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CN101039952A - 作为pi3k抑制剂的17－羟基渥曼青霉素类似物 - Google Patents

作为pi3k抑制剂的17－羟基渥曼青霉素类似物 Download PDF

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CN101039952A CNA2005800349346A CN200580034934A CN101039952A CN 101039952 A CN101039952 A CN 101039952A CN A2005800349346 A CNA2005800349346 A CN A2005800349346A CN 200580034934 A CN200580034934 A CN 200580034934A CN 101039952 A CN101039952 A CN 101039952A
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古简欣
蔡平
克尔·余
乔希·卡普兰
阿达姆·马修·吉尔伯特
马修·盖尔戈里·布尔萨维奇
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Wyeth LLC
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Abstract

本发明涉及可用作PI3K抑制剂的式(I)化合物：其中R1、R2、R3和R8如本文所定义。

Description

作为PI3K抑制剂的17-羟基渥曼青霉素类似物
本申请案主张于2004年10月13日申请的临时申请案U.S.60/617,654的优先权，其以全文引用的方式并入本文。
技术领域
本发明涉及一系列具有抗肿瘤活性的作为PI3K抑制剂的17-羟基渥曼青霉素(17-hydroxywortmannin)类似物。
背景技术
发现渥曼青霉素是在信号转导途径中为磷脂酰肌醇-3(OH)-激酶(PI3K)和TOR激酶功能的有效催化抑制剂的真菌代谢物。(Norman，Bryan H.等人，(1996)″Studies on theMechanism of the Phosphatidylinositol 3-Kinase Inhibition by Wortmannin and RelatedAnalogs，″J.Med.Chem.，39，1106-111和Creemer，Lawrence C.(1996)″Synthesis and inVitro Evaluation of New Wortmannin Esters：Potent Inhibitors of Phosphatidylinositol3-Kinase，″J.Med.Chem.，39，5021-5024)。
1a类PI3K(称为PI3K)是包含p85调控亚单元和p110催化亚单元的异源二聚体酶。响应于生长因子受体刺激，PI3K催化在细胞膜处脂质第二信使磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸酯(PIP3)的产生。PIP3又有助于多种下游细胞底物的活化。PI3K下游的最重要的信号传导介体包括丝氨酸/苏氨酸激酶AKT和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)。AKT赋予显性存活信号，并通过多种细胞死亡/细胞凋亡蛋白和细胞周期因子的直接磷酸化促进增殖。mTOR是通过控制细胞蛋白翻译起作用的重要细胞生长调控剂。因此，PI3K/AKT/TOR途径对于细胞增殖、生长、存活和血管生成尤为重要。
在人类癌症中，在PI3K/AKT/TOR途径中的调控解除是所有主要人类肿瘤中的最常发事件。据估计，在30-50％的所有人类癌症(包括肺癌、前列腺癌、乳癌、脑癌、肾癌、黑素瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、甲状腺癌和淋巴癌)中发生肿瘤抑制基因PTEN(其为PIP3磷酸酶和PI3K信号传导的负性调控剂)的遗传损失。另外，已将PI3K表达的构成性升高与肺癌、卵巢癌和胰腺癌联系起来。最后，例如Her-2、EGFR和Ras的细胞表面致癌基因引起乳房、前列腺、结肠和肺肿瘤中的构成性PI3K信号传导。这些临床数据为探索作为新颖抗癌剂的PI3K抑制剂提供强有力的理论基础。(Cantley，L.和Neel，B.(1999)″New Insights into Tumor Suppression：PTEN Suppresses Tumor Formation byRestraining the Phosphoinositide 3-kinase/AKT pathway，″Proc.Natl.Acad.Sci.USA，96，4240-4245)。已显示PI3激酶和TOR激酶在癌症(Vivanco，I.和Sawyer，C.(2002)″Thephosphatidylinositol 3-kinase-AKT Pathway in Human Cancer，″Nature Reviews Cancer，2，489-501)、缺血性心脏病和再狭窄(Shiojima，I.和Walsh，K.(2002)″Role of Akt Signalingin Vascular Homeostasis and Angiogenesis，″Circulation Research，90，1243-1250和RuygrokP.等人，(2003)″Rapamycin in Cardiovascular Medicine，″Intern MedJ.，33，103-109)、炎症(Wymann，M.等人，(2003)″Phosphoinostide 3-kinase gamma：A Key Modulator inInflammation and Allergy，″Biochem Soc Trans，31，275-280和Kwak，Yong-Geun等人，(2003年4月)″Involvement of PTEN in airway hyperresponsiveness and inflammation in bronchialasthma，″The Journal of Clinical Investigation，111：7，1083-1092)、血小板凝集(Watanabe，N.等人，(2003年3月)″Functional Phenotype of Phosphoinositide 3-kinase p85(alpha)NullPlatelets Characterized by an Impaired Response to GP VI Stimulation，″Blood(epub))、硬化症(Kenerson，H.等人，(2002)″Activated Mammalian Target of Rapamycin in thePathogenesis of Tuberous Sclerosis Complex Renal Tumors，″Cancer Res.，62，5645-5650)、呼吸障碍(Kitaura，J.等人，(2000)″AKT-dependent Cytokine Production in Mast Cells，″J.Exp.Med，192，729-739和Stewart A.(2001)″Airway Wall Remodeling andHyper-responsiveness：Modeling Remodeling in vitro and in vivo，″Pulm Pharmacol Ther，14，255-265)、HIV(Francois，F.和Klotman，M.″Phosphatidylinositol 3-kinase RegulatesHuman Immunodeficiency Virus Type-1 Replication Following Viral Entry in Primary CD4(+)T Lymphocytes and Macrophages，″J.Virol，11，2539-2549)和骨吸收(Pilkington，M.等人，(1998)″Wortmannin Inhibits Spreading and Chemotaxis of Rat Osteoclasts in vitro″J BoneMiner Res，13，688-694)中具有活性。
PI3K是以85kDa调控亚单元和110kDa催化亚单元的紧密相关异源二聚体形式存在，且发现其与几乎所有的配体活化生长因子受体和致癌基因蛋白酪氨酸激酶形成细胞复合物(Cantley，L.C.等人，Cell，64：281-302(1991))。85kDa调控亚单元显然充当PI3K与生长因子受体和酪氨酸磷酸化蛋白相互作用的适配子(Margolis，C，Cell Growth Differ.，3：73-80(1992))。
虽然PI3K似乎在信号转导中是重要的酶，关于细胞的有丝分裂发生和恶性转化尤其具有牵连，但是已确定仅有限数量的水溶性药物-聚合物接合物对PI3K具有抑制活性(例如参看Matter，W.F.等人，Biochem.Biophys，Res.Commun.，186：624-631(1992))。与本发明方法中所用水溶性药物-聚合物接合物的选择性PI3K活性相反，Matter等人使用的生物类黄酮水溶性药物-聚合物接合物(特别是槲皮素(quercetin)和其某些类似物)抑制PI3K和其它激酶，例如蛋白激酶C和PI 4-激酶(同上)。
1995年1月3日颁发的美国专利第5,378,725号提供一种使用渥曼青霉素或其某些类似物中的一种而在哺乳动物体内抑制PI3K的方法。渥曼青霉素的缺点之一为其对活生物的毒性。即使低剂量的纯态渥曼青霉素通常也为限于实验室动物的全身性剂量。
此项技术中众所周知渥曼青霉素的生物合成产生，并由渥曼青霉素合成衍生物。(Dewald，Beatrice等人，(1988)″Two Transduction Sequences Are Necessary for NeutrophilActivation by Receptor Agonists，″The Journal of Biological Chemistry，第263卷，11月5日的期刊，第16179-16184页；Norman，Bryan H.等人，(1996)″Studies on the Mechanism ofPhosphatidylinositol 3-Kinase Inhibition by Wortmannin and Related Analogs，″J.Med.Chem.，39，第1106-1111页；Varticovski，L.等人，(2001)″Water-soluble HPMAcopolymer-wortmannin conjugate retains phosphoinositide 3-kinase inhibitory activity in vitroand in vivo，″Journal of Controlled Release，74，第275-281页)，其都以引用的方式并入本文中。
用二硼烷还原渥曼青霉素所制备的渥曼青霉素衍生物17β-羟基渥曼青霉素相对于渥曼青霉素显示活性增加10倍，并使PI3K IC50处于毫微摩尔以下的范围内，IC50为0.50nM。然而，17β-羟基渥曼青霉素在C3H乳房模型中的抗肿瘤活性在0.5(mg/kg)的剂量时显示无抑制作用，且在1.0mg/kg的剂量时显示毒性。这些发现使作者得出以下结论：“抑制剂效能和抗肿瘤活性需要与渥曼青霉素和相关类似物的亲电子C-21位的亲核加成。不幸的是，这种机制似乎与所观察到的毒性有关”(Norman，Bryan H.等人，(1996)″Studieson the Mechanism of Phosphatidylinositol 3-Kinase Inhibition by Wortmannin and RelatedAnalogs，″J.Med Chem.，39，1106-1111，1109-1110)。
在C-17羟基处乙酰化的渥曼青霉素衍生物显示活性严重损失，使作者得出以下结论：“活性位点在C-17处不能容纳亲油性或空间大物体”(Creemer，Lawrence C.等人，(1996)″Synthesis and in Vitro Evaluation of New Wortmannin Esters：Potent Inhibitors ofPhosphatidylinositol 3-Kinase，″J.Med.Chem.，39，5021-5024，5022)。这一结论与随后阐明的与渥曼青霉素结合的PI3K的X射线结晶结构相一致(Walker，Edward H.等人，(2000)″Structural Determinants of Phosphoinositide 3-Kinase Inhibition by Wortmannin，LY294002，Quercetin，Myricetin，and Staurosporine，″Molecular Cell，6(4)，909-919)。
其它渥曼青霉素衍生物在C-20处断开。通过使渥曼青霉素与亲核试剂在C-20位反应，呋喃环断开。所述开环化合物展示多种生物活性(Wipf，Peter等人，(2004)″Synthesisand biological evaluation of synthetic viridins derived from C(20)-heteroalkylation of thesteroidal PI-3-kinase inhibitor wortmannin，″Org.Biomol.Chem.，2，1911-1920)。也参看Powis的U.S.2003/0109572。
在医药化学中已成功采用连接聚(乙二醇)(PEG)来改进药物的水溶性和投药。(同上)然而，共价连接的PEG未必提供与其连接的药物的水溶性和可用性的改进(Bebbington，David等人，(2002)″Prodrug and Covalent Linker Strategies for theSolubilization of Dual-Action Antioxidants/Iron Chelators，″Bioorganic & MedicinalChemistry Letters，12，3297-3300，3299)和(Feng，Xia等人，(2002)″Synthesis andEvaluation of Water-Soluble Paclitaxel Prodrugs，″Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，12，3301-3303，3302)。
在PEG药物综述中，历经20年仍未制备出产生临床批准的产品的低分子量(＜20,000)PEG小分子药物接合物(Greenwald，R.B.(2001)″PEG drugs：an overview，″Journal ofControlled Release，74，第159-171页，摘要)。实际上，仅有少数的小有机分子抗癌剂通过永久键与PEG接合，且所述药剂未产生具有临床优越性的水溶性药物-聚合物接合物(Greenwald，R.B.等人，(2003)″Effective Drug Delivery by PEGylated Drug Conjugates，″Advanced Drug Delivery Reviews，55，第217-250页，220)。当使用PEG-CPT时，就PEG-CPT 40,000、20,000和8,000构筑体而言分别展示约50％、10％和0％的致死率。表面看来，采用Mw5000的聚合物与药物接合会迅速产生在活体内具有很小作用或无作用的分泌物质(同上，235)。这并不是说连接在肿瘤中具有积聚能力的PEG 40,000将自动使得药物具有更大的抗肿瘤活性(同上，235)。
需要具有改进的抗肿瘤活性和/或低毒性的渥曼青霉素类似物。本发明的化合物满足这一需求。
发明内容
在一个实施例中，本发明提供式I化合物：
Figure A20058003493400231
其中：
R1选自由NR4R5、SR6和OR7组成的群组；
R2选自由氢、甲酰基和酰基组成的群组；
R3选自由氢、羟基、烷氧基、烷酰氧基、＝O、酰氧基和羰基组成的群组；
R4和R5独立选自由氢、羟基、烷基、烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和PEG组成的群组；且其中R4和R5视情况连接以形成环；
R6选自由烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和PEG组成的群组；且
R7选自由氢、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和PEG组成的群组；
R8选自由羟基、酰氧基和烷氧基组成的群组；
和其盐、溶剂化物和水合物。
在一个实施例中，R1为NR4R5。
在一个实施例中，R2为氢。
在另一实施例中，R2为甲酰基。
在又一实施例中，R3为酰氧基。优选的是，R3为乙酰氧基。
在一个实施例中，R8为羟基。
在一个实施例中，本发明提供式I化合物，其中：
R1选自由NR4R5、SR6和OR7组成的群组；
R2选自由氢和甲酰基组成的群组；
R3选自由氢、羟基和酰氧基组成的群组；
R4和R5独立选自由氢、烷基、烯基、杂环基、芳基、芳烷基和PEG组成的群组；且其中R4和R5视情况连接以形成环；
R6为烷基；
R7为氢；
R8为羟基；
和其盐、溶剂化物和水合物。
在一个实施例中，本发明提供式I的示范性化合物。一个实例为(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-1-{[[3-(二甲氨基)丙基](甲基)氨基]亚甲基}-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯。
本发明也涵盖经聚乙二醇化的式I化合物，其中R基团如上所述。实例包括(但不限于)在R1、R2或R3位置经聚乙二醇化的化合物。
在另一实施例中，本发明提供一种通过提供本发明的化合物抑制PI3K活性的方法。本发明也提供一种抑制哺乳动物、特别是人类体内的PI3K的方法，其包含投与本发明的化合物。本发明也提供一种治疗PI3K依赖性病症的方法，其包含投与本发明的化合物。
本发明也提供通过提供本发明的化合物抑制TOR活性的方法。本发明也提供一种抑制哺乳动物、特别是人类体内的TOR的方法，其包含投与本发明的化合物。
本发明也提供包含本发明的化合物和医药学上可接受的载剂的医药组合物。本发明提供一种治疗癌症的方法，其包含投与本发明的医药组合物。本发明也提供另外包含投与一种或一种以上调节生长因子信号传导、细胞因子反应和细胞周期控制的药剂的方法。
附图说明
图1描绘聚乙二醇化17-羟基渥曼青霉素化合物。
图2描绘本发明化合物的通用合成流程。
图3描绘经聚乙二醇化的本发明化合物的合成流程。
图4描绘聚乙二醇化17-羟基渥曼青霉素的合成流程。
图5描绘聚乙二醇化17-羟基渥曼青霉素衍生物的合成流程。
图6展示U87MG神经胶质瘤中由不同静脉内给药时程(一周1次和2次)和不同浓度的化合物5所获得的结果的比较。
图7展示U87MG神经胶质瘤中由不同剂量的化合物5(一周2次静脉内给药)所获得的结果的比较。
图8展示NSCLC A549模型中由不同剂量的化合物5(一周1次静脉内给药)所获得的结果的比较。
图9展示U87MG神经胶质瘤中由不同剂量的化合物53(一周2次静脉内给药)所获得的结果的比较。
图10展示NSCLC A549中由不同剂量的化合物53(一周2次经口给药)所获得的结果的比较。
图11展示U87MG神经胶质瘤中由不同静脉内给药时程(一周1次和2次)和不同剂量的化合物46和化合物5所获得的结果的比较。
图12展示当化合物以一周2次静脉内给药时，化合物5、46、25和30在U87MG神经胶质瘤中的活体内活性和比较。
图13展示一周5次或2次腹膜内或一周2次静脉内以5mg/kg给药时，化合物4和13在U87MG神经胶质瘤中的活体内活性。
图14展示化合物5或53与太平洋紫杉醇的组合疗法在U87MG神经胶质瘤模型中的结果(所有都一周1次静脉内给药)。
图15展示化合物5与太平洋紫杉醇的组合疗法在NSCLC H460模型中的结果(一周1次静脉内给药)。
图16A和B展示化合物4与MEK抑制剂的组合协同抑制HCT116结肠肿瘤细胞的生长。
图17A和B展示化合物5与MEK抑制剂的组合协同抑制HCT116结肠肿瘤细胞的生长。
图18A-C展示化合物4与2-(2-氯-4-碘苯胺基)-N-(环丙基甲氧基-3，4-二氟苯甲酰胺)(MEK抑制剂)的组合在一组七个结肠肿瘤细胞系中显示协同生长抑制作用。
图19A和B展示化合物4与MEK抑制剂2-(2-氯-4-碘苯胺基)-N-(环丙基甲氧基-3，4-二氟苯甲酰胺)的组合在非小细胞肺癌(NSCLC)细胞系中显示协同生长抑制作用。
图20A展示化合物4与MEK抑制剂2-(2-氯-4-碘苯胺基)-N-(环丙基甲氧基-3，4-二氟苯甲酰胺)的组合在MDA231乳房肿瘤细胞中显示协同生长抑制作用。
图20B展示化合物4与MEK抑制剂2-(2-氯-4-碘苯胺基)-N-(环丙基甲氧基-3，4-二氟苯甲酰胺)的组合在DU145前列腺肿瘤细胞中显示协同生长抑制作用。
图21展示通过化合物4与MEK抑制剂2-(2-氯-4-碘苯胺基)-N-(环丙基甲氧基-3，4-二氟苯甲酰胺)的组合处理在HCT116细胞中协同诱导细胞凋亡。
图22提供对HCT116细胞的PI3K、MEK和细胞周期控制的各种分子途径标记的Western印迹法分析。将细胞以单一或组合药剂处理16小时。
图23展示HER2/neu抑制剂(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲氨基)-2-丁烯酰胺(称为“HKI-272”)与化合物4(0.1μg/ml)的组合协同抑制过度表达HER2/Neu的MDA361-DYT2乳房肿瘤细胞的生长。
图24提供对MDA361-DYT2的PI3K、HER2/Neu、ERK和细胞周期控制的各种分子途径标记的Western印迹法分析。将细胞处理16小时。
图25展示mTOR抑制剂CCI-779与化合物4(0.1μg/ml)的组合协同抑制MDA-MB-231乳房肿瘤细胞的生长。
图26A和B展示mTOR抑制剂CCI-779与化合物4(0.1μg/ml)的组合协同抑制结肠肿瘤细胞系的生长。
图27A和B展示mTOR抑制剂CCI-779与化合物4(0.1μg/ml)的组合协同抑制PTEN阴性乳房肿瘤细胞系的生长。
在化合物名称与结构之间冲突的情况下，结构优先。
具体实施方式
在一个实施例中，本发明提供式I化合物：
Figure A20058003493400261
其中：
R1选自由NR4R5、SR6和OR7组成的群组；
R2选自由氢、甲酰基和酰基组成的群组；
R3选自由氢、羟基、烷氧基、烷酰氧基、＝O、酰氧基和羰基组成的群组；
R4和R5独立选自由氢、羟基、烷基、烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和PEG组成的群组；且其中R4和R5视情况连接以形成环；
R6选自由烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和PEG组成的群组；且
R7选自由氢、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和PEG组成的群组；
R8选自由羟基、酰氧基和烷氧基组成的群组；
和其盐、溶剂化物和水合物，只要化合物不是式V化合物：
Figure A20058003493400271
其中R9为烷基，或具有单一非重复式(B)的药物-聚合物接合物：
Figure A20058003493400272
其中R10为-O-、-NH-或-S-；
R11为烷基、环烷基或芳基；
R3为H、＝O、-O-COC4H9或OR12；
R12为H、COR13或烷基；
R13为烷基、H、芳基或-CH2-芳基；且
n为1-1000。
本发明的R基团视情况经取代。视情况经取代意谓具有零个、一个或一个以上取代基。取代基包括(但不限于)氢、卤素、烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、酰基、烷氨基、芳氨基、芳基烷氨基、氨基、氰基、氨甲酰基、乙酰胺基、羧基、烷氧羰基、磺酰基、PEG(聚乙二醇)、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、多环基、芳氧基、烷硫基和芳硫基。取代基本身也可以视情况经取代。
除非另外指出，否则烷基、烯基和炔基具有1到10个碳原子且可为直链、支链或环状。
杂环基的实例包括(但不限于)吡咯烷、哌啶、哌嗪、氧代哌啶、吗啉和吖丁啶。与杂环稠合的苯环的实例包括(但不限于)喹啉、异喹啉和二氢异喹啉。除非另外指出，否则杂环基含有一个或一个以上选自由氮、氧和硫组成的群组的杂原子。
芳基的实例包括(但不限于)苯基和萘基。
多环基包含一个与一个或一个以上其它环稠合的环。环可以是芳香族或非芳香族。环可以是烃环或杂环。
甲酰基意谓-C(O)H基团。
酰基意谓通过去除羟基而衍生自有机酸的有机基团，例如，RC(O)-为RCOOH的酰基。
烷氧基意谓-OR基团，其中R为可视情况经一个或一个以上官能团取代的烷基、烯基或炔基。
羰基意谓经双键与氧键结的碳，即C＝O。
酰氧基是指烷基-C(O)O-、经取代的烷基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、经取代的环烷基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-和杂环基-C(O)O-基团。酰氧基包括烷酰氧基、烯酰氧基和芳酰氧基。
杂芳基意谓芳香族杂环，其包括单环、双环和三环系统，其中环系统的至少一个碳原子可由独立选自氮、氧和硫的杂原子置换。
芳烷基是芳基化烷基，其为其中烷基H原子经芳基取代的基团。
PEG为聚乙二醇。
在一个实施例中，R1为NR4R5。在某些实施例中，R4和R5连接以形成环。例如，实施例包括(但不限于)R4和R5连接以使得NR4R5为吡咯烷、哌啶、哌嗪、氧代哌啶、吗啉或吖丁啶的实施例。NR4R5环可如上文所述视情况经取代。NR4R5环也可以与苯环稠合以使得NR4R5为例如二氢异喹啉。
在另一实施例中，R1为SR6。实例包括(但不限于)丁基硫烷基。
在另一实施例中，R1为OR7。实例包括(但不限于)-OH。
在式I中，R1被描述为关于渥曼青霉素化合物的C20具有一个特定的结构关系。所属领域技术人员将认识到可能存在C20双键的其它可能几何结构。虽然未图示，但式I和本发明的化合物包括C20双键的替代几何结构。
在一个实施例中，R2为氢或甲酰基。
R3选自由氢、羟基、烷氧基、烷酰氧基、＝O、酰氧基和羰基组成的群组。在一个实施例中，R3为酰氧基。酰氧基的实例包括(但不限于)乙酰氧基。
在一个实施例中，R8为羟基。
在一个实施例中，本发明提供式I化合物，其中：
R1选自由NR4R5、SR6和OR7组成的群组；
R2选自由氢和甲酰基组成的群组；
R3选自由氢、羟基和酰氧基组成的群组；
R4和R5独立选自由氢、烷基、烯基、杂环基、芳基、芳烷基和PEG组成的群组；且其中R4和R5视情况连接以形成环；
R6为烷基；
R7为氢；
R8为羟基；
和其盐、溶剂化物和水合物。
以下图表提供本发明的某些示范性化合物和可在本文整个说明书中使用的指定“化合物编号”。本发明也包括所述化合物的盐、溶剂化物和水合物。
  化合物编号   化合物名称
  1   (1E，4S，4aR，5R，6aS，7S，9aR)-1-[(二乙氨基)亚甲基]-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯
  2   (1E，4S，4aR，5R，6aS，7S，9aR)-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1-(吡咯烷-1-基亚甲基)-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯
  3   (1E，4S，4aR，5R，6aS，7S，9aR)-1-(苯胺基亚甲基)-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯
  4   (1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-1-{[叔丁基(2-羟乙基)氨基]亚甲基}-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯
  5   (1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-1-{[[3-(二甲氨基)丙基](甲基)氨基]亚甲基}-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯
  6   (1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-1-{[甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]亚甲基}-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯
  7   (1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-[(4-环己基哌嗪-1-基-亚甲基]4a，6a-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯
  8   (1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-1-{[丁基(甲基)氨基]亚甲基}-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯
  9   (1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-1-{[环己基(甲基)氨基]亚甲基}-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯
  10   (1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-1-[(4-苯甲基哌嗪-1-基)亚甲基]-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯
  11   (1E，4S，4aS，5R，6aS，7S)-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1-(哌啶-1-基亚甲基)-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯
  12   (1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-1-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基亚甲基)-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯
  13   (1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1-[(4-苯基哌嗪-1-基)亚甲基]-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯
  14   (1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-1-[(4-甲基哌嗪-1-基)亚甲基]-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯
  15   (1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代
  -1-[(4-苯基哌啶-1-基)亚甲基]-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯
  16   (1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-7-(甲酰氧基)-11-羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1-(吡咯烷-1-基亚甲基)-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯
  17   (1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-1-[(二烯丙基氨基)亚甲基]-7-(甲酰氧基)-11-羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯
  18   (1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-1-[(二乙氨基)亚甲基]-7-(甲酰氧基)-11-羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯
  19   乙酸4-{[双-(2-羟基-乙基)-氨基]-亚甲基}-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯
  20   乙酸4-[(叔丁基-甲基-氨基)-亚甲基]-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯
  21   乙酸4-{[双-(3-二甲氨基-丙基)-氨基]-亚甲基}-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯
  22   1-(11-乙酰氧基-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十氢-2-氧杂-环戊[a]亚菲-4-基甲基)-哌啶-4-甲酸甲酯
  23   1-(11-乙酰氧基-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十氢-2-氧杂-环戊[a]亚菲-4-甲基)-哌啶-4-甲酸
  24   4-[(11-乙酰氧基-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十氢-2-氧杂-环戊[a]亚菲-4-甲基)-甲基-氨基]-2，5-二甲基-己-2-烯酸甲酯
  25   乙酸6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-4-[({3-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-甲基-氨基)-亚甲基]-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯
  26   乙酸6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-4-({甲基-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-氨基}-亚甲基)-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯
  27   乙酸6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-4-{[甲基-(3-吗啉-4-基-丙基)-氨基]-亚甲基}-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯
  28   乙酸4-{[(2-苯磺酰基-乙基)-(3-二乙氨基-丙基)-氨基]-亚甲基}-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯
  29   乙酸4-{[(1-氮杂-双环[3.3.1]壬-5-基甲基)-苯甲基-氨基]-亚甲基}-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯
  30   乙酸6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-4-[4-(3-吗啉-4-基-丙基)-哌嗪-1-基亚甲基]-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯
  31   乙酸4-{[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-亚甲基}-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯
  32   乙酸4-[4-(3-二甲氨基-丙基)-哌嗪-1-基亚甲基]-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-
  二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯
  33   乙酸6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-4-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-基亚甲基]-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯
  34   乙酸6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-4-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基亚甲基]-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯
  35   [(11-乙酰氧基-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十氢-2-氧杂-环戊[a]亚菲-4-基甲基)-甲基-氨基]-乙酸叔丁酯
  36   乙酸4-{[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨基]-亚甲基}-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯
  37   4-[(11-乙酰氧基-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十氢-2-氧杂-环戊[a]亚菲-4-基甲基)-甲基-氨基]-丁酸
  38   1-(11-乙酰氧基-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十氢-2-氧杂-环戊[a]亚菲-4-基甲基)-吖丁啶-2-甲酸
  39   1-(11-乙酰氧基-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十氢-2-氧杂-环戊[a]亚菲-4-基甲基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯
  40   1-(11-乙酰氧基-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十氢-2-氧杂-环戊[a]亚菲-4-基甲基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯
  41   乙酸4-{[苯甲基-(2-氰基-乙基)-氨基]-亚甲基}-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯
  42   乙酸4-{[(2-二乙氨基-乙基)-乙基-氨基]-亚甲基}-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯
  43   乙酸4-{[苯甲基-(2-二甲氨基-乙基)-氨基]-亚甲基}-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯
  44   乙酸6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-4-(4-氧代-哌啶-1-基亚甲基)-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯
  45   4-{[(2-二甲氨基-乙基)-乙基-氨基]-亚甲基}-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-10，11，12，13，14，15，16，17-八氢-1H，4H-2-氧杂-环戊[a]菲-3，7-二酮
  46   乙酸4-{[(2-二甲氨基-乙基)-乙基-氨基]-亚甲基}-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯
  47   乙酸4-[1，4′]双哌啶基-1′-基亚甲基-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯
  48   乙酸6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-4-吗啉-4-基亚甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯
  49   丙酸4-{[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-亚甲基}-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯
  50   (1E，4S，4aR，5R，6aS，7S，9aR)-1-[(二乙氨基)亚甲基]-5，7，11-三羟基-4-(甲氧基甲
  基)-4a，6a-二甲基-4a，5，6，6a，7，8，9，9a-八氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-2，10(1H，4H)-二酮
  51   (1Z，4S，4aR，5R，6aS，7S)-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1-{12-氧代-16-[(3aR，4R，6aS)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-4-基]-5，8-二氧杂-2，11-二氮杂亚十六-1-基}-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯
  52   乙酸4-丁基硫烷基亚甲基-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯
  53   17-聚乙二醇化二-(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-1-{[[3-(二甲氨基)丙基](甲基)氨基]亚甲基}-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯
  54   17-聚乙二醇化(1E，4S，4aR，5R，6As，7S，9aR)-1-[(二乙氨基)亚甲基]-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯
  55   聚乙二醇化17-羟基渥曼青霉素化合物
  56   (1Z，4S，4aR，5R，6aS，7S)-1-{[叔丁氨基]亚甲基}-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯
  57   (1Z，4S，4aR，5R，6aS，7S)-1-{[3-二甲氨基-丙氨基]亚甲基}-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯
  58   (1Z，4S，4aR，5R，6aS，7S)-7，11-二羟基-1-{[(2-巯乙基)氨基]亚甲基}-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯
  59   (1Z，4S，4aR，5R，6aS，7S，9aR)-1-[(乙氨基)亚甲基]-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯
  60   (1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-1-{[[3-(二甲氨基)丙基](甲基)氨基]亚甲基}-5，7，11-三羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-4a，5，6，6a，7，8，9，9a-八氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-2，10(1H，4H)-二酮
  61   (1Z，4S，4aR，5R，6aS，7S，9aR)-7，11-二羟基-1-(羟基亚甲基)-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯
  62   (1E，4S，4αR，5R，6αS，7S，9αR)-1-{叔丁基[2-(二甲氨基)乙基]氨基}亚甲基)-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4α，6α-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4α，5，6，6α，7，8，9，9α，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯
  63   丁酸4-{[(-二甲氨基-丙基)-甲基-氨基]-亚甲基}-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯
  64   乙酸4-{[(2-二甲氨基-丙基)-乙基-氨基]-亚甲基}-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3>4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯
  65   (1E，4S，4aR，5R，6aS，7S，9aR)-1-({4-[2-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙基]哌嗪-1-基}亚甲基)-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯
本发明也涵盖经聚乙二醇化的式I化合物，其中R基团如上文所述。实例包括(但不限于)在R1、R2或R3位置处经聚乙二醇化的化合物。
在式I化合物中存在某些取代基使得可形成所述化合物的盐。合适盐包括医药学上可接受的盐，例如衍生自无机酸或有机酸的酸加成盐，和衍生自无机碱和有机碱的盐。
酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、烷基磺酸盐(例如甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐或羟乙基磺酸盐)、芳基磺酸盐(例如对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐或萘磺酸盐)、磷酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、草酸盐、酒石酸盐和苯甲酸盐。
衍生自无机碱或有机碱的盐包括碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如镁盐或钙盐)和有机胺盐(例如吗啉、哌啶、二甲胺或二乙胺盐)。
本发明化合物的尤其有用的盐包括医药学上可接受的盐，尤其是医药学上可接受的酸加成盐。
本发明的化合物可如上文所述和早前2004年4月20日申请的美国申请案第10/828,474号(其以引用的方式并入本文中)中所述由17-羟基渥曼青霉素制得。可用胺处理17-羟基渥曼青霉素以产生呋喃开环化合物。17-羟基渥曼青霉素也可以在17位经甲酰基化，且用胺处理以产生呋喃开环化合物。参看图2。
经聚乙二醇化的本发明化合物可通过在二氯甲烷中的聚乙二醇化17-羟基渥曼青霉素中加入胺而制得。参看图3。用于制备聚乙二醇化17-羟基渥曼青霉素和聚乙二醇化渥曼青霉素衍生物的方法分别描述于图4和5中，且是如早前2004年4月20日申请的美国申请案第10/828,474号中所述。
例如，如图4中所述，将60mg渥曼青霉素(0.14mmol，来自Aldrich)在12mL四氢呋喃(THF)中的溶液在氮气下在0℃冰浴中冷却。加入THF溶液(134μL，0.14mmol，来自Aldrich)中的1M硼烷，且将反应混合物在0℃下搅拌3.5小时。用1mL水使反应中止。在加温到室温后，将反应混合物用水稀释，且用乙酸乙酯萃取。处理后，获得约60mg(通过HPLC，90％纯的17-羟基-渥曼青霉素)固体。将所述固体(约0.126mmol 17-羟基-渥曼青霉素)溶解在15mL二氯甲烷中，使其与碘乙酸(24mg，0.13mmol)、二环己基碳化二亚胺(DCC)(27mg，0.13mmol)和4-N，N-二甲氨基吡啶(DMAP)(0.1mg，作为催化剂)反应。将反应混合物在室温下保持1小时。处理后，获得约75mg粗产物(黄色固体)。通过制备型HPLC分离纯的17-二氢-17-(1-碘乙酰基)-渥曼青霉素。获得总共54mg白色固体。
又，如图4所述，在氮气下将4.40mg(0.067mmol)17-二氢-17-(1-碘乙酰基)-渥曼青霉素溶解在15mL乙腈和10mL 0.1M碳酸氢钠中。在1小时内加入总共345mgM-PEG-SH-5000(0.069mmol)(分4批)。在室温下再搅拌1小时后，将反应混合物用二氯甲烷萃取并处理。获得约320mg粗产物。在制备型HPLC后，自260mg粗产物获得总共209mg纯的水溶性药物-聚合物聚乙二醇化渥曼青霉素衍生物。
在另一实施例中，本发明提供一种通过在细胞内(活体内或活体外)提供一种或一种以上本发明化合物来抑制PI3K活性的方法。可对本发明的化合物进行测试以确定足以抑制PI3K的最小浓度，即最小抑制浓度IC50。参看实例66。下表1和2展示本发明示范性化合物的IC50结果。除非另外指出，否则IC50是以μg/ml测量。所属领域技术人员应了解展示本发明化合物抑制PI3K活性的能力的检定。例如，美国专利第5,378,725号提供一种可用于测试化合物活性的示范性测试系统。所属领域技术人员应了解其它检定系统。另外，所属领域技术人员应了解用于研究对PI3K活性的抑制作用的哺乳动物模型。所述模型包括(但不限于)无胸腺小鼠中的人类异种移植模型。同样，所属领域技术人员可使用这些模型来测定本发明化合物的活性和毒性。
在一个活体内实验方案中，根据实验动物照护评鉴协会(Association for Accreditationof Laboratory Animal Care，AALAACC)标准将Balb/c nu/nu(无胸腺)小鼠在用于实验之前圈养至少一周。将动物圈养在微型隔离笼中，并只在层流净化罩中处理。所有食物和水都经过高温灭菌。使用25-26规格无菌针和注射器将细胞悬浮液以200μL的体积在小鼠左侧腹接种。将细胞再悬浮在完全生长培养基中，且每只小鼠传递1千万个细胞。当所得肿瘤达到适于分级的尺寸时，将小鼠再分组以产生相等大小的组，n＝10。分级后，静脉内给予小鼠0.2cc化合物。化合物可再悬浮在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中，随后注射到小鼠体内。处理在整段时期内通常为一周1次或一周2次。在一些研究中，以每2周重复一次，每天5次给药的时程进行处理，直到肿瘤达到动物体重的10％。在整个实验持续期间，每周两次监控实体肿瘤的生长。使用游标卡尺量化肿瘤尺寸，并使用公式L×W除以2(mm)来计算质量。假定单位密度，将mm3转化为mg。不允许肿瘤生长到大于小鼠体重的15％，此时对小鼠施以安乐死。
图6-15展示根据此实验方案进行的活体内检定的结果。化合物溶解在磷酸盐缓冲液中。媒剂对照物是无化合物的磷酸盐缓冲液。所有剂量都是以mg/kg测量。对于聚乙二醇化化合物而言，在不考虑PEG重量的情况下由基础化合物来测量剂量。A549(人类非小细胞肺癌)和U87(胶质母细胞瘤)细胞系是购自美国典型微生物保藏中心(AmericanType Culture Collection，ATCC)(Rockville，MD)。检定结果表明本发明化合物抑制肿瘤生长。
本发明提供一种抑制哺乳动物、特别是人类体内的PI3K的方法，其包含投与PI3K抑制量的本发明化合物。
一个实施例提供一种治疗PI3K依赖性病症的方法，其包含对个体投与PI3K抑制量的本发明化合物。PI3K依赖性病症包括与疼痛、糖尿病、炎症、血小板凝集、缺血性心脏病、硬化症、再狭窄、呼吸障碍、HIV、骨吸收且特别是癌症(例如非小细胞肺癌和脑癌)相关的生物化学过程。
因为PI3K在细胞的有丝分裂发生和恶性转化中起重要作用，所以已证明抑制PI3K的化合物可用作抗肿瘤剂。因此，本发明的一个实施例提供通过投与本发明化合物治疗癌症的方法。治疗癌症涵盖(但不限于)抑制和/或减少肿瘤细胞增殖、肿瘤细胞生长或肿瘤发生。所属领域技术人员应了解展示本发明化合物减少细胞增殖的能力的检定。例如，将细胞系与本发明的化合物一起培养，然后例如通过MTS检定法或胸苷并入检定法来测量细胞增殖。所属领域技术人员也应了解其它检定。
示范性细胞增殖检定展示足以抑制肿瘤生长的最小化合物浓度，即最小抑制浓度IC50(μg/ml)。示范性化合物的细胞增殖检定结果显示在下文表1和2中。LNCaP(人类前列腺癌)、MDA468(人类乳癌细胞)、MDA435(人类乳腺癌)和DU145(人类前列腺癌/淋巴性白血病)细胞系是购自美国典型微生物保藏中心(ATCC)(Rockville，MD)。在含有5％CO2的37℃培育箱中，将细胞培养在含有10％胎牛血清(FBS)的RPMI培养基1640中。所有细胞培养试剂都购自Gibco-BRL(Grand Island，NY)。将细胞以每孔约3000个细胞涂在96孔培养板上。涂布一天后，在细胞中加入化合物或媒剂对照物(只有缓冲液)。开始处理后三天时进行增殖检定。
对于非放射性细胞增殖检定而言，通过测量染料MTS四唑鎓染料的代谢转化率(通过存活细胞)来确定存活细胞密度，这是所属领域技术人员已知的细胞增殖检定(MTS检定)且先前已确立。使用检定试剂盒(Promega Corp.，Madison，WI)进行检定。将检定板培育1-2小时，并通过测量490nm下的吸光度而在96孔格式平板读取器中读取结果。每种化合物的作用都计算成由在同一平板中生长的经媒剂处理的细胞所获得的对照细胞生长百分比。
PI3K/AKT/TOR途径对于细胞增殖、生长、存活和血管生成尤为重要。因此，本发明的化合物也可以用于抑制TOR活性。与关于PI3K的上述检定类似的活体内和活体外检定可以用来确定足以抑制TOR的最小化合物浓度。如实例67和68所述的人类TOR检定和Rat1-IGF1检定分别由本发明的某些实施例来进行。这些检定的结果显示在下文表1和2中。示范性化合物足以抑制TOR的最小化合物浓度、即最小抑制浓度IC50(μg/ml)显示在下文表1和2中。
表1：检定数据(IC50，μg/ml)
  如图编号所图示的化合物   TOR   PI3KFP   Rat1-IGF1   LNCaP   MDA468   MDA435   DU145
  2   ＞10   0.125   0.1   1   6   1.4
  1   10   0.09   0.075   1   6   2
  18   2.5   0.629   0.11   0.4   6   1.5
  16   8   1.994   0.08   0.28   5.5   1.3
  17   1.3   0.607   0.14   0.5   7   3
  3   4.8   0.228   ＞0.1   3.5   5   15   12
  4   16   0.596   0.1   0.09   0.3   6   1.5
  5   1.4   0.007   0.02   0.4   1.8   15   10
  6   0.66   0.07   0.02   0.55   2.01   ＞15   13
  7   0.49   0.025   0.02   0.88   2   ＞15   ＞15
  8   4.3   0.244   0.1   0.09   0.6   5   2
  9   47   ＞2.5   ＞0.1   9.5   10   15   13
  10   0.54   0.053   0.02   1   1.8   ＞15   15
  11   0.98   0.053   0.02   0.8   1.8   ＞15   15
  12   1.8   0.2   0.1   2.8   6   ＞15   ＞15
  13   0.36   0.036   0.05   0.8   2   ＞15   15
  14   0.44   0.043   0.02   0.58   2   ＞15   15
  15   1.45   0.102   0.02   0.9   2.3   ＞15   15
  17-OH-Wort   0.076   0.0034   ＜0.01   1   2.3   ＞15   15
  52   1.3   0.043   .25   3.85
  49   .83   0.044   0.8   4.25
  41   .43   0.028   1.45   5
  42   .85   0.014   0.75   4.1
  43   2.8   0.027   0.42   3.4
  55   1.75   0.081   0.09   0.75
  63   0.31
  64   2.0   0.0065   0.3
  65   0.58   1.55
表2：检定数据(IC50，μg/ml，标记处除外)
  如图编号所图示的化合物   TOR   PI3KIC50nM  Rat1-IGF1   LNCaP   MDA468   MDA435   DU145
  1   179
  19   ＞10   918  ＞0.1(线索)   0.07   1.2   6   1.7
  20   ＞10   440  ＞0.1   0.06   0.62   5   1.1
  21   2.2   22  0.1   0.16   3.9   11   12
  22   0.97   52  0.1   0.29   3.5   18   17
  23   0.46   33  0.1   0.28   4   17   17
  24   ＞10   5398  ＞0.1   0.13   1.05   10.05   4
  25   0.94   15  0.02   0.43   4.3   16   20.5
  26   1.4   19  0.02   0.28   3.9   21   17
  27   1.35   24  0.1   0.35   5   30   23
  28   ＞10   131  ＞0.1(线索)   0.12   3   11   8.5
  29   ＞10   373  ＞0.1   1.8   15   ＞30   30
  30   0.77   46  0.02   0.41   4   21   21
  31   0.68   9  0.1   0.4   4   23   21
  32   0.15   39  0.1   0.5   4.1   22   20
  33   0.39   78  0.1   0.5   4.3   18   20
  34   0.59   91  0.1   0.48   6   22   25
  35   8   1581  0.1   0.1   1.4   5.5   3
  36   1.6   199  0.1   0.09   2.3   5   12
  37   6.9   193  0.1   0.2   4   12   21
  38   5.1   63  0.1   0.06   1.3   4   2.4
  39   6.9   770  0.1   0.043   1.2   4   2.4
  40   ＞10   444  ＞0.1(线索)   0.085   0.75   5.5   1.85
  4   ＞10   1002  NA   0.05   0.51   3.5   1
  5   0.7   7  NA   0.28   2   8.2   9.5
  8   4.7   775  NA   0.12   0.9   3.1   1.3
  13   0.46   53  NA   0.33   3.5   13   17
  17-OH-Wort   0.059   2  ＜0.01   0.3   3   20   13
  渥曼青霉素   10
  51   616.5  ＞0.2   2.8   30
  50   7583.1  ＞0.1(线索)   0.25   2.5
  44   0.59   60.2  0.02   0.37   3
  45   ＞10   369.2  0.1   0.65   5
  46   0.48   5.1  0.02   0.65   3.3
  47   0.34   63.3  0.05   0.9   5.8
  48   0.43   36.1  0.02   0.5   3
  60   0.2   7   0.33   2
本发明也提供包含本发明化合物和医药学上可接受载剂的医药组合物。
本发明的医药组合物可单独或与其它治疗有效化合物或疗法组合投与，以用于治疗或预防哺乳动物中受介导的病理学病症或病况。同样，本发明化合物可以单一化合物的形式或与其它化合物组合的形式提供。
预期PI3K的抑制作用可增强此项技术中已知的调节生长因子信号传导、细胞因子反应和细胞周期控制的其它药剂的治疗活性，所述药剂例如(但不限于)细胞因子、干扰素、雷帕霉素(rapamycin)、HER2/EGFR抑制剂、MEK抑制剂、干扰素α、Src激酶抑制剂和mTor抑制剂。
HER2为人类表皮生长因子受体2且在多种人类肿瘤(包括乳癌)的表面上表达。HER2抑制剂优选抑制介导细胞增殖的信号传导途径且特异性抑制HER2酪氨酸激酶，且因此也可以用作用于抑制表达HER2的癌症生长的治疗剂。此项技术中已知HER2抑制剂。示范性HER2抑制剂为(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲氨基)-2-丁烯酰胺。
人类表皮生长因子(EGF)为通过结合到特异性细胞膜表皮生长因子受体(EGFR/ErbB-1)上来发挥生物作用的多肽。许多类型的癌细胞在其细胞表面上展现增强的EGFR表达。EGFR在癌细胞上的表达增强与过度增殖和癌转移有关。已通过失控细胞生长来识别其过多配体EGF，从而导致各种癌症，包括结肠直肠癌、头颈癌、卵巢癌、前列腺癌、乳癌和肺癌。当EGF与EGFR结合时，触发促进生长和分裂的化学信号传导过程。EGFR抑制剂优选干扰EGF与其受体EGFR的相互作用，或抑制内部化学信号传导过程以终止产生细胞分裂前进信号的化学物质的产生。示范性EGFR抑制剂为4-二甲氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺。
MEK为称为MEK激酶的酶家族，其是MAP(有丝分裂原相关蛋白激酶)和Erk(胞外信号调控)激酶的群组。这些酶是在哺乳动物体内调控底物磷酸化的酶。优选的MEK抑制剂是抑制MEK 1和MEK 2酶而实质上不抑制其它所述酶的化合物。示范性MEK抑制剂是4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-6-甲氧基-7-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)喹啉-3-甲腈。另一示范性MEK抑制剂是称为UO126或化学上称为1，4-二氨基-2，3，-二氰基-1，4-双[2-氨基苯硫基]丁二烯的MAP激酶抑制剂。
Src为与细胞膜相关的蛋白酪氨酸激酶(PTK)且涉及在信号转导和生长调控途径中。它通过将ATP的γ磷酸酯转移到底物蛋白上的酪氨酸残基侧链来传递细胞信号。至今为止，已发现Src蛋白酪氨酸激酶家族中的九个成员。这些成员是Src、Yes、Fyn、Fgr、Blk、Lck、Lyn、Hck和Yrk。Fgr、Blk、Lck、Lyn、Hck和Yrk主要在造血细胞中表达且具有活性。Src底物磷酸化的变化是细胞信号传导中的重要事件。大多数正常细胞含有非常低的Src含量和活性，且细胞生活力的确定或维持无需这种酶。Src活性在许多人类癌症中大幅增加。
Src活性变化与细胞周期变化相关，且Src活性调控的变化与瘤形成相关。抑制Src将具有干扰其所参与的信号转导途径的作用，且因此将降低癌细胞生长速率。旨在抑制Src家族的药物具有以下优势，即具有有限的全身性毒性或无全身性毒性，但对展示Src家族的一个或一个以上成员具有增加活性的肿瘤具有高特异性。示范性Src抑制剂是4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯基氨基)-5-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-3-甲腈和4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-2-吡啶基}-3-甲腈。
CCI-779为雷帕霉素酯和目前在II期临床研发中用于治疗癌症患者的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的抑制剂。CCI-779与mTOR相互作用且抑制其激酶活性，导致对受mTOR调控的翻译控制物p70(s6)激酶的抑制作用。
本发明的化合物在与各种细胞生长或细胞周期调节剂、酪氨酸激酶或细胞因子的抑制剂组合时，在数种肿瘤模型中产生协同生长抑制作用。本发明的发明人已发现，本发明的化合物在与MEK、Her2/Neu和mTOR的抑制剂组合时可获得协同抗肿瘤活性。特别的是，本发明的化合物通过PI3K和MEK的组合抑制作用已在结肠癌(参看图16-18、21、22和26)、肺癌(参看图19)、前列腺癌(参看图20)和乳癌细胞系(参看图20、23、25和27)中显示协同抗癌活性。也参看实例69。
响应于17-羟基渥曼青霉素和本发明化合物所作的处理，PI3K途径标记在敏感性细胞和抗性细胞中都受到良好抑制。注意到细胞周期蛋白cyclin D1和c-Myc只在敏感性细胞中得到有效抑制。通常观察到PI3K或MEK的特异性抑制剂不交叉抑制彼此的途径标记。如最近的文献(Mirza AM等人，Mol Cell Biol.2004Dec；24(24)：10868-81；Xing D等人，Proc Natl Acad Sci USA.2005年5月10日；102(19)：6936-41；Gera JF等人，J Biol Chem.2004年1月23日；279(4)：2737-46；和Shi Y等人，J Biol Chem.2005年3月25日；280(12)：10964-73)所指出，许多关键的细胞功能(例如cyclin D1和c-Myc的表达)都由涉及PI3K和Ras/MEK的共同和独立信号传导途径的转录和翻译来调控。本发明的发明人发现，许多细胞模型中ERK(MEK的底物)的构成性磷酸化作用和活化作用都与对本发明化合物的敏感性降低有关。因此，PI3K和Ras/MEK途径的组合抑制作用对于广泛的抗癌应用而言似乎特别有吸引力，这是因为两种途径都是细胞生长和存活所必需的。
本发明的化合物当与HER2/Neu抑制剂组合时在HER2/Neu阳性乳癌细胞系中也提供协同抗癌活性。最近的报导(Bianco R等人，Oncogene..2003年5月8日；22(18)：2812-22和Nagata Y等人，Cancer Cell.2004年8月；6(2)：117-27)表明由PTEN缺陷引起的构成性PI3K信号传导产生对EGFR激酶抑制剂和HER2抗体赫赛汀(Herceptin)的抗性，且在两种情况下的所述抗性可通过用已知抑制剂LY294002抑制PI3K来克服。本发明的发明者已发现，乳房肿瘤细胞系MDA361-DYT2表达高水平的Her2/Neu，但对Her2/Neu激酶抑制剂HKI-272(也称为：(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲氨基)-2-丁烯酰胺)具有活体外和活体内抗性。虽然用0.1μg/mlHKI-272处理MDA361-DYT2完全抑制了磷酸化形式的Her2/Neu和ERK，但对表明PI3K/AKT途径的构成性活化作用的AKT途径标记几乎无影响。因此，PI3K(与本发明化合物)与Her2/Neu抑制剂的组合抑制可在耐赫赛汀和/或HKI-272的乳房肿瘤中提供协同功效。参看图23和24。
本发明的化合物当与mTOR抑制剂组合时在乳房肿瘤和结肠肿瘤细胞系中也提供协同抗癌活性。PI3K和mTOR是通常在癌症中解除调控的PI3K/AKT/mTOR途径中的两种主要组分。PI3K和mTOR由不同组的生长因子、营养物和能量供应的重叠以及独立信号来调控。解除调控的PI3K和mTOR可协同地用于促进肿瘤生长和存活。与此概念一致的是，显示肿瘤抑制基因PTEN(PI3K的细胞抑制基因)和TSC2(mTOR的细胞抑制基因)协同地抑制对每一所述基因的损失具有特异性的肿瘤子集的严重性(Manning BD等人，Genes Dev.2005年7月18日)。在恶性神经胶质瘤细胞中，雷帕霉素的TOR抑制作用与PI3K/AKT抑制作用组合可通过扩大的自体吞噬作用而产生协同抗肿瘤作用(Takeuchi H等人，Cancer Res.2005年4月15日；65(8)：3336-46)。在最新报导中，通过雷帕霉素与PI3K抑制剂LY294002组合治疗克服了H157肺肿瘤细胞中由Rapa诱发的elF4E磷酸化作用，从而增强抗肿瘤活性(Sun SY等人，Cancer Res.2005年8月15日；65(16)：7052-8)。之前已观察到，通过组合最小剂量的PI3K抑制剂PEG-17-羟基渥曼青霉素与mTOR抑制剂Peg-Rapa来获得优良的活体内抗肿瘤功效(Yu K等人，Cancer BiolTher.2005年5月28日；4(5)：538-45)。在目前的组合实验中，化合物4与mTOR抑制剂CCI-779的组合在PTEN阴性(CCI-779敏感性)肿瘤细胞中产生附加的抑制作用且在结肠肿瘤细胞中产生协同抑制作用，但所述抑制作用与经CCI-779或其它17-羟基渥曼青霉素(17-HWT)类似物的单一药剂治疗相比具有较小敏感性。
本发明的化合物4和5与结构独特的MEK抑制剂UO126(也称为1，4-二氨基-2，3-二氰基-1，4-双[2-氨基苯硫基]丁二烯)和2-(2-氯-4-碘苯胺基)-N-(环丙基甲氧基-3，4-二氟苯甲酰胺)的组合在结肠癌细胞系(HCT116、HT29、SW620、SW480、LS-174T、Caco2和Lovo)、NSCLC细胞系(A549和H157)、前列腺癌细胞系DU145和乳癌细胞系MDA231中展示广泛的协同生长抑制作用。
在HCT116模型中，通过诱发细胞凋亡获得组合的协同生长抑制作用。对HCT116结肠癌细胞系的Western分析展示信号传导分子的调节与协同抗肿瘤活性一致。
化合物4与Her2/Neu抑制剂HKI-272的组合在对HKI-272具有抗性的过度表达Her2/Neu的MDA361-DYT2细胞系中显示协同生长抑制作用。Western分析展示生化标记的调节与协同抗肿瘤活性一致。
化合物4与mTOR抑制剂CCI-779的组合在PTEN阴性乳房肿瘤细胞中显示附加的生长抑制作用，且在CCI-779抗性乳房肿瘤和结肠肿瘤细胞系中显示协同生长抑制作用。
渥曼青霉素衍生物与干扰素α(Intron-A)协同作用，导致肿瘤消退并增强聚乙二醇化雷帕霉素(一种mTOR激酶的特异性抑制剂)的抗癌活性。Yu，K.等人，Cancer Biol.Ther.(2005)28：4(5)。因此，本发明提供一种抑制肿瘤细胞生长或治疗癌症的方法，其包含投与本发明的化合物与生长因子信号传导级联、细胞因子反应等的抑制剂(包括(但不限于)MEK、Her2/Neu、mTor、Src、细胞因子和干扰素α(Intron-A)的抑制剂)的组合。
对PI3K或AKT的细胞抑制导致存活降低，这是优先于许多标准癌症疗法的抗癌活性的关键过程。然而，在许多情况下，肿瘤细胞快速产生化学抗性。一种抗性细胞机制与PI3K/AKT途径的构成性提高有关。因此，细胞毒素(例如(但不限于)依立替康(irinotecan)、5-FU、紫杉醇(taxol)、顺铂(cisplatin)、阿霉素(adriamycin)、奥沙利铂(oxaliplatin)和环磷酰胺)与PI3K抑制剂的组合治疗可以进一步扩大初期疗法的功效，而且也可以有助于在再现疗法中恢复化学敏感性。渥曼青霉素衍生物可以增强太平洋紫杉醇在肺癌和神经胶质瘤中的抗癌功效。
本发明的医药组合物可含有一种或一种以上赋形剂。向组合物中加入赋形剂以达成各种目的。
稀释剂增加固体医药组合物的体积，而且可采用含有组合物的医药剂型以使患者和护理人员易于操作。固体组合物的稀释剂包括(例如)微晶纤维素(例如Avicel)、微细纤维素、乳糖、淀粉、预凝胶淀粉、碳酸钙、硫酸钙、糖、葡萄糖结合剂(dextrate)、糊精、右旋糖、磷酸氢钙二水合物、磷酸三钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit)、氯化钾、粉末纤维素、氯化钠、山梨醇和滑石粉。
压制成例如片剂的剂型的固体医药组合物可包括赋形剂，赋形剂的功能包括在压缩后帮助将活性成分和其它赋形剂结合在一起。固体医药组合物的粘合剂包括阿拉伯胶(acacia)、褐藻酸、卡波姆(carbomer)(例如卡巴浦尔(carbopol))、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶(guar gum)、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如Klucel)、羟丙基甲基纤维素(例如Methocel)、液体葡萄糖、硅酸镁铝、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮(povidone)(例如Kollidon、Plasdone)、预凝胶淀粉、褐藻酸钠和淀粉。
可以通过向组合物中加入崩解剂来增加经压制的固体医药组合物在患者胃中的溶解速率。崩解剂包括褐藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠(例如Ac-Di-Sol、Primellose)、胶态二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮(crospovidone)(例如Kollidon、Polyplasdone)、瓜尔胶、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、波拉克林钾(polacrilin potassium)、粉末纤维素、预凝胶淀粉、褐藻酸钠、羟乙酸淀粉钠(例如Explotab)和淀粉。
可加入助流剂以改进未压制固体组合物的流动性并改进给药的准确性。可充当助流剂的赋形剂包括胶态二氧化硅、三硅酸镁、粉末纤维素、淀粉、滑石粉和磷酸三钙。
当通过压制粉末组合物制得例如片剂的剂型时，使组合物经受来自冲头和冲模的压力。某些赋形剂和活性成分具有粘附到冲头和冲模表面上的趋势，这可导致产物具有凹坑和其它表面不规则性。可向组合物中加入润滑剂以降低粘附力，并使得易于从冲模释放产物。润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂富马酸钠、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸锌。
调味剂和增味剂使剂型对于患者而言变得更美味。可包括在本发明组合物中的医药产品的常见调味剂和增味剂包括麦芽醇、香兰素、乙基香兰素、薄荷醇、柠檬酸、富马酸、乙基麦芽醇和酒石酸。
固体和液体组合物也可以使用任何医药学上可接受的着色剂来染色，以改进其外观和/或便于患者鉴别产品和单位剂量。
在本发明的液体医药组合物中，式I化合物和任何其它固体赋形剂溶解或悬浮在液体载剂(例如水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油)中。
液体医药组合物可含有乳化剂以使不可溶于液体载剂中的活性成分或其它赋形剂均匀分散在整个组合物中。可用于本发明的液体组合物中的乳化剂例如包括明胶、蛋黄、酪蛋白、胆固醇、阿拉伯胶、黄芪胶、角叉菜胶、果胶、甲基纤维素、卡波姆、十六十八烷醇和十六烷醇。
本发明的液体医药组合物也可以含有粘度增强剂以改进产物的口感和/或涂布胃肠道的内层。所述药剂包括阿拉伯胶、褐藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钙或钠、十六十八烷醇、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、麦芽糖糊精、聚乙烯醇、聚维酮、碳酸丙二酯、褐藻酸丙二醇酯、褐藻酸钠、羟乙酸淀粉钠、淀粉黄芪胶和黄原胶。
也可以加入例如山梨醇、糖精、糖精钠、蔗糖、阿斯巴甜(aspartame)、果糖、甘露醇和转化糖的甜味剂以改进味道。
也可以加入对于摄取而言安全含量的防腐剂和螯合剂(例如醇、苯甲酸钠、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚和乙二胺四乙酸)以改进储存稳定性。
根据本发明，液体组合物也可以含有缓冲剂，例如葡萄糖酸、乳酸、柠檬酸或乙酸、葡萄糖酸钠、乳酸钠、柠檬酸钠或乙酸钠。对赋形剂和用量的选择可由配方科学家基于所属领域中的标准程序和参考工作的经验和考虑来容易地确定。
本发明的固体组合物包括粉末、颗粒、聚集粒和压制组合物。剂量包括适于经口、经面颊、经直肠、不经肠(包括皮下、肌肉内和静脉内)、吸入和经眼投药的剂量。在任何给定情况下最合适的投与将取决于所治疗的病症的性质和严重性。剂量适宜地可以单位剂型提供并且由医药学领域中众所周知的任何方法制备。
剂型包括固体剂型(诸如片剂、粉末、胶囊、栓剂、药包、锭剂和糖锭)以及液体糖浆、悬浮液和酏剂。
本发明的剂型可以是在硬质或软质外壳中含有组合物(例如本发明的粉末状或颗粒状固体组合物)的胶囊。外壳可以由明胶制得且视情况含有增塑剂(例如甘油和山梨醇)和乳浊剂或着色剂。
活性成分和赋形剂可根据此项技术中已知的方法调配成组合物和剂型。
可由湿式制粒法制备用于制锭或胶囊填充的组合物。在湿式制粒中，掺合某些或所有粉末形式的活性成分和赋形剂，然后在液体、一般是水的存在下进一步混合，这导致粉末聚结成颗粒物。将颗粒物过筛和/或研磨、干燥，然后过筛和/或研磨成所要粒度。然后可将颗粒物制锭，或可在制锭前加入其它赋形剂，例如助流剂和/或润滑剂。
可通过干式掺合法常规制备制锭组合物。例如，可将活性成分与赋形剂的掺合组合物压制成长条或薄板，然后粉碎成压制颗粒物。压制颗粒物随后可压缩成片剂。
作为干式粒化法的替代方法，可使用直接压缩技术将掺合组合物直接压缩成压制剂型。直接压缩产生无颗粒物的更均匀片剂。特别适合直接压缩制锭的赋形剂包括微晶纤维素、喷雾干燥乳糖、磷酸二钙二水合物和胶状二氧化硅。这些和其它赋形剂在直接压缩制锭中的适当使用为关于直接压缩制锭的特定调配挑战具有经验和技能的所属领域技术人员所已知。
本发明的胶囊填充可包括关于制锭描述的前述掺合物和颗粒物中的任一种，然而，其不经受最终制锭步骤。
本发明所涵盖的医药组合物的投药方法不受特别限制，其可以视患者年龄、性别和症状以各种制剂形式投与。例如，片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒物和胶囊可经口服。注射制剂可经静脉内单独投与或与例如葡萄糖溶液和氨基酸溶液的注射输注液混合投与。必要时，注射制剂是经肌肉内、皮内、皮下或腹膜内单独投与。栓剂可投与到直肠内。
本发明医药组合物中所含的式I化合物的量不受特别限制，然而，有效量是足以治疗、缓解或减少目标症状的剂量。本发明医药组合物的剂量将取决于使用方法，患者年龄、性别和病症。
虽然已描述本发明，但仍将通过下列非限制性实施例进一步说明本发明。
实例
实例1：(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S，9aR)-1-[(二乙氨基)亚甲基]-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯的制备
向50mg(0.116mmol)17-羟基渥曼青霉素在1mL CH2Cl2中的溶液中加入22.5mL(0.217mmol)二乙胺。将反应混合物在室温下搅拌2小时30分钟，然后在真空下浓缩以产生橙色糊状物。将残余物溶解在乙酸乙酯(EtOAc)中并用己烷沉淀。将沉淀物用己烷洗涤两次以产生45mg(77％)橙色固体状产物。C27H37NO8的HRMS(ESI)m/z计算值503.25206，实验值：504.25747(M+H)+1。
实例2：(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S，9aR)-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1-(吡咯烷-1-基亚甲基)-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯的制备
向50mg(0.116mmol)17-羟基渥曼青霉素在1mL二氯甲烷(CH2Cl2)中的溶液中加入12.1mL(0.145mmol)吡咯烷。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后在真空下浓缩。将残余物溶解在EtOAc中并用己烷沉淀。将沉淀物用己烷洗涤两次以产生40mg(68.7％)黄色固体状产物。C27H35NO8的HRMS(ESI)m/z计算值501.2364，实验值：502.24250(M+H)+1。
实例3：(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S，9aR)-1-(苯胺基亚甲基)-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯的制备
向50mg(0.116mmol)17-羟基渥曼青霉素在1mL CH2Cl2中的溶液中加入26.2mL(0.287mmol)苯胺。将反应混合物在室温下搅拌一周，然后在真空下浓缩。将残余物溶解在EtOAc中并与己烷一起湿磨以产生黄色粉末。将黄色粉末通过硅胶色谱(己烷/EtOAc)纯化以产生油状物。将油状物与己烷一起湿磨以产生26mg(42.8％)橙色粉末状产物。C29H33NO8的HRMS(ESI)m/z计算值523.22074，实验值：524.22692(M+H)+1。
实例4：(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-1-{[叔丁基(2-羟乙基)氨基]亚甲基}-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯的制备
向50mg(0.12mmol)17-羟基渥曼青霉素在0.5mL CH2Cl2中的溶液中加入28.1mg(0.24mmol)2-(叔丁氨基)-乙醇。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空下除去CH2Cl2。将残余物与乙醚(Et2O)一起湿磨以产生32mg(48.7％)橙色粉末状产物。MS(ESI)m/z 548.3(M+1)。
实例5：(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-1-{[[3-二甲氨基)丙基](甲基)氨基]亚甲基}-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯的制备
向50mg(0.12mmol)17-羟基渥曼青霉素在0.5mL CH2Cl2中的溶液中加入27.9mg(0.24mmol)N，N，N′-三甲基-1，3-丙二胺。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空下除去CH2Cl2。将残余物与Et2O一起湿磨以产生24mg(36.6％)橙色粉末状产物。MS(ESI)m/z 547.3(M+1)。
实例6：(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-1-{[甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]亚甲基}-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯的制备
向50mg(0.12mmol)17-羟基渥曼青霉素在0.5mL CH2Cl2中的溶液中加入27.4mg(0.24mmol)N，N′-二甲基-3-氨基吡咯烷。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空下除去CH2Cl2。将残余物与Et2O一起湿磨以产生25mg(38％)橙色粉末状产物。MS(ESI)m/z545.25(M+1)。
实例7：(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-[(4-环己基哌嗪-1-基)亚甲基]-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯的制备
向50mg(0.12mmol)17-羟基渥曼青霉素在0.5mL CH2Cl2中的溶液中加入40.4mg(0.24mmol)1-环己基哌嗪。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空下除去CH2Cl2。将残余物与Et2O一起湿磨以产生16mg(22％)橙色粉末状产物。MS(ESI)m/z 599.35(M+1)。
实例8：(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-1-{[丁基(甲基)氨基]亚甲基}-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯的制备
向50mg(0.12mmol)17-羟基渥曼青霉素在0.5mL CH2Cl2中的溶液中加入20.9mg(0.24mmol)N-甲基丁胺。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空下除去CH2Cl2。将残余物与Et2O一起湿磨以产生38mg(61.2％)橙色粉末状产物。MS(ESI)m/z 518.25(M+1)。
实例9：(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-1-{[环己基(甲基)氨基]亚甲基}-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯的制备
向50mg(0.12mmol)17-羟基渥曼青霉素在0.5mL CH2Cl2中的溶液中加入27.2mg(0.24mmol)环己基-甲基-胺。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空下除去CH2Cl2。将残余物与Et2O一起湿磨以产生30mg(46％)橙色粉末状产物。MS(ESI)m/z 544.25(M+1)。
实例10：(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-1-[(4-苯甲基哌嗪-1-基)亚甲基]-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯的制备
向50mg(0.12mmol)17-羟基渥曼青霉素在0.5mL CH2Cl2中的溶液中加入42.3mg(0.24mmol)1-苯甲基-哌嗪。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空下除去CH2Cl2。将残余物与Et2O一起湿磨以产生13mg(17.8％)橙色粉末状产物。MS(ESI)m/z 607.2(M+1)。
实例11：(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1-(哌啶-1-基亚甲基)-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯的制备
向50mg(0.12mmol)17-羟基渥曼青霉素在0.5mL CH2Cl2中的溶液中加入20.4mg(0.24mmol)哌啶。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空下除去CH2Cl2。将残余物与Et2O一起湿磨以产生33mg(53.3％)橙色粉末状产物。MS(ESI)m/z 516.25(M+1)。
实例12：(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-1-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基亚甲基)-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯的制备
向50mg(0.12mmol)17-羟基渥曼青霉素在0.5mL CH2Cl2中的溶液中加入32mg(0.24mmol)1，2，3，4-四氢异喹啉。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空下除去CH2Cl2。将残余物与Et2O一起湿磨以产生9mg(13.3％)橙色粉末状产物。MS(ESI)m/z564.25(M+1)。
实例13：(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1-[(4-苯基哌嗪-1-基)亚甲基]-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯的制备
向50mg(0.12mmol)17-羟基渥曼青霉素在0.5mL CH2Cl2中的溶液中加入38.9mg(0.24mmol)1-苯基哌嗪。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空下除去CH2Cl2。将残余物与Et2O一起湿磨以产生16mg(22.5％)橙色粉末状产物。MS(ESI)m/z 593.3(M+1)。
实例14：(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-1-[(4-甲基哌嗪-1-基)亚甲基]-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯的制备
向50mg(0.12mmol)17-羟基渥曼青霉素在0.5mL CH2Cl2中的溶液中加入24mg(0.24mmol)1-甲基哌嗪。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空下除去CH2Cl2。将残余物与Et2O一起湿磨以产生19mg(29.8％)橙色粉末状产物。MS(ESI)m/z 531.2(M+1)。
实例15：(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1-[(4-苯基哌啶-1-基)亚甲基]-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯的制备
向50mg(0.12mmol)17-羟基渥曼青霉素在0.5mL CH2Cl2中的溶液中加入38.7mg(0.24mmol)4-苯基哌啶。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空下除去CH2Cl2。将残余物与Et2O一起湿磨以产生14mg(19.7％)橙色粉末状产物。MS(ESI)m/z 592.25(M+1)。
实例16：(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-7-(甲酰氧基)-11-羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1-(吡咯烷-1-基亚甲基)-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯的制备
将17-甲酰基渥曼青霉素(150mg，0.33mmol)溶解在CH2Cl2(1.5mL)中并用0.4mmol吡咯烷处理30分钟。通过以CH2Cl2-MeOH(二氯甲烷-甲醇)(15∶1)洗脱的硅胶纯化以产生橙黄色固体状产物(产率是接近定量的)。MS(EI)分析值：556(M++1)。
实例17：(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-1-[(二烯丙氨基)亚甲基]-7-(甲酰氧基)-11-羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯的制备
将17-甲酰基渥曼青霉素(150mg，0.33mmol)溶解在CH2Cl2(1.5mL)中并用0.4mmol二烯丙胺处理30分钟。通过以CH2Cl2-MeOH(15∶1)洗脱的硅胶纯化以产生橙黄色固体状产物(产率是接近定量的)。MS(EI)分析值：530(M++1)。
实例18：(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-1-[(二乙氨基)亚甲基]-7-(甲酰氧基)-11-羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯的制备
将17-甲酰基渥曼青霉素(150mg，0.33mmol)溶解在CH2Cl2(1.5mL)中并用0.4mmol二乙胺处理30分钟。通过以CH2Cl2-MeOH(15∶1)洗脱的硅胶纯化以产生橙黄色固体状产物(产率是接近定量的)。MS(EI)：m/z 532(M++1)。
实例19：乙酸4-{[双-(2-羟基-乙基)-氨基]-亚甲基}-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯的制备
向100mg(0.23mmol)17-羟基渥曼青霉素在2mL CH2Cl2中的溶液中加入二乙醇胺(45μL，0.46mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后在真空下浓缩。将残余物溶解在EtOAc中并用己烷沉淀。将沉淀物用己烷洗涤两次以产生黄色固体状产物。MS(ESI)m/z 537(M+H)。
实例20：乙酸4-[(叔丁基-甲基-氨基)-亚甲基]-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯的制备
向100mg(0.23mmol)17-羟基渥曼青霉素在2mL CH2Cl2中的溶液中加入N-叔丁基甲胺(55μL，0.46mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后在真空下浓缩。将残余物溶解在EtOAc中并用己烷沉淀。将沉淀物用己烷洗涤两次以产生黄色固体状产物。MS(ESI)m/z 519(M+H)。
实例21：乙酸4-{[双-(3-二甲氨基-丙基)-氨基]-亚甲基}-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯的制备
向100mg(0.23mmol)17-羟基渥曼青霉素在2mL CH2Cl2中的溶液中加入3，3′-亚氨基双(N，N-二甲基丙胺)(104μL，0.46mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后在真空下浓缩。将残余物溶解在EtOAc中并用己烷沉淀。将沉淀物用己烷洗涤两次以产生黄色固体状产物。MS(ESI)m/z 619(M+H)。
实例22：1-(11-乙酰氧基-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十氢-2-氧杂-环戊[a]亚菲-4-基甲基)-哌啶-4-甲酸甲酯的制备
向100mg(0.23mmol)17-羟基渥曼青霉素在2mL CH2Cl2中的溶液中加入异哌啶甲酸甲酯(63μL，0.46mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后在真空下浓缩。将残余物溶解在EtOAc中并用己烷沉淀。将沉淀物用己烷洗涤两次以产生黄色固体状产物。MS(ESI)m/z 575(M+H)。
实例23：1-(11-乙酰氧基-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十氢-2-氧杂-环戊[a]亚菲-4-基甲基)-哌啶-4-甲酸的制备
向100mg(0.23mmol)17-羟基渥曼青霉素和三乙胺(65μL，0.46mmol)在2mLCH2Cl2中的溶液中加入异哌啶甲酸(60mg，0.46mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后在真空下浓缩。将残余物溶解在EtOAc中并用己烷沉淀。将沉淀物用己烷洗涤两次以产生黄色固体状产物。MS(ESI)m/z 561(M+H)。
实例24：4-[(11-乙酰氧基-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十氢-2-氧杂-环戊[a]亚菲-4-基甲基)-甲基-氨基]-2，5-二甲基-己-2-烯酸甲酯的制备
向100mg(0.23mmol)17-羟基渥曼青霉素在2mL CH2Cl2中的溶液中加入2，5-二甲基-4-甲氨基-己-2-烯酸甲酯(86mg，0.46mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后在真空下浓缩。将残余物溶解在EtOAc中并用己烷沉淀。将沉淀物用己烷洗涤两次以产生黄色固体状产物。MS(ESI)m/z 630(M+)。
实例25：乙酸6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-4-[({3-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-甲基-氨基)-亚甲基]-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯的制备
向100mg(0.23mmol)17-羟基渥曼青霉素和三乙胺(65μL，0.46mmol)在2mLCH2Cl2中的溶液中加入{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-甲基-胺盐酸盐(123mg)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后在真空下浓缩。将残余物溶解在EtOAc中并用己烷沉淀。将沉淀物用己烷洗涤两次以产生黄色固体状产物。MS(ESI)m/z 695(M+H)。
实例26：乙酸6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-4-({甲基-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-氨基}-亚甲基)-，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯的制备
向100mg(0.23mmol)17-羟基渥曼青霉素在2mL CH2Cl2中的溶液中加入甲基-[3-4-甲基-哌嗪-1-基]丙基]胺(80mg，0.46mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后在真空下浓缩。将残余物溶解在EtOAc中并用己烷沉淀。将沉淀物用己烷洗涤两次以产生黄色固体状产物。MS(ESI)m/z 603(M+H)。
实例27：乙酸6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-4-{[甲基-(3-吗啉-4-基-丙基)-氨基]-亚甲基}-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯的制备
向100mg(0.23mmol)17-羟基渥曼青霉素在2mL CH2Cl2中的溶液中加入甲基-(3-吗啉-4-基-丙基)胺(74mg，0.46mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后在真空下浓缩。将残余物溶解在EtOAc中并用己烷沉淀。将沉淀物用己烷洗涤两次以产生黄色固体状产物。MS(ESI)m/z 590(M+H)。
实例28：乙酸4-{[(2-苯磺酰基-乙基)-(3-二乙氨基-丙基)-氨基]-亚甲基}-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯的制备
向100mg(0.23mmol)17-羟基渥曼青霉素在2mL CH2Cl2中的溶液中加入N′-(2-苯磺酰基-乙基)-N，N-二乙基-丙-1，3-二胺(139mg，0.46mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后在真空下浓缩。将残余物溶解在EtOAc中并用己烷沉淀。将沉淀物用己烷洗涤两次以产生黄色固体状产物。MS(ESI)m/z 730(M+H)。
实例29：乙酸4-{[(1-氮杂-双环[3.3.1]壬-5-基甲基)-苯甲基-氨基]-亚甲基}-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯的制备
向100mg(0.23mmol)17-羟基渥曼青霉素和三乙胺(65μL，0.46mmol)在2mLCH2Cl2中的溶液中加入(1-氮杂-双环[3.3.1]壬-5-基甲基)-苯甲基-胺盐酸盐(114mg)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后在真空下浓缩。将残余物溶解在EtOAc中并用己烷沉淀。将沉淀物用己烷洗涤两次以产生黄色固体状产物。MS(ESI)m/z 676(M+H)。
实例30：乙酸6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-4-[4-(3-吗啉-4-基-丙基)-哌嗪-1-基亚甲基]-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯的制备
向100mg(0.23mmol)17-羟基渥曼青霉素在2mL CH2Cl2中的溶液中加入1-(3-吗啉基丙基)哌嗪(99mg，0.46mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后在真空下浓缩。将残余物溶解在EtOAc中并用己烷沉淀。将沉淀物用己烷洗涤两次以产生黄色固体状产物。MS(ESI)m/z 645(M+H)。
实例31：乙酸4-{[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-亚甲基}-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯的制备
向100mg(0.23mmol)17-羟基渥曼青霉素在2mL CH2Cl2中的溶液中加入N，N，N′-三甲基乙二胺(47mg，0.46mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后在真空下浓缩。将残余物溶解在EtOAc中并用己烷沉淀。将沉淀物用己烷洗涤两次以产生黄色固体状产物。MS(ESI)m/z 534(M+H)。
实例32：乙酸4-[4-(3-二甲氨基-丙基)-哌嗪-1-基亚甲基]-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯的制备
向100mg(0.23mmol)17-羟基渥曼青霉素在2mL CH2Cl2中的溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)哌嗪(80mg，0.46mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后在真空下浓缩。将残余物溶解在EtOAc中并用己烷沉淀。将沉淀物用己烷洗涤两次以产生黄色固体状产物。MS(ESI)m/z 603(M+H)。
实例33：乙酸6，17-三羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-4-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-基亚甲基]-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯的制备
向100mg(0.23mmol)17-羟基渥曼青霉素在2mL CH2Cl2中的溶液中加入1-(2-吗啉基乙基)哌嗪(93mg，0.46mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后在真空下浓缩。将残余物溶解在EtOAc中并用己烷沉淀。将沉淀物用己烷洗涤两次以产生黄色固体状产物。MS(ESI)m/z 631(M+H)。
实例34：乙酸6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-4-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基亚甲基]-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯的制备
向100mg(0.23mmol)17-羟基渥曼青霉素在2mL CH2Cl2中的溶液中加入1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪(85mg，0.46mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后在真空下浓缩。将残余物溶解在EtOAc中并用己烷沉淀。将沉淀物用己烷洗涤两次以产生黄色固体状产物。MS(ESI)m/z 615(M+H)。
实例35：[(11-乙酰氧基-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十氢-2-氧杂-环戊[a]亚菲-4-基甲基)-甲基-氨基]-乙酸叔丁酯的制备
向100mg(0.23mmol)17-羟基渥曼青霉素和三乙胺(65μL，0.46mmol)在2mLCH2Cl2中的溶液中加入肌氨酸叔丁酯盐酸盐(84mg，0.46mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后在真空下浓缩。将残余物溶解在EtOAc中并用己烷沉淀。将沉淀物用己烷洗涤两次以产生黄色固体状产物。MS(ESI)m/z 577(M+H)。
实例36：乙酸4-{[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨基]-亚甲基}-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯的制备
向100mg(0.23mmol)17-羟基渥曼青霉素和三乙胺(65μL，0.46mmol)在2mLCH2Cl2中的溶液中加入3-甲氨基-1，2-丙二醇盐酸盐(49mg，0.46mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后在真空下浓缩。将残余物溶解在EtOAc中并用己烷沉淀。将沉淀物用己烷洗涤两次以产生黄色固体状产物。MS(ESI)m/z 537(M+H)。
实例37：4-[(11-乙酰氧基-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十氢-2-氧杂-环戊[a]亚菲-4-基甲基)-甲基-氨基]-丁酸的制备
向100mg(0.23mmol)17-羟基渥曼青霉素和三乙胺(65μL，0.46mmol)在2mLCH2Cl2中的溶液中加入4-(甲氨基)丁酸盐酸盐(71mg，0.46mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后在真空下浓缩。将残余物溶解在EtOAc中并用己烷沉淀。将沉淀物用己烷洗涤两次以产生黄色固体状产物。MS(ESI)m/z 549(M+H)。
实例38：1-(11-乙酰氧基-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十氢-2-氧杂-环戊[a]亚菲-4-基甲基)-吖丁啶-2-甲酸的制备
向100mg(0.23mmol)17-羟基渥曼青霉素和三乙胺(65μL，0.46mmol)在2mLCH2Cl2中的溶液中加入1-吖丁啶-2-甲酸(47mg，0.46mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后在真空下浓缩。将残余物溶解在EtOAc中并用己烷沉淀。将沉淀物用己烷洗涤两次以产生黄色固体状产物。MS(ESI)m/z 533(M+H)。
实例39：1-(11-乙酰氧基-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十氢-2-氧杂-环戊[a]亚菲-4-基甲基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯的制备
向100mg(0.23mmol)17-羟基渥曼青霉素在2mL CH2Cl2中的溶液中加入1-脯氨酸甲酯(60mg，0.46mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后在真空下浓缩。将残余物溶解在EtOAc中并用己烷沉淀。将沉淀物用己烷洗涤两次以产生黄色固体状产物。MS(ESI)m/z 561(M+H)。
实例40：乙酸4-{[苯甲基-(2-氰基-乙基)-氨基]-亚甲基}-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯的制备
向100mg(0.23mmol)17-羟基渥曼青霉素在2mL CH2Cl2中的溶液中加入3-苯甲基氨基-丙腈(73μL，0.46mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后在真空下浓缩。将残余物溶解在EtOAc中并用己烷沉淀。将沉淀物用己烷洗涤两次以产生黄色固体状产物。MS(ESI)m/z 592(M+H)。
实例41：乙酸4-{[(2-二乙氨基-乙基)-甲基-氨基]-亚甲基}-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯的制备
向100mg(0.23mmol)17-羟基渥曼青霉素在2mL CH2Cl2中的溶液中加入N，N-二乙基-N′-甲基-乙-1，2-二胺(45μL，0.28mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后在真空下浓缩。将残余物溶解在EtOAc中并用己烷沉淀。将沉淀物用己烷洗涤两次以产生黄色固体状产物。MS(ESI)m/z 561(M+H)。
实例42：乙酸4-{[(2-二乙氨基-乙基)-乙基-氨基]-亚甲基}-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯的制备
向100mg(0.23mmol)17-羟基渥曼青霉素在2mL CH2Cl2中的溶液中加入N，N-二乙基-N′-乙基-乙-1，2-二胺(50μL)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后在真空下浓缩。将残余物溶解在EtOAc中并用己烷沉淀。将沉淀物用己烷洗涤两次以产生黄色固体状产物。MS(ESI)m/z 575(M+H)。
实例43：乙酸4-{[苯甲基-(2-二甲氨基-乙基)-氨基]-亚甲基}-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯的制备
向100mg(0.23mmol)17-羟基渥曼青霉素在2mL CH2Cl2中的溶液中加入N，N-二甲基-N′-苯甲基-乙-1，2-二胺(62μL)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后在真空下浓缩。将残余物溶解在EtOAc中并用己烷沉淀。将沉淀物用己烷洗涤两次以产生黄色固体状产物。MS(ESI)m/z 609(M+H)。
实例44：乙酸6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-4-(4-氧代-哌啶-1-基亚甲基)-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯的制备
向17-OH渥曼青霉素溶液(25mg在2ml THF/H2O(4∶1)中，0.058mmol)中加入16mg碳酸钾(0.116mmol)和9.5mg(0.06mmol)4-哌啶酮单水合物盐酸盐(98％纯度)。在氮气氛下在室温下搅拌此反应溶液。1小时后，将溶液倒入10ml二氯甲烷中，并将有机层分离且用盐水(3ml)洗涤。在真空下蒸发溶剂后，将残余固体溶解在4ml乙酸乙酯中，并加入约2ml己烷以产生沉淀物。过滤后，用2ml己烷洗涤固体，并在真空下干燥以产生22mg橙色粉末状标题化合物(1)。UVλmax(CH3CN/H2O)：250nm，320nm，397nm；正性ESI-MS：m/z 563[M+Na]+，530[M+H]+。
实例45：4-{[(2-二甲氨基-乙基)-乙基-氨基]-亚甲基}-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-10，11，12，13，14，15，16，17-八氢-1H，4H-2-氧杂-环戊[a]菲-3，7-二酮的制备
将11-去乙酰氧基-17-OH-渥曼青霉素(20mg，0.053mmol)溶解在2ml二氯甲烷中，并在氮气氛下在室温下搅拌，同时加入N，N-二甲基-N′-乙基-乙二胺(0.053mmol，8.4μL)。反应立即变成橙色。30分钟后，蒸发溶剂，且使固体自乙酸乙酯/己烷(3∶1)中再结晶。过滤后，用己烷洗涤固体，并在真空下干燥以产生18mg橙色粉末状标题化合物。UVλmax(CH3CN/H2O)：250nm，320nm，397nm；正性ESI-MS：m/z 489[M+H]+。
实例46：乙酸4-{[(2-二甲氨基-乙基)-乙基-氨基]-亚甲基}-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯的制备
将17-羟基渥曼青霉素(129mg，0.3mmol)溶解在5ml二氯甲烷中并在氮气氛下在室温下搅拌，同时加入N，N-二甲基-N′-乙基-乙二胺(0.31mmol，56μL)。反应溶液立即变成橙色。30分钟后，蒸发溶剂，且使固体自乙酸乙酯/己烷(3∶1)中再结晶。过滤后，用己烷洗涤固体，并在真空下干燥以产生115mg橙色粉末状标题化合物。UVλmax(CH3CN/H2O)：250nm，320nm，397nm；正性ESI-MS：m/z 547[M+H]+。
实例47：乙酸4-[1，4′]双哌啶基-1′-基亚甲基-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯的制备
将17-羟基渥曼青霉素(30mg，0.069mmol)溶解在2ml二氯甲烷中并在氮气氛下在室温下搅拌，同时加入4-哌啶并哌啶(0.069mmol，11.6mg)。反应溶液立即变成橙色。30分钟后，蒸发溶剂，且使固体自乙酸乙酯/己烷(2∶1)中再结晶。过滤后，用己烷洗涤固体，并在真空下干燥以产生约30mg橙色粉末状标题化合物。UVλmax(CH3CN/H2O)：250nm，320nm，397nm；正性ESI-MS：m/z 599[M+H]+。
实例48：乙酸6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-4-吗啉-4-基亚甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯的制备
将17-羟基渥曼青霉素(50mg，0.116mmol)溶解在2ml二氯甲烷中并在氮气氛下在室温下搅拌，同时加入吗啉(0.12mmol，10μL)。反应溶液立即变成橙色。30分钟后，蒸发溶剂，且用己烷(2×3ml)洗涤固体，并在真空下干燥以产生50mg橙色粉末状标题化合物。UVλmax(CH3CN/H2O)：250nm，320nm，397nm；正性ESI-MS：m/z 540[M+H]+，518[M+H]+。
实例49：丙酸4-{[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-亚甲基}-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯的制备
向β-11-O-去乙酰基-11-O-丙酰基-17-二氢渥曼青霉素(可根据Creemer，L.C；Kirst，H.A.；Vlahos，C.J.；Schultz，R.M.J Med Chem.1996，39，5021-5024制备)(100mg)在二氯甲烷(4ml)中的溶液中加入N，N，N-三甲基乙二胺(32μL)。将反应混合物在室温下搅拌，然后在减压下浓缩。将残余物与己烷和乙酸乙酯一起湿磨以产生硬的橙色泡沫体(0.12g，100％)。MS(ES+)：547.2(M+H)+。
实例50：(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S，9aR)-1-[(二乙氨基)亚甲基]-5，7，11-三羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-4a，5，6，6a，7，8，9，9a-八氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-2，10(1H，4H)-二酮的制备
向17-羟基渥曼青霉素(1100mg)在甲醇(5mL)中的溶液中加入二乙胺(0.72mL)。48小时后，将反应混合物在真空下浓缩。将残余物溶解在EtOAc中，并用己烷沉淀。获得黄色粉末(0.29mg)。MS：462.2(M+H)+。
实例51：(1Z，4S，4aR，5R，6aS，7S)-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1-{12-氧代-16-[(3aR，4R，6aS)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-4-基]-5，8-二氧杂-2，11-二氮杂亚十六-1-基}-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯的制备
向27.9mg(0.0649mmol)17-羟基渥曼青霉素在0.2mL CHCl2和0.2mL CH3CN中的溶液中加入25.5mg(0.0681mmol)(+)-生物素基-3，6-二氧杂辛二胺。将反应混合物在室温下搅拌4小时。过滤反应混合物并在真空下除去CH2Cl2以产生黄色泡沫(19mg，36％)。MS(ESI)m/z 805.8(M+1)。
实例52：乙酸4-丁基硫烷基亚甲基-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯的制备
向17-二氢渥曼青霉素(0.21g，0.49mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入正丁硫醇(90μL)，然后加入一滴三乙胺。在室温下搅拌19小时后，再加入一滴三乙胺。搅拌3天后，在减压下浓缩反应混合物。通过快速色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物以产生橙黄色固体(82mg，40％)。MS(ES+)：521.1(M+H)+。
实例53：17-聚乙二醇化二-(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-1-{[[3-(二甲氨基)丙基](甲基)氨基]亚甲基}-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯的制备
向双17-羟基渥曼青霉素Peg5000(10g，参看图66，也描述在2004年4月20日申请的早期美国申请案第10/828,474号的第30和33页，其以引用的方式并入本文中)在30mL CH2Cl2的溶液中加入N，N，N′-三甲基-1，3-丙二胺(0.98mL，6.68mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时，然后在真空下浓缩。用Et2O处理残余物。通过过滤收集所得固体，并在真空下干燥以产生黄色固体(10.1g)。X＝(CH2OCH2)107的MS(ESI)m/z 6069(M+)。
实例54：17-聚乙二醇化(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S，9aR)-1-[(二乙氨基)亚甲基]-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯的制备
向17-聚乙二醇化-17-羟基渥曼青霉素(3g)在12mLCH2Cl2中的溶液中加入200μL二乙胺。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空下除去CH2Cl2。将残余物与Et2O一起湿磨以产生2.8g黄色粉末状产物。
实例55：图1所示聚乙二醇化化合物的制备
步骤A：
向mPEG5000-NH2(购自Nektar，3.0g，0.60mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(0.28mL，1.2mmol)，然后加入三乙胺(0.4mL)。将混合物在室温下搅拌，然后在减压下浓缩以产生白色固体状mPEG5000-NHBoc(3.0g)。
步骤B：
向mPEG5000-NHBoc(0.60mmol)在二甲基甲酰胺(30mL)中的0℃溶液中加入碘甲烷(0.4mL)，然后加入氢化钠(在矿物油中的60％分散液，0.12g)。在室温下搅拌过夜后，用水中止反应混合物，并在减压下蒸发到干燥。通过快速色谱纯化残余物以产生浅黄色固体状mPEG5000-N(CH3)Boc。
步骤C：
向mPEG5000-N(CH3)Boc(2.4g)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入三氟乙酸(2.5mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在减压下浓缩以产生TFA(三氟乙酸)盐形式的mPEG5000-NHCH3。
步骤D：
向TFA盐形式的mPEG500O-NHCH3(2.5g，0.5mmol)在二氯甲烷中的悬浮液中加入三乙胺(0.3mL)，然后加入17-羟基渥曼青霉素(0.13g，0.3mmol)。搅拌过夜后，加入额外数量的17-羟基渥曼青霉素(0.12g，0.3mmol)和三乙胺(5滴)。在室温下搅拌后，在减压下浓缩混合物，并通过快速色谱(甲醇/氯仿)纯化所得残余物以产生金色片状的mPEG5000NHCH3加合物形式的17-羟基渥曼青霉素(2.0g)。MS：5321.0。
实例56：(1Z，4S，4aR，5R，6aS，7S)-1-{[叔丁氨基]亚甲基}-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯的制备
向100mg(0.23mmol)17-羟基渥曼青霉素在2mL CH2Cl2中的溶液中加入49μL(0.46mmol)叔丁胺。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空下除去CH2Cl2。将残余物与Et2O一起湿磨以产生58mg(50％)橙色粉末状产物。MS(ESI)m/z 504(M+1)。
实例57：(1Z，4S，4aR，5R，6aS，7S)-1-{[3-二甲氨基-丙基氨基]亚甲基}-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯的制备
向100mg(0.23mmol)17-羟基渥曼青霉素在2mL CH2Cl2中的溶液中加入58μL(0.46mmol)N，N-二甲基-1，3-丙二胺。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空下除去CH2Cl2。将残余物与Et2O一起湿磨以产生74mg(60％)橙色粉末状产物。MS(ESI)m/z533(M+1)。
实例58：(1Z，4S，4aR，5R，6aS，7S)-7，11-二羟基-1-{[(2-巯乙基)氨基]亚甲基}-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯的制备
向100mg(0.23mmol)17-羟基渥曼青霉素在2mL CH2Cl2中的溶液中加入32mg(0.278mmol)2-氨基-乙硫醇盐酸盐和三乙胺(45μL，0.325mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。加入水并除去CH2Cl2，通过Kimwipe棉纸塞过滤，并在真空下浓缩以产生黄色泡沫。MS(ESI)m/z 508.5(M+1)。
实例59：(1Z，4S，4aR，5R，6aS，7S，9aR)-1-[(乙氨基)亚甲基]-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯的制备
向100mg(0.23mmol)17-羟基渥曼青霉素在2mL CH2Cl2中的溶液中加入100mg乙胺盐酸盐和100μL三乙胺。将反应混合物在室温下搅拌24小时。加入水并除去CH2Cl2，通过K2CO3过滤并在真空下浓缩。将残余物溶解在EtOAc中，并用己烷沉淀以产生黄色粉末(32mg，29％)。MS(ESI)m/z 476.22813(M+1)。
实例60：(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-1-{[[3-(二甲氨基)丙基](甲基)氨基]亚甲基}-5，7，11-三羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-4a，5，6，6a，7，8，9，9a-八氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-2，10(1H，4H)-二酮的制备
向50mg(0.13mmol)11-去乙酰基-17-羟基渥曼青霉素在2mLCH2Cl2中的溶液中加入38μL N，N，N′-三甲基丙二胺(0.26mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。在真空下除去CH2Cl2。将残余物溶解在EtOAc中，并用己烷沉淀以产生黄色粉末(35mg，53％)。MS(ESI)m/z 505.29083(M+1)。
实例61：(1Z，4S，4aR，5R，6aS，7S，9aR)-7，11-二羟基-1-(羟基亚甲基)-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯的制备
将17-羟基-渥曼青霉素(20mg，0.047mmol)溶解在4mL乙腈和2mL水以及0.5mL三乙胺中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过使用Nova-Pak HRC18，60A，6μm，19×300mm柱(Waters)的制备型HPLC在UV 254nm下分离标题化合物(流动相A是100ml乙腈和900ml水以及0.2ml三氟乙酸。流动相B是900ml乙腈和100ml水以及0.2ml三氟乙酸。梯度为在20％B和80％A下0-5分钟，在20％B到70％B下5-35分钟，流率为20mL/min)。收集12分钟峰时的馏份，并用CH2Cl2萃取。将有机层通过无水硫酸钠干燥，并旋转蒸发到干燥。通过自1mL CH2Cl2和3mL庚烷中沉淀并使用氮气然后使用speecdvac进行干燥来获得总共5mg黄色固体。LC/MS展示[M+H]449.31和[M-H]447.26。
实例62：(1E，4S，4αR，5R，6αS，7S，9αR)-1-({叔丁基[2-(二甲氨基)乙基]氨基}亚甲基)-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4α，6α-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4α，5，6，6α，7，8，9，9α，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯的制备
步骤A：
将叔丁基乙醇胺(12g，100mmol)在氯仿(100mL)中的溶液在氯化钠/冰浴中冷却到-10℃。在加入亚硫酰氯(10mL，在10mL氯仿中)后，移开冷却浴，并用油浴代替。将反应混合物在回流下加热6小时，然后冷却到室温。收集沉淀物质并用丙酮洗涤以产生白色固体状2-(叔丁氨基)乙基氯盐酸盐。MS(ES+)：m/z(M+H)＝136.2，138.2。
步骤B：
在密封管中将2-(叔丁氨基)乙基氯盐酸盐(1.2g，7.0mmol)溶解于二甲胺水溶液中(40重量％，22mL)。将混合物在140℃油浴中加热6小时，冷却到室温，然后用固体碳酸钾饱和。将混合物用乙酸乙酯萃取三次。将经合并萃取物用无水硫酸钠干燥，倾析并在减压下浓缩以产生浅褐色液体状N-叔丁基，N’，N’-二甲基乙二胺(0.57g，56％)。粗物质不经进一步纯化继续用于下一步骤中。MS(ES+)：m/z(M+H)＝145.3。
步骤C：
在室温下，向粗N-叔丁基，N’，N’-二甲基乙二胺(0.57g，4.0mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中逐滴加入氯甲酸苯甲酯(0.85mL，6.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在水处理后，通过半制备型逆相HPLC(采用5％乙腈/95％水/0.1％三氟乙酸到100％乙腈的梯度洗脱，历经40分钟)纯化粗产物以产生透明无色油状N-苯甲氧基羰基-N-叔丁基，N’，N’-二甲基乙二胺三氟乙酸(0.47g，29％)。MS(ES+)：m/z(M+H)＝279.15.
步骤D：
将N-苯甲氧基羰基-N-叔丁基，N’，N’-二甲基乙二胺三氟乙酸(0.47g，1.2mmol)在乙醇(15mL)中的溶液用干冰脱气。加入钯/碳(10％，100mg)，然后加入浓盐酸(300μL)。将混合物在50psi氢气下在Parr氢化器上振荡20小时，通过硅藻土垫过滤，并在减压下浓缩以产生白色粉末状N-叔丁基，N’，N’-二甲基乙二胺二盐酸盐(0.22g，85％)。MS(ES+)：m/z(M+H)＝145.3。
步骤E：
向N-叔丁基，N’，N’-二甲基乙二胺二盐酸盐(0.12g，0.55mmol)在二氯甲烷(5mL)中的悬浮液中加入三乙胺(220μL，1.7mmol)。加入17-羟基渥曼青霉素(0.12g，0.28mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在减压下浓缩。将残余物溶解在DMSO/乙腈/水(1∶1∶0.5)中，并通过半制备型逆相HPLC(采用5％乙腈/95％水到100％乙腈的梯度洗脱，历经40分钟)纯化。将所收集的物质与乙酸乙酯一起湿磨，并通过过滤收集以产生浅黄色粉末状(1E，4S，4αR，5R，6αS，7S，9αR)-1-({叔丁基[2-(二甲氨基)乙基]氨基}亚甲基)-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4α，6α-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4α，5，6，6α，7，8，9，9α，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯。HRMS(ES+)：m/z(M+H)＝575.33233。
实例63：丁酸4-{[(2-二甲氨基-丙基)-甲基-氨基]-亚甲基}-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯的制备
通过与实例48所述类似的方式，将二氯甲烷(2mL)中的β-11-O-去乙酰基-11-O-丁酰基-17-二氢渥曼青霉素(80mg，0.17mmol)用N，N，N-三甲基丙二胺(58μL)处理。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在减压下浓缩。将残余物通过逆相HPLC(采用5％乙腈/95％水到95％乙腈的梯度洗脱，历经40分钟)纯化以产生硬的橙色泡沫体状标题化合物(47mg，48％)。MS(ES+)：m/z(M+H)＝575.4。
实例64：乙酸4-{[(2-二甲氨基-丙基)-乙基-氨基]-亚甲基}-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯的制备
在密封容器中将N，N-二甲氨基丙基氯盐酸盐(1.6g，10mmol)加入乙胺(70重量％水溶液，24mL，300mmol)中。将悬浮液在140℃油浴中加热8小时。冷却到室温后，将混合物用固体碳酸钾饱和，并用乙酸乙酯萃取三次。将经合并萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩以产生粗N’-乙基-N，N-二甲基丙-1，3-二胺(500mg，38％)。MS(ES+)：m/z(M+H)＝131.3。将粗N’-乙基-N，N-二甲基丙-1，3-二胺(0.50g，3.8mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液用氯甲酸苯甲酯(0.82mL，5.7mmol)处理，然后在室温下搅拌2小时。在减压下浓缩反应混合物后，将残余物通过逆相HPLC(采用5％乙腈/95％水/0.1％三氟乙酸到95％乙腈的梯度洗脱，历经45分钟)纯化以产生透明无色浆状的(3-二甲氨基丙基)-乙基-氨基甲酸苯甲酯三氟乙酸盐(840mg，58％)。MS(ES+)：m/z(M+H)＝265.4。
向(3-二甲氨基丙基)-乙基-氨基甲酸苯甲酯三氟乙酸盐(0.84g，2.2mmol)在乙醇(30mL)和浓盐酸(0.5mL，6mmol)中的溶液中加入钯/碳(10％，50mg)。在50psi氢气下振荡悬浮液。在观察到氢气消耗已停止时，通过硅藻土垫过滤混合物，然后在减压下浓缩以产生白色固体状N′-乙基-N，N-二甲基丙-1，3-二胺二盐酸盐(400mg，89％)。MS(ES+)：m/z(M+H)＝131.3。向N′-乙基-N，N-二甲基丙-1，3-二胺二盐酸盐(0.26g，1.3mmol)在二氯甲烷(5mL)中的悬浮液中加入三乙胺(0.51mL，3.9mmol)。在搅拌10分钟后，用17-羟基渥曼青霉素(0.28g，0.65mmol)处理混合物。在室温下搅拌过夜后，在减压下浓缩混合物，然后通过逆相HPLC(采用5％乙腈/95％水到95％乙腈的梯度洗脱，历经45分钟)纯化。获得铁锈色固体状标题化合物(11.6mg)。MS(ES+)：m/z(M+H)＝561.4。
实例65：(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S，9aR)-1-({4-[2-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙基]哌嗪-1-基}亚甲基)-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯的制备
向(3-二甲氨基丙基)-乙基-氨基甲酸苯甲酯三氟乙酸盐(0.84g，2.2mmol)在乙醇(30mL)和浓盐酸(0.5mL，6mmol)中的溶液中加入钯/碳(10％，50mg)。在50psi氢气下振荡悬浮液。在观察到氢气消耗已停止时，通过硅藻土垫过滤混合物，然后在减压下浓缩以产生白色固体状N′-乙基-N，N-二甲基丙-1，3-二胺二盐酸盐(400mg，89％)。MS(ES+)：m/z(M+H)＝131.3。向N′-乙基-N，N-二甲基丙-1，3-二胺二盐酸盐(0.26g，1.3mmol)在二氯甲烷(5mL)中的悬浮液中加入三乙胺(0.51mL，3.9mmol)。在搅拌10分钟后，用17-羟基渥曼青霉素(0.28g，0.65mmol)处理混合物。在室温下搅拌过夜后，在减压下浓缩混合物，然后通过逆相HPLC(采用5％乙腈/95％水到95％乙腈的梯度洗脱，历经45分钟)纯化。获得铁锈色固体状标题化合物(11.6mg)。MS(ES+)：m/z(M+H)＝561.4。
实例66：PI3K的荧光偏振检定
因为此检定通过测量抑制作用鉴别PI3激酶抑制剂，所以使用其确定本发明化合物的IC50。
材料
反应缓冲液：20mM Hepes(pH 7.5)，2mM MgCl2，0.05％CHAPS和0.01％BME(新鲜加入)
停止/检测缓冲液：100mM Hepes(pH 7.5)，4mM EDTA，0.05％CHAPS
ATP在水中20mM
PIP2(diC8，目录号P-4508)在水中1mM(MW＝856.5)
GST-GRP在10％甘油中1.75mg/mL或1.4mg/mL
红色检测剂(TAMRA)2.5μM
平板：Nunc 384孔黑色聚丙烯荧光平板
方法
通过在每个孔中放置5μL经稀释酶进行检定，然后加入5μL经稀释化合物(或9.5μL酶，然后DMSO中的0.5μL化合物)并混合。然后，加入10μL底物以开始反应。将样品培育30-60分钟，然后通过加入20μL停止/检测混合物停止反应。
用反应缓冲液稀释PI3K(例如，在620μL反应缓冲液中加入5μL或7.5μL PI3K)，且每孔中使用5μL经稀释酶。向每一孔中加入5μL反应缓冲液或在缓冲液中稀释的药物(例如，4μL/100，所以在反应中的最终DMSO为1％)。通过上下移液混合样品。或者，可将酶稀释到1215μL。在此情况下，每孔加入9.8μL，且在DMSO中加入0.2μL化合物。
为制备1mL底物溶液，混合955μL反应缓冲液、40μL PIP2和2.5μL ATP。向每个孔中加入10μL底物以开始反应。这导致每个反应中有20μM PIP2和25μM ATP。
通过将4μL红色检测剂和1.6μL或2.0μL GST-GRP与1mL停止缓冲液混合来制备停止/检测混合物，这得到10nM探测剂和70nM GST-GRP。向每个孔中加入20μL停止/检测混合物以停止反应。在将红色探测剂溶液保持黑暗30-90分钟后读取平板。
对于零时间点而言，刚好在加入底物之前向酶中加入停止/检测混合物。对于外部对照而言，将停止/检测混合物加入缓冲液(无酶)和底物中，或只加入缓冲液(无底物)中。
汇集的PI3K制剂具有0.25mg/mL的蛋白浓度。推荐的反应为每20μL具有0.06μL(0.015μg/20μL)或0.01125μg/15μL或0.75μg/mL。
在具有过滤器的机器上读取平板以供Tamra之用。单位为mP，在无酶对照的情况下，读数为约190-220mP单位。30分钟后，完全活性酶将荧光偏振降低到70-100mP。活性cpd将mP值升高到对照的一半或升高到120-150mP单位。结果列在表1和2中。
实例67：mTOR激酶检定方法
如下通过DELFIA格式在96孔板中进行纯化酶的人类TOR检定(参看Toral-Barza等人，Biochem Biophys.Res.Commun.2005 June 24；332(1)：304-10)。首先将酶在激酶检定缓冲液(10mM Hepes(pH 7.4)，50mM NaCl，50mM b-甘油磷酸盐，10mM MnCl2，0.5mM DTT，0.25mM微囊藻毒素LR和100mg/mL BSA)中稀释。在每个孔中将12mL经稀释酶与0.5mL测试抑制剂或对照媒剂二甲亚砜(DMSO)短暂混合。通过加入12.5mL含有ATP和His6-S6K的激酶检定缓冲液开始激酶反应，产生25mL含有800ng/mLFLAG-TOR、100mM ATP和1.25mM His6-S6K的最终反应体积。将反应板在室温下伴随轻缓振荡培育2小时(线性1-6小时)，然后通过加入25mL停止缓冲液(20mM Hepes(pH 7.4)，20mM EDTA，20mM EGTA)终止。在室温下使用经铕-N1-ITC(Eu)(每抗体10.4Eu，PerkinElmer)标记的单克隆抗P(T389)-p70S6K抗体(1A5，Cell Signaling)进行磷酸化(Thr-389)His6-S6K的DELFIA检测。DELFIA检定缓冲液和增强溶液可购自PerkinElmer。将45mL经终止的激酶反应混合物转移到含有55mL PBS的MaxiSorp平板(Nunc)中。连接His6-S6K达2小时，之后抽吸孔并用PBS洗涤一次。加入100mL含有40ng/mL Eu-P(T389)-S6K抗体的DELFIA检定缓冲液。伴随轻缓搅拌继续抗体结合1小时。然后抽吸孔，并用含有0.05％Tween-20的PBS(PBST)洗涤4次。向每个孔中加入100mL DELFIA增强溶液，并在PerkinElmer Victor型平板读取器中读取平板。获得的数据用来计算酶活性和潜在抑制剂对酶的抑制作用。
实例68：活体外IGF-1诱导实验的Ratl-IGFl检定方法
将Ratl细胞涂在6孔培养板中，并使其血清饥饿24小时。将血清饥饿的细胞用对照媒剂或各种浓度的17-HWT处理2小时，用IGF-1(100ng/mL)刺激30分钟。使用NuPAGE-LDS样品缓冲液(Invitrogen)制备总的细胞溶解产物，声波降解处理，然后通过离心净化。使相同量的蛋白经受使用NuPAGE电泳系统的免疫印迹法分析，并用磷-AKT(S473)(总AKT抗体)(Signaling Technology)探测。
实例69：肿瘤细胞生长检定
人类肿瘤细胞都从ATCC获得，并使用标准细胞培养方法培养。将细胞以每孔1000到3000个细胞涂在96孔培养板中。涂布一天后，单独用各种剂量的PI3K抑制剂化合物4或化合物5或与低恒定剂量的MEK抑制剂2-(2-氯-4-碘苯胺基)-N-(环丙基甲氧基-3，4-二氟苯甲酰胺)(1μg/ml)或UO126(5μg/ml)一起处理细胞。UO126也称为1，4-二氨基-2，3-二氰基-1，4-双[2-氨基苯硫基]丁二烯。在一些实验中，单独用各种剂量的MEK抑制剂(2-(2-氯-4-碘苯胺基)-N-(环丙基甲氧基-3，4-二氟苯甲酰胺))或HER2/neu抑制剂HKI-272或mTOR抑制剂CCI-779，或与低恒定剂量的化合物4(0.1μg/ml)一起处理细胞。在所有组合检定中，都在同一个96孔板以及经媒剂(DMSO)处理的对照孔中，或单独用组合中所包括的相同剂量的第二药物进行单一和组合处理。另外，也在同一个检定板上进行对照组合，其中实验组合中所用的低剂量药物与其自身组合以评估检定变化性。药物处理后3天，通过染料MTS的代谢转化(被存活细胞转化)这一确定的细胞增殖检定方法测定存活细胞密度。使用购自Promega Corp.(Madison，WI)的检定试剂盒，遵循试剂盒中提供的实验方案来进行检定。在96孔平板读取器中通过测量490nm下的吸光度来读取MTS检定结果。每一种处理的作用都计算成以生长在同一个培养板中经媒剂DMSO处理的细胞为基准的对照生长的百分率。
协同作用的数据分析和计算
对于每一组合生长抑制实验而言，产生单一药物和组合的剂量响应曲线。为评估协同作用，通过使用公式[生长％(组合)/生长％(只有第二药物)]×100由单独第二药物所获得的值标准化组合剂量曲线，以产生标准化组合剂量曲线。如果标准化剂量曲线与单一药物的曲线重叠，那么将组合活性确定为加成性生长抑制作用。如果标准化剂量曲线相对于对应单一处理显示较大的抑制作用，那么将组合活性确定为协同性生长抑制作用。在每一个实验中，来自对照组合的数据展示完全加成性生长抑制曲线。
Western印迹法分析
将细胞涂在6孔培养板中。24小时后，将细胞用指定的单一药剂或组合药剂在完全生长培养基中处理16小时。如早期在Yu，K.等人，Endocr.Relat.Cancer.2001年9月：8(3)249-58中所述，制备蛋白溶解产物以用于Western印迹法分析。
细胞凋亡检定
将细胞以每孔3000个细胞的密度涂在96孔板中。24小时后，用指定的单一药剂或组合药剂处理细胞。根据厂家提供的实验方案，在通过Apo-ONE Caspase-3/7检定试剂盒(目录号G7791，Promega Corp.)药物处理后24小时和48小时时测量细胞凋亡。将检定混合物加入细胞中，并在室温下伴随轻缓混合使用平板振荡器培育3小时。使用VictorWallac平板读取器读取每个孔的荧光。每个实验板都含有空白孔(无细胞)作为背景荧光，从所有孔中减去背景荧光得到实验值。数据是表示为相对荧光单位(RFLU)或Apo-ONE单位。

Claims (52)

1.一种式I化合物：
其中：
R1选自由NR4R5、SR6和OR7组成的群组；
R3选自由氢、甲酰基和酰基组成的群组；
R3选自由氢、羟基、烷氧基、烷酰氧基、＝O、酰氧基和羰基组成的群组；
R4和R5独立选自由氢、羟基、烷基、烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和PEG组成的群组；且其中R4和R5视情况连接以形成环；
R6选自由烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和PEG组成的群组；且
R7选自由氢、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和PEG组成的群组；
R8选自由羟基、酰氧基和烷氧基组成的群组；
和其盐、溶剂化物和水合物，只要所述化合物不是式V化合物：
Figure A2005800349340003C1
其中R9为烷基，或具有单一非重复式(B)的药物-聚合物接合物：
Figure A2005800349340003C2
其中R10为-O-、-NH-或-S-；
R11为烷基、环烷基或芳基；
R3为H、＝O、-O-COC4H9或OR12；
R12为H、COR13或烷基；
R13为烷基、H、芳基或-CH2-芳基；且
n为1-1000。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为NR4R5。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R2为氢。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中R2为甲酰基。
5.根据权利要求2所述的化合物，其中R3为酰氧基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R3为乙酰氧基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R8为羟基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中：
R1选自由NR4R5、SR6和OR7组成的群组；
R2选自由氢和甲酰基组成的群组；
R3选自由氢、羟基和酰氧基组成的群组；
R4和R5独立选自由氢、烷基、烯基、杂环基、芳基、芳烷基和PEG组成的群组；
且其中R4和R5视情况连接以形成环；
R6为烷基；
R7为氢；
R8为羟基；
和其盐、溶剂化物和水合物。
9.根据权利要求1所述的化合物，其选自由下列各物组成的群组：
(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S，9aR)-1-[(二乙氨基)亚甲基]-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯；
(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S，9aR)-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1-(吡咯烷-1-基亚甲基)-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯；
(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S，9aR)-1-(苯胺基亚甲基)-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯；
(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-1-{[叔丁基(2-羟乙基)氨基]亚甲基}-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯；
(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-1-{[[3-(二甲氨基)丙基](甲基)氨基]亚甲基}-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯；
(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-1-{[甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]亚甲基}-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯；
(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-1-[(4-环己基哌嗪-1-基)亚甲基]-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯；
(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-1-{[丁基(甲基)氨基]亚甲基}-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯；
(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-1-{[环己基(甲基)氨基]亚甲基}-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯；
(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-1-[(4-苯甲基哌嗪-1-基)亚甲基]-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯；
(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1-(哌啶-1-基亚甲基)-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯；
(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-1-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基亚甲基)-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯；
(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1-[(4-苯基哌嗪-1-基)亚甲基]-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯；
(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-1-[(4-甲基哌嗪-1-基)亚甲基]-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯；
(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1-[(4-苯基哌啶-1-基)亚甲基]-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯；
(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-7-(甲酰氧基)-11-羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1-(吡咯烷-1-基亚甲基)-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯；
(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-1-[(二烯丙氨基)亚甲基]-7-(甲酰氧基)-11-羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯；
(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-1-[(二乙氨基)亚甲基]-7-(甲酰氧基)-11-羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯；
乙酸4-{[双-(2-羟基-乙基)-氨基]-亚甲基}-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯；
乙酸4-[(叔丁基-甲基-氨基)-亚甲基]-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯；
乙酸4-{[双-(3-二甲氨基-丙基)-氨基]-亚甲基}-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯；
1-(11-乙酰氧基-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十氢-2-氧杂-环戊[a]亚菲-4-基甲基)-哌啶-4-甲酸甲酯；
1-(11-乙酰氧基-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十氢-2-氧杂-环戊[a]亚菲-4-基甲基)-哌啶-4-甲酸；
4-[(11-乙酰氧基-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十氢-2-氧杂-环戊[a]亚菲-4-基甲基)-甲基-氨基]-2，5-二甲基-己-2-烯酸甲酯；
乙酸6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-4-[({3-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-甲基-氨基)-亚甲基]-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯；
乙酸6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-4-({甲基-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-氨基}-亚甲基)-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯；
乙酸6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-4-{[甲基-(3-吗啉-4-基-丙基)-氨基]-亚甲基}-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯；
乙酸4-{[(2-苯磺酰基-乙基)-(3-二乙氨基-丙基)-氨基]-亚甲基}-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯；
乙酸4-{[(1-氮杂-双环[3.3.1]壬-5-基甲基)-苯甲基-氨基]-亚甲基}-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯；
乙酸6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-4-[4-(3-吗啉-4-基-丙基)-哌嗪-1-基亚甲基]-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯；
乙酸4-{[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-亚甲基}-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯；
乙酸4-[4-(3-二甲氨基-丙基)-哌嗪-1-基亚甲基]-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯；
乙酸6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-4-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-基亚甲基]-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯；
乙酸6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-4-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基亚甲基]-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯；
[(11-乙酰氧基-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十氢-2-氧杂-环戊[a]亚菲-4-基甲基)-甲基-氨基]-乙酸叔丁酯；
乙酸4-{[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨基]-亚甲基}-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯；
4-[(11-乙酰氧基-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十氢-2-氧杂-环戊[a]亚菲-4-基甲基)-甲基-氨基]-丁酸；
1-(11-乙酰氧基-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十氢-2-氧杂-环戊[a]亚菲-4-基甲基)-吖丁啶-2-甲酸；
1-(11-乙酰氧基-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十氢-2-氧杂-环戊[a]亚菲-4-基甲基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯；
乙酸4-{[苯甲基-(2-氰基-乙基)-氨基]-亚甲基}-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯；
乙酸4-{[(2-二乙氨基-乙基)-甲基-氨基]-亚甲基}-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯；
乙酸4-{[(2-二乙氨基-乙基)-乙基-氨基]-亚甲基}-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯；
乙酸4-{[苯甲基-(2-二甲氨基-乙基)-氨基]-亚甲基}-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯；
乙酸6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-4-(4-氧代-哌啶-1-基亚甲基)-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯；
4-{[(2-二甲氨基-乙基)-乙基-氨基]-亚甲基}-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-10，11，12，13，14，15，16，17-八氢-1H，4H-2-氧杂-环戊[a]菲-3，7-二酮；
乙酸4-{[(2-二甲氨基-乙基)-乙基-氨基]-亚甲基}-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯；
乙酸4-[1，4′]双哌啶基-1′-基亚甲基-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯；
乙酸6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-4-吗啉-4-基亚甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯；
丙酸4-{[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-亚甲基}-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯；
(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S，9aR)-1-[(二乙氨基)亚甲基]-5，7，11-三羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-4a，5，6，6a，7，8，9，9a-八氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-2，10(1H，4H)-二酮；
乙酸4-丁基硫烷基亚甲基-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯；
17-聚乙二醇化二-(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-1-{[[3-(二甲氨基)丙基](甲基)氨基]亚甲基}-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯；
如图1所示的聚乙二醇化17-羟基渥曼青霉素(17-hydroxywortmannin)化合物；(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-1-{[[3-(二甲氨基)丙基](甲基)氨基]亚甲基}-5，7，11-三羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-4a，5，6，6a，7，8，9，9a-八氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-2，10(1H，4H)-二酮；
(1E，4S，4αR，5R，6αS，7S，9αR)-1-({叔丁基[2-(二甲氨基)乙基]氨基}亚甲基)-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4α，6α-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4α，5，6，6α，7，8，9，9α，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯；
丁酸4-{[(2-二甲氨基-丙基)-甲基-氨基]-亚甲基}-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯；
乙酸4-{[(2-二甲氨基-丙基)-乙基-氨基]-亚甲基}-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯；
(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S，9aR)-1-({4-[2-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙基]哌嗪-1-基}亚甲基)-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯；
(1Z，4S，4aR，5R，6aS，7S)-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1-{12-氧代-16-[(3aR，4R，6aS)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-4-基]-5，8-二氧杂-2，11-二氮杂亚十六-1-基}-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯；
17-聚乙二醇化(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S，9aR)-1-[(二乙氨基)亚甲基]-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯；
(1Z，4S，4aR，5R，6aS，7S)-1-{[叔丁氨基]亚甲基}-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯；
(1Z，4S，4aR，5R，6aS，7S)-1-{[3-二甲氨基-丙基氨基]亚甲基}-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯；
(1Z，4S，4aR，5R，6aS，7S)-7，11-二羟基-1-{[(2-巯乙基)氨基]亚甲基}-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯；
(1Z，4S，4aR，5R，6aS，7S，9aR)-1-[(乙氨基)亚甲基]-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯；
和其盐、溶剂化物和水合物。
10.根据权利要求9所述的化合物，其选自由下列各物组成的群组：
(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S，9aR)-1-[(二乙氨基)亚甲基]-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯；
(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S，9aR)-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1-(吡咯烷-1-基亚甲基)-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯；
(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S，9aR)-1-(苯胺基亚甲基)-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯；
(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-1-{[叔丁基(2-羟乙基)氨基]亚甲基}-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯；
(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-1-{[[3-(二甲氨基)丙基](甲基)氨基]亚甲基}-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯；
(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-1-{[甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]亚甲基}-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯；
(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-1-[(4-环己基哌嗪-1-基)亚甲基]-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯；
(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-1-{[丁基(甲基)氨基]亚甲基}-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯；
(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-1-{[环己基(甲基)氨基]亚甲基}-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯；
(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-1-[(4-苯甲基哌嗪-1-基)亚甲基]-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯；
(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1-(哌啶-1-基亚甲基)-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯；
(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-1-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基亚甲基)-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯；
(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1-[(4-苯基哌嗪-1-基)亚甲基]-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯；
(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-1-[(4-甲基哌嗪-1-基)亚甲基]-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯；
(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1-[(4-苯基哌啶-1-基)亚甲基]-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯；
(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-7-(甲酰氧基)-11-羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1-(吡咯烷-1-基亚甲基)-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯；
(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-1-[(二烯丙氨基)亚甲基]-7-(甲酰氧基)-11-羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯；
(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-1-[(二乙氨基)亚甲基]-7-(甲酰氧基)-11-羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯；
乙酸4-{[双-(2-羟基-乙基)-氨基]-亚甲基}-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯；
乙酸4-[(叔丁基-甲基-氨基)-亚甲基]-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯；
乙酸4-{[双-(3-二甲氨基-丙基)-氨基]-亚甲基}-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯；
1-(11-乙酰氧基-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十氢-2-氧杂-环戊[a]亚菲-4-基甲基)-哌啶-4-甲酸甲酯；
1-(11-乙酰氧基-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十氢-2-氧杂-环戊[a]亚菲-4-基甲基)-哌啶-4-甲酸；
4-[(11-乙酰氧基-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十氢-2-氧杂-环戊[a]亚菲-4-基甲基)-甲基-氨基]-2，5-二甲基-己-2-烯酸甲酯；
乙酸6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-4-[({3-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-甲基-氨基)-亚甲基]-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯；
乙酸6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-4-({甲基-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-氨基}-亚甲基)-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯；
乙酸6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-4-{[甲基-(3-吗啉-4-基-丙基)-氨基]-亚甲基}-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯；
乙酸4-{[(2-苯磺酰基-乙基)-(3-二乙氨基-丙基)-氨基]-亚甲基}-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯；
乙酸4-{[(1-氮杂-双环[3.3.1]壬-5-基甲基)-苯甲基-氨基]-亚甲基}-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯；
乙酸6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-4-[4-(3-吗啉-4-基-丙基)-哌嗪-1-基亚甲基]-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯；
乙酸4-{[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-亚甲基}-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯；
乙酸4-[4-(3-二甲氨基-丙基)-哌嗪-1-基亚甲基]-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯；
乙酸6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-4-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-基亚甲基]-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯；
乙酸6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-4-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基亚甲基]-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯；
[(11-乙酰氧基-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十氢-2-氧杂-环戊[a]亚菲-4-基甲基)-甲基-氨基]-乙酸叔丁酯；
乙酸4-{[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨基]-亚甲基}-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯；
4-[(11-乙酰氧基-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十氢-2-氧杂-环戊[a]亚菲-4-基甲基)-甲基-氨基]-丁酸；
1-(11-乙酰氧基-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十氢-2-氧杂-环戊[a]亚菲-4-基甲基)-吖丁啶-2-甲酸；
1-(11-乙酰氧基-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十氢-2-氧杂-环戊[a]亚菲-4-基甲基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯；
乙酸4-{[苯甲基-(2-氰基-乙基)-氨基]-亚甲基}-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯；
乙酸4-{[(2-二乙氨基-乙基)-甲基-氨基]-亚甲基}-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯；
乙酸4-{[(2-二乙氨基-乙基)-乙基-氨基]-亚甲基}-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯；
乙酸4-{[苯甲基-(2-二甲氨基-乙基)-氨基]-亚甲基}-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯；
乙酸6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-4-(4-氧代-哌啶-1-基亚甲基)-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯；
4-{[(2-二甲氨基-乙基)-乙基-氨基]-亚甲基}-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-10，11，12，13，14，15，16，17-八氢-1H，4H-2-氧杂-环戊[a]菲-3，7-二酮；
乙酸4-{[(2-二甲氨基-乙基)-乙基-氨基]-亚甲基}-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯；
乙酸4-[1，4′]双哌啶基-1′-基亚甲基-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯；
乙酸6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-4-吗啉-4-基亚甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯；
丙酸4-{[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-亚甲基}-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯；
(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S，9aR)-1-[(二乙氨基)亚甲基]-5，7，11-三羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-4a，5，6，6a，7，8，9，9a-八氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-2，10(1H，4H)-二酮；
乙酸4-丁基硫烷基亚甲基-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯；
17-聚乙二醇化二-(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-1-{[[3-(二甲氨基)丙基](甲基)氨基]亚甲基}-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯；
如图1所示的聚乙二醇化17-羟基渥曼青霉素化合物；
(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-1-{[[3-(二甲氨基)丙基](甲基)氨基]亚甲基}-5，7，11-三羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-4a，5，6，6a，7，8，9，9a-八氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-2，10(1H，4H)-二酮；
(1E，4S，4αR，5R，6αS，7S，9αR)-1-{叔丁基[2-(二甲氨基)乙基]氨基}亚甲基)-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4α，6α-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4α，5，6，6α，7，8，9，9α，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯；
丁酸4-{[(2-二甲氨基-丙基)-甲基-氨基]-亚甲基}-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯；
乙酸4-{[(2-二甲氨基-丙基)-乙基-氨基]-亚甲基}-6，17-二羟基-1-甲氧基甲基-10，13-二甲基-3，7-二氧代-1，3，4，7，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯；
(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S，9aR)-1-({4-[2-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙基]哌嗪-1-基}亚甲基)-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯；和其盐、溶剂化物和水合物。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中所述化合物为(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-1-{[[3-(二甲氨基)丙基](甲基)氨基]亚甲基}-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物经聚乙二醇化。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中所述化合物在R1处经聚乙二醇化。
14.根据权利要求12所述的化合物，其中所述化合物在R2处经聚乙二醇化。
15.根据权利要求12所述的化合物，其中所述化合物在R3处经聚乙二醇化。
16.一种抑制细胞中的PI3K活性的方法，所述方法包含使细胞与根据权利要求1所述的化合物接触，从而所述化合物抑制PI3K。
17.一种抑制细胞中的TOR活性的方法，所述方法包含使细胞与根据权利要求1所述的化合物接触，从而所述化合物抑制TOR。
18.一种抑制哺乳动物中的PI3K活性的方法，所述方法包含对哺乳动物投与PI3K抑制量的根据权利要求1所述的化合物。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述哺乳动物是人类。
20.一种抑制哺乳动物中的TOR活性的方法，所述方法包含对哺乳动物投与TOR抑制量的根据权利要求1所述的化合物。
21.一种治疗PI3K依赖性病症的方法，所述方法包含对个体投与PI3K抑制量的根据权利要求1所述的化合物。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述PI3K依赖性病症选自由肿瘤细胞增殖、肿瘤细胞生长和肿瘤发生组成的群组。
23.一种医药组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物和医药学上可接受的载剂。
24.一种治疗肿瘤细胞增殖、肿瘤细胞生长或肿瘤发生的方法，所述方法包含对个体投与根据权利要求23所述的医药组合物。
25.根据权利要求19或24所述的方法，其另外包含投与一种或一种以上调节生长因子信号传导、细胞因子反应和细胞周期控制的药剂。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述药剂是干扰素α(Intron-A)或聚乙二醇化雷帕霉素(rapamycin)。
27.根据权利要求25所述的方法，其中所述药剂具有细胞毒性。
28.根据权利要求24所述的方法，其中R1为NR4R5。
29.根据权利要求24所述的方法，其中R2为氢。
30.根据权利要求24所述的方法，其中R2为甲酰基。
31.根据权利要求24所述的方法，其中R3为酰氧基。
32.根据权利要求31所述的方法，其中R3为乙酰氧基。
33.根据权利要求24所述的方法，其中R8为羟基。
34.一种治疗肿瘤细胞增殖、肿瘤细胞生长或肿瘤发生的方法，所述方法包含对个体投与包含根据权利要求9所述的化合物和医药学上可接受的载剂的医药组合物。
35.一种治疗肿瘤细胞增殖、肿瘤细胞生长或肿瘤发生的方法，所述方法包含对个体投与包含根据权利要求8所述的化合物和医药学上可接受的载剂的医药组合物。
36.一种治疗PI3K依赖性病症的方法，所述方法是通过对个体投与包含根据权利要求1、权利要求8或权利要求9所述的化合物和医药学上可接受的载剂的医药组合物，其中所述PI3K依赖性病症选自由疼痛、糖尿病、炎症、血小板凝集、缺血性心脏病、硬化症、再狭窄、呼吸障碍、HIV、骨吸收、癌症、非小细胞肺癌和脑癌组成的群组。
37.一种化合物17-聚乙二醇化二-(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-1-{[[3-(二甲氨基)丙基](甲基)氨基]亚甲基}-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯。
38.根据权利要求34所述的方法，其中所述化合物是根据权利要求11或权利要求37所述。
39.根据权利要求35所述的方法，其中所述化合物是根据权利要求11或权利要求37所述。
40.根据19或24所述的方法，其另外包含投与紫杉醇(taxol)。
41.根据权利要求40所述的方法，其另外包含投与一种或一种以上调节生长因子信号传导、细胞因子反应和细胞周期控制的药剂。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述药剂选自由细胞因子、干扰素、雷帕霉素、聚乙二醇化雷帕霉素、HER2/EGFR抑制剂、MEK抑制剂、干扰素α(Intron-A)和Src激酶抑制剂组成的群组。
43.一种由图2所示方法制备权利要求1所述的化合物的方法。
44.一种由图3所示方法制备权利要求1所述的化合物的方法。
45.根据权利要求25所述的方法，其中所述药剂是MEK抑制剂。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述MEK抑制剂是2-(2-氯-4-碘苯胺基)-N-(环丙基甲氧基-3，4-二氟苯甲酰胺)。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述组合物包含化合物(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-1-{[叔丁基(2-羟乙基)氨基]亚甲基}-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯。
48.根据权利要求25所述的方法，其中所述药剂是Her2/neu抑制剂。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述Her2/neu抑制剂是(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲氨基)-2-丁烯酰胺。
50.根据权利要求48所述的方法，其中所述组合物包含化合物(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-1-{[叔丁基(2-羟乙基)氨基]亚甲基}-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基乙酸酯。
51.根据权利要求25所述的方法，其中所述药剂是mTor抑制剂。
52.根据权利要求51所述的方法，其中所述组合物包含化合物(1E，4S，4aR，5R，6aS，7S)-1-{[叔丁基(2-羟乙基)氨基]亚甲基}-7，11-二羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-2，10-二氧代-1，2，4，4a，5，6，6a，7，8，9，9a，10-十二氢茚并[4，5-h]异苯并吡喃-5-基。
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