CN101172050A - 长期生物可吸收的带刺缝线 - Google Patents

Abstract

本发明提供带刺外科缝线以及由可降解材料制备带刺外科缝线的方法，所述的带刺外科缝线具有适合于向缝线提供所需质量减小分布的降解速率。

Description

长期生物可吸收的带刺缝线

技术领域

本公开内容涉及具有调节至所需质量减小分布(mass loss profile)的降解速率的生物可降解的带刺缝线。

背景技术

与常规缝线相比，通常由与常规缝线相同的材料制成的带刺缝线提供了用于缝合伤口的许多优点。带刺缝线包括具有一个或者多个间隔倒刺的细长体，这些倒刺沿细长体长从缝线体的表面突出。设置倒刺以使带刺缝线在穿过组织的一个方向通过，而抵抗带刺缝线在相反的方向运动。因此，带刺缝线的一个优点为提供了防滑特性。

带刺缝线因用于整容、腹腔镜检查和内窥镜检查方法而众所周知。使用带刺缝线能够在组织中布置张力而使伤口中的缝线的滑动较小。缝线倒刺的数量会受伤口的尺寸和所需支持待缝合伤口的强度所影响。像常规缝线，使用外科手术针可以将带刺缝线植入组织。

根据具体应用、伤口、伤口愈合所需时间的长度，用于制造可降解缝线的聚合物完全降解存在最佳时间，也就是说，该聚合物已经将其全部质量减小到外围组织中。在可降解缝线用于外科的情况下，不同材料具有不同的降解速率，具有更长的降解时间的材料通常具有增强的拉伸强度并且完全降解需要大约6个月。虽然这种缝线可以适用于需要增大拉伸强度的情况，但是这一缝线减小的降解时间可能妨碍了其对于某些操作的用途。因此，改变材料的降解分布以提供表现出并且保持所需拉伸性能而以所需降解速率进行质量减小的外科缝线是有利的。

发明内容

本发明提供了一种方法，该方法包括提供由可降解材料制成的缝线，所述缝线具有带有近端和远端的细长体，细长体上具有倒刺，倒刺向缝线的至少一端突出，以在倒刺和细长体之间形成小于大约90度的夹角，并且其中缝线上倒刺的形成使缝线的降解时间改变大约5％至大约75％。

在进一步的实施方式中，也提供了由本公开内容的方法制成的外科缝线。

附图说明

在下文中，参考下列附图将对本公开内容的多种实施方式进行描述，其中：

图1为与针连接的根据本公开内容的带刺缝线的透视图；和

图2为各端与针连接的根据本公开内容的双向带刺缝线的透视图。

具体实施方式

在这里，公开了具有从缝线体延伸的倒刺的可降解外科缝线。所述缝线可以具有近端和远端，带有从细长体向至少一端突出的倒刺从而在倒刺和缝线体之间形成小于大约90度的夹角。选择用于形成缝线的材料以提供具有所需质量减小分布、强度保留和拉伸特性的缝线。

而且，在倒刺形成过程中，可以给予缝线所需的降解速率。加工过程在缝线上产生加热区。冷却速率将影响局部预先加热区的聚合物形态。较快的冷却速率对应较多的非晶态区，而较慢的冷却速率将产生较少的非晶态，更多的结晶区。较快的降解速率与更多的非晶态区相关联，并且较慢的降解速率与较多的结晶区有关。因此，增加倒刺的数量和局部加热区将对降解速率有更大的影响。

在实施方式中，通过控制带刺缝线的冷却速率保持由倒刺形成产生的非晶态区。例如，可以在倒刺形成之后，将缝线暴露于冷却流体。所述冷却流体可以为淬火浴。或者，所述冷却流体可以为经过形成倒刺后的缝线表面的冷却气体。所述冷却流体可以在形成倒刺的10分钟之内应用，在实施方式中，在形成倒刺的1分钟内应用。所使用的冷却流体的温度取决于所需结晶度的程度。为了获得具有最快吸收时间的高非晶态缝线，可以使用较低温度。升高冷却流体温度将增加缝线的降解时间。所使用的冷却流体可以为低温流体(即，液态氮、液态氦等)或者在-100℃至30℃的温度提供的任何气体，在实施方式中，所述温度为-20℃至20℃。在实施方式中，所使用的气体为惰性气体。当然，应该理解，可以连续使用不同温度的冷却气体以给予所需结晶度程度和所需降解速率。

在实施方式中，通过使倒刺形成之后的缝线的冷却速率变慢以增大结晶程度而增加带刺缝线的降解时间。例如，可以在倒刺形成之后使缝线暴露于温度调节流体。可以将缝线置于恒温箱中以控制冷却速率以便增大结晶度，从而增加吸收时间。或者，可以在倒刺形成之后使暖气经过缝线的表面。正如其它实施例，可以将缝线浸渍在液态浴中以控制冷却速率，从而提供增大的结晶度。所采用的温度调节流体的温度将取决于所需结晶度的程度。为了获得具有最慢吸收时间的高结晶缝线，可以通过选择适当温度的温度调节流体而采用较长的冷却时间。增大温度调节流体的温度将增加缝线冷却的时间，从而增大缝线的降解时间。所采用的温度调节流体可以有利地为25℃至200℃的温度，在实施方式中，所述温度为25℃至150℃。在实施方式中，所使用的气体为惰性气体。当然，应该理解，可以连续采用不同温度的温度调节流体以给予所需结晶度程度和所需降解速率。

例如，根据伤口愈合需要的时间，可以要求缝线降解的特定速率。由于愈合时间在不同有机体和不同组织内有所变化，控制缝线的降解速率的能力可以有利于确保缝线在足够长的伤口愈合时段内保持完好，而仍在适当的时间，通常为在将缝线应用于活体组织之后不多于大约6个月内吸收。

可以使用任何可降解材料以制作本公开内容的带刺缝线。适合的可降解材料包括，但是不限于，天然胶原材料或者合成树脂，所述合成树脂包括来自例如碳酸三亚甲酯、碳酸四亚甲酯等的碳酸亚烃酯、己内酯、二氧杂环己酮(dioxanone)、乙醇酸、乳酸、乙交酯、丙交酯、其均聚物、其共聚物、及其组合物的物质。

本公开内容的缝线为短期可降解缝线或者长期可降解缝线。分类短期可降解缝线通常是指在植入后大约3周保持其原始强度的大约20％，植入后大约60至大约90天内缝线质量在体内完全降解的缝线。市售可得的短期可降解复丝缝线的实例包括来自Ethicon有限公司(Somerville，N.J.)和United States Surgical(Norwalk，CT)的DEXON^TMVICRYL^和POLYSORB^。在短期可降解缝线上形成倒刺可以进一步增加植入后这一缝线的质量在体内完全降解的时间。

在一些实施方式中，长期可降解缝线可以用于形成本公开内容的缝线。所述长期可降解缝线包括在植入后大约6周以上保持其原始强度的大约20％，植入后大约180天内缝线质量在体内完全降解的缝线。例如，由Ethicon有限公司(Somerville，N.J.)市售可得的由聚二氧杂环己酮制造的合成可降解单丝缝线，PDS II^在植入后6周保持其原始强度的大约20至大约30％。PDS II在植入后大约90天开始显示质量减小，在植入后大约180天缝线质量在体内完全降解。

由United States Surgical(Norwalk，Conn)市售可得的MEXON^TM缝线为植入后大约90天开始显示质量减小，植入后大约180天缝线质量在体内完全降解的其它可降解合成单丝缝线。MEXON缝线由乙醇酸和碳酸三亚甲酯的共聚物制备。

可以使用其它缝线还包括由United States Surgical(Norwalk，Conn)市售可得的BIOSYN^TM缝线，其为由乙交酯、碳酸三亚甲酯和二氧杂环己酮的三元共聚物制备的可降解单丝缝线，其在植入后4周以上比编织的合成可降解缝线强，而在植入后大约90和大约110天之间完全降解。具体的长期可降解材料的实例包括在美国专利号6,165,202中所公开的材料，其全部内容在此引入作为参考。

在其它实施方式中，本公开内容的带刺缝线可以由乙交酯-碳酸三亚甲酯的共聚物制成。乙交酯的量为用于形成本公开内容缝线的乙交酯-碳酸三亚甲酯共聚物的大约50重量％至大约90重量％，一般为乙交酯-碳酸三亚甲酯共聚物的大约55重量％至大约70重量％。因此，碳酸三亚甲酯的量可以为用于形成本公开内容的缝线的乙交酯-碳酸三亚甲酯共聚物的大约10重量％至大约50重量％，一般为乙交酯-碳酸三亚甲酯共聚物的大约30重量％至大约45重量％。

在其它实施方式中，本公开内容的缝线可以由乙交酯、碳酸三亚甲酯和二氧杂环己酮的三元共聚物制成，其中所述三元共聚物包括大约56重量％至大约64重量％的乙交酯，在实施方式中，大约58重量％至大约62重量％的乙交酯，大约24重量％至大约32重量％的碳酸三亚甲酯，在实施方式中，大约26重量％至大约28重量％的碳酸三亚甲酯，并且大约12重量％至大约16重量％的二氧杂环己酮，在实施方式中，大约13重量％至大约15重量％的二氧杂环己酮。

在另一实施方式中，本公开内容的缝线可以由丙交酯-乙交酯的共聚物制成，其中所述共聚物包括大约60重量％至大约70重量％的L-丙交酯，在实施方式中，大约63重量％至大约67重量％的L-丙交酯，并且大约30重量％至大约40重量％的乙交酯，在实施方式中，大约33重量％至大约37重量％的乙交酯。

在又一实施方式中，本公开内容的缝线可以由乙交酯、碳酸三亚甲酯、己内酯和L-丙交酯的四元共聚物制成，其中所述共聚物包括大约62重量％至大约72重量％的乙交酯，在实施方式中，大约67重量％至大约71重量％的乙交酯，大约1重量％至大约10重量％的碳酸三亚甲酯，在实施方式中，大约6重量％至大约8重量％的碳酸三亚甲酯，大约12重量％至大约20重量％的己内酯，在实施方式中，大约15重量％至大约18重量％的己内酯，并且大约1重量％至大约10重量％的L-丙交酯，在实施方式中，大约6重量％至大约8重量％的L-丙交酯。

在另一实施方式中，本公开内容的缝线可以由100％乙交酯或者100％聚二氧杂环己酮制成。在进一步的实施方式中，本公开内容的缝线可以由乙交酯-L-丙交酯共聚物制成，其中所述共聚物包括大约87重量％至大约99重量％的乙交酯，在实施方式中，大约89重量％至大约93重量％的乙交酯，并且大约4重量％至大约13重量％的L-丙交酯，在实施方式中，大约7重量％至大约11重量％的L-丙交酯。

在又一进一步的实施方式中，本公开内容的缝线可以由乙交酯-ε-己内酯共聚物制成，其中所述共聚物包括大约68重量％至大约80重量％的乙交酯，在实施方式中，大约73重量％至大约77重量％的乙交酯，并且大约20重量％至30重量％的ε-己内酯，在实施方式中，大约23重量％至大约27重量％的ε-己内酯。

本公开内容的缝线可以是单丝或者复丝结构。可以使用任何本领域技术人员已知范围内的技术例如，如挤压、模塑和/或者溶剂浇铸形成用于形成本公开内容的缝线的细丝。在实施方式中，可以经常规类型的挤压元件挤出丝束，例如美国专利号6,063,105、6,203,564和6,235,869所公开的内容，上述各专利的全部内容在此引入作为参考。

在实施方式中，本公开内容的缝线可包括由多于一根细丝制成的纱线，其可含有相同或者不同材料的多根细丝。在由多根细丝制成缝线的情况下，可以使用例如编织(braiding)、织造(weaving)、针织(knitting)的任何已知技术制造缝线。也可以将细丝结合以生产非织造缝线。作为缝线形成过程的部分，可以拉伸、取向、卷曲、加捻(twist)、混合或者气流喷射交缠(air entangled)细丝本身以形成纱线。在一个实施方式中，可通过编织制造本公开内容的多细丝缝线。可以通过本领域技术人员所知的范围的任何方法进行编织。

因此，使用本公开内容的方法，可以优化带刺缝线的质量减小分布以便缝线可以在最适当的时间完全降解，这对于例如整容、腹腔镜和内窥镜操作的某些大外科是非常重要的。例如，在实施方式中，缝线上倒刺的形成可以使通常具有高拉伸强度和长期降解的可降解材料用于形成具有相似的高拉伸强度而减小降解速率的缝线。

适用于根据本公开内容的用途的带刺缝线和存放方法包括美国专利号5,931,855和6,599,310和美国专利应用公开号20030074023、20030074023、20040088003、20040060409和20040060410所描述的内容，上述各专利的全部内容在此引入作为参考。

可以使用本领域技术人员已知的范围内的任何方法在缝线体的表面上形成倒刺。这些方法包括但是不限于切割、模塑等。在一些实施方式中，可以通过以锐角直接切割入缝线体，将切割部分向外推且使其从缝线体分开而形成倒刺。在缝线体中这样形成的倒刺的深度可以由缝线材料的直径和切割的深度决定。在一些实施方式中，用于在缝线细丝外部切割许多轴向间隔倒刺的合适的装置可以使用切割床、切割床虎钳、切割模板和组装刀片以进行切割。实施中，切割装置能够以相同或者任意外形且以相互不同的角度产生许多轴向间隔倒刺。切割倒刺的其它适合的方法包括激光和手工方法的使用。也可以通过注模、挤压、模冲等形成缝线。缝线可以任何数量的所需预切割长度和预成形曲线包装。

在实施方式中，可以排列所有倒刺以使缝线在一个方向穿过组织移动且不会在相反方向穿过组织移动。例如，参照图1，缝线10上的倒刺12可被形成于单向缝线中。所述缝线10包括细长体14和从该细长体外围延伸的许多倒刺12。倒刺12朝向缝线10的细长体是可收缩的。倒刺12允许缝线10以针端16的移动方向穿过组织移动，而通常在相反方向是刚性的并且防止缝线10在与针端16的移动方向相反的方向移动。

在其它实施方式中，倒刺可以排列在缝线长度的第一部分以使缝线的第一末端在一个方向穿过组织移动，而可以排列缝线长度的第二部分上的倒刺以使缝线的第二末端在相反方向移动。例如，如图2所示，缝线110可以是双方向的。带刺缝线110包括具有两个区域的细长体114，细长体部分114a和细长体部分114b，用于穿透组织的远端第一和第二针端116a和116b，和许多从细长体114的外围伸出的倒刺112a和112b。在缝线110的第一端和缝线体上的第一轴向位置之间的细长体114a的第一部分上的倒刺112a使缝线110在第一针端116a移动的方向中穿过组织而移动，并且防止缝线110相对于组织在第一针端116a移动方向相反的方向中移动。在缝线114的第二针端116b和细长体上第二轴向位置(其小于从第二针端116b至第一轴向位置的距离)之间的细长体114b的第二部分上的倒刺112b使缝线114在第二针端116b移动的方向中穿过组织而移动，并且防止缝线114相对于组织在第二针端116b移动方向相反的方向中移动。

倒刺可以任何适合的模式，例如螺旋模式排列。倒刺的数量、外形、间隔和表面积可以根据使用缝线的组织以及用于形成缝线的材料的组成和几何结构变化。另外，倒刺的比例可以相对保持恒定，而倒刺的总长度和倒刺的间隔可以由所连接的组织确定。例如，如果缝线用于连接皮肤或者腱中的伤口边缘，倒刺可被制得相对短且较刚性以易于进入相当坚硬的组织。或者，如果打算将缝线用于相对柔软的脂肪组织，倒刺可以被制得较长且间隔更远以提高缝线夹紧柔软组织的能力。

倒刺的表面积也可以改变。例如，较尖(fuller tipped)的倒刺可由被设计用于具体手术应用的变化的尺寸构成。为了连接脂肪和相对柔软的组织，可能需要较大的倒刺，反之较小的倒刺可能更适于胶原密集的组织。在一些实施方式中，在相同结构中大倒刺和小倒刺的结合是有益的，例如当缝线用于具有不同层结构的组织修复时。相同缝线的大倒刺和小倒刺的结合使用将确保最大的固定性能，其中倒刺尺寸为各组织层定制。在实施方式中，如图1所示的单一方向缝线可具有大倒刺和小倒刺；在其它实施方式中，如图2所示的双向缝线可具有大倒刺和小倒刺。

根据所使用的具体共聚物的性质，由根据本公开内容的由可降解材料制造的带刺缝线在植入后预定时段内可以保持其结构的完整性(例如，大约原始强度的80％)。这些性质包括，例如包含用于形成共聚物单体和任何添加剂的共聚物的组分，以及加工条件(例如，共聚合反应的速率、反应温度、压力等)，和任何对得到的共聚物的处理，即涂敷、消毒等。

本公开内容的带刺缝线一般保持了其结构的完整性，也就是，在植入后大约1天至大约50天范围，在实施方式中，大约3天至大约30天，更一般地大约5天至大约20天的时段内保持其原始强度的80％

根据本公开内容，缝线体上倒刺的形成可以用于使缝线的降解时间改变大约5％至大约75％，一般地在实施方式中改变大约20％至大约60％。

可以将生物活性剂渗透进用于形成本公开内容的缝线的聚合物中或者应用于其表面。在实施方式中，所述生物活性剂也可以被包含在这一缝线的涂层中。在一些实施方式中，所述生物活性剂可以设置于倒刺和缝线体之间形成的夹角中，从而帮助控制如于2006年9月6日提交的美国临时申请60/842,763中所述的生物活性剂或者试剂的释放，该申请的全部公开内容在此引入作为参考。

适当的生物活性剂包括，例如，杀虫剂、抗生素、抗微生物剂、药剂、生长因子、抗凝固剂、镇痛药、麻醉剂、抗炎剂、伤口修复剂等，以及其组合物。

生物活性剂包括有益于动物且促进愈合过程的物质。例如，可以向缝线提供可沉积在缝合处的生物活性剂。由于其抗微生物性能、促进伤口修复和/或组织生长的能力、或者例如血栓形成的特殊指征，可以选择生物活性剂。在实施方式中，这种试剂的组合可用于本公开内容的缝线。

在这里所使用的术语“抗微生物剂”包括可帮助身体消灭或者抵抗致病(引起疾病的)微生物的试剂。抗菌剂包括抗生素、防腐剂、消毒剂及其组合物。可以这一方式使用缓慢释放进组织的抗微生物剂例如广谱抗生素(硫酸庆大霉素、红霉素或者衍生的糖肽)以帮助抗击手术或者外伤伤口处的临床和亚临床感染。

可以用作抗微生物剂的抗生素的种类包括如米诺环素的四环素、如利福平的利福霉素、如红霉素的大环内酯、如萘夫西林的青霉素、如头孢唑啉的头孢菌素、如亚胺培南和氨曲南的β-内酰胺抗生素、如庆大霉素和TOBRAMYCIN^的氨基糖苷类、氯霉素、如磺胺甲基异噁唑的氨苯磺胺、如万古霉素的糖肽、环丙沙星的喹诺酮、夫西地酸、甲氧苄啶、甲硝唑、克林霉素、莫匹罗星、如两性霉素B的多烯、如氟康唑的吡咯和如舒巴坦的β-内酰胺抑制剂。

可以用作抗微生物剂的防腐剂和消毒剂的实例包括六氯酚；如氯己定和环己定(cyclohexidine)的阳离子双胍；如聚维酮碘(povidone-iodine)的碘和载碘化合物；如PCMX(即，对氯间二甲酚)和二氯苯氧氯酚(即，2，4，4’-三氯-2’-羟基-二苯基醚)的卤代酚化合物；如呋喃妥因和呋喃西林的呋喃医用制剂；乌洛托品；如戊二醛和甲醛的乙醛类；和乙醇。在一些有用的实施方式中，至少一种抗微生物剂可以为例如二氯苯氧氯酚的防腐剂。

为了促进伤口修复和/或者组织生长，也可以将已知达到这些目的中的任一种或所有目的的一种或者多种生物活性剂作为伤口修复剂或者组织生长剂用于缝线。这些材料包括任何人生长因子(HGF)、马加宁、导致凝血作用的组织或者肾纤溶酶原活性剂、清除组织破坏自由基的过氧化物歧化酶、用于肿瘤治疗的肿瘤坏死因子、集落刺激因子、干扰素、增强免疫系统的白细胞介素-2或者其它淋巴素及其组合物，等等。

根据本公开内容的缝线也可以包括例如，生物可接受的增塑剂、抗氧剂和着色剂，其可以浸渍于用于形成本公开内容的缝线的细丝或者包含于其上的涂层里。

如上所示，生物活性剂可以浸渍于用于形成本公开内容的缝线的材料或者沉积在其表面。通过使用本领域技术人员已知范围的任何方法，包括例如，浸渍、喷雾、汽相淀积、刷等，可将生物活性剂应用于本公开内容的带刺缝线。在实施方式中，例如抗微生物剂的生物活性剂可以作为部分生物活性剂溶液应用于本公开内容的带刺缝线。

在其它实施方式中，可以用可给予缝线表面润滑性并且进一步调整本公开内容的带刺缝线的降解速率，在实施方式中，通过增大所述缝线的降解速率的生物相容材料涂敷带刺缝线或者其一部分。但是，涂层的加入不应该对缝线的强度和拉伸性能有不利影响。可使用的适当的涂层在本领域技术人员已知的范围内，并且包括，例如，如美国专利公开号20040153125所公开的生物可降解涂料，该专利公开的全部内容在此引入作为参考。

在实施方式中，有利于形成前述涂料的混合物可以包括有效抗微生物量的作为主要成分的例如抗微生物剂的生物活性剂。“主要量”是指以大于约50重量％的量存在的一种或者多种成分。“次要量”是指以高至约50重量％的量存在的一种或者多种成分。次要成分可以包括含有例如己内酯的生物可降解单体的共聚物。

给定成分的“有效抗微生物量”为该成分阻碍细菌的生长以减少或者避免伤口处污染的量。

在实施方式中，用于生物相容的手术可植入器材的抗微生物可降解涂层组合物是便宜的、生物相容的，并且不会过度扩散。“生物相容的”意指活的系统中物体的存在不会造成严重的全身毒性。应该注意到，生物相容性物体可以造成一些临床可接受的量的毒性，包括在某些个体中的刺激和/或者其它副作用。

在一个实施方式中，可以使用烷基酯氰基丙烯酸酯作为涂层材料。由于其可被活组织和伴随流体的吸收能力，烷基酯氰基丙烯酸酯可以用于医疗应用。正如美国专利号6,620,846所述，该专利的全部内容在此引入作为参考，大约100％的聚合并且涂布的氰基丙烯酸酯可以在应用后小于2年的周期，在实施方式中为大约2至大约24个月，在其它实施方式中为大约3至大约18个月，并且在其它实施方式中为大约6至12个月内被吸收。因此，通过用烷基酯氰基丙烯酸酯涂敷，具有聚合并且涂布氰基丙烯酸酯涂层的大约100％的缝线可以在使用缝线连接组织后多于大约2年的周期，在实施方式中为从使用缝线连接组织之后的大约24至大约48个月，在其它实施方式中为大约27至大约45个月，并且在其它实施方式中为大约30至大约40个月内被吸收。

例如，由于相对大的侧基极大地促使其能够作为外科粘合剂，烷基酯氰基丙烯酸酯单体可以缓慢地反应。烷基酯氰基丙烯酸酯本身不能完全治愈，因此，用烷基酯氰基丙烯酸酯涂敷带刺缝线可以用于为伤口愈合需要延长吸收速率的手术。

本领域技术人员已知范围内的任何生物可降解聚合物可以用于本涂层。在实施方式中，生物可降解聚合物可以包括作为其成分的ε-己内酯。合适的包括共聚物的己内酯包含可由众所周知的常规聚合技术合成的共聚物；参见，例如，Principle of polymerization，George Odian，IIIEdition；1991 pp.569-573，其全部内容在此引入作为参考。在一些实施方式中，合适的包含己内酯的共聚物为在多元醇引发剂存在下，通过聚合主要量ε-己内酯和次要量可与其聚合的另一生物可降解单体而获得的“星形”共聚物。

在实施方式中，包含己内酯的共聚物可以在多元醇引发剂存在下，通过使主要量ε-己内酯和次要量至少一种其它可共聚合的单体或者这种单体的混合物聚合而获得。这些单体的聚合反应可采用所有不同类型的单体加成，即，同时、按顺序、同时接着按顺序、按顺序接着同时等单体加成。

在某些实施方式中，这里的共聚物可以包含约70重量％至约98重量％，并且优选约80重量％至约95重量％的ε-己内酯衍生单元，共聚物的平衡从其它可共聚的单体得到。

可以与ε-己内酯共聚的适合的内酯单体包括例如碳酸亚丙酯、四亚甲基碳酸酯、二甲基亚丙基碳酸酯的碳酸亚烃酯；二氧杂环己酮(dioxanones)、二氧杂环庚烷(dioxepanones)；δ-戊内酯、β-丁内酯、ε-癸内酯、2，5-二酮吗啉、新戊内酯、α，α-二乙基丙内酯、碳酸亚乙酯、草酸亚乙酯、3-甲基-1，4-二噁烷-2，5-二酮、3，3-二乙基-1，4-二噁烷-2，5-二酮、γ-丁内酯、1，4-二氧杂环庚烷-2-酮(1，4-dioxepan-2-one)、1，5-二氧杂环庚烷-2-酮(1，5-dioxepan-2-one)、1，4-二噁烷-2-酮、6，8-二氧杂二环辛烷-7-酮可降解环酰胺；由冠醚衍生的可降解环醚-酯；包括α醇酸(例如，乙醇酸和乳酸)和β醇酸(例如，β羟丁酸和γ羟基戊酸)的能够酯化的醇酸；聚烷基醚(例如，聚乙二醇和聚丙二醇及其组合物)；优选单体为乙交酯。

适合的多元醇引发剂包括甘油、三羟甲基丙烷、1，2，4-丁三醇、1，2，6-己三醇、三乙醇胺、三异丙醇胺、丁四醇、苏糖醇、季戊四醇、核糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、N，N，N’，N’-四(2-羟乙基)乙二胺、N，N，N’，N’-四(2-羟丙基)乙二胺、二季戊四醇、蒜糖醇、卫矛醇、葡萄糖醇、阿卓糖醇、艾杜糖醇、山梨醇、甘露醇、肌醇等；优选甘露醇。

多元醇引发剂通常使用相对少的量，例如，总单体混合物的约0.01重量％至约5重量％，并且优选约0.1重量％至约3重量％。

涂层组合物可以包括约0.3重量％至约10重量％，并且优选约0.5重量％至约5重量％的共聚物。

这一涂层可提供具有改善的加工性能和抗微生物活性相结合的理想性能并且再吸收时间增加的缝线。

除了上述抗微生物剂之外，在一些实施方式中，涂层可以包括给予缝线抗微生物性能的脂肪酸金属盐。

在涂层包含脂肪酸金属盐的情况下，用作抗微生物剂的脂肪酸金属盐可以包括硬脂酸金属盐。在一个实施方式中，用作抗微生物剂的脂肪酸金属盐为硬脂酸银。在另一个实施方式中，用作抗微生物剂的脂肪酸金属盐可以与例如硬脂酰基乳酸酯，特别是硬脂酰基乳酸钙的脂肪酸酯相结合。

可以用于本涂层的合适的脂肪酸包括具有6个或者更多个碳原子的脂肪酸的生物相容性单价和多价金属盐。用于形成在这里有用的脂肪酸金属盐的脂肪酸的实例包括酪酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、豆蔻酸、软脂酸、棕榈油酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸等。用于形成这里所述多种实施方式的脂肪酸金属盐的单价金属的实例包括锂、铷、铯、钫、铜、银和金。用于形成这里所述的多种实施方式的脂肪酸金属盐的多价金属的实例包括铝、锡、铅、铋和多价过渡金属。因此，用于这里的适合的脂肪酸金属盐包括锂、铷、铯、钫、铜、银、金、铍、镁、锶、钡、镭、铝、锡、铅、铋、锌、镉、汞等的脂肪酸盐。

脂肪酸的金属盐以如上述定义有效抗微生物量存在于涂层组合物中。脂肪酸金属盐可以由单一化合物组成。但是，脂肪酸金属盐也可以为几种脂肪酸金属盐的混合物。脂肪酸金属盐可以涂层组合物的约30重量％至约70重量％的量存在，在实施方式中以涂层组合物的约45重量％至约55重量％的量存在。

在脂肪酸金属盐可以相对不溶解于冷水。当需要时，可以使用溶剂以提高脂肪酸金属盐的例如粘度、可混性等的加工性能。适合的溶剂包括例如甲醇、乙醇、丙醇的醇，氯化烃(如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷)，例如己烷、庚烯的脂肪烃，乙酸乙酯。当需要时，可以向脂肪酸金属盐的溶剂混合物施加热以提高其溶解性。例如，约30℃至约60℃的范围的温度是合适的。

在某些实施方式中，脂肪酸酯可以与涂层组合物中的脂肪酸金属盐相结合。这种酯包括例如，硬脂酸钙、硬脂酰基乳酸酯、十六烷基乳酸酯(palmityl lactylate ester)、油基乳酸酯，例如硬酯酰基乳酸钙、镁、铝、钡或锌；十六烷基乳酸钙、镁、铝、钡或锌；油基乳酸钙、镁、铝、钡或锌；优选硬脂酸钙和硬脂酰基-2-乳酸钙(calciumstearoyl-2-lactylate)(例如由密苏里州堪萨斯市的American Ingredients公司以商品名VERV可购得的硬脂酰基-2-乳酸钙)。当需要时，脂肪酸脂可以与溶剂相结合。适合的溶剂包括以上所列的那些溶剂。

在包括生物活性剂作为涂层部分的情况下，可以向分开的溶剂中加入生物活性剂和涂层成分，然后可以将得到的溶剂化合物结合以形成涂层溶液。在另一些实施方式中，生物活性剂和涂层成分可以结合在一起，然后与溶剂混合以形成涂层溶液或者任何组合物。加入的顺序是不严格的，因此可以根据所需用途通过常规试验确定。

可以通过任何适合的方法将涂层涂布到缝线，例如使缝线从涂层混合物溶液通过、经过刷子或者其它涂层溶液涂布器、或者经过分布缝线涂层溶液的一个或多个喷嘴。涂层溶液可以含有约30重量％至约70重量％，在实施方式中约45重量％至约55重量％的溶剂。在实施方式中，二氯甲烷、己烷和乙醇的混合物可以用作溶剂。用涂层溶液弄湿的缝线可以任选地在足以蒸发并除去溶剂的温度下通过或者保持在干燥箱中一段时间。如果需要，缝线涂层成分可以任选地包含另外的生物活性剂或者上述成分，例如染料、抗生素、防腐剂、生长因子、抗炎剂等。

在实施方式中，为了提高手术区中缝线的可见度，本公开内容的缝线可以被染色。可以使用适于在缝线中掺合的任何染料。这种染料包括，但是不限于，炭黑、骨炭、D&C绿No.6和D&C紫No.2。

得到的缝线的降解速率可能受包括涂层组合物的性质和应用量的许多因素的影响。在一些实施方式中，可以所希望地进一步处理本公开内容的缝线以获得所需降解速率。例如，在一些实施方式中，可以所希望地加热本公开内容的缝线以获得所需降解速率。加热缝线也可以除去保留在用于形成缝线的聚合物中的单体。在大约2小时至大约24小时，在实施方式中为大约8小时至大约16小时的时段内，用于加热缝线适当的温度可以大约100℃至大约160℃，在实施方式中为大约120℃至大约143℃。在一些实施方式中，加热可以发生在真空中。

在其它实施方式中，可以通过使本公开内容的带刺缝线暴露等离子体处理中控制其的降解速率，所述等离子体处理包括在足够的时段内于充分低于大气的压力下的低温气体等离子体。这些方法在本领域技术人员已知的范围内，例如，在美国专利号5,263,563中所公开的处理方法，该专利的全部公开内容在此引入作为参考方式。在实施方式中，可以及时限制表明处理以使处理表面层的深度在大约100至大约1500埃，从而生成不会对聚合物的所需加工质量产生不利影响的交联聚合物层。

为了便于将针连接于本公开内容的缝线，可以将常规倾斜剂(tipping agent)用于编织物。为了将针与缝线的各端连接以提供所谓的双支缝线(double armed suture)，缝线的两个尖端是所希望的。可以通过本领域技术人员已知范围的例如卷曲加工(crimping)、型锻(swaging)等的任何常规方法进行针连接，其包括在美国专利号5,133,738、5,226,912和5,569,302所公开的内容，这些专利的全部公开内容在此引入作为参考。通过使带有针的缝线穿过组织以使伤口闭合而缝合伤口。

在一些情况下，管形插入装置(未示出)可以用于将根据本公开内容的带刺缝线引入组织。这一管形插入装置可具有放置本公开内容的带刺缝线的管形体以及远端和近端。在使用中，在插入点可以将本公开内容的带刺缝线的顶端与管形插入装置的远端穿过皮肤、组织等。将缝线的顶端和管形插入装置的远端穿过组织直到到达末端。然后夹紧并拉拽管形插入装置的近端以移除插入装置，将带刺缝线留在适当的位置。

在围绕本公开内容的本带刺缝线的管形插入装置保护置于由倒刺和缝线体形成的倒刺角内的生物活性剂。因此，在插入过程中以及缝线的处理和储藏期间，管形插入装置可以帮助保持带刺缝线完好无损和生物活性剂附着在缝线表面。这使生物活性剂减小到医用器材的包装和环境等最小化。但是，当在体内使用带刺缝线和管形插入装置时，相对于缝线移动套管以拔出该套管可使生物活性剂暴露于组织并帮助生物活性剂从倒刺和缝线体的界面释放到伤口闭合处。

也提供了以本公开内容的缝线修复组织的方法。本公开内容的缝线可用于任何整容内窥镜或者腹腔镜方法。另外，本公开内容的缝线可以用于将一个组织与另一组织连接，包括但是不限于将组织与韧带连接。

在实施方式中，本公开内容的缝线可以在适当的位置固定而无需打结。在这种情况下，置于体内放置的本公开内容的缝线上的组织可以进行物理处理或者按摩至所需位置以增强所需部位组织的固定。在实施方式中，置于本公开内容的缝线上的物理处理的组织可以提高设在缝线上的任何医用试剂的释放，包括存在于本公开内容的倒刺和缝线体之间的角内的任何医用试剂。

例如，本公开内容的缝线可用于提供对于组织的提升，其在某些整容应用中是所需的。在实施方式中，使用所述缝线用于闭合组织的操作包括在人体表面上的插入点，将任选地与针连接的缝线的第一端插入。缝线的第一端可穿过软组织直至第一端在出口处伸出软组织。然后缝线的第一端可被固定和拉拽以通过软组织拉出缝线的第一部分，以使缝线的第一部分的一段长度保持在插入点和第一端的出口处之间的软组织中。然后可以沿缝线的至少一个位置，用手聚合且提升软组织以提供所需的提升量。

可使用如上述缝线的这种物理处理的整容手术的具体应用包括，例如面部提升、额部提升、大腿提升和乳房提升。

虽然上述描述包括许多细节，但是这些细节不应解释为本公开内容的范围的限制，而仅为其实施方式的范例。如所附权利要求所定义的本公开内容的范围和实质内，本领域技术人员将想象出许多其它的可能性。

Claims (20)

1.一种方法，其包括：

提供包含可降解材料的缝线，所述缝线具有带有近端和远端的细长体；并且

在所述缝线的所述细长体上形成倒刺，所述倒刺从细长体向所述缝线的至少一端突出，从而在倒刺和细长体之间形成小于大约90度的夹角，

其中缝线上倒刺的形成使缝线的降解时间改变大约5％至大约75％。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述提供缝线的步骤包括包含选自由碳酸三亚甲酯、碳酸四亚甲酯、聚酐和酐共聚物、己内酯、二氧杂环己酮、乙醇酸、乳酸、乙交酯、丙交酯、其均聚物、其共聚物、及其组合物组成的组中的生物可降解材料的缝线。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述提供缝线的步骤包括包含乙交酯-碳酸三亚甲酯共聚物的缝线。

4.根据权利要求3所述的方法，其中所述乙交酯构成乙交酯-碳酸三亚甲酯共聚物的大约50重量％至大约90重量％，且所述碳酸三亚甲酯构成乙交酯-碳酸三亚甲酯共聚物的大约10重量％至大约50重量％。

5.根据权利要求1所述的方法，其中所述提供缝线的步骤包括包含乙交酯、碳酸三亚甲酯、己内酯和L-丙交酯的四元共聚物的缝线。

6.根据权利要求5所述的方法，其中所述共聚物包含大约62重量％至大约72重量％的乙交酯，在实施方式中为大约67重量％至大约71重量％的乙交酯，大约1重量％至大约10重量％的碳酸三亚甲酯，在实施方式中为大约6重量％至大约8重量％的碳酸三亚甲酯，大约12重量％至大约20重量％的己内酯，在实施方式中为大约15重量％至大约18重量％的己内酯，和大约1重量％至大约10重量％的L-丙交酯，在实施方式中为大约6重量％至大约8重量％的L-丙交酯。

7.根据权利要求1所述的方法，其中所述提供缝线的步骤包括包含乙交酯-二氧杂环己酮-碳酸三亚甲酯三元共聚物的缝线。

8.根据权利要求5所述的方法，其中所述乙交酯构成乙交酯-二氧杂环己酮-碳酸三亚甲酯三元共聚物的大约56重量％至大约64重量％，所述二氧杂环己酮构成乙交酯-二氧杂环己酮-碳酸三亚甲酯三元共聚物的大约12重量至大约16重量％，和所述碳酸三亚甲酯构成乙交酯-二氧杂环己酮-碳酸三亚甲酯三元共聚物的大约24重量％至大约28重量％。

9.根据权利要求1所述的方法，其中所述提供缝线的步骤包括提供单丝缝线。

10.根据权利要求1所述的方法，其中所述提供缝线的步骤包括提供复丝缝线。

11.根据权利要求1所述的方法，该方法进一步包括在缝线的至少一部分上涂布包含可降解聚合物的涂层。

12.根据权利要求10所述的方法，其中所述涂布涂层的步骤包括涂布包含共聚物的内酯。

13.根据权利要求11所述的方法，其中所述内酯共聚物进一步包括选自由碳酸亚烃酯、碳酸亚乙酯、环状碳酸酯、己内酯、碳酸三亚甲酯、二氧杂环己酮、二氧杂环庚酮、δ-戊内酯、β-丁内酯、ε-癸内酯、2，5-二酮吗啉、新戊内酯、α，α-二乙基丙内酯、草酸亚乙酯、3-甲基-1，4-二噁烷-2，5-二酮、3，3-二乙基-1，4-二噁烷-2，5-二酮、γ-丁内酯、1，4-二氧杂环庚烷-2-酮、1，5-二氧杂环庚烷-2-酮、1，4-二噁烷-2-酮、6，8-二氧杂二环辛烷-7-酮、可降解环酰胺、由冠醚衍生的可降解环醚-酯、α醇酸、β醇酸、聚烷基醚及其组合物组成的组中的至少一种单体。

14.根据权利要求11所述的方法，其中所述内酯共聚物进一步包括脂肪酸金属盐。

15.根据权利要求11所述的方法，其中所述涂层包含生物活性剂或者药物。

16.根据权利要求11所述的方法，其中所述生物活性剂包括杀虫剂、抗生素、抗微生物剂、药剂、  生长因子、抗凝固剂、镇痛药、麻醉剂、抗炎剂、伤口修复剂等，以及其组合物。

17.一种方法，其包括用权利要求1所述的缝线缝合伤口。

18.根据权利要求14所述的方法，其中所述缝线与针连接。

19.根据权利要求14所述的方法，其中所述缝线在管形插入装置内向前移动穿过组织。

20.一种由权利要求1所述方法制成的外科缝线。

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