基团的量存在于天然生物可降解的多糖上。
18.权利要求1所述的方法，其中所述物品是可植入的医疗物品。
19.权利要求1所述的方法，其中所述涂层包含聚合的天然生物可降解多糖的涂敷层，厚度为1微米至200微米。
20.权利要求10所述的方法，其中所述还原剂以5mM或更大的浓度存在于第二组合物中，或者以2.5mM或更大的浓度存在于第一组合物和第二组合物的混合物中。
21.一种具有生物可降解的涂层的物品，其包含
·众多的通过聚合基团缔合的天然生物可降解的多糖；
·还原的氧化剂；以及
·氧化的还原剂。
22.一种具有生物可降解的释放生物活性剂的涂层的物品，其包含
·包含合成的聚合物的第一涂敷层；以及
·包含众多的通过聚合基团缔合的天然生物可降解的多糖和生物活性剂的第二涂敷层，其中所述第一涂敷层位于所述第二涂敷层和物品的表面之间。
23.一种包含生物可降解的涂层的物品，所述涂层包含众多的通过悬垂的偶合基团缔合的天然生物可降解的非还原性多糖的基质。
24.权利要求23所述的物品，其中所述非还原性多糖包含聚糖醇。
25.一种将生物活性剂递送至受试者的方法，该方法包括以下步骤：
·给受试者提供涂敷的物品，该涂敷的物品具有生物可降解的涂层，该涂层包含众多的通过悬垂的偶合基团缔合的天然生物可降解的非还原性多糖的基质，并且其中所述涂层进一步包含生物活性剂；以及
·通过将糖酶暴露于涂敷的物品，促进生物可降解的涂层的降解和生物活性剂的释放。
26.一种改善涂层中多肽的稳定性的方法，该方法包括制备物品上的涂层的步骤，所述涂层包含天然生物可降解的非还原性多糖和多肽。
27.一种将生物活性剂递送至受试者的方法，该方法包括以下步骤：
·给受试者提供涂敷的物品，该涂敷的物品具有包含以下物质的生物可降解的涂层：
·众多的通过偶合基团缔合的天然生物可降解的多糖，以及
·生物活性剂；并且
·通过将糖酶暴露于所述医疗植入物，促进医疗植入物的降解和生物活性剂的释放，其中在缺乏糖酶时，基本上没有生物活性剂的释放。
28.权利要求27所述的方法，其中在2天的期间内从所述涂层释放的生物活性剂的量为涂层中存在的生物活性剂总量的1％～17％。
29.权利要求27所述的方法，其中在8天的期间内从所述涂层释放的生物活性剂的量为涂层中存在的生物活性剂总量的1％～20％。
30.一种将生物活性剂递送至受试者的方法，该方法包括以下步骤：
·给受试者提供涂敷的物品，该涂敷的物品具有包含以下物质的生物可降解的涂层：
·众多的通过偶合基团缔合的天然生物可降解的多糖，以及
·生物活性剂；并且
·促进所述医疗植入物的降解和生物活性剂的释放，其中所述生物活性剂从涂层释放而没有扩散生物活性剂。
31.一种包含生物可降解的涂层的物品，所述涂层包含众多的通过悬垂于天然生物可降解的多糖的偶合基团缔合的天然生物可降解多糖的基质，所述天然生物可降解的多糖进一步包含悬垂的疏水部分。
32.权利要求30所述的物品，其中所述悬垂的疏水部分包含脂肪酸或其衍生物。
33.权利要求30所述的物品，其中所述悬垂的疏水部分包含C2-C18烷基链。
34.一种将疏水性生物活性剂递送至受试者的方法，该方法包括以下步骤：
·给受试者提供涂敷的物品，该涂敷的物品具有生物可降解的涂层，该涂层包含众多的通过悬垂偶合基团缔合的天然生物可降解多糖的基质，所述天然生物可降解的多糖进一步包含悬垂的疏水部分，该疏水部分将疏水性质赋予基质，并且其中所述涂层进一步包含疏水性生物活性剂；以及
·通过将糖酶暴露于涂敷的物品，促进所述生物可降解涂层的降解和所述疏水性生物活性剂的释放。
35.一种包含生物可降解的机体成分的医疗植入物，其包含众多的通过悬垂的偶合基团缔合的天然生物可降解的多糖，其中所述的生物可降解的多糖具有的分子量为500,000Da或更小。
36.权利要求35所述的医疗植入物，其具有的干质量为2.5克或更少。
37.权利要求35所述的医疗植入物，其适合放入眼睛的至少一部分中。
38.权利要求35所述的医疗植入物，其被成形以具有24小时或更短的玻璃体内寿命。
39.权利要求35所述的医疗植入物，其被成形以具有一个月或更短的玻璃体内寿命。
40.权利要求35所述的医疗植入物，其中所述的机体成分由包含浓度为200mg/mL～2000mg/mL的天然生物可降解的多糖的组合物形成。
41.一种将生物活性剂递送至受试者的方法，该方法包括以下步骤：
·给受试者提供医疗植入物，该医疗植入物含有包含以下物质的生物可降解的机体成分：
·众多的通过悬垂的偶合基团缔合的天然生物可降解的多糖，其中所述生物可降解的多糖具有的分子量为500,000Da或更小，以及
·生物活性剂；并且
·将所述医疗植入物暴露于糖酶，以促进所述医疗植入物的降解和生物活性剂的释放，其中在糖酶不存在时基本上没有生物活性剂的释放。
42.权利要求41所述的方法，其中在8天的期间内从所述医疗植入物中释放的生物活性剂的量为该医疗植入物中存在的生物活性剂总量的1％～17％。
43.权利要求41所述的方法，其中在14天的期间内从所述医疗植入物中释放的生物活性剂的量为该医疗植入物中存在的生物活性剂总量的1％～41％。
44.权利要求41所述的方法，其中在21天的期间内从所述医疗植入物中释放的生物活性剂的量为该医疗植入物中存在的生物活性剂总量的1％～60％。
45.一种在体内形成基质的组合物，它含有包含悬垂的偶合基团的天然生物可降解的多糖，并且具有的分子量为100,000Da或更小。
46.一种用于制备在体内形成基质的组合物的试剂盒，该试剂盒包含：
·包含悬垂的可聚合基团的天然生物可降解的多糖，
·氧化还原对的第一成员，以及
·氧化还原对的第二成员。
47.权利要求46所述的试剂盒，它包含
·包含所述天然生物可降解的多糖和氧化还原对的第一成员的第一组合物，以及
·氧化还原对的第二成员。
48.权利要求47所述的试剂盒，它包含
·包含天然生物可降解的多糖和氧化还原对的第二成员的第二组合物。
49.一种在体内形成聚合材料的基质的方法，该方法包括以下步骤：
·提供包含以下物质的第一组合物：
·包含悬垂的可聚合基团的天然生物可降解的多糖，以及
·氧化还原对的第一成员；
·提供包含以下物质的第二组合物：
·包含悬垂的可聚合基团的天然生物可降解的多糖，以及
·氧化还原对的第二成员；
·将第一组合物与包含氧化还原对的第二成员的第二组合物接触，其中在该接触的步骤中，所述的氧化还原对使所述天然生物可降解的多糖的聚合开始；并且
·在体内处置所述第一组合物、所述第二组合物或者第一组合物和第二组合物的混合物。
50.权利要求49所述的方法，该方法包括以下后续步骤：
·将所述第一组合物和所述第二组合物接触；然后
·在体内处置所述第一组合物和第二组合物的混合物。
51.一种给物品表面提供润滑性的方法，该方法包括以下步骤：
·处置包含众多的天然生物可降解的多糖的组合物，所述的多糖包含悬垂的偶合基团；以及
·激活所述偶合基团以促进所述众多的天然生物可降解多糖缔合和在所述物品表面上形成润滑的涂层。
52.权利要求51所述的方法，其中所述物品是可植入的医疗物品。
53.权利要求52所述的方法，其中所述物品是导管。
54.权利要求52所述的方法，其中所述的可植入的医疗物品被设计用于短期使用。
55.权利要求51所述的方法，其中所述涂层具有的润滑性为20g或更小。
56.权利要求55所述的方法，其中所述涂层具有的润滑性为10g或更小。
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