CN101213200A

CN101213200A - 与含单腈的配体的铂复合物

Info

Publication number: CN101213200A
Application number: CNA2006800237294A
Authority: CN
Inventors: Z·肖; F·H·豪希尔; P·佩特卢鲁
Original assignee: BioNumerik Pharmaceuticals Inc
Current assignee: BioNumerik Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2005-06-30
Filing date: 2006-01-26
Publication date: 2008-07-02
Anticipated expiration: 2026-01-26
Also published as: AU2006266444A1; WO2007005056A3; CN101213200B; EP1896492A4; JP5449769B2; AU2006266444B2; MX2007015854A; JP2008544985A; US7238823B2; US20070004798A1; EP1896492A2; CA2612721A1; EP1896492B1; WO2007005056A2

Abstract

本文披露了新的基于铂的复合物，它具有一个与铂共价结合的腈取代基(单腈)，一个或多个能够与DNA或RNA中的碱基形成氢键的氮供体配体和离去基(即L₁和L₂)，其可以在体内被水解成活性种类，然后可以与DNA或RNA在其鸟嘌呤或腺嘌呤碱基上形成配位加合物。本文还披露了用于合成所述的铂复合物的反应方案以及通过给予药学有效剂量的所述新的铂复合物治疗各种类型癌症的方法。

Description

与含单腈的配体的铂复合物

本申请请求2005年6月30日提交并且标题为″与含单腈的配体的铂复合物″的临时申请顺序号60/695,638的优先权。

发明背景

本发明涉及具有含单腈的配体的新的铂复合物、其药学上可接受的盐和/或衍生物和用于合成上述这些具有含单腈的配体的铂复合物、其药学上可接受的盐和/或衍生物的方法。更具体地说，本发明涉及具有含单腈的配体的新的铂复合物、其药学上可接受的盐和/或衍生物在用于抑制癌细胞生长的目的中的应用，具有含单腈的配体的铂复合物及其衍生物的药学上可接受的制剂和具有含单腈的配体的铂复合物及其衍生物的给药方法(例如将所述制剂对具有各种形式的癌的人的剂量、给药方案和给药途径)。

发明背景

抗肿瘤药顺铂(顺式-二氯二氨合铂或″CDDP″)和相关的基于铂的药物，包括卡铂和奥沙利铂广泛用于治疗各种恶性肿瘤，包括，但不限于卵巢、肺、结肠、膀胱、生殖细胞肿瘤和头颈的癌症。据报导铂复合物部分通过水合起作用(即形成活性水种类)，其中的某些可以在胞内占优势且随后与嘌呤碱基形成DNA链内配位螯合交联键，由此交联DNA。认为这一机理主要通过链内交联键起作用，但较少通过链间交联键起作用，由此破坏DNA结构和功能，这对癌细胞而言是细胞毒性的。铂抗性癌细胞对这些活性剂的细胞毒性作用有抵抗。某些癌症表现出对铂活性剂的杀伤作用的内在重新天然抗性并且不会在最初的铂化合物治疗后发生细胞凋亡、坏死或退化。相反，正如通过在最初治疗后肿瘤退化所证实的，其它类型的癌症表现出对铂药物的细胞毒性敏感性，但随后发生增加水平的铂抗性，它表现为在使用铂药物治疗后应答性减少和/或肿瘤生长(即″获得性抗性″)。因此，持续寻找新的铂活性剂，它们可有效杀伤肿瘤细胞，但还对使用其它铂活性剂观察到的肿瘤介导的药物抗性机制不敏感或对其易感性较低。

在尝试解决这一问题的过程中，一个研究小组(参见Uchiyama等，Bull.Chem.Soc.Jpn.54：181-85(1981))已经研发了具有取代顺铂上的每个胺基的腈基团的顺铂复合物(IUPAC命名：顺式-双苄腈二氯铂(II))。该复合物的结构式如下所示：

顺式-双苄腈二氟铂(II)

一般而言，基于腈-配体的铂复合物极性低于目前销售的基于铂的药物，而亲脂性(即疏水性)高于它们，且由此可以溶入极性较低的溶剂，包括，但不限于二氯甲烷、氯仿、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等。这一较高的亲脂性可以使得这类复合物比类似的目前使用的化疗剂更易于通过便利扩散/输送经细胞膜的脂双层被癌细胞吸收。因此，较高的脂溶性可以增加可参与对癌细胞内DNA的细胞毒性抗肿瘤作用的铂种类的可利用浓度。

另外，腈基团中氮上的孤电子对位于sp杂化轨道上，它比胺配体中的sp³杂化轨道更接近氮核。因此，在铂复合物中，腈配体中的氮核对与铂的共享孤电子对的吸引大于在氨合物配体中。这一作用导致铂(II)与离去基之间的离子作用减弱并且增加其共价键合特性。作为结果，离去基更难以通过取代，包括水合来取代，且由此在腈N-供体铂复合物中观察到的水合速率比氨合铂复合物慢。表现为基于腈配体的铂复合物和中间体铂复合物在它们水解时形成具有比基于氨合物配体的铂复合物更缓慢的与裸DNA的反应速率。推定铂复合物与DNA碱基的交联键形成速率较慢可能对肿瘤介导的铂-DNA修复机制较不敏感，这是关键的铂药物抗性机制之一。此外，并且等同地从药理学、毒理学、化学和药物抗性防御机理观点来看，预计下述包含腈-、叠氮基-和R-N＝N-的铂复合物在化学反应性上基本上低于例如顺铂、卡铂和奥沙利铂。因此，这些包含腈-、叠氮基-和R-N＝N-的铂复合物基本上与存在于体内的硫醇类、二硫化物和蛋白质/肽类，特别是含硫的生理学硫醇类、二硫化物和肽类/氨基酸的反应速度较慢，且由此避免了不需要的与它们的铂-硫和铂-氮轭合物，其中所述的肽类/氨基酸包括，但不限于谷胱甘肽、半胱氨酸、高半胱氨酸、甲硫氨酸和所有其它含硫和含咪唑(例如组氨酸)的或精氨酸或赖氨酸二-，三-和更大的肽类，它们参与肿瘤介导的铂药物抗性。因此，这些新的基于腈、叠氮基和其它氮配体的铂复合物具有防止重新和获得性肿瘤介导的顺铂抗性发生和杀伤对其它已知铂药物具有天然和获得性抗性的癌细胞的潜能。还认为下述铂复合物允许将铂种类的化学反应性控制减少到这类程度，即较大量的铂种类也可以在胞内以其原始化学本体的形式被递送。这种可利用于胞内DNA加合物形成的铂的改善的递送通过这些新的铂种类与蛋白质和生理学硫醇类和二硫化物的非有效性和非特异性反应的量的显著下降而介导，而其可能阻止或减弱常用铂复合物的抗肿瘤作用。

顺铂水解的反应如下方案I中所示：

方案I

在中性pH(即pH7)的去离子水中，顺铂水解成一水/一羟基铂复合物，它进一步水解成二水复合物的可能性较低。然而，顺铂易于通过使用无机盐(例如硝酸银等)沉淀氯配体形成一水和二水复合物。此外，氯配体可以被存在的亲核体(例如氮和硫给电子体等)取代，而无需进行中间体水合。

顺铂在人血浆中相对稳定，其中高浓度的氯化物防止了顺铂的水合。然而，一旦顺铂进入存在远低浓度的氯化物的肿瘤细胞，顺铂的氯配体之一或两者就被水取代成水-活性中间体形式(如上所示)，由此快速与DNA嘌呤(即腺嘌呤和鸟嘌呤)反应而生成稳定的铂-嘌呤-DNA加合物。与这些双-腈铂复合物相关的一种限制在于其DNA加合物可能不如顺铂-DNA一样加合物稳定，因为顺铂中的氨合基参与与DNA结构形成局部氢键而稳定这些DNA-铂复合物。双-腈铂复合物与DNA结构之间缺乏局部氢键键合可能会降低双-腈铂复合物与DNA的结合亲和力。因此，它们与DNA碱基的加合物可能对肿瘤介导的铂-DNA修复机制更为敏感。因此，对可以与DNA碱基形成更稳定的复合物(具有增加的结合亲和力)并且易于被肿瘤细胞吸收的新的新型铂复合物存在需求。这些复合物对化疗抗性肿瘤明显比顺铂或目前可得到的化疗剂更为有效。

发明概述

本文披露了新的基于铂的复合物，它们具有一个与铂共价键合的腈取代基，能够与DNA或RNA中的碱基形成氢键的一个或多个氮供体配体和可以在体外和体内水解成活性种类，然后可以与DNA或RNA在其鸟嘌呤或腺嘌呤碱基上形成配位复合物的离去基(即L₁和L₂)。在这些本文披露的新的基于铂的复合物中用于离去基的水解的反应方案可以与上述对顺铂所示的类似，其中在离去基位置上的中间体包括OH/OH₂ ⁺、OH₂ ⁺和OH。本文还披露了新的基于铂的复合物，它们在带有大量离去基(即L₁和L₂)取代的铂原子上的顺式构型中的R和R₁上具有叠氮基、取代的叠氮基(例如R-N＝N＝N-)和R-N＝N-基团，所述的取代也能够与DNA形成氢键键合或静电键合。

不同于双-腈铂复合物，单腈铂复合物保持了氨合物供体配体且因此还在接近铂核的区域中提供了强的氢键键合能力。铂部分与DNA碱基之间的氢键键合可以增加其结合亲和力并且稳定所得加合物。因此，这种稳定作用可以用于减少，或甚至消除肿瘤介导的铂-DNA修复并且增加治疗指数。还认为这些铂复合物更易于被输送入肿瘤细胞并且促进顺铂抗性肿瘤细胞吸收药物，这是因腈官能基的亲脂性增加所致。

这些新的复合物能够用作抗肿瘤药并且用于调节或干扰体外或体内的DNA或RNA合成，因为它们能够与完整或新生DNA或RNA形成铂配位复合物，且由此干扰或实际上终止合成、转录或复制。

本文披露的新的基于铂的复合物包括，但不限于如下结构：其中L₁和L₂之一或它们两者为离去基，它们在体内环境中被水解成在离去基位置上的首批羟基且然后质子化而产生水，从而使所述分子易于发生可以在胞内条件下被亲核试剂直接取代的亲核取代(例如鸟嘌呤-N7)。因此，通过与7位上的DNA(或也可能是RNA)寡核苷酸的鸟嘌呤或腺嘌呤碱基反应，铂能够与所述的寡核苷酸进行快速螯合并且使其与寡核苷酸交联，从而抑制或防止额外的寡核苷酸链延伸。一般而言，L₁和L₂应均为离去基，但本文所述的复合物通常能够与核酸形成复合物，即使仅L₁和L₂之一为离去基。

发明详述

本文所述的优选实施方案并不意味着将本发明穷尽或限制到披露的具体形式。选择和描述它们是为了最好地解释本发明的原理，并且本领域技术人员能够遵循其教导将其应用和实际应用到最佳可能。

定义

所有定义由如下文献提供：Hawley′s Condensed ChemicalDictionary，14^th Edition，John Wiley&Sons，Inc.Publishers((2001)and American Hospital Formulary Service，DrugInformation，American Society of Health-System Pharmacists，Publishers(1999)。

″骨架(scaffold)″意指指定式的分子的固定结构部分。

″亲核体″意指给原子核提供电子对而形成共价键的离子或分子；接受电子的核称作亲电体。例如，根据Lewis概念，它在形成酸和碱中出现，并且在有机化合物中的共价键合中出现。

″药学上可接受的盐″意指作为对人给药安全而接受的药物的盐衍生物。在本发明中，单腈铂复合物可以包含各种盐，包括，但不限于无机盐(例如硝酸银、硫酸银)和碱土金属盐。

″碎片″、″部分″或″取代基″为由式中不同符号，诸如R_x、X或其它符号命名的分子的可变部分。取代基可以由下列中的一种或多种组成：

″C_x-C_y烷基″一般意指包含少至x和多至y个碳原子的直链或支链脂族烃。实例包括：″C₁-C₆烷基″(也称作″低级烷基″)，它包括带有总计不超过6个碳原子的直链或支链烃；和C₁-C₁₆烷基，它包括少至1个到多至总计16个碳原子的烃等。在本申请中，将术语″烷基″定义为包含1-20个原子之间的直链或支链烃，它可以为饱和的或不饱和的，并且可以包括诸如氮、硫和氧这类杂原子。

″C_x-C_y亚烷基″意指由少至″x″和多至″y″的-CH₂-基团形成的桥连部分。在本发明中，将术语″亚烷基″定义为包含总计带有1-6个碳原子的桥连烃，它在其末端碳上与另外两个原子(-CH₂-)_x键合，其中x为1-6；

″C_x-C_y链烯基或炔基″意指带有碳原子中的两个之间的至少一个双键(链烯基)或三键(炔基)的直链或支链烃。

″卤素(Halogen)″或″卤素(Halo)″意指氯、氟、溴或碘；

″酰基″意指-C(O)-R，其中R为氢、C_x-C_y烷基、芳基、C_x-C_y链烯基、C_x-C_y炔基等。

″酰氧基″意指-0-C(O)-R，其中R为氢、C_x-C_y烷基、芳基等；

″C_x-C_y环烷基″意指由一个或多个稠合或非稠合环组成的烃环或环系，其中环键中的至少一个为完全饱和的，而所述的环带有总计x-y个碳原子；

″芳基″一般意指由稠合或非稠合的一个或多个环，优选1-3个环组成的芳族环或环系，而环原子完全由碳原子组成。在本发明中，将术语″芳基″定义为包含稠合或非稠合，优选总计1-3个环作为芳族环系，其中环成员完全由5-8个碳原子组成；

″芳基烷基″意指如上所述的通过烷基部分(连接链)与骨架键合的芳基部分；

″芳基链烯基″和″芳基炔基″的含义与″芳基烷基″相同，但在连接链上包括一个或多个双键或三键；

″胺″意指一类氮的有机复合物，可以将其视为通过用烷基取代氢原子中的一个或多个而衍生自氨(NH₃)。胺为伯、仲或叔胺，这取决于氢原子中的一个，两个或三个是否被取代。″短链胺″为一种烷基包含1-10个碳原子的胺；

″氨合物″意指通过氨与金属物质连接，按照这类方式使氮原子直接与金属连接形成的配位类似物。应注意到与胺类的差异，其中氮与碳原子直接连接。

″叠氮化物″意指具有式R(N₃)_x特征的复合物。R几乎可以为任意的金属原子；氢原子；卤原子；铵基团；复合物[CO(NH₃)₆]；[Hg(CN)₂M](其中M＝Cu、Zn、Co、Ni)；有机基团，如甲基、苯基、硝基苯酚、二硝基苯酚、对硝基苄基、硝酸乙酯等。叠氮基具有非环结构的链结构；

″亚胺″意指一类含氮的具有碳-氮间双键(即R-CH＝NH)的复合物；且

″杂环″意指稠合或非稠合的一个或多个环，优选1-3个环的环部分，其中环之一中的至少一个原子为非-碳原子。优选的杂原子包括氧、氮和硫或那些原子中的两个或多个任意的组合物。术语″杂环″包括呋喃基、吡喃基、亚硫酰基、吡咯基、吡咯烷基、吡咯啉基(prolinyl)、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁噻唑基、二硫酚基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、噁嗪基、噻唑基等。

″取代的″通过用如本说明书中确定的部分(多种部分)取代氢原子中的任意、某些或全部改变确定的碎片(部分)。为形成取代的复合物而对氢原子的取代包括卤素、烷基、硝基、氨基(也为N-取代的和N，N二-取代的氨基)、磺酰基、羟基、烷氧基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、苯甲酰基和三氟甲基。

本文所用的″化疗剂(chemotherapeutic agent)″或″化疗剂(chemotherapy agent)″或″抗肿瘤药″意指减少、防止、缓解、限制和/或延缓肿瘤生长或转移或通过肿瘤的坏死或细胞凋亡或任何其它机制杀伤肿瘤细胞的活性剂。化疗剂包括：例如氟嘧啶(fluropyrimidine)、嘧啶核苷；嘌呤核苷；抗叶酸剂、铂复合物；蒽环类抗生素/蒽二酮；表鬼臼毒素(epipodopodophyllotoxin)；喜树碱；激素；激素复合物；抗激素药；酶、蛋白质和抗体；长春花生物碱；紫杉烷类；抗微管剂(antimirotubule agents)；烷化剂；抗代谢物；拓扑异构酶抑制剂；抗病毒药；和混合型细胞毒性和细胞生长抑制剂。″化疗″意指使用化疗剂(chemotherapeutic agents)，化疗剂(chemotherapy agents)或抗肿瘤药治疗。

本文所用的涉及本发明化合物或组合物的″有效量″或″药学有效量″意指足以诱导具有肿瘤疾病的受试者的所需生物学，药理学或治疗结果的用量。该结果可以减少、阻止、减缓、延迟、缩短消退或缓解预计或观察到的生物系统的副作用、毒性、病症或疾病的体征或症状的时间或发挥对预计或观察到的生物系统的副作用、毒性、病症或疾病的医学有益作用或任意其它所需改变。在本发明中，所述的结果一般包括：减少、阻止、减缓、延迟与化疗相关的毒性严重程度发作，弱化它和/或促进与化疗相关的毒性消退或逆转；增加治疗的频率和/或次数；和/或增加化疗剂化疗的期限。

本文所用的术语″减少″包括减少、阻止、减轻、延迟受试者肿瘤或癌症严重程度发作，弱化它和/或促进其消退，包括完全或部分阻止所述肿瘤或癌症的进一步发展或更多严重形式的发展，或改善或控制所述受试者的这类肿瘤或癌症。

本文所用的″不良症状″或″不良副作用″意指由患者报告的表现或情况(例如恶心、寒战、抑郁症、麻木、麻刺感、食欲缺乏、发育不全(dysguesia)等)；而″不良体征″意指为患者身体上可观察到的病情、不良反应或疾病表现的客观发现(例如可触及的紫癜、斑丘疹、蜘蛛痣、沃斯特克征、巴彬斯奇氏征、特鲁索征、角弓反张等)。

本文披露了新的基于铂的复合物，它具有：(i)与铂共价结合的单一(即单)腈取代基；(ii)能够与DNA或RNA中的碱基形成氢键的一个或多个氮供体配体；和(iii)可以在体内被水解成活性种类，然后可以与DNA或RNA在其鸟嘌呤或腺嘌呤碱基上形成配位复合物的离去基。用于本文披露的这些新的基于铂的复合物水解的反应方案可以与上述对顺铂所示的类似，其中在离去基位置上的中间体包括OH/OH₂ ⁺、OH₂ ⁺和OH。

本文还披露了新的基于铂的复合物及其新的衍生物，它在具有L₁和L₂(离去基)取代的铂原子上的顺式构型中的R和R₁上带有叠氮基、取代的叠氮基(例如R-N＝N＝N-)和R-N＝N-基团，其可以包括，但不限于羧酸盐、烷氧基、羟基、水、过氧化物、硫、二硫化物、亚砜、氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、胺、吡啶、吡咯、氯酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐和磷酸盐。R取代可以包括，但不限于烷基、杂环等。还应注意到这些上述基于铂的复合物也为新的并且能够与DNA发生氢或静电键合。

不同于双-腈铂复合物，单腈铂复合物保持氨合物供体配体且由此还提供了在接近铂核区域中的强氢键键合能力。铂部分与DNA的氢键键合增加了其结合亲和力并且稳定所得的加合物。还认为这些铂复合物更易于被输送入肿瘤细胞，这是因腈官能基的脂溶性增加所致。

这些新的复合物能够用作抗肿瘤药并且用于调节或干扰DNA或RNA的体外或体内合成，因为它们能够与完整或新生DNA或RNA形成铂配位复合物并因而干扰或终止合成、转录或复制。

本文披露的新的基于铂的复合物包括，但不限于如下结构式(例如式A、B和C)：

其中L₁和L₂之一或它们两者为离去基，它们在胞内环境中被水解成：(i)首先是在离去基位置上的羟基且(ii)然后产生水，从而使所述分子不稳定并且适合于亲核取代。因此，通过与DNA(或也可能是RNA)寡核苷酸的鸟嘌呤或腺嘌呤碱基在7位上反应，铂能够与所述的寡核苷酸进行快速螯合并且使其与其它寡核苷酸交联，从而抑制或防止额外的寡核苷酸链延伸。

合适的L₁和L₂部分的实例包括，但不限于羧酸盐、烷氧基、羟基、水、过氧化物、硫、二硫化物、亚砜、氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、胺、吡啶、吡咯、氯酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐和磷酸盐。一般而言，L₁和L₂应均为离去基，但本文披露的复合物通常能够与核酸形成复合物，即使仅L₁和L₂之一为离去基。

在上述披露的复合物中带有R₁，R₄，R₅的N基团一般为载体配体，它们包括，但不限于伯、仲或叔胺基团；吡啶、吡咯、吡唑或咪唑(其中R₁，R₄，R₅为氢、烷基、环烷基、芳基、乙酸盐或：

其中Z₁和Z₂相同或不同，并且为官能基，包括O、N、S、NH₂、磺酰基或亚砜。

载体配体应在所述复合物中为电中性的，并且载体配体和R基团(例如烷基、环烷基、芳基或乙酸盐或另一种合适的官能基)不应大至导致立体干扰DNA螯合。如上所述，载体配体位置上的胺基团可以产生可有助于稳定DNA加合物的氢键键合。

本发明中如上所述的式C中的X为烷基链，将其定义为包含1-20个原子之间的直链或支链烃，它可以为饱和的或不饱和的并且可以包括诸如氮、硫和氧这类杂原子。

R₂和R₃为相同或不同的基团并且包括，但不限于F、Cl、Br、I、N、S或OR₆(其中OR₆为羧酸盐、烷氧基、羟基或水等)。

在本申请中，将如上所述的术语″烷基″定义为包含1-20个原子之间的直链或支链烃，它可以为饱和的或不饱和的并且可以包括诸如氮、硫和氧这类杂原子。将术语″亚烷基″定义为总计带有1-6个碳原子的桥连烃，它在其末端碳上与另外两个原子(-CH₂-)_x键合，其中x为1-6。将术语″芳基″定义为由稠合或非稠合的，优选1-3个环组成的芳族环系，而环原子完全由碳原子组成。

下文的方案II例示了本文披露的新的基于单腈的铂复合物与DNA碱基形成配位加合物：

方案II

正如可以从上文方案II中确定的，在这些复合物(1)中的一种氨合物配体和一种腈配体的不对称性导致在所预计的离去基上的水解差别速率。就这一上述反应方案而言，推定亲核羟基最初取代氨合物配体转位上的氯而形成所述单羟基种类(7)，它进一步质子化而形成所述单水种类(8)。单羟基和单水中间体均易于与DNA碱基(即鸟嘌呤或腺嘌呤)而形成DNA加合物(12，13)。然后加合物(12)可以进一步水解成单水种类(14)而形成加合物(13)或直接与DNA碱基反应而形成加合物(13)。单羟基(7)和单水(8)还可以进一步水解成单羟基-单水种类(9)，二水种类(10)和二羟基种类(11)。在生理学条件下，主要存在伯单羟基种类(7)，并且二水(10)和二羟基(11)种类仅以非常低浓度存在。

如下所示的方法I和II为两种可以用于制备如本发明中披露的新的基于铂的复合物，包括腈官能基的一般合成方法。方法I和II为对基本合成方法的例示，随后是对使用的实际实验反应条件和反应剂的更详细描述。然而，应注意实际上并不进行涉及方法II的合成操作步骤，但完全可以预计通过按照下述合成实验方法产生所需的产物。

方法I

用于制备各种含单腈的铂复合物的详细操作步骤描述在方案III和方案IV中。使用四-烷基铵卤盐(例如氯化四乙铵)在极性溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)中和加热反应条件下处理取代的-氨合物卤素铂复合物而产生氨合三氯铂酸盐，然后进一步与碱金属或碱土金属盐反应而产生相应的铂酸盐。

随后上述盐与烷基或芳基腈类在各种反应条件下反应得到新的含单腈的铂复合物(1)。用无机盐(例如硝酸银、硫酸银等)处理单腈复合物产生相应的一水或二水铂复合物(3)，这取决于所用试剂的化学计算量。可以通过添加碱金属或碱土金属溴化物/碘化物获得铂复合物(2)，可以进一步将其转化成一水和二水复合物。反应性一水和二水中间体可以用于合成带有L₁和L₂作为离去基的各种单腈铂复合物(4)。使用氧化试剂(例如过氧化氢)氧化复合物(4)得到包含轴配体(R₂和R₃)的单腈铂(IV)复合物(5)。预计所有上述铂复合物具有化疗和抗肿瘤作用。

方案III

其中L₁、L₂相同或不同，并且包括，但不限于羧酸盐、烷氧基、羟基、水、过氧化物、硫、二硫化物、亚砜、氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、胺、吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、氯酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、膦酸盐、烷基膦酸盐、硫代磷酸盐、烷基硫代磷酸盐、磷酰胺、烷基磷酰胺、磷酸盐、亚磷酸盐、膦、硫代膦酸盐、烷基氨基磷酸酯和氨基磷酸酯。

方法I中所示的前两个反应如Cai，L.等J.Med.Chem.44：2959-2965(2001)的文章中所述进行。使用这两个反应作为原料设计和进行方法I中的剩余反应。

在下示反应中，四氯铂酸钾和顺铂(顺式-二氨合二氯铂)商购自Sigma-Aldrich Co。由在Ohio State University的质谱实验室测定所有复合物的高分辨率质谱(HRMS)。使用在BioNumerikPharmaceuticals，Inc.的Varian 300光谱仪获得¹H NMR和¹⁹⁵Pt核磁共振(NMR)光谱。

方法II

合成铂复合物的具体实例

I.Et₄N[PtCl₃(NH₃)]氨合三氯铂酸四乙铵；K[PtCl₃(NH₃)]氨合三氯铂酸钾的制备

将顺铂(8.1g)和氯化四乙铵物(5.64g)在300mL N，N-二甲基乙酰胺中的混合物在100℃和使用氩气发泡下加热7小时。将所得深橙色溶液浓缩至约50mL的终体积。向该混合物中加入己烷和乙酸乙酯(400mL；1∶1 v/v)的溶液。将所得混悬液放入冷藏箱(-5℃)中14小时。然后滗析浅淡黄色溶液并且使用100mL去离子水萃取橙色油。过滤黄色沉淀并且冻干滤液而得到纯的氨合三氯铂酸四乙铵的黄色固体。将上述铂酸盐溶于100mL去离子水并且加入酸交换树脂。将该混合物搅拌30分钟且过滤树脂。将滤液浓缩至10mL并且加入10mL饱和KCl溶液。将所得溶液放入2℃下的冷藏箱内16小时而得到所需产物氨合三氯铂酸钾(橙色固体，2.62g；41％)。

¹⁹⁵Pt NMRδ-1880ppm。K₂PtNH₃Cl₃的预测的HRMS：394.824736；测定值：394.824202。

II.顺式-氨合苄腈二氯铂(II).C₇H₈Cl₂N₂Pt；PtCl₂(NH₃)(C₆H₅CN)的制备

向K[PtNH₃Cl₃](150mg)在4mL去离子水中的溶液中加入0.2mL苄腈。加热所得混合物并且搅拌12小时。过滤淡黄色沉淀，用去离子水和乙醚洗涤并且在高度真空中干燥而得到粗产物。从四氢呋喃和丙酮中重结晶而得到纯的产物(淡黄色固体，25mg；17％)。

在丙酮-d6中的¹H NMR：δ：7.89(m，2H)，7.80(m，1H)，7.63(m，2H)，4.08(br，³H)。¹⁹⁵Pt NMRδ-2244ppm。对C₇H₈Cl₂N₂PtNa⁺预测的HRMS：407.9604361 amu；测定值：407.96028amu。

III.顺式-氨合二氯(3-甲氧基苄腈)铂(II)C₈H₁₀Cl₂N₂OPt；PtCl₂(NH₃)(3-CH₃OC₆H₄CN)的制备

向K[PtNH₃Cl₃](150mg)在3mL去离子水中的溶液中加入65μL3-甲氧基苄腈。加热所得混合物并且搅拌15小时。过滤淡黄色沉淀，用去离子水和乙醚洗涤并且在高度真空中干燥而得到粗产物，将其通过重结晶进一步纯化而得到所需纯的产物(淡黄色固体25mg；17％)。

在丙酮-d⁶中¹H NMR：δ：7.77(d，J＝8.1Hz，1H)，7.51(m，2H)，7.37(m，1H)，4.10(br，3H)，3.93(s，3H)。¹⁹⁵Pt NMRδ-2262ppm。对C₈H₁₀Cl₂N₂OPtNa⁺预测的HRMS：437.971001 amu；测定值：437.97080amu。

IV.顺式-氨合二氯(3-甲氧基丙腈)铂(II)；C₄H₁₀Cl₂N₂OPt；PtCl₂(NH₃)(3-CH₃OCH₂CH₂CN)的制备

向K[PtNH₃Cl₃](150mg)在4mL去离子水中的溶液中加入0.3mL3-甲氧基丙腈。加热所得混合物并且搅拌24小时。过滤淡黄色沉淀，用去离子水和乙醚洗涤并且在高度真空中干燥而得到粗产物。从四氢呋喃和丙酮中重结晶而得到纯的产物(淡黄色固体38mg；29％)。

在丙酮-d₆中¹H NMR：δ：3.25(t，2H)，3.68(t，2H)，3.94(br，3H)。¹⁹⁵Pt NMRδ-2248ppm。对C₄H₁₀Cl₂N₂OPtNa⁺预测的HRMS：389.97100amu；测定值：389.97047amu。

V.顺式-氨合二氯(3-乙氧基苄腈)铂(II)；C₉H₁₂Cl₂N₂OPt；PtCl₂(NH₃)(3-EtOC₆H₅CN)的制备

向K[PtNH₃Cl₃](150mg)在5mL去离子水中的溶液中加入0.2mL3-乙氧基苄腈。加热所得混合物并且搅拌24小时。过滤淡黄色沉淀，用去离子水和乙醚洗涤并且在高度真空中干燥而得到粗产物。从四氢呋喃和丙酮中重结晶而得到纯的产物(淡黄色固体12mg)。

在DMF-d₇中¹H NMR：δ：7.96(m，1H)，7.52(m，2H)，7.38(m，1H)，4.62(br，3H)，4.15(q，2H)，1.32(t，3H)。¹⁹⁵Pt NMRδ-2250ppm。对C₉H₁₂Cl₂N₂OPtNa⁺预测的HRMS：451.986667 amu；测定值：451.98697 amu。

VI.顺式-氨合环己烷腈二氯铂(II)；C₇H₁₄Cl₂N₂Pt；PtCl₂(NH₃)(C₆H₁₁CN)的制备

向K[PtNH₃Cl₃](150mg)在4mL去离子水中的溶液中加入0.1mL环己烷腈。加热所得混合物并且搅拌12小时。过滤淡黄色沉淀，用去离子水和乙醚洗涤并且在高度真空中干燥而得到粗产物。从四氢呋喃和丙酮中重结晶而得到纯的产物(淡黄色固体50mg；35％)。

在DMF-d7中¹H NMR：δ：4.57(br，3H)，3.36(m，1H)，1.88(m，2H)，1.70(m，3H)，1.46(m，3H)。¹⁹⁵Pt NMRδ-2244 ppm。对C₇H₁₄Cl₂N₂PtNa⁺预测的HRMS：414.007386 amu；测定值：414.00786 amu。

VII.顺式-氨合环丙基氰化二氯铂(II)；C₄H₈Cl₂N₂Pt；PtCl₂(NH₃)(C₃H₅CN)的制备

向K[PtNH₃Cl₃](150mg)在4mL去离子水中的溶液中加入0.4mL环丙烷氰化物。加热所得混合物并且搅拌24小时。过滤淡黄色沉淀，用去离子水和乙醚洗涤并且在高度真空中干燥而得到粗产物。从四氢呋喃和丙酮中重结晶而得到所需纯的产物。

在丙酮-d₆中¹H NMR：δ：3.87(br，3H)，1.93(m，1H)，1.20(m，4H)，¹⁹⁵Pt NMRδ-2238 ppm。对C₄H₈Cl₂N₂PtNa⁺预测的HRMS：371.960436amu；测定值：371.96202 amu。

VIII.顺式-氨合二氯(3-糠腈)铂(II)；C4H₃Cl₂N₂OPt；PtCl₂(NH₃)(C₄H₃CN)的制备

向K[PtNH₃Cl₃](150mg)在5mL去离子水中的溶液中加入3-糠腈(47mg)。加热所得混合物并且搅拌36小时。过滤淡黄色沉淀，用去离子水和乙醚洗涤并且在高度真空中干燥而得到粗产物。从四氢呋喃和丙酮中重结晶而得到所需纯的产物。

在丙酮-d₆中¹H NMR：δ：8.61(m，1H)，7.85(m，1H)，6.96(m，1H)，4.05(br，3H)。¹⁹⁵Pt NMRδ-2239ppm。对C₄H₈Cl₂N₂PtNa⁺预测的HRMS：397.939701 amu；测定值：397.93959 amu。

IX.顺式-氨合二氨(2-甲氧基苄腈)铂(II)；C₈H₁₀Cl₂N₂OPt；PtCl₂(NH₃)(2-CH₃OC₆H₄CN)的制备

向K[PtNH₃Cl₃](150mg)在4mL去离子水中的溶液中加入0.3mL2-甲氧基苄腈。加热所得混合物并且搅拌24小时。过滤淡黄色沉淀，用去离子水和乙醚洗涤并且在高度真空中干燥而得到粗产物。从四氢呋喃和丙酮中重结晶而得到所需纯的产物(淡黄色固体；15mg)。

在丙酮-d₆中¹H NMR：δ：7.75(m，2H)，7.25(d，1H)，7.13(t，1H)，4.01(br，3H)，3.96(s，3H)。¹⁹⁵Pt NMRδ-2241ppm。对C₈H₁₀Cl₂N₂OPtNa⁺预测的HRMS：437.971001 amu；测定值：437.966919amu。

X.顺式-氨合环戊烷腈二氯铂(II)；C₆H₁₂Cl₂N₂Pt；PtCl₂(NH₃)(C₅H₉CN)的制备

向K[PtNH₃Cl₃](150mg)在4mL去离子水中的溶液中加入0.3mL环戊烷腈。加热所得混合物并且搅拌24小时。过滤淡黄色沉淀，用去离子水和乙醚洗涤并且在高度真空中干燥而得到粗产物。从四氢呋喃和丙酮中重结晶而得到纯的产物(淡黄色固体；20mg)。

在丙酮-d₆中¹H NMR：δ：3.96(br，3H)，3.31(m，1H)，1.70(m，8H)。¹⁹⁵Pt NMRδ-2227 ppm。对C₆H₁₂Cl₂N₂PtNa⁺预测的HRMS：399.991736amu；测定值：399.989054 amu。

XI.顺式-氨合二氯(2-甲氧基苯基乙腈)铂(II)；C₉H₁₂Cl₂N₂OPt；PtCl₂(NH₃)(2-CH₃OC₆H₄CH₂CN)的制备

向K[PtNH₃Cl₃](150mg)在6mL去离子水中的溶液中加入2-甲氧基苯基乙腈(208mg)。加热所得混合物并且搅拌24小时。过滤淡黄色沉淀，用去离子水和乙醚洗涤并且在高度真空中干燥而得到粗产物，从四氢呋喃和丙酮中重结晶而得到所需纯的产物(淡黄色固体，10mg)。

在丙酮-d₆中¹H NMR：δ：7.30(m，2H)，7.00(t，1H)，6.92(t，1H)，3.83(s，3H)，3.71(s，2H)。¹⁹⁵Pt NMRδ-2250ppm。对C₉H₁₂Cl₂N₂OPtNa⁺计算的HRMS：451.986651 amu；测定值：451.987617amu。

XII.顺式-氨合二氯(4-羟基甲基苄腈)铂(II)；C₈H₁₀Cl₂N₂OPt；PtCl₂(NH₃)(4-OHCH₂C₆H₄CN)的制备

向K[PtNH₃Cl₃](150mg)在8mL去离子水中的溶液中加入4-羟甲基苄腈(200mg)。加热所得混合物并且搅拌24小时。过滤淡黄色沉淀，用去离子水和乙醚洗涤并且在高度真空中干燥而得到粗产物，使其从四氢呋喃和丙酮中重结晶而得到所需纯的产物(淡黄色固体，30mg)。

在丙酮-d₆中¹H NMR：δ：7.84(d，2H)，7.61(d，2H)，4.73(s，2H)，4.02(br，3H)。¹⁹⁵Pt NMRδ-2254ppm。对C₈H₁₀Cl₂N₂OPtNa⁺预测的HRMS：437.971001 amu；测定值：437.96984 amu。

XIII.提出的制备顺式-氨合氯碘环己烷腈铂(II)的方法

在0℃下向K[PtNH₃Cl₃](150mg)在4mL去离子水中的溶液中加入碘化钠(1.1当量)。将该混合物搅拌约15分钟并且向该混合物中加入环己烷腈(1.1当量)。然后将该混合物搅拌约2小时。过滤淡黄色沉淀，用去离子水，随后用乙醚洗涤并且在高度真空中干燥而获得粗产物。从四氢呋喃和丙酮中重结晶而产生纯化的产物。

XIV.提出的制备顺式-氨合二碘环己烷腈铂(II)的方法

向在5mL去离子水中的PtCl₂(NH₃)(C₆H₁₁CN)(100mg)中加入2当量的硫酸银。然后将该混合物搅拌约24小时并且过滤沉淀。向滤液(3)中加入1N氢溴酸水溶液(5mL)并且将所得混合物搅拌约2小时。过滤沉淀并且用去离子水，随后用乙醚洗涤而得到所需黄色产物。

XV.提出的制备顺式-氨合二乙酸环己烷腈铂(II)的方法

向在5mL去离子水中的PtCl₂(NH₃)(C₆H₁₁CN)(100mg)中加入2当量的硫酸银。然后将该混合物搅拌约24小时并且过滤沉淀。向滤液(3)中加入乙酸钠(2当量)并且将所得混合物搅拌约24小时。然后过滤沉淀并且用去离子水，随后用乙醚洗涤而得到所需黄色产物。

XVI.提出的制备二乙酸二氯氨合环己烷腈铂的方法

向在1.5mL乙酸中的PtCl₂(NH₃)(C₆H₁₁CN)(100mg)中按照一种等分部分加入9当量的乙酐。将该反应混合物搅拌几分钟并且向该混合物中加入1.5当量的过氧化氢溶液(30％)。然后将该混合物搅拌约1小时。通过缓慢添加甲醇使反应猝灭。过滤沉淀并且用去离子水，随后用乙醚洗涤而得到所需黄色产物。

XVII.提出的制备二氯二羟基氨合环己烷腈铂(IV)的方法

将上述来自实施例IV的复合物在15％盐酸水溶液和二氯甲烷中的混合物搅拌45分钟。然后分离该水溶液并且中和至pH 7.0。过滤沉淀并且用去离子水和乙醚洗涤而产生所需铂(IV)化合物，为黄色产物。

XVIII.提出的制备环己烷腈三氨铂(II)的方法

向(N(CH₃)₄)₂[PtCl₄]或K₂[PtCl₄]在5mL去离子水中的溶液中加入环己烷腈(1mmol)。然后将该反应混合物搅拌约10天。过滤固体并且将滤液蒸发至干。向残余物中加入少量丙酮并且过滤固体。然后蒸发滤液而得到所需产物。

XIX.提出的制备顺式-二氯甲基氨合环己烷腈铂(II)的方法

向环己烷腈三氯铂(II)在去离子水中的溶液中加入在甲醇中的甲胺(2当量)。然后在室温下将该反应混合物搅拌约24小时，并且过滤黄色固体，用水和丙酮洗涤，并且在高度真空中干燥而得到所需产物。

XX.提出的制备顺式-乙基氨合二氯环己烷腈铂(II)的方法

向环己烷腈三氯铂(II)在去离子水中的溶液中加入在甲醇中的乙胺(2当量)。然后在室温下将该反应混合物搅拌约24小时，并且过滤黄色固体，用水和丙酮洗涤，并且在高度真空中干燥而得到所需产物。

体外实验结果的具体实施例

进行实验以便比较上述复合物中的两种与顺铂对癌细胞系(A27880/WT)的细胞毒性。这些复合物(还有顺铂)具有如下的式α和β：

在这些实验中，将细胞与不同浓度的活性剂中的每一种一起孵育1小时和2小时，并且通过SRB(磺基若丹明B)测定法测定细胞存活率。表1中表示了这些实验的结果，其中″EC₅₀″表示有效浓度(即IC₅₀)。可以从这些数字中确定本发明中披露的新的含单腈的铂复合物的EC₅₀低于顺铂，由此表明它们作为细胞毒性剂更有效力和有效。

表1

铂复合物	EC₅₀
	EC₅₀		1小时	2小时
	顺铂	10.84	1小时	2小时	4.27
类似物α	顺铂	10.84	5.61	4.30	4.27
类似物α	类似物β	4.13	5.61	4.30	2.89

剂量和给药

上述实验结果提供了推断确定合适的治疗剂量的基础。常规的动物实验也可以用作推断的基础(即一般基于人受试者与动物的重量与重量比较)，从而阐明剂量范围参数。人体临床研究可以通过基于推断的优选剂量的常规剂量范围研究或单一剂量试验进一步阐明最佳给药量。

可以通过允许全身有效性的任意合适的方法给予本文所述的化合物，包括，但不限于静脉内、非肠道和口服给药。合适的制剂和赋形剂为众所周知的，可以预计它们与用于顺铂给药的那些相同或类似并且进一步列在标准参考文献中，包括Remington′s PharmaceuticalSciences，18^th Edition，Mack Publishing Company，Easton，PA，(2004)。

本文涉及或提及的所有专利、公开文献、科学论文、互联网站和其它对比文件和参考资料表示了本发明所属技术领域普通技术人员的水平，并且将每篇这类涉及的对比文件和资料引入本文作为参考，就如同将它们各自完整地引入作为参考或完整地列在本文中一样。申请人保留将来自本文所有这类专利、公开文献、科学论文、互联网站、电子方式可利用信息和其它涉及的资料或对比文件的任意和所有资料和信息完全引入本说明书的权利。

本专利的说明书书面部分包括所有权利要求。此外，将所有权利要求，包括所有原始权利要求以及所有来自任何和所有在先文件的权利要求完整地引入本说明书的书面部分，并且申请人保留将任何和所有这类权利要求完全引入本书面说明书或本申请的任意其它部分的权利。因此，例如，在任何情况下都不可以将本专利解释为声称未提供权利要求的书面描述，断言所述权利要求的精确措词并未在本专利的书面说明书部分中以特定书面方式(in haec verba)提出。

权利要求将按照法律解释。然而，并且尽管如此，但是在任何情况下，解释任何权利要求或其部分的断言或理解的容易或困难都不可以对权利要求或其任何部分在进行本申请过程中做出的调整或修正导致将本专利解释为丧失了不构成现有技术组成部分的其任何和所有等同技术方案的权利。

可以将本说明书中披露的所有特征以任意组合方式合并。因此，除非另作特别陈述，披露的每一个特征仅为一系列等同或类似特征的实例。

应理解尽管结合详细描述描述了本发明，但是指定上述描述为例示性的并且并不限定本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求的范围定义。因此，从上述描述中可以理解尽管为例示目的描述了本发明的具体实施方案，但是可以在不偏离本发明精神和范围的情况下进行各种变型。其它方面、优点和改进属于如下权利要求的范围，并且本发明并不受到除所附权利要求外的限定。

本文所述的具体方法和组合物为优选实施方案的代表并且为示例性的且并不意谓着对本发明范围的限定。其它目的、方面和实施方案在本领域技术人员考虑到本说明书的情况下容易想到，并且它们包括在由权利要求范围定义的本发明精神内。可以在不脱离本发明范围和精神的情况下对本文披露的本发明做出不同的替代和改变，这对本领域技术人员来说是显然的。可以在没有并非本文具体披露为必须的任何要素或多种要素或限制或多种限制的情况下适当地实施本文例示所述的本发明。因此，例如，在本文的每种情况，本发明的实施方案或实施例中，术语″包含″，″包括″，″含有″等应宽范解读并且不受限制。合适的是可以按照不同的步骤顺序实施本文例示所述的方法和过程，并且不一定将它们限于本文或权利要求中所示的步骤顺序。

已使用的术语和表达方式作为说明书而非限定的术语使用，并且目的并非在于使用这类术语和表达方式排除任何所示和所述特征的等同特征或其部分，而认为请求保护的本发明范围内能够包括各种变型。因此应理解尽管通过各种实施方案和/或优选实施方案和任选特征具体披露了本发明，但是认为本领域技术人员可能采取的本文批露的概念的任何和所有修改和变型均属于由所附权利要求所定义的本发明范围。

本文已经广泛和一般性地描述了本发明。属于上位披露内容中的较窄类型和下位类组也各自构成本发明的组成部分。它包括本发明的一般性描述，条件或否定的限制从该类中排除任何主题，与是否将删除的内容在本文中具体描述无关。

还应理解，除非上下文中另有清楚地描述，否则本文和所附权利要求中所用的单数形式″一种(a)″、″一种(an)″和″所述的(the)″包括复数称谓，术语″X和/或Y″意指″X″或″Y″或″X″和″Y″两者和在名词后面的字母″s″表示该名词的复数和单数形式。此外，如果本发明的特征或方面以马库什类别描述，那么指定且本领域技术人员承认本发明包括马库什类别中的任意单个成员和任意亚组成员并且也由此以它们的形式描述，且申请人保留修改特别涉及马库什类别中的任意单个成员和任意亚组成员的本申请或权利要求的权利。

其它实施方案属于下列权利要求范围。并非将本专利解释为限于本文具体和/或特别披露的具体实施例或实施方案或方法。在任何情况下都不可以将本专利解释为限于专利与商标局的审查员或任何其他公务员或雇员所做出的任何陈述，除非这类陈述是明确的并且为申请人的书面答复意见中无条件和保留表示接受。

Claims

1.具有下列取代基键合到其上的铂复合物：

(i)含腈的基团；

(ii)选自伯、仲或叔胺或吡啶、吡咯、吡唑或咪唑并且能够与DNA或RNA中的碱基形成氢键的载体配体；和

(iii)至少一个可以被水或氢氧化物离子取代而形成活性种类的离去基。

2.权利要求1所述的复合物，其中所述的离去基可以在体内被水合种类取代，由此所得复合物可以与DNA或RNA在其鸟嘌呤或腺嘌呤碱基上形成复合物。

3.权利要求1所述的复合物，其中存在一个离去基，它选自：羧酸盐、烷氧基、过氧化物、硫、二硫化物、亚砜、氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、胺、吡啶、吡咯、氯酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、磷酸盐、羰基、亚磷酸盐、磷化物或膦。

4.权利要求1所述的复合物，其中存在两个离去基，它们相同或不同，并且每种离去基为选自任选的一个种类：羧酸盐、烷氧基、过氧化物、硫、二硫化物、亚砜、氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、胺、吡啶、吡咯、氯酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、磷酸盐、亚磷酸盐、磷化物、膦、硫代膦酸盐、烷基氨基磷酸酯或氨基磷酸酯。

5.权利要求4所述的复合物，其中所述的活性种类相同或不同并且为羟基、水合的或OH₂ ⁺/OH。

6.权利要求1所述的复合物，其中包含腈的基团并非大至干扰复合物与DNA螯合。

7.权利要求1或6所述的复合物，其中所述的载体配体在该复合物中为电中性的并且并非大至干扰复合物与DNA螯合。

8.权利要求1所述的复合物，其中将所述的载体配体表示为RN，并且R选自烷基、环烷基、芳基、乙酸盐基团或：

其中Z₁和Z₂相同或不同，并且为选自O、N、S、NH₂、磺酰基或亚砜的取代基。

9.权利要求6所述的复合物，其中含腈的基团选自烷基、环烷基、芳族基团和乙酸盐基团。

10.权利要求1所述的复合物，其中所述的载体配体能够与DNA或RNA中的碱基形成氢键。

11.权利要求1所述的复合物，其中在取代离去基后，所得化合物可以与DNA或RNA在其鸟嘌呤或腺嘌呤碱基上形成复合物。

12.权利要求11所述的复合物，其中所得化合物可以在其嘌呤碱基上交联互补链。

13.具有如下结构式的铂复合物：

其中：

(i)L₁或L₂为或L₁和L₂均为能够被水或氢氧化物离子取代而形成活性种类的离去基；

(ii)R₁N选自伯、仲或叔胺、吡啶、吡咯、吡唑或咪唑；并且其中R₁选自氢、烷基、环烷基、芳族基团、乙酸盐或：

其中：

Z₁和Z₂相同或不同，并且为选自如下的取代基：O、N、S、NH₂、磺酰基或亚砜；并且

(iii)R选自烷基、烷基、环烷基、芳基或乙酸盐或另一种并非大至对复合物与DNA螯合产生空间或立体干扰的官能基。

14.权利要求13所述的复合物，其中R₁为H₃且R为六-环烷基或芳基甲氧基。

15.权利要求13所述的复合物，其中R₁为H₃且R为甲氧基苯甲酰基。

16.权利要求13所述的复合物，其中R₁为H₃且R为甲氧基丙酰基。

17.权利要求13所述的复合物，其中R₁为H₃且R为乙氧基苯甲酰基。

18.权利要求13所述的复合物，其中R₁为H₃且R为环丙基氰基。

19.权利要求13所述的复合物，其中R₁为H₃且R为糠基。

20.权利要求13所述的复合物，其中R₁为H₃且R为2-甲氧基-苯甲酰基。

21.权利要求13所述的复合物，其中R₁为H₃且R为环戊烷。

22.权利要求13所述的复合物，其中R₁为H₃且R为甲氧基-苯基。

23.权利要求13所述的复合物，其中R₁为H₃且R为羟甲基苯。

24.权利要求13所述的复合物，其中R₁为H₃且R为环戊烷羰基。

25.权利要求13所述的复合物，其中R₁为H₃且R为环己烷羰基。

26.权利要求13所述的复合物，其中R₁为H₃且R为2-甲氧基苯基乙酰基。

27.权利要求13所述的复合物，其中R₁为H₃且R为4-羟甲基苯甲酰基。

28.化合物环己烷腈三氯铂。

29.化合物顺式-二氯甲基氨合环己烷腈铂。

30.化合物顺式-乙基氨合二氯环己烷腈铂。

31.具有下式的化合物：

其中：

L₁或L₂能够或L₁和L₂均能够被水、氢氧化物离子或其他亲核体取代；

R₁N选自伯、仲或叔胺、吡啶、吡咯、吡唑、咪唑并且其中R₁为烷基、环烷基、芳基、乙酸盐或：

其中：

X为1-20个原子之间的烷基或烷基链，其可以为饱和或不饱和的。

32.具有下式的化合物：

其中：

R₁N选自伯、仲或叔胺、吡啶、吡咯、吡唑、咪唑并且R₁、R₄和R₅相同或不同并且选自烷基、环烷基、芳基、乙酸盐或：

其中：

33.权利要求32所述的化合物，其中所述的1-20个原子之间的烷基链包括氮、硫和氧中的一个或多个。

34.权利要求13，31或32中任意一项所述的化合物，其中L₁或L₂相同或不同并且选自羧酸盐、烷氧基、羟基、水、过氧化物、硫、二硫化物、亚砜、氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、胺、吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、氯酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、膦酸盐、烷基膦酸盐、硫代磷酸盐、烷基硫代磷酸盐、磷酰胺、烷基磷酰胺、磷酸盐、亚磷酸盐、磷化物、膦、硫代膦酸盐、烷基氨基磷酸酯和氨基磷酸酯。

35.权利要求13，31或32中任意项所述的化合物，其中所述的活性种类为羟基、水合的或OH₂ ⁺/OH。

36.包含铂的化合物，具有：

(i)键合其上的含腈的基团；

(ii)键合其上的核苷酸氢键合的一个鸟嘌呤或腺嘌呤碱基；

(iii)键合其上的羟基、水合的基团或OH₂ ⁺/OH或离去基，所述的离去基选自羧酸盐、烷氧基、羟基、水、过氧化物、硫、二硫化物、亚砜、氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、胺、吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、氯酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、膦酸盐、烷基膦酸盐、硫代磷酸盐、烷基硫代磷酸盐、磷酰胺、烷基磷酰胺、磷酸盐、亚磷酸盐、磷化物、膦、硫代膦酸盐、烷基氨基磷酸酯和氨基磷酸酯；和

(iv)键合其上的选自伯、仲或叔胺或吡啶、吡咯、吡唑或咪唑的载体配体。

37.包含铂的化合物，具有：

(i)键合其上的含腈的基团；

(ii)键合其上的核苷酸或寡核苷酸氢的两个鸟嘌呤或腺嘌呤碱基；

(iii)键合其上的选自伯、仲或叔胺或吡啶、吡咯、吡唑或咪唑的载体配体。

38.包含如下结构的化合物

其中：

(i)Cl选自：羧酸盐、烷氧基、羟基、水、水合的、OH₂ ⁺/OH基团、过氧化物、硫、二硫化物、亚砜、氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、胺、吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、氯酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、膦酸盐、烷基膦酸盐、硫代磷酸盐、烷基硫代磷酸盐、磷酰胺、烷基磷酰胺、磷酸盐、亚磷酸盐、磷化物、膦、硫代膦酸盐、烷基氨基磷酸酯和氨基磷酸酯；

N7(G/A)表示与核苷酸或寡核苷酸的鸟嘌呤或腺嘌呤碱基的7位键合；

(ii)R₁N为伯、仲或叔胺或吡啶并且R₁选自烷基、环烷基、芳族基团、乙酸盐或：

其中：

(iii)Z₁和Z₂相同或不同，并且为选自如下的取代基：O、N、S、NH₂、磺酰基、亚砜；并且

(iv)RCN为腈，其中R为烷基、环烷基、芳基或乙酸盐。

39.具有如下13或14的结构的化合物：

其中：

(i)N7(G/A)表示与核苷酸或寡核苷酸的鸟嘌呤或腺嘌呤碱基的7位键合；

(ii)R₁N选自伯、仲或叔胺或吡啶并且其中R₁选自烷基、环烷基、芳族基团、乙酸盐或：

其中：

(iii)Z₁和Z₂相同或不同，并且为选自如下的取代基：O、N、S、NH₂、磺酰基或亚砜；并且

(iv)RCN为腈，其中R为烷基、环烷基、芳基或乙酸盐。

40.制备具有如下结构的化合物的方法：

其中：

(i)RCN为腈，且其中R选自烷基、环烷基、芳基或乙酸盐；R₁为氢、烷基、环烷基、芳基或乙酸盐；并且L₁和L₂相同或不同，并且选自羧酸盐、烷氧基、羟基、水、过氧化物、硫、二硫化物、亚砜、氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、胺、吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、氯酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、膦酸盐、烷基膦酸盐、硫代磷酸盐、烷基硫代磷酸盐、磷酰胺、烷基磷酰胺、磷酸盐、亚磷酸盐、磷化物、膦、硫代膦酸盐、烷基氨基磷酸酯和氨基磷酸酯；

(ii)R₁N为伯、仲或叔胺或吡啶，并且R₁选自烷基、环烷基、芳族基团、乙酸盐或：

其中：

(iii)Z₁和Z₂相同或不同并且为选自如下的取代基：O、N、S、NH₂以及磺酰基或亚砜基团；并且包含：

(a)使Et₄N[R₁NPtCl₃]或K[R₁NPtCl₃]与RCN腈反应，其中R为烷基、环烷基，芳基或乙酸盐，并且R₁为氢、烷基、环烷基、芳基、乙酸盐或

其中：

Z₁和Z₂相同或不同，并且为包括O、N、S、NH₂、磺酰基或亚砜的取代基；

(b)使步骤(a)的产物与AgNO₃或Ag₂SO₄反应；和

(c)使步骤(b)的产物与L₁和L₂反应，其中L₁和L₂相同或不同，并且选自羧酸盐、烷氧基、羟基、水、过氧化物、硫、二硫化物、亚砜、氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、胺、吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、氯酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、膦酸盐、烷基膦酸盐、硫代磷酸盐、烷基硫代磷酸盐、磷酰胺、烷基磷酰胺、磷酸盐、亚磷酸盐、磷化物、膦、硫代膦酸盐、烷基氨基磷酸酯和氨基磷酸酯。

41.权利要求40所述的方法，其中步骤(a)包括在反应混合物中的NaI。

42.权利要求40或权利要求41所述的方法，进一步包括使步骤(c)的产物与R₂和R₃反应的步骤，其中R₂和R₃相同或不同，并且选自：F、Cl、Br、I、N、S或OR₆(其中OR₆为羧酸盐、烷氧基、羟基或水)。

43.权利要求40或41所述的方法，其中L₁和L₂为氯化物，R₁为氢且R为苯。

44.权利要求40或41所述的方法，其中L₁和L₂为氯化物，R₁为氢且R为甲氧基苯甲酰基。

45.权利要求40或41所述的方法，其中L₁和L₂为氯化物，R₁为氢和R为甲氧基-丙酰基。

46.权利要求40或41所述的方法，其中L₁和L₂为氯化物，R₁为氢且R为乙氧基苯甲酰基。

47.权利要求40或41所述的方法，其中L₁和L₂为氯化物，R₁为氢且R为环己烷。

48.权利要求40或41所述的方法，其中L₁和L₂为氯化物，R₁为氢且R为环丙基氰基。

49.权利要求40或41所述的方法，其中L₁和L₂为氯化物，R₁为氢且R为糠基。

50.权利要求40或41所述的方法，其中L₁和L₂为氯化物，R₁为氢且R为2-甲氧基-苯甲酰基。

51.权利要求40或41所述的方法，其中L₁和L₂为氯化物，R₁为氢且R为环戊烷羰基。

52.权利要求40或41所述的方法，其中L₁和L₂为氯化物，R₁为氢且R为2-甲氧基苯基乙酰基。

53.权利要求40或41所述的方法，其中L₁和L₂为氯化物，R₁为氢且R为4-羟甲基苯甲酰基。

54.制备具有如下结构的化合物的方法：

其中：

(i)RCN为腈，且R为烷基、环烷基、芳基或乙酸盐；R₁为氢、烷基、环烷基、芳基或乙酸盐；并且L₁和L₂相同或不同，并且选自羧酸盐、烷氧基、羟基、水、过氧化物、硫、二硫化物、亚砜、氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、胺、吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、氯酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、膦酸盐、烷基膦酸盐、硫代磷酸盐、烷基硫代磷酸盐、磷酰胺、烷基磷酰胺、磷酸盐、亚磷酸盐、磷化物、膦、硫代膦酸盐、烷基氨基磷酸酯和氨基磷酸酯；

(ii)R₁N为伯、仲或叔胺或吡啶，并且R₁为烷基、环烷基、芳族基团、乙酸盐或：

其中：

Z₁和Z₂相同或不同并且为选自如下的取代基：O、N、S、NH₂、磺酰基或亚砜；并且

包含：

(a)使(Me₄N)₂[Pt(L₁和/或L₂)₄]或K₂[Pt(L₁和/或L₂)₄]与腈RCN反应，其中R为烷基、环烷基、芳基或乙酸盐；并且L₁和L₂相同或不同，并且选自羧酸盐、烷氧基、羟基、水、过氧化物、硫、二硫化物、亚砜、氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、胺、吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、氯酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、膦酸盐、烷基膦酸盐、硫代磷酸盐、烷基硫代磷酸盐、磷酰胺、烷基磷酰胺、磷酸盐、亚磷酸盐、磷化物、膦、硫代膦酸盐、烷基氨基磷酸酯和氨基磷酸酯；和

(b)使步骤(a)的产物与R₁N反应，其中R₁为氢、烷基、环烷基、芳基或乙酸盐。

55.铂复合物，包含：

(i)与铂共价键合的一个腈官能基；

(ii)至少一个含氮的配体；和

(iii)可以被羟基或另一种亲核基团取代的至少一个离去基；并且

其中所述的铂复合物在对癌细胞系A27880/WT的磺基若丹明B细胞毒性测定中可以在相同测定和测定条件下提供低于顺铂的EC₅₀。

56.权利要求55所述的铂复合物，其中在接触所述铂复合物1小时后的EC₅₀为7.5μM或7.5μM以下。

57.权利要求55所述的铂复合物，其中在接触所述铂复合物2小时后的EC₅₀为5μM或5μM以下。

58.权利要求55所述的铂复合物，其中所述含氮的配体能够与DNA或RNA中的碱基形成氢键。

59.权利要求55所述的铂复合物，其中所述的离去基可以交联DNA或RNA的互补链中的嘌呤。

60.权利要求55所述的铂复合物，其中所述含氮的配体选自伯、仲或叔胺或吡啶、吡咯、吡唑或咪唑，其中可以将所述氮表示为RN；其中R为氢、烷基、环烷基、芳基或乙酸盐或

其中：

Z₁和Z₂相同或不同，并且为选自如下的取代基：O、N、S、NH₂、磺酰基或亚砜。

61.权利要求55所述的铂复合物，其中所述的离去基选自羧酸盐、烷氧基、羟基、水、过氧化物、硫、二硫化物、亚砜、氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、胺、吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、氯酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、膦酸盐、烷基膦酸盐、硫代磷酸盐、烷基硫代磷酸盐、磷酰胺、烷基磷酰胺、磷酸盐、亚磷酸盐、磷化物、膦、硫代膦酸盐、烷基氨基磷酸酯或氨基磷酸酯。

62.权利要求55所述的铂复合物，其中存在两个离去基，它们相同或不同，并且各自为选自如下的一种基团：羧酸盐、烷氧基、羟基、水、过氧化物、硫、二硫化物、亚砜、氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、胺、吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、氯酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、膦酸盐、烷基膦酸盐、硫代磷酸盐、烷基硫代磷酸盐、磷酰胺、烷基磷酰胺、磷酸盐、亚磷酸盐、磷化物、膦、硫代膦酸盐、烷基氨基磷酸酯或氨基磷酸酯。

63.权利要求55所述的铂复合物，其中在取代后，形成活性种类，其相同或不同，并且为羟基、水合的或OH₂ ⁺/OH。

64.具有结构α的铂复合物：

65.具有结构β的铂复合物：