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CN100434420C - 阻碍二肽基肽酶ⅳ的化合物 - Google Patents

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CN100434420C CNB2004800033423A CN200480003342A CN100434420C CN 100434420 C CN100434420 C CN 100434420C CN B2004800033423 A CNB2004800033423 A CN B2004800033423A CN 200480003342 A CN200480003342 A CN 200480003342A CN 100434420 C CN100434420 C CN 100434420C
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Abstract

本发明提供一种在活性、稳定性、安全性方面是充分的、作为医药具有优异作用的二肽基肽酶IV阻碍剂。本发明是一种用下述通式表示的化合物或作为其医药上所允许的盐的化合物。(R1、R2同时或分别表示氢、可被取代的C1-6烷基或-COOR5、或、用R1和R2和根部的碳原子表示三～六元的环烷基，R5表示氢或可被取代的C1-6烷基，R3表示氢或可被取代的C6-10芳基，R4表示氢或氰基，D表示-CONR6-、-CO-或-NR6CO-，R6表示氢或可被取代的C1-6烷基，E表示-(CH2)m-(m为1～3的整数)、-CH2OCH2-、或-SCH2-，n表示0～3的整数，A表示可被取代的二环式杂环基或二环式烃基。)

Description

阻碍二肽基肽酶Ⅳ的化合物
技术领域
本发明涉及具有优异的二肽基肽酶IV(以下简称为“DPP-IV”)的阻碍作用、对二型糖尿病的治疗或预防、二型糖尿病附带的合并症的治疗或预防、或其它的与DPP-IV有关的病情的治疗有用的化合物或其医药上所允许的盐的化合物。
背景技术
DPP-IV是从多肽链的N末端特异性水解Xaa-Pro或Xaa-Ala(Xaa可以是任意的氨基酸)的二肽的丝氨酸蛋白水解酶的一种。DPP-IV(也称为CD26)在生物体内的作用、与疾病的关系还并不完全清楚，但有各种报告。尤其是，作为与胰高血糖素样肽1(以下简记为GLP-1)的惰性化有关的酶的作用最近倍受注目。
GLP-1是单独时不诱导胰岛素分泌而具有增强由糖引起的胰岛素分泌的作用的肽激素。因此，能够期望降低低血糖的危险性、促进对应于血糖浓度的胰岛素分泌。再者，也有暗示GLP-1具有抑制摄食作用的报告。但是，因为GLP-1被DPP-IV迅速分解，所以GLP-1本身难以作为药剂。因此，对GLP-1的肽类似物进行了研究，但都是注射剂而不是经口制剂。
因此所考虑的是，通过阻碍作为分解酶的DPP-IV，可抑制GLP-1的分解，提高GLP-1的作用。这是因为通过经口投给DPP-IV阻碍剂，可维持GLP-1的体液中浓度，利用该GLP-1的作用，预防或治疗糖尿病等特别是二型糖尿病。人们也期望这样的治疗法对因被破坏的耐糖能力而引起或加重的其它疾病例如过血糖(饭后过血糖)、高胰岛素血症、糖尿病合并症(肾障碍、神经障碍等)、脂质代射异常、肥胖等的预防或治疗效果。而且人们也期望GLP-1通过增强摄食抑制作用而对期待改善的疾病例如吃得过多、肥胖等的预防或治疗效果。
另一方面，就DPP-IV的作用而言，除此之外，还报告有神经肽的分解、T细胞的活性化、对转移性肿瘤细胞的内皮的粘接、HIV病毒对淋巴球的侵入等。再者，就与DPP-IV有关的实际知识而言，已知的是提高了风湿病患者的末梢血T细胞的DPP-IV阳性率和在肾炎患者的尿中DPP-IV活性高。因此，也期望着阻碍DPP-IV的物质对自身免疫疾病(例如关节炎、慢性间接风湿病)、骨质疏松、后天性免疫不全综合征(AIDS)、移植器官组织的排异反应等具有预防或治疗效果。
已有关于DPP-IV阻碍药的专利申请。WO02/51836、WO01/96295、US20020193390、US6011155以及特表平9-509921号中公开了2-氰基吡咯烷衍生物，WO97/40832中公开了氨基酰基噻唑烷酯(thiazolidide)衍生物。另外，在“Annual Report in Medicinal Chemistry第36卷、第191-200页、2001年”中，除上述化合物组以外，还报告了：作为肽衍生物的氨基酰基吡咯烷酯(pyrrolidide)衍生物、二肽膦酸酯衍生物、二肽硼酸衍生物、四氢异喹啉衍生物、环状肽衍生物、或者作为非肽衍生物的N-苯基酞酰亚胺衍生物、N-苯基均酞酰亚胺衍生物、异喹啉衍生物。
发明内容
迄今为止，已报告了许多DPP-IV阻碍药，但任一种化合物在阻碍活性、稳定性、安全性方面都不能说充分，还没有可满足作为医药品的阻碍药。因此，人们期望开发出一种因DPP-IV阻碍作用而具有治疗或预防效果且可充分满足作为医药品的化合物。
本发明人等鉴于上述问题点，以开发出新的DPP-IV阻碍药为目的而进行了专心研究。其结果是，本发明人等发现：侧链具有适当的疏水性的二环式环特别是二环式杂环基的用下述通式表示的化合物具有强力的DPP-IV阻碍活性，而且在提高其稳定性方向上进行化合物展开，从而完成了本发明。
即，本发明提供一种用以下的式(I)表示的化合物或作为其医药上所允许的盐的化合物，
Figure C20048000334200061
(式中，R1、R2同时或分别表示氢原子、可被取代的C1-6烷基或-COOR5，或，用R1和R2和根部的碳原子表示三～六元的环烷基，而且，R5表示氢原子或可被取代的C1-6烷基，R3表示氢原子或可被取代的C6-10芳基，R4表示氢原子或氰基，D表示-CONR6-、-CO-或-NR6CO-，R6表示氢原子或可被取代的C1-6烷基，E表示-(CH2)m-(m为1～3的整数)、-CH2OCH2-或-SCH2-，n表示0～3的整数，A表示可被取代的二环式杂环基或二环式烃基。)，这些化合物在本说明书中以后称为“本发明化合物”。
本发明还提供一种以上述本发明化合物为有效成份的DPP-IV阻碍剂。该DPP-IV阻碍剂成为通过阻碍DPP-IV活性而期待改善病情的疾病例如糖尿病(特别是二型糖尿病)、糖尿病合并症等的预防或治疗剂。
具体实施方式
以下更详细地说明本发明的DPP-IV阻碍剂。本发明化合物是用下述式(I)表示的化合物或其医药上所允许的盐。
Figure C20048000334200062
(式中，R1、R2同时或分别表示氢原子、可被取代的C1-6烷基或-COOR5，或，用R1和R2和根部的碳原子表示三～六元的环烷基，而且，R5表示氢原子或可被取代的C1-6烷基，R3表示氢原子或可被取代的C6-10芳基，R4表示氢原子或氰基，D表示-CONR6-、-CO-或-NR6CO-，R6表示氢原子或可被取代的C1-6烷基，E表示-(CH2)m-(m为1～3的整数)、-CH2OCH2-或-SCH2-，n表示0～3的整数，A表示可被取代的二环式杂环基或二环式烃基。)。以下更详细地说明本说明书中所使用的各记号。
所谓可被取代的C1-6烷基是指C1-6烷基的任意的(所谓“任意的”也包括多个的情形，以后相同。)氢原子可以被卤原子(例如氟、氯、溴、碘原子)、羰基、硝基、氰基、苯基、-OR14、-NR15R16、-OCOR17、NHCOR18、-NHS(O2)R19、-S(O2)NR20R21(这里，R14、R17、R18、R19表示氢原子、C1-6烷基、苯基或苄基，R15、R16、R20、R21同时或分别表示氢原子、C1-6烷基或苯基，R15和R16、或R20和R21可形成3～6元的脂环式环)等取代。就C1-6烷基而言，具体地可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、环戊基、己基、环己基等直链或支链状或环状烷基。其中，优选为C1-3烷基。
所谓可被取代的C1-6烷氧基是指C1-6烷氧基的任意的氢原子可以被卤原子(例如氟、氯、溴、碘原子)、羰基、硝基、氰基、苯基、-OR14、-NR15R16、-OCOR17、NHCOR18、-NHS(O2)R19、-S(O2)NR20R21(这里，R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21与上述相同)等取代。就C1-6烷氧基而言，具体地可举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、环戊氧基、己氧基、环己氧基等直链或支链状或环状烷氧基。其中，优选为C1-3烷氧基。
所谓可被取代的C6-10芳基是指芳基环上的任意的氢原子可以被C1-6烷基、卤原子(例如氟、氯、溴、碘原子)、羰基、硝基、氰基、苯基、-OR14、-NR15R16、-OCOR17、NHCOR18、-NHS(O2)R19、-S(O2)NR20R21(这里，R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21与上述相同)等取代。就芳基而言，可优选举出苯基、萘基、或在六元环与五、六或七元环缩合的二环式基中至少一个环是芳香环的基(例如茚满基等)。
所谓可被取代的二环式杂环基是指二环式杂环基的环上的任意的氢原子可以由可被取代的C1-6烷基、可被取代的C1-6烷氧基、卤原子(例如氟、氯、溴、碘原子)、羰基、硝基、氰基、苯基、-OR14、-NR15R16、-OCOR17、NHCOR18、-NHS(O2)R19、-S(O2)NR20R21(这里，R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21与上述相同)等取代。就二环式杂环基而言，可优选举出具有碳及1～4个杂原子(氧、氮、硫原子)的六元环与五、六或七元环缩合的二环式杂环基、特别是苯并基衍生物、吡啶基衍生物、嘧啶基衍生物。例如可举出吲哚基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、苯并三唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、三唑并嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、色烯基、吡啶并嘧啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、硫茚基、异硫茚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢嘌呤基、二氢噻唑并嘧啶基、二氢苯并二噁烷基、异吲哚满基、吲唑基、吡咯并吡啶基、四氢喹啉基、十氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、四氢萘啶基、四氢吡啶并氮杂
Figure C20048000334200081
基等。
所谓可被取代的二环式烃基是指二环式烃基上的任意的氢原子可以用与上述二环式杂环的情况同样的取代基取代。例如可举出并环戊二烯基、茚满基、茚基、萘基、四氢苯并环庚烯基、四氢萘基等。
以下，更详细地说明在本发明化合物中特别优选的化合物。
首先，R1、R2优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基，尤其是从化合物的稳定性方面来考虑，特别优选为都是甲基的化合物。再者，R3优选为氢原子，从DPP-IV阻碍活性方面来考虑，R4优选为氰基。而且，A优选为含有氮、氧、硫原子之中的至少一个杂原子的可被取代的6-5、6-6、6-7系的二环式杂环基，尤其是，含有1～3个氮原子的可被取代的6-5系的二环式杂环基是最佳的。再者，D优选为-CONH-或-CO-，E优选为-CH2CH2-，n优选为1或2。
接着，在通式(I)中的上述优选的化合物中，更详细地说明A的特别优选的二环式杂环基。
其中一组是，在通式(I)中的D是-CO-的情况下，A是用下式(II)表示的6-5系的二环式的脂环式杂环基，
Figure C20048000334200091
(式中，x表示0～2的整数，R7、R8、R9、R10同时或分别表示氢原子、卤原子、羟基、三氟甲基、可被取代的C1-6烷基、或、可被取代的C1-6烷氧基。)。尤其是，当x为1时，即二氢异吲哚，在活性、吸收性、安全性、化合物的稳定性方面来看，是最佳的。
再者，另一组是，在通式(I)中的D是-CONH-的情况下，A是用下式(III)表示的6-5系的二环式的脂环式杂环基，
Figure C20048000334200092
(式中，
表示单键或双键，y、z、v、w的至少一个是氧、氮、硫原子的任一个，R11、R12、R13可取代于环上的任一氢原子，同时或分别表示氢原子、羟基、三氟甲基、三氟乙酰基、羰基、可被取代的C1-6烷基、可被取代的C1-6烷氧基、或可被取代的C6-10芳基。)。尤其是，在y、z、v、w中1～3个为氮原子、其余为碳原子的化合物是优选的。而且认为：从活性、对酶的选择性、ADME profile(吸收性、代谢稳定性、作用持续性等)、安全性(变异原性、代谢酶诱导、代谢酶阻碍、对各器官的安全性等)、化合物的稳定性等方面来考虑，y为氮原子、其余为碳原子的化合物、或v、w、y为氮原子、z为碳原子的化合物，即吲哚、吡唑并嘧啶是更优选的。
以下列举反应工程式(1～3)来说明本发明化合物的制造方法。
[反应工程式1]
Figure C20048000334200101
(式中，用通式(IV-1)表示的化合物表示A环上的一个氢原子取代为COOH的化合物。其它各记号与上述同义。)
反应工程式1是将用通式(IV-1)表示的化合物与用通式(V)表示的化合物或其盐进行反应而得到用通式(I-1)表示的化合物的工序。作为用通式(V)表示的化合物的盐而言，例如可举出盐酸盐、三氟乙酸盐等。
用通式(IV-1)表示的化合物与用通式(V)表示的化合物或其盐的反应，优选在适当的溶剂(例如四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺等)中、在脱酸剂(例如三乙胺、4-二甲基氨基吡啶等)的存在或非存在下、单独使用将用通式(IV-1)表示的化合物中的羧酸活性化的缩合剂(例如二环己基碳化二亚胺、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺或其盐酸盐、N，N’-羰基二咪唑等)或组合使用添加剂(N-羟基琥珀酰亚胺、羟基苯并三唑等)、在-10～80℃尤其在0℃～室温的温度条件下进行0.5小时～3天。
[反应工程式2]
Figure C20048000334200102
(式中，X表示卤原子。其它各记号与上述同义。)
反应工程式2是将用通式(VI)表示的化合物或其盐与用通式(VII)表示的化合物进行反应而得到用通式(I)表示的化合物的工序。作为用通式(VI)表示的化合物的盐而言，例如可举出盐酸盐、三氟乙酸盐等。
用通式(VI)表示的化合物或其盐与用通式(VII)表示的化合物的反应，优选在适当的溶剂(例如四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮等)中、在脱酸剂(例如三乙胺、4-二甲基氨基吡啶、碳酸钾等)、添加剂(例如溴化钠、碘化钠、碘化钾)的存在或非存在下、在-10～80℃尤其在0℃～室温的温度条件下进行0.5小时～3天。
[反应工程式3]
Figure C20048000334200111
(式中，G表示氨基酸的保护基(例如叔丁氧基羰基(Boc))。其它各记号与上述同义。)。
反应工程式3是将用通式(VIII)表示的化合物与用通式(IX)表示的化合物或其盐反应而得到的化合物进行脱保护从而得到用通式(I)表示的化合物的工序。作为用通式(IX)表示的化合物的盐而言，例如可举出盐酸盐、三氟乙酸盐等。
酰胺化反应，优选在适当的溶剂(例如四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺等)中、在脱酸剂(例如三乙胺、4-二甲基氨基吡啶等)的存在或非存在下、单独使用将用通式(VIII)表示的化合物的羧酸活性化的缩合剂(例如二环己基碳化二亚胺、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺或其盐酸盐、N，N’-羰基二咪唑等)、或组合使用添加剂(N-羟基琥珀酰亚胺、羟基苯并三唑等)、在-10～80℃尤其在0℃～室温的温度条件下进行0.5小时～3天。
脱保护反应，例如当保护基是Boc基时，优选在适当的溶剂(例如1，4-二噁烷、四氢呋喃等)中、使用氯化氢、三氟乙酸等酸、在-10～50℃尤其在0℃～室温的温度条件下进行10分钟～24小时。
接着，下面列举反应工程式(4～7)说明原料的制造方法。
[反应工程式4]
Figure C20048000334200112
(式中的各记号与上述同义)。
反应工程式4是将用通式(X)表示的化合物与用通式(VII)表示的化合物反应后、进行脱保护反应从而得到化合物(V)的工序。
用通式(X)表示的化合物与用通式(VII)表示的化合物反应，优选在适当的溶剂(例如四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮等)中、在脱酸剂(例如三乙胺、4-二甲基氨基吡啶、碳酸钾等)、添加剂(例如溴化钠、碘化钠、碘化钾)的存在或非存在下、在-10～80℃尤其在0℃～室温的温度条件下进行0.5小时～3天。
脱保护反应，例如当保护基是Boc基时，优选为在适当的溶剂(例如1，4-二噁烷、四氢呋喃等)中、使用氯化氢、三氟乙酸等酸、在-10～50℃尤其在0℃～室温的温度条件下进行10分钟～24小时。
[反应工程式5]
(式中，G1表示氨基酸的保护基(例如叔丁氧基羰基(Boc))或氢原子。R22表示-COOH、-NH2或当A表示通式(II)时而表示环中的-NH-，R23表示-COOH或-NH2，R22、R23-个表示羧酸而另-个表示胺。其它各记号与上述同义。)。
反应工程式5是将用通式(IV-2)表示的化合物或其盐(胺的情况)与用通式(XI)表示的化合物或其盐(胺的情况)反应(当G1为氨基酸的保护基时，还进行脱保护反应)从而得到用通式(VI)表示的化合物的工序。作为用通式(IV-2)、(XI)表示的化合物的盐而言，例如可举出盐酸盐、三氟乙酸盐等。
酰胺化反应，优选在适当的溶剂(例如四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺等)中、在脱酸剂(例如三乙胺、4-二甲基氨基吡啶等)的存在或非存在下、单独使用将羧酸活性化的缩合剂(例如二环己基碳化二亚胺、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺或其盐酸盐、N，N’-羰基二咪唑等)或组合使用添加剂(N-羟基琥珀酰亚胺、羟基苯并三唑等)、在-10～80℃尤其在0℃～室温的温度条件下进行0.5小时～3天。
或者，当用通式(IV-2)表示的化合物是羧酸(R22为-COOH)时，也可如以下这样使之反应。即，在适当的溶剂(例如四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺等)中，使用乙二酰氯、亚硫酰氯等作为酰氯(R22为-COCl)，在脱酸剂(例如三乙胺、4-二甲基氨基吡啶等)的存在或非存在下，与用通式(XI)表示的化合物(R23为-NH2)或其盐在-10～80℃尤其在0℃～室温的温度条件下进行0.5小时～3天。
脱保护反应，例如当G1是Boc基时，优选在适当的溶剂(例如1，4-二噁烷、四氢呋喃等)中、使用氯化氢、三氟乙酸等酸、在-10～50℃尤其在0℃～室温的温度条件下进行10分钟～24小时。
[反应工程式6]
(式中，J表示-OH或卤原子。其它各记号与上述同义。)。
反应工程式6是将用通式(XII)表示的化合物与用通式(IX)表示的化合物或其盐反应从而得到用通式(VII)表示的化合物的工序。
就反应而言，优选在适当的溶剂(例如四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺等)中、在脱酸剂(例如三乙胺、4-二甲基氨基吡啶等)的存在或非存在下、将用通式(XII)表示的化合物(当J为-OH时，例如利用乙二酰氯或亚硫酰氯等成为酰氯化物后)与用通式(IX)表示的化合物或其盐在-10～80℃尤其在0℃～室温的温度条件下反应0.5小时～3天，得到用通式(VII)表示的化合物。
[反应工程式7]
Figure C20048000334200132
(式中，R24表示-NH2、当A表示通式(II)时而表示环中的-NH-。其它各记号与上述同义。)
反应工程式7是将用通式(XIII)表示的化合物与用通式(IV-3)表示的化合物或其盐进行反应从而得到用通式(VIII)表示的化合物的工序。
就反应而言，优选在适当的溶剂(例如四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺等)中、在脱酸剂(例如三乙胺、4-二甲基氨基吡啶等)的存在或非存在下、单独使用将羧酸活性化的缩合剂(例如二环己基碳化二亚胺、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺或其盐酸盐、N，N’-羰基二咪唑等)、或组合使用添加剂(N-羟基琥珀酰亚胺、羟基苯并三唑等)、在-10～80℃尤其在0℃～室温的温度条件下进行0.5小时～3天。
由上述各工序得到的目的化合物，利用通常的分离、精制手段可容易地分离。就该分离手段而言，可采用通常惯用的各种手段中的任一种，就其例而言，可例示再结晶、再沉淀、溶剂提取、柱色谱法等。
本发明化合物可表现为多形(polymorphism)，再者，可作为多个的互变异构体存在。因此，本发明包括上述那样的任何的立体异构体、光学异构体、多形体、互变异构体以及它们任意的混合物等。
本发明化合物，含有其医药上所允许的盐。就医药上所允许的盐而言，可举出无机酸加成盐(例如与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等所形成的盐)、有机酸加成盐(例如与甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、柠檬酸、丙二酸、富马酸、戊二酸、己二酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸、扁桃酸、苹果酸、泛酸、甲基硫酸等所形成的盐)、与氨基酸所形成的盐(例如与谷氨酸、天冬氨酸等所形成的盐)等。这些酸加成盐的形成反应可根据常法进行。
本发明化合物可作为DPP-IV阻碍剂来提供。即，本发明化合物显示出强力的DPP-IV阻碍活性，利用DPP-IV阻碍作用对可治疗的疾病例如糖尿病(特别是二型糖尿病)、糖尿病所带来的合并症、肥胖、自身免疫疾病(例如关节炎、慢性间接风湿病)、骨质疏松、后天性免疫缺损综合征(AIDS)、移植器官、组织的排异反应等的预防、治疗是有用的。
就本发明化合物的给药方式而言，可根据目的选择“日本药局方”制剂总则记载的各种给药方式。其中，优选制成经口给药制剂。因此，当成形为药片形态时，按照惯例可选择该领域所使用的可经口摄取的成份。例如，乳糖、结晶纤维素、白糖、磷酸钾等赋形剂适用于它。而且，根据期望，也可添加结合剂、崩溃剂、光滑剂、抗凝聚剂等按惯例在制剂领域内常用的各种添加剂。
本发明制剂、即本发明的医药组合物中所应含有的本发明化合物的量，没有特别限定，可在大范围内进行适当选择。有效成份化合物的给药量，根据其用法、患者的年龄、性别等其它条件以及疾病的程度来适当地选择，但通常认为本发明化合物的量是每天、每公斤体重约为0.01～500mg左右。另外，本发明制剂也可一天分1～4次给药。
以下，列举实施例及中间体实施例更详细地说明本发明，但本发明不受它们的任何限定。
[中间体实施例1]
(S)-1-(2’-氯乙酰基)吡咯烷-2-腈
根据日本专利(WO98/19998)记载的方法，使L-脯氨酸酰胺(10.0g)和氯乙酰氯(7.0ml)反应后，通过使之进行脱水反应而得到题述化合物(7.7g，Y.51％)。
1H NMR；(DMSO-d6)δ(ppm)：2.0-2.2(4H，m)，3.4-3.5(1H，m)，3.6-3.7(1H，m)，4.4-4.5(2H，m)，4.78(1H，q).
ESI/MS(m/z)：173(M+H)+，171(M-H)-.
[中间体实施例2]
(R)-1-(2’-氯乙酰基)吡咯烷-2-腈
参考中间体实施例1的方法，使D-脯氨酸酰胺(3.2g)和氯乙酰氯(2.5ml)反应后，通过使之进行脱水反应而得到题述化合物(3.2g，Y.66％)。
1H NMR；(DMSO-d6)δ(ppm)：2.1-2.4(4H，m)，3.5-3.8(2H，m)，4.0-4.2(2H，m)，4.7-4.9(1H，m).
ESI/MS(m/z)：173(M+H)+.
[中间体实施例3]
(S)-3-(2’-氯乙酰基)噻唑烷-4-腈
将噻唑烷-3，4-二羧酸-3-叔丁酯(2.0g)溶解于四氢呋喃(10ml)中，在用冰冷却的条件下，添加N，N’-羰基二咪唑(1.4g)。回到室温搅拌6小时。添加1，4-二噁烷(10ml)，滴下到用冰冷却的28％氨水(40ml)中。回到室温搅拌20小时。添加乙酸乙酯(60ml)进行提取。用饱和食盐水洗净有机相，用无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩，得到4-氨基甲酰噻唑烷-3-羧酸-叔丁酯(1.6g，Y.81％)。
将4N盐酸/1，4-二噁烷(3.5ml)添加到上述得到的4-氨基甲酰噻唑烷-3-羧酸-叔丁酯(1.62g)中，搅拌一宿。添加水和10％碳酸氢钠水溶液进行中和(pH7.5～8)，在减压下浓缩。添加N，N-二甲基甲酰胺，照射超声波，滤去不溶物。在减压下浓缩，得到噻唑烷-4-羧酸酰胺(735mg，Y.80％)。
参考中间体实施例1的方法，使上述得到的噻唑烷-4-羧酸酰胺(102mg)和氯乙酰氯(105mg)反应后，通过使之进行脱水反应而得到题述化合物(87mg，Y.59％)。
ESI/MS(m/z)：191(M+H)+.
[中间体实施例4]
(S)-1-(2’-氯乙酰基)氮杂环丁烷-2-腈
在冰浴的条件下，将4N盐酸/1，4-二噁烷(2.5ml)添加到2-氨基甲酰氮杂环丁烷-1-羧酸-叔丁酯(500mg)的1，4-二噁烷(2.0ml)溶液中。在室温下搅拌2小时。滴下5N氢氧化钠，中和了反应溶液。在减压下浓缩，添加N，N-二甲基甲酰胺，滤去不溶物。在减压下浓缩滤液，得到氮杂环丁烷-2-羧酸酰胺(161mg，Y.65％)。
参考中间体实施例1的方法，使上述得到的氮杂环丁烷-2-羧酸酰胺(161mg)和氯乙酰氯(200mg)反应后，通过使之进行脱水反应而得到题述化合物(112mg，Y.44％)。
ESI/MS(m/z)：159(M+H)+.
[中间体实施例5]
(S)-1-(2’-溴-2’-苯基乙酰基)吡咯烷-2-腈
将2-溴-2-苯基乙酸(500mg)溶解于二氯甲烷(30ml)中，添加乙二酰氯(950μl)、N，N-二甲基甲酰胺(2滴)，在室温下搅拌1小时。在减压下浓缩后，将用二氯甲烷(20ml)稀释的溶液滴下到(S)-吡咯烷-2-腈(310mg)和三乙胺(650μl)的二氯甲烷(30ml)溶液中，在室温下搅拌3小时。添加10％柠檬酸水溶液，分取有机相，用4％碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩，得到题述化合物(770mg，Y.quant.)。
ESI/MS(m/z)：294(M+H)+，292(M-H)-.
参考中间体实施例1～5的方法，根据下述反应式合成化合物。合成的化合物和数据如表1所示。(各记号与上述同义)。
Figure C20048000334200171
表1
  中间体实施例   化合物名   ESI/MS(m/z)
6 3-(2’-氯乙酰基)噻唑烷   166(M+H)<sup>+</sup>164(M-H)<sup>-</sup>
7 1-(2’-氯乙酰基)吡咯烷   148(M+H)<sup>+</sup>146(M-H)<sup>-</sup>
8 1-(2’-氯乙酰基)哌嗪-2-腈   187(M+H)<sup>+</sup>185(M-H)<sup>-</sup>
9 1-(2’-氯乙酰基)吗啉   164(M+H)<sup>+</sup>162(M-H)<sup>-</sup>
[中间实施例10]
(S)-吡咯烷-2-腈
将L-脯氨酸酰胺(23g)溶解于四氢呋喃(1200ml)中，添加三乙胺(22g)并用冰冷却。添加2-硝基苯基磺酰氯(42g)，在室温下搅拌1小时。添加乙酸乙酯、水，分取有机相，用无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩，将醚添加到残渣中，滤取析出的结晶，在减压下干燥。将所得到的结晶(45g)溶解于吡啶(890ml)中，添加咪唑(23g)，用冰冷却。滴下氯化磷酰(31ml)，在室温下搅拌2小时。添加冰(1000g)、醚(2000ml)，分取有机相，用水洗净后，用无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩，将醚(4.1l)添加到残渣中并溶解，滤取不溶物。在用冰冷却的条件下，将4N盐酸/1，4-二噁烷(130ml)滴下到滤液中，在室温下搅拌3小时。滤取析出的结晶，用醚洗净。在减压下干燥，得到淡黄色结晶的题述化合物的盐酸盐(20g，Y.88％)。
1H NMR；(CDCl3)δ(ppm)：2.2-2.3(2H，m)，2.3-2.4(1H，m)，2.5-2.6(1H，m)，3.5-3.7(2H，m)，5.0(1H，t).
[中间实施例11]
哌啶-2-腈
参考中间体实施例3、10的方法，由吡咯烷-2-羧酸(15g)得到题述化合物的盐酸盐(4.4g，Y.69％)。
ESI/MS(m/z)：111(M+H)+.
[中间体实施例12]
(S)-1-[(2-氨基-1，1-二甲基乙基)氨基乙酰基]吡咯烷-2-腈二盐 酸盐
将2-甲基丙烷-1，2-二胺(5.0g)溶解于二氯甲烷(200ml)中，在0℃下搅拌15分钟。滴下BOC-ON(15g)的二氯甲烷(60ml)溶液后，在室温下搅拌2小时。用氯仿稀释，在用冰冷却的条件下，用10％柠檬酸水溶液调节到酸性，分取有机相。水相是用5N氢氧化钠水溶液调节到碱性，用乙酸乙酯提取，用无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩，得到(2-氨基-2-甲基-1-丙基)氨基甲酸叔丁酯(7.9g，Y.74％)。
1H NMR；(DMSO-d6)δ(ppm)：0.9(6H，s)，1.4(9H，s)，2.8(2H，d)，6.7(1H，brt).
将上述得到的(2-氨基-2-甲基-1-丙基)氨基甲酸叔丁酯(7.9g)、碘化钠(8.7g)、碳酸钾(8.0g)悬浊于丙酮(230ml)中。在用冰冷却的条件下，添加(S)-1-(2’-氯乙酰基)吡咯烷-2-腈(10g)的丙酮(80ml)溶液，就那样搅拌30分钟。在室温下搅拌15小时后，在减压的条件下浓缩。将残渣溶解于氯仿中，滤去不溶物后，在减压的条件下浓缩。将残渣供给到柱色谱(流出溶剂：二氯甲烷∶甲醇80∶1→60∶1→40∶1)，得到(S)-{2-[(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙氨基]-2-甲基-1-丙基}氨基甲酸叔丁酯(12g，Y.91％)。
1H NMR；(DMSO-d6)δ(ppm)：0.9(6H，s)，1.4(9H，s)，1.9-2.2(4H，m)，2.9(2H，d)，3.2-3.5(4H，m)，3.5-3.7(1H，m)，4.7-4.8(1H，m)，6.6-6.7(1H，brt).
ESI/MS(m/z)：325(M+H)+，323(M-H)-.
将上述得到的(S)-{2-[(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙氨基]-2-甲基-1-丙基}氨基甲酸叔丁酯(4.8g)溶解于二氯甲烷(50ml)中。在冰冷却的条件下，添加4N盐酸/1，4-二噁烷(50ml)，在室温下搅拌1小时。在减压条件下浓缩，得到题述化合物(4.2g，Y.96％)。
1H NMR；(DMSO-d6)δ(ppm)：1.4(6H，s)，2.0-2.3(4H，m)，3.2(2H，brs)，3.5-3.6(2H，m)，3.7-3.8(1H，m)，4.0-4.2(2H，m)，4.9(1H，q)，8.5(2H，brs)，9.4(1H，brs)，9.5(1H，brs).ESI/MS(m/z)：225(M+H)+.
[中间体实施例13]
(S)-1-[2-(1，1-二甲基-2-甲胺基乙胺基)乙酰基]吡咯烷-2-腈
将(S)-1-[(2-氨基-1，1-二甲基乙基)氨基乙酰基]吡咯烷-2-腈二盐酸盐(1.48g)溶解于乙腈(50ml)中，添加甲酸-4-硝基苯酯(1.00g)、碳酸钾(1.37g)，在室温下搅拌16小时。在减压下浓缩，将残渣供给到柱色谱(流出溶剂：二氯甲烷∶甲醇5∶1)，得到(S)-N-{2-[2-(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙胺基]-2-甲基-1-丙基}甲酰胺(693mg，Y.55％)。
ESI/MS(m/z)：253(M+H)+.
将上述得到的(S)-N-{2-[2-(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙胺基]-2-甲基-1-丙基}甲酰胺(690mg)溶解于MeOH(30ml)中。添加氰基三氢硼酸钠(172mg)，在室温下搅拌6小时。在减压条件下浓缩，将残渣供给到柱色谱(流出溶剂：二氯甲烷∶甲醇5∶1→3∶1)，得到题述化合物(455mg，Y.70％)。
1H NMR；(DMSO-d6)δ(ppm)：1.4(6H，s)，2.0(2H，brs)，2.0-2.3(4H，m)，2.50(3H，s)，3.2(2H，brs)，3.5-3.6(2H，m)，4.0-4.2(2H，m)，4.9(1H，q).
ESI/MS(m/z)：225(M+H)+.
[中间体实施例14]
3-氨基-3-甲基丁酸
将3-甲基丁烯酸(12.0g)溶解于吡啶(40ml)中，添加苄胺(12.8g)在120℃下搅拌3小时。回到室温，将丙酮添加到所得到的悬浊溶液中，滤取结晶并洗净。在减压下干燥，得到无色结晶的3-苄氨基-3-甲基丁酸(10.3g，Y.42％)。
ESI/MS(m/z)：208(M+H)+，206(M-H)-.
将6N盐酸(5.8ml)添加到上述得到的3-苄氨基-3-甲基丁酸(6.0g)的乙醇(90ml)溶液中。向其中添加5％钯-碳(2.4g)、乙酸(46ml)，在氢环境下、在50℃下搅拌5小时。滤去不溶物，在减压下浓缩滤液，用醚洗净析出的结晶后，在减压下干燥，得到无色结晶的题述化合物(4.4g，Y.quant.)。
1H NMR；(DMSO-d6)δ(ppm)：1.4(6H，s)，2.7(2H，s)，8.3(3H，brs).
ESI/MS(m/z)：118(M+H)+，116(M-H)-.
[中间体实施例15]
4-甲基-1，4-戊二胺
将4-甲基-4-硝基戊酸甲酯(5.00g)溶解于乙醇(25ml)中，添加1N氢氧化钠水溶液，搅拌1天。在减压下浓缩，添加氯仿、水，用氯仿洗净水相。将2N盐酸(20ml)添加到水相中，用氯仿提取，用无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩，得到白色结晶的4-甲基-4-硝基戊酸(4.32g，Y.94％)。
1H NMR；(CDCl3)δ(ppm)：1.6(6H，s)，2.2-2.3(2H，m)，2.4-2.5(2H，m)，10.8(1H，brs).
将上述得到的4-甲基-4-硝基戊酸(4.3g)溶解于二氯甲烷中，添加N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(6.1g)、三乙胺(4.5ml)，搅拌1小时。向其中添加苄胺(3.4g)，搅拌1天。添加水并添加2N盐酸调节为酸性，用氯仿提取。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净有机相，用无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩，将残渣供给到柱色谱(流出溶剂：乙酸乙酯∶正己烷1∶1.5)，得到无色油状的N-苄基-4-甲基-4-硝基戊酸酰胺(2.5g，Y.38％)。
1H NMR；(CDCl3)δ(ppm)：1.6(6H，s)，2.1-2.2(2H，m)，2.2-3.3(2H，m)，4.4(2H，d)，6.0(1H，brs)，7.3-7.4(5H，m).
将上述得到的N-苄基-4-甲基-4-硝基戊酸酰胺(2.5g)溶解于四氢呋喃(20ml)中，冷却到0℃。将1N硼烷-四氢呋喃络合物(13ml)滴下后，在室温下搅拌-宿。再次冷却到0℃，添加2N盐酸(30ml)，升温到50℃。添加乙酸乙酯。将50％氢氧化钠水溶液添加到水相中，调节为碱性，用氯仿提取，用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩，得到无色油状的苄基-4-甲基-4-硝基戊胺(1.7g，Y.73％)。
1H NMR；(CDCl3)δ(ppm)：1.4-1.5(2H，m)，1.6(6H，s)，2.0(2H，dt)，2.6(2H，t)，7.2-7.4(5H，m).
将上述得到的苄基-4-甲基-4-硝基戊胺(1.7g)和10％钯-碳(500mg)悬浊于乙醇中，在氢环境下，在60℃下搅拌-天。回到室温，C盐过滤后，在减压下浓缩。添加2N盐酸调节为酸性，用醚提取。将50％氢氧化钠水溶液添加到水相中，调节为碱性，用醚提取，用无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩，得到题述化合物(420mg，Y.50％)。
1H NMR；(CDCl3)δ(ppm)：1.2(6H，s)，1.5-1.6(4H，m)，2.7-2.8(2H，m).
[中间体实施例16]
2-甲基吡唑并[15-a]嘧啶-6-羧酸
将2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸酰胺(475mg)溶解于乙醇(5ml)中，添加5N氢氧化钠水溶液(2ml)，在70℃下搅拌1小时。冷却到室温，添加水，用乙酸乙酯洗净。将2N盐酸添加到水相中直到为酸性，滤取析出的结晶，用水、正己烷洗净。在减压下干燥，得到白色结晶的题述化合物(300mg，Y.63％)。
ESI/MS；178(M+H)+，176(M-H)-.
[中间体实施例17]
2，5，7-三甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸
将3-氨基-5-甲基吡唑(970mg)和二乙酰乙酸乙酯(1.7g)溶解于乙酸(5ml)中，在120℃下搅拌3小时。冷却到室温，在减压下浓缩。将乙醇(5ml)和5N氢氧化钠水溶液(2ml)添加到残渣中，在70℃下搅拌1小时。冷却到室温，添加水，用乙酸乙酯洗净。将2N盐酸添加到水相中直到为酸性，滤取析出的结晶，用水、正己烷洗净。在减压下干燥，得到白色结晶的题述化合物(1.6g，Y.80％)。
1H NMR；(DMSO-d6)δ(ppm)：2.4(3H，s)，2.5(3H，s)，2.8(3H，s)，6.5(1H，s)，13.8(1H，brs).
ESI/MS(m/z)：206(M-H)-.
[中间体实施例18]
7-甲氧基-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸
将3-氨基-5-甲基吡唑(970mg)和乙酰丙二酸二乙酯(2.0g)溶解于乙酸(5ml)中，在120℃下搅拌3小时。冷却到室温，在减压下浓缩，将乙醇添加到残渣中，冷却到0℃。滤取析出的结晶，用冷乙醇洗净。在减压下干燥，得到白色结晶的7-羟基-2，5-二甲基-1，3a-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯(2.2g，Y.95％)。
1H NMR；(DMSO-d6)δ(ppm)：1.3(3H，t)，2.3(3H，s)，2.4(3H，s)，4.2(2H，q)，6.0(1H，s)，12.6(1H，brs).
ESI/MS (m/z)：236(M+H)+，234(M-H)-.
将上述得到的7-羟基-2，5-二甲基-1，3a-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯(235mg)悬浊于丙酮(5ml)中，添加碳酸钾(138mg)，在室温下搅拌30分钟。添加碘化甲烷(1.0ml)并回流2小时。冷却到室温，加水，用氯仿提取，用饱和食盐水洗净有机相后，用无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩，将得到的结晶溶解于乙醇(5ml)中。添加5N氢氧化钠水溶液(1ml)，在50℃下搅拌1小时。冷却到室温，加水，用乙酸乙酯洗净。将2N盐酸添加到水相中直到为酸性，滤取析出的结晶，用水、正己烷洗净。在减压下干燥，得到白色结晶的题述化合物(162mg，Y.73％)。
1H NMR；(DMSO-d6)δ(ppm)：2.3(3H，s)，2.7(3H，s)，3.7(3H，s)，6.4(1H，s).
ESI/MS(m/z)：222(M+H)+.
[中间体实施例19]
5，7-二甲基-2-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸
将3-氨基-5-苯基吡唑(1.6g)和二乙酰乙酸乙酯(1.7g)溶解于乙酸(5.0ml)中，在120℃下搅拌3小时。冷却到室温，在减压下浓缩。将乙醇(10ml)和5N氢氧化钠水溶液(3ml)添加到残渣中，在70℃下搅拌1小时。冷却到室温，添加水，用乙酸乙酯洗净。将2N盐酸添加到水相中直到为酸性，滤取析出的结晶，用水、正己烷洗净。在减压下干燥，得到白色结晶的题述化合物(2.1g，Y.78％)。
1H NMR；(DMSO-d6)δ(ppm)：2.6(3H，s)，2.9(3H，s)，7.2(1H，s)，7.4(1H，t)，7.5(2H，t)，8.1(1H，d)，13.9(1H，brs).
ESI/MS(m/z)：266(M-H)-.
[中间体实施例20]
2-甲基-7-三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸
将3-氨基-5-甲基吡唑(389mg)和(乙氧基亚甲基)三氟乙酰乙酸乙酯(960mg)溶解于乙醇(10ml)中，在70℃下搅拌1.5小时。添加浓盐酸(1ml)，再搅拌1小时。冷却到室温，在减压下浓缩。将乙醇(10ml)和5N氢氧化钠水溶液(3ml)添加到残渣中，在70℃下搅拌1小时。冷却到室温，添加水，用乙酸乙酯洗净。将2N盐酸添加到水相中直到为酸性，滤取析出的结晶，用水、正己烷洗净。在减压下干燥，得到白色结晶的题述化合物(102mg，Y.42％)。
1H NMR；(DMSO-d6)δ(ppm)：2.6(3H，s)，2.9(3H，s)，7.2(1H，s )，7.4(1H，t)，7.5(2H，t)，8.1(1H，d)，13.9(1H，brs).ESI/MS(m/z)：244(M-H)-.
[中间体实施例21]
2-叔丁基-5，7-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸
将3-氨基-5-叔丁基吡唑(1.6g)和二乙酰乙酸乙酯(1.7g)溶解于乙酸(5ml)中，在120℃下搅拌3小时。冷却到室温，在减压下浓缩。将乙醇(10ml)和5N氢氧化钠水溶液(3ml)添加到残渣中，在70℃下搅拌1小时。冷却到室温，添加水，用乙酸乙酯洗净。将2N盐酸添加到水相中直到为酸性，滤取析出的结晶，用水、正己烷洗净。在减压下干燥，得到白色结晶的题述化合物(2.1g，Y.78％)。
1H NMR；(DMSO-d6)δ(ppm)：2.6(3H，s)，2.9(3H，s)，7.2(1H，s)，7.4(1H，t)，7.5(2H，t)，8.1(1H，d)，13.9(1H，brs).ESI/MS(m/z)：246(M-H)-.
[中间体实施例22]
2-叔丁基-7-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸
将乙酰乙酸乙酯(35.4g)溶解于乙腈(200ml)中，添加二甲基甲酰胺缩二甲醇(30.9g)，在室温下搅拌一宿。在减压下浓缩，得到红色油状的2-二甲胺基亚甲基乙酰乙酸乙酯(50.4g，Y.99％)。
1H NMR；(CD℃l3-d6)δ(ppm)：1.3(3H，t)，2.3(3H，s)，3.1(6H，brs)，4.2(2H，q)，7.7(1H，s).
将上述得到的2-二甲胺基亚甲基乙酰乙酸乙酯(556mg)和3-氨基-5-叔丁基吡唑(418mg)溶解于乙醇(10ml)中，在70℃下搅拌1.5小时。添加浓盐酸(1ml)，再搅拌1小时。冷却到室温，在减压下浓缩。将乙醇(10ml)和5N氢氧化钠水溶液(3ml)添加到残渣中，在70℃下搅拌1小时。冷却到室温，添加水，用乙酸乙酯洗净。将2N盐酸添加到水相中直到为酸性，滤取析出的结晶，用水、正己烷洗净。在减压下干燥，得到黄色结晶的题述化合物(396mg，Y.57％)。
1H NMR；(DMSO-d6)δ(ppm)：1.4(9H，s)，3.1(3H，s)，6.8(1H，s)，8.8(1H，s)，13.5(1H，brs).
ESI/MS(m/z)：232(M-H)-.
[中间体实施例23]
7-甲基-2-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸
将3-氨基-5-苯基吡唑(477mg)和2-N，N-二甲胺基亚甲基乙酰乙酸乙酯(556mg)溶解于乙醇(10ml)中，在70℃下搅拌1.5小时。添加浓盐酸(1ml)，再搅拌1小时。冷却到室温，在减压下浓缩。将乙醇(10ml)和5N氢氧化钠水溶液(3ml)添加到残渣中，在70℃下搅拌1小时。冷却到室温，添加水，用乙酸乙酯洗净。将2N盐酸添加到水相中直到为酸性，滤取析出的结晶，用水、正己烷洗净。在减压下干燥，得到黄色结晶的题述化合物(463mg，Y.61％)。
1H NMR；(DMSO-d6)δ(ppm)：3.2(3H，s)，7.4(1H，s)，7.5(3H，m)，8.1(2H，d)，8.9(1H，s)，13.6(1H，brs).
ESI/MS(m/z)：252(M-H)-.
[中间体实施例24]
7-甲氧基-5-甲基-2-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸
将3-氨基-5-苯基吡唑(1.56mg)和乙酰丙二酸二乙酯(2.00g)溶解于乙酸(5.0ml)中，在120℃下搅拌3小时。冷却到室温，在减压下浓缩，将乙醇添加到残渣中，冷却到0℃。滤取析出的结晶，用冷乙醇洗净。在减压下干燥，得到白色结晶的7-羟基-5-二甲基-2-苯基-1，3a-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯(2.73g，Y.92％)。
1H NMR；(DMSO-d6)δ(ppm)：1.3(3H，t)，2.3(3H，s)，4.3(2H，q)，6.7(1H，s)，7.4(2H，t)，7.5(2H，t)，8.0(1H，d).
将上述得到的7-羟基-5-二甲基-2-苯基-1，3a-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯(297mg)悬浊于丙酮(5ml)中，添加碳酸钾(138mg)，在室温下搅拌30分钟。添加碘化甲烷(1.0ml)并回流2小时。冷却到室温，加水，用氯仿提取，用饱和食盐水洗净有机相后，用无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩，将得到的结晶溶解于乙醇(5ml)中。添加5N氢氧化钠水溶液(1ml)，在50℃下搅拌1小时。冷却到室温，加水，用乙酸乙酯洗净。将2N盐酸添加到水相中直到为酸性，滤取析出的结晶，用水、正己烷洗净。在减压下干燥，得到白色结晶的题述化合物(121mg，Y.45％)。
1H NMR；(DMSO-d6)δ(ppm)：2.7(3H，s)，3.8(3H，s)，7.2(1H，s)，7.5(1H，t)，7.5(2H，dd)，8.0(2H，d)，13.5(1H，brs).
[中间体实施例25]
5-羟基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸
在0℃下，将三乙胺(2.02g)、苄氧基碳酰氯(1.71g)滴下到3-氨基-5-甲基吡唑(971mg)的氯仿(20ml)溶液中，搅拌18小时。在减压下浓缩，将残渣供给到柱色谱(流出溶剂：正己烷∶乙酸乙酯2∶1)，得到(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸苄酯(1.65g，Y.67％)。
在100℃下将上述得到的(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸苄酯(600mg)、乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(1.80g)的混合液搅拌18小时。在减压条件下浓缩，将残渣供给到柱色谱(流出溶剂：正己烷∶乙酸乙酯3∶1)，得到2-(5-苄氧羰基氨基-3-甲基吡唑并-1-基亚甲基)丙二酸二乙酯(700mg，Y.67％)。
将4N盐酸/1，4-二噁烷(2ml)添加到上述得到的2-(5-苄氧羰基氨基-3-甲基吡唑-1-基亚甲基)丙二酸二乙酯(100mg)中，搅拌22小时。滤取析出的结晶，在减压下干燥，得到5-羟基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯(40mg，Y.73％)。
参考中间体实施例24的方法，水解上述得到的5-羟基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯(154mg)，得到题述化合物(136mg，Y.quant.)。
1H NMR；(DMSO-d6)δ(ppm)：2.3(3H，s)，6.3(1H，s)，8.6(1H，s).
[中间体实施例26]
7-羟基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸
参考中间体实施例24的方法，水解7-甲氧基乙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯，得到题述化合物。
1H NMR；(DMSO-d6)δ(ppm)：2.3(3H，s)，6.3(1H，s)，8.8(1H，s).
[中间体实施例27]
2-羟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸
将乙腈(2.04ml)添加到甲醇钠(1.40g)的四氢呋喃(50ml)溶液中，回流1.5小时。回到室温，添加甲氧基乙酸甲酯(2.57ml)，回流-宿。回到室温，加水，用1N盐酸使pH值为7，用醚提取。用饱和食盐水洗净有机相，用无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩，将残渣供给到柱色谱(流出溶剂：正己烷∶乙酸乙酯2∶1)，得到4-甲氧基-3-氧代丁腈(1.14g，Y.39％)。
将水合肼(0.49ml)添加到上述得到的4-甲氧基-3-氧代丁腈(1.14g)的乙醇(50ml)溶液中，回流17小时。回到室温，在减压条件下浓缩，将残渣供给到柱色谱(流出溶剂：二氯甲烷∶甲醇50∶1)，得到5-甲氧基甲基-2H-吡唑-3-基胺(684mg，Y.53％)。
将2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯(775mg)添加到上述得到的5-甲氧基甲基-2H-吡唑-3-基胺(684mg)的乙醇溶液(50ml)中，搅拌-宿。在减压下浓缩，将饱和碳酸氢钠水溶液添加到残渣中，用乙酸乙酯提取。用饱和食盐水洗净有机相，用无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩，将残渣供给到柱色谱(流出溶剂：正己烷∶乙酸乙酯4∶1)，得到2-甲氧基甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯(878mg，Y.69％)。
在-70℃下，将1M三溴化硼/二氯甲烷溶液(0.51ml)滴下到上述得到的2-甲氧基甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯(20mg)的二氯甲烷(2ml)中。边搅拌边利用4.5小时从-70℃升温到-50℃后，利用2小时，从-50℃升温到室温。冷却到0℃，加水，用乙酸乙酯提取，用无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩，得到2-羟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯(19mg，Y.quant.)
将5N氢氧化钠水溶液(0.1ml)添加到上述得到的2-羟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯(19mg)的四氢呋喃(1ml)溶液中，在室温下搅拌17小时。加水，用乙酸乙酯洗净。用2N盐酸调节水相至酸性，用乙酸乙酯提取，用无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩，将残渣溶解于热乙酸乙酯中，过滤。在减压下浓缩滤液，得到题述化合物(11mg，Y.65％)。
1H NMR；(DMSO-d6)δ(ppm)：4.7(2H，s)，6.8(1H，s)，8.8(1H，d)，9.3-9.4(1H，m).
[中间体实施例28]
2-甲氧基甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸
参考中间体实施例27的方法，水解中间体实施例27的中间体、2-甲氧基甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯，得到题述化合物。
1H NMR；(DMSO-d6)δ(ppm)：3.4(3H，s)，4.6(2H，s)，6.8(1H，s)，8.9(1H，d)，9.4-9.5(1H，m).
ESI/MS(m/z)：206(M-H)-.
[中间体实施例29]
1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸
将1H-吲哚-3-羧酸(960mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中并冷却到0℃。将氢化钠(720mg)分两次加入，回到室温搅拌1小时。再次冷却到0℃，慢慢滴下碘化甲烷(0.67ml)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液，回到室温搅拌2小时。冷却到0℃，将冰添加到反应液中，再添加水(50ml)，滤取析出的结晶，用水、正己烷洗净。在减压下干燥，得到黄色结晶的题述化合物(910mg，Y.87％)。
1H NMR；(DMSO-d6)δ(ppm)：3.9(3H，s)，7.2(1H，dd)，7.3(1H，dd)，7.5(1H，d)，8.0(1H，d)，8.1(1H，s)，11.9(1H，brs).
ESI/MS(m/z)：174(M-H)-.
参考中间实施例29的方法，按照下述反应式合成化合物。合成的化合物和数据如表2所示。
Figure C20048000334200281
表2
  中间体实施例   化合物名   ESI/MS(m/z)
  30   1-甲基-1H-吲哚-4-羧酸   174(M-H)<sup>-</sup>
31 1-甲基-1H-吲哚-5-羧酸   176(M+H)<sup>+</sup>174(M-H)<sup>-</sup>
32 1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸   176(M+H)<sup>+</sup>174(M-H)<sup>-</sup>
[中间体实施例33]
1-甲基-1H-吲哚-7-羧酸
将1H-吲哚-7-羧酸甲酯(546mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(8ml)中并冷却到0℃。添加氢化钠(370mg)，就那样搅拌30分钟。慢慢滴下碘化甲烷(0.38ml)，回到室温搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释，用2N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净有机相。用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。
将1，4-二噁烷(14ml)和1N氢氧化钠水溶液(14ml)添加到上述化合物中，在40℃下搅拌17小时。用2N盐酸调节至酸性，用氯仿提取。用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。滤取析出物，用正己烷洗净后，在减压下干燥，得到题述化合物(296mg，Y.55％)。
1H NMR；(DMSO-d6)δ(ppm)：3.8(1H，s)，6.5(1H，d)，7.1(1H，t)，7.4(1H，d)，7.5(1H，dd)，7.7(1H，dd).
ESI/MS(m/z)：176(M+H)+，174(M-H)-.
参考中间实施例33的方法，按照下述反应式合成化合物。合成的化合物和数据如表3所示。
Figure C20048000334200291
表3
  中间体实施例 化合物名 ESI/MS(m/z)
  34   4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸   204(M-H)<sup>-</sup>
35 6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸   206(M+H)<sup>+</sup>204(M-H)<sup>-</sup>
36 4，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸   236(M+H)<sup>+</sup>234(M-H)<sup>-</sup>
37 5-甲氧基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸   220(M+H)<sup>+</sup>218(M-H)<sup>-</sup>
[中间体实施例38]
5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸
将4-甲氧基苯基肼盐酸盐(200mg)、3，3-二甲氧基丙酸甲酯(194mg)添加到乙酸(8.0ml)中，在70℃下搅拌4.5小时。在减压下浓缩，将残渣供给到柱色谱(流出溶剂：乙酸乙酯∶正己烷1∶5→1∶3)，得到5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(259mg，Y.97％)。
1H NMR；(DMSO-d6)δ(ppm)：3.8(3H，s)，3.9(3H，s)，6.8(1H，dd)，7.4(1H，d)，7.5(1H，d)，8.0(1H，s)，11.8(1H，brs).
ESI/MS(m/z)：204(M-H)-.
将上述得到的5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(121mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml)中并冷却到0℃。添加氢化钠(47mg)，就那样搅拌30分钟。滴下碘化甲烷(55μl)，回到室温搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释，用2N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净有机相。用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。
将1，4-二噁烷(4ml)和1N氢氧化钠水溶液(4ml)添加到上述化合物中，在40℃下搅拌18小时。用2N盐酸调节至酸性，滤取析出物，用水洗净后，在减压下干燥，得到题述化合物(57mg，Y.52％)。
1H NMR；(DMSO-d6)δ(ppm)：3.7(3H，s)，3.8(3H，s)，6.8(1H，dd)，7.4(1H，d)，7.5(1H，d)，7.9(1H，s)，11.9(1H，brs).
ESI/MS(m/z)：206(M+H)+，204(M-H)-.
[中间体实施例39]
7-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-5-羧酸
按照文献(J.Org.Chem.，1996，61，5804-5812)记载的方法，通过3-甲氧基4-氨茴酸甲酯得到题述化合物。
1H NMR；(DMSO-d6)δ(ppm)：3.9(3H，s)，4.0(3H，s)，6.5(1H，d)，7.2(1H，s)，7.3(1H，d)，7.9(1H，s).
ESI/MS(m/z)：206(M+H)+，204(M-H)-.
[中间体实施例40]
1-(2，2-二甲基丙基)-1H-吲哚-3二羧酸
将1H-吲哚-3-羧酸(208mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中，添加氢化钠(154mg)，在室温下搅拌10分钟。将碘化新戊烷(0.25ml)添加到反应液中，在80℃下搅拌15小时。加水，用乙酸乙酯洗净。用1N盐酸调节水相使pH值为6，用乙酸乙酯提取，用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩，将残渣供给到柱色谱(流出溶剂：正己烷∶乙酸乙酯4∶1)，得到题述化合物(264mg，Y.89％)。
1H NMR；(CDCl3)δ(ppm)：1.0(9H，s)，3.9(2H，s)，7.2-7.3(2H，m)，7.3-7.4(1H，m)，7.9(1H，s)，8.2-8.3(1H，m).
ESI/MS(m/z)：232(M+H)+，230(M-H)-.
[中间体实施例41]
1-异丁基-1H-吲哚-3-羧酸
参考中间体实施例40的方法，使用1H-吲哚-3-羧酸(251mg)、碘化异丁烷，得到题述化合物(121mg，Y.36％)。
1H NMR；(CDCl3)δ(ppm)：0.9(6H，d)，2.2-2.3(1H，m)，3.9(2H，d)，7.2-7.3(2H，m)，7.3-7.4(1H，m)，7.9(1H，s)，8.2-8.3(1H，m).
ESI/MS(m/z)：218(M+H)+，216(M-H)-.
[中间体实施例42]
1-(2，2-二甲基丙基)-1H-吲哚-5-羧酸
参考中间体实施例40的方法，使用1H-吲哚-5-羧酸甲酯(825mg)、碘化新戊烷，得到题述化合物(473mg，Y.43％)。
1H NMR；(CDCl3)δ(ppm)：1.0(9H，s)，3.9(2H，s)，6.6(1H，d)，7.1(1H，d)，7.3(1H，d)，7.9(1H，dd)，8.4(1H，s).
ESI/MS(m/z)：232(M+H)+，230(M-H)-.
[中间体实施例43]
1-异丁基-1H-吲哚-5-羧酸
参考中间体实施例40的方法，使用1H-吲哚-5-羧酸甲酯(1.02g)、碘化异丁烷，得到题述化合物(375mg，Y.30％)。
1H NMR；(CDCl3)δ(ppm)：0.9(6H，d)，2.1-2.2(1H，m)，3.9(2H，d)，6.6(1H，d)，7.1(1H，d)，7.3(1H，d)，7.9(1H，dd)，8.4(1H，s).
ESI/MS(m/z)：218(M+H)+，216(M-H)-.
[中间体实施例44]
1-苄氧基甲基-1H-吲哚-3-羧酸
将1H-吲哚-3-羧酸甲酯(1.00g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(12ml)中，冷却到0℃。分两次添加氢化钠(0.46g)，就那样搅拌30分钟。慢慢滴下苄氧基甲基氯(2.4ml)，回到室温并搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释并用2N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净有机相。用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。
将1，4-二噁烷(20ml)和1N氢氧化钠水溶液(20ml)添加到上述化合物中，在40℃下搅拌18小时。用2N盐酸调节至酸性，用氯仿提取。用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。残渣由正己烷进行结晶化，在减压下干燥，得到题述化合物(1.3g，Y.83％)。
1H NMR；(DMSO-d6)δ(ppm)：5.7(2H，s)，7.2-7.4(7H，m)，7.6(1H，d)，8.0(1H，d)，8.2(1H，s).
ESI/MS(m/z)：282(M+H)+，280(M-H)-.
[中间体实施例45]
1-甲氧基甲基-1H-吲哚-3-羧酸
将1H-吲哚-3-羧酸甲酯(500mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(7.5ml)中，冷却到0℃。添加氢化钠(340mg)，就那样搅拌30分钟。慢慢滴下甲氧基甲基氯(0.43ml)，回到室温并搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释并用2N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净有机相。用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。
将1，4-二噁烷(15ml)和1N氢氧化钠水溶液(15ml)添加到上述化合物中，在40℃下搅拌16小时。用2N盐酸调节至酸性，用氯仿提取。用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。滤取析出物，用醚洗净后，在减压下干燥，得到题述化合物(342mg，Y.58％)。
1H NMR；(DMSO-d6)δ(ppm)：3.1(3H，s)，5.4(2H，s)，7.2-7.3(2H，m)，7.6(1H，d)，8.0(1H，d)，8.2(1H，d).
ESI/MS(m/z)：206(M+H)+，204(M-H)-.
[中间体实施例46]
1-乙酸基甲基-1H-吲哚-3-羧酸
将1H-吲哚-3-羧酸甲酯(400mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(6ml)中，冷却到0℃。分两次添加氢化钠(500mg)，就那样搅拌30分钟。在0℃下利用15分钟慢慢滴下乙酸溴甲酯(0.32ml)，回到室温并搅拌45分钟。冷却到0℃，加水后，用2N盐酸调节至酸性，用乙酸乙酯提取。用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣供给到柱色谱(流出溶剂：二氯甲烷∶甲醇为50∶1)，得到题述化合物(354mg，Y.61％)。
1H NMR；(DMSO-d6)δ(ppm)：2.0(3H，s)，6.2(2H，s)，7.2-7.4(2H，m)，7.6(1H，d)，7.9(1H，s)，8.0(1H，d).
ESI/MS(m/z)：233(M+H)+.
[中间体实施例47]
1-苄氧基甲基-1H-吲哚-5-二羧酸
将1H-吲哚-5-羧酸甲酯(500mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(6.0ml)中。冷却到0℃，添加氢化钠(230mg)，搅拌30分钟。添加苄基氯甲基醚(1.2ml)，在室温下搅拌2小时。用乙酸乙酯提取，用2N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净有机相。用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将1，4-二噁烷(10ml)和1N氢氧化钠水溶液(5ml)添加到残渣中，在40℃下搅拌22小时。用2N盐酸调节至酸性后，用氯仿提取。用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。滤取析出物，用正己烷洗净后，在减压下干燥，得到题述化合物(740mg，Y.92％)。
1H NMR；(DMSO-d6)δ(ppm)：4.4(2H，s)，5.7(2H，s)，6.6(1H，d)，7.2-7.4(5H，m)，7.6-7.7(3H，m)，7.8(1H，d)，8.2(1H，s).
ESI/MS(m/z)：280(M-H)-.
[中间体实施例48]
1-羟甲基-1H-吲哚-5-羧酸
将在中间体实施例47中得到的1-苄氧基甲基-1H-吲哚-5-羧酸(380mg)悬浊于乙醇(6.5ml)中。添加10％钯-碳(190mg)，在氢环境下、在60℃下搅拌47小时。滤去不溶物，在减压下浓缩。将残渣供给到柱色谱(流出溶剂：二氯甲烷∶甲醇为50∶1)，得到题述化合物(120mg，Y.48％)。
1H NMR；(DMSO-d6)δ(ppm)：5.5(2H，s)，6.5(1H，d)，7.5(1H，d)，7.6(1H，d)，7.7(1H，d)，8.2(1H，s).
[中间体实施例49]
1-甲氧基甲基-1H-吲哚-5-羧酸
参考中间体实施例45的方法，由1H-吲哚-5-羧酸甲酯(500mg)和氯甲基甲醚(0.43ml)得到题述化合物(190mg，Y.70％)。
1H NMR；(DMSO-d6)δ(ppm)：5.5(2H，s)，6.5(1H，d)，7.5(1H，d)，7.6(1H，d)，7.7(1H，d)，8.2(1H，s).
[中间体实施例50]
1-(2，2-二甲基)丙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸
将5-甲氧基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(357mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(17ml)溶液中。分三次添加氢化钠(209mg)，就那样搅拌15分钟。滴下碘化新戊烷(0.35ml)，在80℃下搅拌15小时。用乙酸乙酯稀释，用2N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净有机相。用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣供给到分取用薄层色谱(展开溶剂：乙酸乙酯∶正己烷1∶3)，得到1-(2，2-二甲基)丙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸新戊酯(114mg，Y.20％)、1-(2，2-二甲基)丙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(130mg，Y.27％)。
将1，4-二噁烷(2.5ml)和1N氢氧化钠水溶液(2.5ml)添加到上述得到的1-(2，2-二甲基)丙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸新戊酯(114mg)中，在40℃下搅拌15小时。添加乙醇(3ml)，在70℃下搅拌24小时。用2N盐酸调节至酸性，用氯仿提取。用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩，得到题述化合物(73mg，Y.81％)。
1H NMR；(DMSO-d6)δ(ppm)：0.9(9H，s)，3.7(3H，s)，4.0(2H，s)，6.8(1H，dd)，7.4(1H，d)，7.5(1H，d)，7.8(1H，s).
ESI/MS(m/z)：262(M+H)+，260(M-H)-.
[中间体实施例51]
1-(2，2-二甲基)丙基-5-甲基-1H-吲哚-3-羧酸
与中间体实施例50的方法-样，由5-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯得到题述化合物。
1H NMR；(DMSO-d6)δ(ppm)：0.9(9H，s)，2.4(3H，s)，4.0(2H，s)，7.0(1H，d)，7.4(1H，d)，7.8(1H，s)，7.8(1H，s).
ESI/MS(m/z)：246(M+H)+，244(M-H)-.
[中间体实施例52]
1-(2，2-二甲基)丙基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸
将1-(2，2-二甲基)丙基-5甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸(102mg)溶解于二氯甲烷(3ml)中，冷却到-78℃。慢慢滴下1M三溴化硼/二氯甲烷溶液(1.2ml)，一边从-78℃回到0℃-边搅拌1小时。用氯仿稀释，用1N氢氧化钠水溶液调节至碱性，分取有机相。水相用2N盐酸调节至酸性，用氯仿提取，用无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩，得到题述化合物(78mg，Y.80％)。
1H NMR；(DMSO-d6)δ(ppm)：0.9(9H，s)，3.9(2H，s)，6.6(1H，dd)，7.3-7.4(2H，m)，7.8(1H，s)，8.9(1H，brs).
ESI/MS(m/z)：248(M+H)+，246(M-H)-.
[中间体实施例53]
1-(2，2-二甲基丙酸基甲基)-1H-吲哚-3-羧酸
用冰冷却1H-吲哚-3-羧酸(400mg)的N，N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液，添加氢化钠(218mg)，搅拌30分钟。添加2，2-二甲基丙酸氯甲酯(373mg)，回到室温，搅拌2小时。加水并用醚洗净水相。用2N盐酸调节水相至酸性，用醚提取。用饱和食盐水洗净有机相，用无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩，得到橙色结晶的题述化合物(540mg，Y.79％)
ESI/MS(m/z)：276(M+H)+，274(M-H)-.
[中间体实施例54]
1-叔丁氧基羰甲基-1H-吲哚-5-羧酸
用冰冷却1H-吲哚-5-羧酸苄酯(600mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液，添加氢化钠(115mg)，搅拌30分钟。添加溴乙酸叔丁酯(562mg)，搅拌2小时。加水，使水相为中性，用二氯甲烷提取。用无水硫酸钠干燥有机相。在减压下浓缩，得到1-叔丁氧基羰甲基-1H-吲哚-5-羧酸苄酯(944mg，Y.quant.)。
将上述得到的1-叔丁氧基羰甲基-1H-吲哚-5-羧酸苄酯(800mg)溶解于乙醇中，添加5％钯-碳(160mg)，在氢环境下、在室温下搅拌一宿。滤去不溶物，在减压下浓缩滤液，得到题述化合物(670mg，Y.quant.)。
ESI/MS(m/z)：276(M+H)+，274(M-H)-.
[中间体实施例55]
1-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-羧酸
将二氯甲烷(2ml)和三乙基硅烷(1ml)添加到1-甲基-1H-吲哚-5-羧酸(100mg)中。冷却到0℃，滴下三氟乙酸(1ml)，回到室温，搅拌2小时。在减压下浓缩，滤取析出物。用醚洗净后，在减压下干燥，得到题述化合物(66mg，Y.65％)。
1H NMR；(DMSO-d6)δ(ppm)：2.7(3H，s)，2.9(2H，t)，3.4(2H，t)，6.4(1H，d)，7.5(1H，s)，7.6(1H，d).
ESI/MS(m/z)：178(M+H)+，176(M-H)-.
[中间体实施例56]
1-乙酰基-1H-吲哚-3-羧酸
将1H-吲哚-3-羧酸(400mg)、乙酸钠(0.96g)悬浊于乙酸酐(4.8ml)中。在110℃下搅拌16小时后，用氯仿提取。用2N盐酸洗净有机相，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣供给到柱色谱(流出溶剂：二氯甲烷∶甲醇为50∶1)，得到题述化合物(170mg，Y.34％)。
1H NMR；(DMSO-d6)δ(ppm)：2.7(3H，s)，7.3-7.4(2H，m)，8.0-8.1(1H，m)，8.3-8.4(1H，m)，8.4-8.5(1H，m).
ESI/MS(m/z)：202(M-H)-.
[中间体实施例57]
1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-羧酸
将1H-吲哚-5-羧酸(2.0g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中。添加苄基氯(1.53ml)、碳酸钙(3.4g)，在室温下搅拌39小时。用乙酸乙酯稀释并用2N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净有机相。用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。滤取析出的固体，用正己烷洗净后，在减压下干燥，得到吲哚-5-羧酸苄酯(2.6g，Y.85％)。
1H NMR；(DMSO-d6)δ(ppm)：5.3(2H，s)，6.6(1H，s)，7.3-7.5(7H，m)，7.7(1H，d)，8.3(1H，s)，11.5(1H，brs).
ESI/MS(m/z)：252(M+H)+，250(M-H)-.
将上述得到的吲哚-5-羧酸苄酯(1.0g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中。冷却到0℃，添加氢化钠(0.32g)，搅拌30分钟。添加乙酰氯(1.3ml)，在室温下搅拌8小时。用乙酸乙酯稀释，用2N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净有机相。有机相用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣供给到柱色谱(流出溶剂：乙酸乙酯∶正己烷为1∶7→1∶4)，得到1-乙酰基-1H-吲哚-5-羧酸苄酯(1.1g，Y.97％)。
1H NMR；(DMSO-d6)δ(ppm)：2.6(3H，s)，5.3(2H，s)，6.9(1H，d)，7.3-7.5(5H，m)，7.9(1H，dd)，7.9(1H，d)，8.3(1H，d)，8.4(1H，d).
ESI/MS(m/z)：294(M+H)+，292(M-H)-.
将上述得到的1-乙酰基-1H-吲哚-5-羧酸苄酯(550mg)悬浊于乙醇(9ml)中。添加10％钯-碳，在氢环境下、在室温下搅拌16小时。滤去不溶物后，在减压下浓缩。滤取析出的结晶，用醚洗净后，在减压下干燥，得到题述化合物(180mg，Y.48％)。
1H NMR；(DMSO-d6)δ(ppm)：2.1(3H，s)，3.1(2H，t)，4.1(2H，t)，7.7-7.8(2H，m)，8.0(1H，d).
ESI/MS(m/z)：206(M+H)+，204(M-H)-.
[中间体实施例58]
1-乙酰基-1H-吲哚-5-羧酸
将1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-羧酸(100mg)悬浊于1，4-二噁烷(3ml)中，添加2，3-二氯-5，6-二氰基-对苯醌(445mg)，在110℃下搅拌16小时后，滤去固态物后，在减压下浓缩。将残渣供给到分取用薄层色谱(展开溶剂：二氯甲烷∶甲醇为20∶1)，得到题述化合物(98mg，Y.99％)。
1H NMR；(DMSO-d6)δ(ppm)：2.6(3H，s)，6.8(1H，d)，7.9(1H，d)，7.9(1H，d)，8.2(1H，s)，8.3(1H，d).
ESI/MS(m/z)：203(M+H)+，202(M-H)-.
[中间体实施例59]
1-苯酰基-1H-吲哚-5-羧酸
用冰冷却1H-吲哚-5-羧酸苄酯(300mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液，添加氢化钠(58mg)，搅拌30分钟。添加苯酰氯(202mg)，搅拌2小时。用二氯甲烷烯释，用2N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净有机相。用无水硫酸钠干燥有机相。在减压下浓缩，得到橙色结晶的1-苯酰基-1H-吲哚-5-羧酸苄酯(500mg，Y.quant.)。
将上述得到的1-苯酰基-1H-吲哚-5-羧酸苄酯(100mg)溶解于乙醇中，添加5％钯-碳(20mg)，在氢环境下、在室温下搅拌一宿。滤去不溶物，在减压下浓缩滤液，得到白色结晶的题述化合物(50mg，Y.66％)。
ESI/MS(m/z)：266(M+H)+，264(M-H)-.
[中间体实施例60]
1-(2，2-二甲基丙酰基)-1H-吲哚-5-羧酸
用冰冷却1H-吲哚-5-羧酸苄酯(276mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液，添加氢化钠(53mg)，搅拌30分钟。添加2，2-二甲基丙酰氯(162mg)，搅拌2小时。加水，使水相为中性，用二氯甲烷提取，用无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩，得到淡橙色结晶的1-(2，2二甲基丙酰基)-1H-吲哚-5-羧酸苄酯(320mg，Y.87％)。
将上述得到的1-(2，2二甲基丙酰基)-1H-吲哚-5-羧酸苄酯(220mg)溶解于乙醇中，添加5％钯-碳(44mg)，在氢环境下、在室温下搅拌一宿。滤去不溶物，在减压下浓缩滤液，得到白色结晶的题述化合物(140mg，Y.86％)。
ESI/MS(m/z)：246(M+H)+，244(M-H)-.
[中间体实施例61]
4-甲氧基苯并噻唑-6-羧酸
4-氨基-3-甲氧基苯甲酸(1.0g)和硫氰酸铵(910mg)溶解于甲醇(15ml)中。在0℃下，向其中慢慢滴下溴(0.30ml)的甲醇(3.0ml)溶液。然后，在室温下搅拌2小时，加冰(50g)。滤取析出的结晶，在减压下干燥，将所得到的白色结晶(760mg)溶解于水(3.0ml)和乙醇(3.0ml)的混合溶剂中，在90℃下，与硫化钠(1.6g)-起搅拌2小时。冷却后，用90％甲酸使溶液为酸性，滤取析出的结晶，在减压下干燥，得到黄色结晶的4-氨基-5-巯基-3-甲氧基苯甲酸(670mg，Y.57％)。
1H NMR；(DMSO-d6)δ(ppm)：3.8(3H，s)，7.1(1H，brs)，7.4(1H，brs).
ESI/MS(m/z)：200(M+H)+，198(M-H)-.
将上述得到的4-氨基-5-巯基-3-甲氧基苯甲酸(670mg)溶解于90％甲酸(6.0ml)中，加热到50℃，向其中添加锌粉末(15mg)。在100℃下搅拌2小时，冷却后室温后，滤取析出的结晶，用水洗净后，在减压下干燥，得到白色结晶的题述化合物(470mg，Y.67％)。
1H NMR；(DMSO-d6)δ(ppm)：4.0(3H，s)，7.5(1H，d)，8.3(1H，d)，9.4(1H，s).
ESI/MS(m/z)：210(M+H)+，208(M-H)-.
[中间体实施例62]
5-甲氧基苯并噻唑-6-羧酸
用与中间体实施例61相同的方法，由4-氨基-2-甲氧基苯甲酸(2.8g)得到题述化合物(1.3g，Y.38％)。
ESI/MS(m/z)：210(M+H)+，208(M-H)-.
[中间体实施例63]
4-甲氧基-2-甲基苯并噻唑-6-羧酸
将4-氨基-3-巯基-5甲氧基苯甲酸(500mg)溶解于四氢呋喃(15ml)中，冷却到-78℃。添加乙酸酐(0.26ml)，利用30分钟回到室温，搅拌3小时。在减压下浓缩，得到白色结晶的题述化合物(550mg，Y.99％)。
1H NMR；(DMSO-d6)δ(ppm)：2.8(3H，s)，3.9(3H，s)，7.4(1H，s)，8.2(1H，s).
ESI/MS(m/z)：222(M-H)-.
[中间体实施例64]
4-甲氧基-2-三氟甲基苯并噻唑-6-羧酸
将4-氨基-3-巯基-5-甲氧基苯甲酸(400mg)溶解于四氢呋喃(15ml)中，冷却到-78℃。添加三氟乙酸酐(0.31ml)，利用30分钟回到室温，搅拌30分钟。在减压下浓缩，得到白色结晶的题述化合物(550mg，Y.99％)。
1H NMR；(DMSO-d6)δ(ppm)：4.0(3H，s)，7.6(1H，s)，8.5(1H，s).
[中间体实施例65]
2-甲基苯并噻唑-6-羧酸
将4-氨基苯甲酸(13g)和硫氰酸铵(6.9g)悬浊于甲醇(200ml)中，在冰浴中冷却到-15℃。慢慢滴下含有溴(4.7ml)的甲醇溶液(40ml)。回到室温，搅拌2小时，添加冰水(500ml)，滤取析出的结晶，用水、正己烷洗净。在减压下干燥，得到白色结晶的4-氨基-3-硫氰基苯甲酸(9.4g，Y.53％)。
1H NMR；(DMSO-d6)δ(ppm)：6.6(2H，brs)，6.8(1H，d)，7.7(1H，dd)，7.9(1H，d).
ESI/MS(m/z)：193(M-H)-.
将硫化钠(25g)悬浊于水(60ml)和乙醇(60ml)中，在40℃下，确认硫化钠溶解后，添加上述得到的4-氨基-3-硫氰基苯甲酸(10g)。升温到90℃，就那样搅拌2小时。回到室温，添加90％甲酸溶液调节到酸性，滤取析出的结晶，用水、正己烷洗净。在减压下干燥，得到淡黄色结晶的4-氨基-3-巯基苯甲酸(8.8g，Y.96％)。
1H NMR；(DMSO-d6)δ(ppm)：6.6(2H，brs)，6.8(1H，d)，7.7(1H，dd)，7.9(1H，d).
ESI/MS(m/z)：168(M-H)-.
将上述得到的4-氨基-3-巯基苯甲酸(170mg)和硫代乙酰胺(83mg)悬浊于乙二醇(1.5ml)中。添加浓盐酸(0.1ml)，在100℃下搅拌7小时。回到室温，添加冷水，滤取析出的结晶，用水、正己烷洗净。在减压下干燥，得到白色结晶的题述化合物(150mg，Y.78％)。
ESI/MS(m/z)：192(M-H)-.
[中间体实施例66]
4-甲氧基-2-苯基苯并噻唑-6-羧酸
将4-氨基-3-巯基-5-甲氧基苯甲酸(600mg)和硫代苯甲酰胺(450mg)悬浊于乙二醇(10ml)中。添加浓盐酸(1.0ml)，在60℃下搅拌7小时。回到室温，添加冷水，滤取析出的结晶，用水、正己烷洗净。在减压下干燥，得到白色结晶的题述化合物(280mg，Y.32％)。
1H NMR；(DMSO-d6)δ(ppm)：4.0(3H，s)，7.5(1H，d)，7.5-7.6(3H，m)，8.1-8.2(2H，m)，8.3(1H，d).
ESI/MS(m/z)：284(M-H)-.
[中间体实施例67]
2-苯基苯并噻唑-6-羧酸
用与中间体实施例66相同的方法，由4-氨基-3-巯基苯甲酸(1.7g)得到题述化合物(1.9g，Y.74％)。
ESI/MS(m/z)：254(M-H)-.
[中间体实施例68]
2-氧代-2，3-二氢苯并噻唑-6-羧酸
将4-氨基-3-巯基苯甲酸(680mg)溶解于四氢呋喃(20ml)中，添加碳酸钾(550mg)，在室温下搅拌30分钟。冷却到-78℃，添加三光气(400mg)，搅拌1小时。回到室温，在减压下将溶剂浓缩至三分之-。添加水(20ml)和甲酸，直到溶液为酸性，滤取析出的结晶，用水、正己烷洗净。在减压下干燥，得到白色结晶的题述化合物(740mg，Y.95％)。
1H NMR；(DMSO-d6)δ(ppm)：6.3(1H，brs)，7.1(1H，d)，7.8(1H，d)，8.1(1H，s).
ESI/MS(m/z)：194(M-H)-.
[中间体实施例69]
1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸
将4-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(7.0g)、氢氧化钠(5.7g)、碳酸钾(4.9g)、四丁基溴化铵(0.22)悬浊于甲苯(100ml)中。在40℃下搅拌1小时后，添加硫酸二甲酯(7.7ml)，搅拌2小时。用乙酸乙酯提取，用水洗净后，用无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩，得到4-甲基氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(7.3g，Y.97％)。
1H NMR；(DMSO-d6)δ(ppm)：3.0(d，3H)，3.8(s，3H)，7.0(d，1H)，8.00(dd，1H)，8.5-8.7(brs，1H)，8.6(d，1H).
ESI/MS(m/z)：325(M+H)+，323(M-H)-.
将上述得到的4-甲基氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(6.3g)悬浊于1，4-二噁烷(125ml)中。添加20％氢氧化钯(6.3g)，在氢环境下、在室温下，搅拌91小时。滤去不溶物后，在减压下浓缩。将残渣供给到柱色谱(流出溶剂：乙酸乙酯∶正己烷为1∶4→2∶3)，得到3-氨基-4-甲基氨基苯甲酸甲酯(3.3g，Y.62％)。
ESI/MS(m/z)：181(M+H)+，179(M-H)-.
将上述得到的3-氨基-4-甲基氨基苯甲酸甲酯(3.3g)溶解于甲酸(96ml)中。加水(4ml)，在90℃下搅拌3小时。在减压下浓缩，将乙酸乙酯添加到残渣中。用饱和碳酸氢钠水溶液洗净有机相，用无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩，得到1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(3.4g，Y.97％)。
1H NMR；(DMSO-d6)δ(ppm)：3.8(s，3H)，3.8(s，3H)，7.6(d，1H)，7.9(dd，1H)，8.2(d，1H)，8.3(s，1H).
ESI/MS(m/z)：191(M+H)+.
将上述得到的1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(500mg)溶解于甲醇(10ml)中。添加1N氢氧化钠水溶液(8ml)，在室温下搅拌4小时。加水后，用甲酸调节至酸性。滤取析出物，在减压下干燥，得到题述化合物(367mg，Y.79％)。
1H NMR；(DMSO-d6)δ(ppm)：3.8(s，3H)，7.6(d，1H)，7.8(dd，1H)，8.2(d，1H)，8.3(s，1H).
[中间体实施例70]
2-甲基苯并噁唑-6-羧酸
将4-氨基-3-羟基苯甲酸(4.9g)添加到乙酸(250ml)中，在130℃下搅拌3天。在减压下浓缩，滤取析出物。溶解于甲醇和氯仿中。在减压下浓缩，滤取析出物，用甲醇洗净，在减压下干燥，得到题述化合物(3.5g，Y.62％)。
1H NMR；(DMSO-d6)δ(ppm)：2.6(s，3H)，7.7(d，1H)，7.9(dd，1H)，8.1(d，1H).
ESI/MS(m/z)：178(M+H)+，176(M-H)-.
[中间体实施例71]
5-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚
将二甲苯(15ml)添加到4-甲基酞酸酐(3.0g)、尿素(1.2g)中，在150℃下搅拌一宿。冷却到室温后，滤取析出的结晶，用乙醇、水洗净。在减压下干燥，得到白色结晶的4-甲基酞酰亚胺(2.4g，Y.82％)。
1H NMR；(CDCl3)δ(ppm)：2.5(3H，s)，7.5(1H，d)，7.6(1H，s)，7.7(1H，s).
将上述得到的4-甲基酞酰亚胺(1.8g)悬浊于四氢呋喃(3ml)中，在室温下添加1N甲硼烷-四氢呋喃络合物(30ml)，在60℃下搅拌一宿。冷却到0℃，添加甲醇(2.8ml)、6N盐酸(3.2ml)，回流1小时。冷却到0℃，添加6N氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯提取后，用无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩，将残渣供给到柱色谱(流出溶剂：二氯甲烷→二氯甲烷∶甲醇10∶1→5∶1)，得到题述化合物(400mg，Y.27％)。
1H NMR；(CDCl3)δ(ppm)：2.3(3H，s)，2.7(1H，brs)，7.0(1H，s)，7.1(1H，s)，7.2(1H，d).
ESI/MS(m/z)：134(M+H)+.
参考中间体实施例71的方法，按照下述的反应式合成化合物。合成的化合物和数据如表4所示。(各记号与上述同义。)
Figure C20048000334200431
表4
  中间体实施例   化合物名   ESI/MS(m/z)
  72   5-氟-2，3-二氢-1H-异吲哚   138(M+H)<sup>+</sup>
  73   5-溴-2，3-二氢-1H-异吲哚   199(M+H)<sup>+</sup>
  74   5-氯-2，3-二氢-1H-异吲哚   155(M+H)<sup>+</sup>
  75   5-叔丁基-2，3-二氢-1H-异吲哚   176(M+H)<sup>+</sup>
  76   4-氟-2，3-二氢-1H-异吲哚   138(M+H)<sup>+</sup>
  77   4-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚   134(M+H)<sup>+</sup>
  78   4，7-二氯-2，3-二氢-1H-异吲哚   189(M+H)<sup>+</sup>
  79   4-羟基-2，3-二氢-1H-异吲哚   136(M+H)<sup>+</sup>
  80   5-羟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚   150(M+H)<sup>+</sup>
  81   5-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚   188(M+H)<sup>+</sup>
  82   4，5，6，7-四氯-2，3-二氢-1H-异吲哚   258(M+H)<sup>+</sup>
  83   5，6-二氯-2，3-二氢-1H-异吲哚   199(M+H)<sup>+</sup>
  84   4-羟基-6-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚   150(M+H)<sup>+</sup>
  85   4-甲氧基-6-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚   164(M+H)<sup>+</sup>
[中间体实施例86]
5-甲氧基-2，3-二氢-1H-异吲哚
将3，4-二甲基苯甲醚(3.0g)添加到四氯化碳中，添加N-溴琥珀酸酰亚胺(7.9g)、2，2’-偶氮二异丁腈(50mg)，回流-宿。冷却到室温后，滤过不溶物，在减压下浓缩滤液。将残渣供给到柱色谱(流出溶剂：正己烷∶乙酸乙酯25∶1→20∶1)，得到1，2-二溴甲基-4-甲氧基苯(1.2g，Y.19％)。
1H NMR；(CDCl3)δ(ppm)：3.8(3H，s)，4.6(2H，s)，4.6(2H，s)，6.8(1H，dd)，6.9(1H，d)，7.2(1H，d).
将氢化钠(0.35g)悬浊于N，N-二甲基甲酰胺(1.2ml)中，添加对甲苯磺酰胺(0.71g)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液，在室温下搅拌30分钟。在60℃下搅拌1小时后，在60℃下添加上述得到的1，2-二溴甲基-4-甲氧基苯(1.2g)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液。在室温下搅拌3小时后，添加乙酸乙酯，用水洗净。用无水硫酸钠干燥有机相，在减压下浓缩，得到磺酰衍生物。将该磺酰衍生物与苯酚(0.54g)、正丙醇(0.72ml)、48％氢溴酸(4.0ml)混合，在100℃下搅拌2小时。冷却后，用乙酸乙酯洗净。使水相为碱性，用氯仿提取，用无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩，得到题述化合物(89mg，Y.14％)。
1H NMR；(CDCl3)δ(ppm)：3.8(3H，s)，4.1-4.2(4H，m)，6.7-6.8(2H，m)，7.1-7.2(1H，m).
[中间体实施例87]
4-甲氧基-2，3-二氢-1H-异吲哚
由3，4-二甲基苯甲醚、利用与中间体实施例86同样的方法合成4-甲氧基-2，3-二氢-1H-异吲哚。
1H NMR；(CDCl3)δ(ppm)：3.8(3H，s)，4.2-4.3(4H，m)，6.7-7.2(3H，m).
[中间体实施例88]
2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure C20048000334200441
按照文献(Tetrahedoron，1993，49，1807-1820)记载的方法，由1-四氢萘酮(3.3ml)得到题述化合物(2.0g，Y.55％)。
ESI/MS(m/z)：148(M+H)+.
[中间体实施例89]
3-氨基-1-(1，3-二氢异吲哚-2-基)-3-甲基丁烷-1-酮
将2，3-二氢-1H-异吲哚(543mg)和3-氨基-3-甲基丁酸(700mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中。在0℃下，向其中添加N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(876mg)和羟基苯并三唑(689mg)后，在室温下搅拌-宿。在减压下浓缩，将水和乙酸乙酯添加到残渣中。分离有机相，将饱和碳酸氢钠水溶液添加到水相中，使pH值为9，用乙酸乙酯提取。用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩，得到褐色油状物的题述化合物(0.60g，Y.60％)。
1H NMR；(CDCl3)δ(ppm)：1.2(6H，s)，2.4(2H，s)，4.7-4.8(4H，m)，7.2-7.3(4H，m).
ESI/MS(m/z)：219(M+H)+.
参考中间体实施例89的方法，按照下述的反应式合成化合物。合成的化合物和数据如表5及表6所示。(各记号与上述同义)。
Figure C20048000334200451
表5
  中间体实施例   化合物名   ESI/MS(m/z)
90   3-氨基-3-甲基-1-(5-甲基-1，3-二氢异吲哚-2-基)丁烷-1-酮 233(M+H)<sup>+</sup>
91   3-氨基-1-(5-氟-1，3-二氢异吲哚-2-基)-3-甲基丁烷-1-酮 237(M+H)<sup>+</sup>
92   3-氨基-1-(5-溴-1，3-二氢异吲哚-2-基)-3-甲基丁烷-1-酮 298(M+H)<sup>+</sup>
93   3-氨基-1-(5-氯-1，3-二氢异吲哚-2-基)-3-甲基丁烷-1-酮 254(M+H)<sup>+</sup>
94   3-氨基-1-(5-叔丁基-1，3-二氢异吲哚-2-基)-3-甲基丁烷-1-酮 275(M+H)<sup>+</sup>
95   3-氨基-1-(4-氟-1，3-二氢异吲哚-2-基)-3-甲基丁烷-1-酮 237(M+H)<sup>+</sup>
96   3-氨基-3-甲基-1-(4-甲基-1，3-二氢异吲哚-2-基)丁烷-1-酮 233(M+H)<sup>+</sup>
97   3-氨基-1-(4，7-二氯-1，3-二氢异吲哚-2-基)-3-甲基丁烷-1-酮 288(M+H)<sup>+</sup>
表6
Figure C20048000334200461
[中间体实施例111]
2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸(2-氨基-2-甲基丙基)酰胺
将2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸(0.18g)悬浊于二氯甲烷(5ml)中，添加N，N-二甲基甲酰胺(1滴)。冷却到0℃，用10分钟滴下乙二酰氯(10μl)的二氯甲烷溶液(3ml)，就那样在0℃下搅拌1小时。然后，在室温下搅拌5小时，调整酰氯。将2-氨基-2-甲基丙基胺(0.11g)溶解于二氯甲烷中，添加三乙胺(0.33ml)，冷却到-78℃。用30分钟向其中滴下调整后的酰氯溶液，就那样搅拌30分钟。升温到室温，在室温下搅拌1小时。添加水，用2N盐酸使水相为酸性。用氯仿洗净后，用5N氢氧化钠水溶液使水相为碱性，用氯仿提取。用饱和食盐水洗净有机相，用无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩，得到黄色结晶的题述化合物(0.14g，Y.56％)。
ESI/MS(m/z)：248(M+H)+.
[中间体实施例112]
2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸(1-氨基环戊基甲基)酰胺
将2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸(0.31g)悬浊于四氢呋喃(7ml)中，添加N，N-二甲基甲酰胺(0.04ml)。在冰冷却的条件下，向其中滴下乙二酰氯(200μl)的四氢呋喃(0.8ml)溶液，在相同温度下搅拌1小时后，在室温下搅拌2小时。在-60℃以下添加碳酸钾(0.54g)后，滴下1-(氨甲基)环戊基胺(0.22g)的四氢呋喃(0.8ml)溶液。在-60℃以下搅拌30分钟后，在室温下搅拌22小时。在冰浴中添加水(6ml)，用6N盐酸调整pH值为2。用氯仿洗净，用5N氢氧化钠水溶液使水相pH值为12，用氯仿提取。用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩，得到题述化合物(57mg，Y.12％)。
1H NMR；(CDCl3)δ(ppm)：1.4-1.8(8H，m)，2.5(3H，s)，3.2-3.3(2H，m)，6.5，8.8，9.2(3H，s).
ESI/MS(m/z)：274(M+H)+，272(M-H)-.
[中间体实施例113]
2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸(4-氨基-4-甲基戊基)酰胺
将2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸(177mg)悬浊于四氢呋喃(5ml)中，添加N，N-二甲基甲酰胺(1滴)。在冰冷却的条件下，添加乙二酰氯(100μl)，在室温下搅拌30分钟。再用冰冷却，添加4-甲基-1，4-戊二胺(116μl)和三乙胺(0.21ml)，在室温下搅拌-宿。添加水、2N盐酸调节为酸性，用氯仿洗净。用5N氢氧化钠水溶液使水相为碱性，用氯仿提取，用无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩，得到淡黄化结晶的题述化合物(151mg，Y.55％)。
1H NMR；(CDCl3)δ(ppm)：1.1(6H，s)，1.7(4H，m)，2.5(3H，s)，3.4(2H，dd)，6.5(1H，s)，8.4(1H，brs)，8.7(1H，d)，9.1(1H，d).
ESI/MS(m/z)：276(M+H)+，274(M-H)-.
[中间体实施例114]
2-氨基-3-[(苯并噻唑-6-羰基)氨基]丙酸甲酯
将苯并噻唑-6-羧酸(358mg)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(382mg)、羟基苯并三唑(306mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，在冰冷却的条件下，搅拌30分钟。添加3-氨基-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸甲酯(560mg)的N，N-二甲基甲酰胺(8ml)溶液，在冰冷却～室温的条件下，搅拌17小时。在减压下浓缩后，添加水、乙酸乙酯，提取有机相。用10％柠檬酸水溶液、4％碳酸氢钠水溶液、水洗净后，用无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩，得到3-[(苯并噻唑-6-羰基)氨基]-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸甲酯(750mg，Y.98.8％)。
将上述得到的3-[(苯并噻唑-6-羰基)氨基]-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸甲酯(730mg)添加到用冰冷却的三氟乙酸(6ml)中，搅拌1小时。在减压下浓缩后，在冰冷却的条件下，添加醚，滤取析出的结晶，在减压下干燥，得到题述化合物(817mg，Y.quant.)。
ESI/MS(m/z)：394(M+H)+.
[中间体实施例115]
3-氨基-1-(1，3-二氢异吲哚-2-基)丙烷-1-酮
在0℃下，将N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.94g)添加到3-叔丁氧基羰基氨基丙酸(1.90g)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中。添加2，3-二氢-1H-异吲哚(1.00g)的N，N-二甲基甲酰胺溶液。回到室温，搅拌-宿。在减压下浓缩，将水、二氯甲烷添加到残渣中。分取有机相，用10％柠檬水溶液、4％碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净。用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。添加醚，滤取析出的结晶，在减压下干燥，得到淡橙色结晶的[3-(1，3-二氢异吲哚)-3-氧代丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.33g，Y.55％)。
将上述得到的[3-(1，3-二氢异吲哚)-3-氧代丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.33g)添加到用冰冷却的三氟乙酸(6ml)中，就那样搅拌30分钟。在减压下浓缩，将醚添加到残渣中，滤取析出的结晶，在减压下干燥，得到题述化合物(1.38g，Y.99％)。
ESI/MS(m/z)：191(M+H)+.
参考中间体实施例115的方法，按照下述的反应式合成化合物。合成的化合物和数据如表7所示。(各记号与上述同义)。
Figure C20048000334200491
表7
  中间体实施例   化合物名   ESI/MS(m/z)
116   3-氨基-1-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丙烷-1-酮 205(M+H)<sup>+</sup>
117   3-氨基-1-(2，3-二氢吲哚-1-基)丙烷-1-酮 191(M+H)<sup>+</sup>
118   4-氨基-1-(1，3-二氢异吲哚-2-基)丁烷-1-酮 205(M+H)<sup>+</sup>
  119   3-氨基-N-苯并噻唑-2-基丙酰胺   222(M+H)<sup>+</sup>
[中间体实施例120]
3-氨基-1-吲哚-1-基丙烷-1-酮
将作为中间实施例117的中间体而得到的[3-(2，3-二氢吲哚-1-基)-3-氧代丙基]氨基甲酸叔丁酯(290mg)、2，3-二氯-5，6-二氰基-对苯醌(510mg)悬浊于氯仿(40ml)中，回流30小时。冷却到室温后，滤去不溶物，用水洗净滤液后，用无水硫酸钠干燥有机相。在减压下浓缩，将残渣供给柱色谱(流出溶剂：二氯甲烷→二氯甲烷∶甲醇10∶1)，得到(3-吲哚-1-基-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(270mg，Y.95％)。
ESI/MS(m/z)：289(M+H)+，287(M-H)-.
将上述得到的(3-吲哚-1-基-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(260mg)添加到冰冷的三氟乙酸(2.0ml)中，就那样搅拌1小时。在减压下浓缩，将醚添加到残渣中，滤取析出的白色结晶。在减压下干燥，得到题述化合物的三氟乙酸盐(260g，Y.94％)。
1H NMR；(DMSO-d6)δ(ppm)：3.2-3.3(2H，m)，3.4(2H，t)，6.8(lH，d)，7.2(1H，t)，7.3(1H，t)，7.6(1H，d)，7.8(3H，brs)，7.9(1H，d)，8.3(1H，d).
ESI/MS(m/z)：189(M+H)+，187(M-H)-.
[中间体实施例121]
1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸(2-氨乙基)酰胺
在用冰冷却的条件下，将羟基苯并三唑(3.55g)、N-(3-二甲基氨丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(4.45g)添加到1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸(4.00g)的N，N-二甲基甲酰胺(40ml)溶液中。在室温下搅拌30分钟后，添加(2-氨乙基)氨基甲酸叔丁酯(3.65ml)，在室温下搅拌-宿。在减压下浓缩，将乙酸乙酯及水添加到残渣中。用10％柠檬酸水溶液、4％碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净水机相。用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩，得到作为无色结晶的{2-[(1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(4.02g，Y.57％)。
1H NMR；(DMSO-d6)δ(ppm)：1.4(9H，s)，2.5(3H，s)，3.4-3.6(4H，m)，4.1(3H，s)，5.0，7.5(2H，brs)，8.4(1H，s)，9.0(1H，s).
将上述得到的{2-[(1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(4.02g)添加到冰冷的三氟乙酸(20ml)中，就那样搅拌2小时。在减压下浓缩，添加醚，滤取析出的结晶。在减压下干燥，得到淡黄色结晶的题述化合物(3.52g，Y.84％)。
1H NMR；(DMSO-d6)δ(ppm)：2.5(3H，s)，3.0-3.1(2H，m)，3.5-3.6(2H，m)，4.0(3H，s)，7.8(3H，brs)，8.7(1H，s)，8.8(1H，brt)，9.0(1H，s).
参考中间体实施例121的方法，按照下述的反应式合成化合物。合成的化合物和数据如表8所示。(各记号与上述同义)。
Figure C20048000334200501
表8
  中间体实施例   化合物名   ESI/MS(m/z)
  122   苯并噻唑-6-羧酸(2-氨乙基)酰胺   222(M+H)<sup>+</sup>
  123   2-甲基苯并噻唑-6-羧酸(2-氨乙基)酰胺   236(M+H)<sup>+</sup>
  124   5-甲氧基苯并噻唑-6-羧酸(2-氨乙基)酰胺   252(M+H)<sup>+</sup>
  125   4-甲氧基苯并噻唑-6-羧酸(2-氨乙基)酰胺   252(M+H)<sup>+</sup>
  126   2-苯基苯并噻唑-6-羧酸(2-氨乙基)酰胺   298(M+H)<sup>+</sup>
  127   苯并噻唑-6-羧酸(4-氨丁基)酰胺   250(M+H)<sup>+</sup>
  128   1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸(2-氨乙基)酰胺   218(M+H)<sup>+</sup>
  129   异喹啉-3-羧酸(2-氨乙基)酰胺   216(M+H)<sup>+</sup>
  130   异喹啉-1-羧酸(2-氨乙基)酰胺   216(M+H)<sup>+</sup>
  131   喹啉-3-羧酸(2-氨乙基)酰胺   216(M+H)<sup>+</sup>
  132   喹啉-2-羧酸(2-氨乙基)酰胺   216(M+H)<sup>+</sup>
133   5-氧代-2，3-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-羧酸(2-氨乙基)酰胺 241(M+H)<sup>+</sup>
134   2，7-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸(2-氨乙基)酰胺 234(M+H)<sup>+</sup>
135   2，3-二氢苯并[1，4]二噁烷-6-羧酸(2-氨乙基)酰胺 223(M+H)<sup>+</sup>
136   2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸(2-氨乙基)酰胺 219(M+H)<sup>+</sup>
137   8-乙基-5-氧代-2-吡咯烷-1-基-5，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(2-氨乙基)酰胺 331(M+H)<sup>+</sup>
[中间体实施例138]
{叔丁氧基羰基-[2-(1，3-二氢异吲哚二-2-基)-2-氧代乙基]氨基} 乙酸
将Boc亚胺啶乙酸(580mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(3.5ml)中，添加N-(3-二甲基氨丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(480mg)，在室温下搅拌1小时。添加2，3-二氢-1H-异吲哚(280μl)，然后在室温下搅拌-宿。在减压下浓缩，将10％柠檬酸水溶液、乙酸乙酯添加到残渣中。分取有机相，用4％碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净，然后，用无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩，将残渣供给到柱色谱(流出溶剂：二氯甲烷∶甲醇20∶1→10∶1)，得到题述化合物(270mg，Y.33％)。
1H NMR；(DMSO-d6)δ(ppm)：1.4(9H，s)，3.9(2H，s)，4.2(2H，s)，4.8(4H，d)，7.2-7.3(4H，m).
ESI/MS(m/z)：335(M+H)+，333(M-H)-.
参考中间体实施例138的方法，按照下述的反应式合成化合物。合成的化合物和数据如表9所示。(各记号与上述同义)。
Figure C20048000334200521
表9
  中间体实施例   化合物名   ESI/MS(m/z)
139   {叔丁氧基羰基-[2-(2，3-二氢吲哚-1-基)-2-氧代乙基]氨基}乙酸   335(M+H)<sup>+</sup>336(M-H)<sup>-</sup>
140   {叔丁氧基羰基-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-氧代乙基]氨基}乙酸   349(M+H)<sup>+</sup>347(M-H)<sup>-</sup>
141   {叔丁氧基羰基-[2-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-2-氧代乙基]氨基}乙酸   349(M+H)<sup>+</sup>347(M-H)<sup>-</sup>
142   [叔丁氧基羰基(异喹啉-3-基羰甲基)氨基]乙酸   360(M+H)<sup>+</sup>358(M-H)<sup>-</sup>
143   [叔丁氧基羰基(喹啉-2-基羰甲基)氨基]乙酸   360(M+H)<sup>+</sup>358(M-H)<sup>-</sup>
144   {叔丁氧基羰基-[(2-甲基喹啉-4-基羰基)甲基]氨基}乙酸   374(M+H)<sup>+</sup>372(M-H)<sup>-</sup>
145   {叔丁氧基羰基-[(3-甲基噌啉-5-基羰基)甲基]氨基}乙酸   375(M+H)<sup>+</sup>373(M-H)<sup>-</sup>
146   {叔丁氧基羰基-[(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基羰基)甲基]氨基}乙酸   391(M+H)<sup>+</sup>389(M-H)<sup>-</sup>
147   [(苯并噻唑-2-基羰甲基)-叔丁氧基羰基氨基]乙酸   366(M+H)<sup>+</sup>364(M-H)<sup>-</sup>
148   {叔丁氧基羰基-[(9H-嘌呤-6-基羰基)甲基]氨基}乙酸   351(M+H)<sup>+</sup>349(M-H)<sup>-</sup>
149   {叔丁氧基羰基-[(2-甲基磺胺[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基羰基)甲基]氨基}乙酸   397(M+H)<sup>+</sup>395(M-H)<sup>-</sup>
150   {叔丁氧基羰基-[2-(八氢喹啉-1-基)-2-氧代乙基]氨基}乙酸   355(M+H)<sup>+</sup>353(M-H)<sup>-</sup>
[实施例1]
(S)-2，7-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸{2-[(2-氰基吡咯烷 -1-基)-2-氧代乙氨基]-2-甲基丙基}酰胺
将N，N-羰基二咪唑(930mg)添加到2，7-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸(1.00g)的四氢呋喃(30ml)溶液中，在室温下搅拌4小时。在用冰冷却的条件下，将该搅拌后的溶液慢慢滴下到(S)-1-[(2-氨基-1，1-二甲基乙基)氨基乙酰基]吡咯烷-2-腈二盐酸盐(1.56g)、三乙胺(3.6ml)的四氢呋喃(30ml)溶液中。回到室温，搅拌一宿。在减压下浓缩，将二氯甲烷添加到残渣中。滤去不溶物，在减压下浓缩滤液。将残渣供给到柱色谱(流出溶剂：二氯甲烷∶甲醇50∶1)，得到题述化合物(690mg，Y.33％)。在10℃下，将4N盐酸/1，4-二噁烷(0.50ml)添加到所得到的化合物(690mg)的1，4-二噁烷(5.0ml)溶液中，搅拌10分钟。添加醚，滤取析出的结晶。在减压下干燥，得到黄色结晶的题述化合物的盐酸盐(670mg，Y.90％)。
1H NMR；(DMSO-d6)δ(ppm)：1.37(6H，s)，2.05-2.31(4H，m)，2.47(3H，s)，2.87(3H，s)，3.30-3.80(4H，m)，4.10-4.30(2H，m)，4.84-4.86(1H，m)，6.60(1H，s)，8.68(1H，s)，8.93-8.97(3H，m).
参考实施例1的方法，按照下述的反应式合成化合物。合成的化合物和数据如表10～表17所示。
Figure C20048000334200531
表10
  实施例 A ESI/MS(m/z) 1H NMR
2 2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基 384(M+H)<sup>+</sup>382(M-H)<sup>-</sup>   (DMSO-d<sub>6</sub>)δ(ppm)·136(6H，s)，2.00-2.30(4H，m)，2.50(3H，s)，3.30-3.80(4H，m)，4.10-4.30(2H，m)，4.80(1H，m)，6.63(1H，s)，8.80-8.90(3H，m)，9.50(1H，s).
3 ，5，7-三甲基吡唑并，5-a]嘧啶-6-基 412(M+H)<sup>+</sup>410(M-H)<sup>-</sup>   (DMSO-d<sub>6</sub>)δ(ppm)：1.37(6H，s)，1.98-2.09(2H，m)，2.18-2.27(2H，m)，2.43(3H，s)，2.47(3H，s)，2.66(3H，s)，3.52-3.63(1H，m)，3.62(2H，d)，3.71-3.76(1H，m)，4.10-4.21(2H，m)，4.86(1H，dd)，6.44(1H，s)，8.92(1H，brt)，9.12(2H，brs).
4 7-甲氧基-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基 428(M+H)<sup>+</sup>426(M-H)<sup>-</sup>   (DMSO-d<sub>6</sub>)δ(ppm)：1.34(6H，s)，1.97-2.08(2H，m)，2.15-2.22(2H，m)，2.31(3H，s)，2.45(3H，s)，3.17(3H，s)，3.48-3.57(3H，m)，3.70-3.75(1H，m)，4.02-4.09(2H，m)，4.86(1H，dd)，6.30(1H，s)，8.68(1H，brt)，9.00-9.06(2H，m).
表11
  实施例 A ESI/MS(m/z) 1H NMR
5 5，7-二甲基-2-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基 474(M+H)<sup>+</sup>472(M-H)<sup>-</sup>   (DMSO-d<sub>6</sub>)δ(ppm)：1.38(6H，s)，2.02-2.10(2H，m)，2.19-2.25(2H，m)，2.52(3H，s)，2.75(3H，s)，3.53-3.76(4H，m)，4.11(1H，dd)，4.18(1H，dd)，4.87(1H，dd)，7.18(1H，s)，7.44(1H，t)，7.51(2H，dd)，8.07(2H，d)，8.94(1H，t)，9.10(2H，brs).
6 2-甲基-7-三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基 440(M+H)<sup>+</sup>438(M-H)<sup>-</sup>   (DMSO-d<sub>6</sub>)δ(ppm)：1.37(6H，s)，2.02-2.10(2H，m)，2.19-2.24(2H，m)，2.53(3H，s)，3.49-3.62(3H，m)，3.69-3.74(1H，m)，4.13-4.16(2H，m)，4.86(1H，dd)，6.94(1H，s)，9.00(2H，brs)，9.09(1H，t)，9.77(1H，s).
7   2-叔丁基-5，7-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基 454(M+H)<sup>+</sup>452(M-H)<sup>-</sup>   (DMSO-d<sub>6</sub>)δ(ppm)：1.36(15H，s)，2.01-2.10(2H，m)，2.19-2.24(2H，m)，2.47(3H，s)，2.66(3H，s)，3.51-3.71(4H，m)，4.11-4.19(2H，m)，4.87(1H，dd)，6.52(1H，s)，8.80(1H，t)，9.08(2H，brs).
8 2-叔丁基-7-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基 440(M+H)<sup>+</sup>438(M-H)<sup>-</sup>   (DMSO-d<sub>6</sub>)δ(ppm)：1.36(6H，s)，1.38(9H，s)，1.97-2.08(2H，m)，2.19-2.25(2H，m)，2.88(3H，s)，3.51-3.58(3H，m)，3.70-3.76(1H，m)，4.12-4.17(2H，m)，4.87(1H，dd)，6.73(1H，s)，8.68(1H，s)，8.91(1H，t)，8.95(2H，brs).
9 7-甲基-2-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基 460(M+H)<sup>+</sup>458(M-H)<sup>-</sup>   (DMSO-d<sub>6</sub>)δ(ppm)：1.39(6H，s)，2.03-2.11(2H，m)，2.19-2.25(2H，m)，2.96(3H，s)，3.54-3.69(4H，m)，4.11-4.23(2H，m)，4.88(1H，dd)，7.36(1H，s)，7.47(1H，t)，7.52(2H，dd)，8.10(2H，d)，8.77(1H，s)，9.01-9.06(3H，m).
10 7-甲氧基-5-甲基-2-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基 490(M+H)<sup>+</sup>488(M-H)<sup>-</sup>   (DMSO-d<sub>6</sub>)δ(ppm)：1.36(6H，s)，2.01-2.09(2H，m)，2.19-2.28(2H，m)，2.48(3H，s)，3.52-3.58(3H，m)，3.71-3.73(1H，m)，3.77(3H，s)，4.87(1H，dd)，7.09(1H，s)，7.45(1H，t)，7.51(2H，t)，7.98(2H，d)，8.69(1H，t)，8.97-9.01(2H，m).
11   5-羟基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基 400(M+H)<sup>+</sup>398(M-H)<sup>-</sup>   (DMSO-d<sub>6</sub>)δ(ppm)：1.31(6H，s)，2.05-2.27(4H，m)，2.32(3H，s)，3.52-3.68(5H，m)，3.96-4.08(2H，m)，4.82-4.85(1H，m)，6.15(1H，s)，8.55(1H，s)，9.36(1H，brt).
12   7-羟基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基 400(M+H)<sup>+</sup>398(M-H)<sup>-</sup>   (DMSO-d<sub>6</sub>)δ(ppm)：1.22(6H.s).2.05-2.27(4H，m)，2.28(3H，s)，3.48-3.53(4H，m)，3.63-3.69(1H，m)，3.79-3.89(2H，m)，4.79-4.82(1H，m)，5.97(1H，s)，8.47(1H，s)，9.65(1H，brt).
表12
  实施例 A ESI/MS(m/z) 1H NMR
13   2-羟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基 400(M+H)<sup>+</sup>398(M-H)<sup>-</sup>   (DMSO-d<sub>6</sub>)δ(ppm)，1.05(6H.s).1.96-2.23(4H，m)，3.16-3.51(5H，m)，3.60-3.66(1H，m)，4.68(2H，s)，4.72-4.75(1H，m)，5.39(1H，brs)，6.71(1H，s)，8.44(1H，brt)，8.87(1H，d)，9.44(1H，d).
14   2-甲氧基甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基 414(M+H)<sup>+</sup>412(M-H)<sup>-</sup>   (DMSO-d<sub>6</sub>)δ(ppm)：1.35(6H，s)，1.98-2.29(4H，m)，3.36(3H，s)，3.57-4.15(6H，m)，4.63(2H，s)，4.82-4.85(1H，m)，6.77(1H，s)，8.94(1H，d)，9.11(1H，brt)，9.68(1H，d).
15 1H-吲哚-3-基 368(M+H)<sup>+</sup>366(M-H)<sup>-</sup>   (DMSO-d<sub>6</sub>)δ(ppm)：1.04(6H，s)，1.90-2.20(4H，m)，3.15-3.30(2H，m)，3.35-3.50(3H，m)，3.60-3.70(1H，m)，4.74(1H，q)，7.05-7.20(2H，m)，7.42(1H，d)，7.66(1H，brs)，8.05(1H，d)，8.10(1H，d)，11.56(1H，s).
16 1H-吲哚-5-基 368(M+H)<sup>+</sup>366(M-H)<sup>-</sup>   (DMSO-d<sub>6</sub>)δ(ppm)：1.33，1.34(6H，2s)，2.00-2.30(4H，m)，3.50-3.60(3H，m)，3.70-3.80(1H，m)，4.05-4.25(2H，m)，4.87(1H，q)，6.55(1H，s)，7.45(2H，t)，7.68(1H，dd)，8.21(1H，s)，8.59(1H，brt)，8.92(2H，brs)，11.43(1H，s).
17 1-甲基-1H-吲哚-2-基 382(M+H)<sup>+</sup>380(M-H)<sup>-</sup>   (DMSO-d<sub>6</sub>)δ(ppm)：1.34(6H，s)，1.95-2.15(2H，m)，2.15-2.30(2H，m)，3.45-3.65(3H，m)，3.70-3.80(1H，m)，3.98(3H，s)，4.00-4.25(2H，m)，4.87(1H，m)，7.12(1H，t)，724(1H，s)，7.29(1H，t)，7.54(1H，d)，7.66(1H，d)，8.73(1H，brs)，8.91(2H，brs).
18 1-甲基-1H-吲哚-3-基 382(M+H)<sup>+</sup>380(M-H)<sup>-</sup>   (DMSO-d<sub>6</sub>)δ(ppm)：1.33(6H，s)，2.00-2.24(4H，m)，3.53-3.57(5H，m)，3.67-3.75(1H，m)，3.85(3H，s)，4.12(1H，ddd)，4.16(1H，ddd)，4.86(1H，dd)，7.17(1H，dd)，7.24(1H，dd)，7.51(1H，d)，8.13(1H，d)，8.15(1H，s)，8.25(1H，t)，8.94(2H，brs).
19 1-甲基-1H-吲哚-4-基 382(M+H)<sup>+</sup>380(M-H)<sup>-</sup>   (DMSO-d<sub>6</sub>)δ(ppm)：1.35(6H，s)，2.00-2.30(4H，m)，3.50-3.65(3H，m)，3.65-3.80(1H，m)，3.83(3H，s)，4.00-4.25(2H，m)，4.86(1H，q)，6.84(1H，d)，7.24(1H，t)，7.44(1H，d)，7.57(1H，d)，7.64(1H，d)，8.51(1H，brt)，8.93(2H，brs).
20 1-甲基-1H-吲哚-5-基 382(M+H)<sup>+</sup>380(M-H)<sup>-</sup>   (DMSO-d<sub>6</sub>)δ(ppm)：1.34(6H，s)，1.90-2.30(4H，m)，3.20-3.45(2H，m)，3.45-3.65(2H，m)，3.70-3.80(1H，m)，3.83(3H，s)，4.00-4.25(2H，m)，4.87(1H，q)，6.55(1H，d)，7.43(1H，d)，7.51(1H，d)，7.73(1H，d)，8.20(1H，s)，8.59(1H，brs)，8.89(2H，brs).
表13
  实施例 A ESI/MS(m/z) 1H NMR
21 1-甲基-1H-吲哚-6-基 382(M+H)<sup>+</sup>380(M-H)<sup>-</sup>   (DMSO-d<sub>6</sub>)δ(ppm)：1.34(6H，s)，2.00-2.25(4H，m)，3.50-3.60(3H，m)，3.65-3.80(1H，m)，3.86(3H，s)，4.05-4.25(2H，m)，4.87(1H，q)，6.48(1H，d)，7.52(1H，d)，7.62(2H，s)，8.06(1H，s)，8.63(1H，brt)，8.80-9.00(2H，brs).
22 1-甲基-1H-吲哚-7-基 382(M+H)<sup>+</sup>380(M-H)<sup>-</sup>   (DMSO-d<sub>6</sub>)δ(ppm)：1.37(6H，s)，1.95-2.15(2H，m)，2.15-2.30(2H，m)，3.50-3.65(3H，m)，3.65-3.80(1H，m)，3.76(3H，s)，4.05-4.25(2H，m)，4.86(1H，m)，6.51(1H，d)，7.08(1H，dd)，7.33(1H，d)，7.36(1H，d)，7.67(1H，d)，8.71(1H，brs)，8.95(1H，brs).
23 4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-基 412(M+H)<sup>+</sup>410(M-H)<sup>-</sup>   (DMSO-d<sub>6</sub>)δ(ppm)：1.33(6H，s)，2.00-2.15(2H，m)，2.15-2.30(2H，m)，3.50-3.60(3H，m)，3.70-3.80(1H，m)，3.90(3H，s)，3.96(3H，s)，4.05-4.25(2H，m)，4.88(1H，m)，6.60(1H，d)，7.12(1H，d)，7.22(1H，t)，7.34(1H，s)，8.63(1H，brt)，8.92(2H，brs).
24 6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-基 412(M+H)<sup>+</sup>410(M-H)<sup>-</sup>   (DMSO-d<sub>6</sub>)δ(ppm)：1.32(6H，s)，2.00-2.15(2H，m)，2.15-2.30(2H，m)，3.45-3.60(3H，m)，3.70-3.80(1H，m)，3.83(3H，s)，3.95(3H，s)，4.00-4.25(2H，m)，4.87(1H，m)，6.75(1H，d)，7.02(1H，s)，7.18(1H，s)，7.53(1H，d)，8.60(1H，s)，8.90(2H，brs).
25 4，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-基 442(M+H)<sup>+</sup>440(M-H)<sup>-</sup>   (DMSO-d<sub>6</sub>)δ(ppm)：1.32(6H，s)，1.95-2.15(2H，m)，2.15-2.30(2H，m)，3.45-3.60(3H，m)，3.70-3.80(1H，m)，3.82(3H，s)，3.86(3H，s)，3.92(3H，s)，4.00-4.25(2H，m)，4.87(1H，m)，6.24(1H，s)，6.62(1H，s)，7.27(1H，s)，8.49(1H，brt)8.88(2H，brs).
26   5-甲氧基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-基 426(M+H)<sup>+</sup>   (DMSO-d<sub>6</sub>)δ(ppm)：1.40(6H，s)，2.00-2.30(4H，m)，2.62(3H，s)，3.30-3.38(4H，m)，3.68(3H，s)，3.80(3H，s)，4.83-3.86(1H，m)，6.83(1H，dd)，7.32(1H，d)，7.40(1H，d)，7.80(1H，brs)，8.80-9.00(2H，m).
27 5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基 412(M+H)<sup>+</sup>410(M-H)<sup>-</sup>   (DMSO-d<sub>6</sub>)δ(ppm)：1.31(6H，s)，2.00-2.15(2H，m)，2.15-2.30(2H，m)，3.50-3.60(3H，m)，3.70-3.80(1H，m)，3.77(3H，s)，3.82(3H，s)，4.05-4.25(2H，m)，4.86(1H，m)，6.87(1H，dd)，7.42(1H，d)，7.64(1H，d)，8.05(1H，s)，8.14(1H，brt)，8.89(2H，brs).
28 7-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-5-基 412(M+H)<sup>+</sup>410(M-H)<sup>-</sup>   (DMSO-d<sub>6</sub>)δ(ppm)：1.33(6H，s)，2.00-2.15(2H，m)，2.15-2.30(2H，m)，3.50-3.60(3H，m)，3.70-3.80(1H，m)，3.94(3H，s)，4.02(3H，s)，4.00-4.25(2H，m)，4.87(1H，m)，6.49(1H，d)，7.19(1H，s)，7.30(1H，d)，7.82(1H，s)，8.64(1H，brt)，8.93(2H，brs).
表14
  实施例 A ESI/MS(m/z) 1HNMR
29 1-(2，2-二甲基丙基)-1H-吲哚-3-基 438(M+H)<sup>+</sup>436(M-H)<sup>-</sup>   (CDCl<sub>3</sub>)δ(ppm)：1.02(9H，s)，1.18(6H，s)，2.12-2.29(4H，m)，3.36-3.47(6H，m)，357-3.70(1H，m)，3.94(2H，s)，4.68-4.73(1H，m)，6.94-7.05(1H，m)，7.23-7.25(1H，m)，7.37-7.39(1H，m)，7.79(1H，s)，8.10-8.13(1H，m).
30 1-异丁基-1H-吲哚-3-基 424(M+H)<sup>+</sup>422(M-H)<sup>-</sup>   (CDCl<sub>3</sub>)δ(ppm)：0.94(6H，d)，1.19(6H，s)，2.10-2.29(5H，m)，3.37-3.48(6H，m)，3.58-3.62(1H，m)，3.93(2H，d)，4.67-4.75(1H，m)，6.87-6.97(1H，m)，7.25-7.27(1H，m)，7.35-7.37(1H，m)，7.78(1H，s)，8.11-8.13(1H，m).
31 1-(2，2-二甲基丙基)-1H-吲哚-5-基 438(M+H)<sup>+</sup>436(M-H)<sup>-</sup>   (DMSO-d<sub>6</sub>)δ(ppm)：0.93(9H，s)，1.35(6H，s)，1.98-2.29(4H，m)，3.54-3.62(5H，m)，3.71-3.74(1H，m)，4.03(2H，d)，4.07-4.19(2H，m)，4.84-4.86(1H，m)，6.56(1H，d)，7.38(1H，d)，7.58(1H，d)，7.72(1H，dd)，8.20(1H，d)，8.59(1H，brt)，8.94(1H，brs).
32 1-异丁基-1H-吲哚-5-基 424(M+H)<sup>+</sup>422(M-H)<sup>-</sup>   (DMSO-d<sub>6</sub>)δ(ppm)：0.84(6H，d)，1.35(6H，s)，1.98-2.29(5H，m)，3.54-3.65(6H，m)，3.71-3.74(1H，m)，4.02(2H，d)，4.07-4.19(2H，m)，4.84-4.86(1H，m)，6.56(1H，d)，7.44(1H，d)，7.55(1H，d)，7.73(1H，dd)，8.22(1H，s)，8.59(1H，brt)，8.96(1H，brs).
33 1-苄氧基甲基-1H-吲哚-3-基 488(M+H)<sup>+</sup>486(M-H)<sup>-</sup>   (DMSO-d<sub>6</sub>)δ(ppm)：1.33，1.34(6H，2s)，1.95-2.15(2H，m)，2.15-2.30(2H，m)，3.50-3.60(3H，m)，3.70-3.80(1H，m)，4.05-4.25(2H，m)，4.50(2H，s)，4.87(1H，m)，5.74(2H，s)，7.15-7.40(7H，m)，7.65(1H，d)，8.17(1H，d)，8.33(1H，s)，8.40(1H，brt)，8.93(2H，brs).
34 1-甲氧基甲基-1H-吲哚-3-基 412(M+H)<sup>+</sup>410(M-H)<sup>-</sup>   (DMSO-d<sub>6</sub>)δ(ppm)：1.04，1.05(6H，2s)，1.95-2.10(2H，m)，2.10-2.20(2H，m)，3.15-3.35(3H，m)，3.35-3.50(2H，m)，3.60-3.70(1H，m)，4.74(1H，m)，5.57(2H，s)，7.15-7.25(2H，m)，7.60(1H，d)，7.79(1H，brt)，8.13(1H，d).
35 1-乙酰氧基甲基-1H-吲哚-3-基 440(M+H)<sup>+</sup>438(M-H)<sup>-</sup>   (DMSO-d<sub>6</sub>)δ(ppm)：1.04(6H，s)，1.95-2.10(2H，m)，2.04(3H，s)，2.10-2.20(2H，m)，3.15-3.30(2H，m)，3.35-3.50(3H，m)，3.60-3.70(1H，m)，4.74(1H，m)，6.20(2H，s)，7.20(1H，t)，7.27(1H，t)，7.63(1H，d)，7.85(1H，brt)，8.13(1H，d)，8.19(1H，s).
36 1-苄氧基甲基-1H-吲哚-5-基 488(M+H)<sup>+</sup>486(M-H)<sup>-</sup>   (DMSO-d<sub>6</sub>)δ(ppm)：1.05(6H，s)，1.95-2.06(2H，m)，2.11-2.21(2H，m)，3.20-3.30(2H，m)，3.36-3.56(3H，m)，3.60-3.70(1H，m)，4.45(2H，s)，4.74-4.77(1H，m)，5.71(2H，s).
表15
  实施例 A ESI/MS(m/z) 1H NMR
37 1-羟甲基-1H-吲哚-5-基 398(M+H)<sup>+</sup>   (DMSO-d<sub>6</sub>)δ(ppm)：1.03，1.04(6H，2s)，1.95-2.20(4H，m)，3.20-3.30(2H，m)，3.40-3.60(3H，m)，3.60-3.70(1H，m)，4.75(1H，q)，5.53(2H，d)，6.51(1H，t)，6.55(1H，d)，7.48(1H，d)，7.59(1H，d)，7.70(1H，dd)，8.10-8.20(1H，m)，8.13(1H，d).
38 1-甲氧基甲基-1H-吲哚-5-基 412(M+H)<sup>+</sup>410(M-H)<sup>-</sup>   (DMSO-d<sub>6</sub>)δ(ppm)：1.03，1.04(6H，2s)，1.95-2.20(4H，m)，3.15(3H，s)，3.20-3.30(2H，m)，3.30-3.50(4H，m)，3.60-3.70(1H，m)，4.75(1H，q)，5.56(2H，s)，6.61(1H，d)，7.57(1H，d)，7.61(1H，d)，7.70(1H，dd)，8.14(1H，d)，8.20-8.30(1H，m).
39 1-(2，2-二甲基丙基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基 468(M+H)<sup>+</sup>466(M-H)<sup>-</sup>   (DMSO-d<sub>6</sub>)δ(ppm)：0.95(9H，s)，1.33(6H，s)，1.95-2.15(2H，m)，2.15-2.25(2H，m)，3.50-3.60(3H，m)，3.70-3.80(1H，m)，3.77(3H，s)，3.99(2H，s)，4.05-4.25(2H，m)，4.87(1H，m)，6.83(1H，dd)，7.51(1H，d)，7.67(1H，d)，8.07(1H，s)，8.33(1H，brt)，8.88(2H，brs).
40 1-(2，2-二甲基丙基)-5-甲基-1H-吲哚-3-基 452(M+H)<sup>+</sup>450(M-H)<sup>-</sup>   (DMSO-d<sub>6</sub>)δ(ppm)：O.95(9H，s)，1.32，1.33(6H，2s)，2.00-2.15(2H，m)，2.15-2.25(2H，m)，2.39(3H，s)，3.50-3.60(3H，m)，3.70-3.80(1H，m)，4.00(2H，s)，4.05-4.25(2H，m)，4.87(1H，m)，7.02(1H，d)，7.48(1H，d)，7.94(1H，s)，8.07(1H，s)，8.26(1H，brt)，8.92(2H，brs).
41 1-(2，2-二甲基丙基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基 454(M+H)<sup>+</sup>452(M-H)<sup>-</sup>   (DMSO-d<sub>6</sub>)δ(ppm)：0.94(9H，s)，1.31，1.32(6H，2s)，1.95-2.15(2H，m)，2.15-2.25(2H，m)，3.45-3.60(3H，m)，3.65-3.75(1H，m)，3.94(2H，s)，4.00-4.20(2H，m)，4.86(1H，m)，6.68(1H，dd)，7.37(1H，d)，7.52(1H，d)，8.00(1H，s)，8.16(1H，brt)，8.93(2H，brs).
42 1-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-1H-吲哚-5-基 482(M+H)<sup>+</sup>   (DMSO-d<sub>6</sub>)δ(ppm)：1.10(6H，s)，1.16(9H，s)，2.10-2.30(4H，m)，3.30-3.50(5H，m)，3.70-3.80(1H，m)，4.79-4.81(1H，m)，6.30(2H，s)，7.24-7.34(2H，m)，7.66-7.67(1H，m)，7.84(1H，brs)，8.19-8.21(1H，m)，8.24(1H，s).
43 1-叔丁氧基羰甲基-1H-吲哚-5-基 482(M+H)<sup>+</sup>   (DMSO-d<sub>6</sub>)δ(ppm)：1.10(6H，s)，1.43(9H，s)，2.00-2.20(4H，m)，3.20-3.30(2H，m)，3.40-3.50(3H，m)，3.60，3.70(1H，m)，5.00(2H，s)，6.57(1H，d)，7.40(2H，m)，7.67(1H，dd)，8.06(1H，brs)，8.13(1H，d).
44 1-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基 384(M+H)<sup>+</sup>382(M-H)<sup>-</sup>   (DMSO-d<sub>6</sub>)δ(ppm)：1.29(6H，s)，1.95-2.15(2H，m)，2.15-2.30(2H，m)，2.77(3H，s)，2.93(2H，t)，3.38(2H，t)，3.45-3.60(3H，m)，3.70-3.80(1H，m)，4.00-4.20(2H，m)，4.86(1H，m)，6.50(1H，d)，7.61(1H，s)，7.66(1H，d)，8.35(1H，brt)，8.83(2H，brs).
表16
  实施例 A ESI/MS(m/z) 1H NMR
45 1-乙酰基-1H-吲哚-3-基 410(M+H)<sup>+</sup>408(M-H)<sup>-</sup>   (DMSO-d<sub>6</sub>)δ(ppm)：1.36(6H，s)，2.00-2.30(4H，m)，2.72(3H，s)，3.50-3.70(3H，m)，3.70-3.85(1H，m)，4.10-4.30(2H，m)，4.88(1H，m)，7.30-7.50(2H，m)，8.19(1H，d)，8.34(1H，d)，8.70-8.80(1H，m)，8.80(1H，s)，8.95(2H，brs).
46 1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基 412(M+H)<sup>+</sup>410(M-H)<sup>-</sup>   (DMSO-d<sub>6</sub>)δ(ppm)：1.31(6h，s)，2.00-2.30(4H，m)，2.19(3H，s)，3.19(2H，t)，3.50-3.60(3H，m)，3.65-3.75(1H，m)，4.05-4.20(2H，m)，4.15(2H，t)，4.86(1H，q)，7.75(1H，d)，7.78(1H，s)，8.07(1H，d)，8.58(1H，t)，8.75-9.00(2H，m).
47 1-乙酰基-1H-吲哚-5-基 410(M+H)<sup>+</sup>408(M-H)<sup>-</sup>   (DMSO-d<sub>6</sub>)δ(ppm)：1.35(6H，s)，2.00-2.15(2H，m)，2.15-2.30(2H，m)，2.68(3H，s)，3.50-3.65(3H，m)，3.70-3.80(1H，m)，4.05-4.30(2H，m)，4.87(1H，m)，6.87(1H，d)，7.89(1H，d)，7.97(1H，d)，8.23(1H，s)，8.39(1H，d)，8.77(1H，brs)，8.91(2H，brs).
48 1-苯酰基-1H-吲哚-5-基 472(M+H)<sup>+</sup>470(M-H)<sup>-</sup>   (DMSO-d<sub>6</sub>)δ(ppm)：1.10(6H，m)，2.00-2.20(4H，m)，3.20-3.50(5H，m)，3.60-3.70(1H，m)，4.75-4.76(1H，m)，6.86(1H，d)，7.47-7.53(2H，m)，7.61-7.64(2H，m)，7.70-7.74(1H，m)，7.78(1H，d)，7.84-7.90(2H，m)，8.21(1H，brs)，8.28(1H，d).
49   1-(2，2-二甲基丙酰基)-1H-吲哚-5-基 452(M+H)<sup>+</sup>   (DMSO-d<sub>6</sub>)δ(ppm)，1.10(6H，s)，1.50(9H，s)，2.00-2.20(4H，m)，3.20-3.50(5H，m)，3.60-3.70(1H，m)，4.75-7.77(1H，m)，6.84(1H，d)，7.84(1H，dd)，8.15(1H，brs)，8.18(1H，d)，8.20(1H，brs)，8.40(1H，d).
50   1-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基 466(M+H)<sup>+</sup>464(M-H)<sup>-</sup>   (DMSO-d<sub>6</sub>)δ(ppm)：1.05(6H，s)，2.00-2.20(4H，m)，3.30-3.50(7H，m)，3.60-3.70(1H，m)，4.36(2H，t)，4.76-4.77(1H，m)，7.83(1H，d)，7.87(1H，brs)，8.11(1H，d)，8.21(1H，t).
51 苯并噻唑-6-基 386(M+H)<sup>+</sup>384(M-H)<sup>-</sup>   (DMSO-d<sub>6</sub>)δ(ppm)：1.37(6H，s)，2.08-2.26(4H，m)，3.36-3.38(2H，m)，3.71-3.73(2H，m)，4.12-4.18(2H，m)，4.84(1H，dd)，8.09(1H，dd)，8.19(1H，d)，8.76(1H，s)，8.93(2H，brs)，9.55(1H，s).
52 4-甲氧基-2-甲基苯并噻唑-6-基 430(M+H)<sup>+</sup>428(M-H)<sup>-</sup>   (DMSO-d<sub>6</sub>)δ(ppm)：1.35(6H，s)，1.90-2.24(4H，m)，2.81(3H，s)，3.49-3.60(4H，m)，4.01(3H，s)，4.09-4.18(2H，m)，4.87(1H，dd)，7.54(1H，d)，8.19(1H，d)，8.90(1H，t)，8.93(2H，brs).
表17
  实施例 A ESI/MS(m/z) 1H NMR
53   4-甲氧基-2-三氟甲基苯并噻唑-6-基 484(M+H)<sup>+</sup>482(M-H)<sup>-</sup>   (DMSO-d<sub>6</sub>)δ(ppm)：1.37(6H，s)，2.02-2.32(4H，m)，3.37-3.58(3H，m)，3.61(2H，d)，3.66-3.77(1H，m)，4.09(3H，s)，4.14-4.27(2H，m)，4.87(1H，d)，7.72(1H，s)，8.44(1H，s)，8.96(2H，brs)，9.09(1H，t).
54 4-甲氧基-2-苯基苯并噻唑-6-基 492(M+H)<sup>+</sup>490(M-H)<sup>-</sup>   (DMSO-d<sub>6</sub>)δ(ppm)：1.38(6H，s)，2.01-2.26(4H，m)，3.50-3.58(3H，m)，3.62(2H，d)，3.74-3.79(1H，m)，4.09(3H，s)，4.12-4.26(2H，m)，4.87(1H，dd)，7.60(3H，m)，7.64(1H，d)，8.11(2H，m)，8.33(1H，d)，9.02(2H，brs)，9.05(1H，t).
55   2-氧代-2，3-二氢苯并噻唑-6-基 402(M+H)<sup>+</sup>400(M-H)<sup>-</sup>   (DMSO-d<sub>6</sub>)δ(ppm)：1.18(6H，s)，2.18-2.35(4H，m)，3.35(2H，d)，3.41-3.51(1H，m)，3.46(2H，d)，3.62-3.69(1H，m)，4.77(1H，dd)，7.08(1H，d)，7.37(1H，t)，7.71(1H，dd)，7.92(1H，d).
56 1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基 383(M+H)<sup>+</sup>381(M-H)<sup>-</sup>   (DMSO-d<sub>6</sub>)δ(ppm)：1.36(6H，s)，1.95-2.30(4H，m)，3.50-3.65(2H，m)，3.65-3.75(2H，m)，4.03(3H，s)，4.05-4.25(2H，m)，4.87(1H，q)，7.96(1H，d)，8.09(1H，d)，8.42(1H，s)，8.85-9.10(2H，brs)，9.34(1H，brs).
57 2-甲基苯并噁唑-6-基 384(M+H)<sup>+</sup>382(4-H)<sup>-</sup>   (DMSO-d<sub>6</sub>)δ(ppm)：1.34(6H，s)，1.95-2.30(4H，m)，2.66(3H，s)，3.30-3.60(5H，m)，3.65-3.75(1H，m)，4.00-4.20(1H，m)，4.86(1H，q)，7.76(1H，d)，7.92(1H，dd)，8.19(1H，d)，8.74(1H，t)，8.75-8.90(1H，m).
58 异喹啉-3-基 380(M+H)<sup>+</sup>378(M-H)<sup>-</sup>   (DMSO-d<sub>6</sub>)δ(ppm)：1.37(6H，s)，2.08-2.23(4H，m)，3.30-3.80(4H，m)，4.10-4.80(2H，m)，4.86-4.87(1H，m)，7.85(1H，dd)，7.92(1H，dd)，8.30(1H，d)，8.23(1H，d)，8.65(1H，s)，9.00(2H，m)，9.30(1H，m)，9.46(1H，s).
59 茚满-2-基 369(M+H)<sup>+</sup>367(M-H)<sup>-</sup>   (DMSO-d<sub>6</sub>)δ(ppm)：1.27(6H，s)，1.95-2.25(4H，m)，3.00-3.20(4H，m)，3.26(1H，q)，3.30-3.45(2H，m)，3.52(1H，q)，3.65-3.75(1H，m)，4.00-4.20(2H，m)，4.86(1H，q)，7.10-7.25(4H，m)，8.33(1H，brs)，8.90(2H，brs).
[实施例60]
(S)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸{2-[2-(2-氰基吡咯烷- 1-基)-2-氧代乙氨基]-2-甲基丙基}甲基酰胺
参考实施例1的方法，由2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸(354mg)和(S)-1-[2-(1，1-二甲基-2-甲氨基乙氨基)乙酰基]吡咯烷-2-腈(450mg)得到题述化合物(210mg，Y.28％)。
1H NMR；(DMSO-d6)δ(ppm)：1.36(6H，s)，1.98(1H，brs)，2.00-2.30(4H，m)，2.50(3H，s)，2.90(3H，s)，3.30-3.80(4H，m)，4.10-4.30(2H，m)，4.80(1H，m)，6.63(1H，s)，8.80(1H，s)，9.50(1H，s).
ESI/MS(m/z)：398(M+H)+，396(M-H)-.
[实施例61]
(S)-1-{2-[3-(1.3-二氢异吲哚-2-基)-1，1-二甲基-3-氧代 丙氨基]乙酰基}吡咯烷-2-腈
将碳酸钾(370mg)和碘化钠(200mg)添加到3-氨基-1-(1，3-二氢异吲哚-2-基)-3-甲基丁烷-1-酮(0.55g)的丙酮溶液中。在用冰冷却的条件下，向其中添加(S)-1-(2’-氯乙酰基)吡咯烷-2-腈(467mg)，在室温下搅拌8小时。添加二氯甲烷，滤取不溶物，在减压下浓缩滤液。将残渣供给到柱色谱(流出溶剂：二氯甲烷∶甲醇20∶1)，得到题述化合物(0.54g，61％)。
1H NMR；(DMSO-d6)δ(ppm)：1.39，1.40(6H，2s)，2.00-2.25(4H，m)，2.85-2.95(2H，m)，3.30-4.10(4H，m)，4.71，4.90(4H，2s)，4.85-4.90(1H，m)，7.30-7.40(4H，m).
ESI/MS(m/z)：355(M+H)+.
参考实施例61的方法，按照下述的反应式合成化合物。合成的化合物和数据如表18～表22所示。(各记号与上述同义。)
Figure C20048000334200621
表18
  实施例 A D n R1 R2 R<sup>3</sup> R<sup>4</sup> E ESI/MS(m/z)
62   5-甲基-1，3-二氢异吲哚-2-基 -CO- 1 Me Me H CN -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- 369(M+H)<sup>+</sup>
63   5-氟-1，3-二氢异吲哚-2-基 -CO- 1 Me Me H CN -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- 373(M+H)<sup>+</sup>
64   5-溴-1，3-二氢异吲哚-2-基 -CO- 1 Me Me H CN -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   435(M+H)<sup>+</sup>433(M-H)<sup>-</sup>
65   5-氯-1，3-二氢异吲哚-2-基 -CO- 1 Me Me H CN -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   391(M+H)<sup>+</sup>389(M-H)<sup>-</sup>
66   5-叔丁基-1，3-二氢异吲哚-2-基 -CO- 1 Me Me H CN -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- 411(M+H)<sup>+</sup>
67   4-氟-1，3-二氢异吲哚-2-基 -CO- 1 Me Me H CN -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   373(M+H)<sup>+</sup>371(M-H)<sup>-</sup>
68   4-甲基-1，3-二氢异吲哚-2-基 -CO- 1 Me Me H CN -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   369(M+H)<sup>+</sup>367(M-H)<sup>-</sup>
69   4，7-二氯-1，3-二氢异吲哚-2-基 -CO- 1 Me Me H CN -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- 423(M+H)<sup>+</sup>
70   4-羟基-1，3-二氢异吲哚-2-基 -CO- 1 Me Me H CN -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   371(M+H)<sup>+</sup>369(M-H)<sup>-</sup>
71   5-羟甲基-1，3-二氢异吲哚-2-基 -CO- 1 Me Me H CN -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- 385(M+H)<sup>+</sup>
72   5-三氟甲基-1，3-二氢异吲哚-2-基 -CO- 1 Me Me H CN -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   423(M+H)<sup>+</sup>421(M-H)<sup>-</sup>
73   4，5，6，7-四氯-1，3-二氢异吲哚-2-基 -CO- 1 Me Me H CN -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- 491(M+H)<sup>+</sup>
74   5，6-二氯-1，3-二氢异吲哚-2-基 -CO- 1 Me Me H CN -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- 423(M+H)<sup>+</sup>
75   4-羟基-6-甲基-1，3-二氢异吲哚-2-基 -CO- 1 Me Me H CN -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- 385(M+H)<sup>+</sup>
76   4-甲氧基-6-甲基-1，3-二氢异吲哚-2-基 -CO- 1 Me Me H CN -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- 399(M+H)<sup>+</sup>
77   5-甲氧基-1，3-二氢异吲哚-2-基 -CO- 1 Me Me H CN -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- 385(M+H)<sup>+</sup>
78   4-甲氧基-1，3-二氢异吲哚-2-基 -CO- 1 Me Me H CN -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- 385(M+H)<sup>+</sup>
表19
Figure C20048000334200641
表20
  实施例 A D n R1 R2 R<sup>3</sup> R<sup>4</sup> E ESI/MS(m/z)
  98   苯并噻唑-6-基   -CONH-   1   H   H   H   H   -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   333(M+H)<sup>+</sup>
  99   苯并噻唑-6-基   -CONH-   1   H   H   H   CN   -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   372(M+H)<sup>+</sup>
  100   苯并噻唑-6-基   -CONH-   1   H   H   H   H   -CH<sub>2</sub>OCH<sub>2</sub>-   349(M+H)<sup>+</sup>
101   2-甲基苯并噻唑-6-基 -CONH- 1 H H H CN -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- 372(M+H)<sup>+</sup>
102   5-甲氧基苯并噻唑-6-基 -CONH- 1 H H H CN -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   388(M+H)<sup>+</sup>386(M-H)<sup>-</sup>
103   4-甲氧基苯并噻唑-6-基 -CONH- 1 H H H CN -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- 388(M+H)<sup>+</sup>
104   2-苯基苯并噻唑-6-基 -CONH- 1 H H H CN -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- 435(M+H)<sup>+</sup>
  105   苯并噻唑-6-基   -CONH-   3   H   H   H   CN   -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   386(M+H)<sup>+</sup>
106   1-甲基-1H-吲哚-2-基 -CONH- 1 H H H CN -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- 354(M+H)<sup>+</sup>
  107   异喹啉-3-基   -CONH-   1   H   H   H   CN   -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   352(M+H)<sup>+</sup>
  108   异喹啉-3-基   -CONH-   1   H   H   H   H   -SCH<sub>2</sub>-   345(M+H)<sup>+</sup>
  109   异喹啉-3-基   -CONH-   1   H   H   H   H   -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   327(M+H)<sup>+</sup>
  110   异喹啉-3-基   -CONH-   1   H   H   H   CN   -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   366(M+H)<sup>+</sup>
  111   异喹啉-3-基   -CONH-   1   H   H   H   H   -CH<sub>2</sub>OCH<sub>2</sub>-   343(M+H)<sup>+</sup>
  112   异喹啉-1-基   -CONH-   1   H   H   H   CN   -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   352(M+H)<sup>+</sup>
  113   异喹啉-1-基   -CONH-   1   H   H   H   H   -SCH<sub>2</sub>-   345(M+H)<sup>+</sup>
  114   异喹啉-1-基   -CONH-   1   H   H   H   H   -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   327(M+H)<sup>+</sup>
  115   异喹啉-1-基   -CONH-   1   H   H   H   H   -CH<sub>2</sub>OCH<sub>2</sub>-   343(M+H)<sup>+</sup>
  116   喹啉-3-基   -CONH-   1   H   H   H   CN   -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   352(M+H)<sup>+</sup>
表21
  实施例 A D n R1 R2 R<sup>3</sup> R<sup>4</sup> E ESI/MS(m/z)
  117   喹啉-3-基   -CONH-   1   H   H   H   H   -SCH<sub>2</sub>-   345(M+H)<sup>+</sup>
  118   喹啉-3-基   -CONH-   1   H   H   H   H   -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   327(M+H)<sup>+</sup>
  119   喹啉-3-基   -CONH-   1   H   H   H   CN   -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   366(M+H)<sup>+</sup>
  120   喹啉-3-基   -CONH-   1   H   H   H   H   -CH<sub>2</sub>OCH<sub>2</sub>-   343(M+H)<sup>+</sup>
  121   喹啉-2-基   -CONH-   1   H   H   H   CN   -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   352(M+H)<sup>+</sup>
122   1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基 -CONH- 1 H H H CN -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- 370(M+H)<sup>+</sup>
123   1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基 -CONH- 1 H H H H -SCH<sub>2</sub>- 363(M+H)<sup>+</sup>
124   1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基 -CONH- 1 H H H H -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- 345(M+H)<sup>+</sup>
125   1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基 -CONH- 1 H H H H -CH<sub>2</sub>OCH<sub>2</sub>- 361(M+H)<sup>+</sup>
126   5-氧代-2，3-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基 -CONH- 1 H H H CN -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- 377(M+H)<sup>+</sup>
127   5-氧代-2，3-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基 -CONH- 1 H H H H -SCH<sub>2</sub>- 370(M+H)<sup>+</sup>
128   5-氧代-2，3-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基 -CONH- 1 H H H H -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- 352(M+H)<sup>+</sup>
129   5-氧代-2，3-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基 -CONH- 1 H H H CN -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- 391(M+H)<sup>+</sup>
130   5-氧代-2，3-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基 -CONH- 1 H H H H -CH<sub>2</sub>OCH<sub>2</sub>- 368(M+H)<sup>+</sup>
131   2，7-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基 -CONH- 1 H H H CN -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- 370(M+H)<sup>+</sup>
132   2，7-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基 -CONH- 1 H H H H -SCH<sub>2</sub>- 363(M+H)<sup>+</sup>
133   2，3-二氢苯并[1，4]二噁烷-6-基 -CONH- 1 H H H CN -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- 359(M+H)<sup>+</sup>
134   2，3-二氢苯并[1，4]二噁烷-6-基 -CONH- 1 H H H H -SCH<sub>2</sub>- 352(M+H)<sup>+</sup>
135   2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基 -CONH- 1 H H H CN -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- 355(M+H)<sup>+</sup>
表22
  实施例 A D n R1 R2 R<sup>3</sup> R<sup>4</sup> E ESI/MS(m/z)
136   2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基 -CONH- 1 H H H H -SCH<sub>2</sub>- 348(M+H)<sup>+</sup>
137   2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基 -CONH- 1 H H H H -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- 330(M+H)<sup>+</sup>
138   2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基 -CONH- 1 H H H H -CH<sub>2</sub>OCH<sub>2</sub>- 346(M+H)<sup>+</sup>
139   8-乙基-5-氧代-2-吡咯烷-1-基-5，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基 -CONH- 1 H H H CN -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- 468(M+H)<sup>+</sup>
140   8-乙基-5-氧代-2-吡咯烷-1-基-5，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基 -CONH- 1 H H H H -SCH<sub>2</sub>- 461(M+H)<sup>+</sup>
141   8-乙基-5-氧代-2-吡咯烷-1-基-5，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基 -CONH- 1 H H H CN -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- 482(M+H)<sup>+</sup>
[实施例142]
(S)-1-{2-[2-(1，3-二氢异吲哚-2-基)-2-氧代乙氨基]乙酰基} 吡咯烷-2-腈
将{叔丁氧基羰基-[2-(1，3-二氢异吲哚-2-基)-2-氧代乙基]氨基}乙酸(260mg)、N-(3-二甲基氨丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(150mg)、羟基苯并三唑(120mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)中。向其中添加三乙胺(110μl)、(S)-吡咯烷-2-腈盐酸盐(100mg)，然后，在室温下搅拌21小时。在减压下浓缩后，将乙酸乙酯、10％柠檬酸水溶液添加到残渣中，分取有机相。用4％碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净有机相后，用无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩，将残渣供给到柱色谱(流出溶剂：二氯甲烷∶甲醇20∶1)，得到(S)-[2-(氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-[2-(1，3-二氢异吲哚-2-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯(290mg，Y.90％)。
ESI/MS(m/z)：413(M+H)+，411(M-H)-.
将上述得到的(S)-[2-(氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-[2-(1，3-二氢异吲哚-2-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯(280mg)溶解于1，4-二噁烷(1.0ml)中，在用冰冷却的条件下，添加4N盐酸/1，4-二噁烷(1.0ml)，搅拌30分钟。添加醚，滤取析出的结晶，在减压下干燥，得到题述化合物的盐酸盐(240mg，Y.quant)。
1H NMR；(DMSO-d6)δ(ppm)：2.03-2.19(4H，m)，3.36-3.44(2H，m)，3.57，4.10(4H，2s)，4.74，4.84(4H，2s)，4.86-4.88(1H，m)，7.32-7.39(4H，m).
ESI/MS(m/z)：313(M+H)+，311(M-H)-.
参考实施例142的方法，按照下述的反应式合成化合物。合成的化合物和数据如表23～表27所示。
Figure C20048000334200681
表23
  实施例   A   D   R<sup>4</sup>   E   ESI/MS(m/z)
  143   1，3-二氢异吲哚-2-基   -CO-   H   -SCH<sub>2</sub>-   306(M+H)<sup>+</sup>
  144   1，3-二氢异吲哚-2-基   -CO-   H   -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   288(M+H)<sup>+</sup>
  145   1，3-二氢异吲哚-2-基   -CO-   (±)CN   -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   327(M+H)<sup>+</sup>
表24
  实施例 A D R<sup>4</sup> E ES 1/MS(m/z)
  146   1，3-二氢异吲哚-2-基   -CO-   H   -CH<sub>2</sub>OCH<sub>2</sub>-   304(M+H)<sup>+</sup>
  147   1，3-二氢异吲哚-2-基   -CO-   H   -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   302(M+H)<sup>+</sup>
  148   2，3-二氢吲哚-1-基   -CO-   CN   -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   313(M+H)<sup>+</sup>
  149   2，3-二氢吲哚-1-基   -CO-   H   -SCH<sub>2</sub>-   306(M+H)<sup>+</sup>
  150   2，3-二氢吲哚-1-基   -CO-   H   -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   288(M+H)<sup>+</sup>
  151   2，3-二氢吲哚-1-基   -CO-   (±)CN   -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   327(M+H)<sup>+</sup>
  152   2，3-二氢吲哚-1-基   -CO-   H   -CH<sub>2</sub>OCH<sub>2</sub>-   304(M+H)<sup>+</sup>
  153   2，3-二氢吲哚-1-基   -CO-   H   -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   302(M+H)<sup>+</sup>
  154   3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基   -CO-   CN   -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   327(M+H)<sup>+</sup>
  155   3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基   -CO-   H   -SCH<sub>2</sub>-   320(M+H)<sup>+</sup>
  156   3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基   -CO-   H   -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   302(M+H)<sup>+</sup>
  157   3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基   -CO-   (±)CN   -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   341(M+H)<sup>+</sup>
  158   3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基   -CO-   H   -CH<sub>2</sub>OCH<sub>2</sub>-   318(M+H)<sup>+</sup>
  159   3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基   -CO-   H   -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   326(M+H)<sup>+</sup>
  160   3，4-二氢-2H-喹啉-1-基   -CO-   CN   -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   327(M+H)<sup>+</sup>
  161   3，4-二氢-2H-喹啉-1-基   -CO-   H   -SCH<sub>2</sub>-   320(M+H)<sup>+</sup>
  162   3，4-二氢-2H-喹啉-1-基   -CO-   H   -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   302(M+H)<sup>+</sup>
  163   3，4-二氢-2H-喹啉-1-基   -CO-   (±)CN   -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   341(M+H)<sup>+</sup>
表25
  实施例 A D R<sup>4</sup> E ESI/MS(m/z)
164   3，4-二氢-2H-喹啉-1-基 -CO- H -CH<sub>2</sub>OCH<sub>2</sub>- 318(M+H)<sup>+</sup>
165   3，4-二氢-2H-喹啉-1-基 -CO- H -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- 326(M+H)<sup>+</sup>
166 异喹啉-3-基 -NHCO- CN -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   338(M+H)<sup>+</sup>336(M-H)<sup>-</sup>
  167   异喹啉-3-基   -NHCO-   H   -SCH<sub>2</sub>-   331(M+H)<sup>+</sup>
  168   异喹啉-3-基   -NHCO-   H   -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   313(M+H)<sup>+</sup>
  169   异喹啉-3-基   -NHCO-   (±)CN   -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   352(M+H)<sup>+</sup>
  170   异喹啉-3-基   -NHCO-   H   -CH<sub>2</sub>OCH<sub>2</sub>-   329(M+H)<sup>+</sup>
  171   异喹啉-3-基   -NHCO-   H   -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   327(M+H)<sup>+</sup>
172 喹啉-2-基 -NHCO- CN -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   338(M+H)<sup>+</sup>336(M-H)-
  173   喹啉-2-基   -NHCO-   H   -SCH<sub>2</sub>-   331(M+H)<sup>+</sup>
  174   喹啉-2-基   -NHCO-   H   -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   313(M+H)<sup>+</sup>
  175   喹啉-2-基   -NHCO-   (±)CN   -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   352(M+H)<sup>+</sup>
  176   喹啉-2-基   -NHCO-   H   -CH<sub>2</sub>OCH<sub>2</sub>-   329(M+H)<sup>+</sup>
  177   喹啉-2-基   -NHCO-   H   -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   327(M+H)<sup>+</sup>
  178   2-甲基喹啉-4-基   -NHCO-   CN   -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   352(M+H)<sup>+</sup>
  179   2-甲基喹啉-4-基   -NHCO-   H   -SCH<sub>2</sub>-   345(M+H)<sup>+</sup>
  180   2-甲基喹啉-4-基   -NHCO-   H   -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   327(M+H)<sup>+</sup>
  181   2-甲基喹啉-4-基   -NHCO-   (±)CN   -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   366(M+H)<sup>+</sup>
表26
  实施例 A D R<sup>4</sup> E ESI/MS(m/z)
  182   2-甲基喹啉-4-基   -NHCO-   H   -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   341(M+H)<sup>+</sup>
  183   3-甲基噌啉-5-基   -NHCO-   CN   -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   353(M+H)<sup>+</sup>
  184   3-甲基噌啉-5-基   -NHCO-   H   -SCH<sub>2</sub>-   346(M+H)<sup>+</sup>
  185   3-甲基噌啉-5-基   -NHCO-   H   -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   328(M+H)<sup>+</sup>
  186   3-甲基噌啉-5-基   -NHCO-   (±)CN   -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   367(M+H)<sup>+</sup>
  187   3-甲基噌啉-5-基   -NHCO-   H   -CH<sub>2</sub>OCH<sub>2</sub>-   344(M+H)<sup>+</sup>
  188   3-甲基噌啉-5-基   -NHCO-   H   -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   342(M+H)<sup>+</sup>
  189   4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基 -NHCO- CN -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   369(M+H)<sup>+</sup>367(M-H)<sup>-</sup>
  190   4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基   -NHCO-   H   -SCH<sub>2</sub>-   362(M+H)<sup>+</sup>
  191   4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基   -NHCO-   H   -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   344(M+H)<sup>+</sup>
  192   4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基   -NHCO-   (±)CN   -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   383(M+H)<sup>+</sup>
  193   4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基 -NHCO- H -CH<sub>2</sub>OCH<sub>2</sub>- 360(M+H)<sup>+</sup>
  194   4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基   -NHCO-   H   -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   358(M+H)<sup>+</sup>
  195   苯并噻唑-2-基   -NHCO-   CN   -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   344(M+H)<sup>+</sup>
  196   苯并噻唑-2-基   -NHCO-   H   -SCH<sub>2</sub>-   337(M+H)<sup>+</sup>
  197   苯并噻唑-2-基   -NHCO-   H   -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   319(M+H)<sup>+</sup>
  198   苯并噻唑-2-基   -NHCO-   (±)CN   -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   358(M+H)<sup>+</sup>
  199   苯并噻唑-2-基   -NHCO-   H   -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   333(M+H)<sup>+</sup>
表27
 实施例 A D R<sup>4</sup> E ESI/MS(m/z)
 200   9H-嘌呤-6-基   -NHCO-   CN   -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   329(M+H)<sup>+</sup>
 201   9H-嘌呤-6-基   -NHCO-   H   -SCH<sub>2</sub>-   322(M+H)<sup>+</sup>
 202   9H-嘌呤-6-基   -NHCO-   H   -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   304(M+H)<sup>+</sup>
 203   9H-嘌呤-6-基   -NHCO-   (±)CN   -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   343(M+H)<sup>+</sup>
 204   9H-嘌呤-6-基   -NHCO-   H   -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   318(M+H)<sup>+</sup>
205   2-甲基磺胺基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基 -NHCO- CN -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- 375(M+H)<sup>+</sup>
206   2-甲基磺胺基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基 -NHCO- H -SCH<sub>2</sub>- 368(M+H)<sup>+</sup>
207   2-甲基磺胺基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基 -NHCO- H -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- 350(M+H)<sup>+</sup>
208   2-甲基磺胺基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基 -NHCO- (±)CN -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- 389(M+H)<sup>+</sup>
209   2-甲基磺胺基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基 -NHCO- H -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- 364(M+H)<sup>+</sup>
 210   八氢喹啉-1-基   -CO-   CN   -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   333(M+H)<sup>+</sup>
[药理试验例1]
为了进行DPP-IV阻碍剂的筛选，使用了以甘氨酰-脯氨酸-4-甲基香豆基-7-酰胺(Gly-Pro-MCA)为基质的以下的方法。
将溶解于测定缓冲液(含有氯化钠(140mM)、氯化钾(10mM)、1％牛血清白蛋白的三羟甲基氨基甲烷盐酸缓冲液(25mM)pH7.4)的各种浓度的被检物质(40μl)以及150μM Gly-Pro-MCA基质(40μl)添加在96孔微量滴定板中，混合后，在室温下静置5分钟。然后，添加用测定缓冲液稀释30倍的血浆(20μl)并搅拌，在暗室内，在室温下使之反应30分钟。添加1M乙酸缓冲液pH4.2(100μl)，停止反应，测定了因DPP-IV活性而游离的MCA在360nm激发所得到的465nm的荧光。以按照以下的公式算出的DPP-IV活性为基础，求出被检物质阻碍50％DPP-IV活性的浓度(IC50)。结果如表28所示。另外，就比较药剂而言，使用专利(WO97/40832)记载的异亮氨酰基噻唑烷酯(化合物A)。
DPP-IV阻碍活性＝100×(1-(Fs-Fb)/F100-Fb)
F100：在用血浆的反应中得到的萤光强度
Fb：添加反应停止液而进行反应时的空白萤光强度
Fs：添加被检物质而得到的萤光强度
表28
Figure C20048000334200731
由本试验结果可知：本发明化合物显示出数十nM的IC50值，与化合物A(IC50：225nM)相比，具有强力的DPP-IV阻碍活性。
[药理试验例2]
使用Wistar/ST系雄性大白鼠((株)日本ェスェルシ一)，驯化五天以上之后(使用时为8周龄)，绝食一夜。以(5ml/kg)的比例经口投给实施例1的化合物(3mg/kg)、实施例61的化合物(1mg/kg)以及化合物A(10mg/kg)，30分钟后，经口投给20％葡萄糖溶液(5ml/kg)(相当于葡萄糖(1g/kg))。经过一段时间后由尾前端部采血，进行血浆分离，测定血中葡萄糖以及胰岛素浓度。血中葡萄糖浓度使用グルテスト((株)三和化学研究所)来测定，血浆中胰岛素浓度使用市售的EAIキット((株)シバャギ)来测定。
结果如表29所示。其中，血中葡萄糖浓度表示根据从投给糖到60分钟后的各采血时间的血糖值算出曲线下面积(min·mg/dl)的值(其中，作为0分钟的血糖值，以试验开始前的采血而得到的试样的血糖值代用)，血浆中胰岛素浓度用投给化合物10分钟后的血浆中胰岛素浓度(pg/ml)来表示。
表29
给药组   血糖值(min·mg/dl)   胰岛素(pg/ml)
  水   8199±235   1692±583
  化合物A   6671±161   2994±310
  实施例1   7024±222   2745±574
给药组   血糖值(min·mg/dl)   胰岛素(pg/ml)
  水   8208±368   2008±666
  化合物A   6769±128   3670±827
  实施例61   7055±287   4093±1050
由本实验结果可知：本发明化合物显示出基于胰岛素分泌作用的血糖降低作用。
如以上所示那样，本发明化合物是显示出强力的DPP-IV阻碍活性、化学性稳定、酶选择性优异的没有副作用等的安全的化合物，因此，对治疗糖尿病(特别是二型糖尿病)、附随糖尿病而产生的合并症以及肥胖等是有用的。

Claims (10)

1.一种用通式(I)表示的化合物或作为其医药上所允许的盐的化合物，
Figure C2004800033420002C1
式中，R1、R2表示C1-6烷基或用R1和R2和根部的碳原子形成的三～六元的环烷基，R3表示氢原子，R4表示氰基，D表示-CONH-、-CO-或-NHCO-，E表示-(CH2)2-或-SCH2-，n表示0～3的整数，A是用下式(II)表示的6-5系的二环式的脂环式杂环基或用下式(III)表示的6-5系的二环式杂环基，
Figure C2004800033420002C2
式中，x表示0～2的整数，R7、R8、R9、R10同时或分别表示氢原子、卤原子、羟基、三氟甲基、C1-6烷基、具有取代基的C1-6烷基、C1-6烷氧基、或具有取代基的C1-6烷氧基，
Figure C2004800033420002C3
式中，
Figure C2004800033420002C4
表示单键或双键，y、z、v、w的至少一个是氧、氮、硫原子中的任一个，R11、R12、R13取代于环上的任一氢原子，同时或分别表示氢原子、羟基、三氟甲基、三氟乙酰基、羰基、C1-6烷基、具有取代基的C1-6烷基、C1-6烷氧基、具有取代基的C1-6烷氧基、C6-10芳基、或具有取代基的C6-10芳基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：
在通式(I)中，R1、R2是甲基，D是-CONH-或-CO-，E是-CH2CH2-，n是1或2。
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于：
在通式(I)中，D是-CO-。
4.如权利要求2所述的化合物，其特征在于：
在通式(I)中，D是-CONH-。
5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于：在式(III)中，y、z、v、w中的1～3个是氮原子，其余是碳原子。
6.如权利要求5所述的化合物，其特征在于：在式(III)中，y、z、v、w中的y是氮原子，其余是碳原子，或者v、w、y是氮原子，z是碳原子。
7.一种二肽基肽酶IV活性的阻碍剂，其特征在于：将权利要求1～6中任一项所述的化合物作为有效成份。
8.权利要求1～6中任一项所述的化合物在制造糖尿病治疗剂中的使用。
9.权利要求1～6中任一项所述的化合物在制造糖尿病合并症治疗剂中的使用。
10.一种医药组合物，其特征在于：将权利要求1～6中任一项所述的化合物作为有效成份。
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