CN101177428A - 色胺酮及衍生物的一步合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开通式(I)表示的色胺酮及其衍生物的合成方法，使用吲哚醌或其衍生物与靛红酸酐或其衍生物反应得到，主要技术关键在于溶剂选自C2－C5的低级醇、氯仿、四氯化碳、1，2－二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、二甲苯、DMF、DMSO，催化剂为无机碱或有机碱，R1、R2选自氢、羟基、C1－C6的烷氧基、氨基，卤素，C1－C8的烷胺基、酰胺基、烷胺甲基或酰胺甲基。
Description
技术领域
本发明涉及色胺酮及其衍生物的合成方法。
背景技术
色胺酮是中药大青叶、青黛中的有效成分，被用作抗癌剂，它对白血病细胞具有杀细胞作用，对肠癌有预防作用。作为抗真菌剂，色胺酮对羊毛状小孢子菌、断发癣菌、石膏样小孢子菌、紫色癣菌、石膏样癣菌、红色癣菌、絮状表皮癣菌等皮肤病真菌有较强的抑菌作用，其最小抑菌浓度为5μg/ml。色胺酮的抗炎作用表现在可抑制NO合成，通过抑制可诱导NO合成酶的基因表达来达到抑制NO合成的目的。而色胺酮抑制前列腺素的产生机制与抑制NO的合成不同，它是通过抑制环加氧酶活性来抑制前列腺素的产生。另外，色胺酮具有抗疟疾(malaria)和肺结核病菌(M.tuberculosis)活性。
1915年Friedlander采用KMnO4水溶液处理吲哚醌合成出了色胺酮，但该方法产率很低，实际应用价值不大。1937年Zeide等报道了用2-氯苯甲酸和2-氨基喹啉作原料，先亲核取代，然后关环得到中间体，再用CrO3氧化得到色胺酮。该方法较简单，可用于合成色胺酮衍生物。
此后的合成方法基本都是用吲哚醌作起始原料，再和其它原料反应生成色胺酮。合成色胺酮及其衍生物最有效的办法是吲哚醌和靛红酸酐在吡啶溶剂中回流1h，产率达到75％～95％，常用催化剂为N-甲基哌啶。
该合成方法看似简单，但原料的合成比较复杂，要合成色胺酮的衍生物，也需要从原料做起，直到现在这一类型的合成方法的不同也主要表现在原料的合成上。吲哚醌的合成方法主要有三种，这几个方法均采用苯胺作起始原料，方法一用水和三氯乙醛及羟胺和苯胺在盐酸水溶液中反应生成中间体，然后再浓硫酸作用下，得到吲哚醌。方法二用氯甲酸叔丁酯和苯胺反应，得到氨基甲酸酯中间体，然后在正丁基锂存在下，再和草酸单酯酰氯反应得到中间体，加盐酸去保护、环化反应后得到目标化合物。第三种方法使苯胺和次氯酸叔丁基酯在-70℃反应，然后再和巯甲基乙酸乙酯在三乙胺存在下反应得到中间体，加盐酸环化，再用N-氯代丁二酰亚胺和氧化汞使中间体氧化成吲哚醌。
靛红酸酐的合成方法非常多，Coppola专门就此进行了论述。邻氨基苯甲酸和氯甲酸乙酯反应生成中间体，在乙酰氯存在下，中间体进行关环反应，得到靛红酸酐，这个关环反应几乎定量发生。该方法选择性好，产率高，是合成的理想方法。邻氨基苯甲酸甲酯和光气的反应需要在45～55℃进行48h，否则，反应时间短会得到其它副产物。如果用邻苯二甲酸酐作原料和叠氮酸直接反应，除目标产物外，会产生副产物苯并咪唑酮，但用三甲基硅烷叠氮，反应选择性大大提高，可得到较纯的靛红酸酐。分别用NaOCl或Pb(OAC)4氧化邻苯二甲酰亚胺或氨基甲酰基苯甲酸，也可得到靛红酸酐。
Baker等[R B William，W R Baker，A M Lester.US 5441955，1995.]采用上述方法合成出了许多吲哚醌衍生物，然后和靛红酸酐在催化剂哌啶酮作用下反应得到一系列色胺酮的衍生物，表1是其中一部分衍生物。
表1一些色胺酮衍生物及其合成产率
| R1 | R2 | 熔点/℃ | 产率/％ |
| 2-氯 | 8-氟 | 280～282 | 77.0 |
| 2，3-二甲氧基2-硝基HHHHHH2-甲基1-甲基4-甲基2-溴2-氟2-氨基HH4-甲氧基2，4-二甲基2-甲基 | HH8-硝基8-氟8-氯8-甲氧基8-甲基8-碘HHHHH8-氟9-氯7-氯8-氟8-氟8-氟 | 350349302～303273～276295～296267～269282～284296～297266～267304～307247～248315～316295＞275300～303294～295＞300275～277300～301 | 16.024.018.034.039.024.036.031.034.031.031.028.057.069.014.016.039.015.043.0 |
Akazome等[M Akazome，T Kondo，Y Watanabe.J.Org.Chem.1993，58：310～321.]用邻硝基苯甲酰氯和吲哚醌在三乙胺存在下反应生成中间体，然后用Ru3(CO)12作催化剂，在40kg/cm2压力下140℃还原得到色胺酮。
Aram等[P Aram，R Herbert，W Thomas.DE 10 315 654，2004.]改良了吲哚醌和靛红酸酐的反应条件，不用哌啶酮作催化剂，而先使吲哚醌和靛红酸酐在三乙胺存在下反应生成中间体，然后用二异丙基碳二亚胺(DIC)作脱水剂，进行关环反应得到色胺酮衍生物。
Eguchi等[S Eguchi.Arkivoc，2005，(ii)：98～119.]采用分子内aza-wittig反应合成了色胺酮，以吲哚醌为原料，在二氧杂环乙烷溶剂中进行缩合反应后，再经aza-wittig反应关环直接得到色胺酮。如果以2-吲哚酮为原料先生成中间体，然后在空气中氧化12h得到色胺酮，但反应产率较低。
Lee等[E S Lee，J G Park，Y Jahng.Tetrahedron Letters，2003，44：1883～1886.]以2-吲哚酮为原料，用三氯氧磷作缩合剂，和邻氨基苯甲酸甲酯缩合反应后得到喹唑啉酮衍生物中间体，然后用醋酸酐作溶剂，和苯甲醛反应得到中间体，再用臭氧和硫甲醚处理得到色胺酮，后两步总产率76％。
Sharma等[V M Sharma，P Prasanna，K V Adi Seshu，et al.Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters，2002，12：2303-2307.]用混酸HNO3/H2SO4使色胺酮在0℃硝化0.5h，得到10-硝基色胺酮，然后用氯化亚锡还原，在乙醇溶液中用盐酸处理，得到10-氨基色胺酮，在三乙胺存在下用各种酰氯或磺酰氯反应得到一些10-取代色胺酮衍生物，这类化合物都具有抗癌活性。
纵观百年来色胺酮及其衍生物的合成方法，主要以吲哚醌和吲哚酮为起始原料，主流方法应该是吲哚醌和靛红酸酐的反应，该方法较简单，产率高，反应条件也温和，但以吡啶为溶剂，气味难闻，较难大规模生产。除了合成色胺酮母体化合物外，通过两种原料的衍生物可以合成各种色胺酮衍生物。
发明内容
本发明的目的是提供一种绿色环保、一步法合成色胺酮及其衍生物的方法，克服现有技术的不足。
为实现上述目的，本发明是采用以下技术方案实现：
R1、R2选自氢、羟基、C1-C6的烷氧基、氨基，卤素，C1-C8的烷胺基、酰胺基、烷胺甲基或酰胺甲基。
上述通式(I)表示的色胺酮及其衍生物的合成方法，使用吲哚醌或其衍生物与靛红酸酐或其衍生物反应得到，溶剂选自C2-C5的低级醇、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、二甲苯、DMF、DMSO，催化剂为无机碱或有机碱。
反应如下所示：
上述溶剂最好选自C3-C5的低级醇、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环；所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钡、C1-C4低级醇钠、醇钾、醇钡；有机碱选自N，N-二甲基苄胺、N，N-二乙基苄胺、N，N-二丙基苄胺、N-甲基-N-乙基苄胺、N，N-二甲基丙胺、N，N-二乙基丙胺、N，N-二甲基丁胺、N，N-二乙基丁胺、N，N-二丙基丁胺、三丙胺、三丁胺。
本发明的优点与积极效果：本发明不用腐蚀性、有毒、气味难闻的溶剂及脱水剂，如吡啶等，反应产率依然保持较高，使色胺酮及其衍生物的大规模生产成为可能。
具体实施方式
下面结合实例进一步描述发明的黄色荧光染料的合成方法。
实施例1：色胺酮的合成
把等摩尔的吲哚醌和靛红酸酐溶解在1，2-二氯乙烷中，加入三丁胺，加热回流2小时，冷却后蒸去溶剂及催化剂。用乙醇重结晶后得到目标化合物色胺酮，产率92％。
实施例2：8-氯色胺酮的合成
把等摩尔的用5-氯吲哚醌和靛红酸酐溶解在四氯化碳中，加入N，N-二丙基丁胺，加热回流3小时，冷却后蒸去溶剂及催化剂。用乙醇重结晶后得到目标化合物8-氯色胺酮，产率90％。
实施例3：2-乙氧基-8-甲氧基色胺酮的合成
把等摩尔的用5-甲氧基吲哚醌和6-乙氧基靛红酸酐溶解在正丙醇中，加入正丙醇钠，加热回流2.5小时，冷却后加稀盐酸中和，蒸去溶剂。用乙醇重结晶后得到目标化合物2-乙氧基-8-甲氧基色胺酮，产率75％。
实施例4：2-溴色胺酮的合成
把等摩尔的用吲哚醌和6-溴靛红酸酐溶解在二氧六环中，加入氢氧化钠，加热回流4小时，冷却后加稀盐酸中和，蒸去溶剂。用乙醇重结晶后得到目标化合物2-溴色胺酮，产率60％。
大量实验证明，使用吲哚醌或其衍生物与靛红酸酐或其衍生物在绿色环保的溶剂及催化剂存在下可以合成得到色胺酮及其衍生物：如用取代的吲哚醌和靛红酸酐按照上述实施例的反应条件和次序合成8位取代的色胺酮，例如8-氯色胺酮、8-溴色胺酮、8-甲基色胺酮、8-硝基色胺酮、8-甲氧基色胺酮、8-乙酰胺基色胺酮、8-氨基色胺酮、8-羟基色胺酮、8-二甲胺甲基色胺酮、8-二羟乙胺甲基色胺酮。
用取代的靛红酸酐代替靛红酸酐和吲哚醌按照上述实施例的反应条件和次序合成2位取代的色胺酮，例如2-氯色胺酮、2-溴色胺酮、2-甲基色胺酮、2-硝基色胺酮、2-甲氧基色胺酮、2-乙酰胺基色胺酮、2-氨基色胺酮、2-羟基色胺酮、2-二甲胺甲基色胺酮、2-二羟乙胺甲基色胺酮。
用取代的靛红酸酐代替靛红酸酐和用取代的吲哚醌代替吲哚醌按照上述实施例1的反应条件和次序合成2，8位二取代的色胺酮，例如2，8-二氯色胺酮、2，8-二氟色胺酮、2-氯-8-硝基色胺酮、2-氯-8-氟色胺酮等。
Claims (4)
1.通式(I)表示的色胺酮及其衍生物的合成方法，使用吲哚醌或其衍生物与靛红酸酐或其衍生物反应得到，其特征在于：溶剂选自C2-C5的低级醇、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、二甲苯、DMF、DMSO，催化剂为无机碱或有机碱，
(I)
R1、R2选自氢、羟基、C1-C6的烷氧基、氨基，卤素，C1-C8的烷胺基、酰胺基、烷胺甲基或酰胺甲基。
2.根据权利要求1所述色胺酮及其衍生物的一步合成方法，其特征在于：溶剂选自C3-C5的低级醇、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环。
3.根据权利要求1所述色胺酮及其衍生物的一步合成方法，其特征在于：所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钡、C1-C4低级醇钠、醇钾、醇钡。
4.根据权利要求1所述色胺酮及其衍生物的一步合成方法，其特征在于：有机碱选自N，N-二甲基苄胺、N，N-二乙基苄胺、N，N-二丙基苄胺、N-甲基-N-乙基苄胺、N，N-二甲基丙胺、N，N-二乙基丙胺、N，N-二甲基丁胺、N，N-二乙基丁胺、N，N-二丙基丁胺、三丙胺、三丁胺。
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