CN101039662A - Small molecule inhibitors of anti-apoptotic bcl-2 family members and the uses thereof - Google Patents

Abstract

The invention relates to small molecules which function as inhibitors of anti-apoptotic Bcl-2 family member proteins (e.g., Bcl-2 and Bcl-xL). The invention also relates to the use of these compounds for inducing apoptotic cell death and sensitizing cells to the induction of apoptotic cell death.

Description

Anti-apoptotic bcl-2-2 family member's micromolecular inhibitor and application thereof

Background of invention

Invention field

The present invention relates to the pharmaceutical chemistry field.Especially, the present invention relates to the micromolecule of inhibitor effect of anti-apoptotic Bcl-2 family member's protein (for example Bcl-2 and Bcl-xL).The invention still further relates to these chemical compounds at the cell death inducing cell death with make cell pair cell apoptotic cell death induce application in the sensitivity.

Association area

The cancer cell phenotype of invasive is to cause the various heritabilitys of intracellular signal pathway imbalance and back to give birth to the result (Ponder, Nature 411:336 (2001)) who changes.Yet the general character of all cancerous cell is that it can't carry out the apoptosis program, and lacks the sign that suitable apoptosis is a cancer (Carcinogenesis21:485 (2000) such as Lowe) because of normal cell apoptosis machine defective.Most of present cancer therapy comprises that chemotherapeutics, radiation and immunotherapy work by the apoptosis in the indirect induction cancerous cell.Cancerous cell can not be carried out the apoptosis program thus usually with relevant to the inductive apoptotic toleration increase of chemotherapy, radiation or immunotherapy because of normal cell apoptosis machine defective.People's cancer of separate sources is subject matter (Carcinogenesis 21:485 (2000) such as Lowe in the present cancer therapy because of the apoptosis defective to the constitutional of present therapeutic scheme or acquired tolerance; Nicholson, Nature[yen] 07:810 (2000)).Therefore, must comprise the strategy of the cancerous cell of selectively targeted anti-apoptotic with the present and following trial that improves cancer patient's survival rate and quality of life to design and research and development recruit target-specificity anti-cancer therapies.In this respect, the decisive down regulator of targeting that plays central role in direct anticancer in the apoptosis has been represented new anticarcinogen design has been had the therapeutic strategy that highly is rich in future.

Identified the apoptotic central negative instrumentality of two classes.The apoptotic down regulator of the first kind is inhibitor (IAPs) (the Genes Dev.13:239 (1999) such as Deveraux of apoptosis protein matter; Nat.Rev.MoI.Cell.Biol 3:401 (2002) such as Salvesen).Various apoptosis stimulus object in the effective anticancer of IAP protein comprise the inductive apoptosis of chemotherapeutics, radiation and immunotherapy.

As two kinds of effective anti-apoptotic molecules, the proteinic central negative instrumentality of the second class Bcl-2 family is Bcl-2 and Bcl-xL protein (Science 281:1322 (1998) such as Adams; Reed, Adv.Pharmacol 41:501 (1997); J.Cell.Biochem.60:23 such as Reed (1996)).Bcl-2 family protein comprises at present: the anti-apoptotic molecule, such as Bcl-2 and Bcl-xL; With preceding-apoptosis molecule, such as Bax, Bak, Bid and Bad.Summarized anti-apoptotic Bcl-2 family member in the target on cancer widely, such as Bcl-2 and Bcl-xL to recover cancerous cell sensitivity and to overcome therapeutic strategy (the Science 281:1322 (1998) such as Adams of the toleration of cancerous cell pair cell apoptosis; Reed, Adv.Pharmacol.41:501 (1997); J.Cell.Biochem.60:23 such as Reed (1996)).At present, the Bcl-2 antisense therapy is in the several III clinical trial phases that are used for the treatment of solid tumor and non-solid tumor.Several laboratorys are paid close attention to the micromolecular inhibitor of design Bcl-2 and Bcl-xL.

Summary of the invention

General acceptable is that cancerous cell or its sustenticular cell can not carry out apoptosis as replying of heritability infringement or exposing cell apoptosis induction thing (such as anticarcinogen and radiation) is cancer outbreak and developing principal element.Think that in cancerous cell or its sustenticular cell (for example neovascularity cell in the tumor vascular system) cell death inducing is to be actually used in the effective novel remedies for cancer in all commercially available or present enforcements or the general mechanism of action of radiotherapy.Cell can not carry out expression that an apoptotic reason is IAPs to be increased and accumulates.

The medicine (for example micromolecule) that the present invention pays close attention to the inhibition anti-apoptotic Bcl-2 family member's make the animal contact treatment effective dose of suffering from cancer function will kill and wound cancerous cell or sustenticular cell (continuing those cells that survival depends on anti-apoptotic Bcl-2 family member's overactivity) and/or give this class more responsive to the novel remedies for cancer or the radiotherapy of inducing cell death as the cell of colony.The present invention pays close attention to, when giving as monotherapy so that induce apoptosis in the cancerous cell that depends on anti-apoptotic Bcl-2 family member function, or when being given cancerous cell or sustenticular cell the ratio of carrying out apoptosis program sensitivity only is higher than with novel remedies for cancer or separately during the corresponding proportion of the zooblast of radiotherapy in the treatment giving with the interim dependency of the novel remedies for cancer of other inducing cell death or radiotherapy, anti-apoptotic Bcl-2 family member's inhibitor has satisfied the demand that treatment polytype cancer is not met.

In certain embodiments of the invention, using the The compounds of this invention for the treatment of effective dose to produce in this class animal with anticarcinogen or radiation therapeutic alliance animal compares with independent chemical compound or bigger tumor response and the clinical helpfulness of anticarcinogen/radiation.And on the other hand, because these chemical compounds reduce all apoptosis threshold values of expressing anti-apoptotic Bcl-2 family members' cell, so successful execution apoptosis program obtains increase as the cell proportion of replying to the anticarcinogen/radiation of activity inducing apoptosis.Perhaps, chemical compound of the present invention can be with so that give the anticarcinogen of low dosage and/or radiotherapy becomes possibility so that produce tumor response/clinical helpfulness identical with the anticarcinogen/radiotherapy of independent routine dose, and toxicity is lower and more can tolerate thus.Because the anticarcinogen of known all approvals and the dosage of radiotherapy, the present invention pays close attention to the various combination of itself and The compounds of this invention.In addition, because The compounds of this invention can part work by suppressing anti-apoptotic Bcl-2 family member at least, thus the chemical compound of cancerous cell and sustenticular cell contact treatment effective dose should be temporarily with attempt the conduct of cell execution apoptosis program simultaneously replying of anticarcinogen or radiotherapy combined.Therefore, in certain embodiments, the administration that relates to the compositions of the present invention of some interim dependency provides especially effectively treatment practice.

The present invention relates to be used to suppress the chemical compound of anti-apoptotic Bcl-2 family member activity and the sensitivity that increases cell pair cell apoptosis induction thing.In a specific embodiment, described chemical compound has formula I:

Or its pharmaceutically acceptable salt or prodrug, wherein:

E is phenyl or heteroaromatic group;

X, Y and Z independently are H, OH, carboxylic acid, amide, sulfonic acid, sulfonamide, sulfinic acid, sulfenamide (sulfinamide), aldehyde, phosphoric acid, phosphonic amide, alkyl, alkoxyl or aryl, or X and Y or one of Y and Z formation heterocycle, and at least one is OH, carboxylic acid, amide, sulfonic acid, sulfonamide, sulfinic acid, sulfenamide, aldehyde, phosphoric acid or phosphonic amide among X, Y and the Z;

U and W independently are CO, SO, SO ₂, (CH ₂) _n, S, NH, NHCO, P, PO or PO ₂

N is 0 or 1;

Q is H, alkyl, alkenyl, alkynyl or halogen; Or

Q and U and/or W form ring;

R ₁And R ₂Independent is heterocycle, the heterocycle of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, fractional saturation; NR ₃R ₄, OR ₃, SR ₃Or CR ₃R ₄R ₅, wherein any one can be chosen wantonly and be substituted; And

R ₃-R ₅Independent is alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocycle or formation ring, and wherein any one can be chosen wantonly and be substituted.

In one embodiment, at least one is OH among X, Y and the Z.

The present invention relates to the chemical compound represented by formula I, it is anti-apoptotic Bcl-2 family member's a inhibitor.The present invention relates to chemical compound of the present invention application in the apoptosis in inducing cell.The invention still further relates to the application of The compounds of this invention in making cell pair cell apoptosis induction thing sensitivity.The disease that these chemical compounds are used for the treatment of, improve or prevent to reply as the cell death inducing cell death for example is characterised in that apoptotic disease, comprises excess proliferative disease, such as cancer.In certain embodiments, these chemical compounds can be used for the treatment of, improve or prevent to be characterised in that the cancer (for example those are the cancer of chemoresistance, radiation resistance, hormone resistance etc.) that cancer therapy is produced resistance.In other embodiments, these chemical compounds can be used for the treatment of excess proliferative disease, it is characterized in that anti-apoptotic Bcl-2 family member's overexpression.

The invention provides the pharmaceutical composition that comprises formula I chemical compound, the consumption of described chemical compound is an apoptosis or make the treatment effective dose of cell pair cell apoptosis induction thing sensitivity in the inducing cell.

The present invention further provides the chemical compound that comprises formula I and with the test kit of this chemical compound to the technical instruction of animals administer.Described test kit can be chosen wantonly and contain other therapeutic agent, for example anticarcinogen, apoptosis regulator.

The present invention also provides the method for preparation I compound.

The summary of figure/accompanying drawing

Accompanying drawing 1 expression is by the TW-37 of NMR analysis and combining of Bcl-2.

Accompanying drawing 2 expressions are as the inhibition to cell growth in the cancerous cell of replying of TW-37.

Accompanying drawing 3 expressions are as the inhibition to cell growth in the cancerous cell of replying of several chemical compounds.

Accompanying drawing 4 expression conducts are to apoptotic inducing in the PC-3 cell of replying of TW-37.

Accompanying drawing 5 expression is as the activation to aspartic acid specificity cysteine protease-3 in the PC-3 that replys of TW-37 and the PrEC cell.

Accompanying drawing 6 expression TW-37 in the MDA-231 cell to the Cytotoxic reinforcement of cisplatin.

Accompanying drawing 7 expressions are as the inhibition of the mouse tumor growth that TW-37 is replied.

Accompanying drawing 8 expression TW-37, taxotere and cisplatin are to the effect of mice body weight.

Accompanying drawing 9 expressions are as the inhibition that the mouse tumor of replying of independent TW-37 and taxotere and drug combination is grown.

TW-37 that accompanying drawing 10 expressions are independent and taxotere and drug combination are to the effect of mice body weight.

Detailed Description Of The Invention

The present invention relates to the chemical compound by formula I representative, they work as anti-apoptotic Bcl-2 family member's inhibitor.By suppressing anti-apoptotic Bcl-2 family member, these chemical compounds make cell pair cell apoptosis induction thing sensitivity, and in some cases, their auto-induction apoptosis.Therefore, the present invention relates to make the method for cell pair cell apoptosis induction thing sensitivity and relate to apoptotic method in the inducing cell, comprise the combination of the chemical compound that makes the independent formula I of described cells contacting or itself and apoptosis inducers.The method of the invention further relates to treatment, improving or preventing to have as the pair cell apoptosis induction animal obstacle of replying comprises chemical compound and apoptosis inducers to this animal giving construction I.This class obstacle comprises the disease that those are characterised in that the disease of apoptosis imbalance and are characterised in that anti-apoptotic Bcl-2 family member overexpression.

Any known protein with the active Bcl-2 family member of anti-apoptotic of term used herein " anti-apoptotic Bcl-2 family member " intention includes but not limited to Bcl-2, Bcl-xL, McI-I, Al/BFL-1, BOO-DIVA, Bcl-w, Bcl-6, Bcl-8 and Bcl-y.

The elevated levels (for example abnormal level) of the proteinic mRNAs of term used herein " anti-apoptotic Bcl-2 family member's overexpression " intention coding anti-apoptotic Bcl-2 family member, and/or compare with proteinic mRNAs of coding anti-apoptotic Bcl-2 family member that expresses foundation level or the proteinic similarly corresponding non-pathologic cell of anti-apoptotic Bcl-2 family member with foundation level, anti-apoptotic Bcl-2 family member protein level raises in the cell.The method that is used for detecting anti-apoptotic Bcl-2 family member protein level in cell coding anti-apoptotic proteinic mRNAs level of Bcl-2 family member or the cell includes but not limited to use Western blotting, immunohistochemical method and the nucleic acid amplification of anti-apoptotic Bcl-2 family member protein antibody or direct RNA detection method.With the proteinic abswolute level no less important of anti-apoptotic Bcl-2 family member in the cell be to determine their overexpression anti-apoptotic Bcl-2 family member protein, also be thus anti-apoptotic Bcl-2 family member protein in this class cell with other before-the relative level of apoptosis signal transduction molecule (for example preceding-apoptosis Bcl-2 family protein).When both balance makes that they are not when referring to the proteinic level of anti-apoptotic Bcl-2 family member, preceding-apoptosis signal transduction molecule can be enough to make cell to carry out apoptosis program and death, and described cell can depend on the anti-apoptotic Bcl-2 family member protein that is used for its survival.In this class cell, the anti--apoptosis Bcl-2 family member protein inhibitor of contact inhibition effective dose is enough to make cell to carry out apoptosis program and death.Therefore, before term " the proteinic overexpression of anti-apoptotic Bcl-2 family member " also refers to-and the relative level of apoptosis signal and anti--apoptosis signal, thus cause cell experience apoptosis as replying to the inhibition effective dose of the chemical compound of the proteinic function of inhibition anti-apoptotic Bcl-2 family member.

Term used herein " anticarcinogen " and " anticarcinogen " intention are used for the treatment of excess proliferative disease, such as any therapeutic agent (for example chemotherapy compound and/or molecular therapy chemical compound), radiotherapy or the surgical operation of cancer (for example in the mammal).

Term used herein " prodrug " intention need become the pharmacology of the parent " medicine " of active medicine to go up the derivant of non-activity with release or with prodrug conversion (for example by enzymatic, machinery, electromagnetism) by biotransformation (for example spontaneous or enzymatic) in the target physiological system.The design prodrug is so that overcome and the limited relevant problem of stability, toxicity, shortage specificity or bioavailability.Typical prodrug comprises active drug molecule self and chemistry is sheltered group (for example reversibly suppressing the active group of medicine).Some preferred prodrug is version or the derivant that has the chemical compound of the group of cleavable under the metabolism condition.Typical prodrug when under physiological condition, carrying out solvolysis or experiencing enzymatic degradation or other biochemical conversion (for example phosphorylation, hydrogenation, dehydrogenation, glycosylation), become pharmaceutically have active.Prodrug be provided at dissolubility, histocompatibility in the mammalian organism usually or delay the advantage of release aspect (for example, referring to Bundgard, Design of Prodrugs, pp.7-9,21-24, Elsevier, Amsterdam (1985); And Silverman, The Organic Chemistry of DrugDesign and Drug Action ,-pp.352-401, Academic Press, San Diego, CA (1992)).Prodrug commonly used comprises acid derivative-such as the esters by parent acid and suitable alcohol (for example low-level chain triacontanol) prepared in reaction; by the amide-type of parent acid chemical compound and amine prepared in reaction, or basic group reacts and the alkali derivant (for example low alkyl group amide) of formation acidylate.

Any salt of the The compounds of this invention that term used herein " pharmaceutically acceptable salt " intention can tolerate for the physiology in target animals (for example mammal) body (for example by obtaining) with acid or alkali reaction.The salt of The compounds of this invention can derive from inorganic or organic bronsted lowry acids and bases bronsted lowry.The example of acid includes but not limited to hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulphuric acid, nitric acid, perchloric acid, fumaric acid, maleic acid, phosphoric acid, glycolic, lactic acid, salicylic acid, succinic acid, toluene-right-sulfonic acid, tartaric acid, acetic acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethyl sulfonic acid, formic acid, benzoic acid, malonic acid, sulfonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid, benzenesulfonic acid etc.Other acid such as oxalic acid, although himself be not pharmaceutically acceptable, still can prepare as the intermediate that obtains The compounds of this invention and pharmaceutically acceptable salt thereof.

The example of alkali includes but not limited to alkali metal (for example sodium) hydroxide, alkaline-earth metal (for example magnesium) hydroxide, ammonia and formula NW ₄ ⁺Chemical compound, wherein W is C _1-4Alkyl etc.

The example of salt includes but not limited to: acetate, adipate, alginate, aspartate, benzoate, benzene sulfonate, disulfate, butyrate, citrate, camphorate, camsilate, cyclopentane propionate, digluconate, lauryl sulfate, esilate, fumarate, fluorine enanthate (flucoheptanoate), glycerophosphate, Hemisulphate, enanthate, caproate, chloride, bromide, iodide, the 2-isethionate, lactate, maleate, mesylate, the 2-naphthalene sulfonate, nicotinate, oxalates, pamoate, pectate (pectinate), persulfate, phenylpropionic acid salt, picrate, pivalate, propionate, succinate, tartrate, rhodanate, toluene fulfonate, undecylate etc.Other example of salt comprises The compounds of this invention and suitable cation, such as Na ⁺, NH ₄ ⁺And NW ₄ ⁺(wherein W is C to bonded anion _1-4Alkyl) etc.With regard to treatment was used, the salt of paying close attention to The compounds of this invention was pharmaceutically acceptable.Yet for example, the salt of non-pharmaceutically acceptable bronsted lowry acids and bases bronsted lowry also can be applied to preparation or the pharmaceutically acceptable chemical compound of purification.

The consumption that term used herein " treatment effective dose " intention is enough to make one or more symptoms of disease to improve or prevent the obstacle development or obstacle is degenerated.For example, with regard to the treatment cancer, the preferred intention of treatment effective dose reduces the tumor growth rate, reduce tumor mass, reduce the quantity of metastasis, prolong the time of tumor development, or will the time-to-live increase at least 5%, preferably at least 10%, at least 15%, at least 20%, at least 25%, at least 30%, at least 35%, at least 40%, at least 45%, at least 50%, at least 55%, at least 60%, at least 65%, at least 70%, at least 75%, at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95% or at least 100%.

Term used herein " sensitization (sensitize) " and " sensitization (sensitizing) " intention make animal or the intravital cell of animal more responsive or have more reactivity to the biological agent of second kind of activating agent (for example promote or stop the cell function aspect, include but not limited to that cell growth, propagation, infringement, blood vessel take place or apoptosis) by giving first kind of activating agent (for example chemical compound of formula I).First kind of activating agent can be determined as the sensitization of target cell and give second kind of activating agent and and the difference of observed expection biological agent during not with first kind of active agent delivery (for example promote or stop aspect the cell function, include but not limited to that cell growth, propagation, infringement, blood vessel take place or apoptosis).Replying of sensitized cell can be than not having to reply increase at least 10%, at least 20%, at least 30% in the presence of first kind of activating agent, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, at least 100%, at least 150%, at least 200%, at least 350%, at least 300%, at least 350%, at least 400%, at least 450% or at least 500%.

Term used herein " apoptosis imbalance " intention cell is by any unusual (for example genetic defect) in the ability of apoptosis generation cell death.Apoptosis imbalance is relevant with various diseases or induced by them, comprising: autoimmune disease (for example systemic lupus erythematosus (sle), systemic lupus erythematosus (sle), graft versus host disease, myasthenia gravis or xerodermosteosis) for example; Chronic inflammatory diseases (for example psoriasis, asthma or Crohn disease); Excess proliferative disease (for example tumor, B cell lymphoma or t cell lymphoma); Viral infection (for example herpes, papilloma or HIV); With other disease, such as osteoarthritis and atherosclerosis.It should be noted that when described imbalance is induced by viral infection or be associated viral infection can detect when imbalance takes place, also may when imbalance takes place, can't detect or observe.Be the imbalance of virus induction even after the viral infection symptom disappears, also may take place.

The limitation proliferating-cell population of term used herein " excess proliferative disease " intention animal is not subjected to any disease of the routine restriction control of normal growth.The example of excess proliferative disease comprises tumor, vegetation, lymphoma etc.If infringement does not take place or shifts in vegetation, think that so vegetation is benign, and if vegetation in the above-mentioned situation any takes place, think that so vegetation is virulent.Adjacent body structure can be invaded and destroy to " transitivity " cell intention cell.Hyperplasia is to relate to that cell quantity in tissue or the organ increases and the cell proliferation form that can significantly not change structure or function.Metaplasia is the controlled cell growth forms that one type the cell of differentiation fully replaces the noble cells of another kind of type.

The pathologic growth of activatory lymphoid cell causes autoimmune disease or chronic inflammatory disease disease usually.Term used herein " autoimmune disease " intention organism produces identification organism self molecule, the antibody of cell or tissue or any disease of immunocyte.The limiting examples of autoimmune disease comprises autoimmune hemolytic anemia, autoimmune hepatitis, berger's disease or IgA nephropathy, sprue (celiac sprue), chronic fatigue syndrome, Crohn disease, Crohn disease, dermatomyositis, fibromyalgia, graft is to versus-host disease, Graves disease, chronic lymphocytic thyroiditis, idiopathic thrombocytopenic purpura, lichen planus, multiple sclerosis, myasthenia gravis, psoriasis, rheumatic fever, rheumatic arthritis, scleroderma, xerodermosteosis, systemic lupus erythematosus (sle), type 1 diabetes, ulcerative colitis, vitiligo etc.

Term used herein " neoplastic disease " intention is any misgrowth of the cell of optimum (non--carcinous) or pernicious (carcinous).

Term used herein " antineoplastic agent " intention stops any compound of (for example pernicious) vegetation propagation, growth or the diffusion of targeting.

The reduction that the pathologic cell (for example hyper-proliferative or neoplastic cell) of term used herein " prevention (prevent) ", " prevention (preventing) " and " prevention (prevention) " intention animal occurs.Prevention can for example make experimenter's pathologic cell not exist fully for completely.Prevention also can be for part, makes experimenter's the occurrence rate of pathologic cell be lower than the occurrence rate when not using The compounds of this invention.

Term used herein " apoptosis regulator " intention relates to the apoptotic activating agent of adjusting (for example suppress, reduce, increase, promote).The example of apoptosis regulator comprises the protein that comprises death domain, and described death domain is such as, but not limited to Fas/CD95, TRAMP, TNF RI, DR1, DR2, DR3, DR4, DR5, DR6, FADD and RIP.Other example of apoptosis regulator includes but not limited to the antibody of TNF α, Fas part, Fas/CD95 and antibody, Bcl-2, p53, BAX, BAD, Akt, CAD, PI3 kinases, PP1 and the aspartic acid specificity cysteine protease protein of other TNF family receptor, TRAIL, TRAILR1 or TRAILR2.Regulator extensively comprises the agonist and the antagonist of TNF family receptor and TNF family part.The apoptosis regulator can be (for example part or receptor) solubility or membrane-bound.Preferred apoptosis regulator is an apoptosis inducers, such as TNF or TNF-associated ligands, particularly TRAMP part, Fas/CD95 part, TNFR-1 part or TRAIL.

Anti-apoptotic Bcl-2 family member's of the present invention inhibitor is the chemical compound of general formula I:

Or its pharmaceutically acceptable salt or prodrug, wherein:

E is phenyl or heteroaromatic group;

X, Y and Z independently are H, OH, carboxylic acid, amide, sulfonic acid, sulfonamide, sulfinic acid, sulfenamide, aldehyde, phosphoric acid, phosphonic amide, alkyl, alkoxyl or aryl, or X and Y or one of Y and Z formation heterocycle, and at least one is OH, carboxylic acid, amide, sulfonic acid, sulfonamide, sulfinic acid, sulfenamide, aldehyde, phosphoric acid or phosphonic amide among X, Y and the Z;

U and W independently are CO, SO, SO ₂, (CH ₂) _n, S, NH, NHCO, P, PO or PO ₂

N is 0 or 1;

Q is H, alkyl, alkenyl, alkynyl or halogen; Or

Q and U and/or W form ring;

R ₁And R ₂Independent is heterocycle, the heterocycle of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, fractional saturation; NR ₃R ₄, OR ₃, SR ₃Or CR ₃R ₄R ₅, wherein any one can be chosen wantonly and be substituted; And

R ₃-R ₅Independent is alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocycle or formation ring, and wherein any one can be chosen wantonly and be substituted.

In one embodiment, at least one among X, Y and the Z is OH.

Useful alkyl comprises straight or branched C _1-18Alkyl, especially methyl, ethyl, propyl group, isopropyl, tert-butyl, the second month in a season-butyl, 3-amyl group, adamantyl, norborny and 3-hexyl.

Useful alkenyl comprises straight or branched C _2-18Alkyl, especially vinyl, acrylic, isopropenyl, cyclobutenyl, isobutenyl and hexenyl.

Useful alkynyl is C _2-18Alkynyl, especially acetenyl, propinyl, butynyl and 2-butyne base.

Useful cycloalkyl is C _3-18Cycloalkyl.Typical cycloalkyl comprises cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopenta, cyclohexyl and suberyl.

Useful aryl comprises C _6-14Aryl, especially phenyl, naphthyl, phenanthryl, anthryl, indenyl, azulene base, biphenyl, biphenyl thiazolinyl (biphenylenyl) and fluorenyl.

Useful heteroaryl comprises thienyl, benzo [b] thienyl, naphtho-[2,3-b] thienyl, thianthrene group, furyl, pyranose, isobenzofuran-base, chromenyl, xanthyl, fen xanthyl (phenoxantheneyl), the 2H-pyrrole radicals, pyrrole radicals, imidazole radicals, pyrazolyl, pyridine radicals, pyrazinyl, pyrimidine radicals, pyridazinyl, the indolizine base, isoindolyl, the 3H-indyl, indyl, indazolyl, purine radicals, the 4H-quinolizinyl, isoquinolyl, quinolyl, phthalazinyl (phthalzinyl), naphthyridinyl, quinazolyl (quinozalinyl), the cinnolines base, pteridine radicals, carbazyl, the B-carboline base, phenanthridinyl, acridinyl, our pyridine base, the phenanthroline base, phenazinyl, isothiazolyl, phenothiazinyl, different  azoles base, the furazan base, fen  piperazine base, 1,4-dihydro-quinoxaline-2, the 3-diketone, the amino isocoumarin of 7-, pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one, 1,2-benzisoxa  azoles-3-base, benzimidazolyl, 2-hydroxyindole base and 2-oxo benzimidazolyl.If heteroaryl contains nitrogen-atoms on ring, so such nitrogen-atoms can be the N-oxide form, for example pyridine radicals N-oxide, pyrazinyl N-oxide, pyrimidine radicals N-oxide etc.

Optionally substituent group comprises one or more alkyl; Halogen; Haloalkyl; Cycloalkyl; The optional aryl that is replaced by one or more low alkyl groups, lower alkoxy, methylene-dioxy, halogen, haloalkyl, amino-sulfonyl, aryl or heteroaryl; The optional aryloxy group that is replaced by one or more low alkyl groups, lower alkoxy, methylene-dioxy, halogen, haloalkyl, amino-sulfonyl, aryl or heteroaryl; The optional heteroaryl that is replaced by one or more low alkyl groups, lower alkoxy, methylene-dioxy, halogen, haloalkyl, amino-sulfonyl, aryl or heteroaryl; The optional heteroaryloxy that is replaced by one or more low alkyl groups, lower alkoxy, methylene-dioxy, halogen, haloalkyl, amino-sulfonyl, aryl or heteroaryl; Alkoxyl; Alkylthio group; Arylthio; Acylamino-; Amino; Amino-sulfonyl; Sulfonamide; The optional aryl sulfonyl that is replaced by one or more low alkyl groups, lower alkoxy, methylene-dioxy, halogen, haloalkyl, amino-sulfonyl, aryl or heteroaryl; Acyloxy; The optional aryl acyloxy that is replaced by one or more low alkyl groups, lower alkoxy, methylene-dioxy, halogen, haloalkyl, amino-sulfonyl, aryl or heteroaryl; The optional diphenylphosphine oxygen base that is replaced by one or more low alkyl groups, lower alkoxy, methylene-dioxy, halogen, haloalkyl, amino-sulfonyl, aryl or heteroaryl; Optional by the heterocycle of the sulfonyl of the sulfonyl of one or more low alkyl groups, lower alkoxy, methylene-dioxy, halogen, haloalkyl, amino-sulfonyl, aryl, heteroaryl, aminoacid replacement or amino acid derivativges replacement and low alkyl group and the replacement of aralkyl esters; The optional heterocycle alkoxyl that is replaced by one or more low alkyl groups, lower alkoxy, methylene-dioxy, halogen, haloalkyl, amino-sulfonyl, aryl or heteroaryl; The optional undersaturated Heterocyclylalkyl of part that is replaced by one or more low alkyl groups, lower alkoxy, methylene-dioxy, halogen, haloalkyl, amino-sulfonyl, aryl or heteroaryl; Or the optional undersaturated heterocycle alkoxyl of part that is replaced by one or more low alkyl groups, lower alkoxy, methylene-dioxy, halogen, haloalkyl, amino-sulfonyl, aryl or heteroaryl.

Useful aminoacid comprises that those derive from D and L alanine, valine, leucine, isoleucine, proline, phenylalanine, tryptophan, methionine, glycine, serine, threonine, cysteine, tyrosine, agedoite, glutamine, aspartic acid, glutamic acid, lysine, arginine and histidine.Amino acid derivativges comprises amide derivatives.

The carbocylic radical of useful saturated or fractional saturation is aforesaid cycloalkyl and cycloalkenyl group, such as cyclopentenyl, cycloheptenyl and cyclo-octene base.

Useful halogen (halo) or halogen (halogen) group comprise fluorine, chlorine, bromine and iodine.

Useful alkylaryl and miscellaneous alkyl aryl comprise by above-mentioned C _6-14Any above-mentioned C that aryl or heteroaryl replace _1-18Alkyl.Useful value comprises benzyl, phenethyl and naphthyl methyl.

Useful haloalkyl comprises the C that is replaced by one or more fluorine, chlorine, bromine or iodine atom _1-10Alkyl, for example methyl fluoride, difluoromethyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl group, 1,1-two fluoro ethyls, chloromethyl, chlorine methyl fluoride and trichloromethyl.

Useful alkoxyl comprises by above-mentioned C _1-10The monobasic oxygen of alkyl.

Useful alkylthio group comprises by above-mentioned C _1-10The monobasic sulfur of alkyl.The sulfoxide class and the sulfone class that also comprise this class alkylthio group.

Useful acylamino-comprise carbonyl acylamino-(promptly with the bonded carbonyl of amino) and with the C of the bonded any optional replacement of amino nitrogen _1-6Acyl group (alkanoyl), acetylamino for example, the halo acetylamino, such as trifluoroacetamido, the C of propionamido, butyrylamino, valeryl amino, hexanamido and aryl-replacement _2-6The acyl group that replaces.

Useful acyloxy is and oxygen (O-) the bonded C arbitrarily of base _1-6Acyl group (alkanoyl), for example formyloxy, acetoxyl group, propionyloxy, butyryl acyloxy, penta acyloxy, hexylyloxy etc.

Useful aryl acyloxy is included in any above-mentioned aryl that replaces on any above-mentioned acyloxy, and for example 2,6-dichloro-benzoyl oxygen base, 2,6-difluoro benzoyloxy and 2,6-two-(trifluoromethyl)-benzoyloxy.

Useful amino comprises-NH ₂,-NHR ₁₁With-NR ₁₁R ₁₂, R wherein ₁₁And R ₁₂Be alkyl, aminoalkyl, the optional aryl that replaces, optional aryl alkyl or the aforesaid cycloalkyl that replaces, or R wherein ₁₁And R ₁₂Form C ₅-C ₆Heterocycle is such as choosing wantonly by the piperidyl of heteroaryl on the nitrogen or acyl substituted, pyrrolidinyl, pyrazinyl or morpholino.

The heterocyclic radical of useful saturated or fractional saturation comprises tetrahydrofuran base, pyranose, piperidyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, indolinyl, iso-dihydro-indole-group, quininuclidinyl, morpholinyl, different Chromanyl, Chromanyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, special window acyl group (tetronoyl), tetramoyl or tetrahydro isoquinolyl.

In the The compounds of this invention some can be used as stereoisomer and exists, and comprises optical isomer.The present invention includes all stereoisomers and this class stereoisomer racemic mixture and can be according to isolating each enantiomer of the well-known method of those skilled in the art.

In one embodiment, chemical compound of the present invention has formula II, wherein variable as mentioned above, and among X, Y and the Z at least one is OH.

Another embodiment of the invention is the chemical compound with formula III, wherein variable as mentioned above, and among X, Y and the Z at least one is OH.

In one embodiment, chemical compound of the present invention has formula IV, wherein variable as mentioned above, and among X, Y and the Z at least one is OH.

In one embodiment, chemical compound of the present invention has formula V, wherein variable as mentioned above, and among X, Y and the Z at least one is OH.

In conjunction with the following synthetic schemes Compounds and methods for that the present invention may be better understood, these synthetic schemes are explained method of the present invention, can prepare chemical compound of the present invention by these methods.Raw material can prepare available from merchandise resources or by the method in the document that well known to a person skilled in the art abundant foundation.Those skilled in the art it is evident that can be by replacing suitable reagent (reagent) in synthetic and reagent (agents) synthesizes the chemical compound of above-mentioned definition as follows.

Scheme 1

Reagent and condition: a) lithium, Grignard reagent, zincon etc.; B) Et ₃SiH, TFA; C) ButLi, DMF then; D) lithium, Grignard reagent, zincon etc.; E) Et ₃SiH, TFA; F) BBr ₃, MeOH then.

The phenol analog that can as shown in scheme 1, synthesize many-replacement.By be purchased 2,3, the 4-TMB prepares dibasic 1,2,3,-thrihydroxy-benzene analog.The secondary alcohol that additive reaction between aldehyde and nucleophilic Grignard reagent, lithium or zincon obtains having quantitative yield.The triethyl silicane that is used in then in the trifluoroacetic acid solvent is removed hydroxyl.After two step schemes,, prepare aldehyde through the original position-inducing action of methoxyl group by regioselectivity.Introduce secondary alkyl, aryl or heteroaryl by repeating the identical operations step.By (BBr ₃) demethylation, make reaction stop to obtain end-product with methanol.Based on the protecting group that is used for intermediate, hydrogenation or acidic hydrolysis can effectively be removed benzyl or methoxy.

Scheme 2

Reagent and condition: a) lithium, Grignard reagent, zincon etc.; B) Et ₃SiH, TFA; C) ButLi, DMF then; D) lithium, Grignard reagent, zincon etc.; E) Dess-MartinPeriodinane, DCM; F) BBr ₃, MeOH then.

The synthetic main and scheme 1 of the phenol that one-ketone shown in the scheme 2 replaces synthetic identical.Yet, can with a kind of verified more than the effective mild oxidation agent of PCC Dess-Martinperiodinane, be used for the activatory MnO of this compounds ₄Secondary alcohol is oxidized to ketone.Identical protecting group is removed the phenol analog that strategy is used to obtain final acidylate.

Scheme 3

Reagent and condition: a) 1.Br ₂, AcOH; 2.TsOH, ethylene glycol; B) ButLi, DMF then; C) 1. lithium, Grignard reagent, zincon etc.; 2.TsOH, acetone; D) lithium, Grignard reagent, zincon etc.; E) Dess-Martin Periodinane, DCM; F) BBr ₃, MeOH then.

As shown in scheme 3, prepare the phenol that diacyl replaces by simple aldehydes.At first, be used in bromine in the acetic acid through regioselectivity bromination methoxybenzaldehyde.Active aldehyde radical is being changed into 1, behind the 3-dioxolanes, introducing the paraaldehyde base by the bromo-metal exchange reaction.By first kind of alkyl or aryl being introduced molecule with the additive reaction of one of protected aldehyde radical.-toluenesulfonic acid right by using removed the aldehyde protecting group (the long response time will cause secondary alcohol to decompose) in the acetone as quick as thought as catalyst.Two alcohol radicals are oxidized to diketone with the moderate productive rate.By using BBr ₃Or HBr/HOAc, remove protecting group and obtain clarifying end-product.

Scheme 4

Reagent and condition: a) chlorosulfonic acid; B) NHR ₁R ₂, NEt ₃C) NHR ₃R ₄, EDCI, HOBt, NEt ₃D) BBr ₃, MeOH then.

Synthesizing of amino-sulfonyl phenol based on the simple amide coupling reaction described in scheme 4.The methoxybenzoic acid that use is purchased, the sulfonic acid chloride that preparation has the splendid regioselectivity that produces because of the position effect from methoxyl group and carboxyl.By sulfonic acid chloride and amine are stirred the preparation sulfonamide under alkali condition.By carrying out traditional EDCI/HOBt coupling reaction, obtain amide.Form the different amine of use in the reaction so that obtain molecular diversity at two kinds of amide alkali.By using BBr ₃Or obtain final phenol based on the hydrogenation of protecting group characteristic.

Can use following scheme to synthesize other chemical compound of the present invention.Can be by acyl chlorides and the synthetic described chemical compound of aniline.Plan V, VI and VII provide the distinct methods of synthetic various acyl chlorides.

Scheme 5

Ar: aryl

R ¹: alkyl

Reagent and condition: a.n-buLi/-78 ℃/THF, the benzaldehyde of Qu Daiing then; B.H ₂/ Pd-C/EtOAc; C.Br ₂/-60 ℃/CHCl ₃D.n-buLi/-78 ℃/THF, CO then ₂E.SOCl ₂/ DMF (catalyst)/benzene/70 ℃

Scheme 5 has been represented the method for using one or more carbon on the 5-position to connect the synthetic acyl chlorides of base.Can under low temperature (78 ℃), aromatic bromine be changed into the aromatics lithium with butyl lithium.Make lithium reagent obtain chemical compound 2 with high yield with the benzaldehyde reaction of the replacement that is purchased.At H ₂The neutralization of compression ring border has the Pd-C catalyst to exist the hydroxyl of removing on 2 down to obtain 3, uses Br ₂Its bromination is obtained 4.This reaction is a regioselectivity.Re-use butyl lithium and exchange the bromine on 4 and obtain another kind of lithium reagent, it is handled and obtain acid 5 with dry ice.Use DMF to be used in SOCl in the benzene as catalyst ₂Easily chemical compound 5 is changed into acyl chlorides.

Scheme 6

R ¹: alkyl, aryl,

R: methoxyl group, H,

n＝0、1、2、3

Reagent and condition: a.n-buLi/-78 ℃/THF, the benzaldehyde of Qu Daiing then; B.H ₂/ Pd-C/EtOAc; C.Br ₂/-60 ℃/CHCl ₃D.n-buLi/-78 ℃/THF, CO then ₂E.SOCl ₂/ DMF (catalyst)/benzene/70 ℃

In scheme 6, identical in synthetic and the scheme 5, but raw material is a triphenyl, its benzaldehyde by witig reaction and replacement is reacted obtain 8.Reduce two keys and obtain 3.

Scheme 7

Reagent and condition: a.H ₂CO ₃/ CH ₃I/DMF; B.Br ₂/ CH ₂Cl ₂/ rt; C.Pd (PPh ₃) ₄(10mol%)/Na ₂CO ₃/ DEG-H ₂O/ aromatics boric acid/100 ℃; D.MeOH/KOH/H ₂O/80 ℃; E.SOCl ₂/ DMF (catalyst)/benzene/70 ℃

Scheme 7 has disclosed the method that the carbon that does not use on the 5-position connects the synthetic acyl chlorides of base.In two steps, obtain chemical compound 12 with high yield by the chemical compound 9 that is purchased.Can change into chemical compound 12 with having any compound 10 that the methyl of removing with bromide produces chemical compound 11 by methylating.The Suzuki coupling reaction can be used to produce 13.Can be in the MeOH/KOH system hydrolysis compound 13, and use SOCl then ₂Acidylate and obtain acyl chlorides with high yield.

Scheme 8

R ¹, R ², R ³, R ⁴: aryl, alkyl;

A: heterocycle, aryl;

X: hetero atom, sulfone, acyl group

Reagent and condition: a. diisopropylethylamine (1.2.eq)/CH ₂Cl ₂B.BBr ₂/ CH ₂Cl ₂/ 0 ℃

In scheme 8, under standard conditions, make acyl chlorides 6 and phenyl amines 20 condensations, directly use BBr subsequently ₃Remove the demethyl protecting group, obtain final target molecule 25.

Importance of the present invention is the chemical compound cell death inducing of formula I and strengthens ability the replying as pair cell apoptosis induction signal of cell death inducing.Therefore, pay close attention to these chemical compounds and make cell pair cell apoptosis induction thing sensitivity, comprise the cell that this class inducer is produced resistance.Anti-apoptotic Bcl-2 family member inhibitor of the present invention can be used for inducing the apoptosis of any disease that can treat, improve or prevent by cell death inducing.Therefore, the invention provides and be used for compositions and the method that targeting is characterized as the proteinic animal of overexpression anti-apoptotic Bcl-2 family member.In in these embodiments some, cell (for example cancerous cell) shows the anti-apoptotic Bcl-2 family member protein expression level that raises than non-pathologic sample (for example non--cancerous cell).In other embodiments, cell is by carrying out apoptosis program and dead as the replying of formula I chemical compound of inhibitor effective dose operationally shown the anti-apoptotic Bcl-2 family member protein expression level of rising, and described replying to small part occurs because of the dependency to the anti-apoptotic Bcl-2 family member protein function that is used for its survival in this class cell.

In another embodiment, the present invention relates to regulate the apoptosis correlation behavior, this state is relevant with one or more apoptosis regulators.The example of apoptosis regulator includes but not limited to antibody, Bcl-2, p53, BAX, BAD, Akt, CAD, PI3 kinases, PP1 and the aspartic acid specificity cysteine protease protein of Fas/CD95, TRAMP, TNF RI, DR1, DR2, DR3, DR4, DR5, DR6, FADD, RIP, TNF α, Fas part, TRAIL, TRAILR1 or TRAILR2.Also comprise other activating agent that relates to apoptotic startup, decision and catagen.The example of apoptosis regulator comprises that its activity, existence or concentration change and can regulate the apoptotic medicament of experimenter.Preferred apoptosis regulator is an apoptosis inducers, such as TNF or TNF-associated ligands, particularly TRAMP part, Fas/CD95 part, TNFR-1 part or TRAIL.

In certain embodiments, the compositions and methods of the invention are used for the treatment of diseased cells, tissue, organ or pathologic condition and/or the morbid state of animal (for example mammalian subject includes but not limited to people and beast-like animals).In this respect, use method and composition of the present invention to treat or prevent to various diseases and pathologic condition.Include but not limited to breast carcinoma in the non-limiting typical list of these diseases, carcinoma of prostate, lymphoma, skin carcinoma, cancer of pancreas, colon cancer, melanoma, malignant melanoma, ovarian cancer, the brain cancer, primary brain cancer, head-neck cancer, glioma, glioblastoma, hepatocarcinoma, bladder cancer, non--small cell lung cancer, head or neck cancer, breast carcinoma, ovarian cancer, pulmonary carcinoma, small cell lung cancer, wilms' tumor, cervical cancer, carcinoma of testis, bladder cancer, cancer of pancreas, gastric cancer, colon cancer, carcinoma of prostate, the apparatus urogenitalis cancer, thyroid carcinoma, esophageal carcinoma, myeloma, multiple myeloma, adrenal carcinoma, renal cell carcinoma, carcinoma of endometrium, adrenocortical carcinoma, pernicious pancreas insulinoma, carcinoid malignant tumor cancer, choriocarcinoma, mycosis fungoides, pernicious hypercalcemia, the cervix uteri hyperplasia, leukemia, acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, acute myelogenous leukemia, chronic granulocytic leukemia, chronic myelocytic leukemia, acute myeloblastic leukemia, hairy cell, neuroblastoma, rhabdomyosarcoma, Kaposi sarcoma, polycythemia vera, idiopathic thrombocythemia, Hodgkin, non Hodgkin lymphoma, soft tissue sarcoma, osteosarcoma, primary macroglobulinaemia and retinal neuroblastoma etc., the autoimmune disease that T and B are cell-mediated; Inflammatory diseases; Infect; Excess proliferative disease; AIDS; Degenerative disease, angiopathy etc.In certain embodiments, the cancerous cell of being treated is metastatic.In other embodiments, the cancerous cell of being treated produces toleration to anticarcinogen.

In certain embodiments, be suitable for infection with the treatment of the present composition and method and include but not limited to the infection that causes by virus, antibacterial, fungus, mycoplasma, protein virus etc.

Certain embodiments of the present invention provide formula I chemical compound and at least a extra therapeutic agent (including but not limited to chemotherapy antitumor agent, apoptosis regulator, antimicrobial, antiviral agent, antifungal and antiinflammatory) and/or the method for treatment technology (for example surgical operation and/or radiotherapy) that gives effective dose.

Pay close attention to many suitable anticarcinogen that are used for the inventive method.In fact, the present invention pays close attention to but is not limited to give a large amount of anticarcinogen, such as: the activating agent of cell death inducing; Polynucleotide (for example antisense, ribozyme, siRNA); Polypeptide class (for example enzyme and antibody); Biosimulation thing (for example gossypol or BH3 analogies); With the Bcl-2 family protein, such as the bonded activating agent of Bax (for example oligomer or complex); Alkaloids; Alkylating agent; Antitumor antibiotics; Antimetabolite; Hormone; Platinum compounds; Monoclonal or polyclonal antibody (for example antibody of puting together with anticarcinogen, toxin, sozin), toxin; Radionuclide; Biological response modifier (for example interferon (for example IFN-α) and interleukin (for example IL-2)); The adoptive immunotherapy agent; Hemopoietic growth factor; The activating agent (for example all-trans-retinoic acid) of inducing tumor cell differentiation; Gene therapy reagent (for example antisense therapy reagent and nucleotide); Tumor vaccine; Angiogenesis inhibitor; The albuminous body inhibitor; NF-κ B regulator; Anti--the CDK chemical compound; Hdac inhibitor etc.Chemotherapy compound that the chemical compound that is suitable for and discloses gives jointly and anti-cancer therapies are for well known to a person skilled in the art.

In preferred embodiments, anticarcinogen comprises and inducing or the activating agent of irritation cell apoptosis.The activating agent of cell death inducing includes but not limited to: radiation (for example X-ray, gamma-rays, UV); Tumor necrosis factor (TNF)-correlation factor (for example antibody of TNF family receptor protein, TNF family part, TRAIL, TRAILR1 or TRAILR2); Inhibitors of kinases (for example EGF-R ELISA (EGFR) inhibitors of kinases, angiogenesis factor receptor (VGFR) inhibitors of kinases, fibroblast growth factor acceptor (FGFR) inhibitors of kinases, platelet-derived growth factor receptors (PDGFR) inhibitors of kinases and Bcr-Abl inhibitors of kinases (such as GLEEVEC)); Antisense molecule; Antibody (for example HERCEPTIN, RITUXAN, ZEVALIN and AVASTIN); Antiestrogen (for example raloxifene and tamoxifen); Antiandrogen (for example flutamide, bicalutamide, finasteride, aminoglutethimide, ketoconazole and corticosteroid); Cyclo-oxygenase 2 (COX-2) inhibitor (for example celecoxib, meloxicam, NS-398 and nonsteroid anti-inflammatory drugs (NSAIDs)); Anti-inflammatory agent (for example Phenylbutazone, DECADRON, DELTASONE, dexamethasone, dexamethasoneintensol, DEXONE, HEXADROL, oxychloroquine, METICORTEN, ORADEXON, ORASONE, crovaril, PEDIAPRED, Phenylbutazone, PLAQUENIL, prednisolone, prednisone, PRELONE and TANDEARIL); With cancer chemotherapy medicine (for example irinotecan (CAMPTOSAR), CPT-11, fludarabine (FLUDARA), dacarbazine (DTIC), dexamethasone, mitoxantrone, MYLOTARG, VP-16, cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, 5-FU, doxorubicin, gemcitabine, bortezomib, gefitinib, bevacizumab, TAXOTERE or TAXOL); The cellular signal transduction molecule; Ceramide type and cytokine; D-82041 DEISENHOFEN etc.

In other embodiments, the compositions and methods of the invention provide chemical compound and at least a antiproliferative or the antitumor agent that is selected from alkylating agent, antimetabolite and natural product (for example chemical compound of medical herbs and other plant and/or animal derived) of formula I.

The alkylating agent that is applicable to the present composition and method includes but not limited to: 1) chlormethine (for example chlormethine, cyclophosphamide, ifosfamide, melphalan (L-Sarcolysin); And chlorambucil); 2) aziridines and methylmelamine class (for example altretamine and plug are for group); 3) sulfonic alkyl esters (for example busulfan); 4) nitrosoureas (carmustine (BCNU) for example; Lomustine (CCNU); Semustine (Semustine); And streptozocin (streptozotocin)); With 5) triazenes class (dacarbazine (DTIC for example; Dimethyl triazenes and Imidazole carboxamide).

In certain embodiments, the antimetabolite that is applicable to the present composition and method includes but not limited to: 1) folacin (for example methotrexate (methotrexate) (methotrexate (amethopterin))); 2) pyrimidine analogue (fluorouracil (5-fluorouracil for example; 5-FU), fluorouracil (fluorodeoxyuridine; FudR) and cytosine arabinoside (cytarabine) (cytosine arabinoside (cytosine arabinoside))); With 3) purine analogue (mercaptopurine (6-mercaptopurine for example; 6-MP), thioguanine (6-thioguanine; TG) and pentostatin (pentostatin) (2 '-pentostatin (deoxycoformycin))).

In other embodiments, the chemotherapeutics that is applicable to the present composition and method includes but not limited to 1) vinca alkaloids (for example vinblastine (VLB), vincristine); 2) podophyllotoxin (for example etoposide and teniposide); 3) antibiotic (for example actinomycin D (dactinomycin) (actinomycin D (actinomycin D)), daunorubicin (daunorubicin) (daunorubicin (daunomycin); Daunorubicin (rubidomycin)), doxorubicin, bleomycin, plicamycin (plicamycin) (plicamycin (mithramycin)) and mitomycin (ametycin)); 4) enzyme (for example L-asparaginase); 5) biological response modifier (for example interferon-' alpha '); 6) platinum coordination complex (for example cisplatin (Cis-DDP) and carboplatin); 7) anthraquinone class (for example mitoxantrone); 8) ureas of Qu Daiing (for example hydroxyurea); 9) methyl hydrazine derivant (procarbazine (N-methyl hydrazine for example; MIH)); 10) adrenal cortex inhibitor (mitotane (o, p '-DDD) and aminoglutethimide) for example; 11) Adrenocorticosteroids (for example prednisone); 12) Progesterone (for example hydroxyprogesterone caproate, medroxyprogesterone acetate and medroxyprogesterone acetate); 13) estrogen (for example diethylstilbestrol and ethinylestradiol); 14) antiestrogen (for example tamoxifen); 15) androgen (for example testosterone propionate and fluoxymesterone); 16) antiandrogen (for example androgen antagonist); With 17) gonadotropin releasing hormone analogues (for example leuprorelin).

Any oncolytic agent (oncolytic agent) that is usually used in the cancer therapy in the context is applied to the compositions and methods of the invention.For example, U.S. food and Drug Administration have kept the application of the oncolytic agent prescription of approval in the U.S..U.S.F.D.A. international agency keep can be similar prescription.The inventory of approval at the typical antitumor agent of U.S.'s application is provided in the table 1.It will be appreciated by those skilled in the art that required " Product labelling " on the chemotherapeutics of all U.S. approval described the indication of the approval of typical activity agent, toxicity data etc.

Table 1

Aldesleukin (going-alanyl serine-125 Human Inter Leukin-2)
			Alemtuzumab (IgG1 κ anti-CD 52 antibody)
Alitretinoin (9-cis-tretinoin)
			Allopurinol (1,5-dihydro-4H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-one one sodium salt)
Altretamine (N, N, N ', N ', N ", N "-vegolysen, 3,5-triazine-2,4,6-triamine)	Hexalen	US Bioscience，West Conshohocken，PA
			Amifostine (ethyl mercaptan, 2-[(3-aminopropyl) amino]-, dihydrogen orthophosphate (ester))	Ethyol	US Bioscience
Anastrozole (1,3-benzene diacetonitrile, a, a, a ', a '-tetramethyl-5-(1H-1,2,4-triazole-1-ylmethyl))	Arimidex	AstraZeneca Pharmaceuticals，LP， Wilmington.DE
			Arsenic trioxide	Trisenox	Celi Therapeutic，Inc.，Seattle，WA
Asparaginase (altheine acylamino-hydrolytic enzyme, EC-2 type)	Elspar	Merck & Co.，Inc.， Whitehouse Station，NJ
			BCG (freeze-dried products of cow mycobacteria (Mycobacterium bovis) attenuated strain (bacillus calmette-guerin vaccine (Bacillus Calmette-Gukin) [BCG], substrain Montreal)) lives	TICE BCG	Organon Teknika，Corp.，Durham，NC
The bexarotene capsule (4-[1-(5,6,7,8-tetrahydrochysene-3,5,5,8,8-pentamethyl-2-naphthyl) vinyl] benzoic acid)	Targretin	Ligand Pharmaceuticals
			The bexarotene gel	Targretin	Ligand Pharmaceuticals

Bleomycin (the cytotoxicity glycopeptide antibiotic that streptomyces verticillus (Streptomyces verticillus) produces; Bleomycin A 2With bleomycin B 2)	Blenoxane	Bristol-Myers Squibb Co.，NY，NY
			Capecitabine (5 '-deoxidation-5-fluoro-N-[(amoxy) carbonyl]-cytidine)	Xeloda	Roche
Carboplatin (platinum, diamidogen [1,1-cyclobutane dicarboxylic acid (2-) O, O ']-, (SP-4-2))	Paraplatin	Bristol-Myers Squibb
			Carmustine (1, two (2-the chloroethyl)-1-nitroso ureas of 3-)	BCNU， BiCNU	Bristol-Myers Squibb
The carmustine implant that has polifeprosan 20	Gliadel Wafer	Guilford Pharmaceuticals， Inc.，Baltimore，MD
			Celecoxib (as 4-[5-(4-aminomethyl phenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl] benzsulfamide)	Celebrex	Searle Pharmaceuticals，England
Chlorambucil (two (2 chloroethyl) amino of 4-[] benzenebutanoic acid)	Leukeran	GlaxoSmithKline
			Cisplatin (PtCl 2H 6N 2)	Platinol	Bristol-Myers Squibb
Cladribine (2-chloro-2 '-deoxidation-b-D-adenosine)	Leustatin，2-CdA	R.W.Johnson Pharmaceutical Research Institute，Raritan，NJ
			Cyclophosphamide (two (2-chloroethyl) amino of 2-[] tetrahydrochysene-2H-13,2-oxa-azepine phosphorus heterocycle hexadiene (oxazaphosphorine) 2-oxide monohydrate)	Cytoxan，Neosar	Bristol-Myers Squibb
Cytosine arabinoside (1-b-D-arabinofuranosyl adenin glycosyl cytosine, C 9H 13N 3O 5)	Cytosar-U	Pharmacia & Upjohn Company
			The cytosine arabinoside liposome	DepoCyt	Skye Pharmaceuticals，Inc.，San Diego，CA

Dacarbazine (5-(3,3-dimethyl-1-triazenyl)-imidazoles-4-Methanamide (DTIC))	DTIC-Dome	Bayer AG，Leverkusen，Germany
			Actinomycin D (Dactinomycin), actinomycin D (actinomycin D) (actinomycin D that small streptomycete (Streptomyces parvullus) produces, C 62H 86N 12O 16)	Cosmegen	Merck
Darbepoetin α (recombinant peptide)	Aranesp	Amgen，Inc.，Thousand Oaks，CA
			Daunorubicin liposome ((8S-cis)-8-acetyl group-10-[(3-amino-2; 3; 6-three deoxidations-á-L-lysol-own pyrans glycosyl) oxygen base]-7; 8; 9,10-tetrahydrochysene-6,8; 11-trihydroxy-methoxyl group-5,12-naphthalenedione hydrochlorate	DanuoXome	Nexstar Pharmaceuticals，Inc.，Boulder，CO
Daunorubicin HCl, daunorubicin ((1S, 3S)-3-acetyl group-1; 2; 3,4,6; 11-six hydrogen-3; 5,12-trihydroxy-10-methoxyl group-6,11-dioxo-1-naphthyl 3-amino-2; 3,6-three deoxidations-(α)-L-lysol-own pyranoside hydrochlorate)	Cerubidine	Wyeth Ayerst，Madison，NJ
			Denileukin diftitox (recombinant peptide)	Ontak.	Seragen，Inc.，Hopkinton，MA
Dexrazoxane ((S)-4,4 '-(1-methyl isophthalic acid, 2-second two bases) is two-2, the 6-piperazinedione)	Zinecard	Pharmacia & Upjohn Company
			Docetaxel ((2R, 3R)-N-carboxyl-3-phenylisoserine, the N-tert-butyl ester, 13-ester and 5b-20-epoxy-12a, 4,7b, 10b, 13a-hexahydroxy Ramulus et folium taxi cuspidatae (tax)-11-alkene-9-ketone 4-acetas 2-benzoate, trihydrate)	Taxotere	Aventis Pharmaceuticals，Inc.， Bridgewater，NJ
Doxorubicin HCl (8S; 10S)-10-[(3-amino-2; 3; 6-three deoxidations-a-L-lysol-own pyrans glycosyl) oxygen base]-8-glycolyl-7,8,9; 10-tetrahydrochysene-6; 8,11-trihydroxy-1-methoxyl group-5,12-naphthalenedione hydrochlorate)	Adriamycin. Rubex	Pharmacia & Upjohn Company

Doxorubicin	Adriamycin PFS Intravenous injection	Pharmacia & Upjohn Company
			Mycocet	Doxil	Sequus Pharmaceuticals，Inc.，Menlo Park， CA
Dromostanolone propionate (17b-hydroxyl-2a-methyl-5a-androstane-3-ketone propionate)	Dromostanol one	Eli Lilly & Company， Indianapolis，IN
				Masterone injection	Syntex，Corp.，Palo Alto，CA
Elliott ' s B solution	Elliott’s B Solution	Orphan Medical.Inc
			Epirubicin ((8S-cis)-10-[(3-amino-2; 3; 6-three deoxidations-a-L-arabinose-own pyrans glycosyl) oxygen base]-8-glycolyl-7; 8; 9,10-tetrahydrochysene-6,8; 11-trihydroxy-8-(glycolyl)-1-methoxyl group-5,12-naphthalenedione hydrochlorate)	Ellence	Pharmacia & Upjohn Company
Erythropoietin α (recombinant peptide)	Epogen	Amgen，Inc
			Estramustine (female-1,3,5 (10)-triolefins-3,17-glycol (17 (β))-, two (2-chloroethyl) carbamates of 3-[] 17-(dihydrogen phosphoric acid), disodium salt, monohydrate, or two (2-chloroethyl) carbamates of estradiol 3-[] 17-(dihydrogen phosphoric acid ester), disodium salt, monohydrate)	Emcyt	Pharmacia & Upjohn Company
Phosphoric acid etoposide (4 '-demethylation epipodophyllotoxin 9-[4,6-O-(R)-ethylidene-(β)-the D-glycopyranoside], 4 '-(dihydrogen phosphoric acid ester))	Etopophos	Bristol-Myers Squibb
			Etoposide, VP-16 (4 '-demethylation epipodophyllotoxin 9-[4,6-O-(R)-ethylidene-(β)-the D-glycopyranoside]	Vepesid	Bristol-Myers Squibb

Exemestane (6-methylene androstane-1,4-diene-3,17-diketone)	Aromasin	Pharmacia & Upjohn Company
			Filgrastim (r-metHuG-CSF)	Neupogen	Amgen，Inc
Fluorodeoxyuridine (intra-arterial) (2 '-'-Deoxy-5-fluorouridine)	FUDR	Roche
			Fludarabine (antiviral agent vidarabine fluoridize nucleotide analog, 9-b-D-arabinofuranosyl adenin glycosyl adenine (ara-A))	Fludara	Berlex Laboratories，Inc.，Cedar Knolls，NJ
Fluorouracil, 5-FU (5-fluoro-2,4-(1H, 3H)-hybar X)	Adrucil	ICN Pharmaceuticals，Inc.，Humacao， Puerto Rico
			(7-α-[9-(4,4,5 for fulvestrant; 5,5-five fluorine amyl group sulfinyls) nonyl] female steroid-1,3; 5-(10)-triolefin-3, the 17-beta-diol)	Faslodex	IPR Pharmaceuti cals， Guayama，Puerto Rico
Gemcitabine (2 '-deoxidation-2 ', 2 '-difluoro cytidine, one hydrochlorate (b-isomer))	Gemzar	Eli Lilly
			Gemtuzumab Ozogamicin (anti--CD33 hP67.6)	Mylotarg	Wyeth Ayerst
Goserelin acetate ([D-Ser (But) 6，Azgly 10] LHRH; Pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser (But)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2 acetate [C 59H 84N 18O 14·(C 2H 4O 2) x	Zoladex Implant	AstraZeneca Pharmaceuticals
			Hydroxyurea	Hydrea	Bristol-Myers Squibb

Ibritumomab tiuxetan (by two (carboxymethyl) amino of monoclonal antibody Ibrimomab and attachment-chelate tixetan[N-[2-]-3-(right-the isothiocyanato phenyl)-propyl group]-[two (carboxymethyl) amino of N-[2-]-2-(methyl)-ethyl] glycine) between the immunoconjugates that causes of thiocarbamide covalent bond	Zevalin	Biogen IDEC，Inc.，Cambridge MA
			Idarubicin (5; the 12-naphthalenedione; 9-acetyl group-7-[(3-amino-2,3,6-three deoxidations-(α)-and L-lysol-own pyrans glycosyl) the oxygen base]-7; 8; 9,10-tetrahydrochysene-6,9; 11-trihydroxy hydrochlorate, (7S-cis))	Idamycin	Pharmacia & Upjohn Company
Ifosfamide (3-(2-chloroethyl)-2-[(2-chloroethyl) amino] tetrahydrochysene-2H-1,3,2-oxa-azepine phosphorus heterocycle hexadiene 2-oxide)	IFEX	Bristol-Myers Squibb
			Imatinib mesylate (4-[(4-methyl isophthalic acid-piperazinyl) methyl]-N-[4-methyl-3-[[4-(3-pyridine radicals)-2-pyrimidine radicals] amino]-phenyl] the Benzoylamide mesylate)	Gleevec	Novartis AG，Basel，Switzerland
Intederon Alpha-2a (recombinant peptide)	Roferon-A	Hoffmann-La Roche，Inc.，Nutley， NJ
			Interferon Alpha-2b (recombinant peptide)	Intron A (Lyophilized Betaseron)	Schering AG，Berlin，Germany
Irinotecan HCl ((4S)-4,11-diethyl-4-hydroxyl-9-[(4-piperidino piperidino) ketonic oxygen base]-1H-pyrans also [3 ', 4 ': 6,7] indolizino [1,2-b] quinoline-3,14 (4H, 12H) dione hydrochloride trihydrates)	Camptosar	Pharmacia & Upjohn Company
			Letrozole (4,4 '-(1H-1,2,4-triazol-1-yl methylene) two benzonitriles)	Femara	Novartis

Calcium folinate (L-glutamic acid; N[4[[(2 amino-5-formoxyl-1; 4; 5; 6; 7,8 six hydrogen, 4 oxo 6-pteridyls) methyl] amino] benzoyl), calcium salt (1: 1))	Wellcovorin， Leucovorin	Immunex，Corp.，Seattle，WA
			((-)-(S)-2,3,5,6-tetrahydrochysene-6-phenylimidazole are [2,1-b] thiazole one hydrochlorate C also for levamisole HCl 11H 12N 2S·HCl)	Ergamisol	Janssen Research Foundation， Titusville，NJ
Lomustine (1-(2-chloro-N-(2-chloroethyl)-3-cyclohexyl-1-nitroso ureas	CeeNU	Bristol-Myers Squibb
			Meclorethamine, chlormethine (2-chloro-N-(2-chloroethyl)-N-methyl ethyl-amine hydrochlorate)	Mustargen	Merck
Megestrol acetate 17 α (acetoxyl group)-6-methyl pregnant steroid-4,6-diene-3,20-diketone	Megace	Bristol-Myers Squibb
			Melphalan, L-PAM (two (2-chloroethyl) amino of 4-[]-the L-phenylalanine)	Alkeran	GlaxoSmithKline
Mercaptopurine, 6-MP (1,7-dihydro-6H-purine-6-thioketone monohydrate)	Purinethol	GlaxoSmithKline
			Mesna (2-ethane thiol sodium sulfonate)	Mesnex	Asta Medica
Methotrexate (N-[4-[[(2,4-diaminourea-6-pteridyl] methyl] methylamino] benzoyl)-L-glutamic acid)	Methotrexate	Lederle Laboratories
			Methoxsalen (9-methoxyl group-7H-furo [3,2-g]-.alpha.-5:6-benzopyran-7-ketone)	Uvadex	Therakos，Inc.，Way Exton，Pa
Ametycin	Mutamycin	Bristol-Myers Squibb
			Ametycin	Mitozytrex	SuperGen，Inc.，Dublin，CA
Mitotane (1,1-two chloro-2-(neighbour-chlorphenyl)-2-(right-chlorphenyl) ethane)	Lysodren	Bristol-Myers Squibb

Mitoxantrone (1,4-dihydroxy-5,8-pair [[the 2-[(2-ethoxy) amino] ethyl) amino]-9,10-amerantrone dihydrochloride)	Novantrone	Immunex Corporation
			Nandrolone phenylpropionate	Durabolin-50	Organon，Inc.，West Orange，NJ
Nofetumomab	Verluma	Boehringer Ingelheim Pharma KG，Germany
			Oprelvekin (IL-11)	Neumega	Genetics Institute，Inc.，Alexandria，VA
Oxaliplatin (cis-[(1R, 2R)-1,2-cyclohexane diamine-N, N '] [oxalic acid (2-)-O, O '] platinum)	Eloxatin	Sanofi Synthelabo，Inc.，NY，NY
			Paclitaxel (5 β; 20-epoxy-1; 2a; 4; 7 β, 10 β, 13a-hexahydroxy Ramulus et folium taxi cuspidatae-11-alkene-9-ketone 4; 10-diacetate esters 2-benzoate 13-ester and (2R, 3R)-N-benzoyl-3-phenylisoserine)	TAXOL	Bristol-Myers Squibb
Pamidronate (phosphoric acid (3-amino-1-hydroxy propylidene) is two-, the disodium salt pentahydrate, (APD))	Aredia	Novartis
			Pegademase ((a methoxy poly (ethylene glycol) succinimido) 11-17-ADA Adenosine deaminase)	Adagen (Pegademase Bovine	Enzon Pharmaceuticals，Inc.， Bridgewater.NJ
Pegaspargase (a methoxy poly (ethylene glycol) succinimido L-asparaginase)	Oncaspar	Enzon
			Pegfilgrastim (covalent conjugates of a reorganization methionyl human G-CSF (filgrastim) and a methoxy poly (ethylene glycol))	Neulasta	Amgen，Inc
Pentostatin	Nipent	Parke-Davis Pharmaceutical Co.，Rockville，MD
			Pipobroman	Vercyte	Abbott Laboratories.Abbott Park，IL

Plicamycin (Plicamycin), plicamycin (mithramycin) (by the antibiotic of pleat streptomycete (Streptomyces plicatus) generation)	Mithracin	Pfizer，Inc.，NY，NY
			Porfimer sodium	Photofrin	QLT Phototherapeutics，Inc.， Vancouver，Canada
Procarbazine (N-isopropyl-μ-(2-methyl diazanyl)-right-toluamide one hydrochlorate)	Matulane	Sigma Tau Pharmaceuticals， Inc.，Gaithersburg，MD
			Quinacrine (6-chloro-9-(1-methyl-4-diethyl-amine) fourth amino-2-methoxyl group acridine	Atabrine	Abbott Labs
Rasburicase (recombinant peptide)	Elitek	Sanofi-Synthelabo，Inc.，
			Mabthera (reorganization anti-CD 20 antibodies)	Rituxan	Genentech，Inc.，South San Francisco，CA
Sha Gemoting (recombinant peptide)	Prokine	Immunex Corp
			Streptozocin (streptozocin 2-deoxidation-2-[[(methyl nitroso-group amino] carbonyl] amino)-a (and b)-D-glucopyranose and 220mg anhydrous citric acid	Zano sar	Pharmacia & Upjohn Company
Pulvis Talci (Mg 3Si 4O 10(OH) 2)	Sclerosol	Bryan，Corp.，Woburn，MA
			Tamoxifen ((Z) 2-[4-(1,2-diphenyl-1-butylene base) phenoxy group]-N, N-dimethyl amine 2-hydroxyl-1,2,3-tricarballylic acid ester (1: 1))	Nolvadex	AstraZeneca Pharmaceuticals
Temozolomide's (3,4-dihydro-3-methyl-4-oxo-imidazole is [5,1-d]-as-tetrazine-8-Methanamide also)	Temodar	Schering
			Teniposide, VM-26 (4 '-demethylation epipodophyllotoxin 9-[4,6-O-(R)-2-thenylidene-(β)-the D-glycopyranoside])	Vumon	Bristol-Myers Squibb

(13-hydroxyl-3-oxo-13,17-splits androstane-1 to Testolactone, 4-diene-17-acid [dgr]-lactone	Teslac	Bristol-Myers Squibb
			Thioguanine, 6-TG (2-amino-1,7-dihydro-6H-purine-6-thioketone)	Thioguanine	GlaxoSmithKline
Plug replaces sends (aziridine, 1,1 ', 1 "-phosphino-sulfonyl-idyne three, or three (1-'-aziridino) phosphine sulfide)	Thioplex	Immunex Corporation
			Hycamtin HCl ((S)-10-[(dimethylamino) methyl]-4-ethyl-4,9-dihydroxy-1H-pyrans also [3 ', 4 ': 6,7] indolizino [1,2-b] quinoline-3,14-(4H, 12H)-diketone one hydrochlorate)	Hycamtin	GlaxoSmithKline
Toremifene (2-(right-[(Z)-4-chloro-1,2-diphenyl-1-butylene base]-phenoxy group)-N, N-dimethyl amine citrate (1: 1))	Fareston	Roberts Pharmaceutical Corp.，Eatontown，NJ
			Tositumomab, I 131 tositumomabs (reorganization Mus immunotherapeutical monoclonal IgG 2aλ anti-CD 20 antibodies (I 131 is radioimmunoassay treatment antibody))	Bexxar	Corixa Corp.，Seattle，WA
Trastuzumab (recombinant monoclonal IgG 1κ resists-HER2 antibody)	Herceptin	Genentech，Inc
			Tretinoin, ATRA (alltrans tretinoin)	Vesanoid	Roche
Uracil mustard	Uracil Mustard Capsules	Roberts Labs

Valrubicin; N-TFA base amycin-14-valerate ((2S-cis)-2-[1; 2; 3; 4; 6; 11] hydrogen-2-six; 5-12-trihydroxy-7 methoxyl group-6; 11-dioxo-[[42; 3,6-three deoxidations-3-[(trifluoroacetyl group)-amino-α-L-lysol-own pyrans glycosyl] the oxygen base]-the 2-naphthyl]-2-oxoethyl valerate	Valstar	Anthra→Medeva
			Vinblastine, vincristine (C 46H 56N 4O 10·H 2SO 4)	Velban	Eli Lilly
Vincristine (C 46H 56N 4O 10·H 2SO 4)	Oncovin	Eli Lilly
			Vinorelbine (3 ', 4 '-two dehydrogenations-4 '-deoxidation-C '-navelbine [R-(R*, R*)-2,3-dyhydrobutanedioic acid ester (1: 2) (salt)])	Navelbine	GlaxoSmithKline
Zoledronic acid salt, zoledronic acid ((1-hydroxyl-2-imidazoles-1-base-phosphonoethyl) phosphonic acids monohydrate)	Zometa	Novartis

Be used for including but not limited to doxorubicin, 5-fluorouracil, etoposide, camptothecine, actinomycin D, ametycin, cisplatin, docetaxel, gemcitabine, carboplatin, oxaliplatin, bortezomib, gefitinib and bevacizumab with the anticarcinogen preferred commonly used of The compounds of this invention administration.Can prepare these activating agents and separately, in the therapeutic combination that merges, in test kit or with immunotherapeutic agent etc., unite use.

For more detailed description anticarcinogen and other therapeutic agent, those skilled in the art have consulted many illustrative handbooks, include but not limited to " Pharmaceutical Basis of Therapeutics " tenthedition of Physician ' s Desk Reference and Goodman and Gilman, Eds.Hardman etc., 2002.

The invention provides the chemical compound of giving construction I and the method for radiotherapy.The present invention is not limited to be used for to type, the consumption of animal delivery treatments radiological dose or sends and drug-supplying system.The radiotherapy and the combination thereof of for example, animals received photon radiotherapy, particle beam radiotherapy, other type.In certain embodiments, use linear accelerator that ray is delivered to animal.In other embodiments, use the γ cutter to send ray

Radiation source can be animal outside or inner.ERT is the most frequently used and comprise use, and for example linear accelerator makes the high-energy radiation bundle be oriented to tumor locus.Although beam is positioned tumor locus, may avoid contacting the normal healthy tissue hardly.Yet external irradiation is fully tolerated by the patient usually.The internal radiation therapy comprises the divergent-ray source, such as implant tumor locus or such as pearl, metal wire, piller, capsule, granule, comprise the delivery system (for example using and the bonded granule of cancerous cell binding partner) that uses selectively targeted cancerous cell near tumor locus.This class implant can be removed after treatment or keep in vivo in the mode of non-activity.The type of internal radiation therapy includes but not limited to closely radiation therapy, interstitial irradiation, intra cavitary irradiation, radioimmunotherapy etc.

Animal can be chosen wantonly and accept radiosensitizer (metronidazole for example, misonidazole, intra-arterial bromine glycoside, intravenous idoxuridine (IudR), nitroimidazole, 5-replaces-the 4-nitro glyoxaline, 2H-isoindoledione class, [[(2-bromoethyl)-amino] methyl]-nitro-1H-imidazoles-1-ethanol, the nitroaniline derivant, DNA-affinity hypoxia-selective cytotoxin, halogenation DNA part, 1,2,4 benzotriazine oxides, the 2-nitro imidazole derivatives, fluorine-containing nitro-pyrrole derivant, Benzoylamide, nicotiamide, acridine-intercalator, 5-sulfo-terazole derivatives, 3-nitro-1,2, the 4-triazole, 4,5-dinitro imdazole derivatives, hydroxylation texaphrins, cisplatin, mitomycin, tiripazamine, Nitrosourea, mercaptopurine, methotrexate, fluorouracil, bleomycin, vincristine, carboplatin, epirubicin, doxorubicin, cyclophosphamide, vindesine, etoposide, paclitaxel, heat (hyperpyrexia) etc.), radioprotectant (mercaptamine for example, aminoalkyl dihydrogen phosphorothioate phosphate ester, amifostine (WR 2721), IL-I, IL-6 etc.).Radiosensitizer promotes killing tumor cell.The radioprotectant tissue that protects the health is subjected to the infringement of radiation illeffects.

Can give the radiation of any type to the patient,, and not have unacceptable adverse side effect as long as the patient can tolerate this radiation dose.The adequate types of radiotherapy comprises: for example ionization (electromagnetism) radiotherapy (for example X-ray or gamma-rays) or particle beam radiotherapy (for example high heat input radiation).Ionizing radiation is defined as the radiation that comprises particle or photon, described particle or photon have the ionization of generation, promptly obtain or lose enough energy of electronics (for example, as U.S. Pat 5,770, described in 581, the document intactly is incorporated herein by reference).Radiation effects can be subjected to clinicist's control to small part.Preferably with the radiation dose gradation, maximum target cell exposes and reduction toxicity so that reach.

The total radiation dose that animal is given preferably is about .01 gray(Gy) (Gy)-Yue 100Gy.The more preferably about 65Gy of about 10Gy-(for example about 15Gy, 20Gy, 25Gy, 30Gy, 35Gy, 40Gy, 45Gy, 50Gy, 55Gy or 60Gy) in therapeutic process.Although in certain embodiments, can give radiation dose completely in the process at 1 day, it is desirable to the accumulated dose gradation and in several days, give.Ideal situation is, giving radiotherapy in the process at least about 3 days, for example at least 5,7,10,14,17,21,25,28,32,35,38,42, and 46,52 or 56 days (about 1-8 week).Therefore, every day, radiation dose comprised about 1-5Gy (for example about 1Gy, 1.5Gy, 1.8Gy, 2Gy, 2.5Gy, 2.8Gy, 3Gy, 3.2Gy, 3.5Gy, 3.8Gy, 4Gy, 4.2Gy or 4.5Gy), preferred 1-2Gy (for example 1.5-2Gy).Every day, radiation dose should be enough to induce the cytoclasis to targeting.If in time limit a period of time, elongate, so not necessarily give radiotherapy every day, make the animal rest thus and the effect of therapy is realized.For example, for treating weekly, it is desirable to give radiation in the time of continuous 5 days, but do not give in 2 days, making thus has 2 days rest weekly.Yet, can give 1 day/week with radiation according to the different of reaction of animals and any potential side effect, 2 days/week, 3 days/week, 4 days/week, 5 days/week, 6 days/week or all 7 days/weeks.Can when the random time of treatment phase, begin radiotherapy.Preferably when the 1st week or the 2nd week, begin radiotherapy, and treat the residue time limit of phase.For example, give radiation in 1-6 week or in that the treatment in 2-6 week is interim, so that treat for example solid tumor.Perhaps, treat the interim radiation that gives in 1-5 week that comprised for 5 weeks or 2-5 week.But, these typical radiotherapies give scheme and are not used for limit the present invention.

The antimicrobial therapy agent also can be as the therapeutic agent among the present invention.Can use any activating agent that can kill and wound, suppress and even weaken microorganism biological body function, and concern has the active any activating agent of this class.Antimicrobial includes but not limited to natural and synthetic antibiotic, antibody, repressible protein matter (for example sozin), antisensenucleic acids, film destroy agent etc., can be with them separately or unite use.In fact, the antibiotic of any type be can use, antibacterial, antiviral agent, antifungal etc. included but not limited to.

In certain embodiments of the invention, in following condition one or more following chemical compound and one or more therapeutic agents or anticarcinogen: with different periodicity to animal giving construction I, with the different time limits, with different concentration, with different route of administration etc.In certain embodiments, treat or anticarcinogen before, for example treat or anticarcinogen before 0.5,1,2,3,4,5,10,12 or 18 hours; 1,2,3,4,5 or 6 days; 1,2,3 or 4 weeks gave described chemical compound.In certain embodiments, treat or anticarcinogen after, for example after giving anticarcinogen 0.5,1,2,3,4,5,10,12 or 18 hours; 1,2,3,4,5 or 6 days; 1,2,3 or 4 weeks gave described chemical compound.In certain embodiments, simultaneously but use different schemes to give described chemical compound and treatment or anticarcinogen, for example give described chemical compound in every day, 1 time weekly simultaneously, per 2 weeks 1 time, per 3 weeks 1 time or per 4 weeks treat or anticarcinogen for 1 time.In other embodiments, give described chemical compound 1 time weekly, every day simultaneously, 1 time weekly, per 2 weeks 1 time, per 3 weeks 1 time, or treat or anticarcinogen for 1 time in per 4 weeks.

Compositions in the scope of the invention comprises all compositionss, wherein comprises the present composition of its intended purposes consumption of effective realization.Although individual the requirement is variable, determine that the best effective dose scope of every kind of composition belongs to those skilled in the art's scope.Generally speaking, to mammal, for example the oral dose of people's administered compound is: for every day for treatment has the weight of mammal of the disease of replying to cell death inducing, be 0.0025-50mg/kg, or its pharmaceutically acceptable salt of equivalent.The about 10mg/kg of the about 0.01-of preferred oral is so that treat, improve or prevent this class disease.With regard to intramuscular injection, dosage generally is about half of oral dose.For example, suitable intramuscular dosage can be about the about 25mg/kg of 0.0025-, and the about 5mg/kg of 0.01-most preferably from about.

The unit oral dose can comprise the about 1000mg of about 0.01-, the chemical compound of the about 100mg of preferably about 0.1-.Can this unit dose is about 10 as containing the 0.1-that has an appointment separately, one or more pieces of advantageously about 0.25-50mg chemical compound or its solvate or one or many capsules give one or many every day.

In topical formulations, chemical compound can exist with the concentration of about 0.01-100mg/ gram carrier.In a preferred embodiment, chemical compound is with about 0.07-1.0mg/ml, 0.1-0.5mg/ml more preferably from about, and most preferably from about the concentration of 0.4mg/ml exists.

Except that give chemical compound chemical compound of the present invention as raw material, its ingredient as pharmaceutical preparation can also be given, described pharmaceutical preparation contains suitable pharmaceutically acceptable carrier, and these carriers include and are beneficial to that chemical compound is processed into can be at the excipient and the auxiliary agent of the preparation that pharmaceutically uses.Preferred formulation contains the 0.01-99% that has an appointment, reactive compound and the excipient of preferred 0.25-5%, particularly those can and can be used for the preparation of preferred administration type by oral or topical to described preparation, such as tablet, lozenge, slow release lozenge and capsule, mouthwass and mouth wass, gel, liquid suspension, hair rinse, hair jelly, shampoo, and in addition can be by the preparation of rectally, such as suppository, and be used for suitable solution by injection, part or oral administration.

Can be with pharmaceutical composition of the present invention to experiencing the animals administer of beneficial effect of the present invention arbitrarily.Being positioned at foremost in this class animal is mammal, people for example, and but, the present invention is not limited to this.Other animal comprises beast-like animals (cattle, sheep, pig, horse, Canis familiaris L., cat etc.).

Can specify the any-mode of purpose to give described chemical compound and pharmaceutical composition thereof by realizing it.For example, can by in non-intestinal, subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraperitoneal, transdermal, cheek, the sheath, intracranial, intranasal or local approach carry out administration.Perhaps, or simultaneously, can the by oral route administration.Dosage depends on the type (if any) of receiver's age, health condition and body weight, treatment simultaneously, the frequency of treatment and the character of required effect.

According to self known mode, for example mixing, granulation, system ingot, dissolving or the lyophilization by routine prepares pharmaceutical preparation of the present invention.Therefore; can obtain the pharmaceutical preparation of oral application through the following steps: reactive compound and solid excipient are merged; optional grind the gained mixture, and if desired or necessary, obtain label or ingot core adding proper auxiliary agent post-treatment granulate mixture.

Suitable excipient is in particular: filler, and such as saccharide, for example lactose or sucrose, mannitol or sorbitol, cellulosics and/or calcium phosphate, for example tricalcium phosphate or calcium hydrogen phosphate; And binding agent, such as using solvable corn starch, wheaten starch, rice starch, the gelatinized corn starch of potato starch, gelatin, tragakanta.Methylcellulose, hydroxypropyl emthylcellulose, sodium carboxymethyl cellulose and/or polyvinylpyrrolidone.If desired, can add disintegrating agent, such as above-mentioned starch and also have carboxymethyl-starch, crospolyvinylpyrrolidone, agar or alginic acid or its salt, such as sodium alginate.Auxiliary agent especially is flowing regulator and lubricant, and for example silicon dioxide, Pulvis Talci, stearic acid or its salt are such as magnesium stearate or calcium stearate and/or Polyethylene Glycol.If desired, can give the suitable coatings of ingot core bag resistant to gastric juice.For this purpose, can use and to choose the priming that contains Radix Acaciae senegalis, Pulvis Talci, polyvinylpyrrolidone, Polyethylene Glycol and/or titanium dioxide, lacquer solution and appropriate organic solvent or solvent mixture wantonly.In order to produce the coatings of resistant to gastric juice, can use solution such as the suitable cellulosics of phthalic acid acetylcellulose or this class of phthalic acid hydroxypropyl methyl-cellulose.Dyestuff or pigment can be joined in tablet or the lozenge coatings, for example be convenient to differentiate or in order to characterize the combination of active compound doses.

The other medicines preparation that can orally use comprise by gelatin make push the inserted type capsule and by gelatin and plasticizer, the soft seal capsule of making such as glycerol or sorbitol.Push the reactive compound that the inserted type capsule can contain particle form, be mixed with in the described granule: filler, such as lactose; Binding agent is such as starch; And/or lubricant, such as Pulvis Talci or magnesium stearate and optional stabilizing agent.In soft capsule, preferably reactive compound is dissolved in or is suspended in suitable liquid, such as fatty acid or liquid paraffin.In addition, can add stabilizing agent.

Can comprise by the possible pharmaceutical preparation that rectum uses: the suppository of forming by the combination of one or more reactive compounds and suppository base for example.For example, suitable suppository base is natural or synthetic triglyceride or paraffinic.In addition, can also use the rectum gelatine capsule of forming by the combination of reactive compound and substrate.Possible host material comprises: for example liquid triglycerides class, polyethylene glycols or paraffinic

The appropriate formulation that is used for parenterai administration comprises the aqueous solution of the reactive compound of water-soluble form, for example water soluble salt and alkaline solution.In addition, can give suspension as the reactive compound of suitable oily injection suspension.Suitable lipophilic solvent or vehicle comprise fatty acid, for example Oleum sesami, or synthetic fatty acid esters, and for example ethyl oleate or triglyceride or Polyethylene Glycol-400.Aqueous injection suspension can contain the material that increases this suspension viscosity, comprises, for example sodium carboxymethyl cellulose, sorbitol and/or glucosan.Can also contain stabilizing agent in optional this suspension.

Preferably by selecting suitable carriers that topical compositions of the present invention is mixed with oil, cream, lotion, ointment etc.Suitable carriers comprises that vegetable oil or mineral oil, white vaseline (paraffinum molle alba), a chain fatty or oil, Animal fat and high molecular weight alcohol are (greater than C ₁₂).Preferred carrier dissolves in wherein material for those active components.If desired, can also comprise emulsifying agent, stabilizing agent, wetting agent and antioxidant and give color or the reagent of fragrance.In addition, in these topical formulations, can use transdermal enhancer.The example of this class promoter can be in U.S. Pat 3,989, finds in 816 and US4,444,762.

Preferably by the mixture of mineral oil, self emulsifying Cera Flava and water preparation cream, in mixture, mixed be dissolved in a small amount of oil, such as the active component of almond oil.The representative instance of this class cream is a kind of frost that comprises about 40 parts of water, about 20 parts of Cera Flavas, about 40 parts of mineral oil and about 1 portion of almond oil.

Can by with active component at vegetable oil, mix with warm paraffin and make this mixture cooling preparation ointment such as the solution in the almond oil.The representative instance of this class ointment is the ointment of the white vaseline of a kind of almond oil that comprises about 30% weight and about 70% weight.

Can be by active component being dissolved in proper polymer amount alcohol, preparing lotion expediently such as propylene glycol or Polyethylene Glycol.

The following example is the explanation to the inventive method and compositions, but does not provide constraints.The general various conditions that run in clinical treatment and other suitable variants and modifications of parameter are belonged to the spirit and scope of the invention, and apparent to those skilled in the art.

Embodiment 1

Synthesizing of formula I chemical compound

Conventional method: under the proton frequency of 300MHz, obtain NMR spectrum.Use CD ₃COCD ₃Or CDCl ₃Record as internal labeling ¹The H chemical shift.Use CD ₃COCD ₃Or CDCl ₃Record as internal labeling ¹³The C chemical shift.

Synthesize following compounds (table 2-4) and analyze its structure by above-mentioned general operation step.

Table 2

Table 3

Table 4

Title

Chemical compound

Title

Chemical compound

TM-103

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ6.49(s，1H)，6.02(b，1H)，5.50(b，1H)，5.41(b，1H)，3.07(m，1H)，2.48(m，2H)，1.53(m，2H)，1.27(m，6H)，1.18(d，6H)，0.87(m，3H)； ¹³C NMR(CDCl ₃，75MHz)δ139.79，139.58，131.67，127.34，121.45，117.75，31.76，30.20，29.75，29.23，26.85，22.85，22.67，14.11.

TM-104

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ12.81(s，OH)，7.17(s，1H)，6.07(s，OH)，5.66(s，OH)，3.22(m，1H)，2.92(t，2H)，1.74(m，2H)，1.38(m，4H)，1.25(d，6H)，0.92(t，3H)； ¹³C NMR(CDCl ₃，75MHz)δ206.14，148.70，130.64，126.64，118.72，112.86，37.87，31.52，27.04，24.56，22.49，13.95.

TM-108

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ12.59(s，OH)，7.81-7.72(m，4H)，7.45-7.35(m，4H)，6.22(s，OH)，5.86(s，OH)，4.38(s，2H)，3.19(m，1H)，1.22(d，6H)； ¹³C NMR(CDCl ₃，75MHz)δ203.27，149.51，148.66，133.95，132.85，132.39，131.13，128.80，128.64，128.11，128.04，127.87，127.37，126.65，126.28，119.83，112.92，45.53，27.33，22.91.

TM-109

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ6.49(s，1H)，5.50(b，OH)，5.16(b，OH)，5.04(b，OH)，3.10(m，1H)，2.52(t，2H)，1.56(m，2H)，1.23(m，30H)，0.88(m，3H)； ¹³C NMR(CDCl ₃，75MHz)δ140.01，139.84，131.96，127.13，121.15，117.75，32.34，32.01，30.70，30.11，29.96，29.78，27.34，23.25，23.11，23.07，21.47.

TM-110

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ12.84(s，OH)，7.17(s，1H)，6.13(s，OH)，5.76(s，OH)，3.20(m，1H)，2.92(t，2H)，1.72(m，2H)，1.35-1.24(m，28H)，0.86(t，3H)； ¹³C NMR(CDCl ₃，75MHz)δ206.18，148.72，147.73，130.62，126.65，118.74，112.85，37.92，31.94，29.68，29.64，29.50，29.46，29.38，27.05，24.92，22.71，22.49，14.14.

TM-121

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ7.30-7.19(m，5H)，6.47(s，1H)，5.31(b，OH)，5.07(b，OH)，4.79(b，OH)，3.90(s，2H)，2.50(t，2H)，1.55(m，2H)，1.26(m，16H)，0.86(m，3H)； ¹³C NMR(CDCl ₃，75MHz)δ140.61，140.16，139.91，132.09，128.72，128.46，126.39，121.90，121.26，119.01，36.21，31.94，30.13，29.69，29.66，29.56，29.52，29.49，29.37，22.71，14.14.

TM-122

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ12.87(s，OH)，7.30-7.23(m，5H)，7.08(s，1H)，6.23(b，OH)，5.91(b，OH)，3.95(s，2H)，2.80(m，2H)，1.66(m，2H)，1.26(m，14H)，0.87(m，3H)； ¹³C NMR(CDCl ₃，75MHz)δ206.22，149.32，148.16，140.24，130.93，128.69，128.43，126.15，122.93，119.41，112.92，38.00，35.26，31.92，31.61，29.59，29.50，29.43，29.35，25.01，22.70，14.14.

TM-123

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ7.20(m，5H)，6.59(s，1H)，5.22(b，2OH)，4.69(b，OH)，3.99(t，2H)，2.55(t，2H)，1.96(m，2H)，1.58(m，2H)，1.25(m，32H)，0.88(m，6H)； ¹³C NMR(CDCl ₃，75MHz)δ144.74，140.30，139.55，132.16，128.69，127.84，126.39，123.24，120.95，119.06，44.58，34.68，31.95，31.93，30.15，29.95，29.73，29.69，29.63，29.56，29.48，29.39，29.36，27.90，22.84，22.71，14.13.

TM-125

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ7.36(M，2h)，7.28-7.17(M，5h)，7.06(D，2h)，6.59(s 1H)，5.30(b，OH)，5.12(b，OH)，4.79(b，OH)，3.98(t，1H)，3.87(d，2H)，1.93(m，2H)，1.20(m，16H)，0.88(t，3H)； ¹³C NMR(CDCl ₃，75MHz)δ144.47，140.65，140.38，139.72，132.49，131.46，130.27，128.75，127.81，126.51，123.69，119.91，119.85，118.93，44.58，35.34，34.60，31.91，29.65，29.62，29.56，29.35，27.88，22.69，21.04，14.14.

TM-126

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ12.57，7.61(d，2H)，7.35(d，2H)，7.23(m，1H)，7.15(m，4H)，7.03(s，1H)，6.04(b，OH)，5.62(b，OH)，3.00(m，1H)，2.63(m，4H)，1.90(m，2H)，1.31(6H)； ¹³C NMR(CDCl ₃，75MHz)δ200.26，153.10，149.56，148.24，142.24，135.70，130.89，129.37，128.40，128.25，126.44，126.08，125.69，120.07，112.56，35.38，34.23，31.16，29.12，23.78.

TM-127

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ12.54(s，OH)，7.72(m，4H)，7.65-7.45(m，4H)，7.32-7.15(m，5H)，7.05(s，1H)，6.10(b，OH)，5.69(b，OH)，2.65(4H)，1.91(m，2H)，1.66(m，2H)，1.50(m，2H)，1.27(m，10H)，0.89(m，3H).

TM-128

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ12.36(s，OH)，7.64(d，2H)，7.52(d，2H)，7.27-7.23(m，2H)，7.19-7.13(m，3H)，6.90(1H)，6.11(b，OH)，5.65(b，OH)，2.61(m，4H)，1.88(m，2H)； ¹³C NMR(CDCl ₃，75MHz)δ199.22，149.60，148.72，142.10，136.81，131.63，130.96，130.51，128.37，128.29，126.47，125.75，120.51，112.27，35.40，31.11，29.11.

TM-129

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ6.37(s，1H)，，5.30(b，OH)，5.10(b，OH)，4.95(b，OH)，2.50(t，2H)，2.38(d，2H)，1.68(m，5H)，1.55(m，4H)，1.20(m，20H)，0.90(m，3H)； ¹³C NMR(CDCl ₃，75MHz)δ139.90，139.80，131.61，128.81，128.71，128.06，127.85，126.41，122.15，120.59，119.06，38.74，37.55，33.30，31.94，30.48，30.15，29.67，29.56，29.48，29.37，26.55，26.32，25.71，22.71，14.14，14.05.

TM-130

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ7.31-7.15(m，5H)，6.26(s，1H)，5.06(b，OH)，5.00(b，OH)，4.79(b，OH)，2.71(t，2H)，2.56(t，2H)，2.37(t，2H)，1.84(m，2H)，1.43(m，2H)，1.26(m，16H)，0.88(m，3H)； ¹³C NMR(CDCl ₃，75MHz)δ142.51，142.29，140.99，133.21，129.38，128.43，128.32，125.77，119.57，108.03，35.94，32.45，31.94，31.69，31.54，29.70，29.67，29.56，29.38，25.31，22.71，14.15.

TM-132

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ7.30-7.25(m，2H)，7.20-7.15(m，3H)，7.13-7.05(m，4H)，6.48(s，1H)，5.20(b，OH)，4.97(b，OH)，4.62(b，OH)，3.88(s，2H)，2.67(t，2H)，2.58(t，2H)，2.43(d，2H)，1.91(m，2H)，1.82(m，1H)，0.88(d，6.H)

TM-133

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ7.29-7.22(m，2H)，7.19-7.17(m，3H)，7.10-7.03(m，8H)，6.46(s，1H)，5.24(b，OH)，4.99(b，OH)，4.66(b，OH)，3.88(s，2H)，3.85(s，2H)，2.63(t，2H)，2.56(t，2H)，2.29(s，3H)，1.90(m，2H)； ¹³CNMR(CDCl ₃，75MHz)δ142.34，139.88，139.68，137.99，137.51，135.54，129.24，129.13，128.75，128.48，128.44，128.30，125.70，121.81，120.67，119.01，41.08，35.90，35.46，31.50，28.92，21.00.

TM-140

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ12.56(s，OH)，7.62(m，2H)，7.45(m，2H)，7.29-7.20(m，6H)，7.06(m，2H)，7.01(m，3H)，6.12(b，OH)，5.90(b，OH)，3.95(s，2H)； ¹³C NMR(CDCl ₃，75MHz)δ198.97，160.96，155.61，149.82，148.20，140.17，132.16，131.49，131.10，130.04，128.70，128.39，126.48，126.10，124.54，120.09，119.28，117.22，35.12.

TM-142

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ7.54-7.45(m，4H)，7.38(m，1H)，7.29-7.15(m，9H)，6.49(s，1H)，5.22(b，3OH)，3.88(s，2H)，3.86(s，2H)； ¹³C NMR(CDCl ₃，75MHz)δ140.81，140.08，139.31，139.13，132.41，128.90，128.70，128.63，128.49，127.28，127.08，126.94，126.31，122.86，119.69，119.64，36.94，35.49.

TM-143

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ12.70(s，OH)，7.22-7.20(m，2H)，7.16-7.12(m，3H)，6.94(s，1H)，6.75(d，1H)，6.06(s，OH)，5.63(s，OH)，5.09(s，OH)，3.84(s，2H)，2.99(m，1H)，2.20(s，3H)，1.12(d，6H)； ¹³C NMR(CDCl ₃，75MHz)δ197.42，162.94，157.62，154.58，151.95，149.52，146.35，140.75，133.76，130.71，130.55，129.74，128.71，128.34，126.34，125.99，120.52，112.77，36.75，36.06，24.09，15.36.

TM-144

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ8.23(d，1H)，7.64(dd，1H)，7.28-7.14(m，5H)，7.01(s，1H)，6.96(s，1H)，6.84(d，1H)，6.26(s，1H)，5.52(b，OH)，5.30(b，OH)，4.96(b，OH)，3.95(s，2H)，3.87(s，2H)，3.15(m，1H)，2.08(s，3H)，1.11(d，6H).

TM-145

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ7.93(d，1H)，7.34(d，1H)，7.26-7.23(m，2H)，7.17(m，3H)，7.01(s，1H)，6.98(dd，1H)，6.93(s，1H)，6.28(s，1H)，5.61(b，OH)，5.36(b，OH)，5.04(b，OH)，3.95(s，2H)，3.88(s，2H)，3.15(m，1H)，2.06(s，3H)，1.11(d，6H).

TM-146

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ8.59(d，1H)，8.26(dd，1H)，7.26-7.22(m，2H)，7.20-7.14(m，3H)，6.98(d，1H)，6.73(d，1H)，6.24(s，1H)，5.90(b，OH)，5.59(b，OH)，5.36(b，OH)，3.95(d，2H)，3.89(d，2H)，3.16(m，1H)，2.04(s，3H)，1.13(d，6H)； ¹³C NMR(CDCl ₃，75MHz)δ161.31，150.21，147.72，141.19，141.12，140.88，140.29，135.48，133.50，132.21，129.01，128.58，128.50，127.18，126.29，124.00(q)，122.26，119.66，119.31，119.19，115.08，35.92，34.69，31.62，23.67，15.40.

TM-147

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ8.43(d，1H)，8.38(d，1H)，8.11(d，1H)，7.99(s，1H)，7.76(m，1H)，7.62(m，1H)，7.18(m，5H)，7.00(s，1H)，6.94(s，1H)，6.29(s，1H)，6.10(b，3H)，3.96(s，2H)，3.90(s，2H)，3.12(m，1H)，2.00(s，3H)，1.04(d，6H).

TM-148

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ12.52(s，OH)，8.28(d，1H)，7.73(dd，1H)，7.25-7.20(m，2H)，7.17-7.11(m，4H)，7.03(s，1H)，6.88(d，1H)，6.59(s，1H)，6.39(b，OH)，6.02(b，OH)，3.86(s，2H)，2.95(m，1H)，2.17(s，3H)，1.09(d，6H)； ¹³C NMR(CDCl ₃，75MHz)δ202.45，153.58，152.93，149.86，149.24，147.06，139.98，139.43，135.27，131.04，130.99，130.96，130.79，128.67，128.33，127.44，126.57，126.13，123.83(q)，120.00，118.22，117.66，113.79，34.98，31.62，22.68，15.54.

TM-149

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ12.58(s，OH)，7.99(d，1H)，7.43(d，1H)，7.22(m，2H)，7.16-7.12(m，4H)，7.02(m，1.5H)，6.98(d，0.5H)，6.61(s，1H)，6.44(b，OH)，6.08(b，OH)，3.87(s，2H)，2.96(m，1H)，2.15(s，3H)，1.09(d，6H)； ¹³C NMR(CDCl ₃，75MHz)δ202.50，161.03，153.17，149.86，149.27，147.16，142.03，139.98，135.11，130.97，130.90，128.67，128.33，128.26，127.43，126.77，126.31，126.11，123.48，120.00，118.33，118.27，116.28(q)，113.81，34.95，31.62，30.34，15.61.

TM-150

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ8.08(d，1H)，7.75(m，2H)，7.57(m，1H)，7.40(m，1H)，7.23-7.16(m，5H)，7.04(s，1H)，6.93(s，1H)，6.91(d，1H)，6.33(s，1H)，5.90(b，3H)，3.93(s，2H)，3.89(s，2H)，3.16(m，1H)，2.00(s，3H)，1.08(d，6H)； ¹³C NMR(CDCl ₃，75MHz)δ162.06，150.46，146.65，146.16，141.445，141.40，140.83，140.51，134.17，132.54，132.14，130.30，128.56，128.38，127.60，127.44，127.07，125.96，125.39，124.91，122.61，119.37，119.22，118.80，111.19，35.74，32.03，31.59，28.75，23.59.

TM-153

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ8.08(d，1H)，7.54(m，2H)，7.57(m，1H)，7.40(m，1H)，7.22(m，6H)，6.98(m，3H)，6.52(s，1H)，5.50(b，3H)，3.92(s，2H)，3.90(s，2H)，3.11(m，1H)，1.13(d，6H).

TM-154

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ8.41(d，1H)，8.35(d，1H)，8.11(d，1H)，7.76(m，1H)，7.26(s，1H)，7.20(m，4H)，7.12(m，1H)，7.05(m，1H)，6.86(d，1H)，6.50(s，1H)，6.40(b，3H)，6.32(d，1H)，3.95(s，2H)，3.92(s，2H)，2.94(m，1H)，1.09(d，6H).

TM-155

¹H MR(CDCl ₃，300MHz)δ8.57(d，1H)，8.24(dd，1H)，7.29(m，3H)，7.20(m，3H)，7.09(dd，1H)，6.86(d，1H)，6.81(d，1H)，6.51(s，1H)，5.45(b，1H)，5.19(b，1H)，4.91(b，1H)，3.93(s，2H)，3.92(s，2H)，3.00(m，1H)，1.16(d，6H).

TM-156

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ8.41(m，1H)，8.08(d，1H)，7.70(m，1H)，7.60(m，1H)，7.30(b，3OH)，7.14(m，4H)，7.07(m，1H)，7.00(s，1H)，6.93(s，1H)，6.26(s，1H)，3.96(d，2H)，3.89(s，2H)，3.12(m，1H)，1.97(s，3H)，1.04(d，6H)； ¹³C NMR(CDCl ₃，75MHz)δ167.86，163.30，150.12，150.05，147.40，147.30，142.25，142.14，141.16，135.97，133.22，132.40，131.22，130.92，128.80，128.58，128.19，126.93，126.70，125.72，122.46，122.10，120.97，119.35，118.74，118.01，102.90，31.64，30.34，28.91，28.68，23.59.

TM-158

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ7.33-7.16(m，5H)，7.07-6.91(m，4H)，6.77(s，1H)，5.44(b，2OH)，5.36(b，OH)，3.87(s，2H)； ¹³C NMR(CDCl ₃，75MHz)δ157.36，155.48，142.11，138.71，134.99，132.58，131.77，130.08，129.94，129.67，123.05，120.22，118.99，118.68，34.45.

TM-159

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ7.33-7.27(m，2H)，7.16(m，2H)，7.07(m，1H)，6.99-6.91(4H)，6.54(s，1H)，5.18(b，3OH)，3.89(s，2H)，3.11(m，1H)，1.23(d，6H).

TM-160

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ7.32-7.26(m，2H)，7.17(d，2H)，7.08(m，1H)，7.00-6.92(m，4H)，6.44(s，1H)，5.05(b，3OH)，3.89(s，2H)，2.40(d，2H)，1.85(m，1H)，0.91(d，6H)； ¹³C NMR(CDCl ₃，75MHz)δ157.35，155.62，140.83，140.00，135.12，129.69，123.10，122.81，119.19，118.88，118.68，38.79，35.41，29.08，22.48.

TM-163

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ7.30-7.25(m，4H)，7.19-7.14(m，5H)，7.07(m，1H)，6.98-6.91(m，4H)，6.47(s，1H)，5.30(b，OH)，4.98(b，OH)，4.78(b，OH)，3.87(s，2H)，2.65(t，2H)，2.56(t，2H)，1.92(pent，2H)； ¹³CNMR(CDCl ₃，75MHz)δ157.27，155.67，142.26，140.66，140.00，134.92，132.13，129.70，128.43，128.33，125.75，123.13，121.77，120.63，119.16，119.09，118.70，35.44，35.41，31.48，28.89.

TM-165

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ12.60(s，OH)，7.93(s，1H)，7.89-7.84(m，3H)，7.73(d，2H)，7.63(d，1H)，7.50-7.47(m，2H)，7.41-7.37(m，3H)，7.19(t，1H)，7.08(d，2H)，7.04(d，2H)，6.26(b，OH)，5.82(b，OH)； ¹³C NMR(CDCl ₃，75MHz)δ199.24，161.26，155.38，150.48，147.30，134.01，133.35，132.50，132.06，131.52，130.06，128.05，127.93，127.84，127.64，127.28，126.73，126.26，126.11，124.64，120.56，120.25，117.24，113.26.

TM-166

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ12.67(s，OH)，7.67(d，2H)，7.41(m，2H)，7.19(d，2H)，7.10(d，2H)，7.05(d，2H)，6.51(d，2H)，6.16(b，OH)，5.80(b，OH)； ¹³C NMR(CDCl ₃，75MHz)δ199.18，161.10，155.57，151.36，149.85，132.18，131.45，131.34，130.08，126.26，124.59，120.14，117.28，113.26.107.01

TM-167

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ12.68(s，OH)，7.90(d，2H)，7.69-7.66(m，3H)，7.55-7.40(m，4H)，7.38-7.32(m，2H)，7.24(s，1H)，7.16(t，1H)，7.03(d，2H)，6.96(d，2H)，5.91(b，OH)，5.81(b，OH)； ¹³C NMR(CDCl ₃，75MHz)δ199.26，161.16，155.37，150.87，147.48，133.98，133.64，132.10，131.99，131.51，131.45，130.02，128.56，128.40，128.03，127.46，126.34，126.08，125.79，125.48，124.58，120.22，119.12，117.20，113.09.

TM-168

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ12.95(s，OH)，12.89(s，OH)，8.12(s，1H)，7.87(m，3H)，7.76(s，1H)，7.70(dd，1H)，7.64-7.62(m，3H)，7.48(t，1H)，7.34(m，2H)，7.22(m，1H)，6.88-6.85(m，4H)，5.84(b，OH)； ¹³C NMR(CDCl ₃，75MHz)δ200.12，198.80，161.53，155.49，155.35，155.02，134.91，134.30，133.07，132.64，131.95，131.32，131.08，130.45，130.10，128.84，128.52，128.48，127.88，127.28，125.00，124.75，120.26，116.97，112.43，112.32.

TM-169

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ12.95(s，OH)，12.89(s，OH)，8.11(s，1H)，7.88-7.84(m，3H)，7.74(s，1H)，7.70(dd，1H)，7.64-7.55(m，3H)，7.47(t，1H)，7.34(m，2H)，7.21(m，1H)，6.88-6.84(m，4H)，5.91(b，OH)； ¹³C NMR(CDCl ₃，75MHz)δ200.09，198.77，161.49，155.48，155.34，154.99，134.87，134.25，133.05，132.63，131.91，131.31，131.04，130.43，130.08，128.82，128.48，128.46，127.84，127.25，124.98，124.73，120.24，116.93，112.40，112.29.

TM-170

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ12.86(s，2OH)，7.68(s，1H)，7.64(d，4H)，7.43(m，4H)，7.22(t，2H)，7.08(d，4H)，7.02(d，4H)，5.70(b，OH)； ¹³CNMR(CDCl ₃，75MHz)δ199.38，161.95，155.74，155.70，133.43，132.82，131.81，131.75，130.66，125.27，120.53，117.64，112.72.

TM-171

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ12.93(s，OH)，12.88(s，OH)，7.74-7.71(m，3H)，7.67-7.59(m，6H)，7.53-7.43(m，3H)，7.22-7.09(m，3H)，6.99(d，2H)，6.94(d，2H)，5.66(b，OH)； ¹³C NMR(CDCl ₃，75MHz)δ199.84，198.90，161.67，155.38，155.12，145.31，139.69.135.80.133.03.132.48，131.44，131.21，130.07，129.68，129.10，128.42，127.34，127.06，124.78，120.11，117.08，112.38，112.27.

TM-172

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ13.09(s，OH)，12.82(s，OH)，7.53(d，2H)，7.47-7.41(m，3H)，7.23(m，1H)，7.10(d，1H)，7.05(d，2H)，6.94(d，2H)，6.84(d，1H)，6.63(dd，1H)，5.63(s，OH)，5.47(s，OH)，3.02(m，1H)，1.13(d，6H)； ¹³C NMR(CDCl ₃，75MHz)δ203.38，199.15，161.91，158.39，155.82，155.75，150.44，133.25，133.112，131.94，131.49，130.59，130.14，128.86，125.18，120.51，117.60，114.15，113.71，112.66，112.35，30.48，24.36.

TM-175

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ12.96(s，2OH)，8.11(s，2H)，7.83-7.75(m，7H)，7.69(d，2H)，7.52(m，4H)，5.71(b，OH)； ¹³C NMR(CDCl ₃，75MHz)δ200.22，155.46，134.80，134.33，133.07，132.94，132.01，130.14，129.00，128.42，128.31，127.80，127.00，124.83，112.62.

TM-176

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ13.10(s，2OH)，11.01(s，1H)，8.05(m，4H)，7.60(m，4H)，5.32(s，OH).

TM-177

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ7.26-7.15(m，6H)，6.94-6.92(m，2H)，6.68-6.61(m，3H)，6.48(s，1H)，4.52(b，4H)，3.90(s，2H)，3.85(s，2H)，3.25(m，1H)，1.19(d，6H).

TM-178

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ13.41(s，OH)，9.48(s，1H)，8.17(m，1H)，8.07-7.98(m，3H)，7.56(m，4H)，5.30(s，OH)，4.06(s，3H)； ¹³C NMR(CDCl ₃，75MHz)δ186.26，185.51，167.24，166.94，155.70，153.51，153.06，152.07，137.37，137.14，136.59，129.03，128.08，127.60，127.23，126.96，125.63，125.53，122.73，122.37，122.09，113.55，61.46.

TM-179

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ13.16(s，OH)，12.97(s，OH)，9.68(s，1H)，8.02(d，1H)，7.90(d，3H)，7.55(m，4H)，7.17(d，3H)，7.03(d，2H)，5.60(s，OH)； ¹³C NMR(CDCl ₃，75MHz)δ199.11，185.50，166.90，161.76，156.34，155.77，155.39，153.38，136.66，134.05，132.74，132.18，131.48，130.22，128.01，127.24，125.27，124.87，122.22，120.38，117.22，113.26，111.20.

TM-180

¹H NMR(CO(CD ₃) ₂，300MHz)δ12.88(s，1H)，12.61(s，1H)，9.71(s，1H)，8.24(m，2H)，8.09-7.99(m，3H)，7.64(m，2H)，7.47(d，2H)，7.41(d，1H)，7.25(dd，1H)，3.24(m，4H)，1.59(m，6H)； ¹³C NMR(CO(CD ₃) ₂，75MHz)δ200.15，186.80，167.94，161.00，159.68，154.37，137.39，134.91，134.72，134.48，133.19，132.76，129.12，128.39，126.02，123.50，122.81，120.29，120.12，117.76，114.37，112.10，47.28，26.36，24.34.

TM-183

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ13.28(s，OH)，13.24(s，OH)，9.58(s，1H)，7.92(d，2H)，7.69(t，3H)，7.58(t，1H)，7.46(m，4H)，7.16(d，4H)，5.66(s，OH)； ¹³C NMR(CDCl ₃，75MHz)δ198.90，181.53，161.97，156.76，156.29，155.64，155.44，150.20，140.48，133.90，132.77，132.36，131.16，130.21，128.88，126.03，124.90，122.05，120.44，117.22，113.13，111.98，111.55； ¹³C NMR(CO(CD ₃) ₂，75MHz)δ207.06，198.90，181.53，161.97，156.76，156.29，155.64，155.44，150.20，140.48，133.90，132.77，132.36，131.16，130.21，128.88，126.03，124.90，122.05，120.44，117.22，113.13，111.98.111.55.

TM-190

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ9.69(b，OH)，7.99(s，1H)，7.79(dd，1H)，7.40(s，1H)，7.38(d，1H)，7.24-7.17(m，4H)，6.81(s，1H)，6.68(b，OH)，4.82(s，2H)，3.96-3.81(m，4H)，3.32-3.23(m，2H)，3.07-2.98(m，6H)，2.87-2.82(m，2H)，1.66(m，4H)，1.47(m，2H)； ¹³C NMR(CDCl ₃，75MHz)δ168.73，149.43，143.15，139.34，135.43，133.94，133.28，131.98，130.55，129.86，128.86，128.71，128.53，127.15，126.79，126.57，115.91，115.24，113.89，84.72，47.01，38.78，28.87，28.32，25.14，23.45.

TM-191

¹H NMR(CD ₃OD，300MHz)δ7.57-7.51(m，2H)，7.31-7.26(m，2H)，7.18-7.14(m，9H)，4.77(m，2H)，4.40(s，2H)，4.10(t，1H)，3.80(m，2H)，3.60-3.53(m，4H)，3.00(m，4H)，2.92(m，6H)，1.77(m，2H).

TM-193

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ10.34(s，OH)，8.82(s，1H)，7.60(d，1H)，7.51(s，1H)，7.35(d，1H)，7.31(s，1H)，7.18-7.15(m，2H)，7.10(m，1H)，7.05-7.02(m，1H)，5.68(s，1H)，4.88(s，2H)，4.34(s，2H)，3.90(t，2H)，3.73(s，2H)，3.46(t，2H)，3.06(2H)，3.00-2.92(m，4H)，1.65(m，4H)，1.43(m，2H)； ¹³C MMR(CDCl ₃，75MHz)δ169.67，151.08，145.60，139.15，134.94，133.83，133.37，132.70，130.85，129.57，128.90，127.10，126.60，126.31，125.72，120.04，112.14，110.62，47.27，46.96，43.66，43.46，28.92，28.54，25.13，23.46.

TM-194

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ10.15(s，OH)，8.74(s，1H)，7.69(d，1H)，7.63(s，1H)，7.30(m，2H)，7.16-7.12(m，2H)，7.10-7.08(m，1H)，7.04-7.01(m，1H)，6.04(s，1H)，4.84(s，2H)，4.32(s，2H)，3.86(t，2H)，3.43(t，2H)，3.04(t，2H)，2.92(t，2H)，2.74(t，2H)，1.74(m，1H)，0.87(d，6H)； ¹³C NMR(CDCl ₃，75MHz)δ169.46，150.70，145.59，139.16，138.64，133.80，133.58，132.74，130.89，129.62，128.89，127.06，126.56，126.31，125.65，125.08，120.12，112.28，110.01，50.58，47.26，43.56，28.87，28.52，19.89.

TM-197

¹H NMR(CO(CD ₃) ₂，300MHz)δ7.65-7.63(m，3H)，7.45(m，1H)，7.41-7.37(m，2H)，7.30(s，0.5H)，7.21-7.14(m，7H)，6.83(s，0.5H)，4.89-4.86(m，3H)，4.39(s，1H)，3.87(m，3.5H)，3.52(t，0.5H)，3.26(m，1H)，3.17-3.11(m，4H)，2.93(t，1H)，2.76(m，2H).

TM-198

¹H NMR(CO(CD ₃) ₂，300MHz)δ9.74(b，1H)，9.41(s，1H)，9.11(s，1H)，7.66-7.60(m，4H)，7.44-7.13(m，13H)，6.83(s，1H)，6.55(t，1H)，4.83(s，2H)，4.20(t，2H)，3.85(m，2H)，3.59(m，2H)，3.41(m，1H)，3.25(m，2H)，3.05(m，2H)，2.91(m，2H).

TM-199

¹H NMR(CO(CD ₃) ₂，300MHz)δ10.12(b，OH)，9.08(s，1H)，8.57(s，1H)，7.47(d，1H)，7.40(m，2H)，7.24(d，1H)，7.14-7.04(m，9H)，6.62(d，1H)，6.53(b，1H)，4.78(s，2H)，4.41(s，2H)4.06(m，1H)，3.84(t，2H)，3.54(t，2H)，3.02(m，2H)，2.95-2.89(m，4H)； ¹³C NMR(CDCl ₃，75MHz)δ167.46，148.30，143.51，143.07，140.52，139.87，135.40，130.88，130.75，130.52，130.32，129.75，129.32，128.88，127.50，127.40，127.08，125.91，125.76，118.62，116.09，115.80，86.37，66.10，52.00，48.17，48.08，44.60，39.81.

TM-1202

¹H NMR(CO(CD ₃) ₂，300MHz)δ9.24-8.58(b，OH)，7.61-7.59(m，2H)，7.39-7.30(m，4H)，7.21-7.14(m，7H)，6.84(s，2H)，4.85(s，1H)，4.82(s，1H)，4.52(s，1H)，3.88(s，1H)，3.88-3.71(m，3H)，3.53-3.25(m，10H)，3.30-2.86(m，6H).

TM-1205

¹H NMR(CO(CD ₃) ₂，300MHz)δ9.17(b，2OH)，7.66-7.64(m，2H)，7.35-7.33(m，2H)，7.23-7.11(m，10H)，6.53(b，1H)，4.86(s，2H)，3.82(m，2H)，3.38(m，2H)，3.14(m，2H)，2.98(m，2H)，2.88-2.74(m，7H)； ¹³C NMR(CO(CD ₃) ₂，75MHz)δ169.23，150.40，146.72，140.27，139.69，139.50，139.48，135.09，134.51，130.28，129.58，129.49，129.18，129.11，127.09，127.04，125.83，125.74，120.95，115.35，113.88，52.34，47.30，45.30，36.52，35.26，35.01，20.84.

TM-1206

¹H NMR(CO(CD ₃) ₂，300MHz)δ10.12(b，OH)，9.06(b，OH)，8.48(b，OH)，7.65(d，1H)，7.63(s，1H)，7.51(m，1H)，7.41-7.32(m，3H)，7.23-7.14(m，8H)，6.50(t，1H)，4.88(s，2H)，3.87(t，2H)，3.17(t，2H)，3.05(t，2H)，2.90-2.89(m，2H)，2.84(s，3H)，2.78(t，2H)，2.64(t，2H)，1.87(m，2H)； ¹³CNMR(CO(CD ₃) ₂，75MHz)δ169.36，150.76，146.87，142.57，140.43，139.95，139.67，135.34，134.60，130.39，129.62，129.34，129.22，129.18，128.27，127.15，126.66，125.96，125.84，121.42，121.09，115.29，113.69，53.35，50.48，49.56，45.42，38.70，36.67，35.04，33.39，20.83.

TM-1209

¹H NMR(CO(CD ₃) ₂，300MHz)δ10.14(b，OH)，9.07(b，OH)，8.52(b，OH)，7.65-7.61(m，2H)，7.40(s，1H)，7.39(d，1H)，7.24(d，2H)，7.18-7.14(m，6H)，6.53(t，1H)，4.90(s，2H)，4.40(s，2H)，3.88(t，2H)，3.53(t，2H)，3.18(t，2H)，3.08(m，2H)，2.92(m，2H)，2.77(t，2H)； ¹³C NMR(CO(CD ₃) ₂，75MHz)δ169.31，151.01，147.08，140.45，139.94，138.68，135.29，134.65，134.29，133.00，132.44，131.44，130.42，129.67，129.14，127.52，127.29，127.11，125.97，125.77，121.45，114.32，113.77，48.12，45.16，45.06，44.60，35.91.

TM-1212

¹H NMR(CO(CD ₃) ₂，300MHz)δ10.11(b，OH)，9.06(b，OH)，8.54(b，OH)，7.97(d，2H)，7.68-7.64(m，2H)，7.40-7.39(m，2H)，7.22(d，2H)，7.12(m，4H)，7.00-6.96(m，4H)，6.55(t，1H)，4.91(s，2H)，4.37(s，2H)，3.87(t，2H)，3.50(t，2H)，3.17(t，2H)，3.05(m，2H)，2.90(t，2H)，2.80(t，2H)； ¹³CNMR(CO(CD ₃) ₂，75MHz)δ169.29，162.75，154.84，150.92，147.02，140.44，139.89，136.15，135.26，132.89，131.39，130.41，129.63，127.49，127.25，127.07，125.97，125.80，121.41，120.90，117.80，114.21，113.80，48.08，45.36，44.56，35.94，26.54，20.83.

TM-1214

¹H NMR(CO(CD ₃) ₂，300MHz)δ10.01(b，OH)，8.90(b，OH)，7.46-7.30(m，2H)，7.19-6.98(m，7H)，6.72(b，1H)，4.77(s，2H)，4.29(s，2H)，3.81(m，2H)，3.40(t，2H)，2.94(m，2H)，2.87(m，2H).

TM-1217

¹H NMR(CO(CD ₃) ₂，300MHz)δ10.22(b，OH)，9.15(b，OH)，8.43(b，OH)，7.65(m，2H)，7.40(d，1H)，7.38(s，1H)，7.24-7.13(m，5H)，6.49(t，NH)，6.33(m，NH)，4.90(s，2H)，3.90(t，2H)，3.14(t，2H)，3.07(t，2H)，2.94(m，2H)，2.77(t，2H)，2.60(d，3H)； ¹³C NMR(CO(CD ₃) ₂，75MHz)δ169.71，150.94，146.71，140.43，139.93，139.67，135.34，134.44，130.36，129.61，129.21，127.14，125.95，125.86，120.97，116.15，113.10，45.42，45.32，36.65.

TM-1218

¹H NMR(CO(CD ₃) ₂，300MHz)δ10.02(b，1H)，9.04(b，2H)，7.69-7.64(m，3H)，7.43(m，2H)，7.12(m，4H)，6.91-6.82(m，1H)，6.67-6.43(m，3H)，5.13(s，1H)，4.93(d，2H)，4.37(s，2H)，13.87(t，2H)，3.50(m，2H)，3.24(m，2H)，3.05(m，2H)，2.91(m，2H)，2.71(m，2H)； ¹³C NMR(CO(CD ₃) ₂，75MHz)δ169.24，150.75，146.99，145.72，144.85，144.35，141.05，140.32，139.87，135.46，135.40，135.19，134.59，134.19，132.86，129.61，127.48，127.23，127.06，121.34，114.14，96.30，96.16，48.08，44.56，36.05，28.70.

TM-1219

¹H NMR(CO(CD ₃) ₂，300MHz)δ9.07(b，1H)，7.58-7.09(m，18H)，6.58(s，1H)，4.89(s，2H)，4.35(s，2H)，3.81(t，2H)，3.64(m，2H)，3.19(m，2H)，2.99(m，2H)，2.82(m，4H)； ¹³C NMR(CO(CD ₃) ₂，75MHz)δ169.24，150.83，147.02，141.42，140.35，139.83，139.72，138.84，135.31，135.18，134.61，134.16，132.84，132.66，130.84，130.62，130.38，130.16，129.66，129.43，127.98，127.61，127.23，125.96，125.78，121.39，114.17，48.07，45.32，44.55，39.75，36.22，23.23，20.83，14.34.

TM-1220

¹H NMR(CO(CD ₃) ₂，300MHz)δ9.17(b，OH)，7.71-7.36(m，13H)，7.12(m，5H)，5.62(s，2H)，4.89(s，2H)，4.19(m，2H)，3.80(m，2H)，3.49(m，2H)，3.01(m，2H)，2.90(m，2H)； ¹³C NMR(CO(CD ₃) ₂，75MHz)δ169.23，150.77，146.99，141.21，140.67，140.30，140.04，137.54，135.30，135.04，134.60，134.14，132.81，130.34，129.68，129.58，129.23，128.14，127.54，127.50，127.22，127.02，126.07，125.81，121.37，114.12，113.91，48.05，47.34，44.54，39.75，28.58.

TM-1225

¹H NMR(CO(CD ₃) ₂，300MHz)δ10.26(s，OH)，8.30(b，1H)，7.98(s，1H)，7.85(m，2H)，7.69(m，3H)，7.46-7.37(m，4H)，7.13(m，4H)，4.42(s，2H)，3.56(t，2H)，2.90(t，2H)； ¹³C NMR(CO(CD ₃) ₂，75MHz)δ170.93，156.31，141.14，138.16，134.56，134.49，133.32，129.74，129.68，128.07，127.97，127.48，127.41，127.18，127.01，122.87，121.07，47.99，44.51，20.83.

TM-1226

¹H NMR(CO(CD ₃) ₂，300MHz)δ9.10(b，OH)，7.66-7.61(m，2H)，7.44(d，1H)，7.38(s，1H)，7.31-7.20(m，5H)，6.36(b，1H)，4.93(s，2H)，3.90(m，2H)，3.28(t，2H)，3.08(m，2H)，2.85(t，2H)，2.77(s，3H)，2.59(s，3H)； ¹³CNMR(CO(CD ₃) ₂，75MHz)δ169.60，150.64，146.63，140.77，139.62，136.93，135.53，134.35，130.46，129.66，129.41，129.25，127.16，126.39，126.31，120.90，116.09，113.37，35.38，35.08，20.84.

TM-1227

¹H NMR(CO(CD ₃) ₂，300MHz)δ9.33(b，OH)，7.99(b，1H)，7.64-7.62(m，2H)，7.42-7.22(m，12H)，4.94(s，2H)，4.32(s，2H)，3.89(m，2H)，3.26(m，2H)，3.07(m，2H)，2.94(m，2H)，2.75(s，3H)，2.68(s，3H)； ¹³C MR(CO(CD ₃) ₂，75MHz)δ169.50，163.05，150.92，147.04，140.76，139.59，137.48，136.92，135.49，134.67，130.46，129.64，129.23，129.09，128.49，127.15，126.37，126.29，121.37，115.35，113.52，54.58，52.31，35.37，35.06，34.73，20.83.

TW-1-5-benzyl-4 '-(5-phenyl-amyl group)-biphenyl-2,3, the 4-triol

¹H MR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)7.34-7.19(m，14H)，6.64(s，1H)，5.56(s，1H)，5.43(s，1H)，5.36(s，1H)，4.0(s，2H)，2.67-2.70(m，4H)，1.85-1.65(m，4H)，1.41-1.26(m，4H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)142.79，142.10，141.86，140.73，138.87，134.32，132.35，131.56，129.18，128.71，128.33，126.04，125.60，121.88，120.38，120.07，35.95，35.61，31.41，29.14，21.06，14.19.

TW-2-5-benzyl-4 '-decyl-biphenyl-2,3, the 4-triol

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)7.36-7.20(m，9H)，6.63(s，1H)，5.39(s，1H)，5.31(s，1H)，5.26(s，1H)，4.0(s，2H)，2.65(t，2H)，1.62-1.58(m，4H)，1.34-1.27(m，1H)，0.99-0.88(m，3H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)142.36，141.76，140.68，138.68，134.16，131.55，129.28，128.70，128.46，126.07，121.81，120.28，120.07，31.91，31.60，31.50，29.63，29.60，29.53，29.38，29.35.

TW-3-5-benzyl-4 '-tert-butyl group-biphenyl-2,3, the 4-triol

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)7.50(d，2H)，7.38(d，2H)，7.21-7.20(m，5H)，6.64(s，1H)，5.36(s，1H)，5.30(s，1H)，5.25(s，1H)，4.0(s，2H)，1.38(s，9H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)141.77，140.64，138.73，133.99，131.53，128.71，128.50，128.46，126.16，126.06，121.86，120.26，120.13，35.61，34.59，31.31.

TW-4-4 '-the tert-butyl group-5-isopropyl-biphenyl-2,3, the 4-triol

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)7.42-7.31(m，4H)，6.72(s，1H)，5.70(s，1H)，5.64(s，1H)，5.37(s，1H)，3.33-3.20(m，1H)，2.70(q，2H)，1.73-1.63(m，2H)，1.41-1.20(m，16H)，0.95(t，3H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)142.31，141.32，137.88，134.51，131.10，129.28，128，76，127.65，120.20，117.78，35.69，31.93，31.52，29.64，29.56，29.42，29.37，26.85.

TW-5-4 '-decyl-5-isopropyl-biphenyl-2,3, the 4-triol

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)7.52(d，2H)，7.40(d，2H)，6.68(s，1H)，5.43(s，2H)，5.21(s，1H)，3.31-3.21(m，1H)，1.39(s，9H)，1.26(d，6H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)150.17，140.43，137.84，134.32，131.09，128.53，126.26，117.67，120.01，34.62，31.33，26.88，22.73.

TW-6-5-(3-phenyl-propyl group)-4 '-undecyl-biphenyl-2,3, the 4-triol

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)7.39-7.14(m，9H)，6.56(s，1H)，5.51(s，1H)，5.45(s，1H)，5.28(s，1H)，2.76-2.55(m，6H)，2.05-1.95(m，2H)，1.77-1.56(m，2H)，1.48-1.23(m，16H)，0.93(t，3H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)142.77，142.36，141.85，138.12，134.28，131.26，129.30，129.13，128.68，128.25，125.63，121.21，120.11，31.91，31.53，31.50，29.65，29.62，29.54，29.38，29.35，29.12.

TW-7-5-[2-(the 4-tert-butyl group-phenyl)-ethyl]-4 '-undecyl-biphenyl-2,3, the 4-triol

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)7.52-7.18(m，8H)，6.57(s，1H)，5.45(s，1H)，5.33(s，1H)，5.29(s，1H)，2.71-2.60(m，4H)，2.68(t，2H)，1.92-1.60(m，2H)，1.50-1.22(m，21H)，0.93(t，3H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)148.63，142.29，141.73，139.13，138.22，134.24，131.36，130.55，129.56，128.66，128.23，125.20，121.42，120.90，120.09，31.91，31.86，31.51，31.42，29.64，29.60，29.53，29.39，29.35，22.70，14.14.

TW-8-5-(the 4-tert-butyl group-benzyl)-4 '-undecyl-biphenyl-2,3, the 4-triol

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)：7.42-7.25(m，8H)，6.71(s，1H)，5.55(s，1H)，5.41(s，1H)，5.36(s，1H)，4.16(s，2H)，2.70(t，2H)，1.70(m，2H)，1.36(m，23H)，0.96(t，3H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)：149.28，142.72，142.22，139.22，137.96，134.71，132.05，129.65，129.20，128.72，125.86，122.40，120.91，120.71，36.14，35.63，34.80，32.89，32.07，31.96，31.84，30.12，30.09，30.01，29.87，29.82，23.17，14.62.

TW-9-5-(4-isopropyl-benzyl)-4 '-undecyl-biphenyl-2,3, the 4-triol

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)7.39-7.15(m，8H)，6.67(s，1H)，5.39(s，1H)，5.29(s，1H)，5.27(s，1H)，4.0(s，2H)，2.94-2.84(m，1H)，2.66(t，2H)，1.67-1.62(m，2H)，1.36-1，23(m，H)，0.91(t，3H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)146.61，142.29，141.70，138.71，137.84，134.23，131.58，129.22，128.71，128.52，126.57，121.84，120.37，120.21，35.68，35.31，33.68，31.91，31.50，29.64，29.61，29.53，29.39，29.35，24.03，22.70，14.13.

TW-10-5-benzyl-4 '-undecyl-biphenyl-2,3, the 4-triol

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)7.30-6.85(m，9H)，6.46(s，1H)，5.53(s，1H)，5.03(s，1H)，3.70(s，2H)，2.75(t，2H)，1.74-1.69(m，2H)，1.52-1.24(m，14H)，0.95(t，3H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)143.34，142.91，141.24，140.70，131.72，131.31，130.65，129.42，129.21，128.75，128.06，125.66，120.96，109.3，38.83，35.71，31.93，31.41，29.71，29.66，29.55，29.38，22.70，14.14.

TW-11-5-benzyl-4 '-(3-phenyl-propyl group)-biphenyl-2,3, the 4-triol

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)7.60-7.21(m，14H)，6.68(s，1H)，5.63(s，1H)，5.54(s，1H)，5.32(s，1H)，4.03(s，2H)，3.00(s，1H)； ¹³CNMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)141.80，141.57，141.09，140.60，138.73，134.56，131.57，129.26，128.81，128.68，128.46，128.41，128.38，126.08，126.01，121.87，120.31，120.13，37.78，37.53，35.62.

TW-12-5,4 '-dibenzyl-biphenyl-2,3, the 4-triol

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)7.40-7.19(m，14H)，6.64(m，1H)，5.44(s，1H)，5.36(s，1H)，5.27(s，1H)，4.03(s，2h)，3.95(s，2H)； ¹³CNMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)141.81，140.77，140.57，140.49，138.73，134.74，131.60，131.59，129.56，129.05，128.58，128.54，128.51，128.20，126.12，126.08，121.85，120.21，120.17，41.63，35.62.

TW-13-5-methyl-4 '-undecyl-biphenyl-2,3, the 4-triol

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)7.31(d，2H)，7.18(d，2H)，6.49(s，1H)，5.38(s，1H)，5.21(s，1H)，4.92(s，1H)，2.68(t，2H)，2.01(s，3H)，1.74-1.61(m，2H)，1.41-1.28(m，16H)，0.90(t，3H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)143.16，142.84，140.49，132.19，130.37，129.38，128.96，128.04，35.77，31.94，31.40，29.69，29.65，29.63，29.44，29.35，29.27，22.70，19.77，14.14.

TW-14-5-(2-isopropyl-benzyl)-4 '-undecyl-biphenyl-2,3, the 4-triol

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)7.40-7.10(m，8H)，6.4(s，1H)，5.38(s，1H)，5.37(s，1H)，5.22(s，1H)，4.0(s，2H)，3.27-3.20(m，1H)，2.64(t，2H)1.65-1.58(m，2H)，1.46-1.21(m，20H)，0.91(t，3H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)147.31，142.30，141.58，138.42，136.51，134.18，131.30，129.93，129.24，128.68，126.82，125.73，125.42，121.30，120.24，119.98，35.65，32.20，31.92，31.47，29.70，29.64，29.60，29.53，29.38，29.34，28.83，23.77，22.70，14.14.

TW-15-N-[2-chloro-4-(4-chloro-benzenesulfonyl)-phenyl]-2,3,4-trihydroxy-5-phenethyl-Benzoylamide

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)12.30(s，1H)，7.72-7.21(m，14H)，6.58(s，1H)，5.91(s，1H)，5.67(s，1H)，2.96(s，4H)，2.7(t，2H)，1.74-1.68(m，2H)，1.58-1.21(m，14H)，0.91(t，3H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)148.15，146.44，143.58，141.94，140.24，138.22，135.86，131.59，128.93，128.72，128.31，127.78，127.45，127.05，125.96，124.24，121.18，119.45，117.57，36.19，36.11，31.92，31.74，31.62，29.63，29.55，29.42，29.36，22.71，14.15.

TW-16-N-[2-chloro-4-(4-chloro-benzenesulfonyl)-phenyl]-2,3,4-trihydroxy-5-benzyl-Benzoylamide

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)11.80(s，1H)，9.07(d，2H)，8.29(s，1H)，7.95(d，2H)，7.61-7.14(m，10H)，7.65(s，1H)，6.63(s，1H)，5.86(s，1H)，2.95(s，4H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)148.42，147.22，141.50，140.94，140.30，139.53，134.99，131.66，130.05，129.79，129.26，128.61，128.30，126.02，123.37，120.67，120.14，117.42，106.16，35.74，31.71.

TW-20-N-(4-phenoxy group-phenyl)-2,3,4-trihydroxy-5-phenethyl-Benzoylamide

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)11.29(s，1H)，7.51-7.02(m，15H)，6.57(s，1H)，5.91(s，1H)，5.69(s，1H)，2.94(s，4H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)168.33，157.21，154.36，148.11，146.42，141.93，131.89，131.57，129.78，128.89，128.29，125.92，123.35，122.92，119.50，119.42，118.72，117.52，106.45，36.16，31.75.

TW-21-N-(3-benzenesulfonyl-phenyl)-2,3,4-trihydroxy-5-phenethyl-Benzoylamide

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)12.0(s，1H)，8.15-7.21(m，15H)，6.72(s，1H)，6.00(s，1H)，5.79(s，1H)，2.89(s，4H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)148.50，147.20，142.11，142.0，133.49，131.52，131.20，129.42，128.88，128.30，127.66，125.92，124.62，120.05，119.68，118.21，36.15.31.58.

TW-22-N-(3-benzenesulfonyl-phenyl)-5-[2-(the 4-tert-butyl group-phenyl)-ethyl]-2,3,4-trihydroxy-Benzoylamide

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)12.08(s，1H)，8.19(d，2H)，7.97(t，3H)，7.72(d，1H)，7.62-7.16(m，10H)，6.89(s，1H)，5.96(s，1H)，5.73(s，1H)，2.89(s，1H)，1.32(s，9H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)168.68，148.74，148.35，146.91，142.14，141.02，138.86，138.19，133.44，131.56，130.93，130.20，129.40，128.84，128.21，127.65，125.72，125.20，123.60，120.34，119.62，117.65，106.24，35.64，34.35，31.60，31.41.

TW-23-5-[2-(the 4-tert-butyl group-phenyl)-ethyl]-N-[2-chloro-3-(4-chloro-benzenesulfonyl)-phenyl]-2,3,4-trihydroxy-Benzoylamide

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)11.82(s，1H)，9.08(s，1H)，8.37(s，1H)，7.95(d，2H)，7.67-7.15(m，10H)，6.74(s，1H)，5.94(s，1H)，5.64(s，1H)，2.94(s，4H)，1.29(s，9H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)168.10，148.84，148.45，147.44，141.02，140.32，139.57，138.47，135.03，131.69，130.09，129.29，128.26，128.14，125.25，123.39，120.66，120.52，117.23，106.22，35.20，34.36，31.58，31.37.

TW-24-N-(3-isopropyl-phenyl)-2,3,4-trihydroxy-5-phenethyl-Benzoylamide

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)7.37-7.08(m，10H)，6.57(s，1H)，5.91(br，2H)，3.92-3.78(m，5H)，1.31(d，6H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)168.34，150.10，148.11，146.52，141.95，136.64，131.57，129.04，128.90，128.27，125.92，123.30，119.40，119.05，118.54，117.57，106.67，36.17，34.13，31.70.23.93.

TW-25-N-(the 4-tert-butyl group-benzyl)-2,3,4-trihydroxy-5-phenethyl-Benzoylamide

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)12.66(s，1H)，7.46-7.15(m，9H)，6.46(s，1H)，6.12(s，1H)，5.83(s，1H)，5.65(s，1H)，4.58(d，2H)，2.87(s，4H)，1.36(s，9H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)169.77，150.98，147.95，146.01，141.92，134.41，131.42，128.70，12841，127.81，125.81，119.20，117.30，106.23，43.25，36.23，24.58，31.80，31.33.

TW-26-N-[2-chloro-3-(4-chloro-benzenesulfonyl)-phenyl]-2,3,4-trihydroxy-5-(4-isopropyl-benzyl)-Benzoylamide

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)11.81(s，1H)，9.02(s，1H)，8.33(s，1H)，7.93(d，2H)，7.74-6.95(m，8H)，6.55(s，1H)，6.08(s，1H)，5.60(s，1H)，3.97(s，2H)，2.96-2.85(m，1H)，1.28(d，6H).

TW-27

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)11.98(s，1H)，7.78(s，1H)，7.50-7.18(m，8H)，6.52(s，1H)，5.99(s，1H)，5.74(s，1H)，2.93(s，4H)； ¹³CNMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)168.27，148.10，146.82，141.85，136.25，132.91，131.58，130.58，128.93，128.30，125.95，122.44，121.98，119.71，106.17，36.11，31.65.

TW-28

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz，)δ(ppm)10.60(s，1H)，7.69(d，2H)，7.50(s，1H)，7.42-7.09(m，8H)，6.59(s，1H)，5.91(s，1H)，5.68(s，1H)，2.95(s，4H)，2.28(s，3H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)168.52，148.27，146.42，141.78，134.37，131.60，131.05，130.63，128.77，128.27，126.72，126.28，125.83，124.42，119.43，117.42，106.45，36.00，31.83，17.90.

TW-29-N-[4-(the 4-tert-butyl group-benzenesulfonyl)-3-trifluoromethyl-phenyl]-2,3,4-trihydroxy-5-phenethyl-Benzoylamide

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)11.67(s，1H)，8.39(d，1H)，8.05(d，1H)，7.85(d，2H)，7.70(d，2H)，7.49(d，2H)，7.32-7.17(m，6H)，6.62(s，1H)，5.96(s，1H)，5.64(s，1H)，2.92(s，4H)，1.33(s，9H)； ¹³C NMR(CD3COCD3)δ(ppm)168.59，157.34，141.88，141.75，138.14，134.69，133.93，131.55，129.00，128.29，127.60，126.07，125.92，122.60，119.95，118.10，105.93，36.03，35.31，31.41，31.00.

TW-30-N-[4-(the 4-tert-butyl group-benzenesulfonyl)-3-trifluoromethyl-phenyl]-2,3,4-trihydroxy-5-(the 4-tert-butyl group-phenethyl)-Benzoylamide

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)11.77(s，1H)，8.42(d，1H)，8.14(s，1H)，8.03(d，2H)，7.79(d，2H)，7.50(d，2H)，7.30(d，2H)，7.14(d，2H)，6.86(s，1H)，5.94(s，1H)，5.62(s，1H)，2.91(s，4H)，1.33(s，9H)，1.31(s，9H)； ¹³C NMR(CD3COCD3)δ(ppm)168.60，157.31，148.90，148.43，147.30，141.67，138.66，138.17，134.82，133.90，131.64，128.78，128.21，126.06，125.21，122.80，120.59，117.71，105.97，35.54，35.21，34.37，31.78，31.39，31.00.

TW-31-N-(3-benzenesulfonyl-phenyl)-2,3-dihydroxy-5-phenethyl-Benzoylamide

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)11.85(br，1H)，8.48(s，1H)，8.18(s，1H)，8.15(d，1H)，7.94(d，2H)，7.73(d，1H)，7.56-7.23(m，8H)，7-17(d，2H)，6.95(d，1H)，6.82(s，1H)，2.90-2.80(m，4H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)169.75，147.34，145.59，142.00，141.44，140.90，138.15，133.53，132.67，130.20，129.43，128.75，128.32，127.72，127.57，126.00，123.70，119.67，119.40，116.33，113.47，37.80，37.07.

TW-32-N-[(4-isopropyl-benzenesulfonyl)-phenyl]-N-ethyl-2,3-dihydroxy-5-phenethyl-Benzoylamide

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)10.74(s，1H)，7.92(d，2H)，7.79(d，2H)，7.30-7.18(m，7H)，6.93(d，2H)，6.61(d，2H)，5.86(d，2H)，5.69(s，1H)，5.32(s，1H)，3.96(q，2H)，2.88-2.81(m，1H)，2.32-2.07(m，4H)，1.28-1.18(m，9H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)171.07，155.10，147.85，146.18，145.24，140.99，140.48，138.17，131.42，128.90，128.43，128.31，137.89，127.77，127.50，125.98，120.89，118.06，115.19，46.54，37.58，37.00，34.08，23.50，14.14.

TW-33-N-[(4-isopropyl-benzenesulfonyl)-phenyl]-N-ethyl-2,3,4-trihydroxy-5-phenethyl-Benzoylamide

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)11.54(s，1H)，7.92(d，2H)，7.80(d，2H)，7.43-7.16(m，8H)，6.98(d，2H)，5.81(s，1H)，5.63(s，1H)，5-46(s，1H)，3.94(q，2H)，2.95-2.87(m，1H)，2.33-2.17(m，4H)，1-27-1-18(m，9H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)171.38，155.11，148.24，147.68，145.21，141.53，140.26，138.26，131.29，128.95，128.45，128.26，127.90，127.74，127.51，125.85，122.76，118.36，46.54，35.87，34.09，31.03，23.51，12-81.

TW-34-N-[2-chloro-5-(4-chloro-benzenesulfonyl)-phenyl]-2,3-dihydroxy-phenethyl-Benzoylamide

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)11.60(s，1H)，9.08(d，1H)，8.51(s，1H)，7.95(d，2H)，7.71(dd，1H)，7.62-7.12(m，9H)，7.02(s，1H)，6.67(s，1H)，5.82(s，1H)，2.92(s，4H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)168.13，147.60，145.97，141.07，140.96，140.3，139.49，134.80，132.94，130.13，129.83，129.29，128.56，128.51，128.39，126.17，123.74，120.83，118.85，115.63，113.35.37.81，37.25.

TW-35-N-[2-chloro-5-(4-chloro-benzenesulfonyl)-phenyl]-2,3,4-trihydroxy-5-(2-isopropyl-benzyl)-Benzoylamide

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)11.80(s，1H)，9.08(d，2H)，8.22(s，1H)，7.92(d，2H)，7.63(dd，1H)，7.50-7.11(m，8H)，6.35(s，1H)，6.06(s，1H)，5.70(s，1H)，4.03(s，2H)，3.02(m，1H)，1.17(d，6H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)167.85，148.40，147.55，146.77，140.97，140.47，139.57，135.42，135.03，131.47，130.75，129.89，129.77，129.25，128.09，127.31，126.01，125.74，123.12，120.37，119.83，116.68，106.23，31.61，28.96，23.94.

TW-36-N-[4-(the 4-tert-butyl group-benzenesulfonyl)-3-trifluoromethyl-phenyl]-2,3,4-trihydroxy-5-(2-different-propyl group-benzyl)-Benzoylamide

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)11.83(s，1H)，8.36(d，1H)，8.17(s，1H)，8.00(s，1H)，7.91(d，1H)，7.76(d，2H)，7.49(d，2H)，7.37-7.07(m，4H)，6.72(s，1H)，6.01(s，1H)，5.70(s，1H)，4.03(s，2H)，3.18(h，1H)，1.32(s，9H)，0.92(d，6H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)168.58，157.29，148.53，147.25，147.10，141.67，138.17，136.14，134.75，133.80，129.70，127.59，127.12，126.04，125.86，125.51，122.75，119.77，117.82，106.31，35.20，31.57，31.00，28.86，21.07.

The TW-37-N-[(2-tert-butyl group-benzenesulfonyl)-and phenyl]-2,3,4-trihydroxy-5-(2-isopropyl-phenyl)-Benzoylamide

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)12.02(s，1H)，7.93(d，1H)，7.78(d，1H)，7.69-7.03(m，9H)，6.59(s，1H)，5.95(s，1H)，5.63(s，1H)，4.04(s，2H)，3.17(h，1H)，1.57(s，9H)，1.22(d，6H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)168.32，152.04，148.48，147.30，146.70，142.30，142.00，139.20，136.02，133.22，133.00，131.63，129.87，129.11，128.44，127.20，126.19，125.90，120.19，119.60，117.17，106.49，37.30，32.19，31.54，28.90，23.82.

The TW-38-N-[(2-tert-butyl group-benzenesulfonyl)-and phenyl]-2,3,4-trihydroxy-5-(the 4-tert-butyl group-phenethyl)-Benzoylamide

¹H NMR (CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)11.96(s，1H)，7.96(d，1H)，7.88(s，1H)，7.80(d，2H)，7.70(d，2H)，7.52(t，1H)，7.36-7.25(m，4H)，7-16(d，2H)，6.77(s，1H)，5.89(s，1H)，5.58(s，1H)，2.91(s，4H)，1.58(s，9H)，1-21(s，9H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)168.43，151.14，148.90，148.37，147.20.141.72，140.30，139.60，139.23，133.20，133.00，132.20，129.15，128.48，128.26，126.20，125.23，120.30，120.24，117.20，106.30，37.33，35.56，35.02，32.20，31.74，31.40.

TW-39-N-[2-chloro-5-(4-chloro-benzenesulfonyl)-phenyl]-2,3,4-trihydroxy-5-(the 4-tert-butyl group-benzyl)-Benzoylamide

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)11.82(s，1H)，9.10(s，1H)，8.37(s，1H)，7.91(d，2H)，7.62-7.15(m，8H)，6.69(s，1H)，5.94(s，1H)，5.68(s，1H)，3.97(s，2H)，1.33(s，9H)，1.32(s，9H).

TW-40-N-[4-(the 4-tert-butyl group-benzenesulfonyl)-3-trifluoromethyl-phenyl]-2,3,4-trihydroxy-5-(the 4-tert-butyl group-benzyl)-Benzoylamide

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)11.76(s，1H)，8.39-7.17(m，12H)，7.0(s，1H)，5.98(s，1H)，3.90(s，1H)，3.95(s，2H)，1.33(s，9H)，1.31(s，9H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)168.57，157.32，149.16，148.54，147.30，141.80，138.17，137.00，134.66，133.86，131.74，129.58，128.29，126.07，125.41，122.77，120.08，118.39，106.43，35.21，34.63，34.38，31.36，31.00，29.72.

TW-41-N-[4-(the 2-tert-butyl group-benzenesulfonyl)-phenyl]-2,3,4-trihydroxy-5-(the 4-tert-butyl group-benzyl)-Benzoylamide

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)12.02(s，1H)，8.10(s，1H)，7.95(d，1H)，7.72-7.14(m，9H)，6.95(d，1H)，5.94(s，1H)，5.67(s，1H)，3.96(s，2H)，1.57(s，9H)，1.31(s，9H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)168.44，151.14，149.14，148.56，140.85，137.10，133.20，133.05，131.76，129.16，128.41，128.25，126.21，125.41，120.41，120.35，119.79，118.02，106.46，37.33，34.62，34.40，32.18，31.38.

TW-42-N-[4-(the 2-tert-butyl group-benzenesulfonyl)-phenyl]-2,3,4-trihydroxy-5-(2-different-hexyl-benzyl)-Benzoylamide

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)12.04(s，1H)，7.94-7.03(m，13H)，6.69(s，1H)，5.96(s，1H)，5.67(s，1H)，4.0(s，2H)，2.65-2.61(m，2H)，1.56(s，9H)，1.61-1.45(m，3H)，0.94(d，6H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)168.41，151.13，148.40，146.88，141.53，140.78，140.00，138.97，137.15，133.20，133.03，121.65，129.59，129.38，129.14，128.32，126.72，126.20，125.95，120.31，119.38，117.58，40.17，37.31，32.17，31.60，30.83，29.71，28.25.

TW-43-N-[2-chloro-5-(4-chloro-benzenesulfonyl)-phenyl]-2,3,4-trihydroxy-5-(3-chloro-phenethyl)-Benzoylamide

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)11.76(s，1H)，9.38(s，1H)，8.36(s，1H)，7.94(d，2H)，7.66-6.0(m，8H)，6.67(s，1H)，6.28(s，1H)，6.12(s，1H)，2.90(s，4H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)168.01，148.53，147.42，143-61，140.75，140.29，139.40，134.94，133.97，131.77，130.08，129.76，129.48，129.21，128.60，128.55，126.86，126.13，123.43，120.69，119.77，117.50，106.23，35.36，31.59.

TW-44

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)9.09(s，1H)，8.56(s，1H)，7.95(d，2H)，7.68-7.50(m，4H)，6.85(s，1H)，5.6-4.9(br，1H)，3.73(t，2H)，3.47(t，2H)，2.65(q，2H)，1.99(h，2H)，1.75(h，2H)，1.24(t，3H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)168.16，148.31，147.48，140.87，140.31，139.48，135.13，131.67，130.13，129.80，129.27，128.40，123.36，122.93，120.67，116.27，106.34，62.03，33.67，31.04，29.17，22.80，14.10.

TW-45-N-[2-chloro-5-(4-chloro-benzenesulfonyl)-phenyl]-2,3,4-trihydroxy-5-ethyl-Benzoylamide

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)11.81(s，1H)，9.11(d，1H)，8.52(s，1H)，7.96(d，2H)，7.70-7.51(m，4H)，6.88(s，1H)，5.96(s，1H)，5.72(s，1H)，2.69(q，2H)，1.25(t，3H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)168.18，148.34，147.19，141.01，140.33，139.55，135.10，131.62，130.12，129.81，129.29，128.28，123.37，122.91，120.65，116.12，106.12，106.33，22.81，14.19.

TW-46/51-N-[2-chloro-5-(4-chloro-benzenesulfonyl)-phenyl]-2,3,4-trihydroxy-Benzoylamide

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)12.00(s，1H)，9.12(d，1H)，8.66(s，1H)，7.88-7.42(m，6H)，7.08(d，1H)，6.61(d，1H)，5.88(s，1H)，5.68(s，1H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)168.08，151.30，149.82，142.30，140.3，135.4，133.60，131.2，130.2，129.7，128.4，123.6，121.02，117.76，108.03，106.4.

TW-47-N-[2-chloro-5-(4-chloro-benzenesulfonyl)-phenyl]-2,3,4-trihydroxy-5-is different-hexyl-Benzoylamide

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)11.67(s，1H)，9.06(d，1H)，8.53(s，1H)，7.92(d，2H)，7.70-7.26(m，4H)，6.86(s，1H)，6.19(s，1H)，6.09(s，1H)，2.57(t，2H)，1.61-1.52(m，3H)，1.27-1.20(m，2H)，0.87(d，6H)； ¹³CNMR(CD ₃COCD ₃)δ(pm)168.15，148.20，147.55，140.86，140.32，139.48，135.12，131.16，130.14，129.81，129.28，128.49，123.41，121.66，120.73，117.15，106.15，38.63，29.88，27.90，27.56，22.64.

TW-48-N-[(4-chloro-benzenesulfonyl)-and phenyl]-2,3,4-trihydroxy-Benzoylamide

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)12.29(s，1H)，9.84(s，1H)，8.53-7.34(m，12H)，6.50(s，1H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)169.92，151.81，150.97，143.43，142.91，140.25，134.33，133.54，130.91，130.46，128.45，126.23，123.81，120.48，119.47，108.08，107.96.

TW-49-N-[2-chloro-5-(4-chloro-benzenesulfonyl)-phenyl]-2,3,4-trihydroxy-5-(2-different-hexyl-benzyl)-Benzoylamide

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)11.79(s，1H)，9.09(s，1H)，8.25(s，1H)，7.93(d，2H)，7.68-7.10(m，8H)，6.42(s，2H)，6.04(s，1H)，5-69(s，1H)，4.00(s，2H)，2.54(t，2H)，1.60-1.29(m，5H)，0.92(d，6H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)167.85，148.36，146.90，141.80，140-98，140-27，139.57，136.54，135.04，131.51，130.56，129.92，128.07，126.91，126.09，123.14，120.08，119.87，116.85，106.37，40.39，31.50，30.70，28.13，22.49.

TW-50-4-(2-different-propyl group-benzyl)-2,3, the 4-triol

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)7.39-7.08(m，4H)，6.41-6.30(m，2H)，5.31(s，1H)，5.16(s，1H)，5.08(s，1H)，4.0(s，2H)，3.14(h，1H)，1.21(d，6H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)147.48，142.14，142.01，136.15，131.84，129.58，127.11，125.95，125.66，120.86，120.10，107.44，32.74，28.83，23.68.

TW-52-N-phenyl-2,3,4-trihydroxy-5-(2-different-propyl group-benzyl)-Benzoylamide

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)12.42(s，1H)，7.74-7.11(m，10H)，6.57(s，1H)，5.96(d，1H)，5.72(d，1H)，4.05(s，2H)，3.18(h，1H)，1.24(d，6H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)168.32，148.40，147.28，146.23，136.53，136.15，131.59，129.91，129.13，127.12，125.88，125.52，125.20，121.15，119.24，117.04，106.83，31.59，28.89，23.83.

TW-53-N-(2-chloro-phenyl)-2,3,4-trihydroxy-5-(2-different-propyl group-benzyl)-Benzoylamide

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)12.19(s，1H)，8.40(dd，1H)，8.18(s，1H)，7.38-7.07(m，7H)，6.45(s，1H)，6.01(s，1H)，5.68(s，1H)，4.04(s，2H)，3.07(h，1H)，1.20(d，6H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)167.94，148.33，147.49，146.32，135.58，133.78，131.42，130.66，129.03，127.79，127.28，125.99，125.72，124.93，123.45，121.29，120.04，116.80，106.76，31.65，28.97，23.95.

TW-54-N-[2-methyl-4-(the 2-tert-butyl group-benzenesulfonyl)-phenyl]-2,3,4-trihydroxy-5-(2-different-propyl group-benzyl)-Benzoylamide

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)11.98(s，1H)，8.25(d，1H)，7.87(d，1H)，7.67-7.16(m，10H)，6.33(s，1H)，6.05(s，1H)，5.70(s，1H)，4.03(s，2H)，3.21(h，1H)，2.07(s，3H)，1.59(s，9H)，1.18(d，6H)； ¹³C NMR(CD3COCD3)δ(ppm)167.95，151.04，148.36，147.57，146.57，140.26，139.12，138.74，135.62，133.04，132.86，131.52，130.70，129.06，129.0，127.33，126.47，126.12，125.94，125.71，120.94，120.17，116.46，106.47，37.28，32.20，31.60，28.93，23.95，17.40.

TW-55-N-methyl-2,3,4-trihydroxy-5-(2-isopropyl-benzyl)-Benzoylamide

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)12.83(s，1H)，7.35-7.09(m，4H)，6.36(s，1H)，5.94(s，1H)，5.91(s，1H)，5.71(s，1H)，4.0(s，2H)，3.12(h，1H)，2.93(d，3H)，1.19(d，6H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)170.56，148.00，147.41，145.63，136.30，131.38，130.15，127.96，125.76，125.52，118.88，116.59，106.59，31.55，28.83，26.26，23.78.

TW-56-N-(benzenesulfonyl-phenyl)-2,3,4-trihydroxy-5-benzyl-Benzoylamide

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)9.89(s，1H)，8.30(s，1H)，8.10-6.94(m，17H)，3.92(s，2H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)170.59，150.82，149.61，143.80，143.40，142.20，137.54，134.07，130.37，129.54，128.99，128.26，126.55，121.88，121.79，120.26，120.13，36.12.

TW-58-N-[3-methyl-4-(the 2-tert-butyl group-benzenesulfonyl)-phenyl]-2,3,4-trihydroxy-5-(2-isopropyl-benzyl)-Benzoylamide

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)12.01(s，1H)，7.97(d，1H)，7.88(s，1H)，7.70(d，1H)，7.42-7.05(m，12H)，6.65(s，1H)，6.03(s，1H)，5.76(s，1H)，4.04(s，2H)，3.34-3.20(m，1H)，2.31(s，3H)，1.66(s，9H)，1.25(d，6H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)168.50，150.59，148.49，147.15，141.03，141.00，139.29，136.51，132.45，130.18，129.83，129.80，129.16，127.06，126.06，125.86，125.52，123.85，119.57，117.51，117.26，106.63，37.32，31.95，31.57，28.48，23.80，20.42.

TW-59-N-[3-chloro-4-(the 2-tert-butyl group-benzenesulfonyl)-phenyl]-2,3,4-trihydroxy-5-(2-isopropyl-benzyl)-Benzoylamide

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)12.01(s，1H)，8.13(d，1H)，8.02(s，1H)，7.83(s，1H)，7.68-6.92(m，7H)，6.68(s，1H)，6.03(s，1H)，5.73(s，1H)，4.04(s，2H)，3.19(h，1H)，1.66(s，9H)，1.25(d，6H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)168.47，150.44，148.47，147.25，147.01，142.09，140.66，136.13，135.47，133.67，132.52，131.60，130.20，129.77，129.00，127.13，126.02，125.87，125.53，123.02，119.75，117.90，117.76，37.17，31.87，31.56，28.87，23.78.

TW-60-N-[2-chloro-4-(4-bromo-benzenesulfonyl)-phenyl]-2,3,4-trihydroxy-5-(the 4-tert-butyl group-phenethyl)-Benzoylamide

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)11.79(s，1H)，9.08(d，1H)，8.40(s，1H)，7.87(d，2H)，7.72-7.08(m，9H)，6.76(s，1H)，6.09(s，1H)，5.86(s，1H)，2.93(s，4H)，1.32(s，9H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)168.10，148.80，148.41，147.36，140.87，140.05，138.50，135.03，132.80，131.70，130.10，129.32，128.90，128.80，128.35，128.13，125.23，123.40，120.66，120.54，117.30，106.22，35.20，34.34，31.56，31.36.

TW-61-N-[2-chloro-4-(4-bromo-benzenesulfonyl)-phenyl]-2,3,4-trihydroxy-5-(2-isopropyl-benzyl)-Benzoylamide

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)11.87(s，1H)，9.08(d，1H)，8.23(s，1H)，7.86-6.36(m，10H)，6.35(s，1H)，6.18(s，1H)，5.88(s，1H)，4.02(s，2H)，3.02(h，1H)，1.21(d，6H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)167.86，148.40，147.53，146.90，140.85，140.05，135.44，135.03，132.75，131.50，130.74，129.90，127.30，128.87，128.16，127.29，126.00，125.73，123.14，120.40，119.81，116.71，106.21，31.60，28.95，23.94.

TW-62-N-[4-(3-methyl-phenyl sulfamoyl base)-phenyl]-2,3,4-trihydroxy-5-(2-isopropyl-benzyl)-Benzoylamide

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)12.01(s，1H)，7.73-6.71(m，12H)，6.54(s，1H)，6.43(s，1H)，5.93(s，1H)，5.62(s，1H)，4.04(s，2H)，3.12(h，1H)，2.29(s，3H)，1.22(d，6H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)168.31，149.03，148.72，146.02，141.98，138.29，137.57，137.17，133.85，132.40，128.80，128.51，127.54，126.03，125.19，124.62，124.55，120.64，120.28，118.52，116.78，107.00，31.45，28.91，23.39，20.91.

TW-63-N-[4-(the 2-tert-butyl group-benzenesulfinyl)-phenyl]-2,3,4-trihydroxy-5-(2-isopropyl-benzyl)-Benzoylamide

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)11.86(s，1H)，8.37(s，1H)，7.71(d，1H)，7.62-6.95(m，12H)，6.34(s，1H)，6.20(s，1H)，3.98(s，2H)，3.16(h，1H)，1.57(s，9H)，1.23(d，6H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)168.26，148.89，148.23，147.13，146.98，143.78，140.29，139.24，135.32，131.78，131.55，129.73，129.60，127.87，126.90，126.64，126.17，125.73，125.34，121.07，119.38，118.27，107.03，36.46，32.78，31.63，28.77，23.71.

TW-64-N-[4-(3-methyl-phenyl sulfamoyl base)-phenyl]-2,3,4-trihydroxy-5-benzyl-Benzoylamide

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)12.21(s，1H)，9.83(s，1H)，8.91(s，1H)，8.31(s，1H)，8.01(s，1H)，7.87-6.88(m，14H)，3.93(s，2H)，2.25(s，3H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)170.47，150.76，149.52，143.11，142.23，139.75，138.80，135.75，133.40，129.80，129.28，128.98，128.95，126.54，126.02，122.14，121.44，120.24，120.11，118.59，107.37，36.14，21.41.

TW-65-N-[4-(3-methyl-phenyl sulfamoyl base)-phenyl]-2,3,4-trihydroxy-Benzoylamide

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)12.16(s，1H)，9.77(s，1H)，8.90(s，1H)，8.48(s，1H)，7.91-6.86(m，10H)，6.45(d，1H)，2.23(s，3H)； ¹³CNMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)170.23，152.03，151.16，143.18，139.76，138.82，135.73，133.71，129.82，126.02，122.11，121.38，119.54，118.56，108.20，108.02，21.42.

TW-66-N-[4-(4-chloro-phenyl sulfamoyl base)-phenyl]-2,3,4-trihydroxy-Benzoylamide

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)12.15(s，1H)，9.81(s，1H)，9.15(s，1H)，8.53(s，1H)，7.95-7.25(m，9H)，6.47(d，1H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)170.20，152.00，151.15，143.40，137.77，135.17，133.68，133.00，130.15，129.00，123.14，122.51，121.43，119.56，108.19.

TW-68-N-[4-(4-chloro-benzenesulfonyl)-phenyl]-2,3,4-trihydroxy-Benzoylamide

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)12.13(s，1H)，9.90(s，1H)，8-52(s，1H)，8.03-7.91(m，7H)，7.68(d，2H)，7.46(d，1H)，6.49(d，1H)； ¹³CNMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)170.27，151.99，151.22，144.11，142.18，139.90，136.90，133.68，130.57，130.13，129.66，121.85，119.62，108.16，108.06.

TW-69-N-[4-(3-isopropyl-phenyl sulfamoyl base)-phenyl]-2,3,4-trihydroxy-Benzoylamide

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)12.20(s，1H)，9.79(s，1H)，8.90(s，1H)，8.48(s，1H)，8.02-7.70(m，5H)，7.45(d，1H)，7.17-6.98(m，4H)，6.47(d，1H)，2.90-2.75(m，1H)，1.16(d，6H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)170.21，152.02，151.138，150.76，143.17，138.81，135.64，133.69，129.88，129.02，123.44，121.31，119.67，119.57，119.17，108.16，108.06，34.67，24.14.

TW-70-N-[4-(2-isopropyl-phenyl sulfamoyl base)-phenyl]-2,3,4-trihydroxy-Benzoylamide

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)12.25(s，1H)，9.84(s，1H)，8.50(s，1H)，8.42(s，1H)，7.94(d，2H)，7.86(s，1H)，7.71-7.11(m，7H)，6.48(d，1H)，3.38-3.28(m，1H)，1.03(d，6H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)170.23，152.06，151.14，146.34，143.06，136.42，134.19，133.71，129.02，128.29，128.13，127.19，126.81，121.34，119.50，108.16，108.02，27.89，23.95.

TW-71-N-[4-(3-isopropyl-phenyl sulfamoyl base)-phenyl]-2,3,4-trihydroxy-5-benzyl-Benzoylamide

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)12.23(s，1H)，9.83(s，1H)，8.90(s，1H)，8.31(s，1H)，8.01(s，1H)，7.85-7.61(m，4H)，7.46(s，1H)，7.16-6.98(m，8H)，3.93(s，2H)，2.90-2.75(m，1H)，1.16(d，6H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)170.48，150.78，149.51，143.10，142.22，138.81，135.67，133.39，129.87，129.27，128.99，126.53，123.44，121.38，120.21，120.09，119.69，119.19，107.33，36.13，34.66，24.24.

TW-73-N-[3-(2-isopropyl-phenyl sulfamoyl base)-phenyl]-2,3,4-trihydroxy-Benzoylamide

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)12.37(s，1H)，9.79(s，1H)，8.57(s，1H)，8.45(s，1H)，8.25(s，1H)，8.24(d，1H)，7.54(s，1H)，7.52-7.10(m，7H)，6.47(d，1H)，2.94(h，1H)，1.02(d，6H).

TW-74-N-[3-(3-isopropyl-phenyl sulfamoyl base)-phenyl]-2,3,4-trihydroxy-Benzoylamide

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)12.33(s，1H)，9.77(s，1H)，9.02(s，1H)，8.41-6.90(m，11H)，6.43(d，1H)，2.82(h，1H)，1.15(d，6H)； ¹³CNMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)170.23，152.12，151.05，150.78，141.47，139.82，138.64，133.71，130.22，129.89，125.60，123.56，123.41，120.36，119.84，119.40，119.32，108.04，107.97，34.68，24.12.

TW-75-N-[4-(3-isopropyl-phenyl sulfamoyl base)-phenyl]-2,3,4-trihydroxy-5-(2-isopropyl-benzyl)-Benzoylamide

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)12.17(s，1H)，9.79(s，1H)，8.88(s，1H)，8.31(s，1H)，8.01(s，1H)，7.84-7.74(m，4H)，7.31-6.93(m，10H)，4.0(s，2H)，3.36(h，1H)，2.79(h，1H)，1.21(d，6H)，0.89(d，6H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)170.41，150.76，149.10，147.38，143.09，138.81，138.18，135.67，129.86，129.82，128.98，127.19，126.29，125.70，123.44，121.39，120.39，119.70，119.20，108.41，34.66，32.47，32.18，24.13，23.93.

TW-76-N-[4-(2-isopropyl-phenyl sulfamoyl base)-phenyl]-2,3,4-trihydroxy-5-(2-isopropyl-benzyl)-Benzoylamide

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)12.08(s，1H)，7.89(s，1H)，7.69-7.57(m，4H)，7.39-7.06(m，8H)，6.61(s，1H)，6.47(s，1H)，6.04(s，1H)，5.78(s，1H)，4.04(s，2H)，3.36(h，1H)，2.82(h，1H)，1.21(d，6H)，1.02(d，6H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)168.74，148.84，147.67，147.13，143.18，141.46，136.49，135.08，132.74，131.96，130.19，128.88，127.53，127.49，126.84，126.52，126.20，125.88，125.85，120.42，119.90，117.69，106.88，31.86，29.21，27.79，24.11，23.57.

TW-78-N-[4-(the 2-tert-butyl group-benzenesulfonyl)-phenyl]-5-naphthalene-1-ylmethyl-Benzoylamide

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)12.21(s，1H)，9.87(s，1H)，8.46(s，1H)，8.24(d，1H)，8.08(s，1H)，7.95-7.15(m，15H)，4.42(s，2H)，1.57(s，9H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)168.41，151.27，150.72，149.64，143.25，141.83，139.36，137.70，134.77，134.03，133.89，133.46，132.97，129.98，129.45，128.93，127.51，127.31，126.77，126.42，124.66，121.61，120.56，119.08，107.65，37.83，32.51.

TW-79-N-[2-methyl-5-(3-isopropyl-phenyl sulfamoyl base)-phenyl]-2,3,4-trihydroxy-5-(2-isopropyl-benzyl)-Benzoylamide

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)12.10(s，1H)，8.51(s，1H)，7.50-6.71(m，16H)，6.35(s，1H)，6.16(s，1H)，6.03(s，1H)，4.03(s，2H)，3.06(h，1H)，2.81(h，1H)，2.07(s，3H)，1.19(d，6H)，1.13(g，6H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)167.97，150.34，148.36，147.56，146.67，136.21，135.80，135.64，133.76，131.59，130.78，130.61，129.15，127.24，125.91，125.65，123.83，123.62，120.73，120.06，120.00，119.24，116.57，106.41，33.88，31.62，28.91，23.93，23.91，17.57.

TW-80-N-[2-methyl-5-(4-chloro-phenyl sulfamoyl base)-phenyl]-2,3,4-trihydroxy-5-(2-isopropyl-phenyl)-Benzoylamide

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)12.04(s，1H)，9.31(s，1H)，9.22(s，1H)，8.33(s，1H)，8.12(s，1H)，8.00(s，1H)，7.53(d，1H)，7.41-7.08(m，9H)，4.03(s，2H)，3.28(h，1H)，2.28(s，3H)，1.21(d，6H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)169.58，150.03，149.18，147.71，138.68，138.55，137.88，137.73，137.46，133.25，131.88，130.08，130.00，127.43，126.40，125.96，124.91，124.39，123.04，121.49，120.28，120.02，107.66，32.61，24.06，23.29，18.21.

TW-81-N-[4-(2-isopropyl-phenyl sulfamoyl base)-phenyl]-2,3,4-trihydroxy-5-naphthalene-1-ylmethyl-Benzoylamide

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)12.27(s，1H)，9.73(s，1H)，8.44(s，1H)，8.37(s，1H)，8.25(d，1H)，8.08(s，1H)，7.93(s，1H)，7.83-7.08(m，14H)，4.42(s，2H)，3.376(h，1H)，1.01(d，6H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)168.62，150.73，149.58，146.33，142.93，137.72，136.43，134.76，134.16，133.45，132.97，129.44，128.96，128.28，128.12，127.82，127.49，127.17，126.77，126.41，126.39，121.65，121.41，121.31，120.50，119.05，107.64，32.53，27.87，23.93.

TW-82-N-phenyl-2,3,4-trihydroxy-5-benzyl-Benzoylamide

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)12.61(s，1H)，9.58(s，1H)，8.17(s，1H)，7.92(s，1H)，7.71(d，2H)，7.48(s，1H)，7.39-7.13(m，8H)，3.95(s，2H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)170.30，150.79，149.00，142.38，139.02，133.38，129.50，129.30，128.97，126.50，125.19，122.27，119.89，119.82，107.58，36.17.

TW-83-N-[2-chloro-5-(4-chloro-benzenesulfonyl)-phenyl]-2,3,4-trihydroxy-5-naphthalene-1-ylmethyl-Benzoylamide

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)11.25(s，1H)，9.58(s，1H)，8.84(s，1H)，8.66(s，1H)，8.15-7.16(m，16H)，4.43(s，2H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)168.49，149.37，148.95，141.68，141.21，140.42，137.31，136.95，136.87，134.94，133.32，133.08，131.47，130.74，130.39，129.48，127.80，127.75，126.83，126.51，126.46，124.99，124.88，123.24，123.06，121.10，120.34，108.57，32.54.

TW-85-N-(3-benzenesulfonyl)-phenyl-2,3,4-trihydroxy-5-(2-isopropyl-benzyl)-Benzoylamide

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)12.29(s，1H)，9.85(s，1H)，8.33(s，1H)，8.32(s，1H)，8.05-6.98(m，14H)，4.02(s，2H)，3.39-3.30(m，1H)，1.22(d，6H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)170.48，150.65，149.45，147.38，143.34，142.80，140.15，138.19，134.30，133.33，130.84，130.41，129.82，128.40，127.18，126.50，126.28，125.69，123.83，120.65，120.22，119.70，107.36，32.47，23.92，14.48.

TW-86-N-[2-ethyl-5-(2-isopropyl-phenyl sulfamoyl base)-phenyl]-2,3,4-trihydroxy-5-(2-isopropyl-benzyl)-Benzoylamide

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)12.13(s，1H)，8.53(s，1H)，7.52(s，1H)，7.45-6.96(m，11H)，6.72(s，1H)，6.24(s 3H)，4.04(s，2H)，3.21-3.17(m，2H)，2.40(s，3H)，1.20-0.94(m，15H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)168.08，148.41，147.65，146.78，142.97，139.33，137.75，135.72，135.02，132.50，131.66，130.80，128.88，127.28，127.04，126.45，126.07，125.91，125.68，124.11，121.29，120.14，116.25，106.38，31.64，28.92，27.37，24.29，23.95，23.22，13.31.

TW-87-N-[2-ethyl-(4-chloro-benzenesulfonyl)-phenyl]-2,3,4-trihydroxy-5-(2-isopropyl-benzyl)-Benzoylamide

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)12.09(s，1H)，8.64(s，1H)，7.92(d，2H)，7.68(d，1H)，7.50-7.18(m，10H)，6.29(s，1H)，6.01(s，1H)，5.67(s，1H)，4.04(s，2H)，3.25(h，1H)，2.72(q，2H)，1.21(d，6H)，1.06(t，3H)； ¹³CMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)168.04，148.41，147.65，146.36，140.13，139.86，139.65，135.58，135.35，131.53，130.79，129.61，129.55，129.14，127.33，125.91，125.73，124.05，121.58，120.06，116.07，106.29，31.62，28.93，24.29，23.93，13.18.

TW-88-N-[2-ethyl-5-(4-chloro-phenyl sulfamoyl base) phenyl]-2,3,4-trihydroxy-5-(2-isopropyl-benzyl)-Benzoylamide

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)12.13(s，1H)，8.56(s，1H)，7.65-7.05(m，13H)，6.31(s，1H)，6.22(s，1H)，6.11(s，1H)，4.03(s，2H)，3.03(h，1H)，2.72(q，2H)，1.20(d，6H)，1.06(t，3H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)168.10，148.34，147.63，146.75，139.29，136.98，135.62，135.09，134.90，131.60，131.02，130.77，129.40，128.95，127.30，125.91，125.71，123.94，123.26，120.91，120.21，116.26，106.35，31.62，30.96，24.16，13.08.

TW-89-N-[4-(pyridine-2-sulfuryl base)-phenyl]-2,3,4-trihydroxy-5-benzyl-Benzoylamide

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)12.19(s，1H)，9.94(s，1H)，8.68(d，1H)，8.34-7.15(m，15H)，3.94(s，2H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)170.62，151.32，150.83，149.64，144.28，142.23，139.50，134.80，133.43，130.82，129.28，128.99，128.10，126.56，122.54，121.58，121.48，120.31，120.16，107.37，36.14.

TW-90-N-[4-(2-tert-butyl benzene sulfonyl)-phenyl]-2,3,4-trihydroxy-5-naphthalene-2-base-Benzoylamide

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)12.38(s，1H)，10.08(s，1H)，8.37(s，1H)，8.28(s，1H)，8.08-7.53(m，17H)，1.58(s，9H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)170.61，151.44，151.30，148.96，143.28，141.80，139.49，134.42，134.14，134.04，133.91，133.71，129.99，128.97，128.80，128.54，128.06，127.31，126.90，126.64，121.67，121.58，121.44，120.56，108.05，37.84，32.51.

TW-91-N-[2-chloro-5-(4-chloro-benzenesulfonyl)-phenyl]-2,3,4-trihydroxy-5-naphthalene-2-base-Benzoylamide

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)11.54(s，1H)，10.14(s，1H)，8.82(s，1H)，8.53(s，1H)，8.29(s，1H)，8.11-7.49(m，14H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)168.41，150.02，149.09，141.70，141.23，140.50，137.04，136.31，134.46，133.80，133.37，133.04，131.75，130.79，130.45，128.88，128.69，128.61，128.41，128.29，126.93，126.69，125.70，125.10，122.11，121.89，109.11.

TW-92-N-[4-(the 2-tert-butyl group-benzenesulfonyl)-phenyl]-2,3,4-trihydroxy-5-naphthalene-2-ylmethyl-Benzoylamide

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)12.28(s，1H)，9.91(s，1H)，8.47-7.27(m，18H)，4.32-4.13(m，2H)，1.57(s，9H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)170.52，151.28，151.11，149.85，143.22，141.81，139.40，139.26，134.33，134.02，133.90，133.55，129.98，129.11，128.79，128.52，127.60，126.64，121.65，120.68，120.42，118.40，107.64，107.46，37.83，37.41，32.51.

TW-94

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)11.88(s.1H)，8.68(d，1H)，8.21-8.16(m，2H)，7.97-7.25(m，10H)，6.87(s，1H)，6.10(s，1H)，5.82(s，1H)，3.97(s，2H)，2.23(s，3H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)168.50，159.19，150.88，148.87，147.31，140.59，140.04，138.59，134.58，132.10，131.46，129.53，129.41，129.00，128.45，127.32，126.80，122.54，120.53，117.83，107.05，35.40，17.97.

TW-95

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)10.19(s，1H)，8.62-7.25(m，19H)，4.43(s，2H)，4.04(s，3H)，3.95(s，3H)，3.89(s，3H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)167.77，162.97，155.81，151.00，145.79，143.35，142.45，142.21，135.88，135.76，135.09，134.46，134.19，130.83，129.32，129.22，128.84，128.74，127.42，127.34，127.20，127.15，126.90，125.96，125.54，125.52，125.37，125.32，124.26，124.01，123.79，120.19，119.84，62.52，61.38，61.33，32.95.

TW-95

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)12.06(s，1H)，9.83(s，1H)，8.83-7.33(m，23H)，4.22(s，2H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)174.2，172.1，150.65，144.27，143.32，137.68，136.75，136.33，135.22，134.76，133.47，132.95，131.46，130.29，129.89，129.78，129.69，129.47，129.344，129.04，128.95，128.06，127.49，126.81，126.76，126.40，126.30，126.18，125.60，124.79，124.67，121.76，120.63，119.17，32.51.

TW-98

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)12.42(s，1H)，10.01(s，1H)，8.37-7.40(m，17H)，1.57(s，9H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)170.09，151.20，150.80，148.96，142.87，138.90，136.49，134.11，133.57，133.44，133.14，132.94，129.50，128.44，128.20，128.06，126.83，126.20，126.08，125.80，121.08，120.63，119.88，107.14，37.33.

TW-100

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)12.11(s，1H)，8.15(s，1H)，7.98(s，1H)，7.95(s，1H)，7.78-7.12(m，14H)，6.36(s，1H)，5.74(s，1H)，1.56(s，9H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)170.373，151.65，151.33，143.16，141.79，141.21，140.51，140.30，139.70，134.07，133.94，130.16，128.97，127.33，125.19，124.90，124.08，122.60，122.50，121.93，121.84，119.29，114.51，108.43，79.20，37.85，32.52.

TW-108

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)12.18(s，1H)，10.33(s，1H)，8.31-7.43(m，17H)，1.60(s，9H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)151.36，143.03，138.32，134.74，134.10，133.98，133.49，132.71，130.03，129.32，129.03，128.97，128.47，127.34，127.29，126.81，125.97，125.89，121.95，121.85，119.14，117.39，37.87，32.52.

TW-109

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)11.71(s，1H)，10.09(s，1H)，8.76(s，1H)，8.56(s，1H)，8.08(s，1H)，8.20-7.54(m，24H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)152.3，148.90，141.71，141.23，140.52，134.97，132.43，131.81，130.80，130.56，130.47，130.11，129.28，128.57，127.76，127.03，126.76，126.53，126.42，121.42，108.79.

TW-115

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)12.44(s，1H)，10.60(s，1H)，9.40(s，1H)，8.35(s，1H)，8.32-7.44(m，15H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)170.19，151.67，141.38，138.30，137.84，137.21，135.52，133.94，133.48，132.85，131.68，128.85，128.54，128.26，127.17，126.70，126.30，124.07，123.15，122.91，121.50，120.23，114.53，107.17.

TW-121

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ(ppm)12.44(s，1H)，10.21(s，1H)，9.02(s，1H)，8.40(d，2H)，7.94-7.0(m，14H)，3.30(hex，1H)，0.95(d，6H)； ¹³CNMR(CDCl ₃)δ(ppm)170.30，151.69，148.57，146.37，142.82，141.12，140.23，136.77，134.19，129.05，128.31，128.26，128.17，127.22，126.83，125.18，124.90，124.09，122.61，122.48，121.76，119.21，114.50，108.41，27.91，23.97.

TW-127

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ(ppm)12.10(s，1H)，8.06(s，1H)，7.81-6.61(m，13H)，7.07(s，1H)，6.06(s，1H)，5.77(s，1H)，4.20-4.07(m，1H)，4.04(s，2H)，3.54(s，3H)，3.10-2.95(m，1H)，3.05(q，2H)，1.23(d，6H)； ¹³CNMR(CDCl ₃)δ(ppm)172.18，169.23，149.23，147.95，147.81，141.80，137.00，135.60，135.36，13238，130.47，130.09，129.34，129.02，128.04，127.80，126.59，126.21，121.08，120.36，118.60，107.37，61.27，57.45，53.35，40.03，32.16，29.60，23.32.

TW-130

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ(ppm)12.41(s，1H)，7.15-7.02(m，8H)，6.35(d，2H)，6.17(s，1H)，6.00(s，1H)，5.32(s，1H)，4.94-4.83(m，1H)，4.07-3.94(m，2H)，3.43(s，1H)，3.20-3.08(m，2H)； ¹³C NMR(CDCl ₃)δ(ppm)172.44，170.25，148.76，147.88，147.02，136.89，136.09，132.05，130.62，130.01，129.74，129.45，127.95，127.61，126.41，126.08，119.88，117.94，106.83，53.80，53.24，38.48，32.29，29.50，24.46.

TW-132

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ(ppm)12.10(s，1H)，8.22(s，1H)，7.86-7.05(m，8H)，6.68(s，1H)，6.21(s，1H)，6.01(s，1H)，5.27(d，1H)，4.03(s，2H)，3.95-3.87(m，1H)，3.38(s，1H)，3.20-3.14(m，1H)，1.75-1.68(m，2H)，1.26(d，6H).

TW-133

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz，)δ(ppm)12.25(s，1H)，9.83(s，1H)，8.51(s，1H)，8.33(s，1H)，7.83-6.98(m，15H)，5.14-5.09(t，1H)，4.02(s，2H)，3.53(s，3H)，3.32-3.28(m，1H)，1.31(d，6H)； ¹³CNMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)170.57，169.96，150.15，149.05，146.92，142.35，137.73，136.46，136.31，132.87，129.34，129.03，128.73，128.31，127.69，126.72，125.83，125.23，120.94，120.84，119.90，119.25，107.06，60.17，60.06，52.37，32.00，23.46.

TW-134

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ(ppm)12.01(s，1H)，7.89-7.23(m，13H)，6.86(s，1H)，6.50(s，1H)，5.45(s，1H)，4.01(s，2H)，1.56(s，9H)； ¹³CNMR(CDCl ₃)δ(ppm)168.37，151.13，148.61，146.90，140.70，140.06，139.09，133.20，133.01，131.78，129.13，128.65，128.51，128.40，126.30，126.19，120.33，119.63，117.81，106.59，37.31，35.12，32.17.

TW-137

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ(ppm)12.06(s，1H)，7.87-7.06(m，9H)，6.83(s，1H)，6.08(s，1H)，5.81(s，1H)，5.32-5.27(m，1H)，4.04(s，2H)，3.95-3.78(m，1H)，3.70-3.54(m，2H)，3.5(s，3H)，3.20-3.15(m，2H)，1.76-1.56(m，1H)，1.00-0.87(m，12H)； ¹³C NMR(CDCl ₃)δ(ppm)171.83，168.37，148.48，147.21，146.85，140.95，136.10，134.88，131.64，129.74，128.52，127.12，125.86，125.51，120.18，119.60，117.42，106.53，61.06，52.40，31.57，28.86，23.77，22.63，18.93，17.32，14.11.

TW-138

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ(ppm)12.30(s，1H)，10.61(s，1H)，9.61(s，1H)，8.39-7.55(m，14H)； ¹³C NMR(CDCl ₃)δ(ppm)170.17，138.34，137.85，136.52，135.71，133.83，133.79，132.61，131.70，131.11，128.92，128.73，128.31，128.26，127.86，127.30，126.93，126.62，125.77，124.12，123.18，122.93，121.18，120.98，114.65.

TW-141

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz，)δ(ppm)12.74(s，1H)，10.50(s，1H)，9.75(s，1H)，9.30(s，1H)，8.52-7.14(m，13H)，4.42(s，2H)，3.57(t，2H)，2.91(s，2H)，1.66(s，9H).

TW-142

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz，)δ(ppm)11.98(s，1H)，8.16(s，1H)，8.00-6.34(m，16H)，4.04(s，2H)，3.87-3.67(m，1H)，2.96-2.74(m，1H)，2.70(s，3H)，1.21(d，6H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)208.07，171.70，171.60，168.89，149.03，147.76，147.62，141.92，136.71，135.57，133.80，132.17，130.09，129.40，129.37，128.69，127.76，127.45，126.23，125.87，120.77，119.97，118.47，107.18，60.68，58.46，38.90，32.06，30.11，28.86，24.20，21.48，14.60.

TW-144

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz，)δ(ppm)12.07(s，1H)，7.88(s，1H)，7.70(d，2H)，7.57(d，2H)，7.39-7.07(m，11H)，6.62(s，1H)，6.11(s，1H)，5.85(s，1H)，4.04(s，2H)，3.54(s，4H)，3.10-2.87(m，2H)，0.91(d，6H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)171.30，168.43，148.51，147.32，146.90，141.00，136.17，134.83，131.64，129.86，129.38，128.62，128.37，127.32，127.16，125.88，125.55，120.27，119.61，117.44，106.55，56.64，53.44，39.34，31.59，28.89，23.80，22.66，14.14.

TW-147

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz，)δ(ppm)12.02(s，1H)，8.20-6.80(m，15H)，4.01(s，3H).

TW-148

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz，)δ(ppm)11.67(s，1H)，9.31(s，1H)，7.98-7.05(m，15H)，3.96(s，2H)，3.76-3.64(m，2H)，2.48(d，2H)，2.21(t，2H)，1.57(s，9H)，1.31-1.22(m，4H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)166.61，154.04，151.14，149.04，140.68，139.98，139.61，139.55，133.26，129.15，128.98，128.30，128.255，128.17，126.30，126.12，121.68，121.30，119.51，115.10，112.80，56.71，46.58，42.48，37.20，32.20，31.60，22.66，14.13.

TW-159

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz，)δ(ppm)12.84(s，1H)，9.08(s，1H)，7.97-7.05(m，15H)，6.23(s，1H)，5.23(s，1H)，2.94(t，2H)，2.58(t，2H)，1.75-1.63(m，2H)，1.67(s，9H).

TW-160

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz，)δ(ppm)10.6(s，1H)，8.07-7.10(m，16H)，2.92(t，2H)，2.56(t，2H)，1.58(s，9H)，1.57-1.45(m，4H).

TW-161

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz，)δ(ppm)12.58(s，1H)，10.64(s，1H)，8.73(s，1H)，8.05-6.83(m，16H)，3.18(t，2H)，2.87(t，2H)，1.57(s，9H)，1.54-1.34(m，2H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)167.94，150.35，146.39，141.66，140.62，139.18，138.64，133.13，132.99，131.02，129.01，128.58，128.27，128.18，128.04，127.96，126.34，126.12，120.98，119.14，117.61，116.50，114.71，67.28，44.30，34.90，29.59.

TW-164

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz)δ(ppm)10.76(s，1H)，8.40(s，1H)，7.95(s，1H)，7.60-7.12(m 10H)，4.19(s，2H)，3.68-3.72(m，6H)，2.95-2.76(m，6H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)165.13，147.75，137.84，136.46，133.85，133.15，132.47，129.54，127.52，127.36，126.97，124.74，122.40，120.99，119.45，116.73，66.14，55.79，48.12，46.78，44.48，28.89，18.95.

TW-166

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz，)δ(ppm)7.99-7.15(m，22H)，3.63(t，2H)，2.93(t，2H).

TW-167

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz，)δ(ppm)8.31(s，1H)，7.84-6.93(m，17H)，3.30-3.24(m，8H)，2.89(s，4H)，1.31(s，9H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)168.96，151.02，149.44，147.81，146.24，141.62，138.61，133.50，131.41，129.67，129.50，129.16，128.58，125.70，121.33，121.13，120.09，117.38，116.58，114.10，49.56，46.49，37.70，34.81，31.81，25.49.

TW-168

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz，)δ(ppm)11.67(s，1H)，10.17(s，1H)，8.06-7.00(m，15H)，3.72-3.78(m，4H)，3.31-3.05(m，2H)，2.91-2.84(m，4H)，1.29(s，9H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)169.41，158.20，148.78，148.03，146.55，142.90，139.05，138.84，133.09，131.55，130.98，129.22，129.15，128.44，125.46，121.48，121.18，120.36，117.93，115.40，113.88，108.43，49.29，46.19，39.15，31.21，28.86，24.00，22.80.

TW-169

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz，)δ(ppm)11.69(s，1H)，8.30(d，2H)，8.27(s，1H)，7.83(s，3H)，7.20(d，2H)，6.92(d，2H)，6.74(s，1H)，6.58(s，1H)，5.93(t，1H)，4.02-3.96(m，4H)，3.10-2.98(m，4H)，2.88(s，4H)，1.31(s，9H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)168.93.161.43，158.19，149.40，147.89，147.28，141.49，138.55，133.50，131.51，131.33，129.35，129.20，128.58，125.70，121.10，120.06，116.31，113.91，110.99，46.31，43.16，39.11，37.69，31.79.

TW-170

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz，)δ(ppm)11.78(s，1H)，8.27(s，1H)，7.80-7.21(m，15H)，6.94(s，1H)，5.88(s，1H)，3.84-3.74(m，2H)，2.90(s，4H)，2.53(d，2H)，2.31-2.19(m，5H)，1.33(s，9H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)168.99，149.41，147.91，146.25，141.13，140.10，138.63，133.50，132.33，131.34，129.40，129.27，128.72，128.60，126.50，125.71，121.17，120.02，116.34，113.95，46.88，42.98，37.72，34.82，31.82，31.61.

TW-171

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz，)δ(ppm)11.06(s，1H)，7.85-6.97(m，15H)，6.31(s，1H)，4.27(s，2H)，3.39(t，2H)，3.21-3.17(m，8H)，2.95(t，2H).

TW-172

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz，)δ(ppm)10.63(s，1H)，8.21-7.09(m，20H)，4.12-4.03(m，2H)，3.65-3.54(m，2H)，3.15-2.95(m，2H)，2.75(d，2H)，1.76-1.56(m，3H).

TW-173

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz，)δ(ppm)10.67(s，1H)，8.10-6.67(m，21H)，4.28(s，2h)，3.50-3.37(m，6H)，2.95-2.90(m，4H)，2.70-2.65(m，3H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)δ(ppm)168.60，147.50，144.02，139.95，133.63，132.40，132.24，130.61，129.42，129.31，129.18，128.91，128.28，127.50，127.03，126.80，126.56，121.58，118.95，117.54，117.28，115.67，48.52，48.01，45.22，44.25，31.36.

TW-174

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz，)δ(ppm)10.86(s，1H)，8.23-6.65(m，16H)，4.29(s，2H)，3.80-3.54(m，7H)，1.74-1.45(m，4H)，1.31(s，9H).

TW-175

¹H NMR(CD ₃COCD ₃，300MHz，)δ(ppm 10.59(s，1H)，9.01(s，1H)，8.07-6.36(m，18H)，4.20(s，2H)，3.79-3.69(m，2H)，3.40-3.32(m，6H)，1.79-1.58(m，3H).

TW-183-3-[2-(the 4-tert-butyl group-phenyl)-ethyl]-2-hydroxyl-5-naphthalene-2-base-benzoic acid

¹H NMR(300MHz，CD ₃COCD ₃)：δ(ppm)11.2(br，1H)，8.2-6.85(m，14H)，2.83-2.42(m，4H)，1.15(s，9H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)：δ(ppm)181.2，148.3，138.87，137.24，135.6，134.85，133.54，132.17，131.19，130.56，129.45，128.92，128.28，128.12，127.98，127.44，127.13，125.99，125.64，125.44，125.34，125.24，125.03，124.65，123.68，38.51，34.66，32.04，31.37.

TW-184-N-[-4-(4-biphenyl-2-base-ethyl-piperazine-1-yl)-phenyl]-2,3-dihydroxy-5-naphthalene-2-base-Benzoylamide

¹H NMR(300MHz，CD ₃COCD ₃)：δ(ppm)8.1(d，J＝3.2Hz，1H)，7.95-7.26(m，21H)，6.90(d，J＝7.1Hz，2H)，3.49(s，2H)，3.14(t，J＝5.4Hz，4H)，2.53(t，J＝5.3Hz，4H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)：δ(ppm)168.3，149.36，148.81，146.313，142.77，141.38，137.49，135.355，133.58，132.48，132.38，130.15，129.67，129.51，129.16，128.58，128.01，127.85，127.65，127.14，126.92，126.87，126.48，126.00，125.32，125.16，122.91，117.55，115.28，114.83，114.55，59.73，52.60，49.20.

TW-189-2-hydroxyl-5-naphthalene-1-base-3-phenethyl-benzoic acid

¹H NMR(300MHz，CD ₃COCD ₃)：δ(ppm)11.3(br，1H)，8.16(d，J＝2.3Hz，1H)，8.05-7.18(m，14H)，3.05(m，4H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)：δ(ppm)173.38，160.72，142.89，138.20，135.85，134.78，133.41，132-48，131.31，131.00，129.42，129.35，129.15，128.95，128.42，127.78，127.40，126.68，125.82，125.67，36.38，32.78.

TW-190-2-hydroxyl-5-naphthalene-1-base-3-{2-[4-(4-phenyl-butyl sulfamoyl)-phenyl]-ethyl }-benzoic acid

¹H NMR(300MHz，CD ₃COCD ₃)：δ(ppm)8.22(s，1H)，8.13(s，1H)，8.03-6.95(m，16H)，6.35(s，1H)，3.14(m，4H)，2.82(m，2H)，2.46(m，2H)，1.53-1.62(m，4H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)：δ(ppm)160.11，147.23，142.611，139.03，137.64，134.97，134.29，132.88，130.03，129.90，129.58，129.53，128.88，128.70，128.52，127.91，127.33，126.68，126.16，126.00，125.35，125.07，43.16，43.07，35.54，35.39，31.91，23.50.

TW-194-4-chloro-3-(methyl-phenethyl-sulfamoyl)-5-[(naphthalene-2-carbonyl)-amino]-benzoic acid

¹H NMR(300MHz，CD ₃COCD ₃)：δ(ppm)9.35(s，1H)，9.12(s，1H)，8.80(s，1H)，8.46(s，1H)，8.12-7.22(m，11H)，3.78(m，2H)，3.03(s，3H)，2.94(m，2H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)：δ(ppm)165.96，165.47，138.97，138.93，138.28，135.58，133.06，131.78，130.13，129.57，129.28，128.12，129.01，128.77，128.70，128.61，128.52，128.28，128.21，127.43，126.77，124.41，51.59.34.65，34.48.

TW-195-4-chloro-3-(4-fluoro-benzoyl-amido)-5-(methyl-phenethyl-sulfamoyl)-benzoic acid

¹H NMR(300MHz，CD ₃COCD ₃)：δ(ppm)9.33(s，1H)，8.53(s，1H)，8.47(s，1H)，8.02(m，2H)，7.30-7.11(m，7H)，3.62(t，J＝6.8Hz，3H)，2.98(s，3H)，2.89(t，J＝5.4Hz，3H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)：δ(ppm)164.87，164.10，130.30，130.17，129.10，128.88，128.14，127.39，126.94，126.26，116.66，116.37，52.04，35.15，34.98.

TW-196-3-[(benzofuran-2-carbonyl)-amino]-4-chloro-5-(methyl-phenethyl-sulfamoyl)-benzoic acid

¹H NMR(300MHz，CD ₃COCD ₃)：δ(ppm)10.51(s，1H)，8.44(s，1H)，8.32(s，1H)，7.82-7.16(m，9H)，3.62(t，J＝6.8Hz，3H)，2.98(s，3H)，2.89(t，J＝5.4Hz，3H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)：δ(ppm)166.07，157.82，155.41，148.61，139.10，139.01，137.91，132.36，131.83，130.70，129.55，129.22，128.50，127.86，127.22，124.93，124.03，112.91，112.61，52.00，35.28，34.62.

TW-198-3-[(biphenyl-4-carbonyl)-amino]-4-chloro-5-(methyl-phenethyl-sulfamoyl)-benzoic acid

¹H NMR(300MHz，CD ₃COCD ₃)：δ(ppm)9.42(s，1H)，9.05(s，1H)，8.51(s，1H)，8.22-7.12(m，15H)，3.54(m，2H)，3.09(s，3H)，2.96(m，3H)； ¹³CNMR(CD ₃COCD ₃)：δ(ppm)165.56，165.43，145.19，140.02，138.93，138.23，133.17，130.04，129.45，129.26，129.12，128.77，128.71，128.62，128.24，127.57，127.50，126.77，51.88，34.63，34.48.

TW-199-4-chloro-3-(methyl-phenethyl-sulfamoyl)-5-{4-(4-phenyl-piperidines-1-sulfonyl)-benzoyl-amido }-benzoic acid

¹H NMR(300MHz，CD ₃COCD ₃)：δ(ppm)9.67(s，1H)，8.95(s，1H)，8.51(s，1H)，8.51(d，J＝8.1Hz，2H)，8.02(d，J＝7.5Hz，2H)，7.32-7.19(m，10H)，3.9(m，2H)，3.58(m，2H)，3.31(s，3H)，2.96(m，2H)，2.43(m，4H)，1.84(m，4H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)：δ(ppm)165.20，165.00，145.73，140.18，139.18，138.92，138.31，137.97，137.86，130.01，129.97，129.47，129.12，129.02，128.82，128.88，128.47，127.11，126.78，126.75，51.92，47.18，41.74，34.78，34.65，34.52，32.86.

TW-200-3-(4-benzoyl-benzoyl-amido)-4-chloro-5-(methyl-phenethyl-sulfamoyl) benzoic acid

¹H NMR(300MHz，CD ₃COCD ₃)：δ(ppm)9.56(s，1H)，9.00(s，1H)，8.53(s，1H)，8.32-7.65(m，9H)，7.32-6.93(m，5H)，3.55(m，2H)，3.02(s，3H)，2.89(m，2H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)：δ(ppm)181.3，138.94，137.45，133.30，130.25，129.80，129.13，128.96，128.28，128.18，126.80，51.89，34.66，34.51.

TW-201-3-benzoyl-amido-4-chloro-5-(methyl-phenethyl-sulfamoyl)-benzoic acid

¹H NMR(300MHz，CD ₃COCD ₃)：δ(ppm)9.37(s，1H)，9.04(s，1H)，8.47(s，1H)，8.21-7.13(m，10H)，3.63(m，2H)，3.02(s，3H)，2.89(m，2H)； ¹³CNMR(CD ₃COCD ₃)：δ(ppm)165.87，165.30，138.93，138.23，134.47，132.75，129.88，129.18，129.11，128.76，128.23，128.00，126.76，51.87，34.62，34.47.

TW-202-4-chloro-3-[4-(3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-sulfonyl)-benzoyl-amido]-5-(methyl-phenethyl-sulfamoyl)-benzoic acid

¹H NMR(300MHz，CD ₃COCD ₃)：δ(ppm)9.63(s，1H)，8.92(s，1H)，8.50(s，1H)，8.29(d，J＝8.1Hz，2H)，8.07(d，J＝8.0Hz，2H)，7.34-7.03(m，8H)，4.33(s，2H)，3.54(m，2H)，3.45(m，4H)，3.10(s，3H)，3.10-3.01(m，2H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)：δ(ppm)165.19，164.96，140.40，139.15，138.91，138.41，137.93，133.57，132.12，129.95，129.20，129.11，129.05，128.77，128.41，127.13，126.77，126.65，51.89，47.87，44.22，34.62，34.49.

TW-203-4-chloro-3-(methyl-phenethyl-sulfamoyl)-5-{4[methyl-(3-phenyl-propyl group)-sulfamoyl]-benzoyl-amido }-benzoic acid

¹H NMR(300MHz，CD ₃COCD ₃)：δ(ppm)9.63(s，1H)，8.82(s，1H)，8.49(s，1H)，8.23(d，J＝7.5Hz，2H)，7.93(d，J＝7.6Hz，2H)，7.34-6.90(m，10H)，3.42-3.02(m，8H)，2.74(s，3H)，2.65(s，3H)，1.90-1.78(m，2H)； ¹³CNMR(CD ₃COCD ₃)：δ(ppm)164.32，142.05，141.17，139.00，138.02，137.73，129.17，129.05，128.77，127.99，126.68，126.12，51.86，50.06，34.88，34.66，32.87，30.12.

TW-204-4-chloro-3-(4-methoxyl group-benzoyl-amido)-5-(methyl-phenethyl-sulfamoyl)-benzoic acid

¹H NMR(300MHz，CD ₃COCD ₃)：δ(ppm)9.20(s，1H)，9.06(s，1H)，8.46(s，1H)，8.06(d，J＝7.5Hz，2H)，7.34-7.02(m，7H)，3.91(s，3H)，3.57(m，2H)，3.02(s，3H)，2.95(m，2H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)：δ(ppm)165.31，163.53，138.92，138.42，129.97，129.77，128.76，127.87，126.76，126.43，114.37，55.47，51.86，34.62，34.45.

TW-205-3-[(diamantane (obsolete)-1-carbonyl)-amino]-4-chloro-5-(methyl-phenethyl-sulfamoyl)-benzoic acid

¹H NMR(300MHz，CD ₃COCD ₃)：δ(ppm)9.0(s，1H)，8.41(m，2H)，7.44-7.23(m，5H)，3.52(m，2H)，3.01(s，3H)，2.89(m，2H)，2.04(s，10H)，1.74(s，3H)； ¹³C NMR(CD ₃COCD ₃)：δ(ppm)176.13，165.36，138.88，138.65，138.12，129.80，129.08，128.70，128.00，127.44，127.21，126.76，51.77，42.29，39.17，36.55，34.54，34.37.

TM-1230-2-[5-(3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-sulfonyl)-2,3,4-trihydroxy-benzoyl]-1,2,3,4-tetrahydrochysene-isoquinolin-7-sulfonic acid (3-benzoyl-phenyl)-amide

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ10.4(s，1H)，8.52(s，1H)，8.00-6.97(m，17H)，6.68(1H)，6.28(s，1H)，4.85-4.63(m，2H)，4.28(s，1H)，3.79(m，3H)，3.38(s，1H)，3.22-3.09(m，2H)，2.95-2.87(m，3H)； ¹H NMR(CO(CD ₃) ₂，300MHz)δ9.27(b，1H)，7.70-7.66(m，4.5H)，7.61-7.59(m，2.5H)，7.56-7.47(m，7H)，7.38(m，3H)，7.29(s，0.5H)，7.12(b，2H)，6.82(s，0.5H)，4.84(d，2H)，4.38(s，1H)，3.83(m，2H)，3.02(m，1H)，2.90(m，3H)； ¹³C NMR(CO(CD ₃) ₂，75MHz)δ195.8，169.1，167.5，150.5，148.2，141.3，139.2，138.8，138.5，138.0，135.2，133.4，130.5，130.3，129.7，129.2，127.4，126.4，125.8，125.3，122.2，115.8，48.0，44.5，39.7.

TM-1231-2,3,4-trihydroxy-5-isopropyl-N-naphthalene-2-base-benzene-sulfonamide

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ8.55(s，1H)，7.74-7.67(m，3H)，7.51(d，1H)，7.43(m，2H)，7.16(dd，1H)，7.05(s，1H)，6.90(s，1H)，5.86(s，1H)，5.54(s，1H)，3.05(hept，1H)，0.99(d，6H)； ¹³C NMR(CDCl ₃，75MHz)δ147.1，141.4，133.8，133.4，131.9，131.5，129.8，128.7，128.0，127.9，127.1，126.3，122.4，121.0，117.1，112.9，26.9，22.4.

TM-1232-2,3,4-trihydroxy-5-isopropyl-N-methyl-N-naphthalene-2-base-benzsulfamide

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ8.48(s，1H)，7.83(m，1H)，7.80(d，1H)，7.74(m，1H)，7.53(d，1H)，7.51-7.48(m，2H)，7.27(dd，1H)，6.63(s，1H)，5.91(b，1H)，5.51(b，1H)，3.26(s，3H)，3.14(hept，1H)，1.02(d，6H)； ¹³CNMR(CDCl ₃，75MHz)δ146.9，141.7，138.9，133.5，132.7，131.4，129.2，128.26，128.2，128.0，127.0，126.96，125.6，125.4，117.5，110.8，38.5，26.9，22.5.

TM-1233-N-ethyl-2,3,4-trihydroxy-5-isopropyl-N-naphthalene-2-base-benzsulfamide

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ8.48(s，1H)，7.82-7.72(m，3H)，7.55(s，1H)，7.48(m，2H)，7.13(dd，1H)，6.76(s，1H)，5.88(s，1H)，5.48(b，1H)，3.66(q，2H)，3.17(hept，1H)，1.10-1.06(m，9H)； ¹³C NMR(CDCl ₃，75MHz)δ146.9，141.4，135.8，133.5，133.0，131.5，129.3，128.4，128.3，128.2，127.9，127.1，126.9，126.6，117.2，112.8，45.8，26.9，22.6，14.1.

TM-1234-2,3,4-trihydroxy-5-isopropyl-N-naphthalene-2-base-N-propyl group-benzsulfamide

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ8.55(s，1H)，7.80-7.71(m，3H)，7.59(s，1H)，7.49-7.44(m，2H)，7.16(dd，1H)，6.77(s，1H)，6.18(b，1H)，5.89(b，1H)，3.58(t，2H)，3.19(hept，1H)，1.44(hex，2H)，1.09(d，6H)，0.90(t，3H)； ¹³CNMR(CDCl ₃，75MHz)δ146.9，141.5，136.1，133.5，133.0，131.4，129.2，128.24，128.19，127.9，127.0，126.8，126.4，117.2，112.7，52.5，26.9，22.5，21.6.

TM-1235-2,3,4-trihydroxy-5, N-diisopropyl-N-naphthalene-2-base-benzsulfamide

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ8.58(b，1H)，7.85-7.75(m，3H)，7.54(s，1H)，7.52-7.47(m，2H)，7.12(dd，1H)，7.00(s，1H)，5.93(b，1H)，5.58(b，1H)，4.65(hept，1H)，3.24(hept，1H)，1.18(d，6H)，1.11(d，6H)； ¹³C NMR(CDCl ₃，75MHz)δ146.5，141.2，133.4，133.3，132.1，131.8，131.4，129.9，129.0，128.4，127.9，127.4，126.8，116.9，115.6，52.1，27.0，22.7，22.3.

TM-1236-2,3,4-trihydroxy-N-isobutyl group-5-isopropyl-N-naphthalene-2-base-benzsulfamide

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ8.53(s，1H)，7.83-7.73(m，3H)，7.59(s，1H)，7.50-7.47(m，2H)，7.18(dd，1H)，6.73(s，1H)，5.94(b，1H)，5.55(b，1H)，3.39(d，2H)，3.18(m，1H)，1.63(m，1H)，1.09(d，6H)，0.92(d，6H)； ¹³C NMR(CDCl ₃，75MHz)δ146.7，141.5，136.6，133.6，133.0，131.4，129.3，128.3，128.2，128.1，128.0，127.1，126.9，126.4，117.2，112.8，58.3，27.1，27.0，22.6，20.2.

TM-1237-2,3,4-trihydroxy-5-isopropyl-N-phenethyl-benzsulfamide

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ8.70(b，1H)，7.30-7.20(m，3H)，7.06(d，2H)，6.96(s，1H)，5.92(b，1H)，5.65(b，1H)，4.49(t，1H)，3.27-3.16(m，3H)，2.76(t，2H)，1.21(d，6H)； ¹³C NMR(CDCl ₃，75MHz)δ147.2，141.5，137.7，131.8，129.0，128.9，128.8，127.1，116.6，113.8，44.3，35.6，27.2，22.5.

TM-1238-N-ethyl-2,3,4-trihydroxy-5-isopropyl-N-phenethyl-benzsulfamide

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ9.00，7.31-7.23(m，3H)，7.18-7.14(m，2H)，6.95(s，1H)，5.94(b，1H)，5.70(b，1H)，3.36(t，2H)，3.26(t，2H)，3.18(m，1H)，2.84(t，2H)，1.20(d，6H)，1.11(t，3H)； ¹³C NMR(CDCl ₃，75MHz)δ146.6，141.4，138.5，131.6，129.0，128.9，128.6，126.9，116.2，114.4，49.0，43.2，35.7，27.2，22.6，13.9.

TM-1239-2-[5-(3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-sulfonyl)-2,3,4-trihydroxy-benzoyl]-1,2,3,4-tetrahydrochysene-isoquinolin-7-sulfonic acid [2-(the 4-tert-butyl group-phenyl)-ethyl]-amide ¹H NMR (CO (CD ₃) ₂, 300MHz) δ 10-13 (b, 1H), 9-06 (b, 1H), 8-50 (b, 1H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.41 (m, 3H), 7.30 (m, 2H), 7.14-7.07 (m, 5H), 6.45 (t, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.93 (m, 4H), 2.74 (m, 2H), 1.27 (s, 9H); ¹³C NMR (CO (CD ₃) ₂, 75MHz) δ 169.2,167.5,150.8,149.7,147.0,140.4,139.8,136.4,135.3,134.2,132.8,130.4,129.6,129.2,127.4,127.2,126.0,121.4,48.0,45.4,44.5,36.1,31.6,31.6.

TM-1240-2-[2,3,4-trihydroxy-5-(4-phenyl-butyl sulfamoyl)-benzoyl]-1,2,3,4-tetrahydrochysene-isoquinolin-7-sulfonic acid phenethyl-amide

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ10.14(b，1H)，8.30(b，1H)，7.59(d，1H)，7.55(s，1H)，7.38(s，1H)，7.25-7.19(m，6H)，7.15(m，1H)，7.08-7.06(m，4H)，6.55(b，1H)，5.24(t，1H)，5.01(t，1H)，4.76(s，2H)，3.81(m，2H)，3.15(m，2H)，2.98(m，2H)，2.88(m，2H)，2.76(m，2H)，2.52(m，2H)，1.57-1.48(m，4H)； ¹³C NMR(CDCl ₃，75MHz)δ169.9，150.7，145.4，142.0，139.7，138.5，138.1，134.1，133.6，129.8，129.1，129.0，128.6，127.0，126.2，126.0，125.4，120.6，116.2，111.2，44.7，43.4，36.2，35.5，29.2，28.5.

TM-1241-2-(2,3,4-trihydroxy-5-[methyl-(4-phenyl-butyl)-sulfamoyl]-benzoyl }-1,2,3,4-tetrahydrochysene-isoquinolin-7-sulfonic acid methyl-phenethyl-amide

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ9.78(b，1H)，8.78(b，1H)，7.56(d，1H)，7.47(s，1H)，7.28-7.23(m，6H)，7.18-7.13(m，6H)，6.32(b，1H)，4.81(s，2H)，3.85(m，2H)，3.26(m，2H)，3.06-3.00(m，4H)，2.85(t，2H)，2.74(s，3H)，2.70(s，3H)，2.61(t，2H)，1.64-1.56(m，4H)； ¹³C NMR(CDCl ₃，75MHz)δ169.7，150.4，145.7，142.0，139.5，138.4，136.6，133.9，133.8，129.9，129.0，128.8，128.6，126.8，126.1，126.0，125.6，120.0，113.6，111.5，52.0，50.0，35.5，35.4，35.1，34.7，29.2，28.3，27.2，14.4.

TM-1242-2-(5-[ethyl-(4-phenyl-butyl)-sulfamoyl]-2,3,4-trihydroxy-benzoyl }-1,2,3,4-tetrahydrochysene-isoquinolin-7-sulfonic acid ethyl-phenethyl-amide

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ10.10(b，1H)，8.90(b，1H)，7.61(d，1H)，7.52(s，1H)，7.34-7.23(m，8H)，7.18-7.12(m，6H)，4.82(s，2H)，3.87(m，2H)，3.35(m，2H)，3.26-3.16(m，6H)，3.02(m，2H)，2.88(m，2H)，2.61(m，2H)，1.60(m，4H)，1.15-1.06(m，6H)； ¹³C NMR(CDCl ₃，75MHz)δ169.7，150.1，145.5，142.0，139.3，138.7，138.6，133.7，129.8，129.0，128.8，128.6，126.8，126.1，125.7，125.3，119.8，116.0，111.6，49.3，47.6，43.3，42.9，36.1，35.5，29.1，28.4，28.2，14.3，14.1.

TM-1243-6-(2,3,4-trihydroxy-5-isopropyl-benzenesulfonyl amino)-naphthalene-2-formic acid

¹H NMR(CO(CD ₃) ₂，300MHz)δ9.43(b，1H)，8.56(s，1H)，8.20(b，1H)，8.02-7.98(m，2H)，7.87(d，1H)，7.76(s，1H)，7.51(dd，1H)，7.08(s，1H)，3.13(m，1H)，1.06(d，6H)； ¹³C NMR(CO(CD ₃) ₂，75MHz)δ167.6，149.4，143.6，138.6，136.9，133.3，131.5，130.6，128.5，128.2，127.0，122.3，117.7，117.3，114.7，27.3，22.3.

TM-1244-6-[ethyl-(2,3,4-trihydroxy-5-isopropyl-benzenesulfonyl)-amino]-naphthalene-2-Ethyl formate

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ8.60(s，1H)，8.47(s，1H)，8.09(d，1H)，7.91(d，1H)，7.79(d，1H)，7.62(s，1H)，7.23(d，1H)，6.73(s，1H)，5.91(s，1H)，5.49(s，1H)，4.45(q，2H)，3.69(q，2H)，3.18(hept，1H)，1.45(t，3H)，1.13-1.08(m，9H)； ¹³C NMR(CDCl ₃，75MHz)δ166.8，147.0，141.5，138.1，135.6，132.0，131.5，130.8，130.6，128.8，128.4，127.4，126.3，117.1，112.5，61.6，45.7，26.9，22.6，14.6，14.1.

TM-1245-6-(2,3,4-trihydroxy-5-isopropyl-benzenesulfonyl amino)-naphthalene-2-formic acid phenethyl-amide

¹H NMR(CD ₃OD，300MHz)δ8.15(s，1H)，7.78-7.69(m，3H)，7.53(s，1H)，7.29(dd，1H)，7.23(m，4H)，7.15(m，1H)，6.94(s，1H)，3.58(t，2H)，3.03(m，1H)，2.89(t，2H)，0.98(d，6H).

TM-1246-6-(2,3,4-trihydroxy-5-isopropyl-benzenesulfonyl amino)-naphthalene-2-formic acid (3-phenyl-propyl group)-amide

¹H NMR(CO(CD ₃) ₂，300MHz)δ9.41(s，1H)，8.63(s，1H)，8.34(s，1H)，8.21(s，2H)，7.99(t，1H)，7.93(d，1H)，7.86(d，1H)，7.80(d，1H)，7.73(s，1H)，7.47(dd，1H)，7.24(m，4H)，7.15(m，1H)，7.08(s，1H)，3.48(m，2H)，3.10(m，1H)，2.71(t，2H)，1.95(pent，2H)，1.05(d，6H)； ¹³C NMR(CO(CD ₃) ₂，75MHz)δ167.6，149.3，143.6，142.9，137.9，135.9，133.3，132.4，130.9，130.7，129.2，129.1，128.2，128.0，127.99，126.6，125.7，122.3，117.7，117.6，114.8，40.2，33.9，32.2，27.2，22.7.

TM-1247-6-(2,3,4-trihydroxy-5-isopropyl-benzenesulfonyl amino)-naphthalene-2-formic acid (4-phenyl-butyl)-amide

¹H NMR(CO(CD ₃) ₂，300MHz)δ9.32(s，1H)，8.59(s，1H)，8.34(s，1H)，8.10(dd，1H)，7.92-7.80(m，4H)，7.72(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.25-7.20(m，4H)，7.15(m，1H)，7.04(s，1H)，3.47(m，2H)，3.11(m，1H)，2.66(t，2H)，1.70(m，4H)，1.04(d，6H)； ¹³C NMR(CO(CD ₃) ₂，75MHz)δ167.5，149.3，143.6，143.3，137.8，135.8，133.2，132.5，130.9，130.7，129.2，129.0，128.2，128.1，128.0，126.4，125.7，122.4，117.7，114.7，40.4，36.1，27.2，22.7.

TM-1248-2-(2,3,4-trihydroxy-5-phenyl sulfamoyl base-benzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochysene-isoquinolin-7-sulfonic acid phenethyl-amide

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ10.25(b，1H)，8.15(b，1H)，7.57(m，2H)，7.48(s，1H)，7.20-7.05(m，12H)，6.50(b，1H)，5.30(m，1H)，4.61(s，2H)，3.64(m，2H)，3.17(m，2H)，2.88(m，2H)，2.76(m，2H)； ¹³C NMR(CDCl ₃，75MHz)δ168.9，148.1，146.4，134.2，133.8，131.6，131.1，129.0，127.8，127.7，126.9，126.7，125.6，121.0，118.6，113.7，106.9，27.4，22.6.

TM-1249-2-{2,3,4-trihydroxy-5-[methyl-(4-phenyl-butyl)-sulfamoyl]-benzoyl }-1,2,3,4-tetrahydrochysene-isoquinolin-7-sulfonic acid phenethyl-amide

¹H NMR(CO(CD ₃) ₂，300MHz)δ10.39(b，1H)，8.56(b，1H)，7.63(d，1H)，7.50(s，1H)，7.36(s，1H)，7.25-7.16(m，6H)，7.19(m，1H)，7.08-7.02(m，4H)，6.68(b，1H)，5.40(t，1H)，4.76(s，2H)，3.81(m，2H)，3.15(m，2H)，2.98(m，2H)，2.88(m，2H)，2.76(m，2H)，2.52(m，2H)，2.32(s，3H)，1.57-1.48(m，4H)； ¹³C NMR(CO(CD ₃) ₂，75MHz)δ169.9，150.7，145.4，142.0，139.7，138.5，138.1，134.1，133.6，129.8，129.1，129.0，128.6，127.0，126.2，126.0，125.4，120.6，116.2，111.2，44.7，43.4，36.2，35.5，29.2，28.5.

TM-1250-2,3,4-trihydroxy-5-isopropyl-N-naphthalene-2-base-Benzoylamide

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ12.40(s，1H)，8.09(d，1H)，8.01(s，1H)，7.81-7.75(m，3H)，7.54(dd，1H)，7.44(m，2H)，6.91(s，1H)，6.01(b，2OH)，3.24(m，1H)，1.27(d，6H)； ¹³C NMR(CDCl ₃，75MHz)δ168.9，148.1，146.4，134.2，133.8，131.6，131.1，129.0，127.8，127.7，126.9，126.7，125.6，121.0，118.6，113.7，106.9，27.4，22.6.

TM-1251-2-{5-[ethyl-(3-phenyl-propyl group)-sulfamoyl]-2,3,4-trihydroxy-benzoyl }-1,2,3,4-tetrahydrochysene-isoquinolin-7-sulfonic acid phenethyl-amide

¹H NMR(CO(CD ₃) ₂，300MHz)δ10.53(b，1H)，8.45(b，1H)，7.66(d，1H)，7.64(s，1H)，7.39(d，1H)，7.35(s，1H)，7.24-7.13(m，11H)，6.49(t，1H)，4.88(s，2H)，3.86(t，2H)，3.36-3.28(m，4H)，3.15(m，2H)，3.04(m，2H)，2.77(t，2H)，2.61(t，2H)，1.87(pent，2H)，1.11(t，3H)； ¹³C NMR(CO(CD ₃) ₂，75MHz)δ169.4，150.6，146.7，142.5，140.4，139.9，139.7，135.3，134.5，130.4，129.6，129.2，129.1，127.1，126.6，126.0，125.8，120.9，117.6，113.4，55.0，47.8，45.4，45.3，43.9，43.3，36.6，33.5，31.2，14.5.

TM-1252-2-{2,3,4-trihydroxy-5-[(3-phenyl-propyl group)-propyl group-sulfamoyl]-benzoyl }-1,2,3,4-tetrahydrochysene-isoquinolin-7-sulfonic acid phenethyl-amide

¹H NMR(CO(CD ₃) ₂，300MHz)δ9.25(b，2OH)，7.66(d，1H)，7.64(s，1H)，7.38(d，1H)，7.36(s，1H)，7.23-7.10(m，11H)，6.52(b，1H)，4.87(s，2H)，3.85(m，2H)，3.31-3.20(m，4H)，3.17(t，2H)，3.02(m，2H)，2.77(t，2H)，2.59(t，2H)，1.86(m，2H)，1.55(m，2H)，0.84(t，3H)； ¹³C NMR(CO(CD ₃) ₂，75MHz)δ169.4，150.6，146.7，142.4，140.4，139.9，139.6，135.2，134.5，130-4，129.58，129.18，129.14，129.12，127.1，126.6，125.9，125.8，120.9，117.5，113.5，50.6，48.4，45.4，36.6，33.5，22.6，11.4.

TM-1253-6-(2-hydroxyl-5-isopropyl-benzenesulfonyl amino)-naphthalene-2-formic acid (3-phenyl-propyl group)-amide

¹H NMR(CO(CD ₃) ₂，300MHz)δ8.32(s，1H)，7.96(t，1H)，7.93(dd，1H)，7.84(d，1H)，7.77(d，1H)，7.74(d，1H)，7.65(d，1H)，7.53(dd，1H)，7.29-7.22(m，6H)，7.19-7.13(m，2H)，6.90(d，1H)，3.47(m，2H)，2.78(m，1H)，2.71(m，2H)，1.95(m，2H)，1.10(d，6H)； ¹³C NMR(CO(CD ₃) ₂，75MHz)δ167.4，154.0，142.9，140.7，138.0，135.9，133.9，132.3，130.8，130.5，129.2，129.1，128.1，128.0，127.9，126.6，125.7，124.7，121.9，118.2，116.7，40.2，33.9，33.7，32.1，24.1.

TM-1254-6-[methyl-(2,3,4-trihydroxy-5-isopropyl-benzenesulfonyl)-amino]-naphthalene-2-formic acid phenethyl-propyl group-amide

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ8.38(s，1H)，7.75-7.66(m，2.5H)，7.50(s，1H)，7.42-7.31(m，4.5H)，7.21(m，2H)，6.88(s，1H)，6.53(d，1H)，6.30(d，1H)，6.24(s，1H)，3.77(m，1H)，3.60(m，1H)，3.49(m，1H)，3.23(s，3H)，3.14-3.05(m，3H)，2.78(m，1H)，1.78(m，1H)，1.50(m，1H)，1.03(m，1.5H)，0.96(d，6H)，0.67(m，1.5H)； ¹³C NMR(CDCl ₃，75MHz)δ171.8，147.1，141.8，139.6，139.0，137.7，134.7，133.1，131.6，131.4，129.2，128.9，128.6，128.2，127.7，126.7，126.5，125.8，125.6，124.9，124.7，117.0，110.2，53.4，51.4，50.5，46.8，46.4，38.0，34.9，33.7，26.5，22.2.

TM-1255-6-[methyl-(2,3,4-trihydroxy-5-isopropyl-benzenesulfonyl)-amino]-naphthalene-2-formic acid cyclohexyl methyl-amide

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ8.38(s，1H)，8.21(s，1H)，7.83-7.75(m，3H)，7.54(d，1H)，7.33(dd，1H)，6.60(s，1H)，6.48(t，1H)，6.15(s，1H)，6.03(s，1H)，3.34(t，2H)，3.26(s，3H)，3.14(m，1H)，1.83-1.66(m，7H)，1.21(m，2H)，1.06-0.95(m，8H)； ¹³C NMR(CDCl ₃，75MHz)δ167.5，147.0，141.6，140.2，134.4，132.6，131.5，131.3，129.8，128.4，127.9，126.9，125.9，124.8，124.3，117.0，110.2，53.4，46.4，38.0，30.9，26.6，26.3，25.8，22.6.

TM-1256-6-[propyl group-(2,3,4-trihydroxy-5-isopropyl-benzenesulfonyl)-amino]-naphthalene-2-formic acid (3-phenyl-propyl group)-amide

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ8.37(b，1H)，8.10(s，1H)，7.84(d，1H)，7.74(m，2H)，7.59(s，1H)，7.35-7.21(m，6H)，6.72(s，1H)，6.19(t，1H)，5.85(b，2H)，3.61-3.54(m，4H)，3.19(m，1H)，2.03(m，2H)，1.46(m，2H)，1.09(d，6H)，0.92(t，3H)； ¹³CNMR(CDCl ₃，75MHz)δ167.3，146.8，141.5，141-4，137.6，134.5，132.6，131.8，131.3，129.9，128.6，128.4，128.0，127.6，127.1，126.9，126.1，124.3，116.8，112.3，52.1，40.1，33.6，31.0，26.7，22.3，21.4，11.0.

TM-1257-2,3,4-trihydroxy-N-(4-hydroxyl-naphthalene-2-yl)-5-isopropyl-benzsulfamide

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ8.69(s，1H)，8.16(d，1H)，7.45-7.37(m，3H)，7.09(m，1H)，6.81(s，2H)，6.26(s，1H)，6.12(s，1H)，5-69(s，1H)，2.97(m，1H)，0.92(d，6H).

TM-1258-6-[methyl-(2,3,4-trihydroxy-5-isopropyl-benzenesulfonyl)-amino]-naphthalene-2-formic acid methyl-phenethyl-amide

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ8.34(s，1H)，7.76-7.69(m，1.4H)，7.62(d，1H)，7.48(d，1H)，7.40-7.27(m，4H)，7.22(m，2H)，7.13(d，0.6H)，6.92(s，1H)，6.72(s，1H)，6.51(s，1H)，6.44(s，1H)，3.80(t，1H)，3.51(t，1H)，3.21(s，3H)，3.19(s，1.4H)，3.09(m，1H)，3.04(m；1H)，2.88-2.81(m，2.6H)，0.95(d，6H)； ¹³C NMR(CDCl ₃，75MHz)δ172.1，147.3，141.8，139.6，138.6，137.5，134.0，133.8，133.2，133.0，131.4，129.1，128.8，128.6，128.5，128.0，127.5，126.7，126.5，126.3，125.8，124.7，124.4，116.9，110.1，52.8，49.5，38.3，37.9，34.3.33.2，33.0，26.4，22.1，22.0.

TM-1259-6-[methyl-(2,3,4-trihydroxy-5-isopropyl-benzenesulfonyl)-amino]-naphthalene-2-formic acid benzyl-phenethyl-amide

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ8.37(d，1H)，7.82(s，0.5H)，7.69(d，2H)，7.50-7.20(m，11.5H)，7.10(s，1H)，6.85(s，1H)，6.54(s，1H)，6.14(s，1H)，6.09(s，1H)，4.89(s，1H)，4.33(s，1H)，3.73(m，1H)，3.42(m，1H)，3.23(s，3H)，3.11-3.02(m，2H)，2.76(m，1H)，0.96(d，6H)； ¹³C NMR(CDCl ₃，75MHz)δ172.1，147.0，141.6，139.6，138.9，137.6，137.0，136.4，134.2，133.2，131.5，131.3，129.2，128.8，128.6，128.2，127.7，126.8，126.6，126.5，126.1，125.8，124.9，124.6，124.5，117.0，110.2，53.4，49.6，47.5，46.8，38.0，34.4，33.4，26.5，22.1.

TM-1260-6-[methyl-(2,3,4-trihydroxy-5-isopropyl-benzenesulfonyl)-amino]-naphthalene-2-formic acid isobutyl group-amide

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ8.35(s，1H)，8.22(s，1H)，7.78(m，3H)，7.54(d，1H)，7.33(dd，1H)，6.44(t，1H)，6.11(s，1H)，5.95(s，1H)，3.33(t，2H)，3.26(s，3H)，3.13(m，1H)，1.95(m，1H)，1.01(d，6H)，1.00(d，6H)； ¹³CNMR.(CDCl ₃，75MHz)δ167.5，147.0，141.5，140.2，134.4，132.7，131.5，131.3，129.8，128.4，127.9，126.9，125.9，124.8，124.3，117.0，110.3，47.5，38.0，28.6，26.6，22.2，20.2.

TM-1261-6-[propyl group-(2,3,4-trihydroxy-5-isopropyl-benzenesulfonyl)-amino]-naphthalene-2-formic acid methyl-phenethyl-amide

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ8.41(s，1H)，7.76(m，1H)，7.66(m，1H)，7.56(s，1H)，7.32-7.20(m，7H)，6.94(s，1H)，6.71(s，1H)，6.13(s，1H)，6.04(s，1H)，3.83(m，1H)，3.57(m，3H)，3.16(m，3H)，3.04(m，1H)，2.89(m，2H)，1.44(m，2H)，1.08(d，6H)，0.91(t，3H)； ¹³C NMR(CDCl ₃，75MHz)δ146.7，141.4，131.3，129.4，128.9，128.7，127.8，127.7，126.9，116.7，112.3，52.1，26.6，22.3，21.4，11.0； ¹H NMR(CO(CD ₃) ₂，300MHz)δ8.45(s，1H)，8.30(s，1H)，8.26(s，1H)，7.91(m，2H)，7.74(s，1H)，7.51(s，1H)，7.35-7.23(m，5H)，7.04(s，1H)，6.68(s，1H)，3.79(m，1H)，3.70(m，2H)，3.57(m，1H)，3.20(m，2H)，2.99(m，4H)，1.45(m，2H)，1.06(d，6H)，0.91(t，3H).

TM-1262-N-butyl-2,3,4-trihydroxy-5-isopropyl-N-naphthalene-2-base-benzsulfamide

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ8.47(s，1H)，7.83-7.74(m，3H)，7.57(s，1H)，7.50(m，2H)，7.16(dd，1H)，6.76(s，1H)，5.91(b，1H)，5.53(b，1H)，3.61(t，2H)，3.19(m，1H)，1.38-1.32(m，4H)，1.10(d，6H)，0.85(t，3H)； ¹³C NMR(CDCl ₃，75MHz)δ146.4，141.1，135.9，133.2，132.7，131.1，129.0，128.0，127.9，127.7，126.8，126.6，126.2，116.9，112.5，50.2，30.0，26.7，22.3，19.6，13.5.

TM-1263-6-[propyl group-(2,3,4-trihydroxy-5-isopropyl-benzenesulfonyl)-amino]-naphthalene-2-formic acid phenethyl-propyl group-amide

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ8.46(s，1H)，7.77-7.69(m，3H)，7.57(s，1H)，7.46-7.43(m，1H)，7.34(m，2H)，7.22(m，4H)，6.91(s，1H)，6.72(s，1H)，5.91(s，1H)，5.55(d，1H)，3.77(m，1H)，3.58(m，3H)，3.20(m，1H)，3.18(m，1H)，3.16(m，2H)，3.03(m，1H)，1.75(m，1H)，1.48(m，3H)，1.09(d，7.4H)，0.92(t，3H)，0.71(m，1.6H)； ¹³C NMR(CDCl ₃，75MHz)δ171.7，146.8，141.5，139.0，137.7，137.0，135.0，133.2，131.9，131.4，129.4，128.9，128.6，128.3，127.8，127.7，127.1，126.7，126.5，125.9，125.6，124.7，124.5，116.8，112.3，52.1，51.4，50.5，46.8，46.4，34.9，33.7，26.6，22.3，21.4，11.0.

TM-1264-6-[propyl group-(2,3,4-trihydroxy-5-isopropyl-benzenesulfonyl)-amino]-naphthalene-2-formic acid (2-biphenyl-4-base-ethyl)-amide

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ8.45(s，1H)，8.22(s，1H)，7.85(d，1H)，7.78(s，2H)，7.61-7.57(m，5H)，7.45(t，2H)，7.35-7.33(m，3H)，7.22(dd，1H)，6.72(s，1H)，6.32(t，1H)，5.85(s，1H)，5.41(s，1H)，3.82(q，2H)，3.58(t，2H)，3.18(m，1H)，3.03(t，2H)，1.45(m，2H)，1.09(d，6H)，0.91(t，3H)； ¹³C NMR(CDCl ₃，75MHz)δ167.2，147.5，146.4，141.1，140.7，139.6，137.9，137.7，134.6，132.7，131.9，131.1，130.0，129.3，128.8，128.6，128.0，127.6，127.5，127.3，127.2，127.0，127.0，124.2，116.8，112.3，52.1，41.3，35.3，26.7，22.3，21.4.11.0.

TM-1265-6-[propyl group-(2,3,4-trihydroxy-5-isopropyl-benzenesulfonyl)-amino]-naphthalene-2-formic acid methyl-(3-phenyl-propyl group)-amide

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ8.44(d，1H)，7.82(s，1H)，7.76(m，2H)，7.59(s，1H)，7.46(t，1H)，7.30(m，2H)，7.20(dd，1H)，7.10(m，2H)，6-99(m，1H)，6.74(s，1H)，5.96(s，1H)，5.69(s，1H)，3.64(m，1H)，3.58(t，2H)，3-31(t，1H)，3.18(m，1H)，3.13(m，2H)，2.96(m，1H)，2.75(m，1H)，2.44(m，1H)，2.05(m，1H)，1.90(m，1H)，1.46(m，2H)，1.10(d，6H)，0.93(t，3H)； ¹³C NMR(CDCl ₃，75MHz)δ146.7，141.4，140.4，137.0，134.6，133.3，131.9，131.3，129.4，128.4，128.0，127.8，127.0，126.0，116.7，112.3，52.1，47.5，37.6，28.5，26.6，22.3，21.3，11.0.

TM-1266-6-(2,3,4-trihydroxy-5-isopropyl-benzenesulfonyl amino)-naphthalene-2-formic acid phenethyl-propyl group-amide

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ8.45(b，1H)，7.55(s，1H)，7-33-7-18(m，9H)，7.01(m，1H)，6.96(s，1H)，6.85(m，1H)，6.60(b，1H)，6.11(b，1H)，3.78(m，1H)，3.60(m，1H)，3.48(m，1H)，3.05(m，3H)，2.77(m，1H)，1.79(m，1H)，1.49(m，1H)，0.98(d，6H)，0.68(m，3H)； ¹³C NMR(CDCl ₃，75MHz)δ173.1，147.6，141.3，138.8，137.5，135.6，133.7，132.5，129.9，128-8，126-8，124.2，122.1，117.8，114.3，51.8，47.2，34.8，33.8，26.7，22.3，20.8.

TM-1267-6-(2,3,4-trihydroxy-5-isopropyl-benzenesulfonyl amino)-naphthalene-2-formic acid benzyl-phenethyl-amide

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ8.43(s，1H)，7.72(s，1H)，7.62(s，1H)，7.39-6.94(m，16H)，6.80(s，1H)，6.45(s，1H)，6.10(s，1H)，4.88(m，1H)，4.30(m，1H)，3.73(m，1H)，3.41(m，1H)，3.00(m，2H)，2.74(m，1H)，0.95(d，6H)； ¹³C NMR(CDCl ₃，75MHz)δ173.0，147.4，141.3，138.5，137.3，136.3，135.7，135.5，133.7，133.5，131.7，131.4，129.7，129.4，128.9，128.6，128.1，127.8，127.5，126.9，126.5，126.2，125.7，124.0，121.9，117.6，113.9，53.7，49.9，47.9，47.0，34.3，33.2，26.5，22.1.

TM-1269-2-(2,3,4-trihydroxy-5-isopropyl-benzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochysene-isoquinolin-7-sulfonic acid phenethyl-amide

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ10.2(b，1H)，7.63(dd，1H)，7.52(s，1H)，7.31-7.19(m，4H)，7.07(m，2H)，6.78(s，1H)，5.90(b，2H)，4.86(s，2H)，4.56(t，1H)，3.92(t，2H)，3.25(m，1H)，3.22(m，2H)，3.06(t，2H)，2.78(t，2H)，1.24(d，6H)； ¹³C NMR(CDCl ₃，75MHz)δ172.2，145.5，145.1，139.6，138.2，137.7，134.2，131.9，129.7，128.8，128.7，126.8，126.4，125.5，125.2，116.8，109.1，47.8，44.3，35.9，31.7，29.1，26.8，22.7.

TM-1271-acetic acid 2,3-diacetoxy-6-(3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-sulfonyl)-4-{7-[2-(4-nitro-phenyl)-ethyl sulfamoyl]-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-carbonyl }-phenylester

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ8.08(t，2H)，7.87(s，0.5H)，7.78(s，0.5H)，7.69-7.62(m，1.5H)，7.54(s，0.5H)，7.31-7.24(m，4H)，7.20-7.14(m，3H)，7.12(m，1H)，7.04(m，1H)，4.93-4.85(m，2H)，4.63(s，1H)，4.38(m，2H)，3.68(m，2H)，3.51(m，2H)，3.25(m，2H)，3.00(m，2H)，2.92(m，4H)，2.40(s，3H)，2.30，2.38(s，3H)，2.23，2.09(s，3H).

TM-1276-2-[2,3,4-trihydroxy-5-(3-phenyl-propyl group sulfamoyl)-benzoyl]-1,2,3,4-tetrahydrochysene-isoquinolin-7-sulfonic acid [2-(4-nitro-phenyl)-ethyl]-amide

¹H NMR(CO(CD ₃) ₂，300MHz)δ9.00(b，3OH)，8.08(m，2H)，7.61(m，2H)，7.38(m，4H)，7.12(m，4H)，6.61(m，1H)，4.90(s，2H)，4.38(s，2H)，3.86(m，2H)，3.52(m，2H)，3.26(m，2H)，3.03(m，2H)，2.94(m，4H)； ¹³CNMR(CO(CD ₃) ₂，75MHz)δ169.1，150.5，147.8，147.3，146.9，140.3，139.6，135.0，134.5，134.0，132.6，130.8，130.4，129.5，127.4，127.1，127.0，125.8，125.7，124.0，121.3，114.0，113.9，60.5，48.0，44.5，44.0，36.2.

TM-1277-acetic acid 2,3-diacetoxy-6-{7-[2-(4-nitro-phenyl)-ethyl sulfamoyl]-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-carbonyl }-4-(3-phenyl-propyl group sulfamoyl)-phenylester ¹H NMR (CDCl ₃, 300MHz) δ 8.08 (m, 2H), 7.87 (s, 0.6H), 7.79 (s, 0.5H), 7.69-7.62 (m, 1.8H), 7.54 (s, 0.5H), 7.31-7.24 (m, 3H), 7.20-7.09 (m, 3.4H), 7.05-7.01 (m, 1.2H), 4.93-4.74 (m, 3H), 4.63 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.00-2.87 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (s, 1.5H), 2.28 (s, 1.5H), 2.23 (s, 2H), 2.09 (s, 1H).

TM-1278-2,3,4-trihydroxy-5-[methyl-(3-phenyl-propyl group)-sulfamoyl]-essence of Niobe

¹H NMR(CDCl ₃，300MHz)δ11.44(b，1H)，7.86(s，1H)，7.23-7.21(m，2H)，7.16(m，1H)，7.07(d，2H)，4.12(s，3H)，2.94(t，2H)，2.60(t，2H)，1.79(m，2H).

TM-1282-2-(5-benzyl sulfamoyl-2,3,4-trihydroxy-benzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochysene-isoquinolin-7-sulfonic acid phenethyl-amide

¹H NMR(CO(CD ₃) ₂，300MHz)δ10.29(b，1H)，9.16(s，1H)，8.39(s，1H)，7.65(m，2H)，7.41(m，2H)，7.31(m，3H)，7.21-7.13(m，7H)，6.91(t，1H)，6.48(t，1H)，4.89(s，2H)，4.18(d，2H)，3.88(t，2H)，3.15(q，2H)，3.07(t，2H)，2.77(t，2H)； ¹³C NMR(CO(CD ₃) ₂，75MHz)δ169.8，151.0，146.6，140.4，139.9，139.6，138.3，135.3，134.4，130.4，129.6，129.2，129.1，128.6，128.1，127.1，126.0，125.8，120.7，117.9，112.8，47.7，45.4，45.3.

Embodiment 2

Fluorescence polarization is in conjunction with mensuration

External Bcl-2 is in conjunction with mensuration

The 21-residue B id BH3 peptide (QEDIIRNIARHLAQVGDSMDR) (SEQ ID NO:1) that will use 6-CF 5(6)-Carboxyfluorescein succinimido ester (FAM) labelling on the N-end is as fluorescent labeling (Flu-Bid-21).Verified this fluorescence peptide has K _dHigh binding affinity for 15.74nM.The Bcl-2 that uses in this algoscopy is the His-fusion soluble albumen of reorganization.

The test compounds of DMSO be will be dissolved in and buffer (100mM potassium phosphate, pH7.5 measured; 100 μ g/ml bovine gamma globulins; 0.02% Sodium Azide, available from InvitrogenCorporation, Life Technologies) Bcl-2 protein (0.120 μ M) joins in the Dynex 96-hole dark circles base plate (Fisher Scientific), so that produce the final volume of 125 μ l with 5 μ l samples of Flu-Bid-21 peptide (0.010 μ M) precincubation in.For each mensuration, include the binding peptide that contains Bcl-2 and Flu-Bid-21 peptide (being equivalent to 0% suppresses) on each assay plate and only contain the Flu-Bid-21 free peptide reference substance of (being equivalent to 100% suppresses).Behind 4 hours incubations when combination reaches balance, use Ultra plate reader (Tecan U.S.Inc., Research Triangle Park NC) measures polarization value (mP) in milli polarization (milipolarization) unit in the transmitted wave strong point of the excitation wavelength of 485nm and 530nm.Use the nonlinear least square method analysis and from curve chart, determine IC with the curve of GraphPadPrism  software match ₅₀, the inhibitor concentration when promptly replacing 50% binding peptide.Unlabelled Bid peptide is used as positive control.The FP that uses us to research and develop measures the equation calculating K _iValue (Nikolovska-Coleska etc., Anal.Biochem., 2004, in the printing).Calculating K _iThe program of value can obtain from the Internet with free form: http://sw16.im.med.umich.edu/software/calc_ki/.

External BcI-XL is in conjunction with mensuration

In order to measure and Bcl-xL combination of proteins affinity, use the protein of the people Bcl-xL reorganization His-labelling that does not contain the terminal hydrophobic tail of C-and with the Bak-16mer BH3 peptide of 6-CF 5(6)-Carboxyfluorescein succinimido ester (FAM) labelling.This peptide has shown K _dThe binding affinity of=9.79nM.According to the described identical mode of Bcl-2 protein, the complex of use and 60nMBcl-xL and the precincubation of 5nM Flu-Bak peptide is containing 50mM Tris-Bis, pH7.4; Being at war with property is in conjunction with mensuration in the mensuration buffer of 0.01% bovine gamma globulin.

Use the binding affinity of chemical compound described in the fluorescence polarization determination method test implementation example 1 and Bcl-2.Following compounds has 1.0 μ M or the following IC to Bcl-2 of 1.0 μ M ₅₀Value: TM-1216,197,1213,1203,1207,1208,1209,1210,1211,1205,1206,190,192,121 and 122; And TW-37,38,45,46,47,60,61,159,164,165,166,169 and 172.Following compounds has the IC to Bcl-2 that is higher than 1.0 μ M ₅₀Value: TM-174,175,176,178,1214,1215,194,195,196,198,193,1212,199,1200,1202,1217,1201,105,106,107,108,129 and 142; And TW-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,24,25,27,28,21,16,17,20,22,23,34,35,39,41,42,55,52,53,56,160,161,162,163,167,170,173 and 174.Following compounds has 1.0 μ M or the following IC to Bcl-xL of 1.0 μ M ₅₀Value: TM-171.Following compounds has the IC to Bcl-xL that is higher than 1.0 μ M ₅₀Value: TM-174,175,176,178,1214,1215,194,1216,195,198,193,190,192,1201,105,106,107,129,142,159,1210,199,1200,1202,1217,1205,1206,162,163,133,165,167,168,169,183,180,196,197,1213,1203,108,121,122,140,141,157,1207,1208,1209,1211,1212 and 179.

Embodiment 3

Confirm combining of TW-37 and Bcl-2 by NMR

Use ¹⁵The single quantum of N heteronuclear is measured TW-3 in conjunction with spectrum (HSQC) NMR method and is combined with Bcl-2.

Use ¹⁵The protein example that the N uniform labelling is used for NMR research is used for screening, and uses ¹⁵N and ¹³The even double labeling of C is so that according to J.Biomol.NMR such as M.Jansson, J.Biomol.NMR such as 7:131-141 (1996) and M.L.Cai, and the described method of 11:97-102 (1998) is carried out structural characterization.

Owing in pulsed field gradient (PFG), carry out the NMR experiment for 7.2 times, be used to make signal intensity maximization (S.Grzesiek and A.Bax, J.Am.Chem.Soc, 115:12593-12594 (1993) so will have the rotating HSQC of water with pH; With Abstractsof Papers of the Amer.Chem.Soc such as G.S.Sheppard, 213:81 (1997)), and will be reduced to bottom line from the destruction of water signal.Before adding the inhibitor concentrated solution (free Bcl-2) and write down the HSQC spectrum of Bcl-2 afterwards.Two kinds of spectrum are compared so that identify by adding the inductive chemical shift of inhibitor.Use nmrPipe, pipp and nmrDraw software carry out date processing (referring to J.Magn.Reson.Ser. such as D.S.Garrett, B 95:214-220 (1991); With J.Biomol.NMR such as F.Delaglio, 6:277-293 (1995)).The peak and the specified table of displacement are carried out cross reference, so that disclose the residue of the gossypol compounds affect that is existed.Because of in conjunction with the affected residue of TW-37 as shown in accompanying drawing 1, this accompanying drawing represents that TW-37 combines with BH3 binding site among the Bcl-2.

Embodiment 4

TW-37 is to the inhibition of cell growth in the human cancer cell

In order to test The compounds of this invention, give 5 kinds of different cancerous cell lines with TW-37 to cytostatic effect in the human cancer cell.LnCap, PC-3 and DU145c prostate cancer cell line and 2LMP and MCF-10A breast cancer cell line are seeded in the 96-hole flat board that contains the TW-37 that increases concentration separately.Then with cell at 37 ℃ and 5%CO ₂Under hatched 5 days, use MTT to detect cell survival rate subsequently.Untreated cell is grown as 100%.TW-37 suppresses the cell growth of each cell line, wherein IC ₅₀Scope (accompanying drawing 2) at about 1-5 μ M.These data show that TW-37 can suppress the cell growth in the human cancer cell.

Test the effect of other chemical compound of the present invention to the cell growth of PC-3 cell.Make the growth of PC-3 cell as mentioned above and add the chemical compound that increases concentration.Use WST to detect cell survival rate (accompanying drawing 3) then.The result shows that all test compounds all have the ability that suppresses the prostate gland cancer cell growth, and wherein majority of compounds has the IC of about 0.5-10 μ M ₅₀

Also tested the effect of chemical compound of the present invention to the cell growth of MDA-MB-231 (2LMP) cell.Make the growth of PC-3 cell as mentioned above and add the chemical compound that increases concentration.Use WST to detect cell survival rate then.The result shows that all test compounds all have the ability that suppresses the prostate gland cancer cell growth, and wherein majority of compounds has the IC of about 0.1-20 μ M ₅₀Those chemical compounds in this scope are: TM-103,104,105,106,107,108,109,110,111,121,122,125,126,127,128,129,130,132,133,134,135,136,137,140,141,142,144,145,146,147,148,149,150,152,153,154,155,156,165,166,167,168,169,170 and 171, those chemical compounds that are higher than 20 μ M are: TM-124 and 143.

Embodiment 5

TW-37 induces the apoptosis in the carcinoma of prostate PC-3 cell

Dye and flow cytometry analysis of cells apoptosis with the processing of the PC-3 cell in the flat board of 6-hole 45 hours and by annexin V-FITC with TW-37.The result shows that the TW-37 that the increases concentration apoptosis level in the PC-3 cell of inducing increases, and wherein 2.5 μ M TW-37 produce about 35% apoptosis sexual cell (accompanying drawing 4).These results confirm the apoptosis of TW-37 in can inducing cancer cell.

Embodiment 6

Aspartic acid specific cysteine albumen in the TW-37 activating prostate cancer PC-3 cell

Enzyme (caspase)-3

Whether apoptotic inducing is mediated by the aspartic acid specificity cysteine protease approach in the prostate gland cancer cell in order to test, with TW-37 PC-3 cell and PrEC (people's normal prostatic epithelial cell) were handled 48 hours, use red active aspartic acid specificity cysteine protease-3 staining kit of CaspGlow (Bio Vision then, Inc.) dyeing, wherein active aspartic acid specificity cysteine protease-3 covalent bond in rhodanine-DEVD-FMK (SEQ ID NO:1) and the apoptosis sexual cell.In the test tube of parallel connection, add specificity aspartic acid specificity cysteine protease-3 inhibitor Z-DEVD-FMK (1 μ g/ml) so that suppress aspartic acid specificity cysteine protease-3 activation.In red channel, be expressed as cell percentage ratio (accompanying drawing 5) with active aspartic acid specificity cysteine protease-3 by the flow cytometry analysis of cells and with the result.The result confirms that handling the PC-3 cell with TW-37 causes intracellular aspartic acid specificity cysteine protease-3 activation, and wherein 5 μ M TW-37 cause about 60% the cell with activatory aspartic acid specificity cysteine protease-3 (accompanying drawing 5).Add the activation that aspartic acid specific cysteine proteinase inhibitors Z-DEVD-FMK has blocked aspartic acid specificity cysteine protease-3.TW-37 does not have effect to normal prostate epithelial cell.These results show the inductive apoptosis of aspartic acid specificity cysteine protease in the human cancer cell-3 by the mediation of aspartic acid specificity cysteine protease approach, and this effect has specificity to cancerous cell.

Embodiment 7

TW-37 promotes cisplatin-inductive apoptosis in the breast carcinoma MDA-231 cell

Use the combined test of TW-37 and cisplatin (CDDP) to have the inductive apoptotic ability of chemical compound increase chemotherapeutic of formula I.CDDP is the DNA damage agent and can effectively induces apoptosis in the MDA-231 breast cancer cell, and also is the cancer chemotherapy medicine of clinical use.

With independent CDDP and TW-37 or its combination the MDA-231 cell is handled 42 hours and analysis of cells survival rate.Contact CDDP causes cell survival rate to descend, wherein IC ₅₀Be about 0.75 μ M (accompanying drawing 6).Add 0.2 μ M or 0.3 μ M TW-37 has promoted the inductive cell death of CDDP, wherein 0.3 μ M TW-37 is with the IC of CDDP ₅₀Reduced half (accompanying drawing 6) approximately.But the result confirms the activity of TW-37 efficient hardening CDDP inducing cell death in the MDA-231 cell.

Embodiment 8

TW-37 is to the inhibition of tumor growth in bare mouse different species graft model or the carcinoma of prostate

Control ability in the tumor growth in vivo in order to test TW-37, use bare mouse different species graft model.Use i.v.q.d.x5, continue the maximum tolerated dose (MTD) of the 4-6 female Balb/c mouse assay TW-37 in age in week in 3 weeks.MTD with TW-37 in this scheme is determined as 80mg/kg.TAXOTERE (TXT) and cisplatin (CDDP) are used as positive control.With regard to the PC-3 tumor model, with 5 * 10 ⁶The PC-3 cell injects NCr-nu male nude mouse both sides flank.Test 1/4th-MTD and half-MTD dosage, promptly 20 and 40mg/kg, i.v.q.d.x5, lasting 3 weeks.When tumor growth to about 50-60mm ³, mice is divided at random: (1) matched group; (2) TW-37 treatment group (20mg/kg, i.v.q.d.5 * 3 weeks); (3) TW-37 treatment group (40mg/kg, i.v.q.d.5 * 3 weeks); (4) TXT group (7.5mg/kg i.v. 1 time weekly continued for 3 weeks); (5) CDDP group (5mg/kg i.v.).Tumor size is measured 2 times weekly, and be calculated as: gross tumor volume=(A * B ²)/2, wherein A and B are respectively length of tumor and width (in mm).The result is as shown in accompanying drawing 7.The result confirms that TW-37 can significantly suppress intravital tumor growth, and wherein 40mg/ml TW-37 and TAXOTERE are effective equally.

TAXOTERE and cisplatin all have toxic side effects when being used for treatment of cancer.In order to compare the toxic side effects of TW-37 and these known anticancer agents, monitor the body weight of the animal of using in the above-mentioned research so that estimate losing weight as the toxicity sign.The result is as shown in accompanying drawing 8.The result confirms that TAXOTERE slightly alleviated body weight at 35 days in the therapeutic process, and cisplatin almost returns to the level of matched group by when 3 weeks treated body weight obviously being alleviated after five weeks.TW-37 to almost not influence of body weight, shows that TW-37 in use can not have significant cytotoxicity side effect in whole experiment.

Embodiment 9

TW-37 strengthens TAXOTERE tumor in bare mouse different species graft model or the carcinoma of prostate is given birth to

Long inhibition

Carcinoma of prostate PC-3 xenograft models is used to test TW-37 strengthens TAXOTERE in the active ability aspect the inhibition tumor growth.When tumor growth to about 50-60mm ³, mice is divided at random: (1) matched group (6 mice/12 tumors); (2) TW-37 treatment group (40mg/kg, i.v.q.d.5 * 3 weeks); (3) TXT group (7.5mg/kg i.v. 1 time weekly continued for 3 weeks); (4) drug combination group: TW-37+TXT (5 mice/10 tumors).Tumor size is measured weekly 2 times and is calculated as: gross tumor volume=(A * B ²)/2, wherein A and B are respectively length of tumor and width (in mm).

The result is as shown in accompanying drawing 9.Compare with matched group, TW-37 under 40mg/kg, significantly suppressed tumor growth (p＜0.001, two pass ANOVA, n=10).Summarize the tumor growth that calculates as described in the table 8 and suppressed (T/C) and tumor growth delay (T-C) value (Corbett, Transplantable syngeneic rodent tumors.Tumor Models in CancerResearch, ed.B.A.Teicher.2002, Totowa:Humana Press.Pp.41-71) (numeral in the round parentheses is a dosage mg/kg body weight).With regard to 40mg/kg TW-37, the T/C value is 34.5%; With regard to 7.5mg/kg TXT, be 55.1%, and with regard to 11mg/kgTXT, be 32.1%.Therefore, under the NCI standard, 40mg/kg TW-37 and 11mg/kgTXT have significance activity (T/C＜42%) in this model, and 7.5mg/kg TXT does not have (T/C＞42%).11mg/kg is the suitable dosage in Asia of TXT in this animal model near MTD dosage and 7.5mg/kg.More meaningfully, TW-37 causes T/C=19.6% with the drug combination of the TXT (7.5mg/kg) of inferior suitable dosage.In addition, this therapeutic alliance makes tumor disappear fully in some animal, and does not observe this result in the single medicine therapeutic process.Therefore, the effective sex ratio of conjoint therapy separately treatment more remarkable (p＜0.0001, two pass ANOVA, n=10).

Table 5

	TW-37	TXT (7.5mg/kg)	TXT(11 mg/kg)	TXT (7.5mg/kg)+ TW-37
					T/CC(％)	34.5	55.1	32.1	19.6
T-C (my god)	37	30	32	-
					Tumor completely	0/10	0/10	0/10	2/10
Disappear

In order to monitor toxicity, measure the weight of animals and be plotted in the accompanying drawing 10.As can be observed, the mice of TW-37 treatment show significantly in therapeutic process and loses weight.TXT treats or causes stopping reversible the losing weight in back in treatment with the TW-37 drug combination.Conjoint therapy can not produce the toxicity even more serious than independent TXT (p＜0.05, two pass ANOVA).

Owing to intactly described the present invention, so it will be appreciated by those skilled in the art that and in the condition that extensively and not influences the scope of the invention or its any embodiment, composition and other parameter equivalent scope, to implement the present invention.All patents, patent application and the open source literature of this paper citation intactly are incorporated herein by reference.

Claims (28)

1. the chemical compound that has formula I:

Or its pharmaceutically acceptable salt or prodrug, wherein:

E is phenyl or heteroaromatic group;

X, Y and Z independently are H, OH, carboxylic acid, amide, sulfonic acid, sulfonamide, sulfinic acid, sulfenamide, aldehyde, phosphoric acid, phosphonic amide, alkyl, alkoxyl or aryl, or X and Y or one of Y and Z formation heterocycle, and at least one is OH, carboxylic acid, amide, sulfonic acid, sulfonamide, sulfinic acid, sulfenamide, aldehyde, phosphoric acid or phosphonic amide among X, Y and the Z;

U and W independently are CO, SO, SO ₂, (CH ₂) _n, S, NH, NHCO, P, PO or PO ₂

N is 0 or 1;

Q is H, alkyl, alkenyl, alkynyl or halogen; Or

Q and U and/or W form ring;

R ₁And R ₂Independent is heterocycle, the heterocycle of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, fractional saturation; NR ₃R ₄, OR ₃, SR ₃Or CR ₃R ₄R ₅, wherein any one can be chosen wantonly and be substituted; And

R ₃-R ₅Independent is alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocycle or formation ring, and wherein any one can be chosen wantonly and be substituted.

2. the described chemical compound with formula II of claim 1, wherein at least one is OH among X, Y and the Z

3. the described chemical compound with formula III of claim 1, wherein at least one is OH among X, Y and the Z

4. the described chemical compound with formula IV of claim 1, wherein at least one is OH among X, Y and the Z

5. the described chemical compound with formula V of claim 1, wherein at least one is OH among X, Y and the Z

6. the described chemical compound of claim 1, wherein at least one is OH among X, Y and the Z.

7. the described chemical compound of claim 1, it is:

8. the described chemical compound of claim 1, it is:

9. pharmaceutical composition comprises the chemical compound and the pharmaceutically acceptable carrier of claim 1.

10. the apoptotic method in the inducing cell comprises the chemical compound that makes this cells contacting claim 1.

11. make the method for cell pair cell apoptosis induction thing sensitivity, comprise the chemical compound that makes this cells contacting claim 1.

12. the described method of claim 11 further comprises and makes this cells contacting apoptosis inducers.

13. the described method of claim 12, wherein said apoptosis inducers are chemotherapeutics.

14. the described method of claim 12, wherein said apoptosis inducers are radiation.

15. treatment, improvement or prevention animal pair cell apoptosis induction have the method for the obstacle of replying, and comprise the chemical compound of this animal being treated the claim 1 of effective dose.

16. the described method of claim 15 further comprises and gives apoptosis inducers.

17. the described method of claim 16, wherein said apoptosis inducers are chemotherapeutics.

18. the described method of claim 16, wherein said apoptosis inducers are radiation.

19. it is excess proliferative disease that the described method of claim 15, wherein said pair cell apoptosis induction have the disease of replying.

20. the described method of claim 19, wherein said excess proliferative disease are cancer.

21. the described method of claim 16 wherein gives the chemical compound of described claim 1 before giving described apoptosis inducers.

22. the described method of claim 16 wherein gives the chemical compound of described claim 1 after giving described apoptosis inducers.

23. the described method of claim 16 wherein gives the chemical compound and the described apoptosis inducers of described claim 1 simultaneously.

24. test kit comprises the chemical compound of claim 1 and gives the description of the described chemical compound of animal.

25. the described test kit of claim 24 further comprises apoptosis inducers.

26. the described test kit of claim 25, wherein said apoptosis inducers are chemotherapeutics.

27. the described test kit of claim 24, wherein said description are used to suffer from the described chemical compound of animal of excess proliferative disease.

28. the described test kit of claim 27, wherein said excess proliferative disease are cancer.

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