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CN101023057A - 某些化学品、组合物及方法 - Google Patents

某些化学品、组合物及方法 Download PDF

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CN101023057A
CN101023057A CN 200580021899 CN200580021899A CN101023057A CN 101023057 A CN101023057 A CN 101023057A CN 200580021899 CN200580021899 CN 200580021899 CN 200580021899 A CN200580021899 A CN 200580021899A CN 101023057 A CN101023057 A CN 101023057A
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CN
China
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chemical
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CN 200580021899
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English (en)
Inventor
钱向平
安德鲁·I.·麦克唐纳
周汉杰
卢克·W.·阿什克拉夫特
姚冰
姜红霞
黄国珍
王建潮
小戴维·J.·摩根斯
布拉德利·P.·摩根
古斯塔夫·贝格内斯
达什扬特·德哈纳克
史蒂文·D.·奈特
尼古拉斯·D.·亚当斯
辛西娅·A.·帕理什
凯文·达菲
杜克·菲奇
罗莎娜·泰代斯科
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Cytokinetics Inc
SmithKline Beecham Corp
Original Assignee
Cytokinetics Inc
SmithKline Beecham Corp
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Abstract

本发明公开用于通过调节一种或多种有丝分裂驱动蛋白的活性来治疗细胞增殖性疾病及失调的化合物。

Description

某些化学品、组合物及方法
此申请要求于2004年5月6日递交的第60/569,510号美国专利申请的权益，该专利申请并入本文以供参考。
技术领域
本发明涉及化学品，其为一或多个有丝分裂驱动蛋白的抑制剂，并且被用于治疗细胞增殖性疾病，例如癌症、增生、再狭窄、心肥大、免疫疾病、真菌病症及炎症。
背景技术
在用于治疗癌症的治疗剂当中，紫杉醇类(taxanes)及长春花属生物碱是作用在微管上。微管是有丝分裂纺锤体的主要结构元素。有丝分裂纺锤体是负责基因组之复制品各分布到两个由细胞分裂所造成的子细胞上。假设有丝分裂纺锤体被这些药物分解，造成癌症细胞分裂的抑制及癌症细胞死亡的诱发。然而，微管形成其他类型的细胞结构，包括在神经进程中细胞内传递的路径。因为这些药物不是特异性地以有丝分裂纺锤体为目标，所以其具有限制其用处的副作用。
在用于治疗癌症之药物特异性上的改进是相当引人注意的，这是因为若与给药这些药物相关的副作用可被减少，则可实现治疗效益。传统上，在治疗癌症上的不同寻常的改进是与鉴别出经由新机制作用的治疗药物相关。此之实例不只包括紫杉醇类，还包括拓朴异构酶(topoisomerase)I抑制剂的喜树碱(camptothecin)类。从这两个观点看，有丝分裂驱动蛋白是有吸引力的新抗癌药物目标。
有丝分裂驱动蛋白基本上是有丝分裂纺锤体之组合及功能的酶，但通常不是其他微管结构的一部份，如在神经流程中。有丝分裂驱动蛋白在有丝分裂的所有阶段期间扮演必要的角色。这些酶是“分子马达”，其转变由ATP水解所释放出的能量成为机械力，该机械力则驱动细胞物件沿着微管的方向性移动。对于该任务足够的催化区域是约340个氨基酸的紧密结构。在有丝分裂期间，驱动蛋白组织微管成为为有丝分裂纺锤体的两极性结构。驱动蛋白调节染色体沿纺锤体微管的移动、及在有丝分裂纺锤体上与细胞有丝分裂之特定相相关的结构改变。
有丝分裂驱动蛋白功能的实验扰动导致有丝分裂纺锤体畸形或机能障碍，经常造成细胞循环停止及细胞死亡。
发明内容
在一个方面中，本发明涉及用于治疗细胞增殖性疾病的方法、及通过抑制一种或多种有丝分裂驱动蛋白的活性来治疗紊乱的方法。
本发明提供选自式I化合物的至少一种化学品及其药物学可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、前药及混合物：
Figure A20058002189900111
式I
其中：
R1为任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、或任选取代的杂芳基；
X为-CO或-SO2-；
R2为氢或任选取代的低级烷基；
W为-CR4-、-CH2CR4-或N；
R3为-CO-R7-、氢、任选取代的烷基、任选取代的杂环基、氰基、任选取代的磺酰基、或任选取代的芳基；
R4为氢或任选取代的烷基；
R5为氢、羟基、任选取代的氨基、任选取代的杂环基、或任选取代的低级烷基；
R6为氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的氨基羰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、或任选取代的烷芳基；及
R7为任选取代的低级烷基、任选取代的芳基、羟基、任选取代的氨基、任选取代的芳烷基氧基、或任选取代的烷氧基。
在一些具体实施方案中，若W为N，则R5不是羟基或任选取代的氨基，并且R6不是任选取代的烷氧基、任选取代的芳烷基氧基、任选取代的杂芳烷氧基、或任选取代的氨基。
本发明还提供选自式II化合物的至少一种化学品及其药物学可接受的盐类、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、前药及混合物：
Figure A20058002189900121
(式II)
其中
R2、R3、R5、R6及W如对式I化合物所述，并且
R11为任选取代的杂环基、任选取代的低级烷基、硝基、氰基、氢、磺酰基或卤素；
R12为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的氨基、任选取代的硫烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳氧基；及
R13为氢、酰基、任选取代的烷基-、任选取代的烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、任选取代的氨基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰氨基、烷基磺酰基、羧基烷基、氨基羰基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
本发明还提供选自式III化合物的至少一种化学品及其药物学可接受的盐类、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、前药及混合物：
Figure A20058002189900122
(式III)
其中R2、R3、R6、R11、R12及R13是如对式II化合物所述。
本发明还提供选自式IV化合物的至少一种化学品及其药物学可接受的盐类、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、前药及混合物：
Figure A20058002189900131
(式IV)
其中R2、R6、R11、R12及R13是如对式III化合物所述。
本发明还提供选自式V化合物的至少一种化学品及其药物学可接受的盐类、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、前药及混合物：
(式V)
其中
R2、R3、R11、R12及R13是如对式III化合物所述，并且其中
R14为任选取代的杂芳基；及
R15是选自氢、卤素、羟基及低级烷基。
本发明还提供选自式VI合物的至少一种化学品及其药物学可接受的盐类、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、前药及混合物：
Figure A20058002189900133
(式VI)
其中R2、R6、R11、R12及R13是如对式III化合物所述。
本发明还提供选自式VII化合物的至少一种化学品及其药物学可接受的盐类、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、前药及混合物：
Figure A20058002189900141
(式VII)
其中R2、R6、R11、R12及R13是如对式III化合物所述，并且其中：
R9是选自任选取代的氨基及任选取代的低级烷基。
本发明还提供一种组合物，其包含一个药物赋形剂及至少一种在此所述之化学品。
本发明还提供一种调节CENP-E驱动蛋白活性的方法，其包括将该驱动蛋白与有效量的至少一种在此所述的化学品接触。
本发明还提供一种抑制CENP-E的方法，其包括将该驱动蛋白与有效量的至少一种在此所述的化学品接触。
本发明还提供一种治疗细胞增殖性疾病的方法，其包括对有此需要的患者给药至少一种在此所述之化学品。
本发明还提供一种治疗细胞增殖性疾病的方法，其包括对有此需要的患者给药一种包含药物赋形剂及至少一种在此所述之化学品的组合物。
本发明还提供至少一种在此所述之化学品在制备用于治疗细胞增殖性疾病之药物中的应用。
本发明还提供至少一种在此所述之化学品在制备用于治疗与CENP-E驱动蛋白活性相关的疾病的药物中的应用。
如在本说明书中所用，下列字词通常意欲具有下列所示的意义，除了文中另有说明以外。下列缩写及术语整个具有所指出的意义：
如在此所用，当在化学式中任何变化发生多于一次时，其定义在各发生处独立为在每次其另外发生处的定义。
下列缩写及术语整个具有所指出的意义：
Ac＝乙酰基
Boc＝t-丁氧基羰基
Bu＝丁基
c-＝环
CBZ＝苄氧基羰基
DBU＝二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCM＝二氨甲烷CH2Cl2
DCE＝二氨乙烯
DEAD＝二乙基偶氮二羧酸酯
DIC＝二异丙基碳化二亚胺
DIEA＝N，N-二异丙基乙基胺
DMAP＝4-N，N-二甲基氨基吡啶
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲基亚砜
Et＝乙基
Fmoc＝9-芴基甲氧基羰基
GC＝气相色谱
HATU＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟
      磷酸尿
HOAc＝乙酸
HOBt＝羟基苯并三唑
LAH＝氢化锂铝
Me＝甲基
mesyl＝甲磺酰基
NCS＝N-氯琥珀酰亚胺
Ph＝苯基
Py＝吡啶
rt＝室温
Sat’d＝饱和
s-＝二级
t-＝三级
TES＝三乙基硅烷
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
TMS＝三甲基甲硅烷基
tosyl＝对甲苯磺酰基
不在两个字母或符号之间的破折号(“-”)被用于指出取代基的连接点。例如-CONH2经由碳原子连接。
“任选的”或“任选地”意为后续叙述的事件或环境有可能发生或有可能不发生，并且该叙述包括其中该事件或环境发生的例子及其不发生的例子。例如，“任选经取代的烷基”包括如下定义之“烷基”及“经取代的烷基”两者。本领域技术人员应理解的是，对于包含一个或多个取代基的任何基团，此类基团不意欲导入立体上不实际、合成上不可行和/或天然上不稳定的任何取代或取代型式。
“烷基”包括具有所指数目之碳原子的直链及有支链，通常是从1至20个碳原子，例如1至8个碳原子，如1至6个碳原子。例如C1-C6烷基包含从1至6个碳原子之直链及支链烷基两者。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基及类似物等。亚烷基是烷基的另一个次族，意指如烷基的相同残基，但具有两个连接点。亚烷基通常具有从2至20个碳原子，例如2至8个碳原子，如从2至6个碳原子。例如C0亚烷基是指一个共价键，而C1亚烷基为亚甲基。当具有特定数目碳原子的烷基残基被指称时，所有具有该碳原子数目之几何异构体被意欲包含之；因此，例如“丁基”意为包括正丁基、仲丁基、叔丁基，“丙基”包括正丙基及异丙基。“低级烷基”意指具有一至四个碳原子”的烷基。
“环烷基”意指饱和烃环基团，具有特定数目的碳原子，通常是从3至7个碳原子。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基及环己基、和架桥及笼状饱和环基团，如冰片烷。
“烷氧基”意指经由氧架桥连接之所指数目碳原子的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基及类似物等。烷氧基团通常具有从1至6个经由氧架桥连接的碳原子，“低级烷氧基”意指具有一至四个碳原子的烷氧基。
“酰基”意指(烷基)-C(O)-、(环烷基)-C(O)-、(芳基)-C(O)-、(杂芳基)-C(O)-及(杂环烷基)-C(O)-基团，其中该基团上通过羰基官能团连接在母体结构上，并且其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基及杂环烷基是如在此所述。酰基具有所指数目的碳原子，其中酮基团的碳被包括在所数的碳原子中。例如C2酰基为具有式CH3(C＝O)-的乙酰基。
“烷氧基羰基”意指经由羰基碳连接的式(烷氧基)(C＝O)-的酯基团，其中烷氧基具有所指数目的碳原子。因此，C1-C6烷氧基羰基是具有从1至6个经由其氧到羰基连接基团而连接的碳原子。
“氨基”意指-NH2基团。
术语“氨基羰基”意指-CONRbRc，其中
Rb是选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基及任选取代的杂芳基；并且
Rc是选自氢及任选取代的C1-C4烷基；或
Rb及Rc与键结其上的氮一起形成任选取代的5-至7-员含氮杂环烷基，其任选地在杂环烷基环中包括1或2个选自O、N及S的额外杂原子；其各取代的基团独立以一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基、杂芳基-C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基-、卤素、-OH、-NH2、C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(对杂芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)及-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
“芳基”包括5-及6-员碳环芳香环，例如苯；双环环系统，其中至少一个环为碳环且芳香的，例如萘、茚满、及四氢萘(tetralin)；及三环环系统，其中至少一环为碳环且芳香的，例如芴。例如芳基包括稠合在包含1或多个选自O、N及S之杂原子的5-至7-员杂环烷基环上的5-及6-员碳环芳香环。对此类其中只有一个环为碳环芳香环的稠合双环环系统，连接点可在碳环芳香环或杂环烷基环。由经取代的苯衍生物形成并且在环原子处具有游离价数的二价基团，被称为经取代的亚苯基。衍生自单价多环命名尾端为“yl”之烃基团的二价基团，是自具游离价数之碳原子移除氢原子，被命名以加上“-idene”到其相对应单价基团的名称上，例如具有两个连接点之萘基团被称为亚萘基。然而，芳基不包括在下另外定义的杂芳基或以任何方式与杂芳基重复。因此，若一或多个碳环芳香环与杂环烷基芳香环稠合，所得环系统为杂芳基，不是芳基，如在此所定义的。
术语“芳氧基”意指-O-芳基。
术语“烷芳基”意指其中芳基部分经由烷基连接于母体结构的基团。实例包括苄基-、苯乙基-、苯基乙烯基-、苯基烯丙基-及类似物。
术语“杂芳烷基”意指其中杂芳基部分经由烷基连接于母体结构的基团。实例包括呋喃基甲基-、吡啶基甲基-、嘧啶基乙基及类似物。
术语“卤代”意指氟、氯、溴及碘，并且术语“卤素”意指氟、氯、溴及碘。
“卤代烷基”意指如上定义之具有所特定数目碳原子的烷基，以1或多个卤素原子取代，高至最大可容许数目的卤素原子。卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基及五氟乙基。
“杂芳基”包含5-至7-员芳香、单环状环，包含一或多个选自N、O及S的杂原子，例如从1至4个、或在某些具体实施方案中从1至3个，所余环原子为碳；及双环杂环烷基环，包含一或多个选自N、O及S的杂原子，例如从1至4个、或在某些具体实施方案中从1至3个，所余环原子为碳，并且其中至少一个杂原子存在于芳香环中。例如杂芳基包括稠合在5-至7-员环烷基环上的5-至7-员杂环烷基的芳香环。对此类其中只有一个环包含一或多个杂原子的稠合双环杂芳基系统，连接点可在杂芳香环或环烷基环上。当在杂芳基中的S及O原子总数超过1时，那些杂原子不互相邻近。在某些具体实施方案中，在杂芳基中的S及O原子总数不多于2。在某些具体实施方案中，在芳香杂环中的S及O原子总数不多于1。在某些具体实施方案中，杂芳基之实例包括但不限于(假设从连接位置被定为优先1为编号)2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2，3-吡嗪基、3，4-吡嗪基、2，4-嘧啶基、3，5-嘧啶基、2，3-吡唑啉基、2，4-咪唑啉基、异噁唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、噻二唑啉基、四唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑啉基、二氢吲哚基、pyridizinyl、三唑基、喹啉基、吡唑基、咪唑并吡啶基及5，6，7，8-四氢异喹啉。由命名尾端为“yl”的单价杂芳基衍生的二价基团，是自具游离价数之原子移除一个氢原子，被命名以加上“-idene”到其相对应单价基团的名称上，例如具有两个连接点之吡啶基被称为亚吡啶基。杂芳基不包含上述定义的芳基或与之重复。
在术语“杂芳烷基”中，杂芳基及烷基是如在此定义的，并且连接点是在烷基上。此术语包括但不限于吡啶基甲基、噻吩基甲基及(吡咯基)-乙基。
“离去基团”或“原子”是在反应条件下可由起始物脱除并由此在特定的部位处促进反应的任意基团或原子。除非另有说明，此等基团的合适例子是卤原子、甲磺酰氧基、对硝基苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。
“任选”是指随后所述的事件或环境可能发生或也可能不发生，且该表述包括所述事件或环境发生的情况和它不发生的情况。例如，“任选取代的烷基”包括本文定义的“烷基”和“取代的烷基”。关于含有一个或多个取代基的任何基团，本领域技术人员可以理解的是，这种基团不意在引入立体上不实际的和/或合成上不实际的和/或本身不稳定的任何取代或者取代方式。
“保护基”具有与其通常在有机合成中有关的含义，即选择性阻断多官能化合物的一个或多个反应部位，从而使化学反应可以选择性地在另一个未受保护的反应部位进行并可以在选择性反应完成之后容易地除去的基团。许多保护基已在诸如以下的文献中公开：T.H.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，ThirdEdition，John Wiley & Sons，New York(1999)，该文献的全部内容在此引入作为参考。例如，在羟基保护形式中，化合物中存在的至少一个羟基被羟基保护基保护。同样，胺和其它反应基团可以类似地保护。
“杂环烷基”意指单一脂族环，通常有3至7个环原子，除了1-3个独立选自氧、硫及氮的杂原子之外，包含至少2个碳原子及包含至少一种前述杂原子的组合。适当杂环烷基包括例如(假设从连接位置被定为优先1为编号)：2-吡咯啉基、2，4-咪唑烷基、2，3-吡唑烷基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基及2，5-哌嗪基。吗啉基也被考虑，包括2-吗啉基及3-吗啉基(其中氧定为优先1的编号)。
如在此所用，“调节”意指在CENP-E活性上的改变，作为对至少一种在此所述之化学品存在的直接或间接反应，相对于化学品不存在的CENP-E活性。该改变可在活性上增加或在活性上减少，并且可由于与CENP-E之化学品的直接相互作用、或由于化合物与一或多个依序影响CENP-E活性之其他因素的相互作用。
术语“硫烷基”包括-S-(任选取代的(C1-C6)烷基)、-S-(任选取代的芳基)、-S-(任选取代的杂芳基)及-S-(任选取代的杂环烷基)的基团。因此，硫烷基包括C1-C6烷基硫烷基。
术语“亚磺酰基”包括-S(O)-H、-S(O)-(任选取代的(C1-C6)烷基)、-S(O)-(任选取代的芳基)、-S(O)-(任选取代的杂芳基)、-S(O)-(任选取代的杂环烷基)及-S(O)-(任选取代的氨基)的基团。
术语“磺酰基”包括-S(O2)-H、-S(O2)-(任选取代的(C1-C6)烷基)、-S(O2)-(任选取代的芳基)、-S(O2)-(任选取代的杂芳基)、-S(O2)-(任选取代的杂环烷基)、-S(O2)-(任选取代的烷氧基)、-S(O2)-(任选取代的芳氧基)、-S(O2)-(任选取代的杂芳氧基)、-S(O2)-(任选取代的杂环烷氧基)及-S(O2)-(任选取代的氨基)的基团。
如在此所用，术语“经取代”意为在所定之原子或基团上的任何一或多个氢被来自所指出基团中的选择所置换，其限制条件为所定之原子的正常价数不会超过。当取代基为氧代(即＝O)时，则在原子上的2个原子被置换。取代基和/或变化的组合是可允许的，只要此类组合造成稳定的化合物或有用合成中间体。稳定的化合物或稳定的结构意为暗示化合物是够强到从反应混合物及在后续制剂分离中留存，做为具有至少实际用途的药物。除非另述，取代基被命名为核心结构。例如要了解，当(环烷基)烷基被列做可能的取代基时，此取代基对核心结构的连接点是在烷基部份。
除非另外表现定义，术语“经取代的”烷基、环烷基、芳基、杂环烷基及杂芳基意指其中一或多个(如高至5，例如高至3个)氢原子被独立地选自下列组中的取代基取代的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基及杂芳基：
-Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(例如亚甲基二氧基-)、-SRb、胍基、其中一或多个胍基氢被低级烷基置换的胍基、-NRbRc、卤素、氰基、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRCCO2Ra、-NRcCONRbRc、-OCO2Rb、-CONRbRc、-NRCCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc及-NRcSO2Ra，
其中Ra是选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基及任选取代的杂芳基；
Rb是选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基及任选取代的杂芳基；且
Rc是选自氢及任选取代的C1-C4烷基；
其中各任选取代的基团是未经取代或者独立被一或多个、如一、二或三个独立地选自以下组中的取代基取代：C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基、杂芳基-C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(做为杂芳基之取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)及-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
术语“经取代的酰基”意指(经取代的烷基)-C(O)-、(经取代的环烷基)-C(O)-、(经取代的芳基)-C(O)-、(经取代的杂芳基)-C(O)-及(经取代的杂环烷基)-C(O)-的基团，其中该基团是经由羰基官能基附于母体结构，并且其中经取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基及杂环烷基分别意指其中一或多个(如高至5，例如高至3个)氢原子被独立选自以下组中的取代基置换的烷基、环烷基、芳基、杂芳基及杂环烷基：
-Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(例如亚甲基二氧基-)、-SRb、胍基、其中一或多个胍基氢被低级烷基置换的胍基、-NRbRc、卤素、氰基、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRCCORb、-NRCCO2Ra、-NRcCONRbRc、-OCO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc及-NRcSO2Ra，
其中Ra是选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基及任选取代的杂芳基；
Rb是选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基及任选取代的杂芳基；且
Rc是选自氢及任选取代的C1-C4烷基；
其中各任选取代的基团是未经取代或者独立被一或多个、如一、二或三个独立地选自以下组中的取代基取代：C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(做为杂芳基之取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)及-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
术语“经取代的烷氧基”意指其中烷基组份被取代的烷氧基(即-O-(经取代的烷基))，其中“经取代的烷基”意指其中一或多个(如高至5，例如高至3个)氢原子被独立地选自以下组中的取代基置换的烷基：
-Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(例如亚甲基二氧基-)、-SRb、胍基、其中一或多个胍基氢被低级烷基置换的胍基、-NRbRc、卤素、氰基、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRCCORb、-NRCCO2Ra、-NRCCONRbRc、-OCO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc及-NRCSO2Ra，
其中Ra是选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基及任选取代的杂芳基；
Rb是选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基及任选取代的杂芳基；且
Rc是选自氢及任选取代的C1-C4烷基；
其中各任选取代的基团是未经取代或者独立被一或多个、如一、二或三个独立地选自以下组中的取代基取代：C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(做为杂芳基之取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)及-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。在一些具体实施方案中，经取代的烷氧基是”聚烷氧基”或-O-(任选取代的亚烷基)-(任选取代的烷氧基)，并且包括如-OCH2CH2OCH3及如聚乙二醇及-O(CH2CH2O)xCH3之二醇醚类残基的基团，其中x是2-20的整数，如2-10，并且例如2-5。另一个经取代的烷氧基是羟基烷氧基或-OCH2(CH2)yOH，其中y是1-10的整数，如1-4。
术语“经取代的烷氧基羰基”意指(经取代的烷基)-O-C(O)-的基团，其中该基团是经由羰基官能基附于母体结构，并且其中经取代的意指其中一或多个(如高至5，例如高至3个)氢原子被独立地选自以下组中的取代基置换的烷基：
-Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(例如亚甲基二氧基-)、-SRb、胍基、其中一或多个胍基氢以低级烷基置换的胍基、-NRbRc、卤素、氰基、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRCCORb、-NRCCO2Ra、-NRcCONRbRc、-OCO2Rb、-CONRbRc、-NRCCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc及-NRcSO2Ra，
其中Ra是选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基及任选取代的杂芳基；
Rb是选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基及任选取代的杂芳基；且
Rc是选自氢及任选取代的C1-C4烷基；
其中各任选取代的基团是未经取代或者独立被一或多个、如一、二或三个独立地选自以下组中的取代基取代：C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(做为杂芳基之取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)及-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
术语“经取代的氨基”意指-NHRd或-NRdRd的基团，其中各Rd是独立选自经取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、烷氧基羰基、亚磺酰基及磺酰基，其中经取代的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基及杂芳基分别意指其中一或多个(如高至5，例如高至3个)氢原子被独立地选自以下组中的取代基置换的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基及杂芳基：
-Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(例如亚甲基二氧基-)、-SRb、胍基、其中一或多个胍基氢被低级烷基置换的胍基、-NRbRc、卤素、氰基、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-OCO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc及-NRcSO2Ra，
其中Ra是选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基及任选取代的杂芳基；
Rb是选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基及任选取代的杂芳基；且
Rc是选自氢及任选取代的C1-C4烷基；
其中各任选取代的基团是未经取代或者独立被一或多个、如一、二或三个独立地选自以下组中的取代基取代：C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(做为杂芳基之取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)及-NHSO2(C1-C4卤代烷基)；并且
其中任选取代的酰基、烷氧基、亚磺酰基及磺酰基是如在此定义的。
术语“经取代的氨基”也意指-NReRf的基团，其中Re及Rf与键结其上的氮一起形成任选取代的5-至7-员含氮、非芳香杂环，其任选地包含1或2个选自氮、氧及硫的额外杂原子。
式I-XIII的化合物包括但不限于式I-XIII化合物之光学异构体、外消旋物及它们的其他混合物。在那些情形下，单一对映异构体或非对映异构体，即光学活性形式，可以不对称合成或外消旋物的拆分获得。外消旋物的拆分可以例如如在拆分剂存在下结晶或色谱分析的常规方法完成，使用例如对手性高压液态色谱分析(HPLC)柱。另外，式I-XIII化合物包括有碳-碳双键的Z-及E-形式(或顺-及反-形式)的化合物。其中式I-XIII化合物以各种互变形式存在，本发明之化学品包括化合物的所有互变异构体形式。式I-XIII化合物也包括如多晶形物及包合物的结晶形式。
本发明之化学品包括但不限于式I-XIII化合物及其所有药物学可接受的形式。在此所引述之化合物的药物学可接受的形式包括其药物学可接受的盐类、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、前药及混合物。在某些具体实施方案中，在此叙述之化合物是其药物学可接受的盐类的形式。因此，术语“化学品”也包含药物学可接受的盐类、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、前药及混合物。
“药物学可接受的盐类”包括但不限于与无机酸的盐类，如盐酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磺酸盐、硝酸盐及类似物；以及与有机酸的盐类，如苹果盐、顺丁烯二酸盐、反丁烯二酸盐、酒石酸盐、丁二酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、乳酸盐、甲烷磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、2-羟乙基磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐及烷酸盐，如醋酸盐、HOOC-(CH2)n-COOH，其中n为0-4；及类似盐类。类似地，药物学可接受的阳离子包括但不限于钠、钾、钙、铝、锂及铵。
另外，若式I-XIII化合物以酸加成盐获得，游离碱可以通过碱化酸盐溶液而获得。相反地，若产物为游离碱，加成盐、特别是药物学可接受的加成盐，可以根据用于从游离碱制备酸加成盐的常规步骤如下制备：在适当的有机溶剂中溶解游离碱，并且以酸处理。本领域技术人员会认知各种可用于制备无毒药物学可接受的加成盐类的合成方法。
如上所注，前药也落在化学品的范畴，例如式I-XIII化合物的酯或酰胺衍生物。术语”前药”包括当给药于患者时变成式I-XIII化合物的任何化合物，例如在前药的代谢过程中。前药的实例包括但不限于醋酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯和在式I-XIII化合物中之官能基团(如醇或氨基团)的类似衍生物。在一些具体实施方案中，前药是磷酸酯。前药的完整讨论被提供于T.Higuchi及V.Stella的Pro-drugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.研讨会系列的第14册；Edward B.Roche编辑的Bioreversible Carriers in Drug Design，American pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987；及Design of Prodrugs，编辑：H.Bundgaard，Elsevier，1985中；其整体在此并于本文作为参考。
术语“溶剂化物”意指由溶剂及化合物之相互作用形成的化学品。适当的溶剂化物为药物学可接受的的溶剂化物，如水合物，包括单水合物及半水合物。
术语“螯合物”意指由化合物及金属在两(或多)点之配位所形成的化学品。
术语“非共价复合物”意指由化合物及另一分子之相互作用形成的化学品，其中共价键不在化合物及该分子之间形成。例如复合作用可经由van der Waals相互作用、氢键及静电相互作用(也称为离子键结)而发生。
术语“活性剂”被用于指出具有生物活性的化学品。在某些具体实施方案中，“活性剂”是具有医药用途的化合物。例如活性剂可为抗癌治疗剂。
术语“抗有丝分裂剂”是指用于例如通过使中期细胞分裂停止而抑制或防止有丝分裂的药物。一些抗肿瘤药物阻断增殖作用，并且被认为是抗有丝分裂剂。
术语本发明之化学品的“治疗有效量”，意为当给药于人类或非人类患者时提供如改善症状、减缓疾病进展或预防疾病之治疗益处的有效量，例如治疗有效量可为足以减轻对CENP-E抑制反应之疾病症状的量。在一些具体实施方案中，治疗有效量是足以减少癌症症状的量。在某些具体实施方案中，治疗有效量是足以减少在器官中可检测癌症细胞数目、可检测缓慢或停止癌症肿瘤生长的量。在一些具体实施方案中，治疗有效量是足以缩小癌症肿瘤的量。
术语“抑制”指出生物活性或过程之基线活性重大减少。“抑制CENP-E活性”意指作为直接或间接对至少一种在此所述之化学品存在的反应，相对于无至少一种该化学品存在的CENP-E活性，CENP-E活性减少。活性的减少可由于该化学品与CENP-E的直接相互作用、或由于在此所述之化学品与一或多个依序影响CENP-E活性之其他因素的相互作用。例如该化学品的存在会借着直接键结到CENP-E而减少CENP-E活性、(直接或间接)导致另一个因素来减少CENP-E活性、或(直接或间接)减少存在于细胞或器官中存在之CENP-E量。
“对CENP-E抑制的疾病”为其中抑制CENP-E的疾病，提供如改善症状、减缓疾病进展、预防或延迟疾病开始、或抑制某些细胞类型之异常活性的治疗益处。
“治疗”意为在患者上的任何疾病处理，包括
a)预防疾病，也就是导致疾病之临床症状不发展；
b)抑制疾病；
c)减缓或阻止临床症状的发展；和/或
d)减轻疾病，也就是导致临床症状的复原。
“患者”意指一种已或将为治疗、观察或实验目标的动物，如哺乳动物。本发明的方法可用于人类治疗及兽医用途。在某些具体实施方案中，患者为哺乳动物；在某些具体实施方案中，患者为人类；并且在某些具体实施方案中，患者是选自猫及狗。
本发明指出一类新颖化学品，其为一或多个有丝分裂驱动蛋白的抑制剂。根据某些具体实施方案，在此所述之化学品抑制有丝分裂、CENP-E，特别是人类的CENP-E。CENP-E是增加端导向之微管上的原动力，对于实现细胞分裂中期染色体的排列上必要的。CENP-E在分裂期间累积，并且在有丝分裂完成之后分解。抗CENP-E的抗体的微注射、或CENP-E主要负面突变种的过度表达，导致有丝分裂停止，细胞分裂中期染色体分散在两极纺锤体上。CENP-E之尾部区域调节局部化到着丝点(kinetochores)，并也与有丝分裂查核点激酶hBubR1相互作用。CENP-E也与MAP激酶的活性形式相关。人类CENP-E的复制已被报告(Yen等人，Nature，359(6395)：436-9(1992))。在Thrower等人EMBO J.，14：918-26(1995)中报告了部份纯化天然人类CENP-E。再者，有研究报道CENP-E是减少端导向之微管上的原动力。Wood等人之Cell，91；357-66(1997)揭示在大肠杆菌上表达的Xenopus CENP-E，并且XCENP-E具有能动性为在试管中之增加端导向的原动力。CENP-E见：PCT公开WO 99/13061号，其在此并于本文作为参考。
在某些具体实施方案中，该化学品抑制有丝分裂驱动蛋白、CENP-E，并调节一或多个选自HSET(见：美国专利6,361,993号，其在此并于本文作为参考)；MCAK(见：美国专利6,331,424号，其在此并于本文作为参考)；RabK-6(见：美国专利6,544,766号，其在此并于本文作为参考)；Kif4(见：美国专利6,440,684号，其在此并于本文作为参考)；MKLP1(见：美国专利6,448,025号，其在此并于本文作为参考)；Kif15(见：美国专利6,355,466号，其在此并于本文作为参考)；Kid(见：美国专利6,387,644号，其在此并于本文作为参考)；Mppl、CMKrp、KinI-3(见：美国专利6,461,855号，其在此并于本文作为参考)；Kip3a(见：PCT出版WO 01/96593号，其在此并于本文作为参考)；Kip3d(见：美国专利6,492,151号，其在此并于本文作为参考)及KSP(见：美国专利6,617,115号，其在此并于本文作为参考)的人类有丝分裂驱动蛋白。
抑制有丝分裂驱动蛋白的方法包括将本发明之抑制剂与一或多个有丝分裂驱动蛋白或其片断或变体接触，特别是人类的驱动蛋白。抑制可为有丝分裂驱动蛋白的ATP水解活性和/或有丝分裂纺锤体形成活性，使得有丝分裂纺锤体被中断。
本发明提供一或多个有丝分裂驱动蛋白的抑制剂，特别是一或多个人类有丝分裂驱动蛋白，用于治疗与细胞增生相关的失调。在此所述之化学品组合物及方法可在其选择性上不同，并且用于治疗细胞增殖性疾病，包括但不限于癌症、增生、再狭窄、心肥大、免疫疾病、真菌性疾病及炎症。
因此，本发明提供至少一种选自式I化合物的化学品及其药物学可接受的盐类、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、前药及混合物：
Figure A20058002189900271
式I
其中：
R1为任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、或任选取代的杂芳基；
X为-CO或-SO2-；
R2为氢或任选取代的低级烷基；
W为-CR4-、-CH2CR4-或N；
R3为-CO-R7-、氢、任选取代的烷基、任选取代的杂环基、氰基、任选取代的磺酰基、或任选取代的芳基；
R4为氢或任选取代的烷基；
R5为氢、羟基、任选取代的氨基、任选取代的杂环基、或任选取代的低级烷基；
R6为氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的烷氧基羰基-、任选取代的氨基羰基-、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、或任选取代的烷芳基；及
R7为任选取代的低级烷基、任选取代的芳基、羟基、任选取代的氨基、任选取代的芳烷基氧基、或任选取代的烷氧基；
其限制条件为若W为N，则R5不是羟基或任选取代的氨基，并且R6不是任选取代的烷氧基、任选取代的芳烷基氧基、任选取代的杂芳基烷氧基、或任选取代的氨基。
在一些具体实施方案中，R1为任选取代的芳基。在一些具体实施方案中，R1为任选取代的苯基。在一些具体实施方案中，R1为任选被一、二或三个独立选自任选取代的杂环基、任选取代的烷基、磺酰基、卤素、任选取代的氨基、任选取代的硫烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂芳基氧基、酰基、羟基、硝基、氰基、任选取代的芳基及任选取代的杂芳基-之基团取代的苯基。在一些具体实施方案中，R1为3-卤素-4-异丙氧基-苯基、3-氰基-4-异丙氧基-苯基、3-氰基-4-异丙基氨基-苯基、3-氯-4-异丙基氨基-苯基、3-氰基-4-三氟异丙氧基-苯基、3-氯-4-三氟异丙氧基-苯基、3-氰基-4-环丁基氧基-苯基、3-氯-4-环丁基氧基-苯基、3-氰基-4-环丙基氧基-苯基、和3-氯-4-环丙基氧基-苯基。在一些具体实施方案中，R1为3-卤素-4-异丙氧基-苯基或3-氰基-4-异丙氧基-苯基。
在一些具体实施方案中，R2为氢。
在一些具体实施方案中，X为-CO-。
在一些具体实施方案中，W为-CR4-并且R4为氢。
在一些具体实施方案中，在此所述之化合物拥有一个有潜力的手性中心，例如W为-CR4-。本发明考虑纯对映异构体及对映异构体混合物的用途，包括消旋混合物，虽然大致为光学纯之对映异构体的用途通常上优选的。术语“大致为光学纯的”或“对映异构体纯的”意为具有至少约95％之所述对映异构体，无单一杂质大于约1％，并且特别是至少约97.5％对映异构过量。在一些具体实施方案中，在W之立体中心如下所示：
Figure A20058002189900291
在一些具体实施方案中，R3为-CO-R7-、氢、任选取代的低级烷基、氰基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、或任选取代的杂环基。在一些具体实施方案中，R3为任选取代的低级烷基。在一些具体实施方案中，R3为任选被羟基或其磷酸酯取代的低级烷基，任选地被低级烷氧基取代的低级烷基，任选被任选取代的氨基取代的低级烷基，或任选被CO-R8取代的低级烷基，其中R8为羟基或为任选取代的氨基。
在一些具体实施方案中，R5为氢、羟基或任选取代的低级烷基。在一些具体实施方案中，R5为氢。
在一些具体实施方案中，当R5不为氢时，在此所述之化合物拥有一个有潜力的手性中心。本发明考虑纯对映异构体及对映异构体混合物的用途，包括消旋混合物，虽然大致为光学纯之对映异构体的用途通常是优选的。术语”大致为光学纯的”或对映异构体纯的”意为具有至少约95％之所述对映异构体，无单一杂质大于约1％，并且特别是至少约97.5％对映异构过量。
在一些具体实施方案中，R6为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、或任选取代的烷基(如其中烷基被任选取代的氨基取代，或其中烷基被任选取代的环烷基-取代)。在一些具体实施方案中，R6为被一或两个下列取代基取代的苯基：任选取代的杂芳基、任选取代的氨基、芳烷氧基、卤素、羟甲基-、羟基、氰基、烷氧基、苯基、苯氧基、亚甲基二氧基、亚乙二氧基、磺酰基、氨基羰基、羧基、烷氧基羰基、硝基、杂芳烷氧基、芳烷氧基及任选取代的杂环基。
本发明还提供选自式II化合物的至少一种化学品及其药物学可接受的盐类、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、前药及混合物：
Figure A20058002189900301
其中
R2、R3、R5、R6及W如对式I化合物所述，并且其中
R11为任选取代的杂环基、任选取代的低级烷基、硝基、氰基、氢、磺酰基或卤素；
R12为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的氨基、任选取代的硫烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳氧基；及
R13为氢、酰基、任选取代的烷基-、任选取代的烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、任选取代的氨基、烷基磺酰基-、烷基磺酰氨基-、烷基磺酰基-、羧基烷基-、氨基羰基-、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基-。
在一些具体实施方案中，R11为氢、氰基、硝基或卤素。在一些具体实施方案中，R11为氯或氰基。
在一些具体实施方案中，R12为任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基或任选取代的氨基。在一些具体实施方案中，R12选自于异丙氧基、异丙基氨基、三氟异丙氧基、环丁氧基、以及环丙氧基。在一些具体实施方案中，R12为低级烷基(如丙氧基)或2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基。在一些具体实施方案中，R12不是-O-(CH2)nNH2或-O-(CH2)4NH(CH3)，其中n为4或5。
在一些具体实施方案中，R11及R12一起形成任选取代的碳环或杂环。在一些具体实施方案中，R11及R12一起形成亚甲基二氧基或亚乙二氧基环。在一些具体实施方案中，R12及R13一起任选取代的碳环或杂环。在一些具体实施方案中，R11及R13一起形成任选取代的碳环或杂环。
在一些具体实施方案中，R13为氢。
在一些具体实施方案中，R12及R13一起形成任选取代的碳环或杂环，即R1、X、N及R2一起形成任选取代的碳环或杂环。在某些具体实施方案中，形成经取代的2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基环，例如
Figure A20058002189900311
其中苯环是任选经取代的。在一些具体实施方案中，形成4-氧代-4H-喹唑啉-3-基环，例如
其中苯环是任选经取代的。在某些具体实施方案中，形成4-氧代-4H-吡啶并嘧啶-3-基环，例如
Figure A20058002189900313
其中R、S、T及U之一为氮，其他为-CH，并且其中吡啶环是任选经取代的。
本发明还提供选自式III化合物的至少一种化学品及其药物学可接受的盐类、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、前药及混合物：
Figure A20058002189900314
其中R2、R3、R6、R11、R12及R13是如对式II化合物所述。
本发明还提供选自式IV化合物的至少一种化学品及其药物学可接受的盐类、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、前药及混合物：
Figure A20058002189900321
(式IV)
其中R2、R6、R11、R12及R13是如对式III化合物所述。
本发明还提供选自式V化合物的至少一种化学品及其药物学可接受的盐类、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、前药及混合物：
Figure A20058002189900322
(式V)
其中R2、R3、R11、R12及R13是如对式III化合物所述，并且其中：
R14为任选取代的杂芳基；及
R15是选自氢、卤素、羟基及低级烷基。
在一些具体实施方案中，R14是选自：
7，8-二氢-咪唑并[1，2-c][1，3]噁嗪-2-基、
3a，7a-二氢-1H-苯并咪唑-2-基、
咪唑并[2，1-b]噁唑-6-基、
噁唑-4-基、
5，6，7，8-四氢-咪唑并[2，1-b]吡啶-2-基、
1H-[1，2，4]-三唑-3-基、
2，3-二氢-咪唑-4-基、
1H-咪唑-4-基、
咪唑并[2，1-b]吡啶-2-基、
噻唑-2-基、
噻唑-4-基、
吡唑-3-基、及
1H-咪唑4-基，
其各任选被一、二或三个选自任选取代的低级烷基、卤素、酰基、磺酰基、氰基、硝基、任选取代的氨基及任选取代的杂芳基取代。
在一些具体实施方案中，R14是选自：
1H-咪唑-2-基、
咪唑并[2，1-b]吡啶-2-基及
1H-咪唑-4-基，
其各任选以一或二个选自任选取代的低级烷基、卤素及酰基取代。
在一些具体实施方案中，R15是选氢。
本发明还提供选自式VI化合物的至少一种化学品及其药物学可接受的盐类、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、前药及混合物：
Figure A20058002189900331
(式VI)
其中R2、R6、R11、R12及R13是如对式III化合物所述。
本发明还提供选自式VII化合物的至少一种化学品及其药物学可接受的盐类、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、前药及混合物：
(式VII)
其中R2、R6、R11、R12及R13是如对式III化合物所述，及其中
R9是选自任选取代的烷氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的芳烷氧基、任选取代的氨基及任选取代的低级烷基。
在一些具体实施方案中，R9是任选经羟基取代或任选经取代之氨基取代的低级烷基。在一些具体实施方案中，R9是被羟基、氨基、N-甲氨基、或N，N-二甲基氨基取代的低级烷基。
本发明还提供选自式VIII化合物的至少一种化学品及其药物学可接受的盐类、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、前药及混合物：
(式VIII)
其中R1、X、W、R3、R4、R6及R7是如对式I化合物所定义的，并且其中R2及R5与键结其上之原子一起形成任选取代的5-至7-员杂环，其任选地可包括一或两个额外杂原子。
在一些具体实施方案中，R2与R5一起形成任选取代的吡咯烷基环或任选经羟基取代之哌啶环。
本发明还提供选自式IX化合物的至少一种化学品及其药物学可接受的盐类、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、前药及混合物：
(式IX)
其中R1、X、W、R2、R3、R4及R7是如对式I化合物所定义的，并且其中R5及T6与键结其上的原子一起形成任选取代的5-至7-员杂环，其任选地可包括一或两个额外杂原子。
在一些具体实施方案中，R5与R6与它们所连接的原子一起形成任选取代的2H-[1，2，3]-三唑-4-基、任选取代的1H-苯并咪唑-2-基、任选取代的哌嗪环、任选取代的吗啉环、或任选取代的1H-咪唑-4-基环、任选取代的异噁唑-4-基环。
本发明还提供选自式X化合物的至少一种化学品及其药物学可接受的盐类、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、前药及混合物：
Figure A20058002189900352
(式X)
其中R1、X、W、R4、R5、R6及R7是如对式I化合物所定义的，并且其中
R2及R3与它们所连接的原子一起形成任选取代的3-至7-员杂环。
在一些具体实施方案中，R2与R3与它们所连接的原子一起形成任选取代的3-至7-员杂环。在一些具体实施方案中，其形成吖丙啶基环。
本发明还提供选自式XI化合物的至少一种化学品及其药物学可接受的盐类、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、前药及混合物：
Figure A20058002189900353
(式XI)
其中W、R3、R4、R5、R6及R7是如对式I化合物所定义的，并且其中
R1、X、N及R2一起形成经取代的2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基、4-氧代-4H-喹唑啉-3-基或4-氧代-4H-吡啶并嘧啶-3-基环。
本发明还提供选自式XII化合物的至少一种化学品及其药物学可接受的盐类、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、前药及混合物
Figure A20058002189900361
(式XII)
其中R1、W、R4、R5及R6是如对式I化合物所定义的，并且其中
-X-N(R2)-是-C＝N-；及
X与R3一起形成任选取代的杂环；
在各情况下，其限制条件为若W为N，则R5不是羟基或任选取代的氨基，并且R6不是任选取代的烷氧基、任选取代的芳烷氧基、任选取代的杂芳烷氧基或任选取代的氨基。
在某些具体实施方案中，-X-N(R2)-是-C＝N-；且X与R3一起形成任选取代的杂环，包括但不限于3H-[1，3，4]-噁二唑-2-酮、4，5-二氢-噁唑、三唑、咪唑、3，5-二氢-咪唑-4-酮、或3H-嘧啶-4-酮，其各任选为经取代的。
本发明还提供选自式XIII化合物的至少一种化学品及其药物学可接受的盐类、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、前药及混合物：
(式XIII)
其中R1、X、W、R2、R4、R5及R7是如对式I化合物所定义的，并且其中R3及R6与键结其上之原子一起形成任选取代的5-至7-员杂环，其任选地可包括一或两个额外杂原子。
在一些具体实施方案中，R3与R6与它们所连接的原子一起形成任选取代的吡咯烷基环、任选取代的哌啶环、或任选取代的1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基环。
本发明还提供选自表1、2、3、4、5或6中的化合物的至少一种化学品及其药物学可接受的盐类、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、前药及混合物。
化合物可被命名，并使用AutoNom 2.1版、ChemDraw Ultra 6.0、Cambridgesoft，Cambridge，MA；ChemDraw Ultra 9.0 Cambridgesoft，Cambridge，MA的Struct<＝>Name逻辑、或ISIS-DRAW。
表1
Figure A20058002189900371
Figure A20058002189900381
Figure A20058002189900401
Figure A20058002189900411
Figure A20058002189900412
Figure A20058002189900421
Figure A20058002189900431
Figure A20058002189900441
Figure A20058002189900451
Figure A20058002189900461
Figure A20058002189900471
Figure A20058002189900481
Figure A20058002189900491
Figure A20058002189900511
Figure A20058002189900521
Figure A20058002189900531
Figure A20058002189900541
Figure A20058002189900551
Figure A20058002189900561
Figure A20058002189900571
Figure A20058002189900581
Figure A20058002189900591
Figure A20058002189900601
Figure A20058002189900611
Figure A20058002189900631
Figure A20058002189900651
Figure A20058002189900661
Figure A20058002189900671
Figure A20058002189900681
Figure A20058002189900691
Figure A20058002189900711
Figure A20058002189900721
Figure A20058002189900731
Figure A20058002189900741
Figure A20058002189900761
Figure A20058002189900771
Figure A20058002189900781
Figure A20058002189900791
Figure A20058002189900801
Figure A20058002189900811
Figure A20058002189900821
(S)-3-氯-N-(1-(4-(1-乙基-2-(2-羟基丙烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)苯基-4-羟基丁烷-2-基)-4-异丙氧基苯甲酰胺
(S)-N-(1-(4-(2-乙酰基-1-乙基-1H-咪唑-4-基)苯基-4-羟基丁烷-2-基)-3-氯-4-异丙氧基苯甲酰胺
N-((S)-1-(4-(1-乙酰氨基乙基)-1-乙基-1H-咪唑-4-基)苯基)-4-羟基丁烷-2-基)-3-氯-4-异丙氧基苯甲酰胺
3-氯-N-((S)-1-(4-(1-乙基-2-(2-羟基丙烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)苯基)-4-羟基丁烷-2-基)-4-(1，1，1-三氟丙烷-2-基氧基)苯甲酰胺
N-((S)-1-(4-(1-乙酰氨基乙基)-1-乙基-1H-咪唑-4-基)苯基)-4-羟基丁烷-2-基)-3-氯-4-(1，1，1-三氟丙烷-2-基氧基)苯甲酰胺
(S)-N-(1-(4-(2-乙酰基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)苯基)-4-羟基丁烷-2-基)-3-氯-4-异丙氧基苯甲酰胺
3-氯-N-((S)-4-羟基-1-(4-(8-(1-羟基乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)-丁烷-2-基)-4-异丙氧基苯甲酰胺
(S)-3-氯-N-(1-(2-(二甲基氨基)乙酰酰氨基-3-(4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)丙烷-2-基)-4-异丙氧基苯甲酰胺
3-氯-N-((S)-(1-(2-(二甲基氨基)乙酰酰氨基-3-(4-(8-羟乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)丙烷-2-基)-4-异丙氧基苯甲酰胺
3-氰基-N-((1S)-3-羟基-1-{[4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基]甲基}丙基)-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺；
3-氯-N-[(1S)-3-羟基-1-({4-[8-(1-羟乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基]甲基}丙基]-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氯-N-[(1S)-2-[(N，N-二甲基甘氨酰基(glycyl)氨基]-1-({4-[8-(1-羟乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯基}甲基)乙基]-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
N-((1S)-2-(D-丙氨酰基(alanyl)氨基)-1-{[4-(8溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基]甲基}乙基)-3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氯-N-[(1S)-2-[(2-甲基丙氨酰基)氨基]-1-{[4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基]甲基}乙基]-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氯-N-[(1S)-2-[(N，N-二甲基甘氨酰基)氨基]-1-{[4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基]甲基}乙基]-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
N-[(1R)-4-氨基-1-{[4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基]甲基}-4-氧代丁基)-3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
N-((1R)-{[4-(2-乙酰基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基]甲基}-4-氨基-4-氧代丁基)-3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氰基-N-[(1S)-3-羟基-1-({4-[8-(1-羟乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯基}甲基)丙基]-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氯-N-((1S)-3-羟基-1-{[4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基]甲基}丙基)-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氰基-N-[(1S)-2-[(N，N-二甲基甘氨酰基)氨基]-1-({4-[8-(1-羟乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯基}甲基)乙基]-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氰基-N-((1S)-2-[(N，N-二甲基甘氨酰基)氨基]-1-{[4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基]甲基}乙基)-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺；
N-((1R)-{[4-(2-乙酰基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基]甲基}-4-氨基-4-氧代丁基)-3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
N-[(1R)-4-氨基-1-({4-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]苯基}甲基)-4-氧代丁基]-3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
N-((1S)-2-(D-丙氨酰基氨基)-1-({4-[1-(2-氨基乙基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1H-咪唑-4-基]苯基}甲基)乙基]-3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
N-((1S)-2-{4-[1-(2-氨基乙基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1H-咪唑-4-基]苯基}-1-{[2-(甲基丙氨酰基)氨基]甲基}乙基)-3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
N-((1S)-2-{4-[1-(2-氨基乙基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1H-咪唑-4-基]苯基}-1-{[(羟基乙酰基)氨基]甲基}乙基)-3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
N-((1S)-2-{4-[1-(2-氨基乙基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1H-咪唑-4-基]苯基}-1-{[(2-甲基丙氨酰基)氨基]甲基}乙基)-3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
N-((1S)-2-{4-[1-(2-氨基乙基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1H-咪唑-4-基]苯基}-1-{[(N，N-二甲基甘氨酰基)氨基]甲基}乙基)-3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氯-N-[(1S)-2-{4-[8-(1-羟乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯基}-1-({[(2R)-2-羟基丙酰基]氨基}甲基)乙基]-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
N-((1S)-2-[(4-氨基羰基)氨基]-1-{[4-(8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基]甲基}乙基)-3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
N-{(1S)-2-[4-(8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基]-1-[(2-氧代四氢-1(2H)-嘧啶基)甲基]乙基}-3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
N-{(1S)-2-[4-(8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基]-1-[(2-氧代四氢-1H-1，3-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]乙基}-3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
N-((1S)-2-[(氨基碳硫酰基)氨基]-1-{[4-(8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基]甲基}乙基)-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
2-(4-{(2S)-2-[({3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}羰基)氨基]-3-[(1，2，3-噻二唑-4-基羰基)氨基]丙基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酰胺
N-((1S)-2-[(氨基磺酰基)氨基]-1-{[4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基]甲基}乙基)-3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
(3S)-3-[({3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}氨基]-4-{4-[2-(1，1-二甲基乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]苯基}丁酸
N-[(1S)-2-[(氨基磺酰基)氨基]-1-({4-[2-(1，1-二甲基乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]苯基}甲基)乙基]-3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
N-((1S)-1-{[4-(1H-苯并咪唑-2-基)苯基]甲基}-3-羟丙基)-3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氯-N-[(1S)-3-羟基-1-({4-[5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]苯基}甲基)丙基]-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氯-N-((1S)-1-{[4-(5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)苯基]甲基}-3-羟丙基)-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氯-N-[(1S)-3-羟基-1-({4-[5-(甲氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]苯基}甲基)丙基]-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氯-N-((1S)-1-{[4-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)苯基]甲基}-3-羟丙基)-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氯-N-((1S)-1-{[4-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)苯基]甲基}丙基)-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氯-N-((1S)-1-{[4-(6-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]甲基}-3-羟丙基)-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
2-(4-{(2S)-2-[({3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}羰基)氨基]-4-羟丁基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸乙酯
2-(4-{(2S)-2-[({3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}羰基)氨基]-4-羟丁基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸
N-((1S)-3-氨基-1-{[4-(1H-苯并咪唑-2-基)苯基]甲基}丙基)-3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氰基-N-((1S)-1-([4-(8-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基])甲基}-3-羟丙基)-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
N-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基]甲基}-3-羟丙基)-3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氰基-N-[(1S)-3-羟基-1-({4-[8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯基}甲基)丙基]-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氰基-N-((1S)-3-羟基-1-{[4-(8-羟基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基]甲基}丙基)-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
2-(4-{(2S)-2-[({3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}羰基)氨基]-4-羟丁基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酰胺
2-(4-{(2S)-2-[({3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}羰基)氨基]-4-羟丁基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸乙酯
3-氰基-N-((1S)-3-羟基-1-{[4-(8-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基]甲基}丙基)-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
N-((1S)-1-{[4-(8-氨基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基]甲基}-3-羟丙基)-3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
2-(4-{(2S)-2-[({3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}羰基)氨基]-4-羟丁基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酰胺
3-氰基-N-[(1S)-3-羟基-1-({4-(8-羟基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基}甲基)丙基]-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
N-[(1S)-1-({4-(8-氨基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基}甲基)-3-羟丙基]-3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
N-((1S)-1-{[4-(8-乙酰基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基]甲基}-3-羟丙基)-3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氰基-N-[(1S)-3-羟基-1-({4-[8-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯基}甲基)丙基]-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氰基-N-[(1S)-3-羟基-1-({4-[8-(1-羟基乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯基}甲基)丙基]-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氰基-N-[(1S)-3-羟基-1-{[4-(8-甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基]甲基}丙基]-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氰基-N-[(1S)-({4-[2-(1，1-二甲基乙基)-1-(2-羟乙基)-1H-咪唑-4-基]苯基}甲基)-3-羟丙基]-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
N-[(1S)-1-({4-[1-[2-(乙酰基氨基)乙基]-2-(1，1-二甲基乙基)-1H-咪唑-4-基]苯基}甲基)-3-羟丙基)-3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氰基-N-{(1S)-3-羟基-1-[(4-{8-[(1R)-1-羟乙基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苯基)甲基]丙基}-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氰基-N-{(1S)-3-羟基-1-[(4-{8-[(1S)-1-羟乙基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苯基)甲基]丙基}-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氯-N-[(1S)-3-羟基-1-({4-[8-(1-羟丙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯基}甲基)丙基]-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
N-[(1S)-1-{[4-(8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基]甲基}-3-羟丙基]-3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氯-N-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基]甲基}-3-羟丙基)-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氯-N-[(1S)-3-羟基-1-({4-[8-(1-羟基-2-甲基丙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯基}甲基)丙基]-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
N-[(1R)-4-氨基-1-({4-[8-(1-羟乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯基}甲基)-4-氧代丁基]-3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
N-[(1R)-4-氨基-1-({4-[8-(1-羟乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯基}甲基)-4-氧代丁基]-3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氯-N-((1S)-1-{[4-(3-氟-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基]甲基}-3-羟丙基)-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氰基-N-[(1S)-1-{[4-(3-氟-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基]甲基}-3-羟丙基)-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氯-N-((1S)-2-羟基-1-{[4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基]甲基}-乙基)-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]-N-[(1S)-2-[4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基]-1-(4-吗啉基甲基)乙基]苯甲酰胺
3-氯-N-((1S)-2-(4-羟基-1-哌啶基)-1-{[4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基]甲基}乙基)-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氯-N-((1S)-2-(3-氟-1-吡咯烷基)-1-{[4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基]甲基}乙基)-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氯-N-((1S)-2-[(2S)-2-羟甲基-1-吡咯烷基)-1-{[4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基]甲基}乙基)-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氯-N-((1S)-2-[(2R)-2-羟甲基-1-吡咯烷基)-1-{[4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基]甲基}乙基)-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]-N-((1S)-2-[4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基]-1-{[(2，2，2-三氟乙基)氨基]甲基}乙基)苯甲酰胺
3-氯-N-((1S)-2-[(2-羟乙基)氨基]-1-{[4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基]甲基}乙基)-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氰基-N-((1S)-{[4-(8-乙基-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基]甲基}-3-羟丙基)-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
(3S)-3-[({3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}羰基)氨基]-4-{4-[(苯基羰基)氨基]苯基}丁酮甲酯
3-氯-N-[(1S)-3-羟基-1-({4-[(苯基羰基)氨基]苯基}甲基)丙基]-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氯-N-{(1S)-1-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)甲基]-3-羟丙基}-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
(4-{(2S)-2-[({3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}羰基)氨基]-4-羟丁基}苯基)胺甲酸苯基甲酯
3-氯-N-((1S)-3-羟基-1-{[4-({[2-(甲氨基)苯基]羰基}氨基)苯基]甲基}丙基)-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
N-(4-{(2S)-2-[({3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}羰基)氨基]-4-羟丁基}苯基)-4-吡啶羧酰胺
3-氯-N-[(1S)-1-({4-[(环己基羰基)氨基]苯基}甲基)-3-羟丙基]-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氯-N-[(1S)-({4-[(3，3-二甲基丁酰基)氨基]苯基}甲基)-3-羟丙基]-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氯-N-[(1S)-3-羟基-1-({4-[(苯基乙酰基)氨基]苯基}甲基)丙基]-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氯-N-{(1S)-3-羟基-1-[(4-{[(苯基氨基)羰基]氨基}苯基)甲基]丙基}-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氰基-N-((1S)-3-羟基-1-{[4-(8-甲基-5-氧代-5，6-二氢咪唑并[1，2-c]嘧啶-2-基)苯基]甲基}丙基)-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氰基-N-((1S)-3-羟基-1-{[4-(1-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑-6-基)苯基]甲基}丙基)-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氰基-N-((1S)-3-羟基-1-{[4-(8-氧代-7，8-二氢咪唑并[1，2-c]吡嗪-2-基)苯基]甲基}丙基)-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
2，3-二氯-N-((1S)-3-羟基-1-{[4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基]甲基}丙基)-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
N-((1S)-3-羟基-{[4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基]甲基}丙基)-4-[(1-甲基乙基)氧基]-3-硝基苯甲酰胺
3-氯-N-[(1S)-2-[(羟基乙酰基)氨基]-1-({4-[8-(1-羟乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯基}甲基)乙基]-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氯-N-[(1S)-2-{4-[8-(1-羟基乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯基}-1-({[(2R)-2-羟基丙酰基]氨基}甲基)乙基]-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氯-N-[(1S)-2-{4-[8-(1-羟基乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯基}-1-({[(2S)-2-羟基丙酰基]氨基}甲基)乙基]-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氯-N-[(1S)-2-[(N，N-二甲基甘氨酰基)氨基]-1-({4-[8-(1-羟乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯基}甲基)乙基]-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
N-[(1S)-2-(D-丙氨酰基氨基)-1-({4-[8-(1-羟乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯基}甲基)乙基]-3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氯-N-[(1S)-3-羟基-1-({4-[8-(1-羟乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯基}甲基)丙基]-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氯-N-((1S)-2-{4-[8-(1-羟乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯基}-1-{[(2-甲基丙氨酰基)氨基]甲基}乙基)-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
(3S)-3-[({3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}羰基)氨基]-4-{4-[(苯基羰基)氨基]苯基}丁酸3-氯-N-{(1S)-3-羟基-1-{(4-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基苯基)甲基}丙基}-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氯-N-[(1S)-1-({4-[2-(1，1-二甲基乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯基}甲基)-3-羟丙基]-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氯-N-{(1S)-3-羟基-1-[(4-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基苯基)甲基]丙基}-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氯-N-{(1S)-3-羟基-1-[(4-咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基苯基)甲基]丙基}-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氯-N-((1S)-3-羟基-1-{[4-(5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基]甲基}丙基)-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氯-N-((1S)-3-羟基-1-{[4-(7-甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)苯基]甲基}丙基)-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氰基-N-{(1S)-3-羟基-1-[(4-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-基苯基)甲基]丁基}-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氰基-N-((1S)-3-羟基-1-{[4-(3-甲基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-基)苯基]甲基}丁基)-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氰基-N-((1S)-1{[4-(2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-基)苯基]甲基}-3-羟丁基)-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氰基-N-((1S)-1-{[4-(1，1-dioxido-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-基)苯基]甲基}-3-羟丁基)-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
N-[(1S)-1-({4-[1-(3-氨基丙基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1H-咪唑-4-基]苯基}甲基)-3-羟丙基]-3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]-N-[(1S)-2-[4-(8-甲基咪唑并[2，1-a]吡啶-2-基)苯基]-1-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)乙基]苯甲酰胺
3-氰基-N-[(1S)-1-({4-[8-(3，5-二甲基-4-异噁唑基)咪唑并[2，1-a]吡啶-2-基]苯基}甲基)-3-羟丙基]-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氰基-N-((1S)-3-羟基-1-{[4-[8-苯基咪唑并[2，1-a]吡啶-2-基]苯基]甲基}丙基)-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氰基-N-[(1S)-3-羟基-1-({4-[8-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[2，1-a]吡啶-2-基]苯基}甲基)丙基]-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氰基-N-[(1S)-3-羟基-1-({4-[8-(4-异噁唑基)咪唑并[2，1-a]吡啶-2-基]苯基}甲基)丙基]-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
N-((1S)-1-{[4-[8-乙酰基咪唑并[2，1-a]吡啶-2-基]苯基]甲基}-3-羟丙基)-3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
(2E)-3-[2-(4-{(2S)-2-[({3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}羰基)氨基]-4-羟丁基}苯基)咪唑并[2，1-a]吡啶-8-基]-2-丙烯酸乙酯
(2E)-3-[2-(4-{(2S)-2-[({3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}羰基)氨基]-4-羟丁基}苯基)咪唑并[2，1-a]吡啶-8-基]-2-丙烯酸
N-{(1S)-1-[(4-{8-[(1E)-氨基-3-氧代-1-丙烯-1-基]咪唑并[2，1-a]吡啶-2-基}苯基)甲基]-3-羟丙基}-3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
N-[(1S)-1-({4-[8-(3-氨基-3-氧代丙基)咪唑并[2，1-a]吡啶-2-基]苯基}甲基)-3-羟丙基]-3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氯-N-((1S)-1-{[4-(3-氯-8-甲基咪唑并[2，1-a]吡啶-2-基)苯基]甲基}-3-羟丙基)-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
N-((1S)-1-{[4-(3-氯-8-甲基咪唑并[2，1-a]吡啶-2-基)苯基]甲基}-3-羟丙基)-3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氰基-N-[(1S)-({3-氟-4-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]苯基}甲基)-3-羟丙基]-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氯-N-((1S)-2-羟基-1-{[5-(8-甲基咪唑并[2，1-a]吡啶-2-基)苯基]甲基}乙基)-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氯-N-((1S)-2-羟基-1-{[5-(8-甲基咪唑并[2，1-a]吡啶-2-基)吩基]甲基}乙基)-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氯-N-[(1S)-1-({4-[2-(1，1-二甲基乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-2-氟苯基}甲基)-3-羟丙基]-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氯-N-[(1S)-1-({4-[2-(1，1-二甲基乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-2，6-二氟苯基}甲基)-3-羟丙基]-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氯-N-[(1S)-1-({2-氯-4-[2-(1，1-二甲基乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]苯基)甲基)-3-羟丙基]-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氯-N-[(1S)-1-({5-[2-(1，1-二甲基乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-2-吡啶基}甲基)-3-羟丙基]-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氯-N-((1S)-1-{[2-氯-4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基]甲基}-3-羟丙基)-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氯-N-((1S)-1-{[2-氯-4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基]甲基}-3-羟丙基)-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氯-N-((1S)-{[2，5-二氟-4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基]甲基}-3-羟丙基)-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氯-N-((1S)-{[3-氯-4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基]甲基}-3-羟丙基)-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氯-N-[(1S)-({4-[2-(1，1-二甲基乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]苯基}甲基)-3-(甲氨基)-3-氧代丙基]-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氰基-N-[(1S)-2-{4-[2-(1，1-二甲基乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]苯基}-1-({[(苯基氨基)羰基]氨基}甲基)乙基]-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氰基-N-[(1S)-2-{4-[2-(1，1-二甲基乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]苯基}-1-({[(乙氨基)羰基]氨基}甲基)乙基]-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
N-[(1S)-2-(4-氨基磺酰基)-1-({4-[2-(1，1-二甲基乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]苯基}甲基)乙基]-3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氰基-N-((1S)-2-{4-[2-(1，1-二甲基乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]苯基}-1-({[(甲基磺酰基)氨基]甲基}乙基)-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氰基-N-{(1S)-2-{4-[2-(1，1-二甲基乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]苯基}-1-[({[(2-羟乙基)氨基]羰基}氨基)甲基]乙基}-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
N-[(S)-1-[4-(2-叔丁基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-苄基]-2-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-乙基]-3-氰基-4-异丙氧基-苯甲酰胺
(4R)-4-[({3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}羰基)氨基]-5-{4-[2-(1，1-二甲基乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]苯基}戊酸
N-((1S)-2-氨基-1-{[4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基]甲基}乙基)-3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
N-((1S)-2-(乙酰基氨基)-1-{[4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基]甲基}乙基)-3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氯-N-((1S)-2-{[(2R)-2-羟基丙酰基]氨基}-1-{[4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基]甲基}乙基)-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氯-N-[(1S)-2-[(N，N-二甲基甘氨酰基)氨基]-1-({4-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]苯基}甲基)乙基]-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氰基-N-[(1S)-2-[(N，N-二甲基甘氨酰基)氨基]-1-({4-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]苯基}甲基)乙基]-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
3-氯-N-((S)-4-羟基-1-(4-(1-甲基-2-((R)-1-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-1H-咪唑-4-基)苯基)丁烷-2-基)-4-异丙氧基苯甲酰胺
3-氯-N-((S)-4-羟基-1-(4-(1-甲基-2-((R)-1-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-1H-咪唑-4-基)苯基)丁烷-2-基)-(1，1，1-三氟丙烷-2-基氧基)苯甲酰胺
3-氯-N-((S)-4-羟基-1-(4-(1-甲基-2-((R)-1-(2-氧代噁唑烷-3-基)-1H-咪唑-4-基)苯基)丁烷-2-基)-4-异丙氧基苯甲酰胺
3-氯-N-((S)-4-羟基-1-(4-(1-甲基-2-((R)-1-(2-氧代噁唑烷-3-基)乙基)-1H-咪唑-4-基)苯基)丁烷-2-基)-(1，1，1-三氟丙烷-2-基氧基)苯甲酰胺。
特别化合物包括显示于下表中的那些：
Figure A20058002189900941
表2
 R11 R3 R8 R9 R5 R10
 Cl 苯基 H H 4-异丙氧基-3-氯-苯甲酰基-氨基- H
 Cl 羟甲基- 2-叔丁基-3H-咪唑-4-基 H H H
 Cl 羟甲基- 苄基氨基- H H H
 Cl H 2-叔丁基-3H-咪唑-4-基 H H H
Cl 羟甲基- 4-叔丁基-5-甲基-1H-咪唑-2-基 H  H  H
Cl 羟甲基- 5-叔丁基-4H-[1，2，4]三唑-3-基 H  H  H
Cl 羟甲基- 1H-苯并咪唑-2-基 H  H  H
Cl 羟甲基- 4-叔丁基-咪唑-1-基 H  H  H
Cl H 1H-苯并咪唑-2-基 H  H  H
Cl 甲氧基甲基- 2-叔丁基-3H-咪唑-4-基 H  H  H
Cl 3-羟基丙基- 苄氧基- H  H  H
Cl H 2-甲氨基-苯甲酰基氨基- H  H  H
Cl 羟甲基- 苄氧基- Cl  H  H
Cl 羟甲基- 苄氧基- 羟甲基-  H  H
Cl 羟甲基- 4-叔丁基-1H-咪唑-2-基 H  H  H
Cl 2-羟基乙基- 苄氧基- H  H  H
Cl H 苄氧基- H  H  H
Cl 羟甲基- 叔丁氧基羰基-氨基- H  H  H
Cl H OH H  H  H
氰基 羟甲基- 苄氧基- 氰基  H  H
Cl 羟甲基- 苄氧基- 氰基  H  H
Cl H 氨基 H  H  H
氰基 2-羟基乙基- 4-氰基-苄基- H  H  H
Cl 羟甲基- 4-叔丁基-1-甲基-1H-咪唑-2-基 H  H  H
氰基 羟甲基- 苄氧基- Cl  H  H
Cl 羟甲基- H H  H  H
 Cl H H  H  OH  H
 Cl H H  甲氧基-  H  H
 Cl H F  H  H  H
 Cl 吡啶-4-基-甲基-氨基-甲基- 苯基  H  H  H
 Cl 氰基 H  H  H  H
 Cl 羟甲基- 苄氧基-  Cl  H  H
 Cl 二甲氨基-甲基- 苯基  H  H  H
 Cl 吡啶-3-基-甲基-氨基-甲基- 苯基  H  H  H
 Cl 羟甲基- 2-甲氨基-苯甲酰基氨基  H  H  H
 Cl 羟甲基- 2-叔丁基-2H-四唑-5-基  H  H  H
 Cl (1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-甲基- 4-异丙基-4，5-二氢-恶唑-2-基  H  H  H
 Cl 氨基甲基- 苯基  H  H  H
 Cl (1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-甲基- 苯基  H  H  H
 Cl 苯基 H  氨基  H  H
 Cl 羟甲基- 羟基  H  H  H
 Cl 氨基甲基- H  H  H  H
 Cl 1H-四唑-5-基 H  H  H  H
 Cl 二甲氨基- H  H  H  H
 Cl H 苯氧基-  H  H  H
 Cl H Cl H  H  H
 Cl H H H  吗啉基  H
 Cl H 甲氧基 H  H  H
 Cl 羟甲基- Cl H  H  H
 Cl H 亚甲基二氧基-  H  H
 Cl H H Cl  H  H
 Cl 吡啶-2-基甲基-氨基-甲基- 苯基 H  H  H
 Cl 氰基-(吡啶-2-基甲氨基)-甲基- 苯基 H  H  H
 Cl 2-羟基乙基-氨基甲基- 苯基 H  H  H
 Cl 羟甲基- H H  OH  H
 Cl 氨基乙基-氨基甲基- 苯基 H  H  H
 Cl 甲氧基甲基- H H  H  H
 Cl 氯甲基- 苯基 H  H  H
 Cl 羟甲基- 苯基 H  H  H
 Cl 羟甲基- 苄氧基- H  H  H
 Cl H 氨基磺酰基- H  H  H
 Cl 羟甲基- 氰基 H  H  H
 Cl 羟甲基- 氨甲酰基- H  H  H
 Cl i-丙基氨基-甲基- 环丙基-甲氧基- H  H  H
 Cl 甲氨基-甲基- 苯基 H  H  H
 Cl 甲氨基-甲基- 羟甲基- H  H  H
 Cl 氨基甲基- 环丙基-甲氧基- H  H  H
Cl 乙基氨基-甲基- 苯基- H  H  H
Cl 苄基氨基甲基- 苯基 H  H  H
Cl N-(2-羟基丙基)-氨基甲基- 苯基 H  H  H
Cl 2-羟基乙基- 5-叔丁基-4-甲基-1H-咪唑-2-基 H  H  H
Cl 羟甲基- 2-叔丁基-1-甲基-1H-咪唑-4-基 H  H  H
Cl 甲基- 2-叔丁基-1H-咪唑-4-基 H  H  H
Cl 羟甲基- 5-甲基-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基 H  H  H
Cl 羟甲基- 1-叔丁基-2-甲基-1H-咪唑-4-基 H  H  H
氰基 2-羟基乙基- 3-羟基-2-甲基-丙氧基- H  H  H
Cl 2-氨基乙基- 4-叔丁基-5-甲基-1H-咪唑-2-基 H  H  H
氰基 2-羟基乙基- 5-叔丁基-异恶唑-3-基 H  H  H
氰基 羟甲基- 1H-苯并咪唑-2-基 H  H  H
氰基 羟甲基- 1-甲氧基甲基-1H-苯并咪唑-2-基 H  H  H
氰基 羟甲基- 4-叔丁基-5-甲基-1H-咪唑-2-基 H  H  H
Cl 羟甲基- 环丙基甲氧基- H  H  H
Cl H 叔丁氧基羰基- H  H  H
Cl 氨基甲基- 2-叔丁基-1H-咪唑-4-基 H  H  H
氰基 甲氨基- 5-叔丁基-4-甲基-1H-咪唑-2-基 H  H  H
氰基 H 苄氧基- H  H  H
氰基 2-羟基乙基- 5-叔丁基-4-甲基-1H-咪唑-2-基 H  H  H
氰基 羟甲基- 苄氧基- F  H  H
Cl 羟甲基- 苄氧基- 二甲基氨甲酰基-  H  H
Cl 羟甲基- 苄氧基- 羧基-  H  H
Cl 羟甲基- 苄氧基- F  H  H
氰基 羟甲基- 苄氧基- Cl  H  H
氰基 羟甲基- 2-叔丁基-1-甲基-1H-咪唑-4-基 H  H  H
氰基 甲基- 2-叔丁基-1H-咪唑-4-基 H  H  H
氰基 羟甲基- 1-叔丁基-2-甲基-1H-咪唑-4-基 H  H  H
氰基 羟甲基- 苄氧基- 羧基  H  H
氰基 2-羟基乙基- 2-氰基-苄氧基- H  H  H
氰基 2-羟基乙基- 3-氰基-苄氧基- H  H  H
氰基 2-氨基乙基- 4-叔丁基-5-甲基-1H-咪唑-2-基 H  H  H
氰基 羟甲基- 苄氧基- 二甲基氨甲酰基-  H  H
氰基 羟甲基- 苄氧基- 甲基氨甲酰基-  H  H
Cl 氨基- 苄氧基- H  H  H
Cl 2-(乙酰基氨基)-乙基- 4-叔丁基-5-甲基-1H-咪唑-2-基 H  H  H
氰基 2-羟基乙基- 苄氧基- H  H  H
Cl 氨基甲基- 5-叔丁基-4-甲基-1H-咪唑-2-基 H  H  H
氰基 2-(甲氧基羰基氨基)-乙基- 4-叔丁基-5-甲基-1H-咪唑-2-基 H  H  H
氰基 羟甲基- 苄氧基- 乙酰基氨基-  H  H
Cl H 2-甲氨基-苯甲酰基氨基- H  H  H
Cl H 苄氧基- H  H  H
氰基 2-氨基乙基- 4-叔丁基-5-甲基-1H-咪唑-2-基 H  H  H
氰基 羟甲基- 苄氧基- 羟基  H  H
Cl 氨基甲基- 1H-苯并咪唑-2-基 H  H  H
Cl 羟甲基- 苄氧基- H  H  H
Cl 羟甲基- 羟基 H  H  H
Cl H 氨基 H  H  H
Cl H 叔丁氧基羰基- H  H  H
Cl H 羟基 H  H  H
Cl H 硝基 H  H  H
Cl 羟甲基- 4-叔丁基-1H-咪唑-2-基 H  H  H
Cl 羟甲基- 苄氧基- 二甲基氨甲酰基-  H  H
Cl 羟甲基- 4-叔丁基-1-甲基-1H-咪唑-2-基 H  H  H
氰基 羟甲基- 苄氧基- 羧基-  H  H
氰基 2-羟基乙基- 4-氰基苄氧基- H  H  H
氰基 2-羟基乙基- 3-氰基苄氧基- H  H  H
氰基 羟甲基- 苄氧基- 氰基  H  H
Cl 氨基 苄氧基- H  H  H
氰基 2-羟基乙基- 2-氰基苄氧基- H  H  H
氰基 羟甲基- 3-叔丁基-3H-咪唑-4-基 H  H  H
氰基 羟甲基- 苄氧基- 乙酰基氨基-  H  H
氰基 H 苄氧基- H  H  H
Cl 羟甲基- 苄氧基- F  H  H
氰基 2-羟基乙基- 5-叔丁基-4-甲基-1H-咪唑-2-基 H  H  H
Cl 羟甲基- 2-叔丁基-3H-咪唑-4-基 H  H  H
Cl 羟甲基- 苄氧基- 二甲氨基-甲基-  H  H
氰基 羟甲基- 苄氧基- Cl  H  H
氰基 羟甲基- 苄氧基- 氟  H  H
Cl 羟甲基- 4-叔丁基-咪唑-1-基 H  H  H
Cl 甲氧基甲基- 2-叔丁基-3H-咪唑-4-基 H  H  H
Cl H 1H-苯并咪唑-2-基 H  H  H
Cl 氨基甲基- 5-叔丁基-4-甲基-1H-咪唑-2-基 H  H  H
Cl 羟甲基- 苄氧基- 氰基  H  H
Cl 羟甲基- 苄氧基- 羧基-  H  H
氰基 氨基甲基- 5-叔丁基-4-甲基-1H-咪唑-2-基 H  H  H
氰基 羟甲基- 苄氧基- 甲基氨甲酰基-  H  H
氰基 羟甲基- 苄氧基- 二甲基氨甲酰基-  H  H
碘 2-羟基乙基- 5-叔丁基-4-甲基-1H-咪唑-2-基 H  H  H
Cl 2-羟基乙基- 5-叔丁基-4-甲基-1H-咪唑-2-基 H  H  H
Cl 羟甲基- 1-叔丁基-2-甲基-1H-咪唑-4-基 H  H  H
氰基 2-羟基乙基- 羟基- H  H  H
氰基 2-羟基乙基- 3-羟基-2-甲基-丙氧基- H  H  H
氰基 羟甲基- 2-叔丁基-1-甲基-1H-咪唑-4-基 H  H  H
Cl 羟甲基- 5-甲基-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基 H  H  H
氰基 羟甲基- 5-甲基-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基 H  H  H
Cl 甲基- 2-叔丁基-1H-咪唑-4-基 H  H  H
氰基 羟甲基- 1-叔丁基-2-甲基-1H-咪唑-4-基 H  H  H
Cl H 2-叔丁基-3H-咪唑-4-基 H  H  H
Cl 2-氨基乙基- 4-叔丁基-5-甲基-1H-咪唑-2-基 H  H  H
Cl 氨基甲基- 环丙基-甲氧基- H  H  H
Cl 异丙基氨基-甲基- 环丙基-甲氧基- H  H  H
氰基 羟甲基- 4-叔丁基-5-甲基-1H-咪唑-2-基 H  H  H
 Cl 羟甲基- 2-叔丁基-2H-四唑-5-基 H  H  H
 Cl 羟甲基- 苄氧基- 羟甲基-  H  H
 Cl 氨基甲基- 氨甲酰基- H  H  H
 Cl 羟甲基 苄基氨基- H  H  H
 Cl 羟甲基 2-甲氨基-苯甲酰基氨基- H  H  H
 Cl 氨基甲基- 4-异丙基-4，5-二氢-恶唑-2-基 H  H  H
 Cl 2-羟基乙基- 苄氧基- H  H  H
 Cl 羟甲基- 5-叔丁基-4H-[1，2，4]三唑-3-基 H  H  H
 Cl 羟甲基- 4-叔丁基-5-甲基-1H-咪唑-2-基 H  H  H
 Cl 羟甲基- 叔丁氧基羰基氨基- H  H  H
 Cl 羟甲基- 环丙基甲氧基- H  H  H
 Cl (1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-甲基- 氨甲酰基- H  H  H
 Cl 羟甲基- 氰基 H  H  H
 Cl 3-羟基丙基- 苄氧基- H  H  H
 氰基 羟甲基- 1-甲氧基甲基-1H-苯并咪唑-2-基 H  H  H
 Cl (1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-甲基- 1H-苯并咪唑-2-基 H  H  H
 氰基 羟甲基- 2-叔丁基-3H-咪唑-4-基 H  H  H
 氰基 2-羟基乙基- 羟基- H  H  H
 氰基 羟甲基- 1H-苯并咪唑-2-基 H  H  H
 Cl 羟甲基- 2H-四唑-5-基 H  H  H
 Cl 氨基甲基- 2-叔丁基-1H-咪唑-4-基 H  H  H
 氰基 2-羟基乙基- 苄氧基- H  H  H
 Cl 羟甲基- 苄氧基 H  H  H
 Cl 羟甲基- 2-叔丁基-1-甲基-1H-咪唑-4-基 H  H  H
 Cl 2-羟基乙基- 5-叔丁基-[1，2，4]恶二唑-3-基甲氧基- H  H  H
 Cl H H H  H  Cl
 Cl H H H  H  甲氧基-
 Cl 4-甲基-哌嗪-1-基甲基- 苯基 H  H  H
 Cl (2-氨基-乙基氨基)-氰基-甲基- 苯基 H  H  H
 Cl (哌嗪-1-基)-氰基-甲基- 苯基 H  H  H
 Cl 氰基-(2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-甲基- 苯基 H  H  H
 Cl (2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-甲基- 苯基 H  H  H
 Cl 羟甲基- 4-异丙基-4，5-二氢-恶唑-2-基 H  H  H
 Cl 氨基甲基- 1H-苯并咪唑-2-基 H  H  H
 Cl 1H-四唑-5-基 苯基 H  H  H
 Cl 吗啉-4-基甲基- 苯基 H  H  H
 Cl [2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-乙基氨基]-甲基- 苯基 H  H  H
Figure A20058002189901051
表3
R11 R7 R5 R6
Cl 甲氨基- H 4-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯基-
Cl (吡啶-4-基)甲基-氨基- H 吩-3-基
Cl 氨基 H 4-羟苯基-
Cl 甲氨基- H 3-氯苯基-
Cl 甲氨基- H 4-(N＝N＝N)-苯基-
Cl 甲氨基- H 苯并[b]噻吩-3-基
Cl 甲氨基- H 吡啶-2-基
Cl 甲氨基- H 吡啶-3-基
Cl 甲氨基- H 环己基-
Cl 甲氨基- H 萘-1-基
Cl 异丙基氨基- H 苯基
Cl 甲氨基- H 4-联苯基-
Cl 甲氨基- H 噻唑-4-基
Cl 甲氨基- H 4-联苯基-
Cl 氨基 H 4-联苯基-
Cl 甲氧基- H 4-联苯基-
Cl 甲氨基- H 苯基
Cl 甲氨基 H  4-异丁基氨磺酰基-苯基-
Cl (1-氨甲酰基-2-甲基-丙基)-氨基- H  4-联苯基
Cl 氨甲酰基甲基-氨基- H  4-叔丁氧基苯基-
Cl 甲基-氨基- H  4-异丙基氨磺酰基-苯基-
Cl 氨基 H  4-环己基氧基-苯基-
Cl 甲基-氨基 H  4-(1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-苯基-
Cl 甲基-氨基 H  4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基-
Cl 甲基-氨基 H  4-二苄基氨基-苯基-
Cl 甲氨基- H  4-氯苯基
Cl 甲氨基- H  吡啶-4-基
Cl 甲氨基- H  5-甲氧基-1H-吲哚-3-基
Cl 氨基 H  苯基
Cl OH H  苯基
Cl 甲氨基- H  苯基
Cl 氨甲酰基甲基-氨基- H  4-异丁酰基氨基-苯基-
Cl 氨甲酰基甲基-氨基- H  4-(3-甲基-丁酰基氨基)-苯基-
Cl 氨甲酰基甲基-氨基- H  4-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-苯基-
Cl 氨甲酰基甲基-氨基- H  4-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-苯基-
Cl 甲氨基 H  4-(苄基氨基)-苯基-
Cl 氨甲酰基甲基-氨基- H  4-(环己烷羰基-氨基)-苯基-
Cl 甲氨基- H  4-(苄基氧基)-苯基-
Cl 氨甲酰基甲基-氨基- H  4-(4-异丙基-4，5-二氢-噁唑-2-基)-苯基-
Cl 叔丁氧基 H  4-(4-吗啉-4-基)-[1，2，5]-噻二唑-3-基氧基)-苯基-
Cl 甲氧基- H  4-(4-异丙基-4，5-二氢-噁唑-2-基)-苯基-
Cl 氨甲酰基甲基-氨基- H  4-(环丙基-甲氧基)-苯基-
Cl 氨基- H  4-(2-氧代-3-苯基-环戊基氧基)-苯基-
Cl 氨基- H  4-(3-溴-[1，2，4]-噻二唑-5-基氧基)-苯基-
Cl 甲氨基 H  2-苯基-1H-苯并咪唑-5-基
Cl 乙氧基- H  4-(4-叔丁基-5-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基-
氰基 甲氨基- H  4-苄基氧基-苯基-
Cl 甲氨基- H  4-[(3-氟苯基)-羰基氨基]-环己基-
Cl 甲氨基- H  4-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯基-
Cl 甲氨基 H  4-苄氧基-苯基-
Cl 甲氨基 H  4-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯基-
Cl 氨基 H  4-(1-甲氧基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基-
Cl 甲氨基- H  4-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基-苯基-
Cl 甲氨基- H  4-(4-氨基甲基-苄酰基氨基)-苯基-
Cl 甲氧基- H  4-(甲氧基羰基)-苯基-
Cl 甲氨基- H  4-(4-烯丙基氨甲酰基-1H-咪唑-2-基)-苯基-
Cl 甲氨基 H  4-[(6-吗啉-4-基-吡啶-3-羰基)-氨基]-苯基-
Cl 甲氨基 H  4-(4-氯-苄酰基氨基)-苯基-
Cl 甲氨基 H  (3-叔丁基-脲基)-环己烷-4-基
Cl 甲氨基 H  4-(4-二甲基氨甲酰基-1H-咪唑-2-基)-苯基-
Cl 甲氨基 H  (1H-苯并咪唑-2-基)-环己烷-4-基
Cl 甲氨基 H  氨甲酰基-1-环己烷-4-基
Cl 甲氨基 H  4-(2-氯-苯甲酰基)-氨基-苯基-
Cl 甲氨基 H  4-[4-(吗啉-4-羰基)-1H-咪唑-2-基]-苯基-
甲氧基 甲氨基 H  4-苄基氧基-苯基-
Cl 甲氨基 H  氨甲酰基-环己烷-4-基
Cl 甲氨基 H 4-(3-氯-苯甲酰基)-氨基-苯基-
Cl 甲氨基 H 叔丁氧基羰基-氨基-环己烷-4-基
Cl 甲氨基 H 苄基氨甲酰基-环己烷-4-基
Cl 甲氨基 H 4-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-噻唑-2-基]-苯基-
Cl 甲氨基 H 4-[4-(2-羧基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑--2-基]-苯基-
Cl 甲氨基- H 4-叔丁氧基羰基氨基-苯基-
Cl 甲氨基 H 叔丁氧基羰基氨基-环己烷-4-基
Cl 甲氨基 H (4-叔丁基-1H-咪唑--2-基)-环己烷-4-基
Cl 甲氨基 H 4-[4-(2-乙氧基羰基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-苯基-
Cl 甲氨基- H 4-氨基环己基-
Cl 甲氨基 H 4-(吡啶-3-基氨甲酰基)-环己基-
Cl 甲氨基 H 4-(4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-苯基-
Cl 甲氨基 H 4-[4-(1H-吡唑-3-基氨甲酰基)-1H-咪唑-2-基]-苯基-
Cl 甲氨基 H 4-(4-丙基氨甲酰基-1H-咪唑-2-基)-苯基-
Cl 甲氨基 H 4-(4-环丙基氨甲酰基-1H-咪唑-2-基)-苯基-
氟 甲氨基 H 4-苄基氧基苯基-
Cl 甲氨基 H 4-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基-
Cl 甲氨基 H 4-(4-环丙基甲基-氨甲酰基-1H-咪唑-2-基)-苯基-
Cl 甲氨基 H 4-苯并咪唑-1-基-苯基-
Cl 甲氨基 H 4-[4-(2-甲氧基-乙基氨甲酰基)-1H-咪唑-2-基]-苯基-
Cl 甲氨基 H  4-(4-异丙基氨甲酰基-1H-咪唑-2-基)-苯基-
Cl 甲氨基 H  4-[4-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-苯基-
Cl 甲氨基 H  4-(吡啶-4-基氨甲酰基)-环己基-
Cl 甲氨基 H  4-[4-(3-甲氧基-丙基氨甲酰基)-1H-咪唑-2-基]-苯基-
Cl 甲氨基 H  4-(4-羟甲基-噻唑-2-基)-苯基-
Cl 甲氨基 H  4-[4-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-苯基-
Cl 甲氨基 H  4-(异丙基羰基-氨基)-环己基-
Cl 甲氨基 H  4-[4-(吡啶-4-基氨甲酰基)-1H-咪唑-2-基]-苯基-
Cl 甲氨基 H  4-[4-(3-甲基-丁基氨甲酰基)-1H-咪唑-2-基]-苯基-
Cl 甲氨基 H  4-[4-(3-甲氧基-苯基氨甲酰基)-1H-咪唑-2-基]-苯基-
Cl 甲氨基 H  4-异丁基羰基-氨基-环己基-
Cl 甲氨基 H  4-(2-氟-苄酰基氨基)-环己基-
Cl 甲氨基 H  4-[4-(2-二甲基氨基-乙基氨甲酰基)-1H-咪唑-2-基]-苯基-
Cl 甲氨基 H  4-(6-异丙基-4-氧代-1，4-二氢-嘧啶-2-基)-苯基-
Cl 甲氨基 H  4-(4-吗啉-4-基-苄酰基氨基)-苯基-
Cl 氨基 H  4-羟基环己基-
Cl 甲氨基- H  4-(4-乙氧基羰基-1H-咪唑-2-基)-苯基-
Cl 甲氨基 H  4-(5-苄基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基-
Cl 甲氨基 H  4-氰基苯基-
Cl (吡啶-3-基-甲基)-氨基 H  苯基
Cl 甲氨基 H  对-甲苯基-
Cl 甲氨基 H  3-羟基苯基-
Cl 甲氨基 H  噻吩-2-基-
Cl 甲氨基 H  2-羟基苯基-
Cl 甲氨基 H  4-联苯基-
Cl 甲氨基 H  1-甲基-1H-咪唑-4-基-
Cl 甲氨基 H  4-(4-氰基苯基)-苯基-
Cl 甲氨基 H  3-甲氧基苯基-
Cl (呋喃-2-基-甲基)-氨基 H  苯基
Cl 甲氨基 H  4-(2-羟苯基)-苯基-
Cl 甲氨基 H  2-氟苯基-
Cl 甲氨基 H  4-叔丁基苯基-
Cl 甲氨基 H  4-联苯基-
Cl 甲氨基 H  萘-2-基
Cl 甲氨基 H  4-联苯基-
Cl 茚满-2-基-氨基- H  苯基
Cl 甲氨基 H  4-(3-氟苯基)-苯基-
Cl 甲氨基 H  4-(4-羟基苯氧基)-苯基-
Cl 甲氨基 H  4-(3-甲氧基苯基)-苯基-
Cl 吡啶-2-基-氨基- H  苯基
Cl 甲氨基 H  1H-[1，2，4]-三唑-1-基
Cl (2-甲基-丙基)-氨基- H  苯基
Cl 甲氨基 H  4-(2-氟苯基)-苯基-
Cl 甲氨基 H  异喹啉-3-基
Cl 甲氨基 H  3-氟苯基-
Cl 二甲基氨基 H  4-联苯基-
Cl 甲氨基 H  4-(苯基羰基)-苯基-
Cl 甲氨基 H  4-氟苯基-
Cl OH H  4-联苯基-
Cl 乙氨基 H  4-联苯基-
Cl 甲氨基 H  4-羟基苄基-
Cl 甲氨基 甲基  羟基
Cl 甲氨基 H  1H-吲哚-2-基
Cl 氨基 H  异丙基
Cl 甲氨基 H  1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基
Cl (2-二甲基氨基)-乙基-氨基- H  苯基
Cl 甲氨基 H  2-氯苯基
Cl (3-羟丙基)-氨基 H  苯基
Cl 甲氨基 甲基  苯基
Cl 氨基 H  4-(嘧啶-2-基氧基)-苯基-
Cl 甲氨基 H  苄基-
Cl 甲氨基 H  4-羧基苯基-
Cl 甲氨基 H  4-溴苯基-
Cl 甲氨基 H  苄基-
Cl 甲氨基 H  4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-苯基-
Cl 甲氨基 H  4-胺苯基-
Cl 吡啶-2-基甲基-氨基- H  苯基
Cl 甲氨基 H  4-氨基甲基-苯基-
Cl 甲氨基 H  4-乙酰基氨基-苯基-
Cl 甲氨基 H  4-(噻吩-2-基)-苯基-
Cl 甲氨基 H  4-(羟基-苯基-甲基)-苯基-
Cl 甲氨基 H  2-溴苯基-
Cl 氨基 H  4-(5-甲基-异噁唑-3-基甲氧基)-苯基-
Cl 甲氨基 H  4-(4-甲基苯基)-苯基-
Cl 甲氨基 H  4-(3-羟苯基)-苯基-
Cl 甲氨基 H  4-苄氧基-苯基-
Cl 甲氨基 H  4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基-
Cl 甲氨基 H  4-羟苯基-
Cl 环丙基氨基- H  苯基
Cl 甲氧基 H  4-羟苯基-
Cl (四氢-呋喃-2-基-甲基)-氨基 H  苯基
Cl 甲氨基 H  4-三氟甲基苯基-
Cl 甲氨基 H  4-[(6-吗啉-4-基-吡啶-3-羰基)-氨基]-苯基-
Cl 甲氨基 H  4-(3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]-吡啶-2-基)-苯基-
Cl 甲氨基 H  4-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯甲酰基氨基]-苯基-
Cl 甲氨基 H  4-(4-氨基甲基-苯甲酰基氨基)-苯基-
Cl 甲氨基 H  4-(4-羧基-噻唑-2-基)-苯甲酸
Cl 甲氨基 H  4-(6-氧代-1，6-二氢-嘧啶-2-基)-苯基-
Cl 甲氨基 H  4-溴苯基
Cl 甲氨基 H  4-[4-(2-甲氧基-乙基氨甲酰基)-唑-2-基]-苯基-
Cl 甲氨基 H  4-[4-(异丙基氨甲酰基)-噻唑-2-基]-苯基-
Cl 甲氨基 H  4-[4-(二甲基氨甲酰基)-噻唑-2-基]-苯基-
Cl 甲氨基 H  4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯基-
Cl 甲氨基 H  4-[4-(吗啉-4-羰基)-噻唑-2-基]-苯基
Cl 甲氨基 H  4-苄氧基-3-甲氧基苯基
Cl 甲氨基 H  4-(2-呋喃-2-基-噻唑-4-基)-苯基
Cl 1-氨甲酰基-2-甲基-丙氨基 H  4-联苯基-
Cl 甲氨基 H  4-(二苄基氨基)-苯基-
Cl 甲氨基 H  4-(1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-苯基-
Cl 甲氨基 H  4-(苄基氨基)-苯基-
Cl 甲氨基 H  4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基-
Cl 氨甲酰基-甲基氨基- H  4-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-苯基
Cl 氨甲酰基-甲基氨基- H  4-[(环己基羰基)-氨基]-苯基
Cl 氨甲酰基-甲基氨基- H  4-(3-甲基-丁炔基氨基)-苯基
Cl 氨基 H  4-(哌啶-4-基氨甲酰基甲氧基)-苯基
Cl 氨基 H  4-(仲丁基氨甲酰基-甲氧基)-苯基
Cl 甲氨基 H  4-异丁基磺酰氨基-苯基
Cl 甲氨基 H  4-异丁基磺酰氨基-苯基
Cl 氨基 H  4-(4-氯-[1，2，5]-噻二唑-3-基氧基)-苯基
Cl 氨甲酰基-甲基氨基- H  4-(叔丁氧基羰基)-苯基
Cl 氨甲酰基-甲基氨基- H  4-(4-吗啉-4-基-[1，2，5]-噻二唑-3-基氧基)-苯基
Cl 氨基 H  4-(环己基氧基)-苯基
Cl 甲氨基 H  4-(4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苯基
Cl 叔丁氧基 H  4-(4-吗啉-4-基-[1，2，5]-噻二唑-3-基氧基)-苯基
Cl 氨基 H  4-(3-溴-[1，2，4]-噻二唑-5-基氧基)-苯基
Cl 氨基 H  4-(2-氧代-1-苯基-吡咯烷基-3-基氧基)-苯基
Cl 甲氨基 H  4-(4-氟-苯甲酰基氨基)-苯基
Cl 甲氨基 H  4-(3-氟-苯甲酰基氨基)-苯基
Cl 氨甲酰基-甲基氨基- H  4-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯基
Cl 羟基 H  4-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯基
Cl 甲氧基 H  4-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯基
Cl 氨甲酰基-甲基氨基- H  4-(4-异丙基-4，5-二氢-噁唑-2-基)-苯基
Cl 羟基 H  4-(4-异丙基-4，5-二氢-噁唑-2-基)-苯基
Cl 甲氧基 H  4-(4-异丙基-4，5-二氢-噁唑-2-基)-苯基
Cl 氨甲酰基-甲基氨基- H  4-(环丙基甲氧基)-苯基-
Cl 叔丁氧基 H  4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基
Figure A20058002189901141
表4
R11 T R14 R6
Cl -CH2NH- 氨基甲基- 4-(环丙基-甲氧基)-苯基-
Cl -CH2- 甲氨基- 3-氯苯基-
Cl -CH2NH- 2-联氨基羰基-苯基- 4-(4-异丙基-4，5-二氢-噁唑-2-基)-苯基-
Cl -CH2NH- 氨基甲基- 4-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯基
Cl -CH2NH- 氨基甲基- 4-(氨甲酰基)-苯基
Cl -CH2NH- 氨基甲基- 4-(4-异丙基-4，5-二氢-噁唑-2-基)-苯基-
Cl -CH2NH- 氨基甲基- 4-(环丙基甲氧基-苯基-
Cl -CH2O- 甲氨基 4-(2-叔丁基-1H-咪唑-4-基)-苯基-
Cl -CH2NH- 甲氨基 4-(2-叔丁基-1H-咪唑-4-基)-苯基-
氰基 -CH2NH- 甲氨基 4-(2-叔丁基-5-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基
Cl -CH2O- 甲氧基- 4-(2-叔丁基-1H-咪唑-4-基)-苯基-
Cl -CH2NH- 甲基 4-联苯基
Cl -CH2NH- 甲基 苯基
Cl -CH2CH2- 甲氨基 4-苄氧基-苯基-
Cl -CH2- 甲氨基 2-氯苯基-
Cl -CH2- 甲氨基 苯基
Cl -CH2- 甲氨基 4-联苯基
Cl -CH2CH2- 甲氨基 4-苄氧基-苯基-
Cl 缺 氨基 叔丁氧基羰基-
Cl -CH2NH- 氨基甲基- 4-氨甲酰基-苯基
Cl -CH2NH- 氨基甲基- 4-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯基-
Cl -CH2O- (2-甲基-氨基)-苯基- 4-[(2-甲基氨基-苯甲酰基)-氨基]-苯基-
Cl 缺 氨基 苄氧基氧基羰基-
Cl -CH2- OH 4-联苯基-
Figure A20058002189901151
表5
W  R3 R6
CH  氢 叔丁氧基羰基-
CH  2-(甲基氨甲酰基)-乙基- 苯基
CH  2-(羧基)-乙基- 苯基
-CH2CH-  羧基 苯基
N  甲基氨基-羰基- 2-苯基-3H-苯并咪唑-5-基
C  羟甲基- 羟基
C 氢 甲氨基-羰基-
C 氢 (二甲基氨基)-羰基-
C 氨基-羰基- (甲基硫烷基)-甲基-
N 甲氨基-羰基- 4-苄氧基-3-甲氧基-苯基-
N 甲氨基-羰基- 4-苄氧基-苯基-
N 甲氨基-羰基- 4-(苯甲酰基氨基)-苯基-
N 甲氨基-羰基- 4-溴苯基-
N 甲氨基-羰基- 2-苯基-噻唑-4-基
N 甲氨基-羰基- 苯基
N 甲氨基-羰基- 5-苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基
N 甲氨基-羰基- 4-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯基-
CH 甲基--磺酰基氨基-甲基- 4-联苯基-
表6
N-[2-(4-苄氧基-苯基)-1-甲基氨甲酰基)-乙基]-2，3-二氢-异丙氧基-苯甲酰胺
3-(3H-咪唑-4-基)-2-(4-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
N-2-(联苯基-4-基-1-甲基氨甲酰基)-乙基)-苯甲酰胺
N-(1-氨甲酰基-2-苯基-乙基)-3-氯-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰胺；N-(1-氨甲酰基-2-苯基-乙基)-4-氯-苯甲酰胺
4-[2-(4-叔丁氧基-3-氯-苯甲酰基氨基)-2-甲基氨甲酰基]-乙基]-苯甲酸叔丁酯
N-[2-(4-苄氧基-苯基)-1-甲基氨甲酰基-乙基]-3-氯-4-异丙氨基-苯甲酰胺
2-苄基-3-(3-氯-4-异丙氧基-苯甲酰基氨基)-丙酸
萘-2-羧酸[2-(4-苄氧基-苯基)-1-甲基氨甲酰基-乙基]-酰胺
喹啉-7-羧酸[2-(4-苄氧基-苯基)-1-甲基氨甲酰基-乙基]-酰胺
1-异丙基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(4-苄氧基-苯基)-1-甲基氨甲酰基-乙基]-酰胺
5-联苯基-4-基甲基-2-(3-氯-4-异丙氧基-3，5-二氢-咪唑-4-酮
5-联苯基-4-基甲基-2-(3-氯-4-异丙氧基-3H-咪唑-4-羧酸甲酯
5-联苯基-4-基甲基-2-(3-氯-4-异丙氧基-3H-咪唑-4-羧酸甲酰胺
4-(4-{4-[2-(3-氯-4-异丙基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-4-基甲基]-苯氧基}-[1，2，5]-噻二唑-3-基)-吗
4-(4-苄氧基-苄基)-2-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢-噁唑
3-联苯基-4-基甲基-5-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-3H-[1，3，4]-噁二唑-2-酮
1-(3-氯-4-异丙氧基-苯甲酰基)-3-(4-碘-苯基)-吡咯烷-2-羧酸甲酰胺
3-(4-溴-苯基)-1-(3-氯-4-异丙氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-2-羧酸甲酯
3-联苯基-4-基-1-(3-氯-4-异丙氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-2-羧酸甲酰胺
1-(3-氯-4-异丙氧基-苯甲酰基)-3-苯基-哌啶-2-羧酸甲酰胺
1-(3-氯-4-异丙氧基-苯甲酰基)-4-苯基-哌啶-2-羧酸甲酰胺
1-(3-氯-4-异丙氧基-苯甲酰基)-4-苯基-哌嗪-2-羧酸甲酰胺
(2-联苯基-4-基-1-氮丙啶-1-基)-(3-氯-4-异丙氧基-苯甲酰基)-甲酮
3-联苯基-4-基-N-氨甲酰基甲基-2-(6-氯-7-异丙氧基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-丙酰胺
3-联苯基-4-基-N-氨甲酰基甲基-2-(6-氯-7-异丙氧基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-丙酰胺
3-联苯基-4-基-N-氨甲酰基甲基-2-(8-氯-7-异丙氧基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-丙酰胺
3-氯-4-异丙氧基-N-(1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基)-苯甲酰胺
3-氯-4-异丙氧基-N-(4-苯基-吡咯烷-3-基)-苯甲酰胺
3-氯-4-异丙氧基-N-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲基)-苯甲酰胺
3-氯-4-异丙氧基-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-苯甲酰胺
3-氯-4-异丙氧基-N-(2-苯氧基-乙基)-苯甲酰胺
N-[2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-乙基]-3-氯-4-异丙氧基-苯甲酰胺
N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-3-氯-4-异丙氧基-苯甲酰胺
3-氯-4-异丙氧基-N-(5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-基甲基)-苯甲酰胺
在一些具体实施方案中，化学品是列于表1、2、3、4、5或6中化合物之一的前药，如磷酸酯。在一些具体实施方案中，该化学品是选自(3S)-4-[4-(2-乙酰基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基]-3-[({3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}羰基)氨基]丁基二氢磷酸酯；及(3S)-3-[({3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}羰基)氨基]-4-[4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苄基]丁基二氢磷酸酯。
在此叙述之化学品可通过例如在PCT WO 99/13061、US专利6,420,561号及PCTWO 98/56756中描述的方法来制备，这些文献在此并于本文作为参考。起始物质及其他反应物为商业可获得的，例如Aldrich Chemical Company，Wilwaukee，WI，或是本领域技术人员使用一般所用合成方法而容易制备。
除非另外说明，术语“溶剂”、“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指在相关描述的反应条件下为惰性的溶剂，例如包括苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(″THF″)、二甲基甲酰胺(″DMF″)、氯仿、二氯甲烷(或甲叉二氯)、乙醚、甲醇、吡啶等。除非有相反的说明，用于本发明的反应中的溶剂是惰性有机溶剂。
一般而言，羧酸的酯可以通过常规酯化方法来制备，例如烷基酯可以通过用适宜的链烷醇，通常在酸性条件下处理所需的羧酸来制备。同样，酰胺可以使用常规酰胺化方法来制备，例如酰胺可以通过用适宜的胺处理相关的羧酸来制备。或者，可以任选在三甲基铝存在下，根据Tetrahedron Lett.48，4171-4173，1977所述的方法，用胺处理诸如酸的甲酯的低级烷基酯，得到所需的酰胺。羧基可以以烷基酯如甲酯的形式得到保护，所述的酯可以用常规的方法制备和除去，一种用于将甲酯基转化成羧基的方便的方法是使用氢氧化锂水溶液。
本文提及的盐类和溶剂化物可以根据需要用本领域中的常规方法生产。例如，如果本发明的化合物为酸，则可以通过用无机或有机碱，如胺(伯、仲或叔)、碱金属或碱土金属氢氧化物等处理游离酸来制备所需的碱加成盐。适宜的盐的例示性实例包括由以下物质衍生的有机盐：氨基酸如甘氨酸和精氨酸；氨；伯、仲和叔胺；如乙二胺，和环胺如环己胺、哌啶、吗啉和哌嗪；以及由钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂衍生的无机盐。
如果化合物为碱，则所需的酸加成盐可以通过本领域中已知的任何适宜的方法制备，包括用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或者用有机酸如乙酸、马来酸、琥珀酸、苦杏仁酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖苷酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羟基酸如柠檬酸或酒石酸、氨基酸如天门冬氨酸或谷氨酸、芳族酸如苯甲酸或肉桂酸、磺酸如对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸等处理游离碱。
如果需要的话，本文所述的化合物和中间体的分离和纯化可以通过任何适宜的分离或纯化方法来实现，例如过滤、萃取、结晶、柱色谱法、薄层色谱法或厚层色谱法或者这些方法的组合。可以参考本文以下的实施例来具体例示适宜的分离方法。但是，其它等同的分离方法当然也可以使用。
反应流程1
参考反应流程1、步骤1，对在如DCM之惰性溶剂中的式103化合物溶液，在0℃下添加过量(如约1.2当量)的五氟三氟醋酸酯及如三乙基胺的碱。反应混合物被搅拌约1小时。产物式105化合物被分离及纯化。
参考反应流程1、步骤2，对在极性非质子溶剂中的式105化合物溶液，添加过量(如约1.2当量)的式R7(CO)-CH(NHR2)-CH(R5)(R6)化合物及如N，N-二异丙基乙基胺的碱。反应以例如LC/MS监测，产生式107化合物，其中R7为NH2，其被分离并且任选地被纯化。
反应流程2
Figure A20058002189901201
参考反应流程2，对在如DMF之极性非质子溶剂中的式201化合物溶液，在室温下添加过量(如约1.2当量)的式105化合物及如二异丙基乙基胺的碱。反应混合物以例如LC/MS监测。在完成时，在如THF之惰性溶剂中的一级或二级胺及HBTU被添加到反应溶液中。反应混合物被搅拌约2天。产物式203化合物被分离并且纯化，其中R7为任选取代的胺。
在一些具体实施方案中，式203化合物中的R6为卤化物、烷基卤化物或芳基卤化物。此卤化物可使用各种反应、使用本领域中已知及在另于下列实施例中叙述的技术，转化成各种其他取代基。
在其他具体实施方案中，式203化合物中之R6为烷基或芳基胺。再者，胺部分可使用此艺中已知及在另于下列叙述的技术，被烷化、酰化、转化成磺酰胺及类似物。
在另外具体实施方案中，式203化合物中之R6为烷基醇或芳基醇。羟基部分可使用此艺中已知的技术，转化成相对应的醚或酯。
反应流程3
Figure A20058002189901202
参考反应流程3，对在如DMF之极性非质子溶剂中的式301化合物溶液，添加甘氨酰胺盐酸盐、如二异丙基乙基胺的碱及HBTU。反应混合物被搅拌约15小时。产物式303化合物被分离并且纯化。
反应流程4
Figure A20058002189901211
参考反应流程4，对在如THF之惰性溶剂中的式401化合物搅拌溶液，其中n为0、1或2，在约0℃下添加过量(如约1.2当量)的LAH(在THF中之1.0摩尔浓度)。在搅拌约2小时之后，产物式403化合物被分离并且被使用而无进一步纯化。
参考反应流程4、步骤2，对在如THF之惰性溶剂中的式403化合物搅拌溶液，添加过量(如约1.1当量)的异吲哚-1，3-二酮及三苯基膦。然后逐滴添加过量(如约1.1当量)的DEAD，并且反应被搅拌约30分钟。产物，式405化合物被分离并且纯化。
参考反应流程4、步骤3，然后Boc保护基团被移除，形成相对应的游离胺。本领域技术人员会明白此必须以留下其他经保护胺完整的方式完成。例如在室温下对在如DCM之极性非质子溶剂中的式405化合物溶液，添加如TFA的酸。反应混合物被搅拌约20分钟。产物式407化合物被分离并且被使用而无进一步纯化。
参考反应流程4、步骤4，在室温下对在如DMF之惰性溶剂中的式407化合物溶液，添加式105化合物及如二异丙基乙基胺的碱。反应混合物被搅拌过夜。产物式409化合物被分离并且纯化。
参考反应流程4、步骤5，然后PG胺保护基团被移除。若胺保护基团PG为邻苯二甲硫亚胺，其可如下被移除。对在如甲醇之极性质子溶剂中的式409化合物溶液，添加过量(如约10当量)的水合肼。反应混合物在约50℃下被搅拌约5小时，并且然后冷却到室温。移除其他保护基团的条件对本领域技术人员为已知的。
式411化合物的游离胺可使用本领域技术人员已知的技术被烷化、酰化、还原性烷化或磺酰化。
反应流程5
Figure A20058002189901221
在本发明的某些化合物中，特别的立体构型对式I-XIII化合物可为优选的。为对式I-XIII化合物合成之所余叙述简化的缘故，必须了解可使用单一异构体或异构体的混合物以产生相对应产物。
特别的立体异构体可从混合物中使用本领域已知之技术获得。例如一些具体实施方案中，式605游离胺被溶解于惰性溶剂中(如IPA)并且加温到60℃。在分别的容器中，拆分剂(如二苯甲酰基-D-酒石酸)被溶解在如相同加温的溶剂中，并且然后快速添加(有搅拌)到加温的胺溶液中。反应混合物被留下连续搅拌16小时，以冷却到室温而结晶。所要之异构体被分离并且以通常的方式纯化。
在一些具体实施方案中，式607之光学活性胺可从相对应的芳基醛制备，如反应流程5所示。
参考反应流程5、步骤1，在硝基乙烷中之式601化合物及过量醋酸铵溶液，被加热至约回流约8小时。产物式603化合物被分离并且任选被纯化。
参考反应流程5、步骤2，对在如四氢呋喃之惰性溶剂中、如硼氢化钠之还原剂的约0℃溶液，添加过量(如约1.2当量)的硼烷-四氢呋喃复合物。所得溶液在室温下搅拌约15分钟。在如四氢呋喃之惰性溶剂中的式603化合物被逐滴添加，并且所得溶液被回流约4小时。产物式605化合物被分离并且任选被纯化。
然后式605胺可使用本领域已知之技术被拆分。例如在如醋酸乙酯之惰性溶剂中的式605胺0℃溶液，以氢氯酸(气体)饱和。所得盐以过滤收集并且在真空中干燥。L-N-乙酰基亮胺酸钠盐被缓慢添加到在水中的前述搅拌溶液。过夜形成结晶，并且以过滤移除、以小量水洗涤，并且从绝对甲醇中结晶。式607a的结晶盐被分离并且任选被纯化。
富含式607b化合物的母液被混合、成强碱性，并且以二乙醚洗涤三次。经合并的有机层以水洗涤，并且在硫酸钠上干燥。氢氯酸通过溶液，直到盐酸盐沉淀完全。上述之相同步骤被用于D-N-乙酰基亮胺酸盐。式607b之结晶化合物被分离并且任选被纯化。
反应流程6
Figure A20058002189901231
参考反应流程6、步骤1，对在如甲醇之极性质子溶剂中的式701化合物溶液，添加过量(如约2当量)的SOCl2。在室温下搅拌过夜之后，产物式703化合物被分离并且被使用而无进一步纯化。
参考反应流程6、步骤2，对在如乙醇之极性质子溶剂中的式703化合物溶液，添加过量(如约5当量)的N2H4·H2O。反应混合物被加热至回流，并且搅拌约3小时。在冷却时，产物式705化合物被分离并且纯化。
参考反应流程6、步骤3，对在如THF之惰性溶剂中的式705化合物溶液，添加过量(如约1.1当量)的羰基二咪唑。反应混合物被加热至回流，并且搅拌约1.5小时。在冷却时，产物式707化合物被分离并且纯化。
参考反应流程6、步骤4，对在如腈之惰性溶剂中的式707化合物溶液，添加过量(如约1.1当量)的R5R6CH-Z及如K2CO3的碱，其中Z为离去基团。反应混合物在微波辐射下被加热约30分钟至约80℃，续以过滤并且在真空中浓缩。产物式709化合物被分离并且任选被纯化。
参考反应流程6、步骤5，对在如THF之惰性溶剂中的式709化合物溶液，添加过量一级胺。反应混合物在微波辐射下被加热约4小时至约100℃。产物式711化合物被分离并且纯化。
反应流程7
Figure A20058002189901241
参考反应流程7、步骤1，使用本领域已知并且如下在实施例中进一步描述的方法活化锌粉在无水且脱气的极性非质子溶剂如DMF中的悬浮体。在氮气下将1，2-二溴乙烷添加至该锌粉溶液中。使用加热枪将该混合物加热约30秒，直至气体开始由溶液中产生，表明锌的活化。使该混合物冷却至室温，随后添加TMSCl，然后在室温下搅拌30分钟。向该锌溶液内添加式701化合物在无水且脱气的极性非质子溶剂如DMF中的溶液内，并且该反应混合物在室温下搅拌1小时。702的溶液用于下一步中。
参考反应流程7、步骤2，向702的溶液内添加式703化合物在无水且脱气的极性非质子溶剂如DMF中的溶液、以及钯催化剂和配体如Pd2(dba3)、和三邻甲苯基膦。反应混合物搅拌3小时。产物式704化合物被分离并且纯化。
制备后，本发明的化学品可用于各种涉及改变有丝分裂的应用中。本领域技术人员可以理解的是，有丝分裂可通过多种方法来改变；也就是说，可通过增加或者降低有丝分裂途径中的组分的活性来改变。不同的是，有丝分裂可通过抑制或者活化某些组分干扰其平衡来影响(如被破坏)。类似的方法也可用于改变减数分裂。
在一些具体实施方案中，本发明的化学品用于抑制有丝分裂纺锤体的形成，由此导致延长有丝分裂中细胞周期休止。在此所用术语“抑制”是指降低或者干扰有丝分裂纺锤体的形成或者使有丝分裂纺锤体发生功能障碍。在此所用术语“有丝分裂纺锤体的形成”是指通过有丝分裂驱动蛋白将微管组合成双极结构。在此所用术语“有丝分裂纺锤体功能障碍”是指有丝分裂停止。
本发明的化学品可用于与有丝分裂驱动蛋白结合和/或抑制其活性。在一个实施方案中，有丝分裂驱动蛋白是人的有丝分裂驱动蛋白，但也可使化合物结合或者抑制来源于其他生物体的有丝分裂驱动蛋白。在本发明中，“抑制”是指增加或者降低纺锤极分离，导致有丝分裂纺锤极的畸形(如张开)，或者对有丝分裂纺锤体产生形态干扰。为此目的，有丝分裂驱动蛋白的定义中还包括此等蛋白的变体和/或片段，更特别是此蛋白的运动域。
本发明的化学品用于治疗细胞增殖性疾病。可用本发明的化学品治疗的疾病状态包括但不限于癌症(进一步如下所述)、自体免疫性疾病、真菌性疾病、关节炎、移植物排斥反应、炎性肠疾病、医疗过程(包括但不限于手术、血管成形术等)诱发的增殖作用。治疗包括抑制细胞增殖作用。可以理解的是，在某些情况下，细胞有可能不是处于异常状态，而且仍需要治疗。因此，在一些具体实施方案中，本发明包括应用于罹患这些疾病之一的细胞或者个体或者防止其罹患这些疾病之一。
本发明的化学品、组合物和方法对于治疗癌症被认为是特别有用的，包括实体瘤，如皮肤、乳腺、脑、子宫颈癌、睾丸癌等。更具体而言，可治疗的癌症包括但不限于：
心：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂瘤和畸胎瘤；
肺：支气管癌(鳞状细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤、间皮瘤；
胃肠道：食管(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)，胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)，胰(胰管腺癌、胰岛瘤、高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、胰腺瘤)，小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波济肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)，大肠(腺癌、管腺瘤、绒毛腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；
生殖泌尿道：肾(腺癌、维尔姆斯肿瘤[肾胚细胞瘤]、淋巴瘤、白血病)，膀胱和尿道(鳞状细胞癌、过渡细胞癌、腺癌)，前列腺(腺癌、肉瘤)，睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、绒膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤、脂瘤)；
肝脏：肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；
骨：成骨肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性脊髓瘤、恶性巨细胞肿瘤脊索瘤、软骨骨瘤(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞肿瘤；
神经系统：颅骨(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黄瘤、畸形性骨炎)，脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病)，脑(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管瘤、胚组织瘤(松果体瘤)、多形性成胶质细胞瘤、少突神经胶质细胞瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、先天性肿瘤)，脊索(神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；
妇科：子宫(子宫脑膜癌)，子宫颈(子宫颈癌、肿瘤前子宫颈发育异常)，卵巢(卵巢癌[浆液囊腺癌、假粘液性囊腺癌、未分类的癌]、粒层-膜细胞肿瘤、塞尔托利-莱迪希细胞肿瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)，外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)，阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄簇状肉瘤[胚胎横纹肌肉瘤])，输卵管(癌)；
血液：血液(髓细胞样白血病[急性和慢性]、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓及外骨髓增殖性疾病、多发性骨髓瘤、脊髓发育不良综合症)，何杰金病、非何杰金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；
皮肤：恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波济肉瘤、痣发育不良痣、脂瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣；以及
腺体：成神经细胞瘤。
如在此所用，癌症的治疗包括癌细胞治疗，包括受到任何一种如上所述的病症影响的细胞。因此，在此所用术语“癌细胞”包括受到任何一种如上所述的病症影响的细胞。
本发明的另一个有用的方面是具有至少一种在此所述之化学品、及包装插入物或其他标签的试剂盒，所述包装插入物或其他标签包括通过给药有效量的至少一种化学品来治疗细胞增殖性疾病的指示。在本发明之试剂盒中的至少一种化学品是特别提供用做细胞增殖性疾病之治疗期间的一或多个剂量，各剂量为包括药物赋形剂及至少一种在此所述的化学品的药物制剂。
对于有丝分裂驱动蛋白调节活性的分析，有丝分裂驱动蛋白或者本发明的化学品通常非可扩散地结合在不溶性载体上，该载体具有分开的样品接受区域(如微量滴定板、阵列(array)等)。不溶性载体可由任何本发明的化合物可结合于其上的材料制成，易于与可溶性材料分离，或者与总的筛选方法相配适。此等载体的表面可以是固体或者多孔性的，而且可以是任何形状的。合适的不溶性载体的例子包括微量滴定板、阵列、膜和珠。这些材料通常是由玻璃、塑料(如聚苯乙烯)、多糖、尼龙或者硝基纤维素、TeflonTM等制成。微量滴定板和阵列是特别方便的，因为使用少量的试剂和样品可同时进行大量的测试。本发明化合物的具体结合方式不是关键性的，只要其与试剂以及本发明的总方法相匹配，保持样品的活性而且不可扩散即可。优选的结合方法包括使用抗体(当蛋白质结合于载体上时，其不会立体地阻断配体结合位点或者活化序列)，直接结合在“粘性”或者离子载体上，化学交联，在表面上合成蛋白质或药物等。在结合蛋白质或者药物后，通过洗涤除去过量的未结合材料。样品接受区域然后可通过与牛血清白蛋白(BSA)、酪蛋白、或者其他接种蛋白或者其他物质保温而被阻断。
本发明的化学品可单独使用以抑制有丝分裂驱动蛋白的活性。在一些具体实施方案中，本发明的化学品与有丝分裂驱动蛋白混合，然后分析有丝分裂驱动蛋白的活性。驱动蛋白的活性在本领域中是已知的，而且包括一种或者多种驱动蛋白活性。驱动蛋白活性包括影响ATP水解的能力；微管结合；滑行以及聚合/解聚(对微管动力学的影响)；与纺锤体其他蛋白质的结合；与细胞周期控制中涉及的蛋白质结合；作为其他酶的底物；如激酶或者蛋白酶；以及特异性的驱动蛋白细胞活性如纺锤极分离。
进行分析的方法对于本领域技术人员而言是众所周知的(例如参见：Hall等人(1996)，Biophys.J.，71：3467-3476；Turner等人，1996，Anal Biochem.242(1)：20-5；Gittes等人，1996，Biophys.J.70(1)：418-29；Shirakawa等人，1995，J.Exp.Biol 198：1809-15；Winkelmann等人，1995，Biophys.J.68：2444-53；Winkelmann等人，1995，Biophys.J.68：72S)。
也可使用本领域中已知的测定ATP酶水解活性的方法。优选地，使用以溶液为基础的实验。美国专利6,410,254(其内容在此并入作为参考)描述了此等实验。或者，使用常规的方法。例如，可对驱动蛋白中的Pi释放进行定量。在一个优选的实施方案中，ATP酶水解活性实验使用0.3M的PCA(高氯酸)和孔雀绿试剂(8.27mM钼(II)酸钠、0.33mM的孔雀绿草酸盐、以及0.8mM的Triton X-100)。在进行该实验时，10μl的反应混合物在90μl的冷0.3M PCA中淬灭。使用磷酸盐标准物，所以可将数据转化为mM所释放的无机磷酸盐。当所有的反应物和标准物都已在PCA中淬灭时，在例如微量滴定板的相关孔中添加100μl的孔雀绿试剂。使混合物显色10-15分钟，然后读取板在650nm处的吸光度。如果使用磷酸盐标准物，则可将吸光度读数转化为mM Pi，并相对时间作图。另外，本领域中已知的ATP酶实验包括荧光素酶实验。
驱动蛋白运动域的ATP酶活性也可用于监测药剂的作用。在一些具体实施方案中，在没有微管存在下进行驱动蛋白ATP酶实验。在一些具体实施方案中，在有微管存在时进行ATP酶实验。在上述实验中可检测不同类型的药剂。在一些具体实施方案中药剂的作用不依赖于微管和ATP的浓度。在一些具体实施方案中，通过增加ATP、微管或者这两者的浓度，可降低调节剂对驱动蛋白ATP酶的作用。在一些具体实施方案中，通过增加ATP、微管或者这两者的浓度，可增加药剂的作用。
体外抑制有丝分裂驱动蛋白的生化活性的化学品可接着在体内进行筛选。体内的筛选方法包括有关细胞周期分布、细胞存活率、或者有丝分裂纺锤体之存在、形态、活性、分布或者量的实验。例如通过流动细胞计监测细胞数量在细胞周期中的分布的方法对于本领域技术人员是已知的，测量细胞存活率的方法也是如此。例如参见美国专利6,437,115，其内容在此并入作为参考。监测纺锤体的形成和畸形的显微镜法对于本领域技术人员也是已知的(例如参见：Whitehead和Rattner(1998)，J.Cell Sci.111：2551-61；Galgio等人，(1996)J.Cell Biol.，135：399-414)，该文献中的全部内容在此并入作为参考。
本发明的化学品抑制有丝分裂驱动蛋白。抑制作用的一个量度是IC50，其定义为KSP的活性相对于对照被降低50％时的化合物浓度。在一些具体实施方案中，至少一种化学品的IC50优选低于约1mM。在一些具体实施方案中，至少一种化学品的IC50低于约100μM。在一些具体实施方案中，至少一种化学品的IC50低于约10μM。在一些具体实施方案中，至少一种化学品的IC50低于约1μM。在一些具体实施方案中，至少一种化学品的IC50低于约100nM。在一些具体实施方案中，至少一种化学品的IC50低于约10nM。IC50的测量是用例如在此描述的ATP酶实验进行的。
另一个抑制作用的量度为Ki。对IC50低于约1μM浓度的化学品，Ki或Kd被定义为在此所述之化合物与有丝分裂驱动蛋白之相互作用的解离速率常数。在一些具体实施方案中，至少一种化学品具有Ki低于约100μM浓度。在一些具体实施方案中，至少一种化学品具有Ki低于约10μM浓度。在一些具体实施方案中，至少一种化学品具有Ki低于约1μM浓度。在一些具体实施方案中，至少一种化学品具有Ki低于约100nM浓度。在一些具体实施方案中，至少一种化学品具有Ki低于约10nM浓度。
化学品的Ki是根据三个假设和Michaelis-Menten等式由IC50测定的。第一，仅一个化合物分子结合在酶上，而且没有合作性。第二，活性酶的浓度和测试化合物是已知的(例如，在制剂中没有显著量的杂质或者失活形式)。第三，酶-抑制剂复合物的酶促速率是零。速率(即化合物浓度)的数据拟合于以下等式中：
V = V max E 0 [ I - ( E 0 + I 0 + Kd ) - ( E 0 + I 0 + Kd ) 2 - 4 E 0 I 0 2 E 0 ]
其中：V是观察速率，Vmax是游离酶的速率，I0是抑制剂浓度，E0是酶浓度，而Kd是酶-抑制剂复合物的解离常数。
抑制作用的另一个量度为GI50，定义为造成细胞生长速率减少50％时的化学品浓度。在一些具体实施方案中，至少一种化学品具有GI50低于约1mM浓度。。在一些具体实施方案中，至少一种化学品具有GI50低于约20μM浓度。在一些具体实施方案中，至少一种化学品具有GI50低于约10μM浓度。在一些具体实施方案中，至少一种化学品具有GI50低于约1μM浓度。在一些具体实施方案中，至少一种化学品具有GI50低于约100nM浓度。在一些具体实施方案中，至少一种化学品具有GI50低于约10nM浓度。GI50是通过使用例如在此描述的细胞增殖实验来测定的。发现该类化学品抑制细胞增殖。
小分子抑制剂的体外效力是例如通过分析人卵巢癌细胞(SKOV3)在接触一系列9个点稀释的化合物72小时后的存活率来测定的。细胞存活率是通过测量生物还原市售试剂MTS/PMS时形成的产物formazon的吸光度来测定的。剂量-应答曲线上所计算的每个点是未经处理的对照细胞在72小时时的百分数减去背景吸收(完全细胞杀死)。
已成功地在临床中用于治疗癌症的抗增殖化合物(癌症化疗剂)具有变化较大的GI50。例如，在A549细胞中，紫杉醇GI50是4nM，多柔比星是63nM，5-氟尿嘧啶是1μM，而羟基脲是500μM(数据是由National Cancer Institute，Developmental TherapeuticProgram提供的， http://dtp.nci.nih.gov/)。因此，抑制细胞增殖的化合物，无论该浓度是否表现出抑制作用，都具有潜在的临床应用。
在用于筛选结合有丝分裂驱动蛋白的化合物的方法中使用本发明的化学品时，将有丝分裂驱动蛋白结合在载体上，然后在实验中添加本发明的化合物。或者，将本发明的化学品结合在载体上，然后添加有丝分裂驱动蛋白。可在其中寻求新的结合剂的化合物类别包括特异性抗体、在化学文库的筛选中已鉴别的非天然结合剂、肽类似物等。筛选出对于人细胞具有低毒性的候选药物是筛选实验特别有用的一个方面。为此目的可使用多种实验，包括体外标记的蛋白-蛋白结合实验，电泳移动性位移实验，用于蛋白结合的免疫实验，官能团实验(磷酸化实验等)，等等。
可以多种方法测定本发明化学品与有丝分裂驱动蛋白的结合。在优选的实施方案中，本发明的化合物例如用荧光或者放射活性基团标记，然后直接测量结合。例如，这可如下进行：将所用或者部分的有丝分裂驱动蛋白连接在固体载体上，添加经标记的测试化合物(例如其中至少一个原子被可检测的同位素替换的本发明化合物)，洗涤掉过量的试剂，然后测定固体载体上存在的标记物的量。
本发明所用术语“标记”是指化合物直接或者间接地用可提供检测信号的标记物标记，所述标记物例如是放射同位素、荧光标记、酶、抗体、颗粒(如磁性颗粒)、化学发光标记、或者特异性结合分子等。特异性结合分子包括一对物质，如生物素和抗生蛋白链菌素，地高辛和抗地高辛等。对于特异性结合物，根据如上所述的已知方法，互补一方通常与待检测的分子结合。标记物可直接或者间接提供可检测的信号。
在一些具体实施方案中，仅标记其中一个化合物。例如，可用125I或者荧光团在酪氨酸位置处标记驱动蛋白。或者，用不同的标记物标记一个以上的组分，例如蛋白质用125I，而抗有丝分裂剂用荧光团。
本发明的化学品也可用作筛选其他候选药物时的竞争剂。在此所用的术语“候选药物”或者“药物候选者”或者语法上等同的词是指待检测其生物活性的任何分子，如蛋白质、寡肽、小的有机分子、多糖、多核苷酸等。它们可直接或者间接改变细胞增殖表型或者细胞增殖序列的表达，所述细胞增殖序列包括核酸序列和蛋白序列。在其他情况下，筛选改变细胞增殖蛋白结合和/或活性。该类型的筛选可在有或者没有微管存在时进行。在筛选蛋白结合或活性时，优选的实施方案不包括任何已知可以结合具体的蛋白的分子，例如聚合物结构(如微管)以及能量源(如ATP)。实验的优选实施方案包括在其内源天然状态下不结合分子增殖蛋白的候选药物(在此称为“外源性”药物)。在一些具体实施方案中，外源性药物进一步排除有丝分裂驱动蛋白的抗体。
候选药物可包括多种类别的化学品类，但通常是分子量为100-2500道尔顿的小有机分子。候选药物包括与蛋白的结构相互作用所必需的官能团，特别是氢键和亲脂性结合的官能团，其通常至少包括胺、羰基、羟基、醚、或者羧基，优选官能团中至少有两个。候选药物经常包括环状碳或者杂环结构和/或芳香或者多芳香结构，它们被一个或者多个上述官能团取代。候选药物还可在生物分子中选择，所述生物分子包括肽、糖、脂肪酸、甾体化合物、嘌呤、嘧啶、以及它们的衍生物、结构类似物或者组合。
候选药物是由包括合成或者天然化合物的文库的多种来源得到的。例如，随机可有多种方式，而且涉及多种有机化合物及生物分子的合成，包括随机寡核苷酸的表达。或者，细菌、真菌、植物和动物提取物形式的天然化合物文库也是可以利用或者容易产生的。另外，天然或者合成的文库及化合物可容易地通过常规的化学、物理和生物化学方法进行改性。已知的药物可进行针对性或者随机的化学改性，如酰基化、烷基化、酯化、酰胺化，以产生结构类似物。
竞争性筛选实验可通过在第一个样品中混合有丝分裂驱动蛋白以及候选药物来进行。第二个样品包括本发明的化学品、有丝分裂驱动蛋白以及候选药物。这可在有或者没有微管存在时进行。测定这两个样品中的候选药物结合，而两个样品之间的结合变化或者不同表明存在能够结合有丝分裂驱动蛋白并潜在抑制其活性的药物。也就是说，如果第二个样品中候选药物的结合不同于第一个样品中的，则表明候选药物能够结合有丝分裂驱动蛋白。
在一些具体实施方案中，候选药物与有丝分裂驱动蛋白的结合是通过使用竞争性结合实验来测定。在一些具体实施方案中，竞争剂是已知与有丝分裂驱动蛋白结合的结合物质，如抗体、肽、结合配偶体、配体等。在某些情况下，例如在候选药物和结合物质之间，用结合物质置换候选药物，可存在竞争性结合。
在一些具体实施方案中，候选药物是经过标记的。该候选药物或者竞争剂或者它们两个，首先添加至有丝分裂驱动蛋白中，其时间足以进行结合。可在任何有利于最佳活性的温度下进行保温，通常在4-40℃之间。
保温的时间根据最佳活性来选择，但也可进行最佳化，以有利于快速高输出筛选。通常0.1-1小时是足够的。过量的试剂通常被除去或者洗掉。接着添加第二组分，然后是有或者没有经过标记的组分，以表明结合。
在一些具体实施方案中，首先添加竞争剂，然后添加候选药物。竞争剂的替换是候选药物与有丝分裂驱动蛋白结合并由此能够结合以及潜在抑制有丝分裂驱动蛋白活性的指标。在该实施方案中，组分可进行标记。因此，例如，如果竞争剂是经过标记的，则在洗涤溶液中存在标记物表明被药物替换。或者，如果候选药物被标记，在载体上存在标记物表明进行了替换。
在一些具体实施方案中，候选药物首先添加，并进行保温和洗涤，然后是竞争剂。不存在竞争剂的结合表明候选药物以更高的亲和性与有丝分裂驱动蛋白结合。因此，如果候选药物是标记的，在载体上存在标记物，没有竞争剂的结合，有可能表明候选药物能够与有丝分裂驱动蛋白结合。
抑制作用是通过筛选能够抑制有丝分裂驱动蛋白活性的候选药物来测试的，其包括以下步骤：如上所述混合候选药物和有丝分裂驱动蛋白，然后测定有丝分裂驱动蛋白生物活性的变化。因此，在该实施方案中，候选药物应与有丝分裂驱动蛋白结合(虽然这不是必须的)，并改变其在此定义的生物或者生化活性。该方法包括细胞的体外筛选法和体内筛选法，其中包括细胞周期分布、细胞存活率、有丝分裂纺锤体是否存在、形态、活性、分布或者量的变化。
或者，可使用不同的筛选，以鉴别出与天然有丝分裂驱动蛋白结合但不与改性有丝分裂驱动蛋白结合的候选药物。
可在实验中使用阳性对照和阴性对照。合适地，所有的对照和测试样品都进行至少三次，以得到统计学显著的结果。所有样品的保温时间应足以使药物与蛋白质结合。在保温后，洗涤所有的样品，使得没有非特异性结合的材料，然后测定结合而且通常被标记的药物的量。例如，当使用放射性标记物时，样品可在闪烁计数器中计数，以测定结合化合物的量。
在筛选实验中可包括多种其他试剂。这些试剂包括例如盐、中性蛋白质(如白蛋白)、洗涤剂等，它们可有利于最佳的蛋白-蛋白结合和/或降低非特异性或者背景相互作用。还可使用可提高使用效率的试剂，如蛋白酶抑制剂、核酸酶抑制剂、杀微生物剂等。可以任何顺序添加组分的混合物，以提供所需的结合。
因此，本发明的化学品可给药于细胞。术语“给药”是指向细胞培养基以及患者中的细胞给药治疗有效量的至少一种本发明化学品。术语“治疗有效量”是指可对给药个体产生作用的剂量。精确的剂量取决于治疗目的，而且可由本领域技术人员通过已知的方法来确定。本领域众所周知的是，必需根据全身与局部给药、年龄、体重、总的健康状况、性别、饮食、给药时间、药物的相互作用以及疾病的严重程度，对给药剂量进行调整，而且可由本领域技术人员用常规的实验来确定。在此所用术语“细胞”是指可改变其中有丝分裂或者减数分裂的任何细胞。
在本发明中，“患者”包括人和其他动物(特别是哺乳动物)以及其他生物体。因此，本发明的方法可应用于人的治疗和兽医领域中。在优选的实施方案中，患者是哺乳动物，而在最优选的实施方案中，患者是人。
在一些具体实施方案中，具有所希望的药理活性的本发明化学品可以包含药物学上可接受的载体的药物组合物的形式给药于患者。根据引入的方式，本发明的化合物可以如下所述多种方法进行配制。治疗活性化合物在制剂中的浓度可为0.1-100重量％。
药物可单独或者与其他治疗(如放射疗法)或者其他化学治疗剂(如似乎作用于微管形成的紫杉烷类药物或作为拓扑异构酶I抑制剂的喜树碱类药物)组合进行。如果使用，其他化学治疗剂的给药可在至少一种本发明的化学品给药之前、同时或者之后进行。在本发明的一个方面中，至少一种本发明的化学品与一种或者多种其他化学治疗剂共同给药。术语“共同给药”是指至少一种本发明的化学品给药于患者，使得本发明的化合物以及共同给药的化合物可同时存在于患者的血液中，无论这些化合物实际上是合适给药的，包括同时给药。
本发明的化学品可通过多种途径进行给药，包括但不限于口服、皮下、静脉内、鼻内、透皮、腹膜内、肌肉内、肺内、阴道、直肠、或者眼内。在某些情况下，例如在治疗伤口和炎症时，本发明的化合物或者组合物可直接以溶液或者喷雾剂给药。
药物剂型包括至少一种在此描述的化学品以及一种或多种药用赋形剂。如本领域中已知，药用赋形剂是辅助成分，其功能是促使或促进各种剂型(例如：口服剂型如片剂、胶囊剂和液体；局部剂型如皮肤、眼睛和耳用剂型；栓剂；注射剂；呼吸用剂型等)的药剂或药物的递送。药用赋形剂包括惰性或非活性成分、增效剂或实质上有助于活性成分的医疗效果的化学物质。例如，药用赋形剂可以用于改善流动特征、产品均匀性、稳定性、味道或外观，以使剂量操作和给药容易，从而方便使用，或者控制生物利用度。虽然药用赋形剂常被描述为惰性或无活性，但在本领域中可以认识到在药用赋形剂的性质和含有它们的剂型之间存在一定的关系。
适用作载体或稀释剂的药用赋形剂在本领域中是已知的，并且用于多种配方。例如参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，A.R.Gennaro编辑，MackPublishing Company(1990)；Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第20版，A.R.Gennaro，编辑，Lippincott Williams & Wilkins(2000)；Handbook of PharmaceuticalExcipients，第3版，A.H.Kibbe编辑，American Pharmaceutical Association，andPharmaceutical Press(2000)；和Handbook of Pharmaceutical Additives，compiled byMichael and Irene Ash，Gower(1995)，以上各文献均在此引入作为参考。
口服固体剂型如片剂通常包含一种或多种药用赋形剂，它们例如可以有助于赋予令人满意的加工和压缩特征，或者给片剂提供附加的所需物理特征。这些药用赋形剂可以选自稀释剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂、甜味剂、聚合物、蜡或其它延迟溶解的物质。
用于静脉内给药的组合物一般包含静脉内液体，即简单化学物质如糖、氨基酸或电解质的无菌溶液，它们可以容易地被循环系统递送和消化这些液体可以用注射USP用水制备。
用于非胃肠道给药的组合物一般包含静脉内液体，即简单化学物质如糖、氨基酸或电解质的无菌溶液，它们可以容易地被循环系统递送和消化。这些液体可以用注射USP用水制备。常用于静脉内(IV)的液体公开在Remington，the Science and Practice ofPharmacy[前面提供的完整引文]中，并包括：
醇，例如5％醇(例如在右旋糖和水(″D/W″)中或在生理盐水溶液(″NSS″)中的D/W，包括在5％右旋糖和水(″D5/W″)中，或在NSS中的D5/W)；
合成氨基酸如氨基syn、FreAmine、Travasol，例如分别为3.5或7；8.5；3.5、5.5或8.5％；
氯化铵，例如2.14％；
葡聚糖40，在NSS中，例如10％，或者在D5/W中，例如10％；
葡聚糖70，在NSS中，例如6％，或者在D5/W中，例如6％；
右旋糖(葡萄糖，D5/W)，例如2.5-50％；
右旋糖和氯化钠，例如5-20％右旋糖和0.22-0.9％NaCl；
乳酸化Ringer′s(Hartmann′s)，例如NaCl 0.6％、KCl 0.03％、CaCl2 0.02％；
乳酸盐0.3％；
甘露糖醇，例如5％，任选与右旋糖，例如10％，或者NaCl，例如15或20％组合；
多种含有电解质、右旋糖、果糖、转化糖Ringer′s的不同组合的电解质溶液，例如NaCl 0.86％、KCl 0.03％、CaCl2 0.033％；
碳酸氢钠，例如5％；
氯化钠，例如0.45、0.9、3或5％；
乳酸钠，例如1/6M；和
无菌注射用水。
这些液体的pH可变化，而且如本领域已知的，通常在3.5-8之间变化。
本发明的化学品可单独给药或与其他治疗组合，其他治疗例如是辐射或其他治疗剂，如紫杉醇类的药物，其出现是作用在微管形成；或喜树碱类的拓朴异构酶I抑制剂。当如此使用时，其他治疗药物可在本发明之活性药物给药之前、同时(不论分别剂量形式或组合剂量形式)或之后给药。
以下实施例用于更详细地描述实施本发明的方式，以及实施本发明各方面的最佳方式。应理解的是，这些实施例绝不是对本发明真实范围的限制，而仅是用于说明目的。在此引用的所有参考文献都全文引入作为参考。
实施例
以下实施例用于更详细地描述实施本发明的方式，以及实施本发明各方面的最佳方式。应理解的是，这些实施例绝不是对本发明真实范围的限制，而仅是用于说明目的。在此引用的所有参考文献都全文引入作为参考。
实施例1
对在DMF(150毫升)中之4-异丙氧基苯甲酸(25克、140毫摩尔)溶液，添加NCS(24克，182毫摩尔)。反应混合物被搅拌过夜。H2O(500毫升)被添加到反应混合物中。沉淀被收集并且以水洗涤，并且在真空下干燥，产生为白色固体的2(26.4克，88％)，其被使用于下一步而无进一步纯化。LRMS(M+H+)m/z 213.0。
对在DCM中之2(20克，93毫摩尔)溶液，在0℃下添加五氟三氟醋酸酯(20毫升、112毫摩尔)及三乙基胺(17毫升、112毫摩尔)。溶液被浓缩，并且混合物以快速柱色谱分析(100％DCM)纯化，产生为白色固体的3(35克，全量)。LRMS(M+H+)m/z 586.3。
对在DMF(2.0摩尔浓度)中之3溶液，添加氨基酸(1.2当量)及N，N-二异丙基乙基胺(3当量)。反应以LC/MS监测。在完成时，甲基胺(在THF中之2摩尔浓度、1.5当量)及HBTU(1.5当量)被添加到反应溶液中。反应混合物搅拌4小时。产物以HPLC或快速柱色谱分析纯化，产生4。
实施例2
Figure A20058002189901371
对在DMF(20毫升)中之H-Phe-(4-Br)-OH(2，2.5克，10毫摩尔)溶液，在室温下添加3(4.7克，12毫摩尔)及二异丙基乙基胺(5.4毫升，30毫摩尔)。反应混合物以LC/MS监测。在完成时，甲基胺(在THF中之2摩尔浓度、7.7毫升，15毫摩尔)及HBTU(5.8毫升，15毫摩尔)被添加到反应溶液中。反应混合物被搅拌2天。混合物被过滤，并且滤液以RP-HPLC、使用乙腈及H2O混合物纯化，产生4(2.3克，50％)。LRMS(M+H+)m/z 455.0。
对在二噁烷(1毫升)中之4(71毫克，0.16毫摩尔)的悬浮液，添加哌嗪(16毫克，0.19毫醋酸钯(II)(4毫克，0.016毫摩尔)、二环己基膦基-2’-(N，N’-二甲基氨基)-联苯基(6毫克，0.016毫摩尔)及碳酸铯(104毫克，0.32毫摩尔)。所得混合物在110℃下搅拌36小时。反应混合物以EtOAc稀释。有机层以饱和NaHCO3(20毫升)及盐水洗涤、在Na2SO4上干燥并且浓缩。残余物以RP-HPLC、使用乙腈及H2O混合物纯化，产生1a(6毫克，8％)。LRMS(M+H+)m/z 459.2。
实施例3
Figure A20058002189901381
对在DMF(5毫升)中之H-Tyr-NH2 HCl(2,830毫克，3.8毫摩尔)溶液，在室温下添加3(1.8克，4.5毫摩尔)及二异丙基乙基胺(3.4毫升，19毫摩尔)。反应被搅拌20小时，并且在添加水之后过滤。白色沉淀在DCM及甲醇中再结晶，产生为白色结晶的4(1.120克，78％)。LRMS(M+H+)m/z 377.1。
对在DMF(1毫升)中之4(50毫克，0.13毫摩尔)溶液，添加(s)-(+)-3-溴-2-甲基-1-丙醇(0.083毫升，0.8毫摩尔)及碳酸钾(110毫克，0.8毫摩尔)。所得混合物在0℃下被搅拌15小时。混合物被过滤，并且滤液以RP-HPLC、使用乙腈及H2O混合物纯化，产生1b(30毫克，51％)。LRMS(M+H+)m/z 499.1。
实施例4
Figure A20058002189901391
对在DMF(50毫升)中之H-Tyr-OBut(2，1.9克，8毫摩尔)溶液，在室温下添加3(2.4克，6.2毫摩尔)及二异丙基乙基胺(3.3毫升，19毫摩尔)。反应被搅拌2小时。所得溶液以EtOAc(200毫升)稀释，并且以饱和NaHCO3(50毫升)洗涤。有机层被分离、以盐水洗涤、在Na2SO4上干燥并且浓缩，产生黄色固体。对在二氯甲烷(10毫升)中的黄色固体添加三氟醋酸(30毫升)。混合物在室温下搅拌12小时，并且然后在减压下被浓缩。残余物在真空中干燥，产生4(3.1克)，其被使用于下一步而无进一步纯化。LRMS(M+H+)m/z 376.1。
对在DMF(25毫升)中之4(3.1克，8毫摩尔)溶液，添加甘氨酰胺(3.6克，9.6毫摩尔)、二异丙基乙基胺(7毫升，40毫摩尔)及HBTU(3.6克，9.6毫摩尔)。反应混合物被搅拌15小时，之后溶液以醋酸乙酯稀释，并且以饱和NaHCO3洗涤。有机层被分离、以盐水洗涤、在Na2SO4上干燥并且浓缩。所得粗制物在RP-HPLC上、使用乙腈及H2O混合物纯化，产生5(38毫克，35％)。LRMS(M+H+)m/z 434.1。
对在DMF(1毫升)中之5(100毫克，0.23毫摩尔)溶液，添加环丙基甲基溴(0.18毫升，1.84毫摩尔)及碳酸钾(317毫克，2.3毫摩尔)。所得混合物在80℃下被搅拌10小时。混合物被过滤，并且滤液在RP-HPLC上、使用乙腈及H2O混合物纯化，产生1c(36毫克，34％)。LRMS(M+H+)m/z 488.1。
实施例5
Figure A20058002189901401
对在DMF(1毫升)中之4(80毫克，0.2毫摩尔)溶液，添加(±)-3-溴-1-苯基-2-四氢吡咯烷酮(250毫克，1毫摩尔)及碳酸钾(235毫克，1.7毫摩尔)。所得混合物在110℃下被搅拌10小时。混合物被过滤，并且滤液在RP-HPLC上、使用乙腈及H2O混合物纯化，产生5(38毫克，35％)。LRMS(M+H+)m/z 536.1。
实施例6
Figure A20058002189901402
对在DMF(1毫升)中之4(70毫克，0.19毫摩尔)溶液，添加3-(羟基甲基)吡啶(0.023毫升，0.23毫摩尔)、三苯基膦(100毫克，0.38毫摩尔)及二异丙基偶氮二羧酸酯(0.055毫升，0.38毫摩尔)。所得混合物在室温下被搅拌20小时。反应混合物被过滤，并且经由快速柱色谱分析、使用醋酸乙酯及己烷混合物为洗脱液纯化，产生1f(22毫克，25％)。LRMS(M+H+)m/z 468.2。
实施例7
Figure A20058002189901411
对在甲苯(2毫升)中之4(50毫克，0.12毫摩尔)溶液，添加2-(氟苯基)硼酸(20毫克，0.14毫摩尔)、肆(三苯基膦)钯(0)(42毫克，0.04毫摩尔)及2摩尔浓度碳酸钠(0.18毫升，0.36毫摩尔)。反应混合物在100℃下被搅拌90分钟。所得溶液在RP-HPLC上、使用乙腈及H2O混合物纯化，产生5(22毫克，40％)。LRMS(M+H+)m/z 469.2。
实施例8
Figure A20058002189901412
对在DMF(1毫升)中之4(45毫克，0.1毫摩尔)溶液，添加双(吡哪酸(pinacolate))二硼(30毫克，0.12摩尔)、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(17毫克，0.02毫摩尔)及醋酸钾(39毫克，0.4毫摩尔)。反应混合物在80℃下被搅拌1小时。所得混合物被添加4-溴-3，5-二甲基异噁唑(35毫克，0.2毫摩尔)及2摩尔浓度碳酸钠(0.4毫升，0.8毫摩尔)。反应混合物在80℃下被搅拌90分钟。所得残余物被过滤，并且滤液在RP-HPLC上、使用乙腈及H2O混合物纯化，产生1h(23毫克，49％)。LRMS(M+H+)m/z 470.1。
实施例9
Figure A20058002189901421
对在DMF(1毫升)中之4(62毫克，0.14毫摩尔)溶液，添加双(吡哪酸)二硼(42毫克，0.16摩尔)、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(34毫克，0.04毫摩尔)及醋酸钾(54毫克，0.55毫摩尔)。反应混合物在80℃下被搅拌1小时。所得混合物被添加N-甲基-2-溴苯并咪唑(58毫克，0.27毫摩尔)及2摩尔浓度碳酸钠(0.54毫升，1.08毫摩尔)。混合物在80℃下被搅拌60分钟。所得溶液以醋酸乙酯(20毫升)稀释，并且以饱和NaHCO3(20毫升)洗涤。有机层被分离、以盐水洗涤、在Na2SO4上干燥并且浓缩。所得残余物在RP-HPLC上、使用乙腈及H2O混合物纯化，产生1i(44毫克，64％)。LRMS(M+H+)m/z 505.1。
实施例10
对在DMF(1毫升)中之4(50毫克，0.13亳摩尔)溶液，添加双(吡哪酸)二硼(34毫克，0.13摩尔)、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(27毫克，0.03毫摩尔)及醋酸钾(43毫克，0.44毫摩尔)。反应混合物在80℃下被搅拌1小时。所得混合物被添加3-溴吩-2-碳(41毫克，0.22毫摩尔)及2摩尔浓度碳酸钠(0.44毫升，0.88毫摩尔)。混合物在80℃下被搅拌90分钟。所得残余物被过滤，并且滤液以RP-HPLC、使用乙腈及H2O混合物纯化，产生5(20毫克，37％)。LRMS(M+H+)m/z 482.1。
实施例11
Figure A20058002189901431
对在甲苯(2毫升)中之4(85毫克，0.2毫摩尔)溶液，添加1-叔丁基-1，3-二氢-咪唑-2-酮(53毫克，0.4毫摩尔)、碘化亚铜(I)(18毫克，0.1毫摩尔)、反-1，2-二氨基-环己烷(11毫克，0.1毫摩尔)及碳酸铯(124毫克，0.4毫摩尔)。反应混合物在100℃下被搅拌4小时。混合物被过滤，并且滤液以RP-HPLC、使用乙腈及H2O混合物纯化，产生1k(27毫克，28％)。LRMS(M+H+)m/z 513.1。
实施例12
Figure A20058002189901432
对在二噁烷(2毫升)中之4(100毫克，0.2毫摩尔)溶液，添加苯并咪唑(39毫克，0.33毫摩尔)、碘化亚铜(I)(8.4毫克，0.04毫摩尔)、1，10-邻菲咯啉(16毫克，0.1毫摩尔)及碳酸铯(144毫克，0.44毫摩尔)。反应混合物在100℃下被搅拌15小时。混合物被过滤，并且滤液被浓缩。所得残余物被过滤，并且滤液在RP-HPLC上、使用乙腈及H2O混合物纯化，产生1l(5.7毫克，6％)。LRMS(M+H+)m/z 491.1。
实施例13
对在甲苯(1毫升)中之4(60毫克，0.16毫摩尔)溶液，添加2-氯苯并咪唑(50毫克，0.32毫摩尔)、碘化亚铜(I)(9毫克，0.05毫摩尔)及碳酸铯(105毫克，0.32毫摩尔)。反应混合物在110℃下被搅拌28小时。混合物被过滤，并且滤液在RP-HPLC上、使用乙腈及H2O混合物纯化，产生1m(8毫克，10％)。LRMS(M+H+)m/z493.0。
实施例14
Figure A20058002189901442
对在甲苯(1毫升)中之4(50毫克，0.1毫摩尔)溶液，添加酚(21毫克，0.2毫摩尔)、碘化亚铜(I)(6毫克，0.03毫摩尔)及碳酸铯(72毫克，0.2毫摩尔)。反应混合物在115℃下被搅拌5小时。混合物被过滤，并且滤液被浓缩。所得残余物经由快速柱色谱分析、使用醋酸乙酯及己烷混合物为洗脱液纯化，产生1n(23毫克，45％)。LRMS(M+H+)m/z467.1。
实施例15
Figure A20058002189901451
对在DMF(30毫升)中之1(2.3克，12.6毫摩尔)溶液，添加2(4.0克，10.5毫摩尔)及N，N-二异丙基乙基胺(5.2毫升，30毫摩尔)。反应以LC/MS监测。所得溶液被用于下一步而无进一步纯化。LRMS(M+H+)m/z 377.1。
对在DMF(6毫升，～2毫摩尔)中之粗制3溶液，添加甘氨酰胺HCl(330毫克，3毫摩尔)、HBTU(1.14毫克，3毫摩尔)及N，N-二异丙基乙基胺(522微升，3毫摩尔)。反应被搅拌过夜。所得粗制产物经由RP-HPLC、使用乙腈及H2O混合物纯化，产生4(600毫克，从2为69％)。LRMS(M+H+)m/z 433.1。
实施例16
对在DMF(15毫升，～5.25毫摩尔)中之粗制3溶液，添加甲基胺(在THF中2摩尔浓度，4毫升，8毫摩尔)及HBTU(3克，7.9毫摩尔)。反应被搅拌过夜。混合物以醋酸乙酯(200毫升)稀释。有机层以H2O、盐水洗涤、在硫酸钠上干燥并且浓缩。所得粗制产物5被用于下一步而无进一步纯化。LRMS(M+H+)m/z 390.1。
对在DCM(2毫升)中之粗制5溶液，添加苄酰基氯(23微升，0.2毫摩尔)及N，N-二异丙基乙基胺(35微升，0.2毫摩尔)。反应混合物被搅拌过夜。溶液被浓缩，并且在RP-HPLC上使用乙腈及H2O混合物纯化，产生6(36毫克，从2为40％)。LRMS(M+H+)m/z 494.1。
实施例17
Figure A20058002189901462
对在DCM(2毫升)中之5(75毫克，～0.2毫摩尔)溶液，添加异氰酸苯酯(26微升，0.24毫摩尔)。反应混合物被搅拌过夜。所得溶液被浓缩，并且在RP-HPLC上、使用乙腈及H2O混合物纯化，产生7(40毫克，从2为39％)。LRMS(M+H+)m/z 509.1。
实施例18
Figure A20058002189901471
对在DCM(3毫升)中之5(75毫克，0.19毫摩尔)溶液，添加氯甲酸异丁酯(38微升，0.29毫摩尔)及N，N-二异丙基乙基胺(50微升，0.29毫摩尔)。反应混合物被搅拌过夜。溶液被浓缩，并且在RP-HPLC上、使用乙腈及H2O混合物纯化，产生8(45毫克，从2为48％)。LRMS(M+H+)m/z 490.1。
实施例19
对在DCM(5毫升)中之5(75毫克，0.19毫摩尔)溶液，添加二甲基氨磺酰氯(30微升，0.29毫摩尔)、N，N-二异丙基乙基胺(50微升，0.29毫摩尔)及DMAP(50毫克，0.4毫摩尔)。反应混合物被搅拌过夜。反应混合物被加热到30℃，并且继续搅拌8小时。所得溶液被浓缩，并且在RP-HPLC上、使用乙腈及H2O混合物纯化，产生9(30毫克，30％)。LRMS(M+H+)m/z 497.1。
实施例20
Figure A20058002189901481
Figure A20058002189901491
对在醋酸乙酯(60毫升)及水(20毫升)中之H-Phe-(4-COOtBu)-OH(5.8克，22毫摩尔)溶液，添加氧化铂(IV)(400毫克，1.8毫摩尔)及醋酸(50毫升)。反应混合物在H2流(60psi)下搅拌20小时。催化剂经PTFE(0.45微米)滤器以过滤移除，并且溶剂蒸发，产生2(5.9克)，其被用于下一步而无进一步纯化。LRMS(M+H+)m/z 272.1。
对在DMF(30毫升)中之2(6.9克，18毫摩尔)溶液，添加3(5.9克，21.8毫摩尔)及二异丙基乙基胺(9.5毫升，54.3毫摩尔)。反应以LC/MS监测。在完成时，在THF中之2摩尔浓度甲基胺(13.6毫升，27毫摩尔)、HOBt(4克，27毫摩尔)及HBTU(10克，27毫摩尔)被添加到反应溶液中。反应被搅拌4小时。混合物以醋酸乙酯(60毫升)稀释，并且以饱和NaHCO3(20毫升)洗涤。有机层被分离，并且水相以醋酸乙酯(2×50毫升)萃取。经合并的有机层以盐水洗涤、在硫酸钠上干燥并且浓缩。所得粗制产物以快速柱色谱分析、使用醋酸乙酯及己烷混合物为洗脱液纯化，产生4(顺异构体808毫克，1.68毫摩尔，反异构体300毫克，0.64毫摩尔)。LRMS(M+H+)m/z 481.1。
对在二氯甲烷(20毫升)中之4(290毫克，0.6毫摩尔)的溶液，添加三氟醋酸(5毫升)。所得溶液在室温下被搅拌1小时，并且然后在减压下被浓缩。残余物经由快速柱色谱分析、使用99％醋酸乙酯及1％醋酸为洗脱液纯化，产生为白色固体的5(140毫克，55％)。LRMS(M+H+)m/z 425.1。
对在DMSO(5毫升)中之5(330毫克，0.7毫摩尔)的溶液，添加氯化铵(83毫克，1.5毫摩尔)、二异丙基乙基胺(0.27毫升、1.5毫摩尔)及HBTU(580毫克，1.5毫摩尔)。所得混合物在室温下搅拌15小时。添加额外的氯化铵(37毫克，0.7毫摩尔)、二异丙基乙基胺(0.12毫升、0.75毫摩尔)及HBTU(266毫克，0.7毫摩尔)。再继续搅拌5小时，并且混合物以醋酸乙酯(50毫升)稀释，并且以饱和NaHCO3(20毫升)洗涤。有机层被分离，并且水相以醋酸乙酯(2×50毫升)萃取。经合并的有机层以盐水洗涤、在硫酸钠上干燥并且浓缩成微黄色粗制物。残余物在RP-HPLC上、使用乙腈及H2O混合物纯化，产生6(128毫克，30％)。LRMS(M+H+)m/z 424.1。
对在DMF(2毫升)中之6(94毫克，0.2毫摩尔)的溶液，在0℃下添加氰酸氯(45毫克，0.2毫摩尔)，并且反应混合物在氮气下搅拌。在1小时之后，反应溶液被浓缩，产生7(79毫克)，其被使用于下一步而无进一步纯化。LRMS(M+H+)m/z 406.1。
对在甲醇(2毫升)中之7(17毫克，0.04毫摩尔)的溶液，在HCl流下搅拌15分钟。然后在氮气下被吹泡到反应混合物中。在1小时之后，反应溶液被浓缩，产生8，其被使用于下一步而无进一步纯化。LRMS(M+H+)m/z 438.1。
对在醋酸(2毫升)中之粗制8(17毫克，～0.04毫摩尔)的溶液，添加邻-亚苯基二胺(50毫克，0.46毫摩尔)，并且所得溶液在80℃流下搅拌1小时。反应混合物被浓缩，并且经由制备性薄层色谱分析、使用在二氯甲烷中之5％甲醇为洗脱液纯化，产生为白色固体。该固体在RP-HPLC上、使用乙腈及H2O混合物纯化，产生9(9毫克，45％)。LRMS(M+H+)m/z 497.1。
实施例21
Figure A20058002189901501
对在DMF(1毫升)中之5(50毫克，0.12毫摩尔)的溶液，添加苄基胺(16毫克，0.14毫摩尔)及HATU(57毫克，0.14毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌3小时。所得溶液被过滤，并且滤液以RP-HPLC、使用乙腈及H2O混合物纯化，产生6(16毫克，26％)。LRMS(M+H+)m/z 514.1。
实施例22-24
Figure A20058002189901511
对在乙醇(60毫升)、甲醇(20毫升)、醋酸(60毫升)及水(30毫升)中之H-Phe(4-NHBoc)-OH(4.8克，17.1毫摩尔)溶液，添加氧化铂(IV)(360毫克，1.6毫摩尔)。反应混合物在H2流(45psi)下搅拌20小时。催化剂经PTFE(0.45微米)滤器以过滤移除，并且溶剂蒸发，产生2(5克)，其被用于下一步而无进一步纯化。LRMS(M+H+)m/z 287.1。
对在DMF(20毫升)中之粗制2(3.2克，11.2毫摩尔)溶液，添加3(3.8克，10毫摩尔)及N，N-二异丙基乙基胺(5.2毫升，30毫摩尔)。反应以LC/MS监测。在完成时，甲基胺(在THF中之2摩尔浓度、7.5毫升、15毫摩尔)及HBTU(5.7克，15毫摩尔)被添加到反应溶液中。反应被搅拌过夜。混合物以醋酸乙酯(60毫升)稀释，并且以饱和NaHCO3(20毫升)洗涤。有机层被分离，并且水相以醋酸乙酯(2×50毫升)萃取。经合并的有机层以盐水洗涤、在硫酸钠上干燥并且浓缩。所得粗制物经由RP-HPLC、使用乙腈及H2O混合物纯化，产生4(1.0毫克，从1为18％)。LRMS(M+H+)m/z 496.1。
对在二氯甲烷(25毫升)中之4(1.0毫克，2.0毫摩尔)的溶液，添加三氟醋酸(8毫升)。所得溶液在室温下被搅拌4小时，并且然后在减压下被浓缩。残余物经由RP-HPLC、使用乙腈及H2O混合物纯化，产生5(820毫克，79％)。LRMS(M+H+)m/z 396.1。
对在THF(3毫升)中之5(75毫克，0.16毫摩尔)溶液，添加4-氟苄酰基氯(28微升，0.23毫摩尔)及N，N-二异丙基乙基胺(100微升，0.57毫摩尔)。反应混合物被搅拌过夜。所得溶液被浓缩，并且在RP-HPLC上、使用乙腈及H2O混合物纯化，产生6(65毫克，78％)。LRMS(M+H+)m/z 518.1。
Figure A20058002189901521
对在THF(3毫升)中之5(75毫克，0.16毫摩尔)溶液，添加氯甲酸异丁酯(30微升，0.23毫摩尔)及N，N-二异丙基乙基胺(100微升，0.57毫摩尔)。反应混合物被搅拌过夜。所得溶液被浓缩，并且在RP-HPLC上、使用乙腈及H2O混合物纯化，产生7(62毫克，78％)。LRMS(M+H+)m/z 496.1。
Figure A20058002189901522
对在THF(3毫升)中之5(75毫克，0.16毫摩尔)溶液，添加异氰酸叔丁酯(26微升，0.23毫摩尔)及N，N-二异丙基乙基胺(100微升，0.57毫摩尔)。反应混合物被搅拌过夜。所得溶液被浓缩，并且在RP-HPLC上、使用乙腈及H2O混合物纯化，产生7(55毫克，69％)。LRMS(M+H+)m/z 495.1。
实施例25
Figure A20058002189901531
对在乙腈(5毫升)中之Boc-L-丝氨酸-β-内酯(200毫克，1.07毫摩尔)溶液，添加29(154毫克，1.07毫摩尔)。混合物在56℃下被搅拌过夜。在减压下被浓缩，产生30。
粗制30被溶液于DMF(1毫升)中，以甲基胺(在THF中之2摩尔浓度)(0.54毫升，1.08毫摩尔)及HBTU(404毫克，1.07毫摩尔)处理。混合物被搅拌1小时，之后其被过滤，并且滤液以反相HPLC(C18)、使用乙腈及H2O混合物纯化，产生31(50.0克，14％)。
对在DCM(5毫升)中之31(50.0克，0.145毫摩尔)溶液，在室温下添加TFA(5毫升)。反应混合物被搅拌20分钟。溶剂在减压下被蒸发，并且再悬浮于DMF(100毫升)中、续以在室温下添加6(66.3毫克，0.174毫摩尔)及二异丙基乙基胺(51微升，0.290毫摩尔)。反应混合物被搅拌1小时，然后在减压下浓缩，并且以快速硅胶(己烷∶EtOAc，1∶1)纯化，产生32(50.0毫克，78.2％)。LRMS(M+H+)m/z 441.1。
实施例26
Figure A20058002189901541
对在水(1毫升)及甲醇(1毫升)中之40(50.0克，0.0874毫摩尔)溶液，添加EDTA钠(88.1毫克，0.262毫摩尔)及HOAc(83.7毫克，0.262毫摩尔)。反应混合物在100℃下搅拌1小时，并且然后在减压下浓缩。残余物以快速硅胶柱(DCM∶MeOH，10∶1)纯化，产生41(29.6毫克，71％)。LRMS(M+H+)m/z 472.4。
实施例27
Figure A20058002189901542
对在DMF(20毫升)中之51(1.0克，8.76毫摩尔)溶液，在室温下添加6(3.34克，8.76毫摩尔)及二异丙基乙基胺(2.30毫升，13.1毫摩尔)。反应混合物以反相HPLC/MS监测。在完成时，在THF中之2摩尔浓度甲基胺(8.8毫升，17.5毫摩尔)及HBTU(4.97克，13.1毫摩尔)被添加到反应溶液中。在搅拌1小时之后，反应混合物被浓缩，并且以快速硅胶柱(己烷∶EtOAc，1∶1)纯化，产生53(1.0克，35.3％)。
对在乙醇(20毫升)中之53(1.0克，3.09毫摩尔)溶液，添加三乙基胺(0.517毫升、3.17毫摩尔)及盐酸羟胺(258毫克，3.71毫摩尔)。在回流下搅拌24小时之后，溶剂在减压下被蒸发。残余物在反相HPLC(C18)上纯化、使用乙腈及H2O混合物纯化，产生54(280毫克，25％)。
对在THF(50毫升)中之54(280毫克，0.875毫摩尔)溶液，在室温下添加二异丙基乙基胺(64微升，0.942毫摩尔)及苄酰基氯(100微升，0.864毫摩尔)。在搅拌30分钟之后，反应混合物被浓缩，残余物被溶解于HOAc(100毫升)中，并且混合物在回流下搅拌5小时。溶剂在减压下被移除，并且残余物在快速硅胶柱(己烷∶EtOAc，1∶1)上纯化，产生56(49毫克，14.1％)。LRMS(M+H+)m/z 443.1。
实施例28
Figure A20058002189901551
对在DMF(50毫升)中之57(3.0克，10.4毫摩尔)溶液，添加58(1.69克，12.4毫摩尔)及HBTU(5.92克，15.6毫摩尔)。反应混合物以反相HPLC/MS监测。在搅拌5小时之后，溶剂在减压下被蒸发，并且残余物在快速硅胶柱(己烷∶EtOAc，1∶1)上纯化，产生59(3.50克，82％)。
对在甲苯(5毫升)中之59(200毫克，0.491毫摩尔)溶液，添加Lawesson’s试剂(109毫克，0.270毫摩尔)。在100℃下搅拌30分钟之后，溶剂在减压下被蒸发。残余物在快速硅胶柱(己烷∶EtOAc，1∶1)上纯化，产生60(160毫克，80％)。
对在DCM(5毫升)中之60(150毫克，0.431毫摩尔)溶液，在室温下添加TFA(5毫升)。反应混合物被搅拌2小时。溶剂在减压下被蒸发，并且残余物在真空中干燥过夜。
对在DMF(5毫升)中之61(0.395毫摩尔)溶液，在室温下添加6(180毫克，0.473毫摩尔)及二异丙基乙基胺(138微升，0.970毫摩尔)。反应混合物以HPLC/MS监测。在完成时，在THF中之2摩尔浓度甲基胺(395微升，0.970毫摩尔)及HBTU(225毫克，0.593毫摩尔)被添加到反应溶液中。反应混合物被搅拌30分钟，之后混合物被过滤，并且滤液以反相HPLC(C18)、使用乙腈及H2O混合物纯化，产生62(70.0毫克，38.6％)。LRMS(M+H+)m/z 469.0。
实施例29
Figure A20058002189901561
在MeOH(25毫升)中之腈1(640毫克，1.6毫摩尔)的溶液，在0℃下以HCl气体饱和。反应容器被容许加温到23℃。在23℃下2小时之后，反应混合物在真空中被浓缩，并且所得残余物2被使用而无进一步纯化。
粗制imidate 2(50毫克，0.12毫摩尔)、2-氨基-3-甲基-丙醇(36毫克，0.35毫摩尔)及THF(1毫升)的溶液，在80℃下被搅拌30分钟。然后反应混合物在真空中被浓缩，并且所得残余物被溶解于EtOAc(10毫升)中，并且以1当量浓度NaOH(5毫升)及盐水(5毫升)洗涤。有机相被干燥(MgSO4)、过滤并且在真空中浓缩。所得残余物以快速柱色谱分析(硅胶，100％EtOAc)，产生为25毫克的噁唑3(43％)。LRMS(M+H+)m/z 486.3。
实施例30
Figure A20058002189901571
粗制imidate 2(50毫克，0.12毫摩尔)、亚苯基二胺(36毫克，0.32毫摩尔)及醋酸(1毫升)的溶液，在80℃下被搅拌30分钟。然后反应混合物在真空中被浓缩，并且所得残余物被溶解于EtOAc(10毫升)中，并且以1当量浓度NaOH(5毫升)及盐水(5毫升)洗涤。有机相被干燥(MgSO4)、过滤并且在真空中浓缩。所得残余物以快速柱色谱分析(硅胶，1∶3己烷∶EtOAc)，产生为20毫克(34％)的苯并咪唑3。LRMS(M+H+)m/z 491.2。
实施例31
Figure A20058002189901572
Figure A20058002189901581
溴化物4(500毫克，1.1毫摩尔)、4-甲基-1-戊炔-3-醇(0.15毫升、1.32毫摩尔)、氯化双(三苯基膦基)钯(II)(390毫克，0.55毫摩尔)、碘化亚铜(52毫克，0.28毫摩尔)、三乙基胺(5毫升)及DMF(10毫升)溶液，在100℃下被搅拌3小时。然后反应混合物在真空中被浓缩，并且所得残余物被溶解于EtOAc(50毫升)中，并且以1当量浓度HCl(3×20毫升)及盐水(20毫升)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤并且在真空中浓缩。所得残余物以快速柱色谱分析(硅胶，1∶1己烷∶EtOAc)，产生为200毫克(42％)的乙炔5。LRMS(M+H+)m/z 471.2。
醇5(50毫克，0.12毫摩尔)、Dess-Martin periodinane(90毫克，0.21毫摩尔)及CH2Cl2(3毫升)溶液，在23℃下被搅拌2小时。反应混合物以EtOAc(20毫升)稀释，并且以饱和NaHCO3(10毫升)及盐水(20毫升)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤并且在真空中浓缩。所得残余物被直接使用。
粗制酮6(30毫克，0.06毫摩尔)、联氨(0.13毫升，在THF中之1.0摩尔浓度)及DMF(1毫升)溶液，在23℃下被搅拌12小时。然后反应混合物以EtOAc(10毫升)稀释，并且以0.1当量浓度HCl(5毫升)及盐水(5毫升)洗涤。有机相被干燥(MgSO4)、过滤并且在真空中浓缩。所得残余物以反相HPLC(C18、乙腈/水)纯化，产生5毫克(18％)的吡嗪7。LRMS(M+H+)m/z 483.2。
实施例32
Figure A20058002189901591
溴化物4(500毫克，1.1毫摩尔)、双(吡哪酸)二硼(420毫克，1.65毫摩尔)、醋酸钾(433毫克，4.4毫摩尔)、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯合钯(II)(180毫克，0.22毫摩尔)及DMF(5毫升)溶液，在80℃下被搅拌3分钟。然后添加溴化物9(366毫克，4.65毫摩尔)及Na2CO3(4.4毫升，在H2O中之2.0摩尔浓度)，并且混合物在80℃下搅拌2小时。然后反应混合物以EtOAc(50毫升)稀释，层分离，并且有机相以0.1当量浓度HCl(10毫升)及盐水(10毫升)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤并且在真空中浓缩。所得残余物以反相HPLC(C18、乙腈/水)纯化，产生165毫克(28％)的三唑10。LRMS(M+H+)m/z 531.2。
酯10(165毫克，0.31毫摩尔)、氢氧化钠(35毫克，0.62毫摩尔)、H2O(1毫升)、MeOH(1毫升)及THF(2毫升)溶液，在50℃下被搅拌2小时。然后反应混合物以EtOAc(20毫升)稀释，并且以1当量浓度HCl(5毫升)及盐水(10毫升)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤并且在真空中浓缩。所得残余物被直接使用。
酸11(140毫克，0.28毫摩尔)、五氟酚三氟醋酸酯12(96微升，0.56毫摩尔)、三乙基胺(77微升，0.56毫摩尔)及DMF(4毫升)溶液，在23℃下搅拌2小时。然后反应混合物以EtOAc(20毫升)稀释，并且以1当量浓度HCl(5毫升)及饱和水性NaHCO3(5毫升)及盐水(10毫升)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤并且在真空中浓缩。所得残余物以快速柱色谱分析(硅胶，1∶1己烷∶EtOAc)，产生为80毫克的酯13。
酯13(20毫克，0.03毫摩尔)、异丙基胺(5微升，0.06毫摩尔)及THF(1毫升)溶液，在23℃下搅拌12小时。然后反应混合物以EtOAc(20毫升)稀释，并且以1当量浓度HCl(5毫升)、饱和水性NaHCO3(5毫升)及盐水(10毫升)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤并且在真空中浓缩。所得残余物以快速柱色谱分析(硅胶，1∶3己烷∶EtOAc)，产生为9毫克的酰胺14。LRMS(M+H+)m/z 543.2。
实施例33
Figure A20058002189901611
在MeOH(10毫升)中之imidate 2(1.6克，4.0毫摩尔)及2.0摩尔浓度NH3的溶液，在23℃下搅拌12小时。然后反应混合物在真空中浓缩，并且所得残余物以快速柱色谱分析(硅胶，1∶10 CH2Cl2∶MeOH)，产生为1.3克(78％)的脒17。LRMS(M+H+)m/z 417.2。
脒17(50毫克，0.12毫摩尔)、异丁酰基醋酸甲酯(17微升，0.12毫摩尔)及NaOMe(在MeOH中0.5摩尔浓度，0.72毫升)，在120℃下搅拌1小时。然后反应混合物在真空中浓缩，并且所得残余物以反相HPLC(C18、乙腈/水)纯化，产生10毫克(16％)的嘧啶18。LRMS(M+H+)m/z 511.2。
实施例34
Figure A20058002189901612
溴化物4(1.0克，2.20毫摩尔)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(154毫克，0.220摩尔)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(1.49毫升、4.41毫摩尔)及甲苯(15毫升)溶液，在N2下、100℃搅拌6小时。在完成时，以LCMS监测，反应混合物被冷却、经由Celite过滤，并且在真空中浓缩。所得残余物以快速柱色谱分析(硅胶，2∶1∶0.1 EtOAc∶己烷∶三乙基胺)，产生540毫克(55％)的苯乙烯19。LRMS(M+H+)m/z 445.2。
化合物19(540毫克，1.21毫摩尔)、THF∶H2O(3∶1，12毫升)中与N-溴-琥珀酰亚胺(216毫克，1.21毫摩尔)溶液，在23℃下搅拌15分钟。然后反应混合物在真空下浓缩，并且粗制物以EtOAc(30毫升)稀释，以盐水(10毫升)洗涤、并且在真空下浓缩。所得残余物以快速柱色谱分析(硅胶，1∶1 EtOAc∶己烷)，产生210毫克(35％)的溴酮20。LRMS(M+H+)m/z 495.1。
溴酮20(210毫克，0.42毫摩尔)、K2CO3(174毫克，1.26毫摩尔)、叔丁基胍盐酸盐(115毫克，0.84毫摩尔)及DMF(4毫升)溶液在23℃、N2下搅拌18小时。反应混合物在高真空(0.1毫米Hg)中浓缩，并且所得残余物以柱色谱分析(硅胶，4∶1 EtOAc∶己烷)，产生50毫克(24％)的咪唑21。LRMS(M+H+)m/z 497.2。
实施例35
Figure A20058002189901621
溴酮20(25毫克，0.05毫摩尔)、K2CO3(14毫克，0.1毫摩尔)、乙酰胺(6毫克，0.1毫摩尔)及DMF(1毫升)溶液在100℃下搅拌4小时。反应混合物以EtOAc(15毫升)稀释，以盐水(3×10毫升)洗涤、并且在真空下浓缩。所得残余物以柱色谱分析(硅胶，2∶1 EtOAc∶己烷)，产生5毫克(22％)的噁唑22。LRMS(M+H+)m/z 446.2。
实施例36
Figure A20058002189901631
溴酮20(25毫克，0.05毫摩尔)、K2CO3(14毫克，0.1毫摩尔)、氰基硫代乙酰胺(10毫克，0.1毫摩尔)及DMF(1毫升)溶液在100℃下搅拌4小时。反应混合物以EtOAc(15毫升)稀释，以盐水(3×10毫升)洗涤、并且在真空下浓缩。所得残余物以反相HPLC(C18，乙腈及H2O)纯化，产生5毫克(20％)的噻唑23。LRMS(M+H+)m/z 497.2。
实施例37
Figure A20058002189901632
溴酮20(30毫克，0.06毫摩尔)、K2CO3(25毫克，0.18毫摩尔)、苯基硫基尿素(18毫克，0.12毫摩尔)及DMF(1毫升)溶液在100℃下搅拌4小时。反应混合物以EtOAc(15毫升)稀释，以盐水(3×10毫升)洗涤、并且在真空下浓缩。所得残余物以反相HPLC(C18，乙腈/水)纯化，产生10毫克(30％)的氨基噻唑24。LRMS(M+H+)m/z 549.2。
实施例38
Figure A20058002189901641
苯胺25(100毫克，0.25毫摩尔)、浓HCl(1毫升)及AcOH(1毫升)溶液被冷却到-5℃。然后在1分钟内缓慢添加NaNO2(20毫克，0.29毫摩尔)到该溶液中。反应溶液在-5℃下搅拌45分钟，以提供二偶氮盐溶液。
在另一个反应容器中，SO2吹经AcOH(1毫升)及氯化亚铜(I)(6毫克，0.06毫摩尔)溶液中，直到蓝绿色持续。然后该二偶氮盐溶液在1分钟内缓慢添加到SO2/CuCl溶液中。反应溶液之内部温度在低于30℃下搅拌。然后所得反应溶液被倒入冷H2O(10毫升)中，以二乙醚(3×10毫升)萃取，并且有机层被干燥(MgSO4)、过滤并且在真空中浓缩。粗制磺酰基氯26被使用而无进一步纯化。
磺酰基氯26(74毫克，0.16毫摩尔)、二异丙基乙基胺(81毫升，0.16毫摩尔)、苄基胺(17毫升，0.16毫摩尔)及THF(1毫升)溶液，在23℃下搅拌18小时。反应混合物以EtOAc(15毫升)稀释，并且以盐水(3×10毫升)洗涤并且在真空中浓缩。所得残余物以柱色谱分析(硅胶，1∶1 EtOAc/己烷)，产生为25毫克的磺酰胺27。LRMS(M+H+)m/z544.2。
实施例39
对氨基酸64(2.20克，8.27毫摩尔)、五氟苯基酯28(3.0克，7.88毫摩尔)、二异丙基乙基胺(5.5毫升，31.5毫摩尔)及DMF(30毫升)溶液，在23℃下搅拌。在18小时之后，添加H2NMe(在THF中之2.0摩尔浓度，3.94毫升)、O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基-脲-六氟-磷酸盐(HBTU，6.0克、15.75毫摩尔)。在4小时之后，反应溶液被溶解于HOAc(200毫升)中，以盐水(3×200毫升)洗涤并且在真空中浓缩。所得残余物以柱色谱分析(硅胶，2∶1 EtOAc/己烷)，产生为3.5克(93％)的酰胺30。LRMS(M+H+)m/z 475.2。
酯66(3.5克，7.36毫摩尔)、TFA∶H2O(97.5；2.5，10毫升)中与CH2Cl2(10毫升)溶液，在23℃下搅拌3小时。反应溶液在真空下浓缩，并且所得残余物被置于高真空下2小时，并且然后被使用而无进一步纯化。
酸67(4.7克，11.2毫摩尔)、五氟酚三氟醋酸酯12(3.86毫升，22.4毫摩尔)、三乙基胺(4.7毫升，33.6毫摩尔)及DMF(25毫升)溶液，在23℃下搅拌18小时。然后反应混合物以EtOAc(200毫升)稀释，并且以1当量浓度HCl(50毫升)及饱和水性NaHCO3(50毫升)及盐水(100毫升)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤并且在真空中浓缩。所得残余物以快速柱色谱分析(硅胶，2∶1己烷∶EtOAc)，产生为1.1克(17％)的酯68。
酯68(20毫克，0.03毫摩尔)、苄基胺(6微克，0.05毫摩尔)及THF(0.5毫升)的溶液，在23℃下搅拌18小时。然后反应混合物以EtOAc(10毫升)稀释，并且以1当量浓度HCl(5毫升)、饱和水性NaHCO3(5毫升)及盐水(5毫升)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤并且滤液在真空中浓缩。所得残余物以反相HPLC(C18、乙腈/水)纯化，产生13毫克(85％)的酰胺14。LRMS(M+H+)m/z 508.2。
实施例40
Figure A20058002189901661
酯66(50毫克，0.1毫摩尔)、LiAlH4(在THF中1.0摩尔浓度，0.21毫升)及THF(1毫升)溶液在23℃下搅拌2小时。反应混合物以MeOH(1毫升)中止反应，然后以EtOAc(10毫升)稀释、以1当量浓度HCl(5毫升)及盐水(5毫升)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤，并且滤液在真空中浓缩。所得残余物以反相HPLC(C18，乙腈/水)纯化，产生2毫克(5％)的醇70。LRMS(M+H+)m/z 405.2。
实施例41
71(108毫克，0.27毫摩尔)、LiAlH4(在THF中1.0摩尔浓度，1.0毫升)及THF(2毫升)溶液在23℃下搅拌2小时。反应混合物以MeOH中止反应，然后以EtOAc(10毫升)稀释、以1当量浓度HCl(5毫升)及盐水(5毫升)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤，并且滤液在真空中浓缩。所得残余物以反相HPLC(C18，乙腈/水)纯化，产生30毫克(28％)的胺72。LRMS(M+H+)m/z 404.2。
胺72(10毫克，0.22毫摩尔)、苄酰基氯(2.3微升、0.03毫摩尔)、三乙基胺(50微升、0.36毫摩尔)及CH2Cl2(0.5毫升)溶液在23℃下搅拌2小时。反应混合物以EtOAc(15毫升)稀释，并以1当量浓度HCl(2毫升)、饱和水性NaHCO3(2毫升)及盐水(5毫升)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤并且在真空中浓缩。所得残余物以快速柱色谱分析(硅胶，2∶1己烷类∶EtOAc)，产生5毫克(49％)的酰胺73。LRMS(M+H+)m/z 508.2。
实施例42
Figure A20058002189901681
71(300毫克，0.75毫摩尔)、盐酸羟胺(156毫克，2.25毫摩尔)、K2CO3(726毫克，5.25毫摩尔)及EtOH(10毫升)溶液在80℃下搅拌18小时。反应混合物在真空中浓缩。所得残余物以EtOAc(15毫升)稀释，并以盐水(15毫升)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤并且滤液在真空中浓缩。所得残余物以快速柱色谱分析(硅胶，1∶20 MeOH∶EtOAc)，产生80毫克(25％)的羟基脒74。LRMS(M+H+)m/z 433.2。
羟基脒74(20毫克，0.05毫摩尔)、羰基二咪唑(CDI、15毫克，0.09毫摩尔)、三乙基胺(13微升、0.09毫摩尔)及DMF(1毫升)溶液在100C下搅拌2小时。有机层被干燥(MgSO4)、过滤并且在真空中浓缩。所得残余物以快速柱色谱分析(硅胶，1∶20MeOH∶EtOAc)，产生10毫克(44％)的噁二唑酮75。LRMS(M+H+)m/z 459.2。
实施例43
羟基脒74(20毫克，0.05毫摩尔)、三乙基胺(13微升、0.09毫摩尔)、醋酸酐(0.5毫升)及DMF(0.5毫升)溶液在100℃下搅拌2小时。所得残余物以EtOAc(15毫升)稀释，并以盐水(3×5毫升)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤并且在真空中浓缩。所得残余物以快速柱色谱分析(硅胶，1∶20 MeOH∶EtOAc)，产生13毫克(67％)的噁二唑75。LRMS(M+H+)m/z 457.2。
实施例44
Figure A20058002189901691
对在DCM(10毫升)中之63(100毫克，0.367毫摩尔)溶液，添加苯甲酰氯(93.8微升、0.808毫摩尔)及二异丙基乙基胺(192微升、1.10毫摩尔)在搅拌10分钟之后，添加在THF中之2当量浓度甲基胺(550微升、1.10毫摩尔)到反应溶液中。反应混合物被搅拌30分钟并且浓缩。残余物在快速硅胶柱(己烷∶EtOAc 1∶1)上纯化，产生66(100毫克，70％)。
对在DCM(5毫升)中之66(100毫克，0.257毫摩尔)溶液，在室温下添加TFA(5毫升)。反应混合物被搅拌100分钟。溶剂在减压下蒸发，并且残余物在高真空下干燥过夜。残余物被溶解于DCM(2毫升)中，然后与6(117毫克，0.308毫摩尔)及二异丙基乙基胺(90微升、0.515毫摩尔)在室温下搅拌。反应混合物以反相HPLC/MS监测。反应混合物被搅拌30分钟，之后其被过滤并滤液以反相HPLC(C18)、使用乙腈及H2O混合物纯化，产生67(100毫克，52.9％)。LRMS(M+H+)m/z 486.2。
实施例45
Figure A20058002189901701
对在DCM(10毫升)中之68(500毫克，1.23毫摩尔)溶液，在室温下添加TFA(5毫升)。反应混合物被搅拌10分钟，并且溶剂在减压下蒸发，对其添加6(562毫克，1.48毫摩尔)及二异丙基乙基胺(429微升、2.46毫摩尔)在室温下搅拌。反应混合物以反相HPLCMS监测。在起始物质不再被观察到之后，对溶液添加在THF中之2当量浓度甲基胺(1.23毫升、2.46毫摩尔)及HBTU(702毫克、1.85毫摩尔)到溶液中。在搅拌30分钟之后，溶剂在减压下蒸发，并且残余物快速柱色谱分析(己烷∶EtOAc，1∶1)上纯化，产生69(450毫克，71％)。LCMS(M+H+)m/z 516.2。
69(400毫克，0.775毫摩尔)被溶解于HBr/HOAc溶液(10毫升)中。在被搅拌10分钟之后，残余物被溶解于碳酸氢钠溶液(50毫升)中，并以DCM(50毫升)萃取三次。经组合之DCM层在硫酸钠上干燥并且过滤，并且滤液在减压下浓缩，产生70(285毫克，96％)。
对溶液70(82.5毫克，0.216毫摩尔)添加苄基溴(30.8微升、0.259毫摩尔)及二异丙基乙基胺(75.3微升、0.432毫摩尔)。反应混合物以反相HPLC/MS监测。在被搅拌2小时之后，混合物被过滤并且滤液以反相HPLC(C18)、使用乙腈及H2O混合物纯化，产生71(183毫克，90％)。LCMS(M+H+)m/z 472.1。
对在水(1毫升)及甲醇(1毫升)中之71(128毫克，0.271毫摩尔)溶液，添加EDTA(273毫克，0.814毫摩尔)、HOAc(20微升)及Hg(OAc)2(259毫克，0.814毫摩尔)。反应混合物在100℃下搅拌8小时，之后溶剂在减压下蒸发。残余物被再溶解于DMF(2毫升)中、被过滤并滤液以反相HPLC(C18)、使用乙腈及H2O混合物纯化，产生72(37.6毫克，28.5％)。LCMS(M+H+)m/z 486.1。
实施例46
Figure A20058002189901711
对在甲醇/水(2/1，20毫升)中之42(1.0克，3.24毫摩尔)溶液，添加碳酸氢钠溶液(327毫克，3.24毫摩尔)。当在冰浴上搅拌时，逐滴添加溴(200微升，3.89毫摩尔)到反应混合物中。反应混合物以反相HPLCMS监测。在起始物质不再被观察到之后，溶剂在减压下蒸发。残余物被溶解于水(100毫升)中，并以DCM(50毫升)萃取三次。经组合之DCM层在硫酸钠上干燥、混合物被过滤，并且滤液被浓缩，产生43。
对在甲醇(50毫升)中之粗制43(3.24毫摩尔)溶液，添加二异丙基乙基胺(1.14毫升、6.4毫摩尔)及苄基硫代酰胺44(445毫克，3.24毫摩尔)。在回流24小时之后，溶剂在减压下蒸发。残余物以反相HPLC/MS监测。反应混合物被搅拌30分钟，之后其被过滤并滤液以反相HPLC(C18)、使用乙腈及H2O混合物纯化，产生45(200毫克，18％)。
对在DCM(5毫升)中之45(150毫克，0.431毫摩尔)溶液，在室温下添加TFA(5毫升)。反应混合物被搅拌10分钟。然后溶剂在减压下蒸发，并且残余物46(107毫克，100％)在高真空下干燥过夜。
对在DMF(20毫升)中之46(0.431毫摩尔)搅拌溶液，在室温下添加6(197毫克，0.517毫摩尔)及二异丙基乙基胺(150微升、0.862毫摩尔)。反应混合物以反相HPLC/MS监测。在起始物质不再被观察到之后，对溶液添加在THF中之2当量浓度甲基胺(0.431毫升、0.862毫摩尔)及HBTU(245毫克、0.647毫摩尔)到溶液中。反应混合物被搅拌30分钟，之后混合物被过滤，并滤液以反相HPLC(C18)、使用乙腈及H2O混合物纯化，产生47(80.0毫克，40.5％)。LCMS(M+H+)m/z 458.1。
相同步骤被用于47，用于制造50(58.3毫克)。LCMS(M+H+)m/z 441.4。
实施例47
Figure A20058002189901731
对在THF(200毫升)中之Boc-对-联苯基丙氨酸(3.0克，8.79毫摩尔)在冰浴上的搅拌溶液，添加LAH(在THF中1.0摩尔浓度，17.6毫升，17.6毫摩尔)。在搅拌2小时之后，反应混合物以MeOH(10毫升)中止反应，续以NaOH溶液(17.6毫升、35.1毫摩尔)。混合物经过Celite过滤，并且滤液在减压下浓缩。残余物被溶解于水(200毫升)中，并以DCM(200毫升)萃取三次。经组合之DCM层被干燥(Na2SO4)、过滤并且在减压下被浓缩，产生10(2.85克，98％)。
对在THF(250毫升)中之10(2.85毫克、8.70毫摩尔)的搅拌溶液逐滴添加11(1.54毫克、10.4毫摩尔)及三苯基膦(2.51毫克、9.57毫摩尔)、DEAD(1.49毫升、9.57毫摩尔)，并且反应混合物被搅拌30分钟、在真空中浓缩，并且残余物在快速硅胶柱(己烷∶EtOAc，6∶1)上纯化，获得产物12(2.0克，50％)。
对在DCM(50毫升)中之12(2.0克，4.38毫摩尔)溶液，在室温下添加TFA(05毫升)。反应混合物被搅拌20分钟，并且然后溶剂在真空中浓缩，产生13(1.56克，100％)。
对在DMF(100毫升)中之13溶液，在室温下添加6(2.0克，4.38毫摩尔)及二异丙基乙基胺(1.53毫升、8.72毫摩尔)。反应混合物被搅拌过夜。溶剂在减压下蒸发，并且残余物在硅胶(己烷∶EtOAc，1∶1)上纯化，产生14(1.5克，61.9％)。LCMS(M+H+)m/z553.1。
对在甲醇(20毫升)中之14(1.5克，2.71毫摩尔)溶液添加联胺水合物(0.845毫升、27.1毫摩尔)。反应混合物在0℃下搅拌5小时，并冷却到室温。固体被过滤掉，并且滤液在减压下浓缩，产生15(1.0克，87.2％)。LCMS(M+H+)m/z 423.1。
实施例48
Figure A20058002189901741
对在DCM(10毫升)中之15(20.0毫克，0.0473毫摩尔)溶液，添加二异丙基乙基胺(24.7微升、0.142毫摩尔)及乙酰基氯(5.0微升、0.0709毫摩尔)。反应混合物被搅拌10分钟，然后在减压下浓缩，并以反相HPLC(C18，乙腈/水)纯化，产生16(8.0毫克，36.4％)。LCMS(M+H+)m/z 465.2。
对在DCM(2毫升)中之15(60.0毫克，0.142毫摩尔)溶液，添加二异丙基乙基胺(49.5微升、0.282毫摩尔)、17(32.2毫克，0.170毫摩尔)及HBTU(80.8毫克、0.213毫摩尔)。反应混合物被搅拌10分钟，并且然后在减压下浓缩，并且产物以反相HPLC(C18，乙腈/水)纯化，产生19(25.0毫克，35.6％)。LCMS(M+H+)m/z 494.2。
对在DCM(2毫升)中之15(35.0毫克，0.0828毫摩尔)溶液，添加二异丙基乙基胺(28.8微升、0.166毫摩尔)及甲基磺酰基氯(9.64微升、0.124毫摩尔)。反应混合物被搅拌10分钟，并且然后在减压下浓缩，并且产物以反相HPLC(C18，乙腈/水)纯化，产生20(25.0毫克，60.3％)。LCMS(M+H+)m/z 501.2。
对在DCM(2毫升)中之15(60.0毫克，0.142毫摩尔)溶液，添加二异丙基乙基胺(49.5微升、0.282毫摩尔)及三甲基甲硅烷基异氰化物(19.6毫克、0.170毫摩尔)。反应混合物被搅拌10分钟，并且然后在减压下浓缩，并且产物以反相HPLC(C18，乙腈/水)纯化，产生21(20.6毫克，31.1％)。LCMS(M+H+)m/z 466.1。
对在DCM(2毫升)中之15(60.0毫克，0.142毫摩尔)溶液，添加二异丙基乙基胺(49.5微升、0.282毫摩尔)及氯甲酸甲酯(13.1微升、0.170毫摩尔)。反应混合物被搅拌10分钟，然后在减压下浓缩，并且残余物以反相HPLC(C18，乙腈/水)纯化，产生22(19.9毫克，29.1％)。LCMS(M+H+)m/z 481.1。
实施例49
Figure A20058002189901751
硝基乙烷(50.0克)中之4-溴苯甲醛(14.8克、80毫摩尔)及醋酸铵(14.0克，180毫摩尔)被加热至回流8小时。然后被冷却到室温、在二氯甲烷(150毫升)及水(30毫升)中分布。相分离，之后有机层并且在真空中浓缩。残余物向下通过一着硅胶柱(醋酸乙酯/己烷为洗脱液)，续以从甲醇中再结晶，产生中间体2(9.8克，51％)，其被测量为够纯而用于后续的转化(LC/MS LRMS(M+H+)m/z 240.97)。
对在四氢呋喃(100毫升)中之硼氢化钠(4.6克，124毫摩尔)的0℃溶液，添加硼-四氢呋喃络合物(150毫升、150毫摩尔，1.0摩尔浓度)。然后所得溶液在室温下再搅拌15分钟。在四氢呋喃(30毫升)中之中间体2(6.5克，27毫摩尔)被逐滴添加，并且所得溶液被回流4小时。冷却到室温，并且反应以水中止，并且以二氯甲烷(3×80毫升)萃取。经合并的有机层在硫酸钠上干燥并且在真空中浓缩，且残余物以快速柱色谱分析(硅胶，己烷/醋酸乙酯)纯化，提供中间体3(5.2克，90％)，其以LC/MS(LRMS(M+H+)m/z213.02进行表征。
在醋酸乙酯(30毫升)中之胺3(4.0克，16毫摩尔)的0℃溶液，以氢氯酸(气体)饱和。所得盐以过滤收集并且在真空下干燥。
L-N-乙酰基亮氨酸钠盐(8.0毫摩尔)(以1当量浓度氢氧化钠溶液添加到在5毫升水中之L-N-乙酰基亮氨酸(1.39克，8.0毫摩尔)悬浮物直到pH＝7而制备)，被缓慢添加到前述3盐酸盐在水(10毫升)中之搅拌溶液。过夜形成结晶，并且以过滤移除，以小量水洗涤，并且从绝对甲醇中结晶。结晶4a被收集并且在真空下干燥。
富含(S)-3之母液被混合，以5当量浓度氢氧化钠溶液成强碱性，并且以二乙醚洗涤三次。经合并的有机层以水洗涤，并且在硫酸钠上干燥。在移除硫酸钠之后，氢氯酸通过溶液，直到盐酸盐的制备完成。上述相同的步骤被用于D-N-乙酰基亮氨酸盐。结晶4b被收集并且在真空下干燥。
各对映异构体之非对映异构盐被分布于20毫升水之间，以5当量浓度氢氧化钠溶液成强碱性，并且以二乙醚萃取。经合并的有机层以水洗涤，并且在硫酸钠上干燥。溶剂被移除，并且两种产物被测量为够纯而用于后续的转化(4a：1.3克，32％，4b：0.9克，22％)。(1H-NMR及LC/MS LRMS(M+H+)m/z 213.02)。毛细管电泳指出＞98.0％e.e.。
对在二甲基甲酰胺(50毫升)中之胺4(111毫克，0.52毫摩尔)的室温溶液，添加在二甲基甲酰胺(5毫升)中之二异丙基乙基胺(99微升、0.57毫摩尔)。所得溶液被搅拌5分钟，并且添加中间体5(217毫克，0.57毫摩尔)。反应混合物在氮气压下被搅拌30分钟。并且溶剂在真空中被移除。残余物被分布于醋酸乙酯(20毫升)及柠檬酸水溶液(20毫升，10％)之间。层分离，并且有机相以柠檬酸水溶液(20毫升，10％)及氢氧化钾水溶液(2×20毫升)洗涤。然后其在硫酸钠上干燥，其被测量为够纯而用于后续的转化(LRMS(M+H+)m/z 410.1。
对在二噁烷(10毫升)中之溴化物6(212毫克，0.53毫摩尔)的室温溶液，连续添加反-二氯双(三苯基膦)钯(II)(37毫克，10摩尔％)及1-乙氧基乙烯基-正丁基锡(481毫克，1.33毫摩尔)。所得溶液被加热到100℃ 4小时。其被冷却到室温，并且溶剂在真空中被移除。残余物以快速柱色谱分析(硅胶，醋酸乙酯加5％三乙基胺)提供中间体7(250毫克)，其为不稳定的，并且被测量为够纯而用于后续的转化(LC/MS LRMS(M+H+)m/z402.8)。
中间体7在四氢呋哺(10毫升)及水(3毫升)中与N-溴琥珀酰亚胺(190毫克、1.1毫摩尔)在50℃下搅拌2小时。溶剂在真空中被移除，并以醋酸乙酯(3×50毫升)萃取。经合并的有机层在硫酸钠上干燥并且在真空中浓缩。残余物以快速柱色谱分析(硅胶，己烷/醋酸乙酯)纯化，提供中间体8(55毫克，23％)，其以LC/MS(LRMS(M+H+)m/z 452.1进行表征。
对在二甲基甲酰胺(3毫升)中之中间体9(55毫克，0.24毫摩尔)的室温溶液，添加碳酸钾(34毫克、0.24毫摩尔)及叔丁基carb脒(31毫克、0.30毫摩尔)。反应混合物在氮气压、50℃下被搅拌1.5小时。其被冷却到室温，并且溶剂在真空中被移除。残余物被分布于醋酸乙酯(15毫升)及水(15毫升)之间。层分离并且水相以醋酸乙酯(2×20毫升)萃取。经合并的有机层在硫酸钠上干燥并且在真空中浓缩。然后残余物以快速柱色谱分析(硅胶，己烷/醋酸乙酯)纯化，提供中间体9(35毫克，67％)，其以1H-NMR及LC/MS(LRMS(M+H+)m/z 452.1)进行表征。
实施例50
对在甲醇(15毫升)中之酸1(2.98克，9.2毫摩尔)的室温溶液，逐滴添加在己烷中的TMS二偶氮基甲烷(9.2毫升、18.4毫摩尔，2.0摩尔浓度)溶液，并且溶剂在真空中被移除。残余粘稠油状物2(3.10克，8.0毫摩尔)被干燥，并且被测量为够纯而用于后续的转化(LC/MS LRMS(M+H+)m/z 339.10)。
在甲醇(30毫升)中之中间体2(3.10克，8.0毫摩尔)与碳上钯(310毫克)混合物，在室温、氢气搅拌2小时。其经过Celite过滤并且浓缩，提供为粘稠油状物之苯胺3(2.47克，8.0毫摩尔)，其被测量为够纯而用于后续的转化(LC/MS LRMS(M+H+)m/z 309.20)。
对在二氯甲烷(20毫升)中之苯胺3(2.47克，8.0毫摩尔)的室温溶液添加三氟醋酸(20毫升)。所得溶液被搅拌45分钟，并且溶剂在真空中被移除。残余物被分布于二氯甲烷(75毫升)及饱和碳酸氢钠水溶液(25毫升)之间，并且层分离。水相以氯化钠饱和，并且以二氯甲烷(3×75毫升)及四氢呋喃(2×50毫升)萃取。经合并的有机层在硫酸钠上干燥并且在真空中浓缩，提供为粘稠油状物之4(1.30克，6.3毫摩尔)，其以LC/MS(LRMS(M+H+)m/z 290.30)进行表征。
对在二甲基甲酰胺(20毫升)中之苯胺4(1.30克，6.25毫摩尔)的溶液，在室温下与二异丙基乙基胺(3.27毫升、18.80摩尔)搅拌5分钟，续以添加中间体5(2.38克，6.25毫摩尔)。反应混合物再被搅拌30分钟，溶剂在真空中被移除。残余物被分布于醋酸乙酯(50毫升)及水(50毫升)之间。层分离并且水相以醋酸乙酯(3×50毫升)萃取。经合并的有机层在硫酸钠上干燥并且在真空中浓缩。残余物以快速柱色谱分析(硅胶，己烷/醋酸乙酯)纯化，提供为泡沫状白色固体的6(1.47克，58％)，其以LC/MS(LRMS(M+H+)m/z 405.15)进行表征。
对在四氢呋喃(5毫升)中之苯胺6(131毫克，0.32毫摩尔)的室温溶液，添加二异丙基乙基胺(85微升、0.48摩尔)、4-(二甲基氨基)啶(15毫克，0.12毫摩尔)及碳酸二叔丁酯(851毫克，0.39毫摩尔)。所得溶液被搅拌过夜，并且以醋酸乙酯(20毫升)稀释、以氢氯酸水溶液(2×15毫升，1.0摩尔浓度)洗涤，并且在硫酸钠上干燥。移除溶剂，产生为玻璃状固体的氨基甲酸酯7(139毫克，88％)，其被测量为够纯而用于后续的转化(LC/MS LRMS(M+H+)m/z 505/10)。
对在甲醇(2毫升)及四氢呋喃(2毫升)中之氨基甲酸酯7(139毫克，0.28毫摩尔)的室温溶液，添加硼氢化钠(261毫克，6.9毫摩尔)。所得混合物被分布于醋酸乙酯(15毫升)及水(15毫升)之间。层分离，并且水相以醋酸乙酯(3×15毫升)萃取。经合并的有机层在硫酸钠上干燥并且在真空中浓缩。然后残余物以反相HPLC、使用乙腈及水梯度为流动相纯化。纯的产物8被分离，并且以1H-NMR及LC/MS(LRMS(M+H+)m/z 477.20)进行表征。
对在四氢呋喃(15毫升)中之三光气(37毫克，0.13毫摩尔)的0℃溶液，逐滴添加在四氢呋哺(5毫升)中之6及二异丙基乙基胺(130微升、0.75毫摩尔)溶液。所得混合物被保持在氮气压及相同温度下30分钟，并且以甲基-叔丁基胺(215微升、1.80毫摩尔)中止反应。反应混合物再搅拌30分钟，续以在真空中移除溶剂。残余物被分布于醋酸乙酯(15毫升)及氢氯酸水溶液(15毫升，0.1摩尔浓度)之间，层分离，并且水相以醋酸乙酯(2×15毫升)萃取。经合并的有机层在硫酸钠上干燥并且在真空中浓缩，产生为玻璃状固体之尿素，其被测量为够纯而用于后续的转化(LRMS(M+H+)m/z 518.2)。
对在甲醇(2毫升)及四氢呋喃(2毫升)中之尿素9(150毫克，0.29毫摩尔)的室温溶液，添加硼氢化钠(260毫克，6.90毫摩尔)。所得混合物在氮气压及室温下搅拌2小时。移除溶剂并且残余物被分布于醋酸乙酯(15毫升)及水(15毫升)之间。层分离，并且水相以醋酸乙酯(3×15毫升)萃取。经合并的有机层在硫酸钠上干燥并且在真空中浓缩。然后残余物以反相HPLC、使用乙腈及水梯度为流动相纯化。纯的产物10(4毫克，28％)被分离，并且以1H-NMR及LC/MS(LRMS(M+H+)m/z 490.1)进行表征。
实施例51
Figure A20058002189901801
对在无水二乙醚(200毫升)中之羧酸1(10.0克，28毫摩尔)的溶液，在0℃下逐滴添加在四氢呋喃中之氢化铝锂(40毫升，40毫摩尔，1摩尔浓度)溶液。然后所得溶液在相同温度下再搅拌2小时。小心以水(2.5毫升)、氢氧化钠水溶液(2.5毫升，1摩尔浓度)、水(3.0毫升)中止反应。然后溶液在硫酸钠上干燥并且移除溶剂，产生中间体2(9.2克，96％)，其被测量为够纯而用于后续的转化(1H-NMR及LC/MS(LRMS(M+H+)m/z344.08)。
对在无水二噁烷(200毫升)中之中间体2的室温溶液，添加三乙基胺(6毫升、40毫摩尔)及叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(8.6克，32毫摩尔)。然后所得溶液被搅拌过夜，并以饱和碳酸氢钠溶液中止反应。其以二氯甲烷(3×100毫升)萃取，并且经合并的有机层在硫酸钠上干燥，并在真空中浓缩。残余物以快速柱色谱分析(硅胶，己烷/醋酸乙酯)，提供中间体3(9.2克，整体为72％)，其以LC/MS(LRMS(M+H+)m/z 458.16)进行表征。
对在二噁烷(100毫升)中之溴化物3的室温溶液，连续添加反-二氯双(三苯基膦)钯(I)(500毫克)及1-乙氧基乙烯基-正丁基锡(12.3克，34毫摩尔)。所得溶液被加热到100℃ 4小时。在真空中移除溶剂，续以快速柱色谱分析(硅胶，己烷/醋酸乙酯加上5％三乙基胺)，提供中间体4(5.4克)，其以LC/MS(LRMS(M+H+)m/z 450.30)进行表征。产物被发现为不稳定的，并且立刻被用于后续的转化。
在甲醇(100毫升)及水(50毫升)中之中间体4，与N-溴琥珀酰亚胺(5.9克，33毫摩尔)在50℃下搅拌4小时。在真空中移除溶剂，并且所得残余物以醋酸乙酯(3×50毫升)萃取。经合并的有机层在硫酸钠上干燥并且在真空中浓缩。然后残余物以快速柱色谱分析(硅胶，己烷/醋酸乙酯)，提供中间体5(4.5克，整体为69％)，其以LC/MS(LRMS(M+H+)m/z 500.54)进行表征。
在氮气压下，以附于150毫升烧瓶之等压滴定漏斗将在二氯甲烷(40毫升)中之溴甲基酮5(2.5克，5.0毫摩尔)进料，该烧瓶包含甲基胺(15毫升、30毫摩尔，在THF中1摩尔浓度)。烧瓶被冷却到0℃，并且溴溶液在2小时内被逐滴添加。所得溶液再被搅拌1小时，之后添加在二氯甲烷(10毫升)中之三乙基胺(1毫升)及三甲基乙酰基氯(4.8毫升，40毫摩尔)溶液。所得混合物再被搅拌2小时，并且然后以饱和碳酸氢钠溶液中止反应。混合物以醋酸乙酯(3×50毫升)萃取，并且经合并的有机层在硫酸钠上干燥并且在真空中浓缩。然后残余物以快速柱色谱分析(硅胶，醋酸乙酯/己烷)纯化，提供酯6(1.3克，整体为49％)，其以1H-NMR及LC/MS分析(LRMS(M+H+)m/z 535.35)进行表征。
在过量醋酸铵中之甲酰胺(10毫升)的6(1.3克，2.6毫摩尔)溶液，在氮气压下被加热到130℃ 3小时。所得混合物被冷却到室温、在水中分布，被以二氯甲烷(3×50毫升)萃取。经合并的有机层在硫酸钠上干燥并且在真空中浓缩。然后残余物以快速柱色谱分析(硅胶，醋酸乙酯/己烷)纯化，提供咪唑7(0.8克，60％)，其以1H-NMR及LC/MS分析(LRMS(M+H+)m/z 516.35)进行表征。
对在四氢呋喃(10毫升)中之7(800毫克，1.55毫摩尔)的溶液，与在二噁烷中之氯化氢(10毫升，4.0摩尔浓度)在室温下搅拌一小时。在真空中移除溶剂，并且残余物在高真空中被干燥过夜，产生中间体8(600毫克)，其被测量为够纯而用于下一个转化(1H-NMR及LC/MS(LRMS(M+H+)m/z 302.22))。
对在二甲基甲酰胺(3毫升)中之胺8(60毫克，0.02毫摩尔)的室温溶液，添加在二异丙基乙基胺(53微升、0.30毫摩尔)，并且所得溶液在室温下被搅拌5分钟。然后添加中间体9(23毫克，0.06毫摩尔)，并且反应混合物在氮气压下被搅拌30分钟。溶剂在真空中被移除，并且残余物以快速柱色谱分析(硅胶，甲醇/二氯甲烷)纯化，提供为玻璃状固体的10(25毫克，26％)，其以1H-NMR及LC/MS分析(LRMS(M+H+)m/z 489.28)进行表征。
实施例52
Figure A20058002189901821
对在甲醇(15毫升)中之1(4.96克，17毫摩尔)的室温溶液，逐滴添加在己烷中的TMS二偶氮基甲烷(17.0毫升、34毫摩尔，2摩尔浓度)溶液。所得黄色溶液在室温下被搅拌30分钟。溶剂在真空中被移除，并粘稠油状物2(5.19克，17毫摩尔)在高真空下被干燥，并且被测量为够纯而用于后续转化(LC/MS(LRMS(M+H+)m/z 305.3))。
中间体2(5.19克，17毫摩尔)与在甲醇(50毫升)及四氢呋喃(50毫升)中之硼氢化钠(3.23克，85毫摩尔)在室温下搅拌2小时。溶剂在真空中被移除，并且残余物被分布于醋酸乙酯(50毫升)及水(50毫升)之间。层分离，并且水相以醋酸乙酯(3×50毫升)萃取，并且经合并的有机层在硫酸钠上干燥并且在真空中浓缩。产生为白色固体之3(4.71克，17毫摩尔)，其被测量为够纯而用于后续转化(LC/MS(LRMS(M+H+)m/z 277.3)。
3(1.92克，6.9毫摩尔)与在甲醇中之甲氧化钠(27.7毫升，13.9毫摩尔，0.5摩尔浓度及盐酸羟胺(964毫克，13.9毫摩尔)，在氮气压、50℃下被搅拌2小时。然后冷却到室温，并且溶剂在真空中被移除。残余物被分布于饱和氯化铵水溶液(30毫升)及醋酸乙酯(30毫升)之间。层分离，并且水相以醋酸乙酯(2×30毫升)萃取。经合并的有机层在硫酸钠上干燥并且在真空中浓缩，并且残余物以快速柱色谱分析(硅胶，己烷/醋酸乙酯)纯化，提供中间体4(1.08克，51％)，其以1H-NMR及LC/MS(LRMS(M+H+)m/z 310.2)进行表征。
对在甲醇(30毫升)中之4(1.08克，3.5毫摩尔)的室温溶液，添加Raney镍(200毫克)及醋酸(1毫升)。所得混合物在氮气压、室温下被搅拌2小时。其经过Celite过滤，并且在真空中浓缩。提供为白色固体的中间体5(1.02克，100％)，其被测量为够纯而用于后续的转化(LC/MS LRMS(M+H+)m/z 294.3))。
对在无水乙醇(15毫升)中之脒(304毫克、1.0毫摩尔)的室温溶液，添加1，8-二偶氮双环[5.4.0]十一烷-7-烯(622微升、4.2毫摩尔)及3-溴-1，1，1-三氟-2-丁酮(424毫克、2.1毫摩尔)。所得混合物在氮气压、115℃下被搅拌30分钟。然后其被冷却到室温，并且溶剂在真空中被移除。残余物以反相HPLC、使用乙腈及水梯度为流动相纯化。化合物6(76毫克，20％)被分离，并且以1H-NMR及LC/MS(LRMS(M+H+)m/z 400.1)进行表征。
在二氯甲烷(2毫升)中之6(76毫克，0.2毫摩尔)的溶液，与三氟醋酸(2毫升)在室温下搅拌45分钟。溶剂在真空中被移除，提供为7(57毫克，100％)，其被测量为够纯而用于后续的转化(LC/MS LRMS(M+H+)m/z 300.3))。
对在二甲基甲酰胺(3毫升)中之胺7(25毫克，0.08毫摩尔)的室温溶液，添加在二异丙基乙基胺(87微升、0.50毫摩尔)。所得溶液在室温下被搅拌5分钟，并且添加中间体8(32毫克，0.08毫摩尔)。反应混合物在氮气压下被搅拌30分钟，并且溶剂在真空中被移除。残余物被分布于醋酸乙酯(5毫升)及水(5毫升)之间，之后层分离，并且水相以醋酸乙酯(3×10毫升)萃取。经合并的有机层在硫酸钠上干燥并且在真空中浓缩。残余物以快速柱色谱分析(硅胶，醋酸乙酯)纯化，提供为玻璃状固体的9(7毫克，18％)，其以1H-NMR及LC/MS(LRMS(M+H+)m/z 496.64)进行表征。
实施例53
Figure A20058002189901841
对在二甲基甲酰胺(3毫升)中之苯胺1(500毫克，1.3毫摩尔)的室温溶液，添加碳酸钾(1.5克)及1-溴频那酮(pinacolone)(500毫克、2.8毫摩尔)。反应混合物在50℃下被搅拌4小时，并且溶剂在真空中被移除。残余物被分布于醋酸乙酯(3×50毫升)萃取。经合并的有机层在硫酸钠上干燥并且在真空中浓缩。残余物以快速柱色谱分析(硅胶，醋酸乙酯)纯化，提供2(320毫克，51％)，其以1H-NMR及LC/MS(LRMS(M+H+)m/z479.74)进行表征。
对在原甲酸三乙酯(20毫升)中之2(307毫克，0.64毫摩尔)的室温溶液，添加浓水性HCl(25微升)。所得混合物在90℃下被搅拌3小时，并且然后冷却到室温。溶剂在真空中被移除，并且残余物被分布于水(15毫升)及醋酸乙酯(50毫升)之间。层分离，并且有机层以水(3×20毫升)及盐水(3×20毫升)洗涤，并在硫酸钠上干燥。溶剂被移除，产生为粘稠油状的中间体3(326毫克，100％)，其以LC/MS(LRMS(M+H+)m/z 507.1)进行表征。
中间体3(207毫克，0.41毫摩尔)与在甲酰胺中之醋酸铵在氮气压、130℃下被搅拌4.5小时。所得溶液被冷却到室温，并且被分布于醋酸乙酯(50毫升)及水(50毫升)之间。层分离，有机层以水(4×10毫升)及盐水(20毫升)洗涤，并在硫酸钠上干燥。溶剂在真空中被移除，并且残余物以反相HPLC、使用乙腈及水梯度为流动相纯化，产生咪唑4(159毫克，80％)，其被分离，并且以1H-NMR及LC/MS(LRMS(M+H+)m/z 488.2)进行表征。
对在二氯甲烷(4毫升)中之4(159毫克，0.33毫摩尔)的室温溶液添加三氟醋酸(4毫升)，并且所得溶液在室温下被搅拌过夜。溶剂在真空中被移除，提供为玻璃状固体的胺5(89毫克)，其被测量为够纯而用于后续的转化(LC/MS LRMS(M+H+)m/z 274.1)。
粗制胺(72毫克，0.26毫摩尔)与对在二甲基甲酰胺(3毫升)中之二异丙基乙基胺(197微升、1.1毫摩尔)在室温下搅拌5分钟，之后添加中间体6(100毫克，0.26毫摩尔)。所得混合物再被搅拌30分钟，并且溶剂在真空中被移除。粗制残余物以反相HPLC、使用乙腈及水梯度为流动相纯化，产生为玻璃状固体的化合物7(10毫克，8％)，其以1H-NMR及LC/MS(LRMS(M+H+)m/z 470.2)进行表征。
实施例54
Figure A20058002189901851
对在苯(50毫升)中之醇1(2.59克，9.4毫摩尔)的室温溶液，添加在2，2-二甲氧基丙烷(1.75毫升、14.1毫摩尔)及对-甲苯磺酸(179毫克，0.94毫摩尔)。所得溶液在氮气压、110℃下被搅拌1.5小时。溶剂在真空中被移除，并且残余物以快速柱色谱分析(硅胶，醋酸乙酯/己烷)纯化，提供2(756毫克，27％)，其以LC/MS(LRMS(M+H+)m/z 317.4)进行表征。
2(765毫克，2.4毫摩尔)与在甲醇(10.0毫升，5.0毫摩尔，0.5摩尔浓度)中之盐酸羟胺(336毫克，4.8毫摩尔)在氮气压、50℃下搅拌2小时。然后其被冷却到室温，并且溶剂在真空中被移除。残余物被分布于饱和氯化铵水溶液(30毫升)及醋酸乙酯(30毫升)之间，层分离，并且水相以醋酸乙酯(2×30毫升)萃取。经合并的有机层在硫酸钠上干燥并且在真空中浓缩。残余物以快速柱色谱分析(硅胶，己烷/醋酸乙酯)纯化，提供中间体3(314毫克，38％)，其以1H-NMR及LC/MS(LRMS(M+H+)m/z 350.1)进行表征。
对在甲醇(15毫升)中之3(314毫克，0.9毫摩尔)的室温溶液，添加Raney镍(50毫克)及醋酸(300微升)。所得混合物在氮气压、室温下被搅拌2小时。其经过Celite过滤，并且在真空中浓缩，提供为白色固体的4(275毫克，0.83毫摩尔)，其被测量为够纯而用于后续的转化(LC/MS LRMS(M+H+)m/z 414.1))。
对在无水乙醇(15毫升)中之脒4(138毫克、0.4毫摩尔)的室温溶液，添加1，8-二偶氮双环[5.4.0]十一烷-7-烯(622微升、4.2毫摩尔)及3-溴-1，1，1-三氟-2-丁酮(84微升、0.6毫摩尔)。所得混合物在氮气压、115℃下被搅拌30分钟。然后其被冷却到室温，并且溶剂在真空中被移除。残余物以反相HPLC、使用乙腈及水梯度为流动相纯化，产生化合物5(29毫克，17％)，其以1H-NMR及LC/MS(LRMS(M+H+)m/z 414.1)进行表征。
对在无水二甲基甲酰胺(5毫升)中之咪唑5(29毫克，0.07毫摩尔)的溶液，添加碳酸钾(39毫克，0.28毫摩尔)及二甲基硫酸盐(133微升、1.40毫摩尔)。所得混合物在50℃下被搅拌24小时，之后溶剂在真空中被移除。残余物使用快速柱色谱分析(硅胶，醋酸乙酯/己烷)纯化，提供为玻璃状固体的6(15毫克，43％)，其以1H-NMR及LC/MS(LRMS(M+H+)m/z 428.3)进行表征。
在无水甲醇(3毫升)中之6(15毫克，0.04毫摩尔)的溶液，与DOWEX 50WX8-400离子交换树脂(100毫克)在室温下搅拌16小时。树脂以过滤被移除，并且以三乙基胺(3毫升)洗涤。溶剂在高真空下被移除，提供7(12毫克，0.04毫摩尔)，其被测量为够纯而用于下一个转化(LRMS(M+H+)m/z 288.2)。
对在二甲基甲酰胺(3毫升)中之胺7(12毫克，0.04毫摩尔)的室温溶液，添加在二异丙基乙基胺(20微升、0.10毫摩尔)。所得溶液在室温下被搅拌5分钟，之后添加中间体8(16毫克，0.04毫摩尔)。反应混合物再被搅拌30分钟。溶剂在真空中被移除，并且残余物以快速柱色谱分析(硅胶，甲醇/二氯甲烷)纯化，提供为玻璃状固体的9(10毫克，50％)，其以1H-NMR及LC/MS分析(LRMS(M+H+)m/z 484.2)进行表征。
实施例55
Figure A20058002189901871
对在甲醇(200毫升)中之Boc-L-β-高酪氨酸(5克，13毫摩尔)的溶液，逐滴添加三甲基甲硅烷基二偶氮甲烷(在己烷中之2摩尔浓度，40毫升，78毫摩尔)。若需要，试剂被连续添加，直到气泡停止。混合物被浓缩，产生2(5.5克)，其被用于下一步而无进一步纯化。LRMS(M+H+)m/z 300.3。
对在THF(100毫升)中之2(5.5克，13.76毫摩尔)的溶液，添加LAH(在THF中1.0摩尔浓度，13.7毫升，13.7毫摩尔)。所得溶液被搅拌2小时，并且以添加MeOH(～20毫升)来中止反应。然后溶剂被蒸发，获得微黄色固体，其以醋酸乙酯稀释，并且以饱和NaHCO3洗涤。有机层以盐水洗涤、在Na2SO4上被干燥并且在减压下被浓缩，残余物经由冲刷柱色谱分析、使用醋酸乙酯及己烷类混合物为洗脱液，产生为白色固体的3(3.5克，70％)，LRMS(M+H+)m/z 394.4。
在MeOH(40毫升)中之3(1.9克，5毫摩尔)的溶液，在H2流(50psi)、10％Pd/C存在下搅拌30小时。催化剂经PTFE(0.45微米)滤器以过滤移除，并且溶剂蒸发，产生白色固体(1.5克)，其在TFA(1毫升)及DCM(9毫升)混合物中搅拌2小时。所得溶液被浓缩，并且被用于下一步而无进一步纯化。LRMS(M+H+)m/z 182.3。
对在THF(10毫升)中之4(926毫克、5毫摩尔)的溶液，添加5(950毫克、2.6毫摩尔)及N，N-二异丙基乙基胺(4.5毫升、25.5毫摩尔)。反应混合物在室温下被搅拌10小时。混合物被浓缩，并且在高真空上干燥。所得粗制产物经由快速硅胶柱、使用醋酸乙酯为洗脱液，产生6(710毫克，74％)，LRMS(M+H+)m/z 370.4。
对在DMF(1毫升)中之6(70毫克，0.2毫摩尔)的溶液，添加4-氟苄基溴(0.15毫升、1.2毫摩尔)及碳酸钾(166毫克、1.2毫摩尔)。所得混合物在室温下被搅拌12小时。混合物被过滤，并且滤液在RP-HPLC上、使用乙腈及水的混合物纯化。产生1c(35毫克，37％)。LRMS(M+H+)m/z 477.5。
实施例56
Figure A20058002189901881
imidate 15(20毫克，0.05毫摩尔)、新戊酸酰肼(hydrazide)(9毫克，0.08毫摩尔)及醋酸(1毫升)溶液在80℃下搅拌1小时。然后反应混合物在真空中浓缩。所得残余物以反相HPLC(C18，乙腈/水)纯化，产生10毫克(43％)的四唑16。LRMS(M+H+)m/z 471.2。
实施例57
Figure A20058002189901891
五氟苯基酯29(1.0克，2.62毫摩尔)、胺29(0.49毫升、3.15毫摩尔)及THF(10毫升)溶液在23℃下搅拌4小时。反应溶液在真空中浓缩，并且所得残余物以柱色谱分析(硅胶，1∶1 EtOAc∶己烷)，产生1.1克(88％)的酰胺30。LRMS(M+H+)m/z 396.1。
溴化物30(200毫克，0.51毫摩尔)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(35毫克，0.05摩尔)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(0.34毫升、1.0毫摩尔)及甲苯(2毫升)溶液在N2下、100℃搅拌4小时。在完成时，以LCMS监测，反应混合物被冷却、经由棉花过滤，并且在真空中浓缩。所得残余物以快速柱色谱分析(硅胶，1∶4∶0.1 EtOAc∶己烷类∶三乙基胺)，产生100毫克(52％)的苯乙烯31。LRMS(M+H+)m/z 388.2。
化合物31(100毫克，0.25毫摩尔)、THF∶H2O(3∶1，4毫升)及N-溴琥珀酰亚胺(46毫克、0.25毫摩尔)在23℃下搅拌15分钟。然后反应混合物在真空中浓缩，并且粗制残余物以EtOAc(30毫升)稀释、以水(10毫升)洗涤，并且在真空中浓缩。所得残余物以快速柱色谱分析(硅胶，4∶1 EtOAc∶己烷类)，产生50毫克(46％)的溴酮32。LRMS(M+H+)m/z 438.1。
溴酮32(50毫克，0.11毫摩尔)、K2CO3(47毫克，0.34毫摩尔)、叔丁基脒盐酸盐(21毫克、0.23毫摩尔)及DMF(2毫升)溶液在23℃下搅拌18小时。反应混合物在高真空(0.1毫米Hg)下浓缩，并且所得残余物以柱色谱分析(硅胶，2∶1 EtOAc∶己烷类)纯化，产生35毫克(72％)的咪唑34。LRMS(M+H+)m/z 440.2。
实施例58
Figure A20058002189901901
Figure A20058002189901911
氯仿(20毫升)在2小时内被缓慢添加到在H2O(400毫升)中之Boc-酪氨酸(20克，71毫摩尔)及10％NaOH溶液中。在共4小时之后，反应溶液以3当量浓度HCl(200毫升)酸化，并以EtOAc(3×150毫升)萃取。有机层被干燥(MgSO4)、过滤，并且在真空中浓缩。所得残余物以快速柱色谱分析(硅胶，1∶1∶0.1己烷类∶EtOAc∶AcOH)，产生6.3克的醛35及一些回收的34。
醛35(有34污染，6.3克，20毫摩尔)、K2CO3(5.8克，42毫摩尔)、苄基溴(5.0毫升、42毫摩尔)及DMF(100毫升)溶液在23℃下搅拌18小时。反应混合物以EtOAc(200毫升)稀释，并以1当量浓度HCl(3×200毫升)及盐水(3×200毫升)洗涤、过滤，并且在真空中浓缩。所得残余物以柱色谱分析(硅胶，1∶4 EtOAc∶己烷)，产生2.2克(22％)的酯36。LRMS(M+H+)m/z 490.2。
醛36(570毫克，1.16毫摩尔)、KMnO4(368毫克，2.32毫摩尔)、二噁烷(3毫升)及水(10毫升)溶液在23℃下搅拌3小时。反应混合物在真空中浓缩，并且所得残余物以柱色谱分析(硅胶，1∶1 EtOAc∶己烷)，产生350毫克(60％)的酸37。LRMS(M+H+)m/z506.2。
酸37(115毫克，0.23毫摩尔)、二甲基胺(0.23毫升、在THF中2.0摩尔浓度)、1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(65毫克，0.34毫摩尔)、二异丙基乙基胺(0.12毫升、0.68毫摩尔)及CH2Cl2(1毫升)溶液在23℃下搅拌4小时。然后反应混合物以EtOAc(10毫升)稀释，并以1当量浓度HCl(5毫升)及盐水(5毫升)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤并且在真空中浓缩。所得残余物以快速柱色谱分析(硅胶，1∶1己烷类∶EtOAc)，产生60毫克(49％)的酰胺38。LRMS(M+H+)m/z 533.3。
酰胺38(60毫克，0.11毫摩尔)、TFA∶H2O(97.5∶2.5，1毫升)及CH2Cl2(1毫升)溶液在23℃下搅拌30分钟。反应溶液在真空中浓缩，并且所得残余物被置于高真空中2小时，并然后被使用而无进一步纯化。
胺39(69毫克，0.16毫摩尔)、五氟苯基酯40(71毫克，0.19毫摩尔)、二异丙基乙基胺(83微升、0.68毫摩尔)及DMF(10毫升)溶液在23℃下搅拌4小时。然后反应溶液以醋酸乙酯(10毫升)稀释，并以1当量浓度HCl(5毫升)及盐水(5毫升)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤，并且滤液在真空中浓缩。所得残余物以快速柱色谱分析(硅胶，1∶1己烷类∶EtOAc)，产生60毫克(60％)的酯酰胺41。LRMS(M+H+)m/z 620.3。
酯41(50毫克，0.08毫摩尔)、NaBH4(24毫克，0.63毫摩尔)、THF(1毫升)及MeOH(1毫升)溶液在23℃下搅拌18小时。然后反应混合物以EtOAc(10毫升)稀释，并以1当量浓度HCl(5毫升)及盐水(5毫升)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤，并且滤液在真空中浓缩。所得残余物
以快速柱色谱分析(硅胶，1∶50 MeOH∶EtOAc)，产生31毫克(75％)的醇42。LRMS(M+H+)m/z 516.3。
实施例59
Figure A20058002189901921
酸43(300毫克，1.0毫摩尔)、K2CO3(276毫克，2.0毫摩尔)、苄基溴(0.24毫升、2.0毫摩尔)及DMF(4毫升)溶液在23℃下搅拌18小时。反应混合物以EtOAc(30毫升)稀释，并以1当量浓度HCl(10毫升)及盐水(3×15毫升)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤，并且滤液在真空中浓缩。所得残余物以快速柱色谱分析(硅胶，1∶3 EtOAc∶己烷类)，产生400毫克(83％)的酯44。LRMS(M+H+)m/z 480.2。
酯44(100毫克，0.21毫摩尔)、NaBH4(30毫克，0.81毫摩尔)、THF(0.5毫升)及MeOH(0.5毫升)溶液在23℃下搅拌2小时。然后反应溶液以EtOAc(10毫升)稀释，并以1当量浓度HCl(5毫升)及盐水(5毫升)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤，并且滤液在真空中浓缩。所得残余物被使用而无进一步纯化。
醇45(100毫克，0.27毫摩尔)及TFA∶H2O(97.5∶2.5，1毫升)溶液在23℃下搅拌30分钟。反应溶液在真空中浓缩，并且所得残余物被置于高真空中2小时，并然后被使用而无进一步纯化。
胺46(40毫克，0.15毫摩尔)、五氟苯基酯40(43毫克，0.12毫摩尔)、三乙基胺(51微升、0.29亳摩尔)及DMF(0.6毫升)溶液在23℃下搅拌4小时。然后反应溶液以EtOAc(10毫升)稀释，并以1当量浓度HCl(5毫升)及盐水(5毫升)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤，并且滤液在真空中浓缩。所得残余物以快速柱色谱分析(硅胶，1∶2己烷类∶EtOAc)，产生30毫克(43％)的酯酰胺47。LRMS(M+H+)m/z 463.2。
实施例60
Figure A20058002189901941
醛36(300毫克，0.6毫摩尔)、二甲基酰肼(47微升、0.6毫摩尔)及MeOH(2.5毫升)溶液在0℃下搅拌2小时，然后容许加温到23℃，并且再搅拌15小时。反应溶液在真空中浓缩，并且所得残余物被使用而无进一步纯化。
对在-5℃粗制腙(hydrazone)48(325毫克，0.6毫摩尔)及CHCl3(2毫升)溶液，逐滴添加间-氯过氧基苯甲酸(212毫克，1.23毫摩尔)及CHCl3(2毫升)。反应混合物被容许加温到23℃，并且再搅拌2天。然后反应混合物以EtOAc(10毫升)稀释，并以饱和水性NaHCO3(5毫升)及盐水(5毫升)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤并且在真空中浓缩。所得残余物以快速柱色谱分析(硅胶，1∶2己烷类∶EtOAc)，产生100毫克(34％)的腈49。LRMS(M+H+)m/z 487.2。
腈49(60毫克，0.27毫摩尔)及TFA∶H2O(97.5∶2.5，2毫升)溶液在23℃下搅拌30分钟。反应溶液在真空中浓缩，并且所得残余物被置于高真空中2小时，并然后被使用而无进一步纯化。
胺50(100毫克，0.25毫摩尔)、五氟苯基酯40(85毫克，0.22毫摩尔)、三乙基胺(96微升、0.74毫摩尔)及DMF(1毫升)溶液在23℃下搅拌4小时。然后反应混合物以EtOAc(10毫升)稀释，并以1当量浓度HCl(5毫升)及盐水(5毫升)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤并且在真空中浓缩。所得残余物以快速柱色谱分析(硅胶，1∶1己烷类∶EtOAc)，产生60毫克(42％)的51。LRMS(M+H+)m/z 574.2。
酯51(60毫克，0.1毫摩尔)、NaBH4(12毫克，0.3毫摩尔)、THF(1毫升)及MeOH(1毫升)溶液，被维持在23℃下18小时。然后反应混合物以EtOAc(10毫升)稀释，并以1当量浓度HCl(5毫升)及盐水(5毫升)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤，并且滤液在真空中浓缩。所得残余物以快速柱色谱分析(硅胶，1∶2己烷类∶EtOAc)，产生30毫克(64％)的醇52。LRMS(M+H+)m/z 470.2。
实施例61
Figure A20058002189901951
酰胺52(1.6克，4.38毫摩尔)及二乙基苯胺(5毫升)溶液，被维持在240℃下18小时。反应混合物被冷却到23℃、以EtOAc(30毫升)稀释，并以1当量浓度HCl(3×50毫升)及盐水(2×50毫升)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤，并且滤液在真空中浓缩。所得残余物以快速柱色谱分析(硅胶，2∶1己烷类∶EtOAc)，产生1克(63％)的酚56。LRMS(M+H+)m/z 365.2。
酚56(700毫克，1.92毫摩尔)、Cs2CO3(1.25毫克，3.84毫摩尔)、苄基溴(0.46毫升、3.84毫摩尔)及DMF(10毫升)溶液在50℃下搅拌2小时。反应混合物以EtOAc(30毫升)稀释、以1当量浓度HCl(20毫升)及盐水(3×30毫升)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤，并且滤液在真空中浓缩。所得残余物以快速柱色谱分析(硅胶，1∶3 EtOAc∶己烷类)，产生500毫克(57％)的酰胺57。LRMS(M+H+)m/z 455.2。
酰胺57(150毫克，0.33毫摩尔)、四氧化锇(8毫克，0.03毫摩尔)、N-甲基吗啉-N-氧化物(182毫克，1.55毫摩尔)、吡啶(2.4微升、0.03毫摩尔)、THF(2毫升)及H2O(2毫升)的溶液，被维持在23℃下。在2小时之后，添加Celite(1克)、NaHSO3(1克)及EtOAc(20毫升)，并且所得溶液被搅拌。在30分钟之后，反应混合物被过滤并且所得滤液在真空中浓缩。所得残余物以快速柱色谱分析(硅胶，3∶1 EtOAc/己烷类)，产生100毫克(62％)的二醇58。LRMS(M+H+)m/z 489.2。
二醇58(52毫克，0.11毫摩尔)、Pb(OAc)4及CH2Cl2(2毫升)溶液在23℃下搅拌30分钟。然后反应混合物以一柱Celite过滤并且所得滤液被浓缩，提供无色油状物的醛。
粗制醛(～50毫克，～0.11亳摩尔)、NaBH4(24毫克，0.63毫摩尔)、THF(1毫升)及MeOH(1毫升)的溶液在23℃下维持30分钟。然后反应混合物以EtOAc(10毫升)稀释、以1当量浓度HCl(5毫升)及盐水(5毫升)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤，并且滤液在真空中浓缩。所得残余物以快速柱色谱分析(硅胶，2∶1 EtOAc/己烷类)，产生20毫克(40％)的二醇59。LRMS(M+H+)m/z 459.2。
实施例62
Figure A20058002189901961
苯乙二醇(190毫克，0.54毫摩尔)、硼-THF(1.0摩尔浓度、0.54毫升)的溶液在23℃下维持2小时。然后添加额外份量的硼-THF(0.54毫升)。再2小时之后，添加第三部份(0.54毫升)。反应溶液被维持18小时、冷却到0℃，然后添加3当量浓度NaOH(0.5毫升)及H2O2(0.5毫升)。在23℃下2小时之后，反应混合物以EtOAc(20毫升)稀释，并且以盐水(20毫升)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤，并且滤液在真空中浓缩。所得残余物以快速柱色谱分析(硅胶，2∶1 EtOAc/己烷类)，产生150毫克(75％)的醇61。LRMS(M+H+)m/z 372.2。
醇61(120毫克，0.32毫摩尔)、TFA∶H2O(97.5∶2.5，4毫升)溶液在23℃下维持30分钟。反应溶液在真空中浓缩，并且所得残余物被置于高真空中2小时，并然后被使用而无进一步纯化。
上述胺(50毫克，0.18毫摩尔)、五氟苯基酯(82毫克，0.22毫摩尔)、三乙基胺(96微升、0.55毫摩尔)及DMF(1毫升)溶液在23℃下维持2小时。然后反应混合物以EtOAc(10毫升)稀释，并以1当量浓度HCl(5毫升)及盐水(5毫升)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤并且在真空中浓缩。所得残余物以反相HPLC(C18，乙腈/水)纯化，产生6毫克(7％)的胺63。LRMS(M+H+)m/z 459.2
实施例63
Figure A20058002189901971
对在DCM(100毫升)中之10(1.15克，2.71毫摩尔)溶液，添加Dess-Martin聚乙烯基吡咯烷酮(periodinane)(2.30克，5.24毫摩尔)。反应混合物被搅拌1小时，之后DCM溶液以硫代硫酸钠溶液及碳酸氢钠溶液洗涤，并且在硫酸钠上干燥。混合物被过滤并且滤液在减压下浓缩，产生23(1.0克，87％)。
对在DCM(2毫升)中之23(30.0毫克，0.0711毫摩尔)溶液，添加二异丙基乙基胺(37.0微升、0.213毫摩尔)、24(12.9微升、0.213毫摩尔)及二乙酰氧基硼氢化钠(20.0毫克，0.142毫摩尔)。反应混合物被搅拌过夜，然后在减压下浓缩。残余物在反相HPLC(C18)、使用乙腈及H2O混合物纯化，产生25(5.6毫克，16.9％)。LRMS(M+H+)m/z467.4。
对在甲醇(2毫升)中之23(50.0毫克、0.119毫摩尔)溶液，添加二异丙基乙基胺(62.0微升、0.356毫摩尔)、26(31.1微升、0.356毫摩尔)及氰基硼氢化钠(22.4毫克、0.356毫摩尔)。反应混合物被搅拌过夜，然后在减压下浓缩，并且残余物在反相HPLC(C18)、使用乙腈及H2O混合物纯化，产生27(31.0毫克，22.9％)。LRMS(M+H+)m/z 518.5。
实施例64
Figure A20058002189901981
对在甲醇(10.0毫升)中之1(1.0克、4.66毫摩尔)溶液，添加SOCl2(0.68毫升、9.32毫摩尔)。在室温下搅拌过夜之后，溶液在真空中被浓缩，并且无纯化地被采用。
对在EtOH(1.5毫升)中之2(～1.065毫克粗制、4.66毫摩尔)溶液，添加N2H4·H2O(1.13毫升、2.3.3毫摩尔)。反应混合物被加热至回流，并且搅拌3小时。在冷却时，溶液以H2O处理，以EtOAc萃取两次，在MgSO4上干燥、过滤并且浓缩。从CH2Cl2中再结晶，产生为无色结晶之1.01克3；两步骤95％产率。
在THF(8.0毫升)中之3(0.477克，2.09毫摩尔)溶液，被添加羰基二咪唑(0.379克，2.29毫摩尔)。在冷却时，溶液在真空中浓缩，并经由快速柱色谱分析(10-40％，EtOAc/Hex)纯化，产生为白色固体0.515克的4；97％产率。
对在CH3CN(2.0毫升)中之4(1.0当量；一般0.3-1.0毫摩尔)溶液，添加亲电子基(1.1当量)及K2CO-3(1.1当量)。反应混合物在微波辐射下被加热到80℃30分钟，续以过滤并在真空中浓缩。产物无纯化被采用，或经由快速柱色谱纯化(一般10-40％EtOAc/Hex)纯化，提供一般＞90％产率的5。
对5(1.0当量；一般0.3-1.0毫摩尔)添加甲基胺(在THF中2.0摩尔浓度，10.0当量)。反应混合物在微波辐射下被加热到100℃ 4小时，续以在真空中浓缩。产物经由快速柱色谱纯化(一般40-80％EtOAc/Hex)纯化，提供一般＞70-85％产率的6。
实施例65
Figure A20058002189901991
Figure A20058002189902001
对在DCM(50毫升)中之2-氨基乙腈亚硫酸氢盐(2.9克，0.013摩尔)搅拌溶液，添加二苯甲酮(3.48毫升、0.0208摩尔)，续以DIEA(4.53毫升、0.026摩尔)。在搅拌18小时之后，DCM溶液以水(50毫升)洗涤、在硫酸钠上干燥、过滤、并且在减压下浓缩。残余物在快速硅胶柱(己烷类∶EtOAc，1∶1)上纯化，产生3(2.40克，80％)。
在THF(50毫升)中之双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(在THF中1.0摩尔浓度)溶液，在丙酮-干冰浴上、氮气压下，被缓慢添加到在THF(50毫升)中之3(1.2克，0.00545摩尔)及对-苯基苄基溴(1.08克，0.00436摩尔)搅拌溶液中。在1小时之后，反应以添加甲醇中止反应，并且溶剂在减压下被蒸发。残余物在快速硅胶柱(己烷类∶EtOAc，1∶1)上纯化，获得4。4被悬浮在EtOAc(100毫升)中，并且以浓HCl(5毫升)处理。在搅拌1小时之后，溶剂在减压下被蒸发，并且所得固体5以二乙醚(50毫升)洗涤三次，并且在真空下干燥(0.39克，32.1％)。
对在DMF(10毫升)中之5(0.39克，1.75毫摩尔)溶液，在室温下添加6(0.801克，2.11毫摩尔)及二异丙基乙基胺(0.61毫升、3.5毫摩尔)。反应混合物被搅拌过夜。然后溶剂在减压下被蒸发，并且残余物在快速硅胶柱(己烷类∶EtOAc，3∶1)上纯化，产生7(0.40克，54.5％)。LCMS(M+H+)m/z 419.1。
对在DMF(2毫升)中之7(50毫克，0.119毫摩尔)溶液，添加叠氮化钠(15.5毫克，0.239毫摩尔)及氯化铵(12.8毫克、0.238毫摩尔)。反应混合物在80℃被搅拌过夜，并且过滤。滤液在反相HPLC(C18)上、使用乙腈及H2O混合物纯化，产生8(6.40毫克，11.6％)。LCMS(M+H+)m/z 462.4。
实施例66
流程A：
Figure A20058002189902011
3-氰基-4-[1-(甲基乙基)氧基]苯甲酸甲酯：
Figure A20058002189902012
对在二甲基甲酰胺(80毫升)中之3-氰基-4-羟基苯甲酸甲酯(82克，463毫摩尔；J.Med.Chem.2002，45，5769)的溶液，添加2-碘丙烷(93毫升、926毫摩尔)及碳酸钾(190克、1.4摩尔)。所得混合物在50℃下加热16小时，在当时其被容许冷却到室温。反应被过滤，并且母液以0.5当量浓度氢氧化钠(1升)稀释。所得混合物以醚(2×1升)萃取，并且有机物以1当量浓度HCl(1升)及盐水(700毫升)洗涤、干燥(MgSO4)并且浓缩，产生100克(～100％)为黄色固体的3-氰基-4-[1-(甲基乙基)氧基]苯甲酸甲酯。
3-氰基-4-[1-(甲基乙基)氧基]苯甲酸：
Figure A20058002189902013
对在四氢呋喃(500毫升)中之3-氰基-4-[1-(甲基乙基)氧基]苯甲酸甲酯(100克，463毫摩尔)的0℃溶液，添加10％氢氧化钾(500毫升)。所得溶液被容许加温到室温，并且维持16小时，在当时其被浓缩，以移除四氢呋喃。残余物以水(500毫升)稀释，并以醚(2×500毫升)洗涤。然后水层以3当量浓度HCl酸化，并且静置2小时。固体以过滤收集，并且以水洗涤几次，然后溶解在二氯甲烷(1升)中。大部份均相混合物经过Celite过滤，并且浓缩到最小体积的二氯甲烷。固体以过滤收集，产生82克(86％)为白色固体的3-氰基-4-[1-(甲基乙基)氧基]苯甲酸。
流程B：
Figure A20058002189902021
试剂及条件：a)4当量浓度HCl/二噁烷，室温；b)HTBU，i-Pr2NEt，DMF，室温；c)1-乙氧基乙烯基-正丁基锡，PdCl2(PPh3)2、二噁烷、100℃；d)NBS、THF/H2O(3∶1)，室温；e)2-氨基-3-甲基吡啶(picoline)，NaHCO3，i-PrOH，80℃。
(3S)-3-氨基-4-(4-溴苯基)-1-丁醇盐酸盐
Figure A20058002189902022
{(3S)-1-[(4-溴苯基)甲基]-3-羟丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(4.4克，12.8毫摩尔)被溶解于4当量浓度HCl/二噁烷(20毫升)。在2小时之后，反应混合物在真空中浓缩，产生3.69克(94％)为白色固体的标题化合物。LC/MS(ES)m/e 244.0(M+H+)。
N-{(1S)-1-[(4-溴苯基)甲基-3-羟丙基}-3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
Figure A20058002189902031
对在干DMF(32毫升)中之(3S)-3-氨基-4-(4-溴苯基)-1-丁醇盐酸盐(1.80克、6.42毫摩尔)悬浮液，添加N，N-二异丙基乙基胺(2.49克，19.3毫摩尔)，并且所得澄清溶液被搅拌3分钟。添加3-氰基-4-[1-(甲基乙基)氧基]苯甲酸(1.45克、7.06毫摩尔)及HBTU(2.68克、7.06毫摩尔)，并且反应在室温、氮气下搅拌。在1.5小时之后，反应混合物以水(50毫升)中止反应，并且以EtOAc(3×30毫升)萃取。萃取物被干燥(Na2SO4)、过滤，并且在减压下浓缩。残余物以硅胶色谱分析(75％EtOAc/己烷类)纯化，产生2.18克(78％)为白色固体的标题化合物。LC/MS(ES)m/e 431.2(M+H+)。
N-((1S)-1-{[4-(溴苯基乙酰基)苯基]甲基}-3-羟丙基}-3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
Figure A20058002189902032
一个在氩气下以加热枪干燥的烧瓶，以N-{(1S)-1-[(4-溴苯基)甲基-3-羟丙基}-3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺(1.0克、2.32毫摩尔)、二氯双(三苯基膦)-钯(II)(81毫克，0.116毫摩尔)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(1.68克，4.64毫摩尔)及1，4-二噁烷(15毫升)进料。混合物在100℃、氩气下搅拌2小时。在完成时，以LCMS监测，反应在减压下浓缩，并且残余物立刻在不经活化之硅胶上纯化(65％EtOAc/己烷类加5％三乙基胺)，产生720毫克为无色泡沫的烯醇醚中间体，其立刻被溶解于THF∶H2O(3∶1，18毫升)中，并且以N-溴琥珀酰亚胺(318毫克、1.79毫摩尔)。在室温下15分钟之后，反应混合物在减压下浓缩，并且粗制残余物以EtOAc(30毫升)稀释、以盐水(10毫升)及水(10毫升)洗涤，并且在减压下浓缩。残余物以硅胶色谱分析(80％EtOAc/己烷类)纯化，产生651毫克(59％)为白色粘稠固体的标题化合物。LC/MS(ES)m/e 473.2(M+H+)。
3-氰基-N-((1S)-3-羟基-1-{[4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基]甲基}丙基)-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
Figure A20058002189902041
对在i-PrOH(6毫升)中之N-((1S)-1-{[4-(溴苯基乙酰基)苯基]甲基}-3-羟丙基}-3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺(1.0克、2.32毫摩尔)溶液，添加2-氨基-3-甲基吡啶(Aldrich，69毫克，0.634毫摩尔)，续以固体NaHCO3(64毫克，0.761毫摩尔)。所得悬浮液被加热到80℃。在7小时之后，大部份的i-PrOH在减压下被移除，并且残余物被溶解于3％MeOH/EtOAc(30毫升)中，并且以水(10毫升)及盐水(10毫升)洗涤。经组合之水层以3％MeOH/EtOAc(30毫升)萃取，并且经组合之萃取物以水(10毫升)及盐水(10毫升)洗涤。经组合之水层萃取物被干燥(Na2SO4)、过滤并且在减压下被浓缩。残余物以反相HPLC(MeCN/H2O，有0.1％TFA)纯化，并且澄清部份以饱和水性NaHCO3调整到pH～8，并且以3％MeOH/EtOAc(30毫升)萃取。萃取物被干燥(Na2SO4)、过滤并且在减压下被浓缩，产生215毫克(70％)为灰黄色固体的标题化合物。LC/MS(ES)m/e483.2(M+H+)。
流程C：
Figure A20058002189902042
1-(2-氨基-3-吡啶基)乙醇
Figure A20058002189902051
一个烧瓶(在氩气下以加热枪干燥)，经由套管被添加干燥THF(400毫升)及MeLi-LiBr(在Et2O中1.5摩尔浓度中的137毫升)。当在THF(150毫升)中之2-氨基啶-3-羧醛(10.0克、82.0毫摩尔)溶液被经由压力平衡添加漏斗于～45分钟内、有剧烈搅拌地逐滴添加(观察到放热，橘色维持)时，此溶液被冷却到-78℃。在完成时，溶液被容许在-78℃搅拌1小时，在当时TLC(有加热下KMnO4染色)指出大部份的起始物质被转化成产物。反应以水(200毫升，起初逐滴)小心地中止，以EtOAc(200毫升)萃取并容许加温到室温。层分离并且水层以3％MeOH/EtOAc萃取。组合之萃取物在硫酸钠上干燥、过滤并且在减压下被浓缩。残余物以硅胶色谱分析(Analogix：在EtOAc中0至5％MeOH)纯化，产生7.78克(68％)为黄色油状的所要消旋产物，其在高真空下固化几天。此物质以SFC、chiralcel OD-H(20×250毫米)柱(10％EtOH/在庚烷中之0.1％异丙基胺/0.1％异丙基胺)被分离成其分别对映异构体(＞98％ee)。
流程D：
Figure A20058002189902052
[(1S)-1-({4-[1-(乙氧基)乙烯基]苯基}甲基)-3-羟丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯：
Figure A20058002189902053
对在二噁烷(500毫升)中之{(1S)-1-[(4-溴苯基)甲基]-3-羟丙基}-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(20克、58毫摩尔)溶液，添加三丁基[1-(乙氧基)乙烯基]锡酸盐(39毫升、116毫摩尔)及PdCl2(PPh3)2。所得溶液在100℃下加热5小时。然后反应物被浓缩，并且残余物以快速柱色谱分析(47.5％EtOAc，47.5％己烷类，5％三乙基胺)，产生15克(77％)为棕色固体的[(1S)-1-({4-[1-(乙氧基)乙烯基]苯基}甲基)-3-羟丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯。
[(1S)-1-({4-[1-(溴乙酰基)苯基]甲基}-3-羟丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯：
Figure A20058002189902061
对四氢呋喃(450毫升)及水(150毫升)中之[(1S)-1-({4-[1-(乙氧基)乙烯基]苯基}甲基)-3-羟丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(15克、44毫摩尔)冷却(0℃)溶液，添加N-溴琥珀酰亚胺。所得溶液被容许加温到室温，并且维持90分钟。然后反应物被浓缩，并且以醋酸乙酯稀释(1升)。所得溶液以水(1升)及盐水(500毫升)洗涤、干燥(MgSO4)并且被浓缩，产生19.5克(～100％)为微黄色固体的[(1S)-1-({4-[1-(溴乙酰基)苯基]甲基}-3-羟丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯。ESMS[M+H]+：386.2。
[(1S)-3-羟基-1-({4-[8-(1-羟乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯基}甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯：
Figure A20058002189902062
在异丙醇(25毫升)中之[(1S)-1-({4-[1-(溴乙酰基)苯基]甲基}-3-羟丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(1.00克、2.59毫摩尔)、1-(2-氨基-3-吡啶基)乙醇(0.358克、2.59毫摩尔)及固体碳酸氢钠(0.272克、3.24毫摩尔)混合物，在回流下加热3.5小时，并且在真空中浓缩。残余物被溶解于醋酸乙酯中、以水及盐水洗涤、干燥(Na2SO4)且浓缩。所得黄色固体无进一步纯化被用于下一个反应。MS(ES+)m/e 426[M+H]+。
3-氯-N-[(1S)-3-羟基-1-({4-[8-(1-羟乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯基}甲基)丙基]-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺：
Figure A20058002189902071
[(1S)-3-羟基-1-({4-[8-(1-羟乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯基}甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(1.08克，2.54毫摩尔)及在1，4-二噁烷中之4当量浓度HCl(8.0毫升、32毫摩尔)的混合物，在室温下被搅拌30分钟。反应被浓缩至干、再溶解于DMF(25毫升)中，并且此溶液被添加N，N-二异丙基乙基胺(1.64克、12.7毫摩尔)及3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸五氟苯基酯(0.963克、2.54毫摩尔)。混合物在室温下被搅拌3.0小时、以水稀释并以醋酸乙酯萃取。萃取物以水及饱和氯化钠洗涤、干燥(Na2SO4)并且在真空中浓缩。残余物以在硅胶上之快速色谱分析(2％MeOH∶EtOAc)纯化，产生为灰黄色粉末的标题化合物(0.7克、53％)。MS(ES+)m/e 522[M+H]+。
流程E：
Figure A20058002189902081
[(1S)-2-(4-溴苯基)-1-(羟甲基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯：
Figure A20058002189902082
对无水二乙醚(550毫升)中之4-溴N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-L-苯基丙氨酸(72.6毫摩尔)在0℃下的溶液，缓慢添加氢化铝锂95％(108.9毫摩尔)。所得溶液在0℃下再搅拌2小时。然后反应被小心地以饱和碳酸氢钠水溶液(73毫升)在室温下搅拌半小时而中止。铝锂盐类被压出溶液，其以过滤移除。滤液被浓缩并且真空泵24小时，提供为白色固体的标题化合物(97％)。ESMS[M+H]+：331.2。
{(1S)-2-(4-溴苯基)-1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]乙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯：
Figure A20058002189902091
对在无水四氢呋喃(550毫升)中之[(1S)-2-(4-溴苯基)-1-(羟甲基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(70.6毫摩尔)、三苯基膦(84.7毫摩尔)及邻苯二甲硫亚胺(84.7毫摩尔)的0℃溶液，在10分钟内逐滴添加偶氮二羧酸二异丙酯(84.7毫摩尔)。反应继续搅拌，容许在5小时内被加温到室温。然后反应在真空中被浓缩，并且产物使用醋酸酯(500毫升)从溶液triarated出。沉淀被过滤、以醋酸乙酯(3×100毫升)萃取并且干燥，产生为白色固体的标题化合物(57％)。ESMS[M+H]+：460.4。
{(1S)-2-[4-溴乙酰基)苯基]-1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]乙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯：
Figure A20058002189902092
{(1S)-2-(4-溴苯基)-1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]乙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(21.7毫摩尔)、1-乙氧基乙烯基-正丁基锡(43.5毫摩尔)及反-二氯双(三苯基膦)钯(II)(5摩尔％)的溶液，在无水二噁烷(300毫升)中、100℃下搅拌3小时。然后反应在真空中被浓缩，并且再溶于四氢呋喃及水(3∶1，400毫升)中，并且以N-溴琥珀酰亚胺(108.8毫摩尔)处理，并且在室温下搅拌半小时。然后反应溶液被浓缩至干、再溶解于醋酸乙酯(150毫升)中，并且沉淀在添加己烷(350毫升)时被发现。沉淀被过滤并且干燥，产生为黄色固体的标题化合物(71％)。ESMS[M+H]+：502.4。
{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-({4-[8-(1-羟乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯基}甲基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯：
Figure A20058002189902101
在异丙醇(24毫升)中之{(1S)-2-[4-溴乙酰基)苯基]-1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异-2-基)甲基]乙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(1.90克、3.799毫摩尔)、1-(2-氨基-3-吡啶基)乙醇(0.523克、3.79毫摩尔)及固体碳酸氢钠(0.398克、4.72毫摩尔)混合物，被回流3.0小时，并且在真空中浓缩。残余物被溶解于醋酸乙酯中、以水及饱和氯化钠洗涤、干燥(Na2SO4)且浓缩，产生为浅粉红色固体的标题化合物(1.79克，87％)。MS(ES+)m/e 541[M+H]+。
3-氯-N-[(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-({4-[8-(1-羟乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯基}甲基)乙基]-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺：
{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-({4-[8-(1-羟乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯基}甲基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(1.79克，3.31毫摩尔)及在1，4-二噁烷中之4当量浓度HCl(20毫升、80毫摩尔)的混合物，在室温下被搅拌45分钟。反应被浓缩至干、再溶解于DMF(30毫升)中，并且此溶液被添加N，N-二异丙基乙基胺(2.14克、16.55毫摩尔)及3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸五氟苯基酯(1.36克、3.31毫摩尔)。混合物在室温下被搅拌过夜、以水稀释并以醋酸乙酯萃取。萃取物以水洗涤、干燥(Na2SO4)并且在真空中浓缩，产生为茶色固体的标题化合物(2.10克、100％)。MS(ES+)m/e 637[M+H]+。
N-[(1S)-2-氨基-1-({4-[8-(1-羟乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯基}甲基)乙基]-3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺：
Figure A20058002189902112
3-氯-N-[(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-({4-[8-(1-羟乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯基}甲基)乙基]-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺(2.10克，3.30毫摩尔)及在乙醇(30毫升)中之联氨单水合物(0.83克，16.5毫摩尔)的混合物，在57℃下被搅拌过夜。反应被冷却、以乙醇稀释、过滤并且浓缩，产生为灰黄色固体的标题化合物(1.67克、100％)。MS(ES+)m/e 507[M+H]+。
3-氯-N-[(1S)-2-[(N，N-二甲基甘氨酰基)-1-({4-[8-(1-羟乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯基}甲基)乙基]-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺：
Figure A20058002189902121
对在二氯甲烷(17毫升)中之N-[(1S)-2-氨基-1-({4-[8-(1-羟乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯基}甲基)乙基]-3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺(0.912克，1.80毫摩尔)、EDCI(0.69克，3.6毫摩尔)、N，N-二异丙基乙基胺(0.466克，3.6毫摩尔)及N，N-二甲基丙氨酸(0.372克)的混合物，在室温下被搅拌过夜。反应以水稀释、以盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并且浓缩。残余物以在硅胶上之快速柱色谱分析(8％-10％MOH∶CH2Cl2)纯化，产生为灰黄色固体的标题化合物(0.515克、48％)。MS(ES+)m/e 592[M+H]+。
{(1S)-2-[4-[8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯基]-1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]乙基}氨基甲酸1.1-二甲基乙酯：
Figure A20058002189902122
在异丙醇(70毫升)中之[(1S)-2-({4-[1-(溴乙酰基)苯基]-1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]乙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(6.9毫摩尔)、3-溴-2-吡啶胺(8.4毫摩尔)及碳酸氢钠(10.4毫摩尔)的溶液，在80℃下搅拌18小时。然后反应被冷却到室温，并且形成之沉淀被过滤、以冷己烷(3×100毫升)洗涤并且干燥，产生为浅灰色固体的标题化合物(72％)。ESMS[M+H]+：576.2。
((1S)-1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基]甲基}乙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯：
Figure A20058002189902131
遵循上述的步骤，以3-甲基-2-吡啶胺而非3-溴-2-吡啶胺，提供为浅粉红色固体的标题产物。ESMS[M+H]+：511.0。
N-{(1S)-2-[4-[8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯基]-1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]乙基}-3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺：
Figure A20058002189902132
{(1S)-2-[4-[8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯基]-1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]乙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(3.5毫摩尔)及在1，4-二噁烷中之氯化氢(20毫升、4.0摩尔浓度)的溶液，在室温下被搅拌1小时。反应被浓缩至干、再溶解于N，N-二甲基甲酰胺(35毫升)中。对此溶液添加二异丙基乙基胺(10.5毫摩尔)及3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸五氟苯基酯(3.8毫摩尔)，其在室温下被搅拌半小时。反应被溶解于醋酸乙酯(80毫升)中，并且以水(3×50毫升)及盐水(1×50毫升)洗涤。在沉淀形成时，为分离有机层，添加己烷(150毫升)、过滤、干燥，产生为灰白色固体的标题化合物(65％)。ESMS[M+H]+672.2。
3-氯-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[4-[8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯基]甲基}乙基)-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺：
Figure A20058002189902141
遵循上述的步骤，以{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯基]甲基}乙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，提供为灰白色固体的标题产物。ESMS[M+H]+：608.2。
N-((1S)-2-氨基-1-{[4-[8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯基]甲基}乙基)-3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺：
Figure A20058002189902142
在乙醇(10毫升)中之N-{(1S)-2-{[4-[8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯基]-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]乙基}-3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺(1.5毫摩尔)溶液，添加联氨单水合物(7.6毫摩尔)。反应在50℃下搅拌18小时，形成沉淀并且过滤。滤液在真空中浓缩。所得浅黄色固体被直接用于下一个反应而无进一步纯化。ESMS[M+H]+：533.2。
N-((1S)-2-氨基-1-{[4-[8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯基]甲基}乙基)-3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺：
Figure A20058002189902151
遵循上述的步骤，以3-氯-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯基]甲基}乙基)-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺，提供为灰白色固体的标题产物。ESMS[M+H]+：478.2。
N-((1S)-2-(D-丙氨酰基氨基)-1-{[4-[8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯基]甲基}乙基)-3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺：
Figure A20058002189902152
对在二氯甲烷(2毫升)中之N-[(1S)-2-氨基-1-{[4-(8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基]甲基}乙基)-3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺(0.28毫摩尔)、N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-D-丙氨酸(0.56毫摩尔)、EDCI(0.56毫摩尔)及TEA(1.12毫摩尔)的溶液，在室温下被搅拌18小时。然后反应以1，4-二噁烷(2毫升)中之4当量浓度HCl处理，并且在室温下被搅拌1小时，且在真空中浓缩、再溶解于醋酸乙酯(25毫升)中并且以饱和碳酸氢钠水溶液(1×10毫升)洗涤。有机层在真空中浓缩。残余物的纯化是Gilson反相HPLC提供为白色固体的标题产物(25％)。ESMS[M+H]+：613.2。
3-氯-N-((1S)-2-(甲基丙氨酰基)氨基-1-{[4-[8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯基]甲基}乙基)-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺：
Figure A20058002189902161
遵循上述的步骤，以N-((1S)-2-氨基-1-{[4-[8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯基]甲基}乙基)-3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺及N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-甲基丙氨酸，提供为白色固体的标题产物。ESMS[M+H]+：563.2。
3-氯-N-((1S)-2-[(N，N-二甲基甘氨酰基)-1-{[4-(8-(1-羟乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯基]甲基}乙基)-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺：
Figure A20058002189902171
遵循上述的步骤，以N-((1S)-2-氨基-1-{[4-[8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯基]甲基}乙基)-3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺及N，N-二甲基丙氨酸，提供为白色固体的标题产物。ESMS[M+H]+：563.2。
流程F：
Figure A20058002189902172
2-溴-1-(4-碘苯基)乙酮：
Figure A20058002189902173
在二噁烷(160毫升)中之1-(4-碘苯基)乙酮(55.9毫摩尔)的溶液，被冷却到10℃。逐滴添加溴(1.1当量，61.6摩尔％)到反应混合物中。在10分钟之后，冷却浴被移除，并且反应混合物在室温下被搅拌。在1.5小时之后，反应混合物在真空中被浓缩，倒入水(100毫升)中，并且以醋酸乙酯(3×100毫升)萃取。经合并的有机层在硫酸钠上干燥并且在真空中被浓缩成茶色固体(18.2克)，其被直接用于下一步。
2-(4-碘苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶：
在异丙醇(160毫升)中之粗制2-溴-1-(4-碘苯基)乙酮(18.2克)、2-氨基-3-甲基吡啶(1.1当量，61.6毫摩尔)及碳酸氢钠(1.3当量，72.8毫摩尔)的混合物，在80℃下加热16小时。在反应混合物在真空中浓缩之后，添加水(100毫升)，并且所得茶色淤浆被过滤，以水(2×50毫升)洗涤。棕色固体被从异丙醇中再结晶，并且进一步在真空中干燥，提供为棕色固体的标题产物。ESMS[M+H]+：335.0。
流程G：
Figure A20058002189902182
4-(4-溴苯基)-N，1-二甲基-N-(甲氧基)-1H-咪唑-2-甲酰胺：
Figure A20058002189902183
在MeOH(38毫升)中之4-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(1.66克，5.37毫摩尔)的溶液，添加1当量浓度NaOH溶液(19毫升)。反应转成混浊白色，并且在室温下搅拌30分钟。反应混合物在真空中被浓缩并且高真空泵过夜，产生为白色固体的4-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸钠盐。4-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸钠盐在氮气、-15℃(冰/甲醇浴)下被溶解于无水CH2Cl2(40毫升)中，并且添加甲基吗(1.1当量，5.91毫摩尔)，续以氯甲酸异丁酯(1.1当量，5.91毫摩尔)。反应混合物在-15℃下搅拌15分钟，并且然后添加N，O-二甲基盐酸羟胺(1.0当量，5.37亳摩尔)。反应被溶剂加温到室温，并且搅拌17小时。反应以H2O(10毫升)中止反应。产物以EtOAc(3×30毫升)萃取，并且经合并的有机层以盐水(20毫升)洗涤、在MgSO4上干燥并且在真空中浓缩。以硅胶色谱分析(Analogix IF280，20-100％EtOAc/己烷类)，产生为茶色固体的标题产物(32％)。ESMS[M+H]+：324.2。
流程H：
Figure A20058002189902191
(4R)-4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-5-羟基戊酸1，1-二甲基乙酯：
Figure A20058002189902192
三乙基胺(11.49毫升、82.4毫摩尔)及氯甲酸乙酯(8.27毫升、86.5毫摩尔)被以针筒在＜0℃(冰-盐浴)下，连续添加到在THF(588毫升)中之N-第三-Boc-D-谷氨酸5-叔丁酯(25克，82.4毫摩尔)中。在冰浴上搅拌40分钟之后，固体被过滤，并且以THF(150毫升)洗涤。滤液被转移到250加液漏斗中，并且在0℃下、1小时内添加到在H2O(114毫升)中之硼氢化钠(8.42克，222.5毫摩尔)溶液中。反应混合物被维持在0℃ 1.5小时，并且然而搅拌16小时(0℃到室温)。在大量溶剂以转动蒸发移除之后，浓缩液以冰水(50毫升)及1当量浓度HCl(50毫升)中止反应。在以EtOAc(4×100毫升)萃取之后，萃取物以100毫升：0.5摩尔浓度柠檬酸、饱和NaHCO3、H2O及盐水洗涤，并且在真空中浓缩，产生标题化合物，其被直接用于下一步。ESMS[M+H]+：290.4[2M+H]+＝579.4(文献制备：J.Med.Chem.1999，42(1)，95-108为其他异构体)。
(4R)-4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-5-戊酸1，1-二甲基乙酯：
Figure A20058002189902201
对在515毫升无水CH2Cl2中之(4R)-4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-5-羟基戊酸1，1-二甲基乙酯(23.8克、82.4毫摩尔)、三苯基膦(32.42克、123.6毫摩尔)及咪唑(8.41克、123.6毫摩尔)溶液，在N2、0℃下、15分钟内分部份添加碘。冰浴被移除，并且反应容许加温到室温，并且搅拌30分钟。反应以200毫升H2O中止。水层以二乙醚(2×150毫升)萃取。经合并的有机层以饱和水性Na2SO3溶剂(2×25毫升)及盐水(25毫升)洗涤、在MgSO4上干燥并且在真空中浓缩。残余物以硅胶色谱分析(Analogix IF280，5％-50％EtOAc/Hex)，产生为白色固体的标题产物(25.34克，77％)。ESMS[M+H]+：400.4。
(4R)-4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-5-[4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基]戊酸1，1-二甲基乙酯：
含锌粉(6.0当量，325筛，Strem)之烧瓶以加热枪加热，同时抽气并且以氮气充填。在氮气下，经脱气之DMF(14毫升)经由针筒被添加，续以1，2-二溴乙烷(0.35当量)。灰色反应混合物在100℃油浴中搅拌15分钟，并且冷却到室温。经由针筒添加氯三甲基胺(0.25当量)到混合物中，并且反应在室温下搅拌30分钟。经由套管添加在经脱气之DMF(14毫升)中之(4R)-4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-5-碘戊酸1，1-二甲基乙酯(20克、1.2当量)到反应混合物中。含溶液之烧瓶以经脱气之DMF(4毫升)洗涤，并且插套管到反应混合物。反应在室温下搅拌1小时。然后，经由顶部一次添加参(二苄叉基丙酮)二钯(0)(2.5摩尔％)、三-o-甲苯基膦(10摩尔％)及2-(4-碘苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(1.4克、1.0当量)。反应混合物在室温下搅拌17小时。反应以EtOAc(40毫升)稀释，并且经过Celite过滤。滤液以H2O(20毫升)及盐水(20毫升)洗涤，并且有机层在MgSO4上干燥并且在真空中浓缩。以硅胶色谱分析(Analogix IF280，5％-90％EtOAc/Hex)，产生为白色固体的标题产物(90％)。ESMS[M+H]+：480.4。
(4R)-4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-5-[4-(1-甲基-2-{[甲基(甲氧基)氨基]羰基}-1H-咪唑-4-基)苯基]戊酸1，1-二甲基乙酯：
Figure A20058002189902211
遵循上述的步骤，使用4-(4-溴苯基)-N，1-二甲基-N-(甲氧基)-1H-咪唑-2-甲酰胺，提供为固体的标题化合物。ESMS[M+H]+＝517.2。
(4R)-4-[({3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}羰基)氨基]-5-[4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基]戊酸：
Figure A20058002189902221
对在CH2Cl2(14毫升)中之(4R)-4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-5-[4-(1-甲基-2-{[甲基(甲氧基)氨基]羰基}-1H-咪唑-4-基)苯基]戊酸1，1-二甲基乙酯(1.35克、2.82毫摩尔)溶液，添加三氟醋酸(10毫升)，续以三乙基硅烷(2.5当量、7.05毫摩尔)。反应在室温下被搅拌45分钟，并且在真空中被浓缩。添加DMF(35毫升)到残余物中，续以在氮气下二异丙基乙基胺(14.7毫升、84.51毫摩尔)。反应被搅拌5分钟，并且添加3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸五氟苯基酯(1.1当量、3.10毫摩尔)。反应被搅拌45分钟，并且在真空中被浓缩。添加醋酸乙酯(50毫升)到残余物中，并以H2O(30毫升)洗涤。水层以EtOAc(20毫升)萃取，并且经合并的有机层在MgSO4上干燥，并且在真空中浓缩。以硅胶色谱分析(Analogix IF280，25％-100％EtOAc/己烷类)，提供为白色泡沫状固体的标题化合物(61％)。ESMS[M+H]+：520.2。
(4R)-4-[({3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}羰基)氨基]-5-[4-(1-甲基-2-{[甲基(甲氧基)氨基]羰基}-1H-咪唑-4-基)苯基]戊酸：
Figure A20058002189902222
遵循上述的步骤，以(4R)-4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-5-[4-(1-甲基-2-{[甲基(甲氧基)氨基]羰基}-1H-咪唑-4-基)苯基]戊酸1，1-二甲基乙酯及前述纯化，提供为固体的标题化合物。ESMS[M+H]+＝557.2。
(4R)-5-[4-(2-乙酰基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基]-[({3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}羰基)氨基]戊酸：
Figure A20058002189902231
对在THF(16毫升)中之粗制(4R)-4-[({3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}羰基)氨基]-5-[4-(1-甲基-2-{[甲基(甲氧基)氨基]羰基}-1H-咪唑-4-基)苯基]戊酸(3.18毫摩尔)在氮气、0℃下的溶液，经由针筒逐滴添加溴化甲基镁(10.6毫升，10当量，在醚中3.0摩尔浓度)。反应在0℃下被搅拌30分钟，并且小心地以饱和NH4Cl水溶液(10毫升)中止，续以1当量浓度HCl溶液(60毫升)，使得水层的pH～5.5。产物以EtOAc(4×40毫升)萃取，并且经合并的有机层在MgSO4上干燥，并且在真空中浓缩，产生为白色标题化合物，被直接用于下一个反应。ESMS[M+H]+：512.4。
N-((1R)-4-氨基-1-{[4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基]甲基}-4-氧丁基)-3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺：
Figure A20058002189902232
对在无水THF(12.4毫升)中之(4R)-4-[({3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}羰基)氨基]-5-[4-(1-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基]戊酸(900毫克、1.73毫摩尔)在氮气、0℃下的溶液，添加三乙基胺(242微升、1.73毫摩尔)，续以氯甲酸甲酯(174微升、1.82毫摩尔)。反应在0℃下被搅拌40分钟，并且然后固体被过滤，并且以5毫升THF洗涤。滤液被添加到含NH4OH(5毫升)在室温下的烧瓶中，并且反应混合物被搅拌1小时。产物从反应混合物中以EtOAc(50毫升)萃取。水层以EtOAc(20毫升)萃取，并且然后以1当量浓度HCl溶液(30毫升)酸化，并且再以EtOAc(10毫升)萃取。经合并的有机层在MgSO4上干燥，并且在真空中浓缩，产生白色固体。从异丙醇中再结晶的纯化，提供产生为白色标题化合物(90％)。ESMS[M+H]+＝519.4。
N-(1R)-1-{[4-(2-乙酰基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基]甲基}-4-氨基-4-氧代丁基)-3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺：
Figure A20058002189902241
遵循上述的步骤，以(4R)-5-[4-(2-乙酰基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基]-4-[({3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}羰基)氨基]戊酸及以Gilson反相HPLC纯化，提供为白色固体的标题化合物。ESMS[M+H]+＝511.2。
流程I：
Figure A20058002189902251
(3S)-4-{[4-(2-乙酰基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基]-3-[({3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}羰基)氨基]丁基二甲基磷酸酯：
在干燥CH2Cl2(10毫升)中之N-((1S)-1-{[4-(2-乙酰基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基]甲基}-3-羟丙基)-3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺(500毫克、5.18毫摩尔)溶液，在室温、N2下添加氯磷酸二甲酯(748毫克、5.18毫摩尔)，续以DMAP(660毫克、5.41毫摩尔)。在30分钟之后，TLC(95∶5 EtOAc/MeOH)显示～50％转化，故添加额外部份的氯磷酸二甲酯(748毫克、5.18毫摩尔)及DMAP(660毫克、5.41毫摩尔)。再30分钟之后，反应以饱和水性NH4Cl中止，并且CH2Cl2稀释。水层以CH2Cl2反相萃取，并且经合并的有机层被干燥(Na2SO4)、过滤并且在减压下被浓缩。残余物以硅胶色谱分析(100％EtOAc；在Analogix上等度)纯化，产生475毫克(77％)为灰黄色油状的标题化合物。LC/MS(ES)m/e 592.4(M+H+)。注意，产物被～1当量的起始氯磷酸二甲酯/氢磷酸二甲酯试剂污染，在如此地进行。
(3S)-4-[4-(2-乙酰基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基]-3-[({3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}羰基)氨基]丁基二氢磷酸酯：
Figure A20058002189902261
在AcOH、30％HBr中之(3S)-4-[4-(2-乙酰基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基]-3-[({3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}羰基)氨基]丁基二甲基磷酸酯(475毫克、0.804毫摩尔)的黄色溶液，被置于预热(60℃)浴10分钟，然后立刻容许被冷却到室温。反应混合物在减压下被浓缩，并且残余物被再溶解于DMSO(6毫升)中、过滤并且以Gilson反相HPLC(MeCN/H2O，有0.1％TFA)纯化。澄清部份的MeCN在减压下被移除，并且所余水溶液被冷冻，且冻干过夜，产生84毫克(19％)为黄色粉末的标题化合物。LC/MS(ES)564.2(M+H)+。
(3S)-3-[({3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}羰基)氨基]-4-[4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基]甲基}丁基二氢磷酸酯：
Figure A20058002189902262
遵循上述的步骤，除了以3-氯-N-((1S)-3-羟基-1-{[4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基]甲基}丙基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺取代N-((1S)-1-{[4-(2-乙酰基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基]甲基}-3-羟丙基-3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺，并以第三丁氧基钾取代DMAP，标题化合物被制备为白色粉末(35％产率)。LC/MS(ES)563(M+H)+。
流程J：
Figure A20058002189902271
3-氰基-N-[(1S)-1-({4-[8-(3，5-二甲基-4-异噁唑基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯基}甲基)-3-羟丙基]-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺：
Figure A20058002189902272
对在干燥DMF(2毫升)中之N-[(1S)-1-{[4-(8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基]甲基}-3-羟丙基]-3-羟丙基)-3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺(200毫克、0.366毫摩尔)溶液，在室温下连续添加3，5-二甲基-异噁唑基-4-硼酸(63毫克，0.439毫摩尔)、肆三苯基膦钯(0)(21毫克、0.018毫摩尔)及2.0摩尔浓度水性K2CO3(0.46毫升)。反应混合物在氩气下排气，并且加热到100℃、搅拌22小时、冷却到室温、过滤并直接以反相HPLC(MeCN/H2O，有0.1％TFA)纯化。澄清部份以饱和水性NaHCO3调整到pH～8，并且以3％MeOH/EtOAc(3×30毫升)萃取。萃取物被干燥(Na2SO4)、过滤并且在减压下被浓缩，产生45毫克(22％)为灰白色固体的标题化合物。LC/MS(ES) m/e564.2(M+H+)。
流程K：
Figure A20058002189902281
3-氯-N-[(1S)-1-{[3-氯-4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基]甲基}-3-羟丙基)-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺：
Figure A20058002189902282
遵循在文献(J.Org.Chem.2003，68，42；J.Org.Chem.2002，67，1738；J.Am.Chem.Soc.1972，94 6203)的步骤及上述的步骤，标题化合物被制备为白色固体。LC/MS(ES)m/e 526(M+H)+。
下列化合物使用上述的步骤制备：
Figure A20058002189902301
Figure A20058002189902311
Figure A20058002189902321
Figure A20058002189902331
Figure A20058002189902341
Figure A20058002189902351
Figure A20058002189902361
Figure A20058002189902371
Figure A20058002189902381
Figure A20058002189902411
Figure A20058002189902421
Figure A20058002189902431
Figure A20058002189902441
Figure A20058002189902451
Figure A20058002189902461
Figure A20058002189902471
Figure A20058002189902481
Figure A20058002189902491
Figure A20058002189902501
Figure A20058002189902511
实施例67
Figure A20058002189902512
对在二甲基甲酰胺(200毫升)中之化合物1(10.7克，61.37毫摩尔)、(R)-1，1，1-三氟丙醇(3.5克，30.68毫摩尔)的0℃溶液，在5分钟内添加氢化钠(3.7克，92.05毫摩尔)部份。在10分钟之后，冰浴被移除并且反应混合物在加温到室温的同时被搅拌。反应混合物被加热到80℃，并且搅拌过夜。反应以LC/MS监测。在反应完成之后，其被冷却到室温。反应混合物以HCl(0.5当量浓度，200毫升)中止反应，并且以醋酸乙酯(3×250毫升)稀释。有机层在硫酸钠上干燥、过滤，并且滤液在真空中浓缩，产生粗制化合物2(8.2克)，其被直接用于下一步，而无进一步纯化。
对在二氯甲烷(200毫升)中之化合物2(4.1克，15.34毫摩尔)、三乙基胺(6.4毫升、46.02毫摩尔)的0℃溶液，在3分钟内经由针筒添加三氟醋酸五氟苯基酯(6.35毫升、36.82毫摩尔)。在5分钟之后，冰浴被移除并且反应混合物在加温到室温的同时再被搅拌2小时。反应混合物在真空中浓缩。所得残余物以快速色谱分析(硅胶，己烷类/EtOAc＝1∶0，50；1)，产生化合物3(3.5克，50％产率)。
实施例68
Figure A20058002189902521
4-羟基-3-碘苯甲酸甲酯2：4-羟基苯甲酸甲酯(35.5克，0.233摩尔)被溶解于200毫升醋酸中，并且经搅拌之混合物被加温到65℃。在AcOH中之ICI溶液(37.8克，0.233摩尔)在40分钟内被逐滴添加。混合物在65℃下搅拌5小时，然后在室温下再搅拌16小时。沉淀产物经由过滤分离、以水洗涤，并且在真空中干燥，产生27.5克(以LCMS及HNMR为99％纯)的所要产物。母液被蒸发，并且所得残余物以水洗涤并且在真空中干燥，产生31克(以LCMS及HNMR为95％纯)的所要产物。4-羟基-3-碘苯甲酸甲酯2的经组合产率为58.85克(90.3％产率)。LCMS m/z＝。
3-氰基-4-羟基-苯甲酸甲酯3：28克(0.1摩尔)的4-羟基-3-碘苯甲酸甲酯2被溶解于100毫升DMF中，以9.92克(0.11摩尔)CuCN及0.49克(0.11摩尔)NaCN处理。系统以氮气冲刷，之后混合物被加温到105℃，并且搅拌18小时。混合物被容许冷却到室温，并且任何沉淀物经由过滤被移除，并以EtOAc(2×200毫升)洗涤。经组合层在硫酸钠上干燥、过滤并且蒸发至干。在真空下干燥之后，所得18克(100％产率)的3，以LCMS及HNMR鉴定特征。
3-氰基-4-异丙氧基苯甲酸甲酯4：3-氰基4-羟基-苯甲酸甲酯3(18克，0.1摩尔)被溶解于100毫升DMF中，以14.2毫升(0.15摩尔)2-溴丙烷及41.9克(0.3摩尔)无水碳酸钠处理。系统以氮气冲刷，并且混合物被加温到90℃，并且搅拌过夜。在被冷却到室温之后，混合物以200毫升水稀释，以CH2Cl2(2×200毫升)萃取。经组合有机层在硫酸钠上干燥、过滤并且蒸发至干，产生20.5克(99％产率)为油状的4，其以LCMS及HNMR鉴定特征。
3-氰基-4-异丙氧基苯甲酸五氟苯酯6：20.5克(0.093摩尔)的3-氰基4-异丙氧基苯甲酸甲酯4被溶解于200毫升6∶4甲醇及水混合物中。对此添加5.61克(0.14摩尔)NaOH，并且混合物在室温下搅拌2小时。然后溶液以硅胶柱过滤，并且溶剂在真空中被移除。所得固体被再被溶解于200毫升CH2Cl2中，并且以19.3毫升(0.11摩尔)2，2，2-三氟醋酸五氟苯基酯及19.5毫升(0.14摩尔)三乙基胺处理。在搅拌过夜之后，溶液被过滤并且任何固体以CH2Cl2洗涤。经组合有机层流经一短硅胶柱，并且然后被蒸发至干，产生29克(83.5％产率)的6，其以LCMS及HNMR鉴定特征。
实施例69
Figure A20058002189902531
对在DMF(10毫升)中之化合物1(200毫克、1.077毫摩尔)及2-碘丙烷(322微升、3.23毫摩尔)溶液，添加DIEA(750微升、4.31毫摩尔)。反应混合物被加热至80℃，并且搅拌过夜。反应以LC/MS监测。在反应完成之后，其被冷却到室温。反应混合物以HCl(0.5当量浓度，30毫升)中止反应，并且以醋酸乙酯(50毫升×3)萃取。有机层在硫酸钠上干燥并且浓缩，并在高真空中干燥。所得残余物以反相色谱分析(使用乙腈及水混合物)纯化，产生化合物2(50毫克，20％)。
Figure A20058002189902541
对在MeOH(1.0毫升)中之化合物2(50毫克，0.22毫摩尔)溶液，添加在水中之NaOH(1.0摩尔浓度，330微升、0.330毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌2小时。反应以LC/MS监测。混合物以HCl(0.5当量浓度，5毫升)中止反应，并且以醋酸乙酯(10毫升×3)萃取。有机层在硫酸钠上干燥并且浓缩，产生2(45毫克)。LRMS(M-H+)m/z212.0。
实施例70
Figure A20058002189902542
对在DMF(10毫升)中之化合物1(200毫克、1.077毫摩尔)及2-碘丙烷(322微升、3.23毫摩尔)溶液，添加DIEA(750微升、4.31毫摩尔)。反应混合物被加热至80℃，并且搅拌过夜。反应以LC/MS监测。在反应完成之后，其被冷却到室温。反应混合物以HCl(0.5当量浓度，30毫升)中止反应，并且以醋酸乙酯(50毫升×3)萃取。有机层在硫酸钠上干燥并且浓缩，并在高真空中干燥。所得残余物以反相色谱分析(使用乙腈及水混合物)纯化，产生化合物2(50毫克，20％)。
Figure A20058002189902543
对在MeOH(1.0毫升)中之化合物2(50毫克，0.22毫摩尔)溶液，添加在水中之NaOH(1.0摩尔浓度，330微升、0.330毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌2小时。反应以LC/MS监测。混合物以HCl(0.5当量浓度，5毫升)中止反应，并且以醋酸乙酯(10毫升×3)萃取。有机层在硫酸钠上干燥并且浓缩，产生2(45毫克)。LRMS(M-H+)m/z212.0。
实施例71
Figure A20058002189902551
                                                        化合物1
4-溴-2-氯酚(5.04克，24.3毫摩尔)被溶解于DMF(30毫升)，并且添加K2CO-3(10.10克，72.9毫摩尔)，续以2-氯乙基-对-甲苯磺酸盐(4.86毫升，26.7毫摩尔)。所得混合物被加温到60℃ 3小时，然后被冷却到室温。反应以EtOAc(350毫升)稀释，并且以水(5×150毫升)洗涤。有机层被干燥(Na2SO4)并且浓缩成粘稠油状，其在高真空下固化成固体。化合物1(6.46克，24.1毫摩尔，全量产率)使用1H-NMR鉴定特征，并且被用于后续步骤而无进一步纯化。
Figure A20058002189902552
化合物1(6.46克，24.1毫摩尔)被溶解于DMF(30毫升)，并且添加氢化钠(1.94克，在矿物油中的60％分散液，48.6毫摩尔)。所得混合物在室温下搅拌16小时。反应以水(100毫升)及EtOAc(350毫升)稀释。层分离，并且有机层以水(4×150毫升)洗涤。有机层被干燥(Na2SO4)并且浓缩成白色固体。化合物2(5.56克，24.0毫摩尔，全量产率)在高真空下干燥，并且使用1H-NMR鉴定特征。其被用于后续步骤而无进一步纯化。
Figure A20058002189902553
化合物2(5.56克，24.0毫摩尔)与氯碘甲烷(5.59毫升、76.8毫摩尔)组合，并且在氮气压下被溶解于1，2-二氯乙烷(35毫升)中。溶液被以冰浴冷却到0℃，并且在10分钟内添加二乙基锌(38.4毫升、在己烷中1.0摩尔浓度，38.4毫摩尔)。所得混合物被搅拌30分钟，并且溶剂加温到室温。其以冰浴被冷却到0℃，并且添加饱和水性NH4Cl(150毫升)，续以浓水性NH4OH(25毫升)及EtOAc(200毫升)。层分离，并且水层以额外EtOAc(2×100毫升)萃取。有机层被组合、干燥(Na2SO4)并且浓缩成粗制油状物，其使用硅胶(100％己烷)纯化为无色油状物之化合物3(1.76克，7.2毫摩尔，30％产率)使用1H-NMR鉴定特征。
Figure A20058002189902561
在高压反应器中，化合物3(1.76克，7.2毫摩尔)被溶解于EtOH(40毫升)中。添加三乙基胺(5.0毫升、35.8毫摩尔)、续以[1，1-双(二苯基膦基)钯二茂铁]二氯钯(II)(188毫克，0.36毫摩尔)。反应容器以一氧化碳加压(每平方时100磅)、抽气，并再以一氧化碳(每平方时100磅)加压。容器被抽气，并再以一氧化碳(每平方时350磅)加压。反应被加热到90℃，并且搅拌16小时。其被冷却到室温、减压并且经过Celite过滤。溶剂被蒸发，并且所余残余物在二氯甲烷(150毫升)及1.0摩尔浓度水性KHSO4(75毫升)中分布。层分离，并且有机相以额外1摩尔浓度水性KHSO4(1×75毫升)洗涤。有机相被干燥(Na2SO4)并且浓缩成油状物，其使用硅胶(EtOAc/己烷)纯化，提供为白色固体之化合物4(648毫克，2.70毫摩尔，38％产率)，使用1H-NMR鉴定特征。
对在二氯甲烷(3毫升)及EtOH(15毫升)中之化合物4(648毫克，2.70毫摩尔)溶液，添加1摩尔浓度水性KOH(7.0毫升、7毫摩尔)。所得混浊混合物被加热到60℃ 1小时。二氯甲烷及EtOH在减压下蒸发，并且所余水性溶液以浓HCl酸化。所得沉淀被过滤。经过滤白色固体为纯的化合物5(506毫克，2.39毫摩尔，88％产率)，使用LC/MS(LRMS(M-H)211.1 m/z)鉴定特征。
实施例72
对在THF(8.5毫升、0.2摩尔浓度)中之胺(580毫克，1.7毫摩尔)及三乙基胺(449微升、3.4毫摩尔、2当量)溶液，添加氯甲酸氯乙酯(278微升、2.6毫摩尔、1.5当量)。混合物在室温下被搅拌30分钟。然后，其以醋酸乙酯稀释、以1当量浓度HCl及盐水洗涤。有机层被干燥、过滤并且在真空中浓缩，产生为黄色油状物之粗制物质(900毫克)。对在DMF(10毫升)中之粗制物质溶液，添加NaH(272毫克、6.8毫摩尔、4当量)，并且在室温下被搅拌16小时。混合物以醋酸乙酯(100毫升)稀释，并且以盐水(5×50毫升)洗涤。有机层被干燥、过滤并且在真空中浓缩，产生为油状物之粗制物质(900毫克)。以柱色谱分析(1∶1醋酸乙酯∶己烷类)，产生80毫克(24％)的所要产物。m/z(+1)＝398.0。
实施例73
Figure A20058002189902572
(R)-4-氯-N-(1-(4-(4-碘苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基)丁酰胺。对一个100毫升之圆底烧瓶，添加1-(4-(4-碘苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酸(R)-苄酯(1.50克、3.27毫摩尔、1.0当量)、CH3CN(20毫升)及TMSI(900微升、6.4毫摩尔、1.9当量)。反应混合物被加盖，并且搅拌2小时。然后添加甲醇(40毫升)到烧瓶中，并且混合物被浓缩、溶解于EtOAc(100毫升)并以水洗涤。有机层在Na2SO4上干燥、过滤并且浓缩。残余物被溶解于DCM中，并以硅胶色谱分析(35-60％CH3CN/CH2Cl2，然后20％MeOH/CH2Cl2)，提供950毫克(90％)为油状物之所要主要胺(M+H(m/z)＝328。对此胺以逐滴方式添加CH2Cl2(20毫升)及吡啶(260微升、1.1当量)，续以4-氯丁酰基氯(344微升、1.05当量)。反应被搅拌15分钟、续以添加EtOAc(50毫升)及水(10毫升)。有机层被分离、在Na2SO4上干燥、过滤并且浓缩。残余物被溶解于DCM中，并以硅胶色谱分析(5-35％CH3CN/CH2Cl2，提供747毫克(60％)为灰白色固体之(R)-4-氯-N-(1-(4-(4-碘苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基)丁酰胺(M+H(m/z)＝432)。
实施例74
Figure A20058002189902581
(R)-1-(1-(4-(4-碘苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基)四氢咯-2-酮。对一个20毫升7.5毫升小瓶，添加(R)-4-氯-N-(1-(4-(4-碘苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基)丁酰胺及THF(10毫升)。然后该小瓶在氮气压下被冷却到0℃，添加叔丁基钾(214毫克、1.91毫摩尔)。反应被搅拌1.5小时。对反应混合物添加EtOAc(50毫升)及水(10毫升)。有机层被分离、在Na2SO4上干燥、过滤并且浓缩。然后残余物被溶解于DCM中，并以硅胶色谱分析(5-50％CH3CN/CH2Cl2)，提供593毫克(86％)为为白色固体之(R)-1-(1-(4-(4-碘苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基)四氢吡咯烷-2-酮(M+H(m/z)＝396)。
实施例75
Figure A20058002189902582
对在DMF(150毫升)中之1(10克、45.7毫摩尔)溶液，在0℃下添加HBTU(26毫克、68.5毫摩尔)、二甲基羟基胺HCl盐(5.35克，54.8毫摩尔)及DIEA(9.6毫升、55.0毫摩尔)。在被搅拌2小时之后，混合物被容许加温到室温。连续搅拌2天。反应混合物在EtOAc(500毫升)及水(200毫升)中分布。有机层以NaOH(2当量浓度、200毫升)、HCl(2当量浓度、200毫升)、H2O、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并且浓缩，产生2(9.6克)，其被使用而无进一步纯化。LRMS(M+H+)m/z 262.0。
在Et2O(100毫升)中之2(9.6克、～36.8毫摩尔)溶液，在0℃下添加MeMgBr(Et2O中3摩尔浓度中，27毫升)。所得混合物被搅拌4小时，同时容许加温到室温。反应混合物以饱和NH4Cl(100毫升)中止。有机层以H2O、盐水洗涤、在Na2SO4上干燥并且浓缩，产生3(7克，从1为71％)，以NMR鉴定特征。
对在DCM(200毫升)及MeOH(100毫升)中之3(6.5克，30毫摩尔)溶液，添加三溴化四丁基铵(14.5克、30毫摩尔)。反应混合物被搅拌14小时。混合物被浓缩，并且在高真空下干燥，产生5(以NMR鉴定特征)，其被使用而无进一步纯化。
对在DCM(50毫升)中之4(5克，～16.9毫摩尔)溶液，添加六亚甲基四胺(2.6克、18.5毫摩尔)。反应混合物被搅拌2小时。混合物以DCM(500毫升)稀释。沉淀以过滤收集、以DCM(500毫升×2)洗涤，并且在高真空下干燥。对所得残余物添加EtOH(60毫升)及浓HCl(30毫升)。反应混合物被搅拌2小时。混合物被浓缩、干燥，产生5，其被使用而无进一步纯化。LRMS(M+H+)m/z 231.9。
对在二噁烷(50毫升)中之粗制5(～16.9毫摩尔)的溶液，添加NaOAc(6.93克，84.5毫摩尔)、HOAc(4.8毫升、84.5毫摩尔)及5.1.(5.93克，84.5毫摩尔)。在1小时之后，反应混合物被加温到80℃，并且搅拌3小时。反应混合物被分布于EtOAc(500毫升)及饱和NaHCO3(200毫升)之间。水层以EtOAc(300毫升×2)萃取。经合并的有机层以盐水洗涤、在Na2SO4上干燥并且浓缩。所得残余物在硅胶上(己烷/EtOAc 1∶0、1∶2、1∶1、0∶1)纯化，产生6(1.2克，从4为23％)。LRMS(M+H+)m/z 312.9。
实施例76
对在二氯甲烷(400毫升)中之硫代草酸乙酯(10.0克，75毫摩尔)的溶液，在0℃下缓慢添加四氟硼酸三甲基锇(13.1克，89毫摩尔)。溶剂被移除，产生为白色固体的18.0克产物2，其被使用而无进一步纯化。
Figure A20058002189902601
在二噁烷(70毫升)中之2-氨基-4’-溴苯乙酮盐酸盐(10.0克，40毫摩尔)、醋酸钠(16.4克，200毫摩尔)、醋酸(11.5毫升，200毫摩尔)及化合物2(19.2克，80毫摩尔)混合物，在65℃搅拌，直到TLC显示无化合物2残留(约2小时)。反应混合物被小心以饱和NaHCO3溶液中和，以醋酸乙酯萃取。有机层在Na2SO4上干燥并且浓缩。以快速柱色谱分析(EtOAc∶Hex 1∶1)纯化，产生为白色固体的产物3(9.11克，79％)。
Figure A20058002189902602
在一个圆底烧瓶中，产物3(2.00克，6.8毫摩尔)被溶解于DMF(20毫升)中，续以添加碘甲烷(5.1毫升，10.1毫摩尔)及K2CO3(1.4克，10.1毫摩尔)。混合物被容许在60℃拌3小时，直到以TLC为完全。溶液以盐水中止反应，以EtOAc萃取三次、在硫酸钠上干燥并且浓缩。经由柱色谱分析纯化、使用EtOAc∶Hex 1∶1，产生1.38克(66％)的产物4。
Figure A20058002189902603
对在DMF(15毫升)中之化合物3(3.174克，10.8毫摩尔)溶液，添加K2CO3(4.478克，32.4毫摩尔)及(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(2.780毫升，13.0毫摩尔)。所得混合物在55℃下搅拌过夜。溶液被浓缩、以水稀释，并以EtOAc萃取(3×50毫升)。有机层被组合、在Na2SO4上干燥。溶剂被移除，产生为粘稠的油状物(4.805克，10.6毫摩尔，98.4％)，其被用于后续步骤而无进一步纯化。
Figure A20058002189902611
对在无水THF(25毫升)中之化合物4(2.174克，4.8毫摩尔)溶液，在氮气、0℃下逐滴添加溴化甲基镁(4.8毫升，在二乙醚中3摩尔浓度，14.4毫摩尔)。反应在0℃下搅拌15分钟。反应被小心地以饱和氯化铵溶液(5毫升)及水(30毫升)中止反应，并以EtOAc萃取(3×50毫升)。有机层被组合、在Na2SO4上干燥，并浓缩成粘稠的油状物。以快速柱色谱分析纯化(15％EtOAc∶己烷)，产生为白色无结晶性固体的所要产物5(1.371克，65％)。
Figure A20058002189902612
对在THF(5毫升)中之化合物5(1.371克，3.1毫摩尔)溶液，添加35毫升的HCl(在二噁烷中4摩尔浓度)。所得溶液在室温下搅拌过夜。溶剂被移除，产生为白色固体的产物6(1.0克，99％)。
在甲苯(60毫升)中之化合物6(0.5克，1.54毫摩尔)及1毫升TFA的混合物被回流过夜。固体6不溶解，直到近甲苯的沸点。溶剂被移除。残余物以EtOAc稀释，以NaHCO3水溶液洗涤、在Na2SO4上被干燥并且浓缩。以快速柱色谱分析(EtOAc∶己烷1∶1)，产生为白色固体的产物7(0.348克，74％)。
实施例77
Figure A20058002189902621
1-(4-(4-碘苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基)(甲基)氨基甲酸(R)-甲酯。对一个250毫升之圆底烧瓶，添加(R)-1-(4-(4-碘苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-N-甲基乙烷胺(3.1克、9.1毫摩尔)、氯甲酸甲酯(0.84毫升、10.9毫摩尔)、Na2CO3(1.15克、10.9毫摩尔)及THF(100毫升)。反应被搅拌2小时，续以添加EtOAc(50毫升)及水(10毫升)。有机层在Na2SO4上干燥、过滤并且浓缩，产生1.50克(41％)为灰白色固体之1-(4-(4-碘苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基)(甲基)氨基甲酸(R)-甲酯(M+H(m/z)＝400)。
实施例78
Figure A20058002189902622
参考：J.Med.Chem.2001，44，2990-3000。
对在冰浴上、二噁烷(200毫升)中之对-碘acetophenone 1(30.0克，122毫摩尔)的搅拌溶液，添加溴(6.56毫升，128毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌并且以LC/MS监测。在完成之后(约1小时)，溶剂以转动蒸发移除，并且残余物在真空中干燥，产生固体2(40克，100％)。
(以J.Med.Chem.2001，44，2990-3000为基础)。对在NMP(100毫升)中之Cbz-D-Ala-OH 3(5.0克，22.4毫摩尔)溶液，添加碳酸铯(3.72克，11.4毫摩尔)。在室温下搅拌1小时之后，添加2(7.60克，22.4毫摩尔)。反应混合物以二甲苯(100毫升)及醋酸铵(9.25克，120毫摩尔)稀释，并且然后在120℃下搅拌4小时。可有高至50当量醋酸铵被需要，取决于反应的进行。关键是看所有时间内在烧瓶中的固体。在冷却至室温之后，反应混合物以醋酸乙酯(200毫升)稀释。EtOAc溶液以饱和碳酸氢钠水溶液(200毫升)洗涤两次，并且在硫酸钠上干燥、然后过滤，并且滤液在减压下浓缩。残余物被溶解于DCM(100毫升)中、被搅拌1小时，产生沉淀，并且固体5(4.0克)被过滤掉，并且在真空中干燥。母液以转动蒸发浓缩，残余物在Bio-tage上纯化，产生5(己烷∶EtOAc 1∶1至EtOAc 100％)。两个产物被组合，并且在真空中干燥产生5(5.8克，58％)。
实施例79
Figure A20058002189902631
1-(4-(4-碘苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基)(甲基)氨基甲酸(R)-苄酯2：对在55毫升之DMF中的1-(4-(4-碘苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基)氨基甲酸(R)-苄酯1(55克、11毫摩尔)的搅拌混合物，被冷却到0℃，并且以NaH(1.33克、11毫摩尔，在油中的60％分散液)小部份地处理，以避免泡沫。当来自最后部份的气泡停止时，一次添加所有的MeI(2.1毫升，34毫摩尔)，并且混合物再搅拌30分钟。溶液在真空中被移除，并且残余物被溶解于200毫升EtOAc中。溶液以饱和NH4Cl水溶液(4×100毫升)及NaCl(4×100毫升)洗涤，并且然后过滤，且被浓缩至干。粗制残余物经由柱色谱分析、在硅胶(60∶40 EtOAc/己烷)上纯化，产生5.13克(97％)的2，其以LCMS鉴定特征。
实施例80
Figure A20058002189902641
乙酰基氯(54.毫升，0.75毫摩尔)在0-5℃下被逐滴添加到乙醇(316毫升)中草药。当添加完成时，冰浴被移除，并且溶液被容许搅拌，同时加温到室温再30分钟。然后添加D-天门冬氨酸1(25克、0.188摩尔)。反应混合物被回流2小时。然后反应溶液在真空中浓缩，并且被置于高真空(0.5毫米Hg)下过夜。化合物2以白色固体获得(42克，99％)，并且直接被用于下一步。
(BOC)2O(4.7克、0.21摩尔)在10分钟内被分部份添加到化合物1(42克、0.19摩尔)、三乙基胺(51.9毫升、0.37摩尔)、二噁烷(140毫升)及水(56毫升)的0℃溶液中。再10分钟之后，冰浴被移除，并且反应混合物被搅拌，同时加温到室温再2小时。反应混合物以EtOAc(150毫升)稀释，并且以0.5当量浓度HCl(200毫升×3)洗涤。有机层在硫酸镁上干燥、过滤并且滤液在真空中浓缩，产生化合物3(52克，产率97％)，其直接被用于下一步。
NaBH4(54.4克、1.44摩尔)在30分钟内被分部份添加到化合物3(52克、86.4毫摩尔)及乙醇(600毫升)的0℃溶液中。反应混合物是极度放热，并且在添加还原剂期间非常小心。在添加完成之后，反应混合物被加热至回流1小时。溶液被冷却到室温，并且反应混合物固化。固体被打破成淤浆，其然后被倒入盐水(250毫升)中。所得混合物被过滤，并且滤液在真空中浓缩。所得残余物与醚(200毫升×5)被剧烈搅拌。醚层被连续从残余物倾析。经组合之醚层萃取物在硫酸镁上干燥、过滤，并且滤液在真空中浓缩，产生为白色固体之化合物4(25.2克，产率68％)。[注意：当以25克(化合物3)规模进行时，产率为89％]。
将叔丁基二苯基氯硅烷(31.9毫升，0.123摩尔)添加至化合物4(25.2克，0.123摩尔)、二异丙基乙基胺(42.8毫升，0.245摩尔)及二氯甲烷(500毫升)的溶液内。反应液在室温下搅拌24小时。反应液随后用0.5N HCl(150毫升×3)和盐水(150毫升)洗涤。有机层在硫酸镁上干燥、过滤，并且滤液在真空中浓缩。所得残余物以快速柱色谱分析(硅胶，4∶1己烷∶EtOAc)，产生为化合物5(42克，产率77％)。[注意：当以15克(化合物4)规模进行时，产率为85％]。
碘(24克、94.7毫摩尔)在15分钟内被分部份添加到化合物5(28克、63.1毫摩尔)、Ph3P(24.8克、94.7毫摩尔)、咪唑(6.4克、94.7毫摩尔)、二乙醚(450毫升)及乙腈(150毫升)的0℃溶液中。冰浴被移除，并且反应溶液被容许在30分钟内加温到室温。反应以TLC(4∶1己烷∶EtOAc)分析判断完全。反应以水(400毫升)中止。层分离，并且水层以二乙醚(100毫升)萃取。经合并的有机层以饱和水性Na2SO3溶液(100×2)及盐水(100毫升)洗涤。有机层在硫酸镁上干燥、过滤并且滤液在真空中浓缩。所得残余物以快速柱色谱分析(硅胶，4∶1己烷∶EtOAc)，产生为化合物6(32克，92％)。
实施例81
Figure A20058002189902651
在冰浴下，对在甲醇(200毫升)中之D-天门冬氨酸1(59克、0.376摩尔)吹入HCl气体10分钟。在反应溶液在室温下搅拌过夜，溶液被蒸发。所得残余物在真空中干燥，具有为HCl盐之产物2(0.376摩尔)。
对2(0.376毫摩尔)、DIEA(196毫升、1.13摩尔)及THF(200毫升)的搅拌溶液，滴入氯甲酸苄酯(59毫升、0.414摩尔)溶液。在反应溶液于室温下搅拌1小时之后，溶液在转动蒸发器上浓缩。然后残余物被溶解于NaHCO3(300毫升)中，并且以DCM(100毫升×3)萃取。经组合之DCM层在硫酸钠上干燥、过滤并且滤液在真空中浓缩，具有产物3(0.376摩尔)。
对3(0.376毫摩尔)、THF(200毫升)及水(100毫升)的溶液，添加氢氧化锂(31.6克、0.752摩尔)，并且搅拌2小时。反应混合物经由硅胶柱过滤(滤液的pH约7)并且浓缩。残余物在真空中干燥，产生4(0.376摩尔)。
在4(0.376毫摩尔)及醋酸酐(200毫升)搅拌1小时之后，残余物在真空中干燥，产生5(0.376摩尔)。
在冰浴下，对在5(0.376摩尔)及THF(1000毫升)在30分钟期间添加硼氢化钠(14.2克，0.376摩尔)，并搅拌3小时。然后HCl(4当量浓度)被滴入反应溶液，直到pH约2。溶液被浓缩到约剩四分之一，以水(300毫升)稀释，并且以乙醚(200毫升×3)萃取。经组合之醚溶液在硫酸钠上干燥、过滤并且滤液在真空中浓缩。所得残余物被溶解于苯(300毫升)中，并且添加TsOH(500毫克)。然后反应混合物在回流下被搅拌3小时。溶液被浓缩成约100毫升，并添加醚(200毫升)以形成泡沫沉淀。白色固体6(57.5克，来自1为65％)被过滤出、以一些醚洗涤并且在真空中干燥。
对在6(30.0克，0.128毫摩尔)及甲醇(200毫升)溶液，添加三乙基胺(142毫升、1.02摩尔)并且搅拌过夜。反应混合物被浓缩。残余物在真空中干燥，产生7(LC-MS显示约20％摩尔的6留下)，其被直接用于下一步。
在冰浴下，对化合物7(0.128摩尔)、Ph3P(50.4克、0.192摩尔)、咪唑(13.1克、0.192摩尔)及DCM(300毫升)的溶液搅拌10分钟。碘(48.7克、0.192摩尔)在15分钟内分部份添加。冰浴被移除，并且反应溶液被容许在1小时内加温到室温。固体被过滤出。滤液以饱和水性Na2SO3(200毫升×2)及盐水(200毫升)洗涤。有机层在硫酸镁上干燥、过滤并且滤液被浓缩。所得残余物以快速硅胶柱色谱分析(己烷∶EtOAc 4∶1至1∶1)，产生为白色固体之化合物8(27.5克，从6为59.2％)。
对锌粉(Strem，10.1克，0.154摩尔)及DMF(15毫升)的混合物，在氮气下排气10分钟，并且添加1，2-二溴乙烷(0.758毫升、8.80毫摩尔)。混合物以加热枪加热～2分钟，冷却下来5分钟，并且再以加热枪加热，然后被冷却到室温。添加TMSCl(128微升、2.20毫摩尔)到混合物中。在混合物搅拌30分钟之后，添加8(9.98克，26.5毫摩尔)。在1小时之后，LCMS显示8的完全消耗。对上述反应溶液添加芳基碘(7.50克，22.0毫摩尔)、Pd2(dba)3(50.4毫克，0.55毫摩尔)及三-邻-甲苯基膦(670毫克，2.20毫摩尔)。反应混合物被在50℃下维持1小时(以在LC-MS监测)。反应混合物被直接负载于硅胶柱上，并且以己烷∶EtOAc(3∶1至1∶1)洗涤，产生化合物10(5.0克，49％)。
实施例82
Figure A20058002189902671
对一个烘箱干燥之圆底烧瓶，添加锌粉(1753毫克，27毫摩尔)，续以DMF(15毫升)。烧瓶被加盖，并且以氮气排气10分钟。对该溶液添加1，2-二溴乙烷(0.139毫升、1.6毫摩尔)。然后混合物使用加热枪加热约30秒，直到气体开始释出，指出锌的活化。混合物被容许冷却，同时在其再以加热枪加热、直到气体释出之前，搅拌1分钟。然后混合物被容许冷却到室温，续以添加TMSCl(0.042毫升、0.33毫摩尔)，并且搅拌30分钟。然后试剂A被溶解于DMF中、以氮气吹入、添加锌溶液，并且在室温下搅拌1小时。溴4(1.381克，4.5毫摩尔)被溶解于DMF中，氮气吹入并且注入溶液中，续以添加Pd2(dba)3(102毫克，0.11毫摩尔)及三-邻-甲苯基膦(136毫克，0.44毫摩尔)。溶液混合物被氮气吹入，并且维持在氮气下，同时在室温下搅拌1小时。在1小时之后，经搅拌溶液被加热到40℃ 2小时，直到以TLC及LC/MS为完全。溶液以盐水中止反应，并且使用EtOAc萃取五次。经组合有机层在硫酸钠上干燥并且浓缩。粗制产物5经由柱色谱分析使用EtOAc∶Hex 1∶1纯化，获得2.0克(70％产率)的纯产物5。
实施例83
对在THF(5毫升)中之化合物6(940毫克，1.78毫摩尔)溶液，添加在1，4-二噁烷中之4当量浓度HCl(20毫升、80亳摩尔)。所得混合物在室温下被搅拌1小时。溶液被蒸发，并且所余化合物7(726毫克，1.78毫摩尔，全量产率)整个在高真空下干燥。化合物7使用LCMS(LRMS(MH)373 m/z)为鉴定特征，并且被用于下一步而无进一步纯化。
Figure A20058002189902682
对在DMF(5毫升)中之化合物7(662毫克，1.62毫摩尔)溶液，添加DIEA(930微升、5.34毫摩尔)及化合物8(678毫克，1.78毫摩尔)。所得溶液在室温下被搅拌1小时。DMF被蒸发，并且粗制残余物被直接使用制备性HPLC纯化，提供化合物9(425毫克，0.77毫摩尔，48％产率)，其以1H NMR及LCMS(LRMS(MH)569 m/z)。
Figure A20058002189902683
化合物9(100毫克，0.176毫摩尔)与HATU(134毫克，0.352毫摩尔)、HOAT(48毫克，0.352毫摩尔)及NH4Cl(50毫克，0.944毫摩尔)组合。固体被溶解于N-甲基四氢
咯酮(5毫升)，并且添加DIEA(93微升、0.528毫摩尔)。所得混合物在室温下被搅拌2小时，并且然后直接使用制备性HPLC纯化，提供为玻璃状固体之化合物10(16毫克，0.028毫摩尔，16％产率)，其以1H NMR及LCMS(LRMS(MH)568 m/z)。
Figure A20058002189902691
化合物9(91毫克，0.160毫摩尔)与HBTU(121毫克，0.320毫摩尔)及HOBt(43毫克，0.320毫摩尔)组合。固体被溶解于DMF(3毫升)，并且添加二甲基胺(400微升、0.800毫摩尔，在THF中2摩尔浓度)及DIEA(93微升、0.528毫摩尔)。所得溶液在室温下被搅拌2小时。粗制产物直接使用制备性HPLC纯化，提供为玻璃状固体之化合物11(25毫克，0.042毫摩尔，26％产率)，其以1H NMR及LCMS(LRMS(MH)596 m/z)。
实施例84
Figure A20058002189902692
对在THF(250毫升)中之1(100毫克，117毫摩尔)及DIEA(11.4毫升、175毫摩尔)的0℃溶液，添加氯甲酸甲酯(21.2毫升、163毫摩尔)。所得混合物在室温下被搅拌3小时。反应以气态氨排气1小时，并且然后在室温下被搅拌16小时。其以水(200毫升)、醋酸乙酯(200毫升)稀释，并且过滤。白色、经过滤固体为所要产物。额外的产物以转移双相滤液到分离漏斗并且分离层而获得。水相以额外的醋酸乙酯(3×150毫升)萃取。有机层被组合、干燥(Na2SO4)并且浓缩成白色固体，其从醋酸乙酯中再结晶，提供所要产物。纯产物2(20.6克，60毫摩尔)以1H-NMR及LC/MS(LRMS(MH)m/z：343.1)进行表征。
酰胺2(18.1克，53毫摩尔)被悬浮于1，4-二噁烷(200毫升)及  啶(10.7毫升、132毫摩尔)。添加三氟醋酸酐(22毫升、158毫摩尔)，并且白色经悬浮固体立刻溶解。均相溶液在室温下被搅拌30分钟。溶剂在减压下被移除，并且所余残余物被溶解于醋酸乙酯(200毫升)中，并且以1摩尔浓度KHSO4(2×100毫升)及饱和水性NaHCO3(2×100毫升)洗涤。有机层在Na2SO4上被干燥并且在真空中被浓缩。所余的所要产物3(14.9克，46毫摩尔)被测定够纯而用于下一个转化(LC/MS(LRMS(MH)m/z 198.0))。
腈3(14.9克，46毫摩尔)被溶解于1，4-二噁烷(100毫升)，并且添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(23.3毫升、69毫摩尔)、续以PdCl2(PPh3)2(1.6克，5摩尔％)。所得混合物被加热到90℃，并且搅拌4小时。其被冷却到室温，并且溶剂在减压下被移除。所余残余物直接使用制备于使用95％己烷/三乙基胺之淤浆中的硅胶纯化。洗脱是逐步的，以95％己烷/三乙基胺开始，并且改变成50％醋酸乙酯/己烷/5％三乙基胺。所要产物4以后者流动相洗脱，并且为粘稠黄色油状物，以LC/MS(LRMS(MH)m/z：371.1)进行表征。产物被立刻用于下一个转化。
对乙烯基醚4在THF(60毫升)及水(20毫升)中的溶液，添加N-溴琥珀酰亚胺(12.3克、69毫摩尔)。所得混合物在50℃下搅拌30分钟。其被冷却至室温，并且以2摩尔浓度Na2CO3稀释。混合物以醋酸乙酯(2×150毫升)萃取，有机萃取物经组合，在Na2SO4上干燥并且浓缩成无结晶性固体，其以硅胶(二氯甲烷/醋酸乙酯)纯化。为黄色固体之所要产物5(10.6克、29毫摩尔)以1H-NMR及LC/MS(LRMS(MH)m/z 239.9进行表征)。
实施例85
Figure A20058002189902711
在1，4-二噁烷(50毫升)中之酮5(10.6克，29毫摩尔)的溶液，在0℃、45分钟内被滴入甲基胺(72毫升、144毫摩尔，在THF中2摩尔浓度)。所得混浊溶液被在室温下搅拌15分钟。THF及甲基胺在减压下蒸发，并且小心地不蒸发1，4-二噁烷。对所得混合物在减压下添加三乙基胺(12毫升、87毫摩尔)、续以三甲基乙酰基氯(15毫升、144毫摩尔)。所得悬浮液在室温下搅拌30分钟。其以水(125毫升)稀释，并且以EtOAc(3×100毫升)萃取。有机相被组合、在Na2SO4上干燥并且在真空中浓缩。所得粗制产物6以LC/MS(LRMS(MH)m/z 402.1进行表征，并且往下进行而无进一步纯化。
酰胺6(11.6克，29毫摩尔)与醋酸铵(55克，723毫摩尔)及甲酰胺(150毫升)组合。所得混合物被加热到100℃，并且搅拌3小时。其被冷却到室温，以醋酸乙酯(500毫升)稀释，并且以水(3×200毫升)洗涤。有机层在Na2SO4上干燥并且在减压下浓缩。所余残余物使用硅胶(二乙醚/己烷)纯化，提供为泡沫黄色固体之纯7(6.1克，16毫摩尔)，以1H-NMR及LC/MS(LRMS(MH)m/z 383.2进行表征。
咪唑7(1.316克，3.4毫摩尔)与盐酸羟胺(478毫克，6.9毫摩尔)组合，并且溶解于在甲醇(14毫升、69毫摩尔，0.5摩尔浓度)中之甲氧基钠溶液。所得溶液在50℃下搅拌4小时。其在减压下浓缩，并且直接使用硅胶(5％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供为泡沫白色固体之所要酰胺肟8(913毫克，2.2摩尔)，以LC/MS(LRMS(MH)m/z 416.1进行表征。
对在甲醇(10毫升)中之酰胺肟8(652毫克，1.6毫摩尔)溶液，添加Raney镍(50毫克)及醋酸(20微升)。混合物在每平方时60磅H2下搅拌3小时，并且然后经过一床Celite过滤。在减压下浓缩提供为白色固体之纯脒9(638毫克，1.6毫摩尔)，使用LC/MS(LRMS(MH)m/z 400.2进行表征)。
氯乙醛(360毫升、5.7毫摩尔)被添加到在DMF(4毫升)中之脒9(283毫克，0.71毫摩尔)及K2CO3(195毫克，1.4毫摩尔)溶液中。混合物被加热到50℃，并且搅拌4小时。反应被过滤，并且直接反相HPLC、使用乙腈及水组成之流动相梯度纯化。纯的产物10(25毫克，0.06亳摩尔)*为玻璃状固体，以1H-NMR及LC/MS(LRMS(MH)m/z424.1)进行表征。
Figure A20058002189902721
对在原乙酸三甲酯(5毫升)中之酰胺  8(148毫克，0.35毫摩尔)溶液，添加冰醋酸(100微升)。所得溶液在50℃下搅拌16小时。溶剂在减压下蒸发，并且残余物直接经硅胶(5％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供为玻璃状固体之所要产物9，以LC/MS(LRMS(MH)m/z 440.1进行表征。
实施例86
Figure A20058002189902731
对在THF(3毫升)中之1(200毫克，0.5毫摩尔)溶液，在室温下添加Bu3P(150微升、0.6毫摩尔)及2-硝基苯基硒代氰酸盐(136毫克，0.6毫摩尔)。反应混合物被搅拌14小时。混合物在EtOAc(200毫升)及H2O(50毫升)中分布。有机层并且以盐水洗涤、在Na2SO4上被干燥并且被浓缩。所得残余物被使用而无进一步纯化。LRMS(M+H+)m/z587.1。
对在DCM(5毫升)中之2(～0.5毫摩尔)溶液，添加水性KH2PO-4(2摩尔浓度、1毫升)及MCPBA(77％，135毫克，0.6毫摩尔)。反应混合物被搅拌6小时。反应混合物以Na2S2O4(10毫升)中止反应。有机层以饱和水性NaHCO3、H2O及盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并且浓缩。残余物在RP-HPLC上、使用乙腈及H2O混合物纯化，产生3(150毫克，从1为65％)。LRMS(M+H+)m/z 384.2。
对在DCM(8毫升)中之3(150毫克，0.39毫摩尔)溶液，添加TFA(1毫升)。反应混合物被搅拌4小时。混合物被浓缩，并且在高真空下干燥。对在THF(4毫升)中之所得残余物(90毫克，0.32毫摩尔)添加DIEA(165微升、0.95摩尔)及4(140毫克，0.38毫摩尔)。所得混合物被搅拌14小时。反应混合物被浓缩。残余物在RP-HPLC上、使用乙腈及H2O混合物纯化，产生5(120毫克，65％)。LRMS(M+H+)m/z 471.2。
对在THF/H2O(2毫升/2毫升)中之5(120毫克，0.19毫摩尔)溶液，添加OsO-4(4.8毫克，0.019毫摩尔)、NMO(117毫克，0.95毫摩尔)及啶(1.5微升、0.019摩尔)。所得混合物被搅拌6小时。添加HaHSO3(300毫克)。反应混合物被浓缩。所得固体以EtOAc(100毫升×3)洗涤。滤液被浓缩。所得残余物以制备性TLC板(硅胶，5∶1EtOAc/MeOH)纯化，产生非对映异构体6a(23毫克，24％)及6b(2毫克，2％)。LRMS(M+H+)m/z 505.2。
实施例87
对在胺1(150毫克，0.309毫摩尔)、DCM(2毫升)及DIEA(53.8微升、0.309毫摩尔)溶液，添加乙酰基氯(53.8微升、0.309毫摩尔)。所得溶液在室温下搅拌10分钟。溶剂被蒸发，并且所余残余物在反相制备性HPLC(乙腈/水)上纯化，提供2(42.7毫克，26.8％)。MS(MW+1)：527.2。
实施例88
Figure A20058002189902742
对在胺1(150毫克，0.309毫摩尔)、DCM(2毫升)及DIEA(53.8微升、0.309毫摩尔)溶液，添加异氰酸三甲基甲硅烷基酯(35.6微升、0.309毫摩尔)。所得溶液在室温下搅拌过夜。溶剂被蒸发，并且所余残余物在反相制备性HPLC(乙腈/水)上纯化，提供3(30.3毫克，18.6％)。MS(MW+1)：528.2。
实施例89
Figure A20058002189902751
对在胺1(150毫克，0.309毫摩尔)、DCM(2毫升)及DIEA(53.8微升、0.309毫摩尔)溶液，添加甲烷磺酰基氯(24微升、0.309毫摩尔)。所得溶液在室温下搅拌30分钟。溶剂被蒸发，并且所余残余物在反相制备性HPLC(乙腈/水)上纯化，提供4(18.4毫克，10.6％)。MS(MW+1)：563.1。
实施例90
Figure A20058002189902752
对在胺1(150毫克，0.309毫摩尔)、DCM(2毫升)及DIEA(53.8微升、0.309毫摩尔)溶液，添加氯甲酸甲酯(24微升、0.309毫摩尔)。所得溶液在室温下搅拌30分钟。溶剂被蒸发，并且所余残余物在反相制备性HPLC(乙腈/水)上纯化，提供5(CK1828648)(25.7毫克，15.3％)。MS(MW+1)：543.1。
实施例91
Figure A20058002189902761
(S)-3-氯-N-(4-羟基-(1-(4-(2-(1-甲氧基亚氨基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丁-2-基)-4-异丙氧基苯甲酰胺2：
在2毫升啶中之80毫克(0.031毫摩尔)(S)-N-(1-(4-羟基(2-乙酰基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)-4-羟基丁-2-基)-3-氯-4-异丙氧基苯甲酰胺，以27.6毫克(0.033毫摩尔)之羟基胺甲基醚盐酸盐处理。反应被搅拌过夜，之后溶剂被蒸发，并且残余物经由反相HPLC(乙腈/水)纯化。获得11.2毫克(70％产率)的2，并且以LC/MS及HNMR鉴定特征。
实施例92
Figure A20058002189902762
(S)-3-氯-N-(4-羟基-1-(4-(2-(1-羟基亚氨基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丁-2-基)-4-异丙氧基苯甲酰胺3：
在2毫升吡啶中之100毫克(0.21毫摩尔)(S)-N-(1-(4-(2-乙酰基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)-4-羟基丁-2-基)-3-氯-4-异丙氧基苯甲酰胺，以71.8毫克(1.0毫摩尔)之盐酸羟胺处理。反应被搅拌过夜，之后溶剂被蒸发，并且残余物经由反相HPLC(乙腈/水)纯化。获得69.7毫克(67％产率)的3，并且以LC/MS及HNMR鉴定特征。
实施例93
Figure A20058002189902771
(S)-3-氯-N-(4-羟基-1-(4-(1-甲基-2-(2-甲基-1，3-间二氧杂环戊烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)苯基)丁-2-基)-4-异丙氧基苯甲酰胺4：
在2毫升苯中之150毫克(0.31毫摩尔)(S)-N-(1-(4-(2-乙酰基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)-4-羟基丁-2-基)-3-氯-4-异丙氧基苯甲酰胺，以34.6微升(0.62毫摩尔)之乙烷-1，2-二醇及59毫克(0.31毫摩尔)之对-甲苯磺酸单水合物处理。反应在70℃下搅拌2小时，之后溶剂被蒸发，并且残余物经由反相HPLC(乙腈/水)纯化。获得25.5毫克(16％产率)的4，并且以LC/MS及HNMR鉴定特征。
实施例94
Figure A20058002189902772
对在乙醇(5.0毫升)中之1(1.5克，2.29毫摩尔)溶液，添加NaOH(1.0摩尔浓度，3.7毫升、2.80毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成之后，其被浓缩，产生2(1.49克)，其被用于下一步而无进一步纯化。
Figure A20058002189902773
对在DMF(20毫升)中之2(1.49克、2.29毫摩尔)、HBTU(1.3克、3.44毫摩尔)、HOBt(530毫克，3.44毫摩尔)及N，O-二甲基羟基胺HCl盐(340毫克、3.44毫摩尔)溶液，添加DIEA(785微升、4.58毫摩尔)。所得混合物在室温下被搅拌2小时。反应混合物被浓缩。所得残余物使用硅胶(己烷/EtOAc＝1∶3)纯化，产生为灰白色泡沫状固体的纯化合物3(1.20克，78％)。
Figure A20058002189902781
对在无水THF(20毫升)中之3(1.20克、1.79毫摩尔)的0℃溶液，添加溴化甲基镁(Et2O中3摩尔浓度，2.38毫升)。反应混合物在0℃下被搅拌1小时。反应混合物以饱和NH4Cl(5毫升)及水(20毫升)中止反应。添加EtOAc(50毫升)，并且层分离。水相以额外的EtOAc(50毫升×2)萃取。有机层被组合、干燥(Na2SO4)并且浓缩成粗制油状物，其使用硅胶(50％EtOAc/己烷)纯化。所要化合物(0.82克，73％)为粘稠油状物，其在高真空下干燥期间变成泡沫状固体。
Figure A20058002189902782
对在甲醇(10毫升)中之4(0.82克，1.31毫摩尔)溶液，添加HCl(在1，4-二噁烷中之4摩尔浓度，20毫升)。反应在室温下被搅拌过夜。混合物被浓缩，并且高真空下干燥，产生5，其被用于后续步骤而无进一步纯化。
Figure A20058002189902791
对在DMF(5毫升)中之5(350毫克、1.09毫摩尔)溶液，添加DIEA(280微升、1.63毫摩尔)及酯H(472毫克、1.09毫摩尔)。所得溶液在室温下搅拌1小时。粗制溶液被过滤，并且然后以反相色谱分析(使用乙腈及水混合物)纯化，提供为泡沫状固体之CK1904250(400毫克，68％)。LRMS(M+H+)m/z 538.1。
Figure A20058002189902792
酯D(10.2克，24.5毫摩尔)被溶解于EtOH(150毫升)及水(50毫升)中。添加氢氧化甲(4.1克，73.5毫摩尔)，并且反应在室温下搅拌过夜。反应混合物被冷却到0℃，并且以浓HCl中和。极小心地不容许pH在中和期间变成＜7。溶剂在真空中蒸发，且残余物在高真空下干燥。酸E(9.5克，24.5毫摩尔)被用于下一步而无进一步纯化。
Figure A20058002189902793
酸E(9.5克，24.5毫摩尔)与HBTU(1.85克，48.7毫摩尔)、HOBt(6.6克，48.7毫摩尔)及N，O-二甲基羟基胺HCl盐(4.8克，48.7毫摩尔)组合。所得混合物在室温下被搅拌4小时。大部份的DMF被蒸发，并且所余残余物以醋酸乙酯(300毫升)及水(300毫升)稀释。层分离，并且水相以EtOAc(1×200毫升)萃取。有机层经组合、以碳酸氢钠水溶液(2×250毫升)洗涤、在Na2SO4上干燥。在减压下浓缩，提供为灰白色泡沫状固体的粗制酰胺E(6.73克，17.4毫摩尔)。
对在无水THF(250毫升)中之酰胺E(6.73克，17.4毫摩尔)溶液，以冰浴冷却成0℃。添加溴化甲基镁(在二乙醚中3摩尔浓度，52.2毫升，156.6毫摩尔)，并且反应在0℃下搅拌15分钟。反应被小心地以饱和氯化铵溶液(20毫升)及水(100毫升)中止反应，并且层分离。水相以额外EtOAc(2×200毫升)萃取。有机层经组合、干燥(Na2SO4)并且浓缩成粗制油状物，其使用硅胶(50％EtOAc/己烷)纯化。所要酮F(4.45克，11.5毫摩尔)为粘稠油状物，其在高真空下干燥时变成白色泡沫状固体。
Figure A20058002189902802
酮F(4.45克，11.5毫摩尔)被溶解于THF(25毫升)及在1，4-二噁烷中之4摩尔浓度HCl(75毫升)里。反应在室温下被搅拌1.5小时。溶剂在真空中蒸发，并且残余物整体在高真空下干燥，提供胺G。胺G被用于后续步骤而无进一步纯化。
Figure A20058002189902803
对在DMF(50毫升)中之胺G(3.30克，11.5毫摩尔)的0℃溶液，添加DIEA(8.0毫升、46.0毫摩尔)及酯H(5.25克、13.8毫摩尔)。所得溶液在室温下被搅拌1小时。大部份的DMF被蒸发，并且所余残余物以EtOAc(250毫升)及水(200毫升)稀释。层分离，并且有机相以额外的水(2×150毫升)及盐水(2×150毫升)洗涤。有机相被干燥(Na2SO4)并且浓缩。所余粗制粘稠油状物使用硅胶(100％己烷)纯化，提出为泡沫状固体的CK1317644(2.98克、6.2毫摩尔)。
实施例95
Figure A20058002189902811
对在二氯甲烷(400毫升)中之硫代草酸乙酯(10.0克，75毫摩尔)的溶液，在0℃下缓慢添加四氟硼酸三甲基锇(13.1克，89毫摩尔)。在10分钟之后，冰浴被移除，并且反应混合物被搅拌过夜。溶剂被移除，产生为白色固体的18.0克产物2，其被使用而无进一步纯化。
Figure A20058002189902812
在二噁烷(70毫升)中之2-氨基4’-溴苯乙酮盐酸盐(10.0克，40毫摩尔)、醋酸钠(16.4克，200毫摩尔)、醋酸(11.5毫升，200毫摩尔)及化合物2(19.2克，80毫摩尔)混合物，在65℃搅拌，直到TLC显示无化合物2残留(约2小时)。反应混合物被小心以饱和NaHCO3溶液中和，并且以醋酸乙酯萃取。有机溶液在Na2SO4上干燥并且浓缩。以快速柱色谱分析(EtOAc∶Hexs 1∶1)纯化，产生为白色固体的产物3(9.11克，79％)。
Figure A20058002189902813
对在DMF(15毫升)中之化合物3(3.174克，10.8毫摩尔)溶液，添加K2CO-3(4.478克，32.4摩尔)及(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基甲硅烷(2.780毫升，13.0毫摩尔)。所得混合物在55℃下搅拌过夜。溶液被浓缩、以水稀释并且以EtOAc(3×50毫升)萃取。有机层经组合，并且在Na2SO4上干燥。溶剂被移除，产生粘稠油状物(4.805克，10.6摩尔，98.4％)，其被用于后续步骤而无进一步纯化。
Figure A20058002189902821
对在无水THF(25毫升)中之化合物4(2.174克、4.8毫摩尔)的溶液，在0℃、氮气下逐滴添加溴化甲基镁(4.8毫升，在二乙醚中3摩尔浓度，14.4毫摩尔)。反应在0℃下被搅拌15分钟。反应小心地以饱和氯化铵(5毫升)及水(30毫升)中止反应，并且以EtOAc(3×50毫升)萃取。有机层被组合、在Na2SO4上干燥并且浓缩成粗制油状物。以快速柱色谱分析(15％EtOAc/己烷)，产生为白色无结晶性固体的所要产物5(1.371克，65％)。
Figure A20058002189902822
对在THF(5毫升)中之化合物5(1.371克，3.1毫摩尔)溶液，添加35毫升HCl(在1，4-二噁烷中之4摩尔浓度)。所得溶液在室温下被搅拌过夜。溶剂被移除，产生为白色固体之6(1.0克，99％)。
在甲苯(60毫升)中之化合物6(0.5克，1.54毫摩尔)及1毫升TFA的混合物被回流过夜。固体6不溶解，直到近甲苯的沸点。溶剂被移除。残余物以EtOAc稀释，以NaHCO3水溶液洗涤、在Na2SO4上被干燥并且浓缩。以快速柱色谱分析(EtOAc∶己烷1∶1)，产生为白色固体的产物7(0.348克，74％)。
Figure A20058002189902831
对在无水且脱气的DMF(15毫升)中之锌粉(255毫克，3.9摩尔)的悬浮液，在氮气下添加1，2-溴甲烷(0.020毫升、0.23毫摩尔)。混合物使用加热枪加热约30秒，直到气体开始从溶液释出，指出锌的活化。然后混合物被容许冷却到室温，续以添加TMSCl(6微升、0.05毫摩尔)，并且容许在室温下搅拌30分钟。然后在脱气DMF中之碘化合物溶液A被添加到锌溶液，并且反应混合物在室温下搅拌1小时。然后在脱气DMF中之化合物7(200毫克，0.65毫摩尔)经由针筒被添加，续以添加Pd2(dba)3(14.9毫克，0.016毫摩尔)及三-邻-甲苯基膦(19.8毫克，0.065毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌1小时，然后在40℃下2小时。反应被完全显示在TLC上。反应以盐水中止反应，并且使用EtOAc萃取(5×50毫升)。经组合有机层在硫酸钠上干燥并且浓缩。以快速柱色谱分析(EtOAc∶Hex 1∶1)纯化，产生无色油状物的产物8(373毫克，88％产率)。
Figure A20058002189902832
对在甲醇(10毫升)中之化合物8(373毫克，0.57毫摩尔)溶液，添加2毫升HCl(在1，4-二噁烷中之4摩尔浓度)。溶液被容许在室温下被搅拌2小时。溶剂被移除，产生粗制产物9(180毫克，99％)，其被使用而无进一步纯化。
对在DMF(10毫升)中之化合物9(180毫克，0.57毫摩尔)及含三乙基胺(0.24毫升、1.71毫摩尔)之酯试剂B(260毫克，0.68毫摩尔)混合物，在室温下被搅拌过夜。反应溶液以盐水稀释，并且以EtOAc萃取(3×50毫升)。经组合有机层在硫酸钠上干燥并且浓缩。HPLC(C18柱)产生白色固体的的产物10(141毫克，50％产率)。
Figure A20058002189902842
对在DMF(15毫升)中之NaH(0.39克、9.3毫摩尔)的悬浮液，在氮气、0℃下添加在DMF(10毫升)中之3(1.9克、6.5毫摩尔)溶液。反应被搅拌1.5小时，并且添加(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(2.09毫升，9.7毫摩尔)。反应混合物被搅拌过夜、以EtOAc稀释、以氯化铵水溶液中止反应，并且以EtOAc(3×50毫升)萃取。有机层被组合、在Na2SO4上干燥。以Biotage(EtOAc)，纯化，产生为浅黄色固体的产物4(1.2克，41％)。
对在脱气DMF(15毫升)中之锌粉(1.2克，18.4毫摩尔)的悬浮液，在氮气下添加1，2-溴甲烷(0.13毫升、1.5毫摩尔)。混合物使用加热枪加热约30秒，直到气体开始从溶液释出，指出锌的活化。然后混合物被容许冷却到室温，续以添加TMSCl(100微升)，并且容许在室温下搅拌30分钟。然后在脱气DMF中之碘化合物溶液A(1.71克，3.1毫摩尔)被添加到锌溶液，并且反应混合物在室温下搅拌1小时。然后在脱气IDMF中之化合物4(1.0克，2.2毫摩尔)经由针筒被添加，续以添加Pd2(dba)3(0.14克，0.015毫摩尔)及三-邻-甲苯基膦(1.8克，0.06毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌一小时，然后在60℃下过夜。反应以盐水中止反应，并且以EtOAc萃取(5×50毫升)。经组合有机层在硫酸钠上干燥并且浓缩。以快速柱色谱分析(EtOAc∶Hex 1∶1)纯化，产生无色油状物的产物5(346毫克，20％)。
Figure A20058002189902851
对在甲醇(10毫升)中之化合物7(346毫克)溶液，添加2毫升HCl(在1，4-二噁烷中之4摩尔浓度)。溶液被容许在室温下被搅拌2小时。溶剂被移除，产生粗制产物7，其被使用于下一步而无进一步纯化。
Figure A20058002189902852
对在DMF(10毫升)中之化合物7及含三乙基胺(0.15毫升、1.08毫摩尔)之酯试剂B(200毫克，0.52毫摩尔)混合物，在室温下被搅拌过夜。反应溶液以盐水稀释，并且以EtOAc萃取(3×50毫升)。经组合有机层在硫酸钠上干燥并且浓缩。HPLC(C18柱)产生白色固体的的产物8(0.2克，87％)及白色固体的的内酯产物9(15.4毫克，7.3％)。LC-MS(CI)m/z 389.1(MH+)。
实施例96
Figure A20058002189902861
对在二氯甲烷(400毫升)中之硫代草酸乙酯(10.0克，75毫摩尔)的溶液，在0℃下缓慢添加四氟硼酸三甲基锇(13.1克，89毫摩尔)。在10分钟之后，冰浴被移除，并且反应混合物被搅拌过夜。溶剂被移除，产生为白色固体的18.0克产物2，其被使用而无进一步纯化。
Figure A20058002189902862
在二噁烷(70毫升)中之2-氨基-4’-溴苯乙酮盐酸盐(10.0克，40毫摩尔)、醋酸钠(16.4克，200毫摩尔)、醋酸(11.5毫升，200毫摩尔)及化合物2(19.2克，80毫摩尔)混合物，在65℃搅拌，直到TLC显示无化合物2残留(约2小时)。反应混合物被小心以饱和NaHCO3溶液中和，以醋酸乙酯萃取。有机溶液在Na2SO4上干燥并且浓缩。以快速柱色谱分析(EtOAc∶Hex 1∶1)纯化，产生为白色固体的产物3(9.11克，79％)。
对在DMF(15毫升)中之化合物3(5.307克，18毫摩尔)溶液，添加K2CO3(3.73克，27毫摩尔)及碘乙烷(3.5毫升，43.2毫摩尔)。所得混合物在60℃下搅拌三小时。混合物以水稀释，并以EtOAc萃取(3×50毫升)。有机层被组合、在Na2SO4上干燥并且浓缩。以快速柱色谱分析(己烷/EtOAc 50∶50)纯化，产生白色固体的产物4(3.2克，55％)。
Figure A20058002189902871
对在干燥经脱气DMF(10毫升)中之锌粉(3.90，49.6毫摩尔)的悬浮液，在氮气下添加1，2-溴甲烷(308微升、3.58毫摩尔)。混合物使用加热枪加热约30秒，直到气体开始从溶液释出，指出锌的活化。然后混合物被容许冷却到室温，续以添加TMSCl(92微升、0.735毫摩尔)，并且容许在室温下搅拌30分钟。然后在脱气DMF中之碘化合物溶液A(6.6克，11.9毫摩尔)被添加到锌溶液，并且反应混合物在室温下搅拌1小时。然后在脱气DMF中之化合物4(3.2克，9.93毫摩尔)经由针筒被添加，续以添加Pd2(dba)3(223毫克，0.244毫摩尔)及三-邻-甲苯基膦(302毫克，0.0992毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌一小时，然后在60℃下2小时。反应如TLC上显示为完全。溶液以盐水中止反应，并且以EtOAc萃取(3×80毫升)。经组合有机层在硫酸钠上干燥并且浓缩。以快速柱色谱分析(EtOAc∶Hex 1∶1)纯化，产生无色油状物的产物5(5.43毫克，82％)。
Figure A20058002189902872
在THF(50毫升)中之化合物5(5.43克、8.1毫摩尔)溶液，在0℃、氮气下逐滴添加在醚中之MeMgBr(9.0毫升、27毫摩尔)。反应经由TLC在10分钟内完成。溶液以氯化铵水溶液中止反应，同时在冰中以EtOAc(3×60毫升)萃取。经合并的有机层在硫酸钠上干燥并且浓缩。以柱色谱分析(己烷/EtOAc 1∶1)纯化，产生无色油状物的产物6(4.86克，91％)。
Figure A20058002189902881
对在MeOH(10.0毫升)中之化合物6(4.86克，7.4毫摩尔)及18毫升HCl(在1，4-二噁烷中之4摩尔浓度)在室温下被搅拌1小时、续以在60℃下30分钟。反应经由TLC及LC/MS为完成。溶剂被移除，产生产物7，其被使用而无进一步纯化。
Figure A20058002189902882
对在DMF(40毫升)中之酸B(677毫克、2.51毫摩尔)、HBTU(3.6克、9.49毫摩尔)、HOBT(1.45克，9.46毫摩尔)及DIEA(2.20毫升、12.6毫摩尔)的混合物，在室温下被搅拌1分钟，续以添加7(1.0克、3.14毫摩尔)。反应经由TLC及LC/MS在一小时内完成。有机层在硫酸钠上干燥并且浓缩下来。以HPLC纯化，产生白色固体的产物8(390毫克)。
Figure A20058002189902883
对在DMF(15毫升)中之化合物3(2.66克，7.27毫摩尔)溶液，添加K2CO3(2.00克，15毫摩尔)及碘乙烷(1.61毫升，14.5毫摩尔)。所得混合物在60℃下搅拌三小时。混合物以水稀释，并以EtOAc萃取(3×50毫升)。有机层被组合、在Na2SO4上干燥并且浓缩。以柱色谱分析(己烷/EtOAc 50∶50)纯化，产生产物4(3.02克，91％)。
Figure A20058002189902891
对在MeOH(20毫升)中之化合物4(3.02克，6.7毫摩尔)的溶液，添加在1，4-二噁烷(7.0毫升)中之HCl(4摩尔浓度)，在60℃下被搅拌一小时。混合物被浓缩，并且无纯化被进行。所余油状物被溶解于DMF(15毫升)、添加K2CO-3(2.0克，14.7毫摩尔)在60℃搅拌过夜。混合物以水(5×150毫升)稀释，并且以EtOAc(3×50毫升)萃取。有机层被组合、在Na2SO4上干燥并且浓缩。以柱色谱分析(己烷/EtOAc 50∶50)纯化，产生产物5(1.80克，88％)。
Figure A20058002189902892
对在DMF(15毫升)中之化合物3(5.00克，17毫摩尔)溶液，添加K2CO3(3.51克，26毫摩尔)及Boc-2-氨基乙基溴(4.56克，20.35毫摩尔)。所得混合物在60℃下搅拌三小时。混合物以水稀释，并以EtOAc萃取(3×50毫升)。有机层被组合、在Na2SO4上干燥并且浓缩。以柱色谱分析(己烷/EtOAc 50∶50)纯化，产生白色固体的产物4(4.08克，55％)。
Figure A20058002189902893
实施例97
Figure A20058002189902901
在MeOH/H2O(60毫升/20毫升)中之1(10.7克，34.6毫摩尔)的溶液，添加NaOH(2当量浓度、20.8毫升、41.6毫摩尔)。反应在50℃下搅拌2小时。然后溶液在高真空下被浓缩，产生为10.3克的浅黄色固体(LRMS(M-H+)m/z 278.9)，其被使用而无进一步纯化。对在DMF(50毫升)中之粗制混合物溶液被连续添加N，O-二甲基盐酸羟胺(4.0克，40.7毫摩尔)、HBTU(4.0克、40.7毫摩尔)、HOBt(6.2克，40.7毫摩尔)及DIEA(6.0毫升、47.0毫摩尔)。混合物在室温下搅拌过夜。然后溶液在EtOAc及H2O中分布。有机层以NaOH(1当量浓度)、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥、过滤并且浓缩。所得残余物以快速柱色谱分析，使用己烷及EtOAc，产生2(8克，72％)。LRMS(M+H+)m/z 324.0。
Figure A20058002189902902
在THF(40毫升)中之2(3.7克、11.4毫摩尔)溶液，在0℃下逐滴添加在Et2O中之MeMgBr(3摩尔浓度，11.4毫升、34.2毫摩尔)。混合物在0℃下被搅拌30分钟。溶液在0℃下以饱和NH4Cl中止反应，并在EtOAc及H2O中分布。有机层以盐水洗涤、在Na2SO4上干燥、过滤并且浓缩，无进一步纯化而产生3(3.0克，94％)。LRMS(M+H+)m/z279.0。
Figure A20058002189902903
对在THF/MeOH(10毫升/10毫升)中之3(3.0克，10.8毫摩尔)溶液，缓慢添加NaBH4(407毫克，10.8毫摩尔)。混合物被搅拌10分钟，以饱和NH4Cl中止反应，并且被分布于EtOAc及H2O之间。有机层以饱和NaHCO3、盐水洗涤、在Na2SO4上干燥并且浓缩，产生4(3.0克，99％)，其被使用而无进一步纯化。LRMS(M+H+)m/z 281.0。
Figure A20058002189902911
对在DMF(20毫升)中之4(3.0克、10.7毫摩尔)的溶液，添加TBDMSCl(1.6克、10.7毫摩尔)及DMAP(271毫克、21.3毫摩尔)。混合物在室温下搅拌过夜。溶液被分布于EtOAc及H2O之间。有机层以饱和NaHCO3、H2O、盐水洗涤、在Na2SO4上干燥、过滤并且浓缩。残余物以快速柱色谱分析纯化，使用己烷及EtOAc的混合物，产生产物5(3.5克，83％)。LRMS(M+H+)m/z 395.1。
Figure A20058002189902912
对在DMF(20毫升)中之Zn(4.8克，74.4毫摩尔)的悬浮液，添加BrCH2CH2Br(320微升、3.7毫摩尔)。混合物使用加热枪加热4分钟。溶液被冷却下来，添加三甲基硅烷(95微升、0.74毫摩尔)。在3分钟之后，添加BOC-β-碘-Ala-OMe(5.2克，16.0毫摩尔)，并且反应混合物在室温下搅拌1小时。然后对此混合物添加Pd2(dba)3(243毫克，0.27毫摩尔)、(O-Tol)3P(269毫克，0.88毫摩尔)及5(3.5克，8.9毫摩尔)。混合物在50℃下搅拌2小时、冷却下来并且经过Celite过滤。溶液被分布于EtOAc及H2O之间。有机层以盐水洗涤、在Na2SO4上干燥并且浓缩。残余物以柱色谱分析、使用己烷及EtOAc的混合物纯化，产生6(3.3克，72％)。LRMS(M+H+)m/z 518.2。
Figure A20058002189902921
对在THF(20毫升)中之6(3.3克，6.4毫摩尔)的溶液，在0℃下缓慢添加LAH(1.0摩尔浓度，6.4毫升，6.4毫摩尔)。混合物在0℃下搅拌20分钟，以H2O(240微升)、NaOH(3当量浓度、240微升)、H2O(720微升)中止反应、过滤。有机层在Na2SO4上干燥、过滤并且浓缩。残余物以快速柱色谱分析纯化，使用己烷及EtOAc的混合物，产生产物7(1.57克，50％)。LRMS(M+H+)m/z 490.2。
Figure A20058002189902922
对在THF(20毫升)中之7(1.57克、3.2毫摩尔)溶液，添加PPh3(1.0克、3.9毫摩尔)、DIAD(746微升、3.9毫摩尔)及邻苯二甲硫亚胺(567毫克，3.9毫摩尔)。溶液在室温℃下搅拌4小时之后，其以反相LCMS监测，反应被分布于EtOAc及H2O之间。有机层以盐水洗涤、在Na2SO4上干燥并且浓缩。残余物以柱色谱分析、使用己烷及EtOAc的混合物纯化，产生8(2.0克，99％)。LRMS(M+H+)m/z 619.2。
Figure A20058002189902931
对在MeOH(15毫升)中之7(2克，3.2毫摩尔)溶液，添加NH2-NH2(1.01毫升，32.3毫摩尔)。在反应在室温下被搅拌约4小时之后，溶液被沉淀、过滤并且以CH2Cl2、MeOH洗涤。有机层被浓缩，产生8(2.5克)，其被使用而无进一步纯化。LRMS(M+H+)m/z 489.2。
Figure A20058002189902932
对在CH2Cl2/CH3CN(15毫升/15毫升)中之8(1.5克，3.1毫摩尔)溶液，添加DIEA(588微升、3.4毫摩尔)及氯乙酰基氯(269微升、3.4毫摩尔)。反应在室温下搅拌10分钟之后，添加氮杂环丁烷(2毫升、30.7毫摩尔)及DIEA(2.7毫升、15.3毫摩尔)。反应混合物被搅拌过夜。溶液被浓缩，并且稀释于EtOAc及H2O之间。有机层以盐水洗涤、在Na2SO4上干燥并且浓缩。残余物以柱色谱分析、使用己烷及EtOAc的混合物纯化，产生9(900毫克，51％)。LRMS(M+H+)m/z 586.3。
Figure A20058002189902941
对在MeOH(1毫升)中之9(900毫克，1.3毫摩尔)溶液，添加在二噁烷中之HCl(4当量浓度，2毫升)及在H2O中之HCl(2当量浓度，1毫升)。反应在室温下被搅拌过夜、浓缩，产生白色固体并且导向下一个偶合步骤。对在DMF(10毫升)中之粗制化合物(655毫克、1.53毫摩尔)及DIEA(800微升、4.59毫摩尔)。混合物在室温下搅拌1小时，并且被分布于EtOAc及H2O之间。有机层以盐水洗涤、在Na2SO4上干燥并且浓缩。残余物以反相HPLC纯化，产生10(600毫克，64％)。LRMS(M+H+)m/z 622.2。
Figure A20058002189902942
对在DCM(10毫升)中之10(160毫克、0.24毫摩尔)溶液，添加MnO2(416毫克、4.8毫摩尔)。该悬浮液被搅拌14小时。反应混合物被过滤，并且滤液被浓缩，并且以反相HPLC、使用乙腈及H2O混合物纯化，产生11(90毫克，60％)。LRMS(M+H+)m/z620.1。
实施例98
下列化合物使用上述的步骤制备：
    名称     MS(m/z)
    N-(1-{4-[2-(1-乙酰基氨基-乙基)-1-乙基-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羟基-丙基)-3-氯-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰胺     498.1
    N-{1-[4-(8-异丙烯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苄基]-3-羟基-丙基}-3-氰基-4-异丙氧基-苯甲酰胺     555.2
    N-(1-{4-[2-(1-乙酰基氨基-丙基)-1-乙基-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羟基-丙基)-3-氯-4-(异丙氧基)-苯甲酰胺     541.2
    N-[1-(4-{2-[1-(乙酰基-甲基-氨基)-乙基]-1-乙基-1H-咪唑-4-基}-苄基)-3-羟基-丙基]-3-氯-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰胺     555.2
    N-(1-{4-[2-(1-乙酰基-甲基-氨基)-乙基]-1-乙基-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羟基-丙基)-3-氰基-4-异丙氧基-苯甲酰胺     546.2
    N-{1-[4-(8-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苄基]-3-羟基-丙基}-3-氯-4-异丙氧基-苯甲酰胺     555.3
    N-(1-{4-[2-(1-乙酰基氨基-乙基)-1-异丙基]-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羟基-丙基)-3-氯-4-异丙氧基-苯甲酰胺     595.2
    N-(1-{4-[2-(1-乙酰基氨基-乙基)-1-乙基-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羟基-丙基)-3-氯-4-(2，2，2-三氟-1-甲基)-乙氧基)-苯甲酰胺     610.2
    N-(2-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-1-{4-[8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-苄基}乙基)-3-氰基-4-异丙氧基-苯甲酰胺     489.2
    N-(1-{4-[2-(1-乙酰基氨基-2-甲基-丙基)-1-乙基-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羟基-丙基)-3-氯-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰胺     629.2
    N-{1-[4-(8-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苄基]-3-羟基-丁基}-3-氰基-4-异丙氧基-苯甲酰胺     639.2
    N-(2-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-1-{4-[8-(1-羟基-乙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-苄基}-乙基)-3-氯-4-异丙氧基-苯甲酰胺     567.2
    N-(2-(2-氨基-2-甲基-丙酰基氨基)-1-{4-[8-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-苄基}-乙基)-3-氰基-4-异丙氧基-苯甲酰胺     527.2
    N-(1-{3-氟-4-[2-(1-甲基-1-羟基-氨基)-1-乙基-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羟基-丙基)-3-氯-4-异丙氧基-苯甲酰胺     532.2
    N-{1-[2-氟-4-(8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苄基]-3-羟基-丙基}-3-氰基-4-异丙氧基-苯甲酰胺     528.2
    N-{1-[4-(8-乙酰基-5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苄基]-3-羟基-丙基}-3-氰基-4-异丙氧基-苯甲酰胺     569.2
    N-(1-{4-[2-(1-乙酰基氨基-2-甲基-丙基)-1-乙基-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羟基-丙基)-3-氯-4-异丙氧基-苯甲酰胺     595.1
    N-(1-{4-[2-叔丁基-1-乙基-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羟基-丙基)-3-氰基-4-异丙氧基-苯甲酰胺     503.3
    N-(2-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-1-{4-[8-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-苄基}乙基)-3-氰基-4-异丙氧基-苯甲酰胺     582.2
    N-(1-{4-[2-乙酰基-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-胺甲酰基-丙基)-3-氯-4-异丙氧基-苯甲酰胺     512.1
    N-(1-{4-[2-异丁炔基-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羟基-丙基)-3-氯-4-异丙氧基-苯甲酰胺     514.3
    N-(1-{3-氟-4-[2-乙酰基-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羟基-丙基)-3-氰基-4-异丙氧基-苯甲酰胺     533.3
    N-[1-[4-(8-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苄基]-2-(2-氧代-四氢-嘧啶-1-基)-乙基]-3-氰基-4-异丙氧基-苯甲酰胺     568.2
    N-(1-{4-[2-乙酰基-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羟基-丙基)-3-氰基-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰胺     527.1(负值)
    N-(1-{4-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羟基-丙基)-3-氯-4-异丙氧基-苯甲酰胺     541.2
    N-[1-[4-(2-乙酰基-1-乙基-1H-咪唑-4-基)-苄基]-2-(2-羟基-乙酰基氨基)-乙基)-3-氯-4-异丙氧基-苯甲酰胺     568.2
    N-(1-{4-[2-乙酰基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羟基-丙基)-3-氯-4-异丙氧基-苯甲酰胺     528.2
    N-(2-(2-氨基-丙酰基氨基)-1-{4-[8-(1-羟基-乙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-苄基}-乙基)-3-氯-4-异丙氧基-苯甲酰胺     503.2
    N-(1-{4-[2-乙酰基-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羟基-丙基)-3-氰基-4-异丙氧基-苯甲酰胺     512.2
    N-(1-{4-(8-甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苄基}-3-羟基-丙基)-3-氰基-4-异丙氧基-苯甲酰胺     511.1
    N-(1-{4-[2-乙酰基-1-丙基-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羟基-丙基)-3-氯-4-异丙氧基-苯甲酰胺     512.2
    N-(1-{4-[2-乙酰基-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羟基-丙基)-3-氯-4-异丙氧基-苯甲酰胺     484.1
    N-(2-(2-氨基-丙酰基氨基)-1-{4-[8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-苄基}-乙基)-3-氰基-4-异丙氧基-苯甲酰胺     582.2
    N-(1-{4-[2-(1-羟基-2-甲基-丙基)-1-乙基-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羟基-丙基)-3-氯-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰胺     586.1
    N-(1-{3-氟-4-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-乙基-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羟基-丙基)-3-氯-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰胺     513.1
    N-(1-{4-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羟基-丙基)-3-氰-4-异丙氧基-苯甲酰胺     559.2
    N-(1-{4-[2-(1-甲酰基-乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羟基-丙基)-3-氯-4-异丙氧基-苯甲酰胺     489.2
    N-(2-(2-羟基-乙酰基氨基)-1-{4-[8-(1-羟基-乙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-苄基}-乙基)-3-氯-4-异丙氧基-苯甲酰胺     527.1
    N-(1-{4-[2-叔丁基-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羟基-丙基)-3-氰基-4-异丙氧基-苯甲酰胺     490.2
    N-{1-[4-(8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苄基]-3-胺甲酰基-丙基}-3-氯-4-异丙氧基-苯甲酰胺     505.2
    N-(1-{4-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-乙基-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羟基-丙基)-3-氰基-4-异丙氧基-苯甲酰胺     502.1
    N-(1-{4-[2-乙酰基-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-胺甲酰基-丙基)-3-氯-4-异丙氧基-苯甲酰胺     516.1
    N-(1-{3-氟-4-[2-乙酰基-1-乙基-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羟基-丙基)-3-氯-4-异丙氧基-苯甲酰胺     498.1
    N-(1-{4-[2-丙酰基-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羟基-丙基)-3-氯-4-异丙氧基-苯甲酰胺     537.1
    N-(2-(2-羟基-乙酰基氨基)-1-{4-[8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-苄基}-乙基)-3-氯-4-异丙氧基-苯甲酰胺     499.1
    N-(1-{4-[2-(3-羟基-戊-3-基)-1-乙基-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羟基-丙基)-3-氯-4-异丙氧基-苯甲酰胺     542.3
    N-(2-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-1-{4-[8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-苄基}-乙基)-3-氯-4-异丙氧基-苯甲酰胺     552.1
    N-{1-[4-(8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苄基]-3-胺甲酰基-丙基}-3-氯-4-异丙氧基-苯甲酰胺     514.2
    N-(1-{4-[2-(3-羟丙基)-1-乙基-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羟基-丙基)-3-氯-4-异丙氧基-苯甲酰胺     497.1
    N-(2-(2-羟基-乙酰基氨基)-1-{4-[8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-苄基}-乙基)-3-氯-4-异丙氧基-苯甲酰胺     538.1
    N-(1-{4-[2-乙酰基-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羟基-丙基)-3-氯-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰胺     526.2
    N-{1-[4-(8-(1-羟基-乙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苄基]-3-胺甲酰基-丙基}-3-氯-4-异丙氧基-苯甲酰胺     514.2
    N-{1-[2-氟-4-(8-(甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苄基]-3-羟基-丙基}-3-氯-4-异丙氧基-苯甲酰胺     559.2
    N-{1-[4-(8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苄基]-3-羟基-丙基}-3-氯-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰胺     546.1
    N-(1-{4-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-乙基-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羟基-丙基)-3-氰基-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰胺     527.2
    N-(1-{2，3，5，6-四氟-4-[2-叔丁基-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羟基-丙基)-3-氰基-4-异丙氧基-苯甲酰胺     493.2
    N-(1-{4-叔丁基-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羟基-丙基)-3-氯-4-异丙氧基-苯甲酰胺     568.1
    N-{1-[4-(8-羟基-乙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苄基]-3-胺甲酰基-丙基}-3-氰基-4-异丙氧基-苯甲酰胺     473.3
    N-(1-{4-[2-(1-羟基-2-甲基-丙基)-1-乙基-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羟基-丙基)-3-氯-4-异丙氧基-苯甲酰胺     500.2
    N-(1-{4-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羟基-丙基)-3-氯-4-异丙氧基-苯甲酰胺     528.2
    N-(1-{4-[2-乙酰基-1-异丙基-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羟基-丙基)-3-氯-4-异丙氧基-苯甲酰胺     512.2
    N-(1-{4-[2-三氟甲基-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羟基-丙基)-3-氰基-4-异丙氧基-苯甲酰胺     512.2
    N-(1-羟基-1-{4-[2-叔丁基-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-苯基}-4-羟基-丁基)-3-氯-4-异丙氧基-苯甲酰胺     539.2
    N-[1-[4-(8-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苄基]-2-(3-甲基-基)-乙基]-3-氰基-4-异丙氧基-苯甲酰胺     491.2
    N-(1-{4-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羟基-丙基)-3-氰基-4-异丙氧基-苯甲酰胺     610.2
    N-[1-[4-[2-叔丁基-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-苄基}-2-(3-甲基-基)-乙基]-3-氰基-4-环丁丙氧基-苯甲酰胺     501.3
    N-(1-{4-[2-叔丁基-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羟基-丙基)-3-氰基-4-环丁丙氧基-苯甲酰胺     527.2
    N-(1-{4-[2-(甲基磺酰基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羟基-丙基)-3-氯-4-异丙氧基-苯甲酰胺     570.1
    N-[1-[4-(8-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苄基]-2-(3-甲基-基)-乙基]-3-氰基-4-异丙氧基-苯甲酰胺     527.2
    N-(1-{4-[2-(1-羟基-2，2-二甲基-丙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羟基-丙基)-3-氰基-4-异丙氧基-苯甲酰胺     513.1
    N-(1-{4-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羟基-丙基)-3-氯-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰胺     554.1
    N-(2-(2-氨基-丙酰基氨基)-1-{4-[8-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-苄基}-乙基)-3-氯-4-异丙氧基-苯甲酰胺     568.2
    N-(2-(2-羟基-丙酰基氨基)-1-{4-[8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-苄基}-乙基)-3-氰基-4-异丙氧基-苯甲酰胺     593.2
    N-{1-[4-(8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苄基]-3-羟基-丙基}-2，2-二氯-4-异丙氧基-苯甲酰胺     552.1
    N-(1-{4-[2-乙酰基-1-乙基-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羟基-丙基)-3-氯-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰胺     547.1
    N-{1-[4-(5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苄基]-3-羟基-丙基}-3-氰基-4-异丙氧基-苯甲酰胺     474.2
    N-(1-{4-[2-乙酰基-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羟基-丙基)-3-氰基-4-(异丙基氨基)-苯甲酰胺     478.1
    N-(1-{4-[2-叔丁基-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羟基-丙基)-2-氨基-3-氯-4-异丙氧基-苯甲酰胺     622.2
    N-{1-[4-(8-(1-甲基-1-羟基-乙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苄基]-3-羟基-丙基}-3-氰基-4-异丙氧基-苯甲酰胺     543.1
    N-(1-{4-[2-(1-甲氧基羰基氨基)-乙基-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羟基-丙基)-3-氯-4-异丙氧基-苯甲酰胺     611.2
    N-(2-(2-羟基-乙酰基氨基)-1-{4-[8-羟基-乙基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-苄基}-乙基)-3-氰基-4-异丙氧基-苯甲酰胺     625.2
    N-{1-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苄基]-3-羟基-丙基}-3-氰基-4-异丙氧基-苯甲酰胺     511.2
    N-{1-[4-(8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苄基]-3-羟基-丙基}-3-氯-4-(异丙基氨基)-苯甲酰胺     491.1
    N-(2-(3-氨基-丙酰基氨基)-1-{4-[8-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-苄基}-乙基)-3-氯-4-异丙氧基-苯甲酰胺     513.3
    N-{1-[2，6-二氟-4-(8-甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苄基]-3-羟基-丙基}-3-氯-4-异丙氧基-苯甲酰胺     579.1
    N-[1-[4-(8-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苄基]-2-(2-氧代-咪唑烷)-乙基]-3-氯-4-异丙氧基-苯甲酰胺     556.2
    N-[1-[4-(2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-苄基]-2-(2-氨基-丙酰基氨基)-乙基]-3-氯-4-异丙氧基-苯甲酰胺     526.2
    N-(1-{4-[2-乙酰基-1-丁基-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羟基-丙基)-3-氯-4-异丙氧基-苯甲酰胺     554.2
    N-(1-{4-[2-(1-乙酰基氨基-乙基)-1-乙基-1H-咪唑-4-基]-苄基}-2-胺甲酰基-乙基)-3-氯-4-异丙氧基-苯甲酰胺     475.5
    N-(1-{4-[4-叔丁基-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羟基-丙基)-3-氰基-4-异丙氧基-苯甲酰胺     503.3
    N-(2-(2-羟基-丙酰基氨基)-1-{4-[8-(1-羟基-乙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-苄基}-乙基)-3-氰基-4-异丙氧基-苯甲酰胺     566.1
    N-(1-{4-[2-异丁基-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羟基-丙基)-3-氯-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰胺     518.2
    N-(1-{4-[2-叔丁基-1-(2-氨基乙基)-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羟基-丙基)-3-氰基-4-异丙氧基-苯甲酰胺     513.1
    N-(2-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-1-{4-[8-胺甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-苄基}-乙基)-3-氰基-4-异丙氧基-苯甲酰胺     556.1
    N-(2-(2-氨基-乙酰基氨基)-1-{4-[8-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-苄基}-乙基)-3-氰基-4-异丙氧基-苯甲酰胺     513.2
    N-(2-{4-乙酰基-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-苯基}-1-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)-乙基)-3-氰基-4-异丙氧基-苯甲酰胺     530.3
    N-[1-[4-(2-叔丁基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-苄基]-2-羟基-3-偶氮基-丙基]-3-氰基-4-异丙氧基-苯甲酰胺     489.2
    N-{1-[4-(8-(1-羟基-乙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苄基]-3-羟基-丙基}-3-氰基-4-异丙氧基-苯甲酰胺     498.1
    N-(1-{4-[5-叔丁基-4-甲基-1H-咪唑-2-基]-苄基}-3-羟基-丙基)-3-氯-4-异丙氧基-苯甲酰胺     581.1
    N-{1-[4-(8-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苄基]-3-羟基-丁基}-3-氰基-4-异丙氧基-苯甲酰胺     489.2
    N-(2-(2-氨基-丙酰基氨基)-1-{4-[8-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-苄基}-乙基)-3-氯-4-异丙氧基-苯甲酰胺     483.2
    N-(1-{4-(2-乙酰基-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-苯基}-3-羟基-丙基)-3-氯-4-异丙基氨基-苯甲酰胺     475.5
实施例99
用有丝分裂驱动蛋白抑制剂处理的肿瘤细胞系的细胞存活率的抑制：
原料和溶液：
·细胞：SKOV3，卵巢癌(人)
·培养基：无酚红RPMI+5％胎牛血清+2mM L-谷氨酰胺
·用于测定细胞存活率的比色剂：Promega MTS四唑鎓化合物
·用于最大细胞杀伤的对照化合物：Topotecan，1μM
方法：第1天-细胞铺板
用10mL的PBS洗涤粘附的SKOV3细胞，然后加入2mL 0.25％胰蛋白酶，并在37℃下温育5分钟。用8mL培养基(无酚红RPMI+5％FBS)从烧瓶中冲洗细胞，然后转移至新的烧瓶中。用Coulter计数器测定细胞浓度，并计算获得1000个细胞/100μL的合适细胞体积。将100μL培养基细胞悬浮液(调节至1000细胞/100μL)加入96孔平板的所有孔中，然后在37℃、100％湿度、以及5％CO2下温育18-24小时，使细胞粘附在平板上。
方法：第2天-化合物加入
向一排孔至经过高压灭菌的测定储备液中以400×最大目标浓度的量加入最初2.5μL的测试化合物。将1.25μL400×(400μM)Topotecan加入其它孔中(用这些孔的光密度减去死亡细胞和载体的背景吸光度)。将不含DMSO的500μL培养基加入含有测试化合物的孔中，并将250μL加入Topotecan孔中。将250μL培养基+0.5％DMSO加入其余的孔中，对孔中的测试化合物进行系列稀释。将来自测定储备液的含化合物的培养基成行平板复制(平行两份)至对应的细胞平板。将细胞平板于37℃、100％湿度和5％CO2下温育72小时。
方法：第4天-MTS加入和OD读数：
从培养箱中取出平板，并在每个孔中加入40μL的MTS/PMS。平板在37℃、100％湿度、5％CO2的条件下下温育120分钟，然后在5秒的振荡循环之后于96孔分光光度计中读取490nm处的OD值。
数据分析
计算对照的归一化的％(吸光度-背景)，并用XLfit作出剂量-应答曲线，由该曲线测定抑制存活率50％时所需的化合物的浓度。在通过上述方法测试时，本发明的化合物表现出活性。
实施例100
有丝分裂驱动蛋白抑制剂的用途
人肿瘤细胞Skov-3(卵巢)被板置于96孔板中，密度为每孔4,000个细胞，容许粘附24小时，并且以各种浓度的测试化合物处理24小时。细胞被固定于4％甲醛中，并且以微管蛋白抑制剂(antitubulin)抗体(后续使用荧光标记的次要抗体识别)及Hoechst染料染色(其染色DNA)。
可见检验显示化合物导致细胞循环停止。
实施例101
在用有丝分裂驱动蛋白抑制剂处理的肿瘤细胞系中抑制细胞增殖
以1000-2500个细胞/孔的密度将细胞放入96孔板的孔中，然后使它们粕附/生长24小时。然后用多种浓度的药物对它们处理48小时。添加化合物时的时间作为T0。使用试剂3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑鎓(MTS)的基于四唑鎓的测定(专利号5,185,450)(参见Promega产品目录#G3580，CellTiter96AQueousOne Solution Cell Proliferation Assay)，被用于测定T0时的细胞存活数量以及接触化合物48小时后存活细胞的数量。48小时后存活的细胞数量与添加药物时的存活细胞数量相比较，以计算生长抑制作用。
在仅用载体(0.25％DMSO)处理的对照孔中细胞在48小时后的生长被认为是100％的生长，而添加化合物的孔中的细胞生长与其进行比较。有丝分裂驱动蛋白抑制剂抑制人卵巢肿瘤细胞系(SKOV-3)中的细胞增殖。
GI50是通过化合物的浓度(μM)对处理孔中细胞生长的百分比作图而计算的。对于化合物计算的GI50是与对照组相比50％抑制生长时的估计浓度，即、以下等式表示的时间的浓度：
100×[(处理48-T0)/(对照48-T0)]＝50
其中处理48是48小时时处理细胞的值，而对照48是48小时时对照细胞的值。
所有的化合物浓度测试双份，而对照是12个孔的平均值。National Cancer Institute使用了非常类似的96孔板方案和GI50计算方法(参见：Monks等人，J.Natl.Cancer Inst.83：757-766(1991))。但是，National Cancer Institute用于定量细胞数目的方法不是使用MTS，而是使用另外的方法。
实施例102
IC50的计算
本发明化合物对KSP活性的IC50值是使用ATP酶实验来测定的。使用以下的溶液：溶液1由3mM的磷烯酸醇丙酮酸钾盐(Sigma P-7127)、2mM的ATP(SigmaA-3377)、1mM的IDTT(Sigma D-9779)、5μM的紫杉醇(Sigma T-7402)、10ppm的消泡289(SigmaA-8436)、25mM的Pipes/KOH pH6.8(Sigma P6757)、2mM的氯化镁(VWR JT400301)、以及1mM的EGTA(Sigma E3889)组成。溶液2由1mM的NADH(Sigma N8129)、0.2mg/ml的BSA(SigmaA7906)、丙酮酸激酶7U/ml、L-乳酸脱氢酶10U/ml(Sigma P0294)、100nM的KSP运动域、50μg/ml的微管、1mM的DTT(Sigma D9779)、5μM的紫杉醇(Sigma T-7402)、10ppm的消泡289(SigmaA-8436)、25mM的Pipes/KOH pH6.8(Sigma P6757)、2mM的氯化镁(VWR JT4003-01)、以及1mM的EGTA(Sigma E3889)组成。使用溶液1在96孔板(CorningCostar3695)上制备化合物的系列稀释液(8-12个2倍稀释液)。在系列稀释后，每个孔有50μl的溶液1。在每个孔中添加50μl的溶液2，由此使反应开始。这可通过手工使用多通道移液管或者用自动液体处理装置来实现。微量滴定板转移至微板吸光度读数器中，并以动态读取每个孔在340nm处的多个吸光度读数。所观察到的变化速率与ATP酶成正比，并绘制其随化合物浓度变化的图。对于标准IC50测定，所需要的数据是通过以下4个参数的等式使用非线性拟合程序(如Grafit 4)进行拟合：
Figure A20058002189903051
其中y是观察到的速率，而x是化合物浓度。
此类化学品被发现抑制细胞增殖，虽然GI50值有变化。被测试之化学品的GI50值范围是从200nM到大于测试最高浓度。由此，我们意为虽然大部份的抑制有丝分裂驱动蛋白活性的化学品生化上的确抑制细胞增殖，但是在测试的最高浓度(一般约20μM)下，对一些细胞生长抑制低于50％。许多化学品具有GI50值低于10μM，并且几个具有GI50值低于1μM。具有成功运用于临床来治疗癌症(癌症化学治疗)的抗增殖化合物，具有GI50变化很大。例如在A549细胞中，紫杉醇的GI50是4nM，多柔比星是63nM，5-氟尿嘧啶为1Mm，而羟基脲为500μM(资料由National Cancer Institute，DevelopmentTherapeutic Program，http://dtp.nci.nih.gov/)提供。因此实际任何浓度的抑制细胞增殖的化合物可为有用的。

Claims (46)

1、至少一种选自式I化合物的化学品及其药物学可接受的盐类、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、前药及混合物：
Figure A2005800218990002C1
其中
R1为任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；
X为-CO或-SO2-；
R2为氢或任选取代的低级烷基；
W为-CR4-、-CH2CR4-或N；
R3为-CO-R7-、氢、任选取代的烷基、任选取代的杂环基、氰基、任选取代的磺酰基、或任选取代的芳基；
R4为氢或任选取代的烷基；
R5为氢、羟基、任选取代的氨基、任选取代的杂环基、或任选取代的低级烷基；
R6为氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的氨基羰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、或任选取代的烷芳基；及
R7为任选取代的低级烷基、任选取代的芳基、羟基、任选取代的氨基、任选取代的芳烷氧基、或任选取代的烷氧基；
其限制条件为，若W为N，则R5不是羟基或任选取代的氨基，并且R6不是任选取代的烷氧基、任选取代的芳烷氧基、任选取代的杂芳烷氧基、或任选取代的氨基。
2、如权利要求1的至少一种化学品，其中R1为任选取代的芳基。
3、如权利要求2的至少一种化学品，其中R1为任选取代的苯基。
4、如权利要求3的至少一种化学品，其中R1是被一、二或三个独立选自以下组中的取代基取代的苯基：选经取代杂环基、任选经取代的烷基、磺酰基、卤素、任选经取代的氨基、任选经取代的硫烷基、任选经取代的烷氧基、任选经取代的芳氧基、任选经取代的杂芳氧基、酰基、羟基、硝基、氰基、任选经取代的芳基及任选取代的杂芳基。
5、如权利要求4的至少一种化学品，其中R1是3-卤素-4-异丙氧基-苯基或3-氰基-4-异丙氧基-苯基。
6、如权利要求1至4之一的至少一种化学品，其中X是-CO-。
7、如权利要求1的至少一种化学品，其中式I化合物是选自式II化合物
Figure A2005800218990003C1
其中
R11为任选取代的杂环基、任选取代的低级烷基、硝基、氰基、氢、磺酰基或卤素；
R12为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的氨基、任选取代的硫烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基氧基；及
R13为氢、酰基、任选取代的烷基-、任选取代的烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、任选取代的氨基、烷基磺酰基-、烷基磺酰氨基-、羧基烷基-、氨基羰基-、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基-。
8、如权利要求1至7之一的至少一种化学品，其中W是-CR4-。
9、如权利要求1至8之一的至少一种化学品，其中R4是氢。
10、如权利要求1至9之一的至少一种化学品，其中R5是氢、羟基、或任选取代的低级烷基。
11、如权利要求10的至少一种化学品，其中R5是氢。
12、如权利要求7的至少一种化学品，其中式II化合物是选自式III化合物
13、如权利要求1或12之一的至少一种化学品，其中R3是-CO-R7-、氢、任选取代的低级烷基、氰基、任选取代的磺酰基、或任选取代的芳基、或任选取代的杂环基。
14、如权利要求13的至少一种化学品，其中其为任选取代的低级烷基。
15、如权利要求14的至少一种化学品，其中R3是任选被羟基或其磷酸酯取代的低级烷基，任选被低级烷氧基取代的低级烷基，任选被任选取代的氨基团取代的低级烷基，或任选被CO-R7取代的低级烷基，其中R7为羟基或任选取代的氨基。
16、如权利要求15的至少一种化学品，其中R3是任选被羟基或其磷酸酯取代的低级烷基，或任选被任选取代的氨基团取代的低级烷基。
17、如权利要求12的至少一种化学品，其中式III化合物是选自式IV化合物
Figure A2005800218990005C1
18、如权利要求1至17之一的至少一种化学品，其中R6为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、或任选取代的烷基。
19、如权利要求18的至少一种化学品，其中R6为被一或两个下列取代基取代的苯基：任选取代的杂芳基、任选取代的氨基、芳烷氧基、卤素、羟甲基-、羟基、氰基、烷氧基、苯基、苯氧基、亚甲基二氧基、亚乙二氧基、磺酰基、氨基羰基、羧基、烷氧基羰基、硝基、杂芳烷氧基、芳烷氧基及任选取代的杂环基。
20、如权利要求12的至少一种化学品，其中式III化合物是选自式V化合物
Figure A2005800218990005C2
其中
R14为任选取代的杂芳基；及
R15是选自氢、卤素、羟基及低级烷基。
21、如权利要求20的至少一种化学品，其中R14选自：
7，8-二氢-咪唑并[1，2-c][1，3]噁嗪-2-基、
3a，7a-二氢-1H-苯并咪唑-2-基、
咪唑并[2，1-b]噁唑-6-基、
噁唑-4-基、
5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、
1H-[1，2，4]-三唑-3-基、
2，3-二氢-咪唑-4-基、
1H-咪唑-2-基、
咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、噻唑-2-基、
噻唑-4-基、
吡唑-3-基、及
1H-咪唑-4-基，
其各任选被一、二或三个选自任选取代的低级烷基、卤素、酰基、磺酰基、氰基、硝基、任选取代的氨基、及任选取代的杂芳基取代。
22、如权利要求21的至少一种化学品，其中R14是选自
1H-咪唑-2-基、
咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基及
1H-咪唑-4-基，
其各任选被一或二个选自任选取代的低级烷基、卤素及酰基取代。
23、如权利要求20至22之一的至少一种化学品，其中R15是氢。
24、如权利要求12的至少一种化学品，其中式II化合物是选自式VI化合物
Figure A2005800218990006C1
25、如权利要求12的至少一种化学品，其中式II化合物是选自式VII化合物
Figure A2005800218990007C1
其中
R9是选自任选取代的烷氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的芳基烷氧基、任选取代的氨基及任选取代的低级烷基。
26、如权利要求25的至少一种化学品，其中R9是经羟基或任选取代的氨基取代的低级烷基。
27、如权利要求26的至少一种化学品，其中R9是被羟基、氨基、N-甲基氨基、或N，N-二甲基氨基取代的低级烷基。
28、如权利要求7至27之一的至少一种化学品，其中R11为氢、氰基、硝基或卤素。
29、如权利要求28的至少一种化学品，其中R11为氯或氰基。
30、如权利要求7至29之一的至少一种化学品，其中R12为任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基、或任选取代的氨基-。
31、如权利要求30的至少一种化学品，其中R12为低级烷氧基、或2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基。
32、如权利要求31的至少一种化学品，其中R12为丙氧基、或2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基。
33、如权利要求7至32之一的至少一种化学品，其中R13为氢。
34、如权利要求1至33之一的至少一种化学品，其中R2为氢。
35、选自表1、2、3、4、5或6中所述的化合物所请求保护的至少一种化学品及其药物学可接受的盐类、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、前药及混合物。
36.如权利要求35的至少一种化学品，其是选自表1、2、3、4、5或6中所述化合物的磷酸酯。
37、一种组合物，其包含药物赋形剂及如权利要求1至36之一的至少一种化学品。
38、如权利要求37的组合物，其中该组合物进一步包含非式I化合物的化学治疗剂。
39、如权利要求38的组合物，其中该组合物进一步包含紫杉醇类、长春花属生物碱或拓朴异构酶I抑制剂。
40、一种调节CENP-E驱动蛋白活性的方法，其包括将该驱动蛋白与有效量的如权利要求1至36之一的至少一种化学品接触。
41、一种抑制CENP-E的方法，其包括将该驱动蛋白与有效量的如权利要求1至36之一的至少一种化学品接触。
42、一种治疗细胞增殖性疾病的方法，其包括向有此需要的个体给药如权利要求1至36之一的至少一种化学品。
43、一种治疗细胞增殖性疾病的方法，其包括向有此需要的个体给药如权利要求37至39之一的组合物。
44、如权利要求42或43的方法，其中该疾病选自以下组中：癌症、增生、再狭窄、心肥大、免疫疾病和炎症。
45、如权利要求1至36之一的至少一种化学品在制备用于治疗细胞增殖性疾病的药物中的应用。
46、如权利要求45的至少一种化学品的应用，其是制备用于治疗与CEMP-E驱动蛋白活性相关的疾病的药物。
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