Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

CN101171030A - 纤溶酶用于预防或降低非增生性糖尿病视网膜病变的进展率和治疗其他眼部病症的应用 - Google Patents

纤溶酶用于预防或降低非增生性糖尿病视网膜病变的进展率和治疗其他眼部病症的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN101171030A
CN101171030A CNA2006800158540A CN200680015854A CN101171030A CN 101171030 A CN101171030 A CN 101171030A CN A2006800158540 A CNA2006800158540 A CN A2006800158540A CN 200680015854 A CN200680015854 A CN 200680015854A CN 101171030 A CN101171030 A CN 101171030A
Authority
CN
China
Prior art keywords
fibrinolysin
serine protease
injected
preparation
feeding
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2006800158540A
Other languages
English (en)
Inventor
S·P·巴特尔斯
G·L·麦金泰尔
T·L·科姆斯托克
B·利维
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bausch and Lomb Inc
Original Assignee
Bausch and Lomb Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bausch and Lomb Inc filed Critical Bausch and Lomb Inc
Publication of CN101171030A publication Critical patent/CN101171030A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A61K38/482—Serine endopeptidases (3.4.21)
    • A61K38/484—Plasmin (3.4.21.7)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A61K9/0051—Ocular inserts, ocular implants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及一种用于预防或降低非增生性糖尿病视网膜病变进展为增生性糖尿病视网膜病变的进展率的非手术方法，其包括向患有非增生性糖尿病视网膜病变的患者玻璃体内给药有效量的丝氨酸蛋白酶，所述有效量的丝氨酸蛋白酶不经过手术足以产生玻璃体后脱离，以预防或降低所述患者的增生性糖尿病视网膜病变的进展。另外，本发明还公开了一种治疗眼部病症的非手术方法，所述眼部病症例如视网膜缺血、视网膜炎症、视网膜水肿、牵拉性视网膜脱离、牵拉性视网膜病变、玻璃体出血，以及牵拉性黄斑病变，所述方法通过向患有这些病症中的一种或多种的患者玻璃体内给药有效量的丝氨酸蛋白酶进行，从而降低或治疗特定的眼部病症。优选的丝氨酸蛋白酶为纤溶酶、微纤溶酶和小纤溶酶，最优选纤溶酶。

Description

纤溶酶用于预防或降低非增生性糖尿病视网膜病变的进展率和治疗其他眼部病症的应用
技术领域
本发明涉及一种用于预防或降低非增生性糖尿病视网膜病变进展为增生性糖尿病视网膜病变的进展率的非手术方法，以及用于治疗其他眼部病症如视网膜缺血、视网膜炎症、视网膜水肿、黄斑裂孔、牵拉性视网膜脱离、牵拉性视网膜病变、玻璃体出血和牵拉性黄斑病变的非手术方法，所述方法通过向患者玻璃体内给药足以不经过手术而产生玻璃体后脱离的有效量的丝氨酸蛋白酶进行。
背景技术
丝氨酸蛋白酶是已知且熟知的，其包括纤溶酶、微纤溶酶(microplasmin)和小纤溶酶(miniplasmin)。美国专利2,624,691和3,234,106公开了从血液中纯化纤溶酶的方法。美国专利4,774,087公开了高pH下通过纤溶酶/纤溶酶原作用产生的微纤溶酶和微纤溶酶原。
美国专利5,304,118公开了一种用于对眼睛进行玻璃体切割术的方法，其通过将纤溶酶引入玻璃体液中，从而导致玻璃体后脱离，之后除去玻璃体，并用无菌生理盐水代替。
美国专利5,637,299公开了用去糖基化形式的纤溶酶增强溶栓治疗。美国专利5,722,428公开了一种用于产生玻璃体后脱离的方法，其采用特异性切割IV型胶原和纤连蛋白的酶，促使玻璃体部分或完全后脱离。美国专利6,355,243公开了溶栓治疗的方法，其通过导管向凝块部位直接给药活性纤溶酶。美国专利6,585,972公开了用于使眼睛玻璃体中的胶原交联并导致玻璃体后界膜与视网膜分离的方法。美国专利6,733,750公开了通过将包含纤溶酶原和纤溶酶原激活剂酶的组合物引入眼腔中引起玻璃体后脱离以溶解玻璃体中的血凝块的方法。有报道前述组合物引起玻璃体与视网膜的基本完全后脱离，而不引起难以控制或严重的视网膜炎症，并溶解玻璃体中的血凝块。美国专利6,787,135公开了将足以引起玻璃体后脱离的量的纤溶酶引入玻璃体中，将玻璃体从眼中机械分离，将替代液引入眼中，并将足以降低玻璃体中总金属蛋白酶活性的量的纤溶酶引入眼中。
已公布的美国专利申请2002/0042652公开了一种用于抑制血管增生的方法，其通过在眼中引入组合物诱导玻璃体后脱离进行。该组合包含纤溶酶原、胶原交联剂以及至少一种纤溶酶原激活剂。所述组合物以有效引起玻璃体交联并引起玻璃体与视网膜基本上完全或部分脱离而不引起视网膜炎症的量引入玻璃体中。已公布的美国专利申请2002/0139378公开了一种用于使得玻璃体后皮质与眼视网膜分离的方法。该方法包括在眼的玻璃体液中引入纤溶酶的步骤。纤溶酶的引入可以通过注射或通过缓释装置进行。已公布的美国专利申请2002/0192794公开了用于生产可逆的灭活酸化纤溶酶的方法，所述可逆的灭活酸化纤溶酶可用于溶栓治疗的给药中。已公布的美国专利申请2003/0026798公开了溶栓的方法，其使得可以使用一种包含可逆的灭活酸化纤溶酶的纤维溶解组合物并将纤溶酶定位递送至血管栓塞部位。已公布的美国专利申请2003/0113313公开了一种用于抑制血管增生的方法，其通过在眼中单独引入各成分，以在眼中产生引起玻璃体完全后脱离的量的纤溶酶，其中玻璃体视网膜交界面没有任何玻璃体皮质残留物。该方法给药赖氨酸-纤溶酶原、至少一种重组纤溶酶原激活剂和嗜热菌蛋白酶以及用于在玻璃体中形成腔的气体辅剂的组合。已公布的美国专利申请2003/0147877公开了一种用于液化眼中玻璃体液的方法。所述方法包括将纤溶酶递送入眼中玻璃体内并使玻璃体和纤溶酶共同温育一段时间的步骤。纤溶酶可以通过注射或缓释装置引入，并可以用于治疗眼部病症如糖尿病视网膜病变、黄斑裂孔、黄斑皱褶、眼内感染、眼内异物以及视网膜脱离。
已公开的美国专利申请2003/0175263(‘263)公开了调节眼玻璃体中总基质金属蛋白酶(MMP)活性的方法。还公开了酶辅助的玻璃体切割术方法，其包括将足以引起玻璃体后脱离的量的纤溶酶引入玻璃体中，将玻璃体从眼中机械分离，将替代液引入眼中，并将足以降低玻璃体中总基质金属蛋白酶活性的量的纤溶酶加入眼中的替代液中。已公布的美国专利申请‘263第0006段提到一单位纤溶酶活性通过生色底物S-2251的水解进行测定，其引用Friberger的出版物，优选地，用于抑制玻璃体切割术后玻璃体中的MMP活性的纤溶酶的量小于一个单位。‘263的摘要指出该发明提供了抑制多种疾病病症进展的方法，所述病症包括增生性糖尿病视网膜病变。使用高浓度的纤溶酶产生PVD后，在短时间(0.5-2小时)内跟着进行手术去除内界膜后，使用少于一个单位的纤溶酶抑制增生性糖尿病视网膜病变的进展。因此，在这种情况下，该浓度的纤溶酶不会导致玻璃体后脱离(PVD)，因为PVD已经通过药理学和手术介入完成。‘263的第0020段指出，在其实施美国专利5,304,118中所描述的玻璃体切割术方法中，在手术切割玻璃体前产生玻璃体后脱离所需要的纤溶酶的量为1至3个单位的纤溶酶。令人惊奇地，申请人已发现，当将纤溶酶注射入玻璃体中并使得保持在其中时，不用进一步的手术，少得多的量的纤溶酶就能够产生PVD。申请人使用等价于约0.5至约1000μg的纤溶酶注射入玻璃体内，优选约1.0至500μg的纤溶酶注射入玻璃体内，更优选约10至400μg的纤溶酶注射入玻璃体内，最优选约50至200μg的纤溶酶注射入玻璃体内，通过不进行手术而产生PVD来预防或降低非增生性糖尿病视网膜病变进展为增生性糖尿病视网膜病变的进展率。根据‘263方法的1个单位相当于4.7个国际单位(不同底物)。因此，＜1个“单位”将等于小于4.7IU。申请人的纤溶酶为22.5μg/IU，因此申请人的0.5至1000μg的范围相当于0.02IU至(大约)44.4IU或‘263单位为0.005-9.45IU。申请人通过引起PVD而不是通过灭活玻璃体中存在的MMP来进行预防或降低非增生性糖尿病视网膜病变的进展率。根据美国专利5,304,118(‘118)，其需要1至3个单位的纤溶酶来引起PVD。根据‘263，注射入眼中的替代液中的纤溶酶小于1个单位抑制玻璃体切割手术后增生性糖尿病视网膜病变的进展。在‘263中，申请人采用小于1个单位的纤溶酶来预防或降低非增生性糖尿病视网膜病变的进展率，其通过引起PVD而不进行手术来进行。
已公布的美国专利申请2004/0081643公开了一种用于抑制血管增生的方法，其通过在眼内引入组合物以引起玻璃体后脱离来进行。所述组合物包含至少两种选自特别是纤溶酶和嗜热菌蛋白酶的化合物，其量足以引起玻璃体从视网膜基本完全或部分后脱离而不引起视网膜炎症并且溶解玻璃体中的血凝块。
发明内容
本发明提供一种用于预防或降低非增生性糖尿病视网膜病变进展为增生形式的糖尿病视网膜病变的进展率的非手术方法，其通过向患有非增生性糖尿病视网膜病变的患者玻璃体内给药有效量的丝氨酸蛋白酶，所述有效量的丝氨酸蛋白酶足以不经过手术而导致玻璃体后脱离。优选地，所述丝氨酸蛋白酶选自纤溶酶、微纤溶酶和小纤溶酶。更优选地，所述丝氨酸蛋白酶是纤溶酶，且该纤溶酶从由人血液分级分离得到的纤溶酶原获得。所述丝氨酸蛋白酶以等价于约0.5至约1000μg的纤溶酶的量玻璃体内给药注射入玻璃体内，优选约1.0至500μg的纤溶酶注射入玻璃体内，更优选约10至400μg的纤溶酶注射入玻璃体内，最优选约50至200μg的纤溶酶注射入玻璃体内。该方法的实施既不用去除玻璃体(例如玻璃体切割术)也不需要MMP的灭活。
本发明还提供了一种用于治疗视网膜缺血、视网膜炎症、视网膜水肿、黄斑裂孔、牵拉性视网膜脱离、牵拉性视网膜病变、玻璃体出血以及牵拉性黄斑病变的非手术方法，其通过向患有这些眼部病症中的一种或多种的患者玻璃体内给药有效量的丝氨酸蛋白酶以降低视网膜缺血、视网膜炎症、视网膜水肿、黄斑裂孔、牵拉性视网膜脱离、牵拉性视网膜病变、玻璃体出血以及牵拉性黄斑病变。更优选地，所述丝氨酸蛋白酶为纤溶酶、微纤溶酶和小纤溶酶。最优选地，所述丝氨酸蛋白酶为从人血液分级分离得到的纤溶酶原获得的纤溶酶。所述方法中采用的丝氨酸蛋白酶浓度以及给药途径与糖尿病视网膜病变病例中的一样。
具体实施方式
本发明可用于非手术性预防或降低非增生性糖尿病视网膜病变进展为增生形式的糖尿病视网膜病变，其通过向患有非增生性糖尿病视网膜病变的患者玻璃体内给药有效量的丝氨酸蛋白酶，所述有效量的丝氨酸蛋白酶足以不经过手术而产生玻璃体后脱离。
本发明中采用的丝氨酸蛋白酶可以是纤溶酶、微纤溶酶或小纤溶酶或任何形式的可能在眼玻璃体中导致活性纤溶酶、微纤溶酶或小纤溶酶释放的纤溶酶，其单独给药或与除组织型纤溶酶原激活剂(tpa)之外的激活剂组合。更优选地，所述纤溶酶、微纤溶酶或小纤溶酶应该来自人纤溶酶、微纤溶酶或小纤溶酶或在结构和功能上与人纤溶酶、微纤溶酶或小纤溶酶相同。最优选地，本发明中使用的丝氨酸蛋白酶应该是来自人血或通过在经遗传修饰使得产生人纤溶酶或天然灭活前体纤溶酶原的酵母、细菌或单细胞植物或哺乳动物细胞中表达人纤溶酶而得到的人纤溶酶。在优选的方法中，所述丝氨酸蛋白酶应该以约0.5至约1000μg的纤溶酶的量给药注射入玻璃体内，优选约1.0至500μg的纤溶酶注射入玻璃体内，更优选约10至400μg的纤溶酶注射入玻璃体内，最优选约50至200μg的纤溶酶注射入玻璃体内，从而产生PVD。
所述方法可以通过注射或插管经玻璃体内给药丝氨酸蛋白酶进行。优选的玻璃体内给药方式为玻璃体腔内的多位点注射。更优选的玻璃体内给药方式为在接近靶组织的部位注射。最优选的玻璃体内给药形式为当患者的头部面向上时注射入中部玻璃体内。
除了用于预防或降低非增生性糖尿病视网膜病变的进展率外，所述丝氨酸蛋白酶还可用于非手术性治疗视网膜缺血、视网膜炎症、视网膜水肿、黄斑裂孔、牵拉性视网膜脱离、牵拉性视网膜病变、玻璃体出血以及牵拉性黄斑病变，其通过向患有这些眼部病症中的一种或多种的患者玻璃体内给药有效量的丝氨酸蛋白酶来进行，以治疗特定的眼部病症。在用于预防或降低非增生性糖尿病视网膜病变的进展率的方法中，丝氨酸蛋白酶、浓度以及给药方法可以以这些疾病病症的治疗类似的方式变化。
所述方法可以通过以下方式经玻璃体内给药丝氨酸蛋白酶：注射含有该酶的溶液；注射含有该酶和用于控制pH的额外赋形剂的溶液；注射含有该酶和用于控制重量克分子渗透浓度的额外赋形剂的溶液；注射含有该酶和用于控制pH、离子强度和重量克分子渗透浓度的额外赋形剂的溶液；注射含有该酶和在Jensen(US 3,950,513)教导的pH变化中提供给该酶稳定性的额外赋形剂的溶液；注射含有该酶和提供丝氨酸蛋白酶最佳冻干的额外赋形剂的溶液，所述最佳冻干包括冻干饼的外观，用水、水与非水溶剂的混合物、单独非水溶剂的复制(reconstitution)时间，以及酶活性的保持。
所述方法可以通过以下方式经玻璃体内给药丝氨酸蛋白酶之前30分钟至2小时玻璃体内注射铺展剂(即Vitrase、透明质酸酶(hylauronidase)等)：注射含有该酶的溶液；注射含有该酶和用于控制pH的额外赋形剂的溶液；注射含有该酶和用于控制重量克分子渗透浓度的额外赋形剂的溶液；注射含有该酶和用于控制pH、离子强度和重量克分子渗透浓度的额外赋形剂的溶液；注射含有该酶和在Jensen(US3,950,513)教导的pH变化中提供给该酶稳定性的额外赋形剂的溶液；注射含有该酶和提供丝氨酸蛋白酶最佳冻干的额外赋形剂的溶液，所述最佳冻干包括冻干饼的外观，用水、水与非水溶剂的混合物、单独非水溶剂的复制时间，以及酶活性的保持。
所述方法还可以通过以下方式经玻璃体内给药丝氨酸蛋白酶进行：注射含有所需酶的胶束溶液；注射含有所需酶和用于控制pH和离子强度的赋形剂的胶束溶液；注射含有所需酶和在Jensen(US 3,950,513)教导的pH变化中稳定该酶的额外赋形剂的胶束溶液；注射含有所需酶的胶束溶液，其中所述胶束的表面活性剂成分优选得到带正电的胶束，更优选得到带负电的胶束，最优选得到不带电(中性)的胶束；注射含有所需酶的胶束溶液，其中所述胶束的表面活性剂成分主要是单体表面活性分子；注射含有所需酶的胶束溶液，其中所述胶束的成分主要为一种或多种非离子型聚合物表面活性剂(例如，吐温类、司盘类、普流罗尼类、Tetronics、Myj、Brij以及聚乙二醇(PEG))。
所述方法还可以通过以下方式经玻璃体内注射丝氨酸蛋白酶进行：注射包含该酶或仅包含该酶的悬浮液，其中所述酶可以为固体悬浮颗粒或存在于在颗粒悬浮液的液相中的溶液中；注射包含该酶或仅包含该酶的悬浮液，其中所述酶可以为固体悬浮颗粒或与控制悬浮液液相pH的赋形剂一起存在于在颗粒悬浮液的液相中的溶液中；注射包含该酶或仅包含该酶的悬浮液，其中所述酶可以为固体悬浮颗粒或与控制悬浮液液相重量克分子渗透浓度的赋形剂一起存在于在颗粒悬浮液的液相中的溶液中；注射包含该酶或仅包含该酶的悬浮液，其中所述酶可以为固体悬浮颗粒或与控制悬浮液液相的pH、离子强度和重量克分子渗透浓度的赋形剂一起存在于在液相中的溶液中；注射包含该酶或仅包含该酶的悬浮液，其中所述酶可以为固体悬浮颗粒或存在于在液相和在Jensen(US 3,950,513)教导的pH变化中稳定该酶的额外赋形剂中的溶液中；注射包含该酶或仅包含该酶的悬浮液，其中所述酶可以为固体悬浮颗粒或与提供丝氨酸蛋白酶最佳冻干的额外赋形剂一起存在于在颗粒悬浮液的液相中的溶液中，所述最佳冻干包括冻干饼的外观，用水、水与非水溶剂的混合物、单独非水溶剂的复制时间，以及酶活性的保持。另外要理解，通过悬浮剂，意在描述在连续液相中的固体颗粒分散体。另外，要理解这些分散体需要特定的添加剂以对悬浮液提供物理稳定性和粒径控制，如本领域所公知的，所述添加剂如表面活性剂和聚合物。用于这些悬浮剂的生产方法对于本领域技术人员来说是熟知的，其在多种教科书(即Remington、Martindale)、规章指南(例如USP、EP、JP)和包括专利和出版物在内的文献均有描述，所有这些都包括在本公开中。
所述方法还可以通过以下方式经玻璃体内给药丝氨酸蛋白酶进行：注射含有活性酶的脂质体溶液，其来自含有该酶的冷冻脂质体溶液或含有该酶的冻干脂质体溶液；注射含有活性酶的脂质体，其来自含有该酶以及赋形剂的冷冻脂质体溶液或含有该酶以及赋形剂的冻干脂质体溶液，所述赋形剂控制脂质体溶液水相的pH，其中内部水相的pH可以不同于外部连续溶液相的pH；注射含有活性酶的脂质体，其来自含有该酶以及赋形剂的冷冻脂质体溶液或含有该酶以及赋形剂的冻干脂质体溶液，所述赋形剂控制脂质体溶液的重量克分子渗透浓度；注射含有活性酶的脂质体，其来自含有该酶以及赋形剂的冷冻脂质体溶液或含有该酶以及赋形剂的冻干脂质体溶液，所述赋形剂提供丝氨酸蛋白酶脂质体溶液的最佳冻干，所述最佳冻干包括冻干饼的外观，用水、水与非水溶剂的混合物、单独非水溶剂的复溶时间，以及酶活性的保持；注射含有活性酶的脂质体，其来自含有该酶以及赋形剂的冷冻脂质体溶液或含有该酶以及赋形剂的冻干脂质体溶液，所述赋形剂稳定酶对Jensen(US3,950,513)教导的pH变化、离子强度和重量克分子渗透浓度；以及注射含有灭活的活性丝氨酸蛋白酶前体的脂质体。理解，在每种情况下，所述酶可以位于脂质体内、脂质体的已占体积(excluded volume)之外或在脂质体双层内外同时存在，另外，术语“脂质体”可以代表单层囊泡、多层囊泡、chocleates以及“noisome”囊泡，其中niosome已为本领域熟知，为由单层磷脂而非传统的双层磷脂稳定的非水核心。还理解，脂质体溶液中的双层成分在将这些丝氨酸蛋白酶递送至玻璃体中也被请求保护。另外，理解，脂质体溶液的单个粒径可以从小于80nm至大于1000nm变化。最后，还注意，本申请的脂质体表面可以是带正电、带负电或相对中性的。可以理解，在带电脂质体的情况下单个磷脂部分可以与酶很好地复合，从而对于注射入玻璃体内稳定纤溶酶pH、重量克分子渗透浓度和/或张力的改变。
所述方法还可以通过以下方式经玻璃体内给药丝氨酸蛋白酶进行：注射含有所需酶的水包油型乳液；注射含有所需酶和控制pH、离子强度和重量克分子渗透浓度的赋形剂的水包油型乳液；注射含有所需酶和稳定酶对Jensen(US 3,950,513)教导的pH变化和离子强度变化的赋形剂的水包油型乳液；注射含有所需酶的水包油型乳液，其中油相使所需酶对pH的变化稳定。理解，酶最可能位于这些水包油型乳液的连续水相中。然而，本领域技术人员将意识到，所述酶还可以以油包水型乳液的形式给药，其中其将位于悬浮于连续非水相中的水泡中。在该情况下，本文还公开了水泡中和连续非水相中的多种赋形剂的存在。
所述方法还可以通过以下方式经玻璃体内给药丝氨酸蛋白酶进行：将含有所需酶的速溶片加入玻璃体中；将含有所需酶和赋形剂的速溶片加入玻璃体中，所述赋形剂对片剂制备提供重要的性质，所述性质包括可压性、光滑度、硬度和密度；将含有所需酶和赋形剂的速溶片加入玻璃体中，所述赋形剂使酶对pH和离子强度变化稳定；将含有所需酶和赋形剂的速溶片加入玻璃体中，所述赋形剂在几分钟到几小时内控制活性酶的释放。这些片剂为本领域中已知的，包括小片(Mini Tablet)，其大小为0.5mm＜直径＜4mm，更优选为1.0mm＜直径＜2mm，最优选为1.25mm＜直径＜1.75mm，长度由片剂混合物的剂量(酶浓度)决定。通常其长度为＜10mm，更优选为＜5mm，最优选为＜2mm。
所述方法还可以通过经玻璃体内给药丝氨酸蛋白酶进行：所述丝氨酸蛋白酶作为粉末；作为与赋形剂混合的粉末，所述赋形剂控制pH和离子强度；作为与赋形剂混合并悬浮于非水溶剂(例如矿物油、维生素e、硅油、全氟碳油、植物油、花生油、红花油、甘油)中的粉末；作为与赋形剂混合并制粒成颗粒用于给药于眼的粉末；作为与赋形剂混合并制粒和筛分用于经气雾剂给药于眼或悬浮于以上给出的溶剂中的粉末。
任何以上的实施方法都可以是优选的实施方法。更优选的实施方法为向眼中注射澄清溶液，最优选的实施方法为向眼中注射含有使酶对pH稳定的赋形剂的澄清溶液。这些赋形剂包括但不限于ε氨基己酸、赖氨酸、精氨酸、白蛋白、人血清白蛋白、碳酸铵以及Jensen(US3,950,513)教导的其他赋形剂。
上述制剂的一个引人注意的补充为密相制剂(dense formulation)的使用，其提供注射后对视网膜的靶向。例如，给仰卧患者注射于上述任何制剂中的所需丝氨酸蛋白酶后，如果溶液的密度显著高于周围的玻璃体液，则注射液将向视网膜沉积。能促进该密度增加的试剂包括可溶性X射线造影剂(例如，碘海醇、碘克沙醇、碘美普尔、碘佛醇等)、浓糖溶液(例如蔗糖)和已知对注射人体安全的重金属络合物(例如MRI造影剂)。这些试剂能够提高注射制剂的密度，本文的公开内容并不限于它们的使用，而是包括所有这样的密度增加物质。
上述制剂的另一个有趣的补充为粘性制剂的使用，其提供注射后向视网膜的延迟扩散。例如，给仰卧患者注射于上述任何制剂中的丝氨酸蛋白酶后，如果溶液的粘度显著高于周围的玻璃体液，则注射液将延迟扩散。能促进该粘度增加的试剂包括可溶性X射线造影剂(例如碘海醇、碘克沙醇、碘美普尔、碘佛醇等)、浓缩糖溶液(例如蔗糖)和可溶性聚合物(例如PVP、PVA、PEG等)以及聚合物表面活性剂如Tetronics和Pluronics。这些试剂能够提高注射制剂的粘度，本文的公开内容并不限于它们的使用，而是包括所有这样的粘度增加物质。
在聚合物表面活性剂的特定情况下，已知高浓度的这些材料能够诱导反向温度凝胶效应。因此，当注射入玻璃体内和温度由室温变为体温(例如37℃)时，制剂将凝胶化，从而更抑制玻璃体内的所述酶的扩散。延迟扩散对于确保所述酶在扩散到视网膜和眼内其他表面之前停留在注射处而不是从注射部位播散(即沿注射针迹上行)可能是重要的。
作为上述实施方法的实例，丝氨酸蛋白酶可以如下表所示配制：
表1.注射用丝氨酸蛋白酶
成分 量/mL  ％组成
丝氨酸蛋白酶 2.0mg  0.2
海藻糖 20mg  2
乙酸盐(钠) 2.4mg  0.24
ε氨基己酸 3.0mg  0.3
赖氨酸 29.2mg  2.92
生理盐水 足量至1mL  94.34
表2
成分 量/mL  ％组成
丝氨酸蛋白酶 2.0mg  0.2
海藻糖 20mg  2
乙酸盐(钠) 2.4mg  0.24
ε氨基己酸 3.0mg  0.3
精氨酸 34.8mg  3.48
生理盐水 足量至1mL  93.78
表3
成分 量/mL  ％组成
丝氨酸蛋白酶 2.0mg  0.2
海藻糖 20mg  2
乙酸盐(钠) 2.4mg  0.24
ε氨基己酸 3.0mg  0.3
赖氨酸 29.2mg  2.92
注射用水 足量至1mL  94.34
表4
成分 量/mL  ％组成
丝氨酸蛋白酶 2.0mg  0.2
海藻糖 20mg  2
柠檬酸(钠) 4.8mg  0.48
ε氨基己酸 3.0mg  0.3
赖氨酸 29.2mg  2.92
注射用水 足量至1mL  94.10
表5
成分 量/mL  ％组成
丝氨酸蛋白酶 2.0mg  0.2
蔗糖 20mg  2
乙酸盐(钠) 2.4mg  0.24
ε氨基己酸 3.0mg  0.3
赖氨酸 29.2mg  2.92
生理盐水 足量至1mL  94.34
表6
成分 量/mL  ％组成
丝氨酸蛋白酶 2.0mg  0.2
蔗糖 20mg  2
乙酸盐(钠) 2.4mg  0.24
ε氨基己酸 3.0mg  0.3
精氨酸 34.8mg  3.48
生理盐水 足量至1mL  93.78
表7
成分 量/mL  ％组成
丝氨酸蛋白酶 2.0mg  0.2
甘露糖醇 20mg  2
乙酸盐(钠) 2.4mg  0.24
ε氨基己酸 3.0mg  0.3
赖氨酸 29.2mg  2.92
注射用水 足量至1mL  94.34
表8
成分 量/mL  ％组成
丝氨酸蛋白酶 2.0mg  0.2
甘露糖醇 20mg  2
乙酸盐(钠) 2.4mg  0.24
ε氨基己酸 3.0mg  0.3
精氨酸 34.8mg  3.48
生理盐水 足量至1mL  93.78
表9
成分 量/mL  ％组成
丝氨酸蛋白酶 2.0mg  0.2
海藻糖 20mg  2
乙酸盐(钠) 2.4mg  0.24
ε氨基己酸 3.0mg  0.3
人血清白蛋白 20mg  2.0
生理盐水 足量至1mL  95.26
表10
成分 量/mL  ％组成
丝氨酸蛋白酶 2.0mg  0.2
蔗糖 20mg  2
乙酸盐(钠) 2.4mg  0.24
ε氨基己酸 3.0mg  0.3
人血清白蛋白 20mg  2.0
注射用水 足量至1mL  95.26
表11
成分 量/mL  ％组成
丝氨酸蛋白酶 2.0mg  0.2
甘露糖醇 20mg  2
乙酸盐(钠) 2.4mg  0.24
ε氨基己酸 3.0mg  0.3
人血清白蛋白 29.2mg  2.92
生理盐水 足量至1mL  94.34
表12
成分 量/mL  ％组成
丝氨酸蛋白酶 2.0mg  0.2
甘露糖醇 20mg  2
柠檬酸盐(钠) 4.8mg  0.48
ε氨基己酸 3.0mg  0.3
人血清白蛋白 29.2mg  2.92
生理盐水 足量至1mL  94.10
表13
成分 量/mL  ％组成
丝氨酸蛋白酶 2.0mg  0.2
甘露糖醇 20mg  2
乙酸盐(钠) 2.4mg  0.24
ε氨基己酸 3.0mg  0.3
碳酸氢铵 10mg  1
生理盐水 足量至1mL  96.26
表14
成分 量/mL  ％组成
丝氨酸蛋白酶 2.0mg  0.2
甘露糖醇 20mg  2
ε氨基己酸 3.0mg  0.3
碳酸氢铵 10mg  1
生理盐水 足量至1mL  96.50
表15
成分 量/mL  ％组成
丝氨酸蛋白酶 2.0mg  0.2
甘露糖醇 20mg  2
碳酸氢铵 15mg  1.5
ε氨基己酸 3.0mg  0.3
人血清白蛋白 29.2mg  2.92
生理盐水 足量至1mL  93.08
表1至表15详细列出了用于实施方法的可接受的制剂。此外，采用固体片剂的制剂也能够用来实施本发明，以下表表示：
表16
成分 量/片 ％组成
丝氨酸蛋白酶 0.05mg 3
甘露糖醇 1mg 60.6
磷酸二氢钠 200μg 12
磷酸氢二钠 100μg 6
人血清白蛋白 100μg 6
精氨酸盐酸盐 200μg 12
表17
成分 量/片  ％组成
丝氨酸蛋白酶 0.100mg  6
葡萄糖 1mg  60
磷酸二氢钠 200μg  12
磷酸氢二钠 100μg  6
人血清白蛋白 100μg  6
精氨酸盐酸盐 200μg  12
表18
成分 量/片  ％组成
丝氨酸蛋白酶 0.05mg  3
蔗糖 1mg  60.6
磷酸二氢钠 200μg  12
磷酸氢二钠 100μg  6
人血清白蛋白 100μg  6
精氨酸盐酸盐 200μg  12
表19
成分 量/片  ％组成
丝氨酸蛋白酶 0.08mg  5
甘露糖醇 1mg  60
磷酸二氢钠 200μg  12
磷酸氢二钠 100μg  6
人血清白蛋白 100μg  6
赖氨酸 200μg  12
表20
成分 量/片  ％组成
丝氨酸蛋白酶 0.100mg  6
葡萄糖 1mg  60
磷酸二氢钠 200μg  12
磷酸氢二钠 100μg  6
人血清白蛋白 100μg  6
赖氨酸 200  12
以上表16-表20中代表的片剂为速溶片剂，其在给药于眼玻璃体内后30分钟内释放活性酶。
实施例
下述实施例例示了可以如何使用本发明用于非手术预防或降低非增生性糖尿病视网膜病变的进展率和用于治疗其他眼部病症。
实施例1
采用27号针将3.0＜pH＜8.0的制剂通过平坦部注射入患有非增生性糖尿病视网膜病变患者的玻璃体，所述制剂含有5％的糖类(例如海藻糖、甘露糖(manose)、葡萄糖、果糖、木糖、半乳糖)、少量的缓冲剂(如乙酸盐、柠檬酸盐)、等价于约2.0mg/ml的量的纤溶酶(该量取决于眼体积而变化)并任选地含有纤溶酶稳定剂(例如二元氨基酸或其衍生物如ε氨基己酸)。纤溶酶的浓度一次注射而不经过手术足以产生玻璃体后脱离(PVD)。PVD通过单独地常规眼部检查、光学相干断层成像、B型超声扫描或其任意组合进行确认。如果不能确认PVD，可以再进行一次或多次注射。PVD的产生预防或降低了非增生性糖尿病视网膜病变进展为增生性糖尿病视网膜病变的风险。
实施例2
在白内障手术之前，采用27号针将3.0＜pH＜8.0的制剂通过平坦部注射入玻璃体内，以引起PVD，作为针对糖尿病患者术后黄斑水肿的预防，所述制剂含有5％的糖类(例如海藻糖、甘露糖、葡萄糖、果糖、木糖、半乳糖)、少量的缓冲剂(如乙酸盐、柠檬酸盐)、等价于约2.0mg/ml的量的纤溶酶(该量取决于眼体积而变化)并任选地含有纤溶酶稳定剂(例如二元氨基酸或其衍生物如ε氨基己酸)。该预防方法将适用于手术前具有临床显著黄斑水肿的糖尿病患者或通常约定接受白内障手术的糖尿病患者。纤溶酶的浓度一次注射而不经过手术足以产生玻璃体后脱离(PVD)。PVD通过单独地常规眼部检查、光学相干断层成像、B型超声扫描或其任意组合进行确认。如果不能确认PVD，可以再进行一次或多次注射。PVD的产生预防或降低了接受白内障手术的患者的术后黄斑水肿的风险。
纤溶酶注射以在白内障手术前导致预防性PVD也适用于需要进行白内障手术的高度近视患者、透明晶状体置换患者或任何其他眼内屈光手术的患者。
实施例3
患者诊断为具有视网膜脱离风险(例如出现临床显著的玻璃体视网膜膜牵拉或出现玻璃体视网膜变性病症，另一只眼睛已出现视网膜脱离)后，采用实施例1中所述的制剂和方法将纤溶酶经玻璃体内注射入玻璃体内，其剂量不经手术足以依次酶促切割玻璃体视网膜膜和引起玻璃体剥离，从而预防了视网膜脱离。
实施例4
诊断为玻璃体视网膜牵拉引起黄斑病变或视网膜病变后，采用实施例1中所述的制剂和方法将纤溶酶经玻璃体内注射入玻璃体后部，其剂量不经手术足以引起玻璃体后剥离，从而治疗牵拉性黄斑病变或牵拉性视网膜病变。
实施例5
如实施例1所述的制剂，其中将该制剂在本领域公知的条件下冻干，获得稳定的固体饼，其可以用注射用水、生理盐水或磷酸盐缓冲盐水复溶，以提供供玻璃体内注射用的澄清溶液。复溶体积取决于治疗本文所述疾病的最终需要的浓度以及要治疗的眼睛的大小；然而，对于含有25mg纤溶酶的饼，优选加入足够的溶剂以复溶成5mg/ml浓度的纤溶酶，更优选加入足够的溶剂以复溶成2mg/ml浓度的纤溶酶。尽管多种不同溶剂均可以用来复溶冻干饼，不过优选注射用水、生理盐水和磷酸盐缓冲盐水。更优选注射用水和生理盐水，最优选生理盐水。同样清楚，纤溶酶的稳定剂可以存在于冻干饼中或溶剂中，用于保护当注射入玻璃体内时纤溶酶对于pH的变化稳定。
实施例6
玻璃体内注射化学铺展剂例如Vitrase或透明质酸酶后，采用实施例1中所述的制剂和方法将纤溶酶经玻璃体内注射入玻璃体后部，其剂量不经过手术足以引起玻璃体后剥离，从而治疗牵拉性黄斑病变或牵拉性视网膜病变。
尽管本发明结合不同的优选实施例进行了描述，但是对本领域技术人员而言清楚，在不偏离本发明的精神和所附的权利要求的范围内可以有很多变化。例如，在将本发明用于不同的眼部病症或将本发明用于不同制剂中时，对优选实施方案的修改将是明显的。

Claims (77)

1.一种用于预防或降低非增生性糖尿病视网膜病变进展为增生性糖尿病视网膜病进展率的非手术方法，其包括向患有非增生性糖尿病视网膜病变的患者玻璃体内给药有效量的丝氨酸蛋白酶，所述有效量的丝氨酸蛋白酶足以不经过手术而产生玻璃体后脱离，以预防或降低所述患者的增生性糖尿病视网膜病变的进展率。
2.根据权利要求1的方法，其中所述丝氨酸蛋白酶选自基本上由纤溶酶、微纤溶酶和小纤溶酶组成的组，所述纤溶酶、微纤溶酶和小纤溶酶从人血浆或由重组技术得到。
3.根据权利要求1的方法，其中所述丝氨酸蛋白酶为纤溶酶。
4.根据权利要求3的方法，其中所述纤溶酶从由人血液分级分离得到的纤溶酶原获得。
5.根据权利要求1和3的方法，其中注射入玻璃体内的所述有效量的丝氨酸蛋白酶等价于约0.5至约1000μg纤溶酶。
6.根据权利要求1和3的方法，其中注射入玻璃体内的所述有效量的丝氨酸蛋白酶等价于约1至500μg纤溶酶。
7.根据权利要求1和3的方法，其中注射入玻璃体内的所述有效量的丝氨酸蛋白酶等价于约10至400μg纤溶酶。
8.根据权利要求1和3的方法，其中注射入玻璃体内的所述有效量的丝氨酸蛋白酶等价于约20至300μg纤溶酶。
9.根据权利要求1和3的方法，其中注射入玻璃体内的所述有效量的丝氨酸蛋白酶等价于约50至200μg纤溶酶。
10.根据权利要求1的方法，其中所述玻璃体内给药为注射入玻璃体内。
11.根据权利要求1的方法，其中所述玻璃体内给药为采用型号25或更大的针注射入玻璃体内。
12.根据权利要求1的方法，其中所述玻璃体内给药为采用型号25或更大的针注射以给药10至200μL的体积。
13.根据权利要求12的方法，其中所述玻璃体内给药为采用型号25或更大的针注射以给药50至100μL的体积。
14.根据权利要求1的方法，其中所述丝氨酸蛋白酶为纤溶酶，所述有效量为约50至200μg纤溶酶，且所述纤溶酶通过注射入玻璃体内给药。
15.一种用于治疗视网膜缺血、视网膜炎症、视网膜水肿、牵拉性视网膜脱离、黄斑裂孔、牵拉性视网膜病变、玻璃体出血或牵拉性黄斑病变的非手术方法，其包括向患有这些眼部病症中的一种或多种的患者玻璃体内给药有效量的丝氨酸蛋白酶，所述有效量的丝氨酸蛋白酶足以不经过手术而产生玻璃体后脱离，以预防或降低视网膜缺血、视网膜炎症、视网膜水肿、牵拉性视网膜脱离、牵拉性视网膜病变、玻璃体出血和牵拉性黄斑病变。
16.根据权利要求15的方法，其中所述玻璃体后脱离之后进行不同的手术方法。
17.根据权利要求15的方法，其中所述丝氨酸蛋白酶选自基本上由纤溶酶、微纤溶酶和小纤溶酶组成的组。
18.根据权利要求15的方法，其中所述丝氨酸蛋白酶为纤溶酶。
19.根据权利要求18的方法，其中所述纤溶酶从由人血液分级分离得到的纤溶酶原获得。
20.根据权利要求15和18的方法，其中注射入玻璃体内的所述有效量的丝氨酸蛋白酶等价于约0.5至1000μg纤溶酶。
21.根据权利要求15和18的方法，其中注射入玻璃体内的所述有效量的丝氨酸蛋白酶等价于约1至500μg纤溶酶。
22.根据权利要求15和18的方法，其中注射入玻璃体内的所述有效量的丝氨酸蛋白酶等价于约10至400μg纤溶酶。
23.根据权利要求15和18的方法，其中注射入玻璃体内的所述有效量的丝氨酸蛋白酶等价于约20至300μg纤溶酶。
24.根据权利要求15和18的方法，其中注射入玻璃体内的所述有效量的丝氨酸蛋白酶等价于约50至200μg纤溶酶。
25.根据权利要求15的方法，其中所述玻璃体内给药为注射入玻璃体内。
26.根据权利要求15的方法，其中所述玻璃体内给药为采用型号25或更大的针注射入玻璃体内。
27.根据权利要求15的方法，其中所述丝氨酸蛋白酶为纤溶酶，所述有效量为约50至约200μg纤溶酶，且所述纤溶酶通过注射入玻璃体内给药。
28.根据权利要求10的方法，其中所述玻璃体内给药为向玻璃体内注射含有丝氨酸蛋白酶的溶液。
29.根据权利要求10的方法，其中所述玻璃体内给药为向玻璃体内注射含有丝氨酸蛋白酶的胶束溶液。
30.根据权利要求10的方法，其中所述玻璃体内给药为向玻璃体内注射含有丝氨酸蛋白酶的固体颗粒悬浮液或具有该酶作为颗粒的固体颗粒悬浮液。
31.根据权利要求10的方法，其中所述玻璃体内给药为向玻璃体内注射脂质体溶液，其中所述丝氨酸蛋白酶在所述脂质体的含水核心内、在所述脂质体溶液的已占体积中或两者中都有。
32.根据权利要求10的方法，其中所述玻璃体内给药为向玻璃体内注射水包油型乳液，其中所述丝氨酸蛋白酶以吸附于油滴上存在或以存在于所述乳液的连续水相中存在。
33.根据权利要求10的方法，其中所述玻璃体内给药为将分散于非水介质中的粉末注射入玻璃体内，其中所述粉末为丝氨酸蛋白酶。
34.根据权利要求10的方法，其中所述玻璃体内给药为将含有丝氨酸蛋白酶和相关赋形剂的速溶小片注射入玻璃体内。
35.根据权利要求28-34的方法，其中所述玻璃体内给药为将根据UPS指南无菌且无内毒素的制剂注射入玻璃体内。
36.根据权利要求28-34的方法，其中所述玻璃体内给药为将根据UPS指南无菌且无内毒素并含有稳定成分的制剂注射入玻璃体内。
37.根据权利要求36的方法，其中所述稳定成分选自基本上由ε氨基己酸、赖氨酸、精氨酸、血清白蛋白或碳酸氢铵组成的组。
38.根据权利要求37的方法，其中所述稳定成分为ε氨基己酸。
39.根据权利要求25的方法，其中所述玻璃体内给药为向玻璃体内注射含有丝氨酸蛋白酶的溶液。
40.根据权利要求25的方法，其中所述玻璃体内给药为向玻璃体内注射含有丝氨酸蛋白酶的胶束溶液。
41.根据权利要求25的方法，其中所述玻璃体内给药为向玻璃体内注射含有丝氨酸蛋白酶的固体颗粒悬浮液或具有该酶作为颗粒的固体颗粒悬浮液。
42.根据权利要求25的方法，其中所述玻璃体内给药为向玻璃体内注射脂质体溶液，其中所述丝氨酸蛋白酶在所述脂质体的含水核心内、所述脂质体溶液的已占体积中或两者中都有。
43.根据权利要求25的方法，其中所述玻璃体内给药为向玻璃体内注射水包油型乳液，其中所述丝氨酸蛋白酶以吸附于油滴上存在或以存在于所述乳液的连续水相中存在。
44.根据权利要求25的方法，其中所述玻璃体内给药为将分散于非水介质中的粉末注射入玻璃体内，其中所述粉末为丝氨酸蛋白酶。
45.根据权利要求25的方法，其中所述玻璃体内给药为将含有丝氨酸蛋白酶和相关赋形剂的速溶小片注射入玻璃体内。
46.根据权利要求38-45的方法，其中所述玻璃体内给药为向玻璃体内注射根据UPS指南无菌且无内毒素并含有稳定成分的制剂。
47.根据权利要求46的方法，其中所述稳定成分选自基本上由ε氨基己酸、赖氨酸、精氨酸、血清白蛋白或碳酸氢铵组成的组。
48.根据权利要求10的方法，其中所述玻璃体内给药为注射溶液，所述溶液含有所需丝氨酸蛋白酶和通常可接受的药用赋形剂并加有设计用来增加制剂密度使得注射后当患者仰卧时所述制剂将趋于向患者视网膜沉积的成分。
49.根据权利要求47的方法，其中所述稳定成分为ε氨基己酸。
50.根据权利要求25的方法，其中所述玻璃体内给药为注射溶液，所述溶液含有所需丝氨酸蛋白酶和通常可接受的药用赋形剂并加有设计用来增加制剂密度使得注射后当患者他或/她仰卧时所述制剂将趋于向患者视网膜沉积的成分。
51.根据权利要求48的方法，其中提供增加的密度的物质选自基本上由可溶性碘化X射线造影剂组成的组，所述可溶性碘化X射线造影剂包括碘海醇、碘克沙醇、泛影酸、碘帕醇、碘美普尔、碘克沙醇、三碘化苯和碘化油、升高浓度的蔗糖和其他糖类以及已知用于体内是安全的重金属络合物如包括omniscan在内的MRI造影剂。
52.根据权利要求49的方法，其中提供增加的密度的物质选自基本上由可溶性碘化X射线造影剂组成的组，所述可溶性碘化X射线造影剂包括碘海醇、碘克沙醇、泛影酸、碘帕醇、碘美普尔、碘克沙醇、三碘苯和碘化油、升高浓度的蔗糖和其他糖类以及已知用于体内安全的重金属络合物如包括omniscan在内的MRI造影剂。
53.一种稳定的眼用纤溶酶制剂，当复溶时其包含：
a)约0.01mg/ml至约10mg/ml的纤溶酶；
b)约0.10mg/ml至约100mg/ml的糖类或糖类衍生物；
c)缓冲剂；
d)pH为约2至约5；和
e)有效量的纤溶酶稳定剂，以防止眼用纤溶酶制剂内pH变化中或注射入玻璃体内时纤溶酶物理稳定性的快速改变。
54.根据权利要求53的稳定的眼用纤溶酶制剂，其中所述纤溶酶为约0.02mg/ml至约10mg/ml的纤溶酶。
55.根据权利要求53的稳定的眼用纤溶酶制剂，其中所述纤溶酶为约0.03mg/ml至约5mg/ml的纤溶酶。
56.根据权利要求53的稳定的眼用纤溶酶制剂，其中所述纤溶酶为约0.03mg/ml至约4mg/ml的纤溶酶。
57.根据权利要求53的稳定的眼用纤溶酶制剂，其中所述纤溶酶为约2mg/ml的纤溶酶。
58.根据权利要求53的稳定的眼用纤溶酶制剂，其中所述糖类选自包括海藻糖、乳糖、蔗糖、甘露糖、葡萄糖、果糖、木糖、半乳糖或糖类衍生物的组。
59.根据权利要求53的稳定的眼用纤溶酶制剂，其中所述糖类为海藻糖。
60.根据权利要求53的稳定的眼用纤溶酶制剂，其中所述糖类衍生物选自包括甘露糖醇、sortitol或木糖醇的组。
61.根据权利要求53的稳定的眼用纤溶酶制剂，其中所述缓冲剂选自包括乙酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐的组。
62.根据权利要求53的稳定的眼用纤溶酶制剂，其中所述缓冲剂为乙酸盐。
63.根据权利要求53的稳定的眼用纤溶酶制剂，其中所述pH为约3至5。
64.根据权利要求53的稳定的眼用纤溶酶制剂，其中所述pH为约3.5至5。
65.根据权利要求53的稳定的眼用纤溶酶制剂，其中所述pH为约3至4。
66.根据权利要求53的稳定的眼用纤溶酶制剂，其中所述纤溶酶稳定剂的所述有效量为约1mM至约100mM。
67.根据权利要求53和66的稳定的眼用纤溶酶制剂，其中所述纤溶酶稳定剂为二元氨基酸或其衍生物。
68.根据权利要求53和66的稳定的眼用纤溶酶制剂，其中所述纤溶酶稳定剂选自包括ε氨基己酸、赖氨酸、精氨酸、甘氨酰甘氨酸的组。
69.根据权利要求53和66的稳定的眼用纤溶酶制剂，其中所述纤溶酶稳定剂为ε氨基己酸。
70.一种稳定的眼用纤溶酶制剂，其包含：
a.约0.01mg/ml至约10mg/ml的纤溶酶；
b.约10mg至约50mg的海藻糖；
c.乙酸盐或柠檬酸盐缓冲剂；
d.pH为约3至约5；和
e.约1mM至约100mM的二元氨基酸或其衍生物，以防止眼用纤溶酶制剂内pH变化中或注射入玻璃体内时纤溶酶物理稳定性的快速改变。
71.一种稳定的眼用纤溶酶制剂，其包含：
a.约2.0mg/ml的纤溶酶；
b.约20mg的海藻糖；
c.乙酸盐缓冲剂；
d.pH为约3至5；和
e.约3mM的ε氨基己酸，以防止眼用纤溶酶制剂内pH变化中或注射入玻璃体内时纤溶酶物理稳定性的快速改变。
72.一种用于预防或降低视网膜脱离风险的方法，其包括向具有视网膜脱离风险的患者给药足以产生玻璃体后脱离的有效量的丝氨酸蛋白酶。
73.根据权利要求72的方法，其中所述丝氨酸蛋白酶选自基本上由纤溶酶、微纤溶酶和小纤溶酶组成的组。
74.根据权利要求72的方法，其中所述丝氨酸蛋白酶为纤溶酶。
75.根据权利要求10的方法，其中所述丝氨酸蛋白酶的注射在化学铺展剂注射后进行，所述化学铺展剂如Vitrase或透明质酸酶。
76.根据权利要求25的方法，其中所述丝氨酸蛋白酶的注射在化学铺展剂注射后进行，所述化学铺展剂如Vitrase或透明质酸酶。
77.根据权利要求53、70和71的方法，其中将粘度增强剂加入所述制剂中。
CNA2006800158540A 2005-05-11 2006-05-10 纤溶酶用于预防或降低非增生性糖尿病视网膜病变的进展率和治疗其他眼部病症的应用 Pending CN101171030A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11/126,625 US20060257391A1 (en) 2005-05-11 2005-05-11 Non-surgical method for preventing or reducing the rate of the progression of non-proliferative diabetic retinopathy and the treatment of other ocular conditions
US11/126,625 2005-05-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101171030A true CN101171030A (zh) 2008-04-30

Family

ID=37397308

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006800158540A Pending CN101171030A (zh) 2005-05-11 2006-05-10 纤溶酶用于预防或降低非增生性糖尿病视网膜病变的进展率和治疗其他眼部病症的应用

Country Status (11)

Country Link
US (4) US20060257391A1 (zh)
EP (1) EP1893231A2 (zh)
JP (1) JP2008540561A (zh)
KR (1) KR20080011662A (zh)
CN (1) CN101171030A (zh)
AU (1) AU2006243986A1 (zh)
BR (1) BRPI0614072A2 (zh)
CA (1) CA2607181A1 (zh)
MX (1) MX2007013877A (zh)
TW (1) TW200724157A (zh)
WO (1) WO2006122249A2 (zh)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017101872A1 (zh) * 2015-12-18 2017-06-22 深圳瑞健生命科学研究院有限公司 一种用于预防和治疗宫颈糜烂的方法
CN106890324A (zh) * 2015-12-18 2017-06-27 深圳瑞健生命科学研究院有限公司 一种预防和治疗糖尿病肾病的方法
CN107249622A (zh) * 2014-12-19 2017-10-13 普罗米蒂克生物治疗有限公司 包含纤溶酶原的药物组合物和其用途
US11007253B2 (en) 2015-12-18 2021-05-18 Talengen International Limited Method for preventing or treating radiation and chemical damage
US11090372B2 (en) 2015-12-18 2021-08-17 Talengen International Limited Method of treating diabetic nephropathy comprising administering plasminogen
US11129880B2 (en) 2016-12-15 2021-09-28 Talengen International Limited Method for promoting insulin secretion
CN113769073A (zh) * 2021-10-15 2021-12-10 杭州鑫伟低碳技术研发有限公司 一种利用生物酶治疗眼底出血的方法
CN114870002A (zh) * 2022-05-26 2022-08-09 天津医科大学眼科医院 纤溶酶在预防后发性白内障中的作用

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0228409D0 (en) 2002-12-06 2003-01-08 Thromb X Nv Pharmacological vitreolysis
US20070196350A1 (en) * 2006-02-22 2007-08-23 Bartels Stephen P Compositions and Methods for Effecting Controlled Posterior Vitreous Detachment
US20070212358A1 (en) * 2006-03-10 2007-09-13 Bartels Stephen P Compositions and Methods for Effecting Controlled Posterior Vitreous Detachment
WO2009067407A2 (en) * 2007-11-19 2009-05-28 Bausch & Lomb Incorporated Compositions of matrix metalloproteinase activating endopeptidases for reducing intraocular pressure, and methods of use thereof
CN102482338B (zh) 2009-07-10 2016-09-28 斯路姆基因公司 纤溶酶原和纤溶酶的变体
US20120189609A1 (en) 2009-08-28 2012-07-26 Thrombogenics Nv Improvement to trabeculectomy
AT510162B1 (de) 2010-07-22 2012-02-15 Josef Warmuth Flächenheiz- und/oder -kühlsystem
MX337248B (es) 2011-01-05 2016-02-19 Thrombogenics Nv Variantes de plasminogeno y plasmina.
RU2458656C1 (ru) * 2011-06-17 2012-08-20 Федеральное государственное учреждение "Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" имени академика С.Н. Федорова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи" Способ лечения оперированного незакрывшегося макулярного отверстия
US9644196B2 (en) 2011-08-12 2017-05-09 Thrombogenics Nv Plasminogen and plasmin variants
JP2016501931A (ja) 2012-11-21 2016-01-21 ユニバーシティー オブ ルイヴィル リサーチ ファウンデーション，インコーポレーテッドＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｏｆ Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，Ｉｎｃ． 酸化的損傷を減じるための組成物および方法
RU2513473C1 (ru) * 2013-02-20 2014-04-20 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Государственный научный центр Российской Федерации-Федеральный медицинский биофизический центр имени А.И. Бурназяна" (ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России) Способ лечения кровоизлияний сетчатки глаза и стекловидного тела
JP6837835B2 (ja) * 2013-05-07 2021-03-03 バイオ・ブラスト・ファーマ・リミテッドＢｉｏ Ｂｌａｓｔ Ｐｈａｒｍａ Ｌｔｄ． トレハロースの非経口投与によるタンパク質凝集ミオパシーおよび神経変性疾患の治療
SE539537C2 (en) 2014-09-16 2017-10-10 Jilkén Leif Composite storage tank module and arrangement
EP3256136A4 (en) 2015-02-09 2018-11-21 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Ophthalmic compositions and methods for reducing oxidative damage to an eye lens
ES2961967T3 (es) * 2015-12-18 2024-03-14 Talengen Int Ltd Plasminógeno para su uso en el tratamiento de la angiocardiopatía diabética
CN108463240A (zh) * 2015-12-18 2018-08-28 泰伦基国际有限公司 一种预防或治疗糖尿病性视网膜病变的方法
US10386094B2 (en) 2016-11-17 2019-08-20 Leif Jilkén Composite solar collector
CA3047175A1 (en) 2016-12-15 2018-06-21 Talengen International Limited Method for mitigating heart disease
CA3047181A1 (en) 2016-12-15 2018-06-21 Talengen International Limited Method and drug for preventing and treating obesity
TW201822805A (zh) 2016-12-15 2018-07-01 深圳瑞健生命科學硏究院有限公司 一種預防和治療脂肪異常沉積導致的組織損傷的方法
WO2021050980A1 (en) * 2019-09-13 2021-03-18 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Druggable target to treat retinal degeneration

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2624691A (en) * 1946-04-22 1953-01-06 Parke Davis & Co Fibrinolysin derived from blood and methods of obtaining the same
DK98833C (da) * 1961-04-25 1964-05-25 Novo Terapeutisk Labor As Fremgangsmåde til stabilisering af terapeutisk anvendelige plasminopløsninger.
US3234106A (en) * 1962-12-03 1966-02-08 Cutter Lab Soluble, purified profibrinolysin and fibrinolysin and method of producing same
US3950513A (en) * 1965-12-03 1976-04-13 Novo Terapeutisk Laboratorium A/S Process of stabilizing therapeutically useful plasmin solutions
US4774087A (en) * 1987-08-14 1988-09-27 Northwestern University Micro-size fibrinolytic plasmin
US5288489A (en) * 1991-08-28 1994-02-22 Orion Therapeutic Systems, Inc. Fibrinolysis and fibrinogenolysis treatment
AU4661493A (en) * 1992-07-01 1994-01-31 Beth Israel Hospital Boston Enhancement of thrombolytic therapy with deglycosylated plasminogen
US5304118A (en) * 1992-12-16 1994-04-19 Trese Michael T Method for performing a vitrectomy on an eye
US5722428A (en) * 1996-10-29 1998-03-03 Washington University Method for producing a posterior vitreous detachment
CA2328614C (en) * 1999-02-12 2012-06-26 Biostream, Inc. Matrices for drug delivery and methods for making and using the same
US20040081643A1 (en) * 1999-03-09 2004-04-29 Peyman Gholam A. Process for inhibiting vascular proliferation in the eye
US6899877B2 (en) * 1999-03-09 2005-05-31 Minu, L.L.C. Process for generating plasmin in the vitreous of the eye and inducing separation of the posterior hyaloid from the retina
US6585972B2 (en) * 1999-03-09 2003-07-01 Gholam A. Peyman Process for crosslinking of collagen in the vitreous of the eye and inducing separation of the posterior hyaloid from the retina
US6733750B1 (en) * 1999-03-09 2004-05-11 Minu, L.L.C. Process and composition for inducing posterior vitreous detachment
US6355243B1 (en) * 1999-11-13 2002-03-12 Bayer Corporation Method of thrombolysis by local delivery of active plasmin
US7544500B2 (en) * 1999-11-13 2009-06-09 Talecris Biotherapeutics, Inc. Process for the production of a reversibly inactive acidified plasmin composition
US6964764B2 (en) * 1999-11-13 2005-11-15 Talecris Biotherapeutics, Inc. Method of thrombolysis by local delivery of reversibly inactivated acidified plasmin
US20020139378A1 (en) * 2001-03-28 2002-10-03 Trese Michael T. Method for creating a separation of posterior cortical vitreous from the retina of the eye
US7776026B2 (en) * 2002-02-06 2010-08-17 Nuvue Technologies, Inc. Method for vitreous liquefaction
US6787135B2 (en) * 2002-03-13 2004-09-07 William Beaumont Hospital Modification of vitreal matrix metalloproteinase activity
GB0228409D0 (en) * 2002-12-06 2003-01-08 Thromb X Nv Pharmacological vitreolysis

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107249622A (zh) * 2014-12-19 2017-10-13 普罗米蒂克生物治疗有限公司 包含纤溶酶原的药物组合物和其用途
CN107249622B (zh) * 2014-12-19 2021-08-03 普罗米蒂克生物治疗有限公司 包含纤溶酶原的药物组合物和其用途
WO2017101872A1 (zh) * 2015-12-18 2017-06-22 深圳瑞健生命科学研究院有限公司 一种用于预防和治疗宫颈糜烂的方法
CN106890324A (zh) * 2015-12-18 2017-06-27 深圳瑞健生命科学研究院有限公司 一种预防和治疗糖尿病肾病的方法
CN108463235A (zh) * 2015-12-18 2018-08-28 泰伦基国际有限公司 一种用于预防和治疗宫颈糜烂的方法
US10874721B2 (en) 2015-12-18 2020-12-29 Talengen International Limited Method for preventing and treating cervical erosion
US11007253B2 (en) 2015-12-18 2021-05-18 Talengen International Limited Method for preventing or treating radiation and chemical damage
US11090372B2 (en) 2015-12-18 2021-08-17 Talengen International Limited Method of treating diabetic nephropathy comprising administering plasminogen
US11129880B2 (en) 2016-12-15 2021-09-28 Talengen International Limited Method for promoting insulin secretion
US11311607B2 (en) 2016-12-15 2022-04-26 Talengen International Limited Method for making glucagon and insulin restore normal balance
CN113769073A (zh) * 2021-10-15 2021-12-10 杭州鑫伟低碳技术研发有限公司 一种利用生物酶治疗眼底出血的方法
CN114870002A (zh) * 2022-05-26 2022-08-09 天津医科大学眼科医院 纤溶酶在预防后发性白内障中的作用

Also Published As

Publication number Publication date
WO2006122249A3 (en) 2007-06-07
TW200724157A (en) 2007-07-01
US20070141043A1 (en) 2007-06-21
KR20080011662A (ko) 2008-02-05
EP1893231A2 (en) 2008-03-05
JP2008540561A (ja) 2008-11-20
WO2006122249A2 (en) 2006-11-16
CA2607181A1 (en) 2006-11-16
AU2006243986A1 (en) 2006-11-16
US20060257391A1 (en) 2006-11-16
BRPI0614072A2 (pt) 2012-12-25
US20070128182A1 (en) 2007-06-07
US20080008698A1 (en) 2008-01-10
MX2007013877A (es) 2008-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101171030A (zh) 纤溶酶用于预防或降低非增生性糖尿病视网膜病变的进展率和治疗其他眼部病症的应用
JP5996026B2 (ja) 薬理学的硝子体融解
JP2011088911A (ja) 眼の障害を治療又は予防するための硝子体内投与用薬剤
Klais et al. Intraocular recombinant tissue-plasminogen activator fibrinolysis of fibrin formation after cataract surgery in children
US20050137124A1 (en) Agents for intravitreal administration to treat or prevent disorders of the eye
JP2000504737A (ja) 白内障手術後における続発性白内障の予防のためのｒｔ―ＰＡ

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20080430