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CN100418955C - 新型苯并稠杂环 - Google Patents

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CN100418955C
CN100418955C CNB028155394A CN02815539A CN100418955C CN 100418955 C CN100418955 C CN 100418955C CN B028155394 A CNB028155394 A CN B028155394A CN 02815539 A CN02815539 A CN 02815539A CN 100418955 C CN100418955 C CN 100418955C
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Abstract

本发明涉及新的苯并稠杂环及其在药物组合物的制备中作为活性组分的使用。本发明也涉及包括这些化合物的制备工艺，包含一种或多种符合通式I的化合物的药物组合物，特别是它们作为内皮素受体拮抗剂的使用在内的相关方面。

Description

作为内皮素拮抗剂的新型苯并稠杂环
本发明是关于通式1的新的苯并稠杂环及其在药剂中作为活性成分的应用。该发明也涉及一些相关方面的内容，包括该类化合物的制备过程和含有一种或多种通式1的化合物的药物组合物，尤其是关于他们作为内皮素受体拮抗剂的应用。
内皮素(内皮素-1，内皮素-2和内皮素-3)是产于和几乎活跃于所有组织的、含有21个氨基酸的多肽(见Yanagisawa M等发表于1988年Nature杂志第332卷第411页的文章)。内皮素是很强的血管收缩物和重要的心脏，肾脏，内分泌和免疫功能的介质(见McMillen MA等发表于1995年J Am Coll.Surg.杂志第180卷第621页的文章)。他们参与支气管收缩并调节神经递质的释放，炎性细胞的激活，纤维化，细胞增殖和细胞分化(见Rubanyi GM et al.：Pharmacol.Rev.(1994)46：328)等生理过程。
在哺乳动物中有两种内皮素受体，即内皮素A受体和内皮素B受体，已经被克隆出来了并已搞清楚了其特性(见Arai H et al.：Nature(1990)，348：730；SakuraiT et al.：Nature(1990)，348：732)。内皮素A受体对内皮素-1和内皮素-2的亲和力比对内皮素-3的高。它主要是在血管平滑肌细胞中并介导血管收缩及增殖反应(见Ohlstein EH et al.：Drug Dev.Res.(1993)，29：108)。相反，内皮素B受体对三种内皮素多肽具有同等的亲和力并与线形内皮素，4-丙氨酸-内皮素和角喹毒素S6C结合(见Ogawa Y et al.：BBRC(1991)，178：248)。这种受体位于血管内皮和平滑肌中，并且在肺和脑内也很丰富。源于内皮细胞的内皮素B受体通过释放一氧化氮和/或前列腺环素介导对内皮素-1和内皮素-3的舒血管反应，而源于平滑肌细胞的内皮素B受体则有缩血管效应(见Summer MJ et al.：Brit.J.Pharmcol(1992)，107：858)。内皮素A受体和内皮素B受体在结构上非常相似并同属于G-蛋白藕联受体的总科。
内皮素-1的病理生理作用表现在在一些严重疾病状态下它在血浆和组织中的水平增加，这些疾病包括高血压、脓毒血症、动脉粥样硬化、急性心肌梗塞、充血性心力衰竭、肾衰、周期性偏头痛和哮喘。因此，内皮素受体拮抗剂已被广泛研究用作于潜在的治疗药。内皮素受体拮抗剂已经表明了对各种疾病的临床前和/或临床疗效，这些疾病包括蛛网膜下腔出血引起的脑血管痉挛、心衰、肺和系统性高血压、神经源性炎症、肾衰和心梗。
迄今市面上仅有一种内皮素受体拮抗剂，有几种还在临床实验中。然而，这些分子有很多缺点，如，合成复杂，低溶性，高分子量，比较差的药物动力学，或安全性差(即肝脏的酶增加)等。
通式1的化合物对内皮素受体的抑制作用可用后述的测试步骤来展示：
下列测试用于评价通式1的化合物的效力和效能：
1)抑制内皮素与载有人类内皮素受体的CHO细胞膜的结合：
在竞争性结合研究中采用了表达人类重组的内皮素A受体或内皮素B受体的CHO细胞的细胞膜。制备源于重组的CHO细胞的微粒体膜并如过去所述进行受体结合实验(见Breu V.，et al.：FEBS Lett(1993)，334：210)。
实验是将200微升50mM、pH值7.4并含有25mM MnCl2、1mMEDTA和0.5％(w/v)BSA的三羟甲基氨基甲烷/盐酸(Tris/HCl)缓冲液置于聚丙烯微滴板上进行。含有0.5ug蛋白量的(细胞)膜与8pM{125}(8pM 1的25标记的)内皮素-1(4000cpm)以及成梯度增加的、不同浓度的未标记的拮抗剂一起，在20摄氏度下孵育2小时。分别由不含有和含有100nM内皮素-1的样本来测算最大和最小结合量。2小时后以含有GF/C滤膜的过滤板过滤这些(细胞)膜。(过滤板由瑞士Canberra PackardS.A.Zurich生产)。每一个凹窝中加50uL的闪烁液(MicroScint 20，产于瑞士Canberra Packard S.A，Zurich)并将过滤板置于微板计数器中计数(TopCount，产于瑞士Canberra Packard S.A，Zurich)。
将所有检测的化合物溶解、稀释并加入DMSO。实验在含有2.5％的DMSO的条件下进行，这种浓度的DMSO证明对受体结合没有明显的干扰。IC50是抑制50％的内皮素-1的特异性结合的所需拮抗剂的浓度。对于参考化合物，得到了以下IC50值：在内皮素A受体细胞：内皮素-1为0.075 nM(n＝8)，内皮素-3为118 nM(n＝8)；在内皮素B受体细胞：内皮素-1为0.067 nM(n＝8)，内皮素-3为0.092 nM(n＝3)。
表1给出了通式1化合物的IC50值。
表1：
Figure C0281553900131
2)对离体内皮素引起的大鼠主动脉环(内皮素A受体)和气管环(内皮素B受体)收缩的抑制
我们采用对内皮素-1引起的主动脉环(内皮素A受体)和角喹毒素S6C引起的气管环(内皮素B受体)收缩的抑制来评价内皮素拮抗剂的功能性抑制效力。将成年Wistar大鼠麻醉并除去血液。分离胸主动脉或气管并将其切成3-5mm的环。轻擦其表面以除去内皮/上皮。将每个环悬于10ml的离体组织浴槽内，浴槽中盛满了Krebs-Henseleit溶液(以mM计：NaCl 115，KCl 4.7，MgSO4 1.2，KH2PO4 1.5，NaHCO325，CaCl2 2.5，葡萄糖10)，充以95％的O2和5％的CO2的混合气体并保持恒温在摄氏37℃。这些动脉或气管环与张力传感器相联并记录其等长张力(EMKA，法国巴黎Technologies SA产)。动脉环和气管环分别被牵伸至静息张力3克(aorta)和2克(trachea)。在孵育10分钟后一起加入主动脉环的内皮素-1(aorta)和用于气管环的角喹毒素(trachea)的累积剂量和实验化合物或其对照物。用其浓度比来计算实验化合物的功能性抑制效力，即，不同浓度的实验化合物引起的EC50的右移程度。EC50是指引起最大收缩所需内皮素的浓度。pA2是引起EC50值位移2倍的拮抗剂浓度的负对数。
表2给出了通式1的化合物得到的pA2值。
表2：
Figure C0281553900141
由于它们抑制内皮素结合的能力，上述化合物可用于治疗与内皮素引起的血管收缩增加、增殖或炎症等相关疾病。这些疾病包括高血压、冠脉疾病、心脏虚弱、肾脏和心肌缺血、肾衰、脑缺血、痴呆、周期性偏头痛、蛛网膜下腔出血、雷诺氏综合征、门静脉高压和肺动脉高压。它们也可用于动脉粥样硬化、预防气囊扩张或血管成型术后的重新狭窄、炎症、肺纤维化、结缔组织疾病、胃和十二指肠溃疡、手指或脚趾溃疡、癌症、前列腺肥大、勃起障碍、失聪、黑蒙症、慢性支气管炎、哮喘、革兰氏阴性败血症、休克、镰状细胞性贫血、肾小球肾炎、肾绞痛、青光眼、治疗和预防糖尿病并发症、血管或心脏外科并发症、器官移植并发症、环孢菌素治疗并发症、疼痛以及最近知道的与内皮素有关的疾病。
这些化合物可经口服、直肠、胃肠外，即静脉、肌肉内、皮下、胸内、透皮或舌下给药。也可制成眼剂或喷雾剂。例如胶囊、片剂、口服的混悬剂或溶液、栓剂、注射剂、滴眼剂、软膏剂或喷雾剂。
比较好的应用是经静脉、肌肉内、口服和滴眼给药。所用剂量依特异的活性成分的类型、年龄、病人的需要以及给药的途径而定。通常用量可以考虑每公斤体重0.1-50mg。化合物制剂可含有惰性或药动活性的赋形剂。例如，片剂或颗粒剂可含有一些结合剂，加在赋形剂、载体物或稀释剂中。
本发明是关于通式1的新型苯并稠杂环类化合物，
Figure C0281553900151
通式1
其中：
X代表：-CH2-CH2-CH2-；-NR9-C(＝O)-CH2-；-NR10-CH2-CH2-；-C(＝)-CH2-CH2-；-CH2-C(＝O)-CH2-；-O-CH2-CH2-；-S-CH2-CH2-；-SO2-CH2-CH2-；-NR9-C(＝O)-CH2-CH2-；-NR10-CH2-CH2-CH2-；-O-CH2-CH2-CH2-；
Y代表：O；S；NH；N-CH3；或CH2；
R1，R2，R3，R4代表氢；或R1，R2，R3，R4中的一或二个单独代表卤素；羟基；低烷基；低烷氧基；低烷氧羰基；烃基羰基；氨基；低烷基胺；二-(低烷基)-胺；低烷羰氨基；三氟甲基；和其它的为氢；
R5代表氢；低烷基；苯基；单、二、或三取代苯基，由低烷基、低烷氧基、卤素、氨基、低烷基胺、二-(低烷基)-胺、低烷硫代基取代；由三氟甲基取代的单、二取代苯基；吡啶基；苄基或在苯环由低烷基、低烷氧基、卤素、低烷基胺；二-(低烷基)-胺；三氟甲基；低烷硫代基取代的单-或二-取代苄基；
R6代表苯基；单、二、或三取代苯基，由低烷基、低烷氧基、卤素、氨基、低烷基胺、二-(低烷基)-胺、低烷硫代基、亚烷基-二氧基、乙烯氧基取代；由三氟甲基取代的单、二取代苯基；吡啶基；由低烷基、低烷氧基、卤素、氨基、低烷基胺、由二-(低烷基)-胺、三氟甲基、低烷硫代基、取代的单-或二-取代吡啶基；嘧啶基；由低烷基、低烷氧基、卤素、氨基、低烷基胺、二-(低烷基)-胺、低烷硫代基取代的单-或二-取代嘧啶基；由三氟甲基取代的单-取代吡啶基；
R7代表氢；低烷基；环烷基；低烷羰基；苄基；在苯环处由低烷基、低烷氧基、卤素、氨基、低烷基胺、二-(低烷基)-胺、三氟甲基、低烷硫代基、亚烷基-二氧基、乙烯氧基取代的任意取代苄基；
R8代表氢；低烷基；低烷基羰基氧基-低烷基；
R9代表氢；低烷基；低链烯基；低炔基；低烷基可被苯基取代的羟基羰基-低烷基；低烷基可被苯基取代的低烷基氧基羰基-低烷基；四唑-5-基-低烷基；2，5-二氢-5-氧代-4H-1，2，4-噁二唑-3-基-低烷基；2，5-二氢-5-氧代-4H-1，2，4-噻二唑-3-基-低烷基；2，5-二氢-5-硫代氧代-4H-1，2，4-噁二唑-3-基-低烷基；2-氧代-3H-1，2，3，5-氧硫二唑-4-基-低烷基；氨基-低烷基；低烷基胺-低烷基；二-(低烷基)-胺-低烷基；氨羰基-低烷基；低烷基氨基羰基-低烷基；二-(低烷基)-氨羰基-低烷基；羟基-低烷基；低烷基氧基-低烷基；苄基；在苯环处由低烷基、低烷氧基、卤素、氨基、低烷基胺、二-(低烷基)-胺、三氟甲基、低烷硫代基、亚烷基-二氧基、乙烯氧基取代的单-或二-取代苄基；
R10代表氢；低烷基；低链烯基；低炔基；低烷基可被苯基取代的羟羰基-低烷基；低烷基可被苯基取代的低烷氧羰基-低烷基；四唑-5-基-低烷基；2，5-二氢-5-氧代-4H-1，2，4噁二唑-3-基-低烷基；2，5-二氢-5-氧代-4H-1，2，4-噻二唑-3-基-低烷基；2，5-二氢-5-硫代氧代-4H-1，2，4-噁二唑-3-基-低烷基；2-氧代-3H-1，2，3，5-氧硫二唑-4-基-低烷基；氨基-低烷基；低烷基胺-低烷基；二-(低烷基)-胺-低烷基；氨羰基-低烷基；羟基-低烷基；低烷氧基-低烷基；苄基；在苯环处由低烷基、低烷氧基、卤素、氨基、低烷基胺、二-(低烷基)-胺、三氟甲基、低烷硫代基、亚烷基-二氧基、乙烯氧基取代的单-或二-取代的苄基；苄羰基；在苯环处由低烷基、低烷氧基、卤素、氨基、低烷基胺、二-(低烷基)-胺、三氟甲基、低烷硫代基、亚烷基-二氧基、乙烯氧基取代的单-或二-取代苄羰基；低烷羰基；苯羰基；由低烷基、低烷氧基、卤素、氨基、低烷基胺、二-(低烷基)-胺、三氟甲基、低烷硫代基、亚烷基-二氧基、乙烯氧基取代的单-或二-取代苯羰基；低烷羰基；低烷氧基-低烷羰基；羟羰基-低烷羰基；
R11代表氢；低烷基；环烷基；低烷氧基-低烷基；低烷羰基；羟羰基；低烷氧羰基-低烷基；羟羰基-低烷基；苯基；由低烷基、低烷氧基、卤素、氨基、低烷基胺、二-(低烷基)-胺、三氟甲基、低烷硫代基取代的单-或二-取代苯基；苄基；在苯环处由低烷基、低烷氧基、卤素、氨基、低烷基胺、二-(低烷基)-胺、低烷硫代基取代的单-或二-取代苄基；
R12代表氢；低烷基；环烷基；低烷氧基-低烷基；苯基；由低烷基、低烷氧基、卤素、氨基、低烷基胺、二-(低烷基)-胺、三氟甲基、低烷硫代基取代的单-或二-取代苯基；
R13代表氢；低烷基；环烷基；低烷氧基-低烷基；
R14代表氢；低烷基；环烷基；低烷氧基-低烷基；苯基；由低烷基、低烷氧基、卤素、氨基、低烷基胺、二-(低烷基)-胺、三氟甲基、低烷硫代基取代的单-或二-取代苯基；苄基；在苯环处由低烷基、低烷氧基、卤素、氨基、低烷基胺、二-(低烷基)-胺、低烷硫代基取代的苄基；低烷氧羰基；羟羰基；低烷氧羰基-低烷基；羟羰基-低烷基；低胺羰基；烷基胺羰基；二-(低烷基)-胺羰基；
R15代表氢；低烷基；环烷基；低烷氧基-低烷基；低烷氧羰基；羟羰基；低烷氧羰基-低烷基；羟羰基-低烷基；胺羰基；低烷胺羰基；二-(低烷基)-胺羰基；
并且任意纯的对映体、对映体的混合物，如外消旋物，纯的非对映体，非对映体的混合物，非对映异构的外消旋物，非对映异构的外消旋物的混合物和其内消旋型以及药学上可以接受的它们的盐类。
假如不加声明，通式1的定义中低烷基或低烷氧基的意指有1-7个碳原子的直链或支链，最理想的是1-4个碳原子。甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基就是低烷基和低烷氧基烃的例子。低亚烷基-二氧基烃最典型的是亚甲-二氧基、亚乙-二氧基、亚丙-二氧基和亚丁-二氧基烃类。低链烷基指的是如乙酰基、正丙酮基、异丙酮基、正丁酮基、异丁酮基、仲丁酮基和叔丁酮基等。低链烯基和低炔基则是代表乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基-丙烯基和乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、2-甲基-戊炔等。低链烯氧基是指烯丙氧基、乙烯氧基、丙烯氧基及其类似物。环烷基表示有3到7个碳原子的饱和的碳氢环，如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，它们可被低烷基、羟-低烷基、胺-低烷基和低烷氧基-低烷基等一类的基团取代。
在此要提醒的是，为了简明的原因，在权利要求1至8的通式1的定义中与表达烷基和环烷基有关的取代基的简述就略去了。但当读到权利要求1至8中通式1内的定义时，需要看作这些内容是包括在里面的。
药学上可接受的盐的意思是包含带有无机酸或有机酸，如氢卤酸的盐。这些酸如氯化氢或溴化氢酸；硫酸、磷酸、硝酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、马来酸、酒石酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸等类。以免通式1的化合物因带有无机碱像强碱或矿物碱基，如，氢氧化钠，氢氧化钾、氢氧化钙。通式1的化合物可能有一或多个不对称的碳原子并可被制成任意纯的对映体或非对映体，对映体或非对映体的混合物，非对映体的外消旋物、非对映体的外消旋物的混合物，也可是其内消旋物。本发明包含所有这些形式。混合物本身可被已知的某种方法分离，如层析、薄层层析、高压液相、结晶作用等。
由于它们抑制内皮素结合的能力，通式1的化合物及其药学上可以接受的盐类可用于治疗与内皮素引起的血管收缩增加、增殖或炎症等相关疾病。这些疾病包括高血压、冠脉疾病、心脏虚弱、肾脏和心肌缺血、肾衰、脑缺血、痴呆、周期性偏头痛、蛛网膜下腔出血、雷诺氏综合征、门静脉高压和肺动脉高压。它们也可用于动脉粥样硬化、预防气囊扩张或血管成型术后的重新狭窄、炎症、胃和十二指肠溃疡、癌症、前列腺肥大、勃起障碍、失聪、黑蒙症、慢性支气管炎、哮喘、革兰氏阴性败血症、休克、镰状细胞性贫血、肾小球肾炎、肾绞痛、青光眼、治疗和预防糖尿病并发症、血管或心脏外科并发症、器官移植并发症、环孢菌素治疗并发症、疼痛以及最近知道的与内皮素有关的疾病。
这些成分可经肠道或口服的形式给药，如片剂、糖衣药丸、胶囊、乳剂或悬浮剂、喷鼻给药或栓剂经直肠给药。这些化合物也可经肌肉内，胃肠外或静脉给药，如，制成注射剂。这些药学成分可含有总化学式1的化合物及其药学上可接受的、与无机和/或有机赋形剂结合的盐。这些赋形剂，如乳糖、玉米或其衍生物、滑石、硬脂酸或这些物质的盐类，在制药工业上是很平常的。对于胶囊可能会用到植物油、蜡、脂肪、液状或半液状的多羟基化合物等。对于溶液和糖浆制剂可能用到水多羟基化合物，蔗糖、葡萄糖等。注射剂制备则要用到水、多羟基化合物、乙醇、甘油、植物油、卵磷脂、脂质体等。栓剂制备需用天然或氢化油、蜡、脂肪酸(脂肪)、液体或半液体状的多羟基化合物等。
这些成分中还可能含有有助于储藏、稳定的物质、改善或调节粘性的物质，改善溶解度的东西、助甜剂、颜料、改善口感的化合物、改变渗透压的盐类、缓冲液、抗氧化剂等。
一种药物组合物，其中含有权利要求1-9(通式1)任一项的化合物，以及常用载体材料和佐剂。
这些通式1(化学式)的化合物可能结合一或多种治疗上有用的物质一起用。如α-和β-受体阻断剂，如酚妥拉明、苯氧苄胺、氨酰心安(atenolol)、心得安、噻吗咯尔(timolol)、甲氧乙心安(metoprolol)、山羊豆苷(carteololl)等；血管舒张剂如肼苯哒嗪(hydralazine)、米诺地尔(minoxidil)、二氮嗪(diazoxide)、富洛奎南(flosequinan)等；钙拮抗剂如地尔硫卓(diltiazem)、尼卡地平、尼莫地平、维拉帕米、尼夫地平等；ACE抑制剂如硅氨(cilazapril)、开普通(capropril)、依那普利(enalapril)、赖诺普利(lisinopril)等；钾活化剂如吡那地尔(pinacidil)等；血管紧张素II拮抗剂；利尿剂如双氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氯噻嗪(chlorothiazide)、艾斯托拉明(acetolamide)、布美他尼(bumetanide)、呋喃苯胺酸(furosemide)、美托拉宗(metolazone)、氯塞酮(chlortalidone)等；抗交感神经药如甲基多巴、可隆尼丁(clonidine)、胍那卞(guannabenz)、利血平等；以及其它用于治疗高血压或任何心脏疾病的药物。
剂量可在较大的范围内变化，但须适合特定病情的需要。总的来说，一天口服的剂量应可在3毫克到3克之间，建议在约10毫克至1克之间，尤其是对于体重在70公斤左右的成年人，最好是每天用量为5毫克至300毫克之间。建议一天给药1至3次，每次用量相同。通常对孩子要适其体重和年龄酌减剂量。
通式1优选的化合物是这样的化合物，它们的R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和X是如通式1中所定义，并且，其中：
R6代表嘧啶基；可由低烷基、低烷氧基、卤素、氨基、低烷基胺、二-(低烷基)-胺、低烷硫代基取代的单或二取代的嘧啶基；可由三氟甲基取代的单取代嘧啶基；
并且Y代表氧，
以及其药学上可以接受的盐类。
另一组优选化合物是通式1的化合物，其中的R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、X和Y是如通式1中所定义，并且，其中：
R5代表苯基；可由低烷基、低烷氧基、卤素、氨基、低烷基胺、二-(低烷基)-胺、低烷硫代基取代的单-、二-、或三-取代苯基；可由三氟甲基取代的单-、二-取代苯基；
以及其药学上可以接受的盐类。
第三组优选化合物是通式1的化合物，其中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、和Y是如通式1中所定义，并且，其中：
X代表-NR9-C(＝O)-CH2-
以及其药学上可以接受的盐类。
第四组优选的化合物是通式1的化合物，其中的R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、X和Y是如通式1中所定义，并且，其中：
R2代表氢，
以及其药学上可以接受的盐类。
一组更优选的化合物是通式1的化合物，其中的R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、X和Y是如通式1中所定义，并且，其中：
R1代表氢
和R2代表氢
和R4代表氢
以及其药学上可以接受的盐类。
一组尤其优选的化合物是通式1的化合物，其中的R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、X和Y是如通式1中所定义，并且，其中：
R1代表氢和
R2代表氢和
R3代表氢或卤素和
R4代表氢和
以及其药学上可以接受的盐类。
另一组优选化合物是通式1的化合物，其中的R10、R11、R12、R13、R14、R15是如通式1中所定义，并且，其中：
R1代表氢和
R2代表氢和
R3代表氢或卤素和
R4代表氢和
R5代表苯基；由低烷基、低烷氧基、卤素、氨基、低烷基胺、二-(低烷基)-胺、低烷硫代基取代的单-、二-、或三-取代苯基；由三氟甲基取代的单-、二-取代苯基；和
R6代表嘧啶基；由低烷基、低烷氧基、卤素、氨基、低烷基胺、二-(低烷基)-胺、低烷硫代基取代的单-或二-取代嘧啶基；由三氟甲基取代的单-取代嘧啶基；和
R7代表氢和
R8代表氢和
R9代表低烷基；低链烯基；低炔基；低烷基可被苯基取代的羟基羰基-低烷基；低烷基可被苯基取代的低烷基氧基羰基-低烷基；羟基-低烷基；低烷氧基-低烷基；四唑-5-基-低烷基；2，5-二氢-5-氧代-4H-1，2，4-噁二唑-3-基-低烷基；2，5-二氢-5-氧代-4H-1，2，4-噻二唑-3-基-低烷基；2，5-二氢-5-硫代氧代-4H-1，2，4-噁二唑-3-基-低烷基；2-氧代-3H-1，2，3，5-氧硫二唑-4-基-低烷基；苄基；在苯环处由低烷基、低烷氧基、卤素、氨基、低烷基胺、二-(低烷基)-胺、三氟甲基、低烷硫代基、亚烷基-二氧基、乙烯氧基取代的单-或二-取代的苄基；和
X代表-NR9-C(＝O)-CH2-和
Y代表氧和
以及其药学上可以接受的盐类。
特别优选的化合物是：
(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-((6S*)-1-甲基-6-苯基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基)-乙酸；
(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-((6S*)-6-苯基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基)-乙酸；
(±)-(S*)-((5S*)-7-氯-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环-5-基)-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-氧基)-乙酸；
(±)-(S*)-((5S*)-1-(3，5-二甲氧-苄基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环-5-基)-(4，6-二甲氧-嘧啶-2-氧基)-乙酸；
(±)-4-{(5S*)-5-[(S*)-羧基-(4，6-二甲氧-嘧啶-2-氧基)-甲基]-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂环-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
(±)-(S*)-(4，6-二甲氧-嘧啶-2-氧基)-((5S*)-5-苯基-1-(2，4，6-三氟-苄基)-2，3，4，5-四-氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环-5-基)-乙酸；
(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-((5S*)-1-甲基-2-氧代基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂草-5-基)-乙酸；
(±)-(S*)-((5S*)-1-羧甲基-2-氧代基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环-5-基)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-乙酸；
(±)-(S*)-[(5S*)-1-(3，5-二甲氧-苄基)-2-氧代基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环-5-基]-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-乙酸；
(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-[(5S*)-1-(2-羟基-乙基)-2-氧代基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂草-5-基)-乙酸；
(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-((5S*)-2-氧代基-5-苯基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂草-5-基)-乙酸；
(±)-4-{(5S*)-5-[(S*)-羧基-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-甲基]-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂环-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-((5S*)-1-(4-甲氧-苄基)-2-氧代基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环-5-基)-乙酸；
(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-((5S*)-2-氧代-5-苯基-1-(4-三氟甲基-苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环-5-基)-乙酸；
(±)-(S*)-[(5S*)-1-(3-氯-苄基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环-5-基]-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-乙酸；
(±)-(S*)-[(5S*)-1-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂草-5-基]-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-乙酸；
(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-((5S*)-1-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环-5-基)-乙酸；
(±)-(S*)-[(5S*)-1-(2-氯-苄基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环-5-基]-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-乙酸；
(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-((5S*)-2-氧代基-1-苯乙基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环-5-基)-乙酸；
(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-[(5S*)-2-氧代基-5-苯基-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂草-5-基]-乙酸；
(±)-(S*)-[(5S*)-1-(2，6-二氟-苄基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环-5-基]-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-乙酸；
(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-{(5S*)-1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]--2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环-5-基}-乙酸；
(±)-(S*)-[(5S*)-1-(2，4-二氟-苄基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环-5-基]-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-乙酸；
(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-[(5S*)-2-氧代基-5-苯基-1-(2，3，6-三氟-苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环-5-基]-乙酸；
(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-[(5S*)-2-氧代基-5-苯基-1-(2，4，6-三氟-苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂草-5-基]-乙酸；
(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-[(5S*)-2-氧代基-5-苯基-1-(2，4，6-三甲基-苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环-5-基]-乙酸；
(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-[(5S*)-2-氧代基-5-苯基-1-(2，3，4-三氟-苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环-5-基]-乙酸；
(±)-(S*)-[(5S*)-1-(4-丁基-苄基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂草-5-基]-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-乙酸；
(±)-(S*)-[(5S*)-1-(2，6-二氯-苄基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环-5-基]-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-乙酸；
(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-[(5S*)-2-氧代基-1，5-二苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环-5-基]-乙酸；
(±)-4-{(5S*)-5-[(S*)-羧基-(4，6-二乙基-嘧啶-2-氧基)-甲基]-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂环-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
(±)-(S*)-(4，6-二乙基-嘧啶-2-氧基)-[(5S*)-1-(2-羟基-乙基)-2-氧代基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环-5-基]-乙酸；
(±)-(S*)-(4，6-二乙基-嘧啶-2-氧基)-[(5S*)-1-(3，5-二甲氧基-苄基)-2-氧代基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂草-5-基]-乙酸；
(±)-(S*)-(4，6-二乙基-嘧啶-2-氧基)-[(5S*)-2-氧代基-5-苯基-1-(2，4，6-三氟-苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环-5-基]-乙酸；
(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-[(5S*)-4-甲基-2-氧代基-5-苯基-1-(2，4，6-三氟-苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂草-5-基]-乙酸；
(±)-(S*)-[(5S*)-7-氯-1-(3，5-二甲氧基-苄基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环-5-基]-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-乙酸；
(±)-(1S*)-[(5S*)-7-氯-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环-5-基]-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-氧基)-乙酸；
(±)-(1S*)-[(5S*)-7-氯-1-(3，5-二甲氧基-苄基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环-5-基]-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-氧基)-乙酸；
(±)-(1S*)-[(5S*)-7-氯-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环-5-基]-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-乙酸；
(±)-(S*)-[(5S*)-7-氯-1-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环-5-基]-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-乙酸；
(±)-(S*)-[(5S*)-1-(4-丁苄基)-7氯-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环-5-基]-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-乙酸；
(±)-(S*)-[(5S*)-7-氯-2-氧代-5-苯基-1-(2，4，6-三氟-苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂草-5-基]-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-乙酸；
(±)-(S*)-[(5S*)-7-氯-1-(2，6-二氯-苄基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环-5-基]-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-乙酸；
(±)-(S*)-[(5S*)-7-氯-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环-5-基]-(4，6-二乙基-嘧啶-2-氧基)-乙酸；
(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-[(5S*)-1-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代基-5-间-甲苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环-5-基]-乙酸；
(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-[(5S*)-5-(3-乙基-苯基)-1-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环-5-基]-乙酸；
(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-[(5S*)-5-(3-乙基-苯基)-2-氧代基-1(2，4，6-三甲基-苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环-5-基]-乙酸；
(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-[(5S*)-5-(3-乙基-苯基)-2-氧代基-1(2，3，4-三氟-苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环-5-基]-乙酸；
(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-[(5S*)-5-(3-乙基-苯基)-2-氧代基-1(2，4，6-三氟-苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂草-5-基]-乙酸；
(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-[(5S*)-1-(4-甲氧基-苄基)-5-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环-5-基]-乙酸；
(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-[(5S*)-5-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代基-1(2，4，6-三氯-苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂草-5-基]-乙酸；
(±)-(S*)-[(5S*)-1-羧甲基-5-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环-5-基]-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-乙酸；
(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-[(5S*)-5-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代基-1(2，3，6-三氯-苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环-5-基]-乙酸；
(±)-(S*)-[(5S*)-5-二苯基-3-基-1-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环-5-基]-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-乙酸；
(±)-(S*)-[(5S*)-5-二苯基-3-基-2-氧代-1-(2，4，6-三氟-苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环-5-基]-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-乙酸；
(±)-(S*)-[(5S*)-5-二苯基-3-基-1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环-5-基]-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-乙酸；
(±)-(S*)-[(5S*)-5-二苯基-3-基-2-氧代-1-(2，3，6-三氟-苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环-5-基]-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-乙酸；
(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-[(5S*)-5(4-氟-3-甲基-苯基)-1-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环-5-基]-乙酸；
(±)-(S*)-[(5S*)-5-丁基-1-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环-5-基]-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-乙酸；
(±)-(R*)-[(5S*)-7-氯-1-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环-5-基]-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧基)-乙酸；
(±)-(S*)-[(5S*)-1-(4-丁基-苄基)-5-(3-丁基-苯基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环-5-基]-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-乙酸；
(±)-(S*)-[(5S*)-5-(3-丁基-苯基)-2-氧代-1-(2，4，6-三氟-苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环-5-基]-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-乙酸；
(±)-(S*)-[(5S*)-5-(3-丁基-苯基)-1-(2，6-二氯-苄基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环-5-基]-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-乙酸；
(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-[(5S*)-2-氧代基-5-苯基-1-(2，4，6-三氯-苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂草-5-基]-乙酸二甲基氨基甲酰基甲酯；
及其药学上可接受的盐类。
本发明中的通式1的化合物可根据下述反应的一般步骤来制备。为了简单明了，有时只描述通式1中的化合物合成可能性的部分。
假使R7不代表一个氢原子，想要的通式1的化合物可由化学式2的一个化合物与一个烷基化或酰化剂R7-G1反应来制备，其中，G1代表一组反应活性物质，如氯、溴、或一个碘原子。对于通式1的最终产物，其中R7不代表一个氢原子而R8代表一个氢原子，这步最好是通过与其R8代表一个烷基团(如甲基)的中间产物来实现。该甲基然后在第二步时在有碱或酸的水(有或没有另外的溶剂，如甲醇，THF等)中被解离。
假使R7不表示一个氢原子，想要的通式I的化合物可直接由化学式III的一个化合物经下述反应得到。
化学式II
想要的通式II的化合物可由化学式III的一个化合物与水或乙醇R8-OH在碱(如LiOH，NaOH，KOH，三乙胺，DBU，DBN)或酸(如HCL，TFA)时反应来制备，反应温度在0-100℃，该反应有或无另外的溶剂如甲醇，乙醇，THF，二氧杂环乙烷等均可。
Figure C0281553900271
化学式III
假使Y代表O、S或NH，R6代表苯基或取代苯基，化学式III的化合物可由一个化学式IV的化合物和一个化学式V的化合物反应得到。该反应需有一个碱(如三乙胺等)和一个激活剂，如二-2-氧代基-3-噁唑烷基-氯化磷(BOP)、苯基-N-甲基-N-苯氯化磷酰胺或2-氯-N-碘化甲基吡啶或化学式IV中的化合物酸化氯参与，在一种溶剂如DCM、THF等或它们的混合物中进行，实验温度为0-80℃。有关实验的描述可见文献：D.R.Shridhar，B.Ram，V.L.Narayana，Synthesis，(1982)63-65；D.R.Shridhar，B.Ram，V.L.Narayana，A.K.Awasthi，G.J.Reddy，Synthesis(1984)846-847；S.G.Amin，R.D.Glazer，M.S.Manhas，Synthesis，(1979)，210-213；M.S.Manhas，S.G.Amin，R.D.Glazer，J.Heterocyclic Chem.，16，(1979)，283-288；M.Miyake，N.Tokutake，M.Kirisawa，Synthesis，14，(1984)，353-362；S.D.Sharma，A.Saluja，S.Bhaduri，Indian J.Chem.Sect.B，39，(2000)，156-159。如果Y代表NH，化学式V的化合物可像以前描述的那样，被p-甲氧基-苄氧羰基所保护。见美国专利号3560489(1971)。按标准方法学，所获化学式III的化合物已经解除保护(如，T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，3rd Edition，Wiley New York，1999；P.J.Kocienski，Protecting Groups，ThiemeStuttgart，1994)。假使Y代表N-CH3及R6代表苯基或取代苯基，或Y代表CH2和R6代表苯基，取代苯基，吡啶基，取代吡啶基，化学式III的化合物可由化学式IV的一个化合物与化学式V的一个化合物的酯类衍生物，按文献描述的相似步骤的反应而得到。见文献：J.W.Clader，D.A.Duane，M.A.Caplen，M.S.Domalski，S.Dugar，J.Med.Chem.，39，(1996)，3684-3693；F.H.van der Steen，H.Kleijn，J.T.B.H.Jastrzebski，G.vanKoten，Tetrahedron Letters，30，(1989)，765-768。
Figure C0281553900281
化学式IV                   化学式V
化学式IV的化合物可按下列文献中的步骤制备。N.H.Martin，C.W.Jefford，Helv.Chim.Acta，75，(1982)，762-774；M.G.Bock，R.M.DiPardo，B.E.Evans，K.E.Rittle，D.F.Veber，R.M.Fredinger，J.Hirshfield，J.P.Springer，J.Org.Chem.，52，(1987)；H.Umemiya，H.Fukasawa，M.Ebisawa，L.Eyrolles，E.Kawachi，G.Eisenmann，H.Gronemeyer，Y.Hashimoto，K.Shudo，H.Kagechika，F.Med.Chem.，40，(1997)，R.C.Effland，G.C.Helsey，J.J.Tegeler，J.Heterocyclic Chem.19(1982)，537-539 3232-3239；J.B.Bremner，E.J.Browne，I.W.K.Gunawardana，Aust.J.Chem.37(1984)，129-141；E.J.Trybulski，R.I.Fryer，E.Reeder，A.Walser，J.Blount，J.Med.Chem.26(1983)，1596-1601；E.J.Trybulski，E.Reeder，J.F.Blount，A.Walser，R.I.Fryer，J.Org.Chem.47(1982)，2441-2447；E.J.Trybulski，R.I.Fryer，E.Reeder，S.Vitone，L.Todaro，J.Org.Chem.51(1986)，2191-2202；E.J.Trybulski，L.E.Benjamin，J.V.Earley，R.I.Fryer，N.W.Gilman et al.，J.Med.Chem.26(1983)，1589-1596；J.B.Hester，A.D.Rudzik，B.V.Kamdar，J.Med.Chem.14(1971)，1078-1081；A.Walser，R.I.Fryer，J.Heterocyclic Chem.20(1983)，551-558；A.Walser，L.E.Benjamin，T.Flynn，C.Mason，R.Schwartz，R.I.Fryer，J.Org.Chem.43(1978)，936-944；R.I.Fryer，J.V.Earley，N.W.Gilman，W.Zally，J.Heterocyclic Chem.13(1976)，433-437；R.I.Fryer，Z.-Q.Gu，C.-G.Wang，J.Heterocyclic Chem.28(1991)，1661-1669；M.Gall，BV.Kamdar，J.Org.Chem.46(1981)，1575-1585；A.Walser，R.F.Lauer，R.I.Fryer，J.Heterocyclic Chem.15(1978)，855-858；N.W.Gilman，P.Rosen，J.V.Earley，C.M.Cook，J.F.Blount，L.M.Todaro，J.Org.Chem.58(1993)，3285-3298；A.Walser，T.Flynn，C.Mason，R.I.Fryer，J.Heterocyclic Chem.23(1986)，1303-1314；G.Romeo，M.C.Aversa，P.Giannetto，P.Ficarra，M.G.Vigorita，Org.Magn.Reson.，15，(1981)，33-16；H.J.Breslin，M.J.Kukla，D.W.Ludovici，R.Mohrbacher，W.Ho，J.Med.Chem.，38(1995)，771-793。
化学式V的化合物可用标准方法学制备(参见：J.Marck，Advanced OrganicChemistry，3rd Edition，Wiley New York，1985)。如，在有碱的条件下由氯-、溴-或碘乙酸与化合物R6-YH制得，或由一个化学式VI的化合物与一个化学式VII的化合物在有一个碱(如三乙基胺，K2CO3，NaH)存在的条件下，在THF，DMF等溶剂和其后的脂解反应得到。在化学式VI的化合物中，P1代表一个如低烷基的保护基团；而在化学式VII的化合物中，G1代表如一个氯原子、溴原子或甲基-硫酰基基团的反应基团。
Figure C0281553900291
化学式VI    化学式VII
假如Y代表O，S，NH或N-CH3并且R6代表一个吡啶基，取代吡啶基，嘧啶基或取代嘧啶基基团，化学式III的化合物可由一个化学式VIII的化合物与一个化学式VII的化合物，在有一个碱(如三乙基胺，K2CO3，NaH)存在的条件下，在THF，DMF，DCM等溶剂或其混合物中反应得到。反应温度为0-80℃。
Figure C0281553900292
化学式VIII
化学式VIII的化合物可经裂解化学式IX的化合物中的保护基团P2来制备。而化学式VIII的化合物是经一个化学式IV的化合物和一个化学式X的化合物在与所述化学式IV的化合物和化学式V的化合物反应时一样的条件下进行反应而得到。根据Y的性质选择一个合适的保护基团P2。采用标准方法学来解离这样一个保护基团P2(如：T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Group in Organic Synthesis，3rd Edition，Wiley NewYork，1999；P.J.Kocienski，Protecting Groups，Thieme Stuttgart，1994)。一个苄基保护基团是Y代表氧的化学式1的化合物比较理想的保护基团。而对于Y代表NH的化学式1的化合物，苯邻二甲酰亚胺是一个较好的保护基团，参见文献：C.Hubschwerlen，G.Schmid，Helv.Chim.Acta 66(1983)，2206-2209。而对于Y代表N-CH3的化学式1的化合物，苄氧羰基是一个较好的保护基团。而对于Y代表硫的化学式1的化合物，一个二甲氧三苯甲基或三苯甲基是较好的保护基团。
化学式IX    化学式X
实施例：
以下通过实施例来说明本发明，但不能解释为对本发明范围的限制。
所有给出的温度单位为℃。
所有的化合物特征通过以下确定：
1H-NMR(300MHz)谱(核磁共振)，个别以13C-NMR(75MHz)谱(VarianOxford，300MHz；化学位移以相对于所用溶剂的ppm量给出，多重性：S＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝宽峰，耦合常数以Hz为单位给出)。LC-MS1(液相色谱-质谱)(Finnigan Navigator，HP1100二元泵和光二极管阵列检测器(DAD)，柱规格：4.6×50mm，Develosil RP Aqueous，5μm，120A；梯度：5～95％乙腈水溶液，1min，及0.04％三氟乙酸，流量：4.5ml/min)，或者LC-MS2(Waters Micormass；ZMD-plateformwith ESI-probe with Alliance 2790 HT和DAD 996，柱：2×30mm，Gromsil ODS4，3μm，120A；梯度：0-100％乙腈水溶液，6min，和0.05％蚁酸，流量：0.45ml/min)，停留时间(tR)用分钟(min)给出；tlc(薄层色谱)(薄层板Merck硅胶60F254)，个别采用熔点。部分化合物的纯化采用制备高效液相色谱(preparative HPLC)(双VarianSD-1 prep star泵，PL-ELS 1000检测器，柱：60×21.2mm，Phenomen AQUA，5μm，梯度：10-95％乙腈水溶液，3.5min，和0.5％蚁酸)。或者采用中压液相色谱(MPLC)(Labomatic MD-80-100泵，线性UVIS-201检测器，柱：350×18mm，Labogei-RP-18-5s-100，梯度：从10％甲醇水溶液到100％甲醇)。
所用缩写词列表：
aq.    液体
atm    大气压
CyHex    环己胺
DBN    1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬碳-5-烯
       (1，5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene)
DBU    1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
       (1，8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene)
DCM    二氯甲烷
DMAP   4-二甲氨基吡啶
DME    乙二醇二甲醚(1，2-dimethoxyethane)
DMF    二甲基甲酰胺
DMSO   二甲亚砜
EA     乙酸乙酯
Hex    己烷
HV     高度真空条件
MCPBA  间氯过苯甲酸(m-chlorperbenzoic acid)
min    分钟
THF    四氢呋喃
rt     室温
sat.   饱和的
tR     停留时间
tlc    薄层色谱法(thin layer chromatography)
实施例1
Figure C0281553900311
a)1-苯基-3，4-二氢异喹啉根据文献中所述方法得到制备(I.Lantos等人，J.Org.Chem.，51(1986)，4147-4150)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：2.78-2.85(m，2H)，3.82-3.89(m，2H)，7.21-7.30(m，3H)，7.36-7.46(m，4H)，7.58-7.63(m，2H)。
b)将丙酮(50ml)中的3，5-二甲氧基苯酚(5g，32.4mmol)、溴乙酸乙酯(3.6ml，32.4mmol)和碳酸钾(6.7g，48.5mmol)的混合物回流5小时。对上述混合物进行过滤，并且对所得滤液进行蒸发，从而得到为无色油的(3，5-二甲氧基-苯氧基)-乙酸乙酯(8g)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：1.30(t，J＝7，3H)，3.75(s，3H)，4.27(d，J＝7，2H)，4.56(s，2H)，6.08(d，J＝2，2H)，6.12(t，J＝2，1H)。
c)在0℃下，向(3，5-二甲氧基-苯氧基)-乙酸乙酯(7.8g，32.5mmol)的THF(50ml)和甲醇(20ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(3.4g，81.0mmol)。将所得溶液在室温下搅拌4小时，然后将其倒入1M HCl溶液中。所得水相用乙酸乙酯萃取两次。所得有机相用Na2SO4干燥并进行蒸发，得到为橙色固体的(3，5-二甲氧基-苯氧基)-乙酸乙酯(6.75g)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：3.71(s，3H)，4.51(s，2H)，6.06-6.08(m，3H).LC-MS2：tR＝4.38min，[M+1]+＝241.27。
d)将1-苯基-3，4-二氢-异喹啉(500mg，2.41mmol)、(3，5-二甲氧基-苯氧基)-乙酸(511mg，2.41mmol)和三乙胺(1.34ml，9.64mmol)的DCM(12ml)溶液冷却至5℃，然后用双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(460mg，1.81mmol)对其进行处理。所得混合物在0～5℃下搅拌5小时，然后再加入第二份双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(460mg，1.81mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1.5小时，然后用DCM对其进行稀释，用饱和NaHCO3水溶液和盐水进行洗涤。有机相用Na2SO4干燥并进行蒸发。得到的粗制品经柱色谱(硅胶，庚烷∶乙酸乙酯为5∶1)纯化得到为无色泡沫的(±)-(1S*，9bS*)-1-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-9b-苯基-1，4，5，9b-四氢-叠氮[2，1-a]异喹啉-2-酮(843mg)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：2.58-2.71(m，1H)，2.76-2.85(m，1H)，3.66-3.74(m，2H)，3.67(s，6H)，5.51(s，1H)，6.06-6.08(m，2H)，6.11-6.14(m，1H)，7.17-7.20(m，1H)，7.28-7.43(m，7H)，7.50-7.54(m，1H)。
e)向(±)-(1S*，9bS*)-1-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-9b-苯基-1，4，5，9b-四氢-叠氮[2，1-a]异喹啉-2-酮(1.8g，4.48mmol)的THF(20ml)和乙醇(10ml)溶液中加入LiOH·H2O(2.26g，53.8mmol)的水(15ml)溶液。将所得混合物在70℃下搅拌4小时，然后用2M HCl中和。通过蒸发有机溶剂产生白色沉淀。对上述沉淀进行收集，并且在RP-C18硅胶上通过高效液相色谱法对其进行脱盐。从而得到为白色固体的(±)-(S*)-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-((1S*)-1-苯基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基)-乙酸(1.1g)。LC-MS2：tR＝3.85min，[M+1]+＝420.34，[M-1]-＝418.28。1H-NMR(300MHz，D6-DMSO)：2.82-2.91(m，2H)，2.95-3.05(m，1H)，3.38-3.44(m，1H)，3.64(s，6H)，4.98(s，1H)，6.02(t，J＝2，1H)，6.16(d，J＝2，2H)，7.08-7.36(m，7H)，7.54-7.59(m，2H)。
实施例2
Figure C0281553900321
向(±)-(S*)-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-((1S*)-1-苯基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基)-乙酸(200mg，0.477mmol，实施例1)的THF(5ml)悬浮液中加入Hünig′s碱(327μl，1.91mmol)，然后加入三甲基氯硅烷(72μl，0.572mmol)。将所得混合物在55℃下搅拌3小时，然后将碘代甲烷(30μl，0.477mmol)加入其中。在55℃下再继续搅拌16小时。对所得混合物用乙酸乙酯进行稀释并用水进行萃取。所得水相用2N HCl进行酸化并用乙酸乙酯进行萃取。所得的乙酸乙酯相用Na2SO4干燥并进行蒸发。所得粗制品在Rp-C18-硅胶上经制备HPLC进行纯化，从而得到为白色粉末的(±)-(S*)-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-((1S*)-2-甲基-1-苯基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基)-乙酸(139mg)。LC-MS2：tR＝4.03min，[M+1]+＝434.34，[M-1]-＝432.32。
实施例3
Figure C0281553900331
向(±)-(S*)-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-((1S*)-1-苯基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基)-乙酸(200mg，0.477mmol，实施例1)的乙腈(5ml)悬浮液中加入Hünig′s碱(327μl，1.91mmol)，然后加入三甲基氯硅烷(72μl，0.572mmol)。将所得混合物在55℃下搅拌3小时，然后将碘乙烷(95μl，1.19mmol)加入其中。在55℃下再继续搅拌16小时，然后将水(约200μl)加入其中。将溶剂在减压下除去，所得粗制品在Rp-C18硅胶上经制备HPLC进行纯化，从而得到为白色固体的(±)-(S*)-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-((1S*)-2-乙基-1-苯基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基)-乙酸(58mg)。LC-MS2：tR＝4.20min，[M+1]+＝448.39，[M-1]-＝446.34。
实施例4
Figure C0281553900332
将(±)-(S*)-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-((1S*)-1-苯基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基)-乙酸(100mg，0.238mmol，实施例1)、DMAP(6mg，0.048mmol)和乙酸酐(27μl，0.286mmol)的吡啶(2ml)溶液在室温下搅拌2.5小时。所得反应混合物用DCM进行稀释，用1N HCl水溶液进行洗涤。所得的有机相用Na2SO4干燥并进行蒸发。所得粗制品在硅胶上经柱色谱(用庚烷∶乙酸乙酯为1∶1、乙酸乙酯然后用甲醇进行洗脱)进行纯化，从而得到为黄色固体的(±)-((1S*)-2-乙酰基-1-苯基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基)-((S*)-3，5-二甲氧基-苯氧基)-乙酸(57mg)。LC-MS2：tR＝4.57min，[M+1]+＝462.38。
实施例5
Figure C0281553900341
在5℃下，向(±)-(S*)-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-((1S*)-1-苯基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基)-乙酸(60mg，0.143mmol，实施例1)的THF(5ml)悬浮液中加入Hünig′s碱(122μl，0.715mmol)，然后加入三甲基氯硅烷(22μl，0.172mmol)。将所得混合物在55℃下搅拌3小时，然后将苯乙酰氯(29μl，0.215mmol)加入其中。在室温下继续搅拌2小时，然后将水(约200μl)加入其中。所得反应混合物用DCM稀释，用2N HCl水溶液洗涤两次。所得的有机相用Na2SO4干燥并进行蒸发。所得粗制品在Rp-C18硅胶上经制备HPLC进行纯化，从而得到为白色粉末的(±)-(S*)-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-((1S*)-1-苯基-2-苯乙酰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基)-乙酸(36mg)。LC-MS1：tR＝0.98min，[M+1]+＝538.13。
实施例6
Figure C0281553900342
按照与实施例5类似的方法，从(±)-(S*)-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-((1S*)-1-苯基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基)-乙酸(90mg，0.214mmol，实施例1)和4-甲氧基苯乙酰氯(49μl，0.321mmol)开始，(±)-(S*)-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-{(1S*)-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基]-1-苯基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基}-乙酸(74mg)得到制备。LC-MS2：tR＝5.25min，[M+1]+＝568.43，[M-1]-＝566.51。
实施例7
Figure C0281553900351
按照与实施例5类似的方法，从(±)-(S*)-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-((1S*)-1-苯基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基)-乙酸(90mg，0.214mmol，实施例1)和3，5-二甲氧基苯乙酰氯(83μl，0.385mmol)开始，(±)-(S*)-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-{(1S*)-2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙酰基]-1-苯基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基}-乙酸(77mg)得到制备。LC-MS2：tR＝5.23min，[M+1]+＝598.35，[M-1]-＝596.29。
实施例8
a)4，6-二甲氧基-2-甲磺酰基-嘧啶由4，6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶按照S.Batori，A.Messmer，J.Heterocyclic Chem.，31，(1994)，1041-1046中所述方法进行合成。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：2.53(s，3H)，3.92(s，6H)，5.17(s，1H)。
b)在0℃下，向溶于DCM(20ml)的4，6-二甲氧基-2-甲磺酰基-嘧啶(2.67g，14.3mmol)中加入39％的过乙酸乙酸溶液(5.37ml，31.5mmol)，并且将所得溶液在室温下搅拌3小时。然后将溶液倒入饱和NaHCO3水溶液中。所得水相用DCM萃取两次。所得有机相用饱和NaHCO3水溶液洗涤一次，用饱和NaCl水溶液洗涤一次，用Na2SO4干燥并进行蒸发，从而得到为白色固体的2-甲磺酰基-4，6-二甲氧基-嘧啶(2.8g)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：3.32(s，3H)，4.03(s，6H)，6.18(s，1H)。
c)在5～10℃下，将羟基乙酸甲酯(4.13g，45.8mmol)的THF(40ml)溶液缓缓加入到NaH(1.83g浓度为60％的矿物油溶液，45.8mmol)的THF(60ml)悬浮液中。加入完成后，将所得混合物在室温下搅拌20分钟，然后将2-甲基磺基-4，6-二甲氧基-嘧啶(5g，22.9mmol)的THF(40ml)溶液加入其中。在室温下继续搅拌40分钟，然后将所得混合物用乙酸乙酯进行稀释，并用饱和NaHCO3水溶液和盐水进行洗涤。所得有机相用MgSO4干燥、蒸发和在高真空下干燥，从而得到为无色油的(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧基)-乙酸甲酯(5.99g)，该产物不经进一步纯化即可使用。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：3.75(s，3H)，3.88(s，6H)，4.85(s，2H)，5.72(s，1H)。
d)在10℃下，将LiOH·H2O(2.88g，68.7mmol)的水(37ml)溶液缓缓加入到(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧基)-乙酸甲酯(5.99g，22.9mmol)的THF(63ml)和甲醇(25ml)溶液中。将所得混合物在室温下搅拌1小时，然后用乙酸乙酯对其进行稀释，并用水和饱和NaHCO3水溶液对其进行萃取。所得水相用37％HCl水溶液进行酸化并用乙酸乙酯萃取三次。所得有机相用MgSO4干燥、蒸发和在高真空下干燥，从而得到为白色粉末的(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧基)-乙酸(3.51g)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：3.90(s，6H)，4.90(s，2H)，5.76(s，1H)。
e)将双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(1.76g，6.9mmol)加入到1-苯基-3，4-二氢-异喹啉(950mg，4.6mmol，实施例1)和(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧基)-乙酸(982mg，4.6mmol)的DCM(25ml)冰冷溶液中。使所得混合物缓慢升温至室温并且搅拌过夜，然后用DCM对其进行稀释，并用饱和NaHCO3水溶液进行洗涤。所得的有机相用MgSO4干燥并进行蒸发。得到的粗制品经柱色谱(用庚烷∶乙酸乙酯5∶1～2∶1洗脱)纯化，得到为白色固体的(±)-(1S*，9bS*)-1-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧基)-9b-苯基-1，4，5，9b-四氢-叠氮[2，1-a]异喹啉-2-酮(252mg)。LC-MS2：tR＝5.07min，[M+1]+＝404.33。
f)向(±)-(1S*，9bS*)-1-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧基)-9b-苯基-1，4，5，9b-四氢-叠氮[2，1-a]异喹啉-2-酮(100mg，0.248mmol)的THF(4ml)溶液中加入6NHCl水溶液(6ml)。将所得溶液在室温下搅拌17小时，然后在70℃下搅拌2小时。减压下将溶剂除去，将水与甲苯共蒸发。所得油状残余物在乙醚中沉淀两次，将所得固体物质溶于DCM中并用水进行洗涤。所得有机相用Na2SO4干燥并进行蒸发，从而得到为黄色油的(±)-(S*)-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧基)-((1S*)-1-苯基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基)-乙酸(90mg)。LC-MS2：tR＝3.76min，[M+1]+＝422.37。
实施例9
Figure C0281553900371
a)1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3，4-二氢-异喹啉按照与文献方法(I.Lantos等人，J.Org.Chem.，51(1986)，4147-4150)类似的方法得到制备。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：3.00-3.17(m，2H)，3.58-3.62(m，1H)，3.88(s，3H)，3.92-3.98(m，4H)，6.82-6.98(m，2H)，7.20-7.26(m，1H)，7.38-7.46(m，1H)，7.52-7.58(m，1H)，7.62-7.70(m，2H)。LC-MS2：tR＝2.68min，[M+HCOOH]+＝268.29。
b)将双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(400mg，1.57mmol)加入到1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3，4-二氢-异喹啉(530mg，2.18mmol)和(3，5-二甲氧基-苯氧基)-乙酸(463mg，2.18mmol，实施例1)的DCM(12ml)冰冷溶液中。使所得混合物缓慢升温至室温并且搅拌52小时，然后再将第二份双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(432mg，1.70mmol)加入其中。继续搅拌16小时。所得反应混合物用DCM进行稀释并用饱和NaHCO3水溶液进行洗涤。所得的有机相用MgSO4干燥并进行蒸发。得到的粗制品经柱色谱(用庚烷∶乙酸乙酯5∶1～2∶1洗脱)纯化，得到为黄色泡沫的(±)-(1S*，9bS*)-1-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-9b-(3，4-二甲氧基-苯基)-1，4，5，9b-四氢-叠氮[2，1-a]异喹啉-2-酮(730mg)。LC-MS2：tR＝4.95min，[M+1]+＝462.36。
c)用6NHCl水溶液对(±)-(1S*，9bS*)-1-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-9b-(3，4-二甲氧基-苯基)-1，4，5，9b-四氢-叠氮[2，1-a]异喹啉-2-酮(100mg，0.216mmol)的1ml二氧六环溶液进行处理。所得混合物在70℃下搅拌18小时，然后将溶剂蒸发。所得粗制品在Rp-C18硅胶上经MPL色谱法进行纯化，从而得到为米黄色固体的(±)-(S*)-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-[(1S*)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙酸(47mg)。LC-MS2：tR＝3.75min，[M+1]+＝480.41。
实施例10
Figure C0281553900381
a)1-苄基-3，4-二氢-异喹啉根据文献(N.H.Martin，C.W.Jefford，Helv.Chim.Acta，65(1982)，762-774)给出的方法得到制备。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：2.72(t，J＝7.4，2H)，3.77(t，J＝7.4，2H)，4.09(s，2H)，7.14-7.38(m，8H)，7.47(d，J＝7.5，1H)。LC-MS2：tR＝2.86min，[M+1]+＝222.23。
b)将双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(1.58g，6.2mmol)分为两份加入到1-苄基-3，4-二氢-异喹啉(920mg，4.15mmol)和(3，5-二甲氧基-苯氧基)-乙酸(882mg，4.15mmol，实施例1)的DCM(20ml)冰冷溶液中。使所得混合物缓慢升温至室温并且搅拌4小时，然后用DCM对其进行稀释，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤三次。所得水相另外加入DCM进行萃取。所得的有机相用MgSO4干燥并进行蒸发。得到的粗制品经柱色谱(用庚烷∶乙酸乙酯5∶1～2∶1洗脱)纯化，得到为黄色泡沫的(±)-(1S*，9bS*)-9b-苄基-1-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-1，4，5，9b-四氢-叠氮[2，1-a]异喹啉-2-酮(414mg)。LC-MS2：tR＝5.59min，[M+1]+＝416.19。
c)将(±)-(1S*，9bS*)-9b-苄基-1-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-1，4，5，9b-四氢-叠氮[2，1-a]异喹啉-2-酮(312mg，0.751mmol)的二氧六环(10ml)溶液和6MHCl水溶液(30ml)的混合溶液在95℃下搅拌3小时。减压下将溶剂除去，并且将所得残余物溶于水/乙醇中。上述所得溶液用2M NaOH水溶液中和并进行蒸发。将所得残余物悬浮在甲醇中并进行过滤。将滤液蒸发，并且在Rp-C18-硅胶上经制备HPLC进行纯化，从而得到为无色泡沫的(±)-(S*)-((1S*)-1-苄基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基)-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-乙酸(97mg)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：2.00-2.12(m，1H)，2.13-2.26(m，1H)，2.40-2.60(m，1H)，2.68-2.88(m，1H)，3.17(d，J＝13.4，1H)，3.53(d，J＝13.4，1H)，3.71(s，6H)，4.88(s，1H)，6.13(s，1H)，6.51(s，2H)，6.69(d，J＝7，2H)，6.75(d，J＝7.5，1H)，6.95(d，J＝7.5，1H)，7.00-7.09(m，3H)，7.09-7.18(m，2H)。LC-MS2：tR＝4.01min，[M+1]+＝434.24，[M-1]-＝432.31。
实施例11
Figure C0281553900391
(±)-(S*)-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-((1S*)-6，7-二甲氧基-1-苯基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基)-乙酸按照与实施例1和9中给出方法类似的方法得到制备。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：2.50-2.64(m，1H)，2.70-2.90(m，2H)，2.96-3.10(m，1H)，3.71(s，6H)，3.85(s，3H)，3.87(s，3H)，5.08(s，1H)，6.11(s，1H)，6.38(s，2H)，6.79(s，1H)，7.22-7.32(m，2H)，7.40-7.50(m，3H)。LC-MS2：tR＝3.80min，[M+1]+＝480.36，[M-1]-＝478.47。
实施例12
(±)-(S*)-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-((1S*)-6，7-二甲氧基-1-苯基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基)-乙酸(205mg，0.43mmol)按照与实施例5给出方法类似的方法进行乙酰化，从而得到(±)-(S*)-((1S*)-2-乙酰基-6，7-二甲氧基-1-苯基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基)-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-乙酸(92mg)。LC-MS2：tR＝4.40min，[M+1]+＝522.37，[M-1]-＝520.32。
实施例13
Figure C0281553900393
按照与实施例8中给出方法类似的方法，从6，7-二甲氧基-1-苯基-3，4-二氢-异喹啉开始，(±)-(S*)-((1S*)-6，7-二甲氧基-1-苯基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基)-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧基)-乙酸得到制备。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：2.72-2.87(m，1H)，3.10-3.40(m，3H)，3.61(s，3H)，3.75(s，6H)，3.81(s，3H)，5.57(s，1H)，6.06(s，1H)，6.53(s，1H)，6.60(s，1H)，7.18-7.24(m，3H)，7.56-7.62(m，2H)。LC-MS2：tR＝3.61min，[M+1]+＝482.43，[M-1]-＝480.55。
实施例14
a)按实施例15描述的方法，用1-苯基-4，5-二氢-3H-苯并[c]氮杂卓(实施例15)和苯氧乙酸制备(±)-(1S*，9bS*)-1-苯氧基-9b-苯基-3，4，5，9b-四氢-1H-2a-叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2-酮。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：1.59-1.81(m，2H)，2.45(dd，J＝11.7，14.5，1H)，2.66(dd，J＝7.3，14.8，1H)，3.10(dt，Jd＝3.8，Jt＝12.8，1H)，4.09(dt，Jd＝13.6，Jt＝3.6，1H)，5.72(s，1H)，6.73-7.27(m，14H)。LC-MS2：tR＝5.51min，[M+1]+＝356.23，[M-1]-＝354.17。
b)将(±)-(1S*，9bS*)-1-苯氧基-9b-苯基-3，4，5，9b-四氢-1H-2a-叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2-酮(480mg，1.35mmol)在二恶烷(8ml)和6MHCl(7ml)中的溶液于75℃下搅拌2小时后，在90℃下搅拌1h。然后加入37％的HCl(1ml)溶液，得到的混合溶液在90℃下搅拌30小时及在室温下搅拌64小时。真空蒸发除去有机溶剂，对蒸发后残留的溶液酸化到pH6，残余物用制备色谱(HPLC)纯化得到为白色粉末的(±)-(1S*，1’S*)-苯氧基-(1’-苯基-2’，3’，4’，5’-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓-1’-基)-乙酸(140mg)。LC-MS1：tR＝0.79min，[M+1]+＝374.06。
实施例15
Figure C0281553900402
a)于0℃下，将苯甲酰氯(8.6ml，74.0mmol)加入到3-苯基丙胺(10.6ml，74.0mmol)在无水二氯甲烷(100ml)和三乙胺(10.3ml，74.0mmol)中的溶液中。得到的悬浮液在室温下搅拌16小时。搅拌后的混合物倒入水中，并用乙酸乙酯(EA)萃取2次。有机相依次用2M的HCl溶液洗涤一次，饱和NaHCO3溶液洗涤一次和饱和NaCl溶液洗涤一次。洗涤后的有机相用无水Na2SO4干燥并蒸发得到为浅黄色油状的N-(3-苯基-丙基)-苯甲酰胺(17.8g)。LC-MS2：tR＝4.56min，[M+1]+＝240.12。
b)按照文献N.H.Martin，C.W.Jefford in Helv.Chim.Acta，75，(1982)，762-774中提供的方法，用N-(3-苯基-丙基)-苯甲酰胺制备1-苯基-4，5-二氢-3H-苯并[c]氮杂卓。LC-MS2：tR＝2.95min，[M+1]+＝222.09。
c)于0℃下，将双(2-氧代-3-唑烷基)次膦酰氯[bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinicchloride](760mg，2.99mmol)加入到1-苯基-4，5-二氢-3H-苯并[c]氮杂卓(440mg，1.99mmol)和(3，5-二甲氧基-苯氧基)-乙酸(507mg，2.39mmol)在无水二氯甲烷(15ml)和三乙胺(1.1ml，7.96mmol)中的溶液中。悬浮液在室温下搅拌3h。得到的混合物倒入到二氯甲烷中，然后对有机相依次用饱和NaHCO3溶液洗涤一次和饱和NaCl溶液洗涤一次；洗涤后的有机相用Na2SO4干燥并蒸发。得到的粗品用柱色谱(硅胶，庚烷∶乙酸乙酯从2∶1到1∶1)纯化得到为褐色固体的(±)-(1S*，9bS*)-1-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-9b-苯基-3，4，5，9b-四氢-1H-2a-叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2-酮(250mg)。LC-MS2：tR＝5.51min，[M+1]+＝416.32。
d)将(±)-(1S*，9bS*)-1-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-9b-苯基-3，4，5，9b-四氢-1H-2a-叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2-酮(250mg，602μmol)在含2.4M HCl的二恶烷(7ml)和水(20μl)中的溶液于55℃下搅拌2小时。再加入37％的HCl溶液(2.75ml)后，逐步把温度加热到75℃，总时间为115小时；在真空条件下蒸发有机相。蒸发后残留的溶液酸化到pH6，所形成的沉淀物过滤。产出的褐色固体用制备色谱(preparativeHPLC)纯化并得到为红褐色固体的(±)-(1S*，1’S*)-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-(1’-苯基-2’，3’，4’，5’-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓-1’-基)-乙酸(60mg)。LC-MS2：tR＝4.03min，[M+1]+＝434.34，[M-1]-＝432.23。
实施例16
Figure C0281553900411
将(±)-(1S*，1’S*)-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-(1’-苯基-2’，3’，4’，5’-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓-1’-基)-乙酸(34mg，78μmol，实施例15)、N-乙基二异丙胺(67μl，390μmol)和氯化三甲基硅烷(12μl，94μmol)在无水四氢呋喃(4ml)中的溶液于55℃下搅拌2小时。得到的浑浊溶液冷却到室温，然后往里加入乙酰氯(8.3μl，117μmol)，对此溶液在室温下搅拌2小时。搅拌后的混合物倒入到0.1M的HCl溶液中。用二氯甲烷萃取水溶液相2次。然后用Na2SO4干燥有机相并蒸发得到粗品。粗品用制备色谱(preparative HPLC)纯化后得到为白色粉末的(±)-(1S*，1’S*)-(2’-乙酰基-1’-苯基-2’，3’，4’，5’-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓-1’-基)-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-乙酸(5mg)。LC-MS1：tR＝0.96min，[M+1]+＝476.17。
实施例17
Figure C0281553900421
a)将(3，5-二甲氧基苯基)-乙酸(75mg，383μmol)在无水甲苯(5ml)和亚硫酰二氯(111μl，1.53mmol)中的悬浮液于85℃下搅拌2小时，溶剂蒸发后得到为轻微褐色固体的(3，5-二甲氧基-苯氧基)-乙酰氯粗品。
b)将(±)-(1S*，1’S*)-1-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-(1’-苯基-2’，3’，4’，5’-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓-1’-基)-乙酸(34mg，78μmol，实施例15)、N-乙基二异丙胺(67μl，390μmol)和氯化三甲基硅烷(12μl，94μmol)在无水四氢呋喃(4ml)中的溶液于55℃下搅拌2小时，得到的浑浊溶液冷却到室温。取上述粗品(3，5-二甲氧基-苯氧基)-乙酰氯的一半，溶解于无水四氢呋喃(1ml)中，然后加入到冷却后的浑浊液中，并在室温下搅拌2小时。所得的混合物再倒入到0.1M的HCl溶液中。用二氯甲烷萃取水溶液相2次。然后用Na2SO4干燥有机相并蒸发得到粗品。粗品用制备色谱(preparative HPLC)纯化后得到为白色粉末的(±)-(1S*，1’S*)-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-{2’-[2-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-乙酰基]-1’-苯基-2’，3’，4’，5’-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓-1’-基}-乙酸(4.3mg)。LC-MS1：tR＝1.06min，[M+1]+＝612.20。
实施例18
Figure C0281553900431
a)将苯甲醇(16.4ml，158mmol)溶解于无水四氢呋喃(100ml)中，然后在0℃下将其加入到NaH(60％于矿物油中)(13.2g，330mmol)在无水四氢呋喃(300ml)中的悬浮液中。依次在0℃下搅拌混合物30min、45℃下搅拌30min和室温下搅拌1小时。将溶解于无水四氢呋喃(100ml)的溴乙酸(20g，144mmol)加入到搅拌后的混合物中。得到的悬浮液在65℃下搅拌6小时，再在室温下搅拌16小时后，把混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取2次。水溶液相酸化后，再用乙酸乙酯萃取2次，有机相用MgSO4干燥并蒸发，产出为浅黄色油状的苄氧基乙酸(18g)。LC-MS2：tR＝3.17min，[M+1]+＝165.02。
b)在0℃下，分两次将双(2-氧代-3-唑烷基)次膦酰氯[bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinic chloride](2.67g，10.5mmol)加入到1-苯基-4，5-二氢-3H-苯并[c]氮杂卓(1.16g，5.24mmol，实施例15)、苄氧基乙酸(1.3g，7.86mmol)和三乙胺(3.65ml，26.2mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液中。混合物温度可回升到室温并搅拌1整夜，然后用二氯甲烷稀释，并用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。水溶液相再用二氯甲烷萃取，合并有机相后用MgSO4干燥并蒸发，得到的粗品以含有0-10％甲醇的二氯甲烷为洗脱液，用硅胶柱色谱纯化得到为黄色固体的(±)-(1S*，9bS*)-1-苄氧基-9b-苯基-3，4，5，9b-四氢-1H-2a-叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2-酮(124mg)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：1.56-1.76(m，1H)，1.76-1.92(m，1H)，2.44-2.56(m，1H)，2.66-2.80(m，1H)，3.08-3.26(m，1H)，4.12-4.25(m，1H)，4.36(d，J＝10.8，1H)，4.52(d，J＝10.8，1H)，5.21(s，1H)，6.90-7.04(m，34H)，7.09-7.51(m，11H)。LC-MS1：tR＝1.11min，[M+1]+＝370.10。
c)于40℃温度和6atm H2条件下，将(±)-(1S*，9bS*)-1-苄氧基-9b-苯基-3，4，5，9b-四氢-1H-2a-叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2-酮(124mg，0.338mmol)和Pd/C(104mg，10％Pd)在四氢呋喃(6ml)、乙醇(6ml)和乙酸(0.2ml)中的溶液搅拌一整夜。再加入第二份Pd/C(104mg)，于50℃温度和6atm H2条件下持续搅拌2小时。将混合物过滤，滤液蒸发后，得到为白色粉末的(±)-(1S*，9bS*)-1-羟基-9b-苯基-3，4，5，9b-四氢-1H-2a-叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2-酮(92mg)。LC-MS1：tR＝0.94min，[M-1]-＝280.10，LC-MS2：tR＝4.17min，[M+1]+＝280.13。
d)将(±)-(1S*，9bS*)-1-羟基-9b-苯基-3，4，5，9b-四氢-1H-2a-叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2-酮(45mg，0.161mmol)加入到NaH(8.5mg，60％于矿物油中，0.209mmol)在四氢呋喃(2ml)中的悬浮液中。混合物在室温下搅拌1小时；然后往里加入4，6-二甲氧基-2-甲基巯基-嘧啶(45mg，0.209mmol，实施例8)，再持续搅拌16小时。混合物分离出有机相和水相，有机相用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，水相溶液用乙酸乙酯再萃取一次。合并后的有机相经MgSO4干燥和蒸发得到粗品。用薄层色谱纯化粗品，庚烷∶乙酸乙酯＝3∶7洗脱得到为固体物的(±)-(1S*，9bS*)-1-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-9b-苯基-3，4，5，9b-四氢-1H-2a-叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2-酮(41mg)。LC-MS1：tR＝1.191min，[M+1]+＝418.13。
e)在室温下，将LiOH·H2O(8.2mg，0.2mmol)的水(0.25ml)溶液加入到(±)-(1S*，9bS*)-1-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-9b-苯基-3，4，5，9b-四氢-1H-2a-叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2-酮(41mg)在四氢呋喃(0.5ml)和甲醇(0.25ml)中的溶液中。所得到的溶液搅拌3小时，然后再往里加入溶于水(0.1ml)的LiOH·H2O(12mg，0.3mmol)溶液。经过4小时后，再加入一份溶于水(0.1ml)的LiOH·H2O(25mg，0.6mmol)溶液。在室温下持续搅拌16小时，然后在50℃小搅拌4小时。反应得到的混合物加入到1N的HCl溶液中合并冷冻。再采用Rp-C18硅胶色谱(HPLC)纯化粗品，得到为白色冻晶的(±)-(S*)-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-((1S*)-1-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓-1-基)-乙酸(40mg)。LC-MS1：tR＝0.85min，[M+1]+＝436.14。
实施例19
Figure C0281553900441
a)用溶于NaOH溶液的碘甲烷(methyliodide)与4，6-二甲基-2-巯基嘧啶发生烷化作用，得到的4，6-二甲基-2-甲基巯基-嘧啶用溶解于二氯甲烷的过醋酸氧化，制备2-甲基磺酰-4，6-二甲基-嘧啶。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：2.62(s，6H)，3.35(s，3H)，7.22(s，1H)。LC-MS1：tR＝0.72min，[M+1]+＝187.07。
b)按实施例18描述的方法，用(±)-(1S*，9bS*)-1-羟基-9b-苯基-3，4，5，9b-四氢-1H-2a-叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2-酮(45mg，0.161mmol，实施例18)和2-甲基磺酰-4，6-二甲基-嘧啶(39mg，0.209mmol)制备(±)-(1S*，9bS*)-1-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-9b-苯基-3，4，5，9b-四氢-1H-2a-叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2-酮(61mg)。LC-MS1：tR＝1.13min，[M+1]+＝386.13。
c)按实施例18描述的方法，用(±)-(1S*，9bS*)-1-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-9b-苯基-3，4，5，9b-四氢-1H-2a-叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2-酮(61mg，0.38mmol)和LiOH·H2O制备出为白色粉末的(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-((1S*)-1-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓-1-基)-乙酸(30mg)。LC-MS1：tR＝0.82min，[M+1]+＝404.13。
实施例20
Figure C0281553900451
a)按实施例2类似的方法，制备8-氯-1-苯基-4，5-二氢-3H-苯并[c]氮杂卓。LC-MS1：tR＝0.80min，[M+1]+＝256.02。
b)用8-氯-1-苯基-4，5-二氢-3H-苯并[c]氮杂卓按实施例15给定的过程制备(±)-(1S*，9bS*)-1-苄氧基-8-氯-9b-苯基-3，4，5，9b-四氢-1H-2a-叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2-酮(250mg)。LC-MS1：tR＝1.28min，[M+1]+＝404.02。
c)对(±)-(1S*，9bS*)-1-苄氧基-8-氯-9b-苯基-3，4，5，9b-四氢-1H-2a-叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2-酮在四氢呋喃/乙醇和5％4M HCl的二氯甲烷中进行加氢，制得(±)-(1S*，9bS*)-1-羟基-8-氯-9b-苯基-3，4，5，9b-四氢-1H-2a-叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2-酮。1H-NMR(300MHz，D6 -DMSO)：1.36-1.54(m，1H)，1.73-1.86(m，1H)，2.27(dd，J＝11.7，14.0，1H)，2.75(dd，J＝7.9，15.0，1H)，3.03(dt，Jd＝3.7，Jt＝13.6，1H)，3.93(dt，Jd＝13.6，Jt＝3.3，1H)，5.24(d，J＝6.4，1H)，6.24(d，J＝6.4，1H)，6.86-6.95(m，2H)，7.22-7.43(m，5H)，7.55(d，J＝2.2，1H)。LC-MS1：tR＝0.92min，[M+1]+＝313.98。
d)按实施例18描述的过程，(±)-(1S*，9bS*)-1-羟基-8-氯-9b-苯基-3，4，5，9b-四氢-1H-2a-叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2-酮与2-甲基磺酰-4，6-二甲氧基-嘧啶(实施例8)反应，然后是β-内酰胺水解，制备出为白色粉末的(±)-(S*)-((1S*)-8-氯-1-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓-1-基)-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基氧)-乙酸(40mg)。LC-MS1：tR＝0.90min，[M+1]+＝470.12。
实施例21
Figure C0281553900461
按实施例18给定的过程，用(±)-(1S*，9bS*)-1-羟基-8-氯-9b-苯基-3，4，5，9b-四氢-1H-2a-叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2-酮(实施例20)和2-甲基磺酰-4，6-二甲基-嘧啶(实施例19)制备出为白色粉末的(±)-(S*)-((1S*)-8-氯-1-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓-1-基)-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-乙酸(40mg)。LC-MS1：tR＝0.86min，[M+1]+＝438.12。
实施例22
Figure C0281553900462
a)按照J.B.Bremner，E.J.Browne，I.W.K.Gunawardana in Aust.J.Chem.37(1984)，129-141中给出的过程，制备7-氯-5-苯基-2，3-二氢-苯并[f][1，4]氧氮杂卓。
b)在0℃下，把双(2-氧代-3-唑烷基)次膦酰氯[bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinicchloride](3.95g，15.5mmol)加入到7-氯-5-苯基-2，3-二氢-苯并[f][1，4]氧氮杂卓(2.0g，7.76mmol)和苄氧基乙酸(实施例5c)(1.93g，11.6mmol)在无水二氯甲烷(20ml)和三乙胺(5.4ml，38.7mmol)中的溶液中。得到的悬浮液在0℃下搅拌，并缓慢地保暖到室温。搅拌一直持续18小时。搅拌后的混合物倒入到饱和NaHCO3溶液中，并用二氯甲烷萃取三次。得到的有机相用MgSO4干燥并蒸发，得到的粗品用柱色谱纯化(硅胶，庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)后产出为白色固体的(±)-(1S*，9bS*)-1-苄氧基-8-氯-9b-苯基-1，3，4，9b-四氢-5-氧杂-2a-叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2-酮(3.04g)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：3.38(ddd，J＝3.3，9.3，13.7，1H)，3.78(ddd，J＝2.7，9.5，12.3，1H)，4.08(ddd，J＝2.6，3.5，13.7，1H)，4.20(dt，Jd＝12.3，Jt＝3.5，1H)，4.37(d，J＝11.2，1H)，4.49(d，J＝11.2，1H)，5.05(d，1H)，6.97-7.04(m，4H)，7.13-7.17(m，2H)，7.24-7.28(m，4H)，7.35-7.40(m，3H)。
c)将含10％Pd的木炭(100mg)加入到乙醇(1ml)中，所得到的悬浮液加入到(±)-(1S*，9bS*)-1-苄氧基-8-氯-9b-苯基-1，3，4，9b-四氢-5-氧杂-2a-叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2-酮(1.0g，2.46mmol)在乙醇(30ml)和1，2-二氯苯(6ml)中的溶液中。混合物在氢气气氛(ballon)下搅拌70分钟。过滤去除催化剂，滤液在真空下蒸发，把残留物悬浮于二乙醚中，收集其中的固体物料，用二乙醚洗涤后干燥，得到为灰白色粉末的(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-羟基-9b-苯基-1，3，4，9b-四氢-5-氧杂-2a-叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2-酮(707mg)。LC-MS2：tR＝4.10min，[M+1]+＝316.05，[M-1]-＝313.81。
d)把(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-羟基-9b-苯基-1，3，4，9b-四氢-5-氧杂-2a-叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2-酮(250mg，792μmol)加入到NaH(60％于矿物油中)(52mg，1.30mmol)在无水四氢呋喃(6ml)无水二甲基甲酰胺(2ml)中的悬浮液中。在室温下搅拌混合物5分钟，然后加入2-甲基磺酰-4，6-二甲基-嘧啶(实施例19)(221mg，1.19mmol)。混合物在室温下搅拌3小时，用乙酸乙酯稀释后，用饱和NaHCO3溶液洗涤及水洗涤两次。有机层用MgSO4干燥。通过蒸发溶剂缓慢结晶出产品。收集所产生的固体物料，用二乙醚洗涤后干燥，产出为白色晶体的(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-9b-苯基-1，3，4，9b-四氢-5-氧杂-2a-叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2-酮(269mg)。LC-MS2：tR＝4.99min，[M+1]+＝422.17。
e)将(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-9b-苯基-1，3，4，9b-四氢-5-氧杂-2a-叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2-酮(200mg，474μmol)在四氢呋喃(3ml)、甲醇(2ml)和2N的氢氧化锂溶液(2ml)中的溶液在60℃下搅拌5小时。加入10％的乙酸(约2.5ml)调整溶液pH到5，所得到的混合物用二氯甲烷萃取3次。有机相用MgSO4干燥并蒸发。粗品用制备薄层色谱板纯化(二氯甲烷含有10％的甲醇)得到为无色泡沫状物的(±)-(1S*，5’S*)-(7’-氯-5’-苯基-2’，3’，4’，5’-四氢-苯并[f][1，4]氧氮杂卓-5’-基)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-乙酸(143mg)。LC-MS2：tR＝3.63min，[M+1]+＝440.21，[M-1]-＝438.08。
实施例23
Figure C0281553900481
a)将(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-羟基-9b-苯基-1，3，4，9b-四氢-5-氧杂-2a-叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2-酮(实施例22)(250mg，792μmol)加入到NaH(60％于矿物油中)(52mg，1.3mmol)在无水四氢呋喃(6ml)和无水二甲基甲酰胺(2ml)中的悬浮液中。混合物在室温下搅拌5分钟，然后加入2-甲基磺酰-4，6-二甲氧基-嘧啶(实施例8)(260mg，1.19mmol)。混合物在室温下搅拌3小时，用乙酸乙酯稀释后，用饱和NaHCO3溶液洗涤及水洗涤两次。有机层用MgSO4干燥并蒸发。产品从二乙醚中结晶出来，为白色晶体的(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-9b-苯基-1，3，4，9b-四氢-5-氧杂-2a-叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2-酮(329mg)。LC-MS2：tR＝5.30min，[M+1]+＝454.20。
b)将(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-9b-苯基-1，3，4，9b-四氢-5-氧杂-2a-叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2-酮(200mg，441μmol)在四氢呋喃(4ml)、甲醇(3ml)和2N的氢氧化锂溶液(2ml)中的溶液在50℃下搅拌6小时。加入10％的乙酸(约2.5ml)调整溶液pH到5，所得到的混合物用二氯甲烷萃取3次。有机相用MgSO4干燥并蒸发。移除有机溶剂，水相溶液用水稀释并10％的乙酸(约3ml)酸化，得到的混合物用二氯甲烷萃取3次。蒸发有机相，产生的粗品用制备薄层色谱板纯化(二氯甲烷∶甲醇∶水∶乙酸＝100∶20∶2∶1)后得到为白色粉末的(±)-(1S*，5’S*)-(7’-氯-5’-苯基-2’，3’，4’，5’-四氢-苯并[f][1，4]氧氮杂卓-5’-基)-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-乙酸(96mg)。LC-MS2：tR＝3.88min，[M+1]+＝472.26，[M-1]-＝470.06。
实施例24
Figure C0281553900482
a)将(±)-(1S*，9bS*)-1-苄氧基-8-氯-9b-苯基-1，3，4，9b-四氢-5-氧杂-2a-叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2-酮(360mg，887μmol，实施例22)在四氢呋喃∶乙醇＝1∶1(15ml)中的溶液用乙酸(约0.5ml)酸化后，加入到含10％Pd的木炭(200mg)在乙醇(10ml)中的悬浮液中。混合物在室温及7atm氢气压力条件下搅拌2.5小时。过滤去除催化剂，滤液蒸发，得到的粗品用柱色谱(硅胶，乙酸乙酯)纯化，产出为白色结晶固体的(±)-(1S*，9bS*)-1-羟基-9b-苯基-1，3，4，9b-四氢-5-氧杂-2a-叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2-酮(235mg)。LC-MS2：tR＝3.72min，[M+1]+＝282.10，[M-1]-＝280.00。
b)把NaH(60％于矿物油中)(46mg，1.15mmol)加入到(±)-(1S*，9bS*)-1-羟基-9b-苯基-1，3，4，9b-四氢-5-氧杂-2a-叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯2-酮(227mg，807μmol)在无水四氢呋喃(6ml)无水二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液中。在室温下搅拌混合物5分钟，然后加入2-甲基磺酰-4，6-二甲基-嘧啶(195mg，1.05mmol，实施例19)。得到的混合物在室温下搅拌2小时，用乙酸乙酯稀释后，依次用饱和NaHCO3溶液及水洗涤。蒸发有机相，结晶出产品。收集所产生的固体结晶，用二乙醚洗涤后干燥，产出为白色晶体的(±)-(1S*，9bS*)-(1-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-9b-苯基-1，3，4，9b-四氢-5-氧杂-2a-叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2-酮(196mg)。LC-MS2：tR＝4.66min，[M+1]+＝388.19。
c)将(±)-(1S*，9bS*)-(1-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-9b-苯基-1，3，4，9b-四氢-5-氧杂-2a-叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2-酮(100mg，258μmol)和一水氢氧化锂(18mg，429μmol)在四氢呋喃(5ml)、甲醇(5ml)和水(2ml)中的溶液在依次在55℃下搅拌18小时、65℃下搅拌144小时，然后继续往里加入一水氢氧化锂(30mg，715μmol)。在65℃下持续搅拌溶液24小时，然后加入乙酸调整溶液pH到5，除去溶剂后得到粗品用制备色谱(preparative HPLC)纯化，再经冷冻后得到为白色冻晶体的(±)-(1S*，5’S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-(5’-苯基-2’，3’，4’，5’-四氢-苯并[f][1，4]氧氮杂卓-5’-基)-乙酸(58mg)。LC-MS2：tR＝3.38min，[M+1]+＝406.10，[M-1]-＝404.09。
实施例25
Figure C0281553900491
a)按文献(L.H.Stenbach，E.Reeder，G.A.Archer，J.Org.Chem.28(1963)，2456-2459)公开的方法，用5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2-酮(实施例27)制备5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：3.82-3.88(m，2H)，3.96-4.02(m，3H)，6.66-6.74(m，2H)，6.99-7.05(m，1H)，7.15-7.24(m，1H)，7.32-7.42(m，3H)，7.51-7.56(m，2H)。LC-MS1：tR＝0.76min，[M+1]+＝223.05。
b)苯甲酰氯(benzoylchloride 0.64ml，5.5mmol)在10℃下缓慢加入到5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓(1.11g，5mmol)和三乙胺(1.05ml，7.5mmol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液中。混合物在室温下搅拌2小时，然后用乙酸乙酯稀释并用水洗涤，水相再用乙酸乙酯萃取一次，有机相用盐水洗涤。把有机相合并后经MgSO4干燥并蒸发。把残留物悬浮于沸腾的二乙醚中，收集所产出的固体物料，并用另外的二乙醚洗涤，再经干燥后得到为浅褐色晶体的苯基-(5-苯基-2，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-1-基)-甲酮(0.7g)。LC-MS1：tR＝0.69min，[M+1]+＝327.03。
c)将苄氧基乙酰氯(0.45ml，2.74mmol)在0℃下缓慢加入到苯基-(5-苯基-2，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-1-基)-甲酮(0.69g，2.11mmol)和三乙胺(0.88ml，6.33mmol)在二氯甲烷(15ml)中的溶液中。混合物温度可逐渐回到室温，并搅拌16小时，然后用乙酸乙酯稀释，依次用饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤。水相再用乙酸乙酯萃取一次。合并后的有机相用MgSO4干燥并蒸发。从乙酸乙酯和/二乙醚中结晶出产品，得到为白色粉末的(±)-(1S*，9bS*)-5-苯甲酰-1-苄氧基-9b-苯基-3，4，5，9b-四氢-1H-2a，5-二叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2-酮(0.9g)。LC-MS1：tR＝1.13min，[M+1]+＝475.05。
d)用Pd/C(0.5g，10％Pd)在四氢呋喃(3ml)中的悬浮液处理(±)-(1S*，9bS*)-5-苯甲酰-1-苄氧基-9b-苯基-3，4，5，9b-四氢-1H-2a，5-二叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2-酮(1.6g，3.35mmol)在四氢呋喃(45ml)、乙醇(15ml)和乙酸(0.5ml)中的溶液。混合物在45℃、7atm H2条件下搅拌22小时。过滤除去催化剂并蒸发滤液。残余物悬浮于二乙醚中，过滤后再用二乙醚洗涤，干燥后产出为白色结晶的(±)-(1S*，9bS*)-5-苯甲酰-1-羟基-9b-苯基-3，4，5，9b-四氢-1H-2a，5-二叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2-酮(1.23g)。LC-MS1：tR＝0.89min，[M+1]+＝384.96。
e)将K2CO3(1.25g，9mmol)、(±)-(1S*，9bS*)-5-苯甲酰-1-羟基-9b-苯基-3，4，5，9b-四氢-1H-2a，5-二叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2-酮(1.15g，3mmol)和2-甲基磺酰-4，6-二甲基-嘧啶(0.67g，3.6mmol，实施例19)在二甲基甲酰胺(30ml)中的混合物于40℃下搅拌58小时，然后用乙酸乙酯稀释，再用水洗涤三次。水相溶液用乙酸乙酯再萃取一次。合并有机相，用MgSO4干燥并蒸发，得到的产品干燥后产出为白色粉末的粗(±)-(1S*，9bS*)-5-苯甲酰-1-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-9b-苯基-3，4，5，9b-四氢-1H-2a，5-二叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2-酮(1.5g)。LC-MS1：tR＝1.05min，[M+1]+＝491.00。
f)将2N的一水氢氧化锂溶液(2ml)加入到粗(±)-(1S*，9bS*)-5-苯甲酰-1-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-9b-苯基-3，4，5，9b-四氢-1H-2a，5-二叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2-酮(491mg，1mmol)在四氢呋喃(8ml)和甲醇(4ml)中的溶液中。在室温下搅拌上述溶液40小时。然后用10％的柠檬酸溶液稀释，再用二氯甲烷萃取三次。有机相经水洗涤、MgSO4干燥和蒸发得到粗品，粗品用制备薄层色谱板(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)纯化后产出为白色粉末的(±)-(S*)-((5S*)-1-苯甲酰-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-乙酸(130mg)。LC-MS1：tR＝0.95min，[M+1]+＝509.02。
实施例26
Figure C0281553900511
a)将NaH(1.3g，55％于矿物油中，29.7mmol)分批加入到5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓(6.0g，27mmol，实施例25)在二甲基甲酰胺(75ml)中的冰冷溶液中。混合物在室温下搅拌15分钟，然后往里加入4-甲氧基氯卞(4.53ml，32.4mmol)在二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液。橙色的悬浮液在室温下搅拌8小时，用乙酸乙酯稀释后再用盐水洗涤。用乙酸乙酯萃取水相溶液2次以上。有机相经盐水洗涤、MgSO4干燥和蒸发后得到粗品，再用硅胶柱色谱纯化、二氯甲烷-甲醇(30∶1到20∶1)洗脱得到为橙色固体的1-(4-甲氧基-苄基)-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓(8.0g)。LC-MS1：tR＝0.86min，[M+1]+＝343.07。
b)按实施例25描述的过程，用1-(4-甲氧基-苄基)-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓(27.31g，76.62mmol)进行[2+2]环加成和加氢，得到为白色粉末的(±)-(1S*，9bS*)-1-羟基-5-(4-甲氧基-苄基)-9b-苯基-3，4，5，9b-四氢-1H-2a，5-二叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2-酮(28.87g)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：3.30(d，J＝15，1H)，3.78(s，3H)，3.86(d，J＝13.5，1H)，4.50(d，J＝13.5，1H) 4.53(d，J＝15，1H)，5.40(s，1H)，6.68-6.75(m，2H)，7.00-7.04(m，2H)，7.28-7.46(m，7H)，7.64-7.70(m，1H)。LC-MS1：tR＝0.96min，[M+1]+＝415.04。
c)按实施例25描述的过程，加入4，6-二甲基嘧啶并进行β-内酰胺裂解(cleavage)得到为白色粉末的(±)-(S*)(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-(5S*)-1-(4-甲氧基-苄基)-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基]-乙酸。LC-MS1：tR＝0.95min，[M+1]+＝525.06。
实施例27
Figure C0281553900521
a)按类似于M.G.Bock，R.M.Dipardo，B.E.Evans，K.E.Rittle，D.F.Veber，R.M.Freidinger，J.Hirshfield，J.P.Springer，J.Org.Chem.，52，(1987)，3232-3239中公开的方法，用氨基二苯(甲)酮和溴乙酰溴制备5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2-酮。LC-MS2：tR＝3.09min，[M+1]+＝237.00。
b)按A.Walser，T.Flynn，C.Mason，H.Crowley，C.Maresca，B.Yaremko，M.O’Donnell，J.Med.Chem.34(1991)，1209-1221中公开的方法，用5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2-酮和3-肼基-3氧代丙酸乙酯(3-hydrazino-3-oxopropionate)制备(6-苯基-4H-2，3，5，10b-四叠氮-苯并[e]薁-1-yl)-乙酸乙酯。(苯并[e]薁的英文为：benzo[e]azulen)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：1.18(t，J＝7.1，3H)，4.04-4.17(m，5H)，5.49(d，J＝12.8，1H)，7.31-7.48(m，5H)，7.51-7.70(m，4H)。LC-MS1：tR＝3.91min，[M+1]+＝347.18，[M-1]-＝344.81。
c)在0℃下，将苄氧基乙酰氯(616mg，3.33mmol)加入到(6-苯基-4H-2，3，5，10b-四叠氮-苯并[e]薁-1-yl)-乙酸乙酯(770mg，2.22mmol)和三乙胺(1.55ml，11.11mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中。混合物在0℃下搅拌40min，然后在室温下搅拌20小时，再用乙酸乙酯稀释及饱和用NaHCO3溶液洗涤三次。水相溶液用乙酸乙酯萃取。合并后的有机相用MgSO4干燥并蒸发。得到的固体悬浮于二乙醚中，然后过滤、用另外的二乙醚洗涤和干燥，产出为浅褐色粉末的(±)-((1S*，10bS*)-1-苄氧基-2-氧代-10b-苯基-1，10b-二氢-2H，3H-2a，4，5，6a-四叠氮-苯并[h]环丁并[f]薁-6-基)-乙酸乙酯(863mg)。LC-MS2：tR＝4.53min，[M+1]+＝495.28，[M+1]-＝493.17。
d)将Pd/C(500mg，10％Pd)在四氢呋喃中的悬浮液加入到(±)-((1S*，10bS*)-1-苄氧基-2-氧代-10b-苯基-1，10b-二氢-2H，3H-2a，4，5，a-四叠氮-苯并[h]环丁并[f]薁-6-基)-乙酸乙酯(860mg，1.74mmol)在四氢呋喃(25ml)、乙醇(10ml)和乙酸((2ml)中的溶液中。混合物在50℃和7atmH2条件下搅拌57小时。过滤除去Pd-催化剂，滤液蒸发。残余物溶于二氯甲烷(10ml)中，然后用乙酸乙酯(250ml)稀释、饱和NaHCO3洗涤2次和水洗涤1次，有机相用MgSO4干燥并蒸发后得到为浅褐色粉末的(±)-((1S*，10bS*)-1-羟基-2-氧代-10b-苯基-1，10b-二氢-2H，3H-2a，4，5，6a-四叠氮-苯并[h]环丁并[f]薁-6-基)-乙酸乙酯(491mg)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：1.24(t，J＝7.1，3H)，2.97(d，J＝16.8，1H)，3.41(d，J＝17.0，1H)，4.16(q，J＝7.1，2H)，4.33(d，J＝14.6，1H)，5.35(d，J＝14.8，1H)，5.49(s，1H)，6.90(s br，3H)，7.14-7.21(m，3H)，7.52(d，J＝7.7，1H)，7.61(t，J＝7.7，1H)，7.70(t，J＝7.5，1H，7.90(d，J＝7.7，1H)。LC-MS2：tR＝3.35min，[M+1]+＝405.35，[M-1]-＝403.21。
e)在50℃下，先后将K2CO3(341mg，2.47mmol)、2-甲基磺酰-4，6-二甲基-嘧啶(184mg，0.989mmol，实施例(6)加入到(±)-(1S*，8aS*)-1-羟基-2-氧代-8a-苯基-1，8a-二氢-2H，3H-2a，4，5，6a-四叠氮-苯并[h]环丁并[f]薁-6-基)-乙酸乙酯(200mg，0.495mmol)在丙酮(5ml)中的溶液中。混合物于搅拌5小时，然后用乙酸乙酯(75ml)稀释和用水洗涤两次。有机相蒸发，得到的粗品用硅胶柱色谱纯化、含6％甲醇的DMC洗脱后产出为无色泡沫状物的(±)-((1S*，10bS*)-1-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-2-氧代-10b-苯基-1，10b-二氢-2H，3H-2a，4，5，6a-四叠氮-苯并[h]环丁并[f]薁-6-基)-乙酸乙酯(205mg)。LC-MS2：tR＝4.13min，[M+1]+＝511.34，[M-1]-＝509.06。
f)将2N的LiOH溶液(2ml)加入到(±)-(1S*，10bS*)-1-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-2-氧代-10b-苯基-1，10b-二氢-2H，3H-2a，4，5，6a-四叠氮-苯并[h]环丁并[f]薁-6-基)-乙酸乙酯在四氢呋喃(6ml)和甲醇(5ml)中的溶液中。混合物在50℃下搅拌1小时，然后用乙酸(0.24ml)中和，减压蒸发有机溶剂，得到的产物通过Rp-C18硅胶脱盐，产品部分冷冻后得到为灰白色粉末的(±)-(1S*)-((6S*)-1-羧甲基-6-苯基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四叠氮-苯并[e]薁-6-基)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-乙酸(195mg)。LC-MS2：tR＝3.12min，[M+1]+＝501.41，[M+1]-＝499.47。
实施例28
按类似实施例27的方法，将(±)-(1S*，10bS*)-1-羟基-2-氧代-10b-苯基-1，10b-二氢-2H，3H-2a，4，5，6a-四叠氮-苯并[h]环丁并[f]薁-6-基)-乙酸乙酯与2-甲基磺酰-4，6-二甲氧基-嘧啶(实施例8)反应，然后进行酯与内酰胺官能度(lactam functionality)的裂解，制备出(±)-(S*)-((6S*)-1-羧甲基-6-苯基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四叠氮-苯并[e]薁-6-基)-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-乙酸(195mg)。LC-MS2：tR＝3.35min，[M+1]+＝533.39，[M-1]-＝531.33。
实施例29
Figure C0281553900542
a)将37％的HCl(65ml)溶液逐滴加入到庚烷-3，5-双酮(36.35g，0.284mol)和硫脲(18g，0.236mol)在乙醇(500ml)中的溶液中。所得到的黄色溶液依次在60℃下搅拌2小时、在90℃下搅拌2小时和室温下搅拌16小时。减压除去溶剂，把残余物悬浮于沸腾的丙酮中。收集所产生的固体物，再用丙酮洗涤后干燥得到为黄色粉末的4，6-二乙基-嘧啶-2-硫醇(23g)。然后把此粉末溶于1M的NaOH(600ml)溶液中，用碘甲烷(30ml，0.478mol)处理。所得到的乳状液在室温下搅拌5小时，然后用乙酸乙酯萃取两次。有机相经盐水洗涤、MgSO4干燥和蒸发得到为红色油状物的粗4，6-二乙基-2甲基巯基-嘧啶(18.28g)。把过乙酸(37ml，39％于乙酸中，0.22mol)在0℃下缓慢加入到上述油状物在二氯甲烷(250ml)中的溶液中。混合物可回到室温并连续搅拌16小时。然后用饱和NaHCO3溶液洗涤三次，水相溶液再用二氯甲烷萃取一次。合并后的有机相用MgSO4干燥，溶剂蒸发结晶出产品，再高度真空条件下干燥后得到为浅粉红色结晶的4，6-二乙基-2-甲基磺酰-嘧啶(20.09g)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：1.32(t，J＝7.5，6H)，2.87(q，J＝7.5，4H)，3.34(s，3H)，7.22(s，1H)，LC-MS1：tR＝0.78min，[M+1]+＝215.05。
b)按类似于实施例27的方法，用(±)-((1S*，10bS*)-1-羟基-2-氧代-10b-苯基-1，10b-二氢-2H，3H-2a，4，5，6a-四叠氮-苯并[h]环丁并[f]薁-6-基)-乙酸乙酯与4，6-二乙基-2-甲基磺酰-嘧啶反应，然后进行酯与内酰胺官能度(lactam functionality)的裂解，制备出(±)-(S*)-((6S*)-1-羧甲基-6-苯基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四叠氮-苯并[e]薁-6-基)-(4，6-二乙基-嘧啶-2-基氧)-乙酸。LC-MS2：tR＝3.57min，[M+1]+＝529.32，[M-1]-＝526.96。
实施例30
Figure C0281553900551
a)按A.Walser，T.Flynn，C.Mason，H.Crowley，C.Maresca，B.Yaremko，M.o’Donnell，J.Med.Chem.34(1991)，1209-1221中公开的方法制备8-氯-1-甲基-6-苯基-4H-2，3，5，10b-四叠氮-苯并[e]薁。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：2.64(s，3H)，4.08(d，J＝12.8，1H)，5.49(d，J＝12.8，1H)，7.36-7.55(m，7H)，7.65(dd，J＝2.6，8.6，1H)。LC-MS1：tR＝0.88min，[M+1]+＝309.07。
b)按实施例27描述的方法，用8-氯-1-甲基-6-苯基-4H-2，3，5，10b-四叠氮-苯并[e]薁(500mg，1.62mmol)和苄氧基乙酰氯反应，得到为浅褐色固体的(±)-(1S*，10bS*)-1-苄氧基-9-氯-6-甲基-10b-苯基-1，10b-二氢-3H-2a，4，5，6a-四叠氮-苯并[h]环丁并[f]薁-2-酮(397mg)。LC-MS2：tR＝4.61min，[M+1]+＝457.26，[M+HCOOH-1]-＝500.99。
c)按实施例27描述的过程，对(±)-(1S*，10bS*)1-苄氧基-9-氯-6-甲基-10b-苯基-1，10b-二氢-3H-2a，4，5，6a-四叠氮-苯并[h]环丁并[f]薁-2-酮(397mg)进行加氢反应，得到为浅褐色固体的(±)-(1S*，10bS*)-1-羟基-6-甲基-10b-苯基-1，10b-二氢-3H-2a，4，5，6a-四叠氮-苯并[h]环丁并[f]薁-2-酮(137mg)。LC-MS2：tR＝2.92min，[M+1]+＝333.25，[M-1]-＝331.07。
d)按实施例27描述的过程，(±)-(1S*，10bS*)-1-羟基-6-甲基-10b-苯基-1，10b-二氢-3H-2a，4，5，6a-四叠氮-苯并[h]环丁并[f]薁-2-酮与2-甲基磺酰-4，6-二甲基-嘧啶反应后进行内酰胺裂解，得到(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-((6S*)-1-甲基-6-苯基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四叠氮-苯并[e]薁-6-基)-乙酸。LC-MS2：tR＝3.29min，[M+1]+＝457.41，[M-1]-＝454.99。
或者：
将(±)-(S*)-((6S*)-1-羧甲基-6-苯基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四叠氮-苯并[e]薁-6-基)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-乙酸(40mg，0.08mmol，实施例27)在二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液在80℃下搅拌90分钟。在减压下除去溶剂，将残余物悬浮于二乙醚中。收集固体物料，经二乙醚洗涤并干燥后得到为白色粉末的(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-((6S*)-1-甲基-6-苯基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四叠氮-苯并[e]薁-6-基)-乙酸(34mg)。LC-MS2：tR＝3.29min，[M+1]+＝457.46，[M-1]-＝455.32。
实施例31
Figure C0281553900561
按实施例30描述的过程，用(±)-(1S*，10bS*)-1-羟基-6-甲基-10b-苯基-1，10b-二氢-3H-2a，4，5，6a-四叠氮-苯并[h]环丁并[f]薁-2-酮(实施例17)和2-甲基磺酰-4，6-二甲氧基-嘧啶(实施例8)反应，制备(±)-(S*)-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-((6S*)-1-甲基-6-苯基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四叠氮-苯并[e]薁-6-基)-乙酸。LC-MS2：tR＝3.44min，[M+1]+＝489.34，[M-1]-＝487.46。
实施例32
Figure C0281553900562
a)按文献(J.Szmuszkovicz，M.E.Greig，J.Med.Pharm.Chem.4(1961)，259-296)公开的方法制备Methyl hydrazidooxalate。1H-NMR(300MHz，D6-DMSO)：3.74(s，3H)，4.59(s br，2H)，10.22(s br，1H)。13C-NMR(75MHz，D6-DMSO)：53.4，155.9，161.4。
b)按类似于文献(A.Walser，T.Flynn，C.Mason，H.Crowley，C.Maresca，B.Yaremko，M O’Donnell，J.Med.Chem.34(1991)，1209-1221)中公开的方法，用5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2-酮(实施例27)和Methyl hydrazidooxalate制备出为灰白色粉末的6-苯基-4H-2，3，5，10b-四叠氮-苯并[e]薁-1-羧酸甲酯。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：4.01(s，3H)，4.07(d，J＝12.7，1H)，5.55(d，J＝12.7，1H)，7.34-7.65(m，9H)。LC-MS2：tR＝3.81min，[M+1]+＝319.22，[M-1]-＝317.12。
c)按实施例27描述的过程，进行[2+2]环加成、加氢和引入4，6-二甲基嘧啶侧链，得到为白色固体的(±)-(1S*，10bS*)-1-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-2-氧代-10b-苯基-1，10b-二氢-2H，3H-2a，4，5，6a-四叠氮-苯并[h]环丁并[f]薁-6-羧酸甲酯。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：2.31(s，6H)，3.75(s，3H)，4.39(d，J＝14.8，1H)，5.41(d，J＝14.8，1H)，6.56(s，1H)，6.59(s，1H)，6.75-7.121(m，5H)，7.35(dd，J＝1.3，8.1，1H)，7.62(dt，Jd＝1.4，Jt＝7.7，1H)，7.77(dt，Jd＝1.3，Jt＝7.7，1H)，8.87(dd，J＝1.3，8.1，1H)。LC-MS2：tR＝4.02min，[M+1]+＝483.54，[M-1]-＝317.12。
d)将2NLiOH·H2O溶液(1.5ml)加入到(±)-(1S*，10bS*)-1-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-2-氧代-10b-苯基-1，10b-二氢-2H，3H-2a，4，5，6a-四叠氮-苯并[h]环丁并[f]薁-6-羧酸甲酯(220mg，0.456mmol)在四氢呋喃(7ml)和甲醇(5ml)中的溶液中。得到的清澈溶液在50℃下搅拌2小时，然后用乙酸(0.24ml)中和并蒸发，得到的产物通过Rp-C18硅胶脱盐后得到为白色粉末的(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-((6S*)-6-苯基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四叠氮-苯并[e]薁-6-基)-乙酸(205mg)。LC-MS2：tR＝3.30min，[M+1]+＝443.25，[M-1]-＝441.05。
实施例33
Figure C0281553900571
按实施例32类似的方法，用(±)-(1S*，10bS*)-1-羟基-2-氧代-10b-苯基-1，10b-二氢-2H，3H-2a，4，5，6a-四叠氮-苯并[h]环丁并[f]薁-6-羧酸甲酯与2-甲基磺酰-4，6-二甲氧基-嘧啶(实施例8)制备出(±)-(S*)-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-((6S*)-6-苯基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四叠氮-苯并[e]薁-6-基)-乙酸。LC-MS2：tR＝3.49min，[M+1]+＝475.36，[M-1]-＝473.21。
实施例34
Figure C0281553900581
a)按文献(R.I.Fryer，J.V.Eae；ey，N.W.Gilman，W.Zally，J.Heterocyclic Chem.13(1976)，433-437；和A.Walser，T.Flynn，C.Mason，R.I.Fryer，J.Heterocyclic Chem.23(1986)，1303-1314)中公开的方法，用2-氨基-5-氯-二苯甲酮制备出8-氯-1-甲基-6-苯基-4H-2，5，10b-三叠氮-苯并[e]薁-3-羧酸乙酯。1H-NMR(300MHz，D6-DMSO)：1.29(t，J＝7.1，3H)，2.49(s，3H)，3.96(d，J＝12.4，1H)，4.21-4.30(m，2H)，5.69(d，J＝12.4，1H)，7.33-7.55(m，6H)，7.81-7.86(m，2H)。LC-MS1：tR＝0.95min，[M+1]+＝380.05。
b)按实施例27描述的过程，对2-氨基-5-氯-二苯甲酮制备出8-氯-1-甲基-6-苯基-4H-2，5，10b-三叠氮-苯并[e]薁-3-羧酸乙酯(1.02g，2.7mmol)进行[2+2]环加成，得到为白色结晶的(±)-(1S*，10bS*)-1-苄氧基-9-氯-6-苯基-2-氧代-10b-苯基-1，10b-二氢-2H，3H-2a，5，6a-三叠氮-苯并[h]环丁并[f]薁-4-羧酸乙酯(1.1g)。LC-MS1：tR＝1.07min，[M+1]+＝528.14。
c)按实施例27类似的方法，在室温下对(±)-(1S*，10bS*)-1-苄氧基-9-氯-6-苯基-2-氧代-10b-苯基-1，10b-二氢-2H，3H-2a，5，6a-三叠氮-苯并[h]环丁并[f]薁-4-羧酸乙酯进行加氢，时间为30小时。得到为白色粉末的(±)-(1S*，10bS*)-1-羟基-6-甲基-2-氧代-10b-苯基-1，10b-二氢-2H，3H-2a，5，6a-三叠氮-苯并[h]环丁并[f]薁-4-羧酸乙酯。LC-MS1：tR＝0.78min，[M+1]+＝404.08。
d)按实施例27描述的方法，引入4，6-二甲基嘧啶，进行β-内酰胺和乙酯的裂解。得到的粗品用Rp-C18硅胶制备色谱(HPLC)纯化后产出为灰白色固体的(±)-(6S*)-6-[(S*)-羧基-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-甲基]-1-甲基-6-苯基-5，6-二氢-4H-2，5，10b-三叠氮-苯并[e]薁-6-羧酸。LC-MS1：tR＝0.69min，[M+1]+＝500.17。
实施例35
Figure C0281553900582
按类似于实施例34的方法，制备(±)-(6S*)-6-[(S*)-羧基-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-甲基]-1-甲基-6-苯基-5，6-二氢-4H-2，5，10b-三叠氮-苯并[e]薁-6-羧酸。LC-MS1：tR＝0.76min，[M+1]+＝532.18。
实施例36
Figure C0281553900591
a)在室温及7atmH2条件下，用Pd/C(2g，10％Pd)为催化剂，将(±)-(1S*，10bS*)-1-苄氧基-9-氯-6-苯基-2-氧代-10b-苯基-1，10b-二氢-2H，3H-2a，5，6a-三叠氮-苯并[h]环丁并[f]薁-4-羧酸乙酯(3.05g，5.76mmol，实施例21)在四氢呋喃(50ml)、乙醇(100ml)和含有4N HCl的二恶烷(10ml)中进行加氢，总时间为1.5小时。得到为白色结晶的(±)-(1S*，10bS*)-9-氯-1-羟基-6-苯基-2-氧代-10b-苯基-1，10b-二氢-2H，3H-2a，5，6a-三叠氮-苯并[h]环丁并[f]薁-4-羧酸乙酯(1.8g)。LC-MS1：tR＝0.84min，[M+1]+＝438.08；LC-MS2：tR＝3.78min，[M+1]+＝438.22，[M-1]-＝436.13。
b)按实施例34描述的方法，引入4，6-二甲基嘧啶，进行β-内酰胺和酯裂解。得到为白色粉末的(±)-(6S*)-6-[(S*)-羧基-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-甲基]-8-氯-1-甲基-6-苯基-5，6-二氢-4H-2，5，10b-三叠氮-苯并[e]薁-3-羧酸。LC-MS1：tR＝0.77min，[M+1]+＝534.12。
实施例37
Figure C0281553900592
按实施例36类似的方法，制备出(±)-(6S*)-6-[(S*)-羧基-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-甲基]-8-氯-1-甲基-6-苯基-5，6-二氢-4H-2，5，10b-三叠氮-苯并[e]薁-3-羧酸。LC-MS1：tR＝0.82min，[M+1]+＝566.16。
实施例38
Figure C0281553900601
a)将6-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2-酮(3.0g，12.7mmol，实施例27)在四氢呋喃(8ml)中的溶液缓慢加入到NaH(630mg，55％于矿物油，1.2mmol)在二甲基甲酰胺(5ml)中的悬浮液中。得到的浆液用冰浴冷却，然后加入碘化甲烷(0.87ml，14.0mmol)。混合物在室温下搅拌4小时，然后用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。水相溶液在用乙酸乙酯萃取两次以上，合并有机相，经Na2SO4干燥并蒸发，通过加入甲醇使残余的油结晶。收集结晶物，用甲醇洗涤后干燥，得到为灰白色结晶的1-甲基-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2-酮(2.94g)。LC-MS1：tR＝0.71min，[M+1]+＝251.06。
b)按实施例1描述的过程，用三乙胺(2.9ml，20.5mmol)、(3，5-二甲氧基-苯氧基)-乙酸(1.13g，5.33mmol)和双(2-氧代-3-唑烷基)次磷酰氯(2.1g，8.2mmol)处理1-甲基-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2-酮(1.03g，4.1mmol)，最后得到为浅褐色粉末的(±)-(1S*，9bS*)-1-苄氧基-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2，4-二酮(75mg)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：2.56(s，3H)，3.68(s，6H)，3.81(d，J＝13.5，1H)，4.43(d，J＝13.5，1H)，5.78(s，1H)，5.98-6.03(m，2H)，6.08-6.12(m，1H)，7.22-7.36(m，6H)，7.42-7.56(m，2H)，7.66-7.71(m，1H)。LC-MS1：tR＝0.97min，[M+1]+＝445.10。
c)将(±)-(1S*，9bS*)-1-苄氧基-5甲基-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2，4-二酮(780mg，1.75mmol)在二恶烷(12ml)和6N HCl液(8ml)中的溶液在70℃小搅拌2.5小时。在减压下除去有机溶剂，剩余的溶液用NaOH溶液中和，收集所形成的沉积物，并对滤液进行蒸发。用Rp-C18硅胶色谱(HPLC)对沉积物和滤液进行纯化，最后得到为浅褐色固体的(±)-(S*)-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-((5S*)-1-苯基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基)-乙酸(55mg)。LC-MS1：tR＝0.83min，[M+1]+＝463.09。
实施例39
Figure C0281553900602
a)按照文献M.G.Bock，R.M.DiPardo，B.E.Evans，K.E.Rittle，D.F.Veber，r.M.Freidinger，J.Hirshfield，J.P.Springer，J.Org.Chem.，52，(1987)，3232-3239公开的类似方法，用2-氨基-5-氯二苯甲酮和溴乙酰溴制备7-氯-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2-酮。LC-MS2：tR＝3.96min，[M+1]+＝271.00。
b)将7-氯-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2-酮(10g，36.9mmol)溶于无水四氢呋喃(20ml)中，然后在0℃下加入到NaH(60％于矿物油中)(1.77g，44.3mmol)在无水四氢呋喃(60ml)中的悬浮液中。混合物在室温下搅拌45min，然后冷却到0℃。往里加入溶于无水四氢呋喃(10ml)的碘甲烷(2.53ml，40.6mmol)。混合物在室温下搅拌2小时，然后把此悬浮液加入到水中，并用乙酸乙酯萃取三次。得到的有机相用MgSO4干燥并蒸发。粗品用柱色谱(硅胶，庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1-2∶1)纯化，得到为浅褐色固体的7-氯-1-甲基-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2-酮(7.1g)。LC-MS1：tR＝092min，[M+1]+＝284.98。
c)按实施例18描述的方法，用苄氧基乙酸进行[2+2]环加成，最后得到为浅米黄色粉末的(±)-(1S*，9bS*)-1-苄氧基-8-氯-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2，4-二酮。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：2.47(s，3H)，3.66(d，J＝13.6，1H)，4.31(d，J＝13.6，1H)，4.39(s，2H)，5.11(s，1H)，6.91-7.40(m，13H)。LC-MS2：tR＝1.14min，[M+1]+＝432.99。
d)按实施例18描述的方法，在6atm H2及室温条件下，将(±)-(1S*，9bS*)-1-苄氧基-8-氯-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2，4-二酮加氢，时间为6小时。得到没有分离的(±)-1S*，9bS*)-8-氯-1-羟基-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2，4-二酮和(±)-(1S*，9bS*)-1-羟基-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2，4-二酮的混合物，两者比例为5∶4。LC-MS2：tR＝0.88min，[M+1]+＝342.91；LC-MS2(脱氯产品)：tR＝0.81min，[M+1]+＝309.00。
e)按实施例18描述的方法，往上述(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-羟基-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2，4-二酮和(±)-(1S*，9bS*)-1-羟基-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2，4-二酮混合物中引入4，6-二甲氧基嘧啶部分。通过硅胶柱色谱(洗脱液为庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)分离出两种产品：(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2，4-二酮和(±)-(1S*，9bS*)-1-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2，4-二酮。LC-MS2：tR＝1.12min，[M+1]+＝481.00；LC-MS2(脱氯产品)：tR＝1.04min，[M+1]+＝447.04。
f)按实施例18描述的方法，用LiOH·H2O处理(±)-(1S*，9bS*)-1-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2，4-二酮得到为白色固体的(±)-(S*)-((5S*)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基)-(4，6-二甲氧基-嘧啶2-基氧)-乙酸。LC-MS2：tR＝0.63min，[M+1]+＝465.04。
实施例40
Figure C0281553900621
a)将5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2-酮(15.0g，63.5mmol，实施例27)分次加入NaH(3.05g，55％于矿物油中，76.2mmol)在四氢呋喃(150ml)中的悬浮液中。混合物用四氢呋喃(70ml)稀释，然后加入3，5-二甲氧基溴化苄(3，5-dimethoxybenzylbromide)(16.14g，69.8mmol)，在室温下搅拌混合物16小时，得到的暗黄色的溶液用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。水相溶液再用乙酸乙酯萃取一次。合并有机相，并经Na2SO4干燥及蒸发。残余物悬浮于二乙醚中，经过滤、另外的二乙醚洗涤和干燥产出为浅黄色固体的1-(3，5-二甲氧基-苄基)-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2-酮(14.97g)。LC-MS2：tR＝0.94min，[M+1]+＝387.13。
b)按实施例18描述的方法，用1-(3，5-二甲氧基-苄基)-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2-酮(2.45g，6.34mmol)进行[2+2]环加成。从乙酸乙酯/乙醇中结晶，产品为浅褐色固体的(±)-(1S*，9bS*)-1-苄氧基-5-(3，5-二甲氧基-苄基)-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2，4-二酮(2.0g)。LC-MS2：tR＝1.20min，[M+1]+＝535.07。
c)按类似实施例18的方法，在50℃及7atm H2条件下，将(±)-(1S*，9bS*)-1-苄氧基-5-(3，5-二甲氧基-苄基)-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2，4-二酮(2.0g，3.7mmol)氢解作用，时间为20小时。最终得到为无色泡沫状物的(±)-(1S*，9bS*)-5-(3，5-二甲氧基-苄基)-1-羟基-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2，4-二酮(1.85g)。LC-MS2：tR＝0.97min，[M+1]+＝445.05。
d)按实施例18描述的方法，将4，6-二甲氧基嘧啶部分引入到(±)-(1S*，9bS*)-5-(3，5-二甲氧基-苄基)-1-羟基-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2，4-二酮(500mg，1.13mmol)。得到为无色泡沫状物的(±)-(1S*，9bS*)-5-(3，5-二甲氧基-苄基)-1-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2，4-二酮(357mg)。LC-MS2：tR＝1.17min，[M+1]+＝583.08。
e)按实施例18描述的方法，用LiOH·H2O处理(±)-1S*，9bS*)-5-(3，5-二甲氧基-苄基)-1-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2，4-二酮(28mg，0.048mmol)，得到为白色固体的(±)-(S*)-[(5S*)-1-(3，5-二甲氧基-苄基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基]-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-乙酸(14mg)。LC-MS2：tR＝0.98min，[M+1]+＝601.12。
实施例41
Figure C0281553900631
a)按实施例40描述的方法，将5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2-酮(12.0g，50.8mmol，实施例27)与α-溴-苯基-乙酸甲酯(8.77ml，55.9mmol)反应，得到为浅粉色粉末的(±)-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-1-基)-苯基-乙酸甲酯(12.21g)。LC-MS2：tR＝0.98min，[M+1]+＝385.11。
b)按实施例27描述的方法，用(±)-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-1-基)-苯基-乙酸甲酯(12.20g，31.7mmol)和苄氧基乙酰氯(6.4ml，41.3mmol)进行[2+2]环加成。最终得到为浅粉色的(±)-(R/S)-((1S*，9bS*)-1-苄氧基-2，4-二氧代-9b-苯基-1，3，4，9b-四氢-2H-2a，5-二叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-5-基)-苯基-乙酸甲酯(16.73g)。没有试图分离非对映异构体。LC-MS2：tR＝1.19min，[M+1]+＝533.21。
c)按实施例27描述的方法，对(±)-(R/S)-((1S*，9bS*)-1-苄氧基-2，4-二氧代-9b-苯基-1，3，4，9b-四氢-2H-2a，5-二叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-5-基)-苯基-乙酸甲酯(16.73g，31.4mmol)进行氢解作用。最终得到为无色泡沫状物的(±)-(R/S)-((1S*，9bS*)-2，4-二氧代-1-羟基-9b-苯基-1，3，4，9b-四氢-2H-2a，5-二叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-5-基)-苯基-乙酸甲酯(9.39g)。LC-MS2：tR＝0.94min，[M+1]+＝443.14。
d)按实施例27描述的方法，引入4，6-二甲氧基嘧啶(实施例8)。最终得到为白色粉末的(±)-(R/S)-((1S*，9bS*)-[(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-2，4-二氧代-9b-苯基-1，3，4，9b-四氢-2H-2a，5-二叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-5-基]-苯基-乙酸甲酯。LC-MS2：tR＝1.04min，[M+1]+＝581.15。
e)按类似于实施例27的方法，用LiOH·H2O(271mg，6.5mmol)处理(±)-(R/S)-((1S*，9bS*)-[(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-2，4-二氧代-9b-苯基-1，3，4，9b-四氢-2H-2a，5-二叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-5-基]-苯基-乙酸甲酯(1.5g，2.6mmol)，处理的温度和时间依为：室温下16小时、55℃下2小时。得到的产物用液相色谱(HPLC)纯化，产出为白色粉末的(±)-(S*)-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-[(5S*)-1-((R/S)-甲氧基羰基-苯基-甲基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基]-乙酸(365mg)。LC-MS2：tR＝0.93min，[M+1]+＝599.19。
实施例42
Figure C0281553900641
从实施例41中第e)布中离析出第二种产品：(±)-(R/S)-{(5S*)-5-[(S*)-羧基-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-甲基]-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-1-基}-苯基-乙酸(420mg白色粉末)。LC-MS2：tR＝0.83min，[M+1]+＝585.17。
实施例43
Figure C0281553900642
按实施例41类似的方法，用5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2-酮(实施例27)和(±)-α-溴丙酸乙酯制备(±)-(2R/S)-2-{(5S*)-5-[(S*)-羧基-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-甲基]-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-1-基}-丙酸。LC-MS2：tR＝0.86min，[M+1]+＝523.14。
实施例44
Figure C0281553900651
a)按实施例40描述的方法，用5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2-酮(3.0g，12.7mmol，实施例27)与2-溴-乙酯(2.33g，14.0mmol)反应制备出为浅黄色的乙酸2-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-1-基)-乙酯(4.0g)。LC-MS2：tR＝0.81min，[M+1]+＝323.09。
b)按实施例27描述的方法，从乙酸2-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-1-基)-乙酯开始制备出(±)-(S*)-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-[(5S*)-1-(2-羟基-乙基)]-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基]-乙酸。LC-MS2：tR＝0.81min，[M+1]+＝495.17
实施例45
Figure C0281553900652
按实施例41描述的方法，用5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2-酮(实施例27)和4-溴甲基-苯甲酸甲酯制备(±)-4-{(5S*)-5-[(S*)-羧基-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-甲基]-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-1-基甲基}-苯甲酸甲酯。LC-MS2：tR＝0.92min，[M+1]+＝599.2
实施例46
Figure C0281553900653
在实施例45产品制备的最后一步，离析出第二种产品：(±)-4-{(5S*)-5-[(S*)-羧基-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-甲基]-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-1-基甲基}-苯甲酸。LC-MS2：tR＝0.81min，[M+1]+＝585.19。
实施例47
Figure C0281553900661
按实施例41描述的方法，用5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2-酮(实施例27)和4-溴-丁酸乙酯制备(±)-4-{(5S*)-5-[(S*)-羧基-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-甲基]-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-1-基}-丁酸。LC-MS2：tR＝0.73min，[M+1]+＝537.17。
实施例48
Figure C0281553900662
a)如实施例25描述的方法，将(±)-(1S*，9bS*)-1-羟基-5(4-甲氧基-苄基)-9b-苯基-3，4，5，9b-四氢-1H-2a，5-二叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2-酮(2.0g，4.8mmol，实施例26)与2-甲基磺酰-4，6-二甲氧基-嘧啶(1.26g，5.8mmol，实施例8)反应，最终产出为白色粉末的(±)-(1S*，9bS*)-1-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-5-(4-甲氧基-苄基)-9b-苯基-3，4，5，9b-四氢-1H-2a，5-二叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2-酮(2.49g)。LC-MS1：tR＝1.18min，[M+1]+＝553.10。
b)在0℃下，将硝酸高铈铵(7.41g，13.5mmol)的水(25ml溶液加入到(±)-(1S*，9bS*)-1-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-5-(4-甲氧基-苄基)-9b-苯基-3，4，5，9b-四氢-1H-2a，5-二叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2-酮(2.49g，4.5mmol)在乙腈(60ml)中的溶液中。混合物在室温下搅拌4小时，用水稀释并二氯甲烷萃取三次。有机相用水洗涤两次、盐水洗涤三次，用MgSO4干燥并蒸发。残余物悬浮于二乙醚中，收集固体物，用另外的二乙醚洗涤、干燥，得到为白色粉末的(±)-(1S*，9bS*)-1-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-9b-苯基-3，4，5，9b-四氢-1H-2a，5-二叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2-酮(1.45g)。LC-MS1：tR＝0.98min，[M+1]+＝433.03。
c)将(±)-(1S*，9bS*)-1-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-9b-苯基-3，4，5，9b-四氢-1H-2a，5-二叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2-酮(216mg，0.5mmol)、K2CO3(208mg，1.5mmol)和2，4，6-三氟溴苄(trifluorobenzyl bromidel)(169mg，0.75mmol)的混合物在60℃下搅拌60小时。然后再加入另外的2，4，6-三氟溴苄(50mg)和K2CO3(50mg)，在50℃下持续搅拌18小时。混合物用水稀释，乙酸乙酯萃取两次后得到的有机相用盐水洗涤、MgSO4干燥并蒸发。得到的粗品用薄层色谱板纯化，7∶3的乙酸乙酯∶庚烷为洗脱液。最后产出为近忽无色泡沫物的(±)-(1S*，9bS*)-1-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-9b-苯基-5-(2，4，6-三氟苄基)-3，4，5，9b-四氢-1H-2a，5-二叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2-酮(268mg)。LC-MS1：tR＝1.18min，[M+1]+＝577.05。
d)按实施例25描述的方法，用LiOH·H2O溶液(2ml浓度为2N的溶液)处理(±)-(1S*，9bS*)-1-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-9b-苯基-5-(2，4，6-三氟苄基)-3，4，5，9b-四氢-1H-2a，5-二叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2-酮(260mg，0.45mmol)，得到无色泡沫物的(±)-(S*)-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-[(5S*)-5-苯基-1-(2，4，6-三氟-苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基]-乙酸(150mg)。LC-MS1：tR＝1.08min，[M+1]+＝595.06。
实施例49
Figure C0281553900671
按照实施例39描述的类似方法制备(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-((5S*)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基)-乙酸。LC-MS1：tR＝0.82min，[M+1]+＝433.05。
实施例50
Figure C0281553900672
a)将5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2-酮(1.0g，4.23mmol，实施例38)分两次加入到NaH(230mg，60％于矿物油中，5.75mmol)在无水二甲基甲酰胺(15ml)中的悬浮液中。混合物用无水二甲基甲酰胺(40ml)稀释，再加入溴乙酸乙酯(932mg，6.09mmol)。得到的混合物在室温下搅拌1小时后逐渐变得清亮，用乙酸乙酯稀释。有机相用水洗涤，而水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，并用水洗涤三次以上，经过MgSO4干燥和蒸发后，得到油状物用己烷处理几次，并移出洗涤液，残余的橙色油在真空下干燥，产出为黄色泡沫/胶质状的(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-1-基)-乙酸乙酯(1.2g)。LC-MS2：tR＝4.09min，[M+1]+＝323.20。
b)将苄氧基-乙酸(928mg，5.58mmol，实施例5)加入到2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-1-基)-乙酸乙酯(1.2g，3.72mmol)在无水二氯甲烷(20ml)中的溶液中，然后再往里加入三乙胺(2.59ml，18.6mmol)。用冰浴冷却此溶液，然后分两次加入双(2-氧代-3-唑烷基)次膦酰氯(1.90g，7.46mmol)。混合物在0℃下搅拌，并可以逐渐缓慢回到室温，搅拌持续时间为16小时。然后用二氯甲烷稀释混合物，并用饱和NaHCO3溶液洗涤。水相再用二氯甲烷萃取两次。合并有机相，经MgSO4干燥和蒸发后得到粗品，再经柱色谱纯化(硅胶，庚烷∶EA＝1∶1)得到近乎无色泡沫状物的(±)-((1S*，9bS*)-1-苄氧基-2，4-二氧代-9b-苯基-1，3，4，9b-四氢-2H-2a，5’-二叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-5-基)-乙酸乙酯(1.56g)。LC-MS2：tR＝5.04min，[M+1]+＝471.29。
c)将(±)-((1S*，9bS*)-1-苄氧基-2，4-二氧代-9b-苯基-1，3，4，9b-四氢-2H-2a，5’-二叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-5-基)-乙酸乙酯(1.55g，3.29mmol)在乙醇(15ml)和四氢呋喃(5ml)中的溶液加入到含10％Pd的木炭(250mg)在乙醇(5ml)中的悬浮中。得到的混合物在室温和2atm H2下搅拌1小时，然后往里加入乙酸(0.5ml，8.74mmol)并在40℃和7atm H2条件下持续搅拌16小时。再往里加入含10％的木炭(200mg)在乙醇(3ml)中的悬浮液，并继续在40℃和7atm H2条件下持续搅拌5小时。用硅藻土(celite)过滤除去催化剂得到无色的滤液，蒸发后得到为无色泡沫状物的(±)-((1S*，9bS*)-1-羟基-2，4-二氧代-9b-苯基-1，3，4，9b-四氢-2H-2a，5-二叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-5-基)-乙酸乙酯(1.25g)。LC-MS2：tR＝3.86min，[M+1]+＝381.29，[M-1]-＝379.09。
d)将(±)-((1S*，9bS*)-1-羟基-2，4-二氧代-9b-苯基-1，3，4，9b-四氢-2H-2a，5-二叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-5-基)-乙酸乙酯(400mg，1。05mmol)加入到NaH(60％于矿物油中)(60mg，1.5mmol)在无水四氢呋喃(6ml)和无水二甲基甲酰胺(2ml)中的悬浮液中。混合物在室温下搅拌10分钟后加入2-甲基磺酰-4，6-二甲基-嘧啶(实施例7)(255mg，1.37mmol)，并持续搅拌6小时。然后再继续加NaH(30mg，750μmol)和2-甲基磺酰-4，6-二甲基-嘧啶(100mg，537μmol)。在室温下搅拌2小时后，混合物用乙酸乙酯稀释、饱和NaHCO3洗涤和是洗涤两次。得到的有机相蒸发并干燥，然后重新溶于无水四氢呋喃(6ml)和无水二甲基甲酰胺(2ml)中，并先后往里加入NaH(50mg，1.25mmol)和2-甲基磺酰-4，6-二甲基-嘧啶(180mg，967μmol)。得到的混合物在室温下搅拌45分钟，再按上述过程再次萃取。有机相蒸发，得到的油状物用柱色谱(硅胶，庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化后产出为无色泡沫状物的(±)-((1S*，9bS*)-1-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-2，4-二氧代-9b-苯基-1，3，4，9b-四氢-2H-2a，5-二叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-5-基)-乙酸乙酯(483mg)。LC-MS2：tR＝4.74min，[M+1]+＝487.14，[M-1]-＝484.90。
e)将(±)-((1S*，9bS*)-1-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-2，4-二氧代-9b-苯基-1，3，4，9b-四氢-2H-2a，5-二叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-5-基)-乙酸乙酯(250mg，514μmol)在四氢呋喃(8ml)、甲醇(6ml)和2N氢氧化锂溶液(4ml)中的溶液于65℃下搅拌2小时。蒸发除去有机溶剂，残余溶液加入10％乙酸溶液(8ml)酸化，然后用水(10ml)稀释，再用二氯甲烷洗涤三次。得到的水相部分蒸发后得到粗品，经制备色谱(preparativeHPLC)纯化后得到为白色冻晶的(±)-(S*)-((5S*)1-羧甲基-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-乙酸(58mg)。LC-MS2：tR＝3.40min，[M+1]+＝477.39，[M-1]-＝475.08。
实施例51
Figure C0281553900691
按类似实施例40描述的方法，制备(±)-(S*)-[(5S*)-1-(3，5-二甲氧基-苄基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基]-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-乙酸。LC-MS1：tR＝0.88min，[M+1]+＝569.22。
实施例52
Figure C0281553900692
按类似实施例41的方法，制备(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-[(5S*)-1-((R/S)-甲氧基羰基-苯基-甲基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基]-乙酸。LC-MS1：tR＝0.88min，[M+1]+＝567.19。
实施例53
Figure C0281553900701
按类似实施例42的方法，制备(±)-(S*)-[(5S*)-1-((R/S)-羧基-苯基-甲基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基]-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-乙酸。LC-MS1：tR＝0.79min，[M+1]+＝553.17。
实施例54
Figure C0281553900702
按照类似实施例43的方法，制备出(±)-(2R/S)-2-{(5S*)-5-[(S*)-羧基-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-甲基]-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-1-基}-丙酸乙酯。LC-MS1：tR＝0.84min，[M+1]+＝519.28。
实施例55
Figure C0281553900703
按照类似实施例43的方法，制备出(±)-(R/S)-2-{(5S*)-5-[(S*)-羧基-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-甲基]-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-1-基}-丙酸。LC-MS1：tR＝0.73min，[M+1]+＝491.24。
实施例56
Figure C0281553900711
按照类似实施例44的方法，制备出(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-[(5S*)-1-(2-羟基-乙基)]-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基]-乙酸。LC-MS1：tR＝0.77min，[M+1]+＝462.16。
实施例57
Figure C0281553900712
a)按类似实施例40的方法，用5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2-酮(实施例27)和氯乙腈制备出(±)-[(1S*，9bS*)-1-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-2，4-二氧代-9b-苯基-1，3，4，9b-四氢-2H-2a，5-二叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-5-基]-乙腈。LC-MS1：tR＝0.96min，[M+1]+＝440.14。
b)将(±)-[(1S*，9bS*)-1-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-2，4-二氧代-9b-苯基-1，3，4，9b-四氢-2H-2a，5-二叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-5-基]-乙腈(150mg，0.34mmol)、NaN3(23mg，0.36mmol)和NH4Cl(20mg，0.038mmol)在二甲基甲酰胺(4ml)中的混合物在60℃下搅拌1小时。再继续加入NaN3(23mg)和NH4Cl(20mg)并持续搅拌17小时；然后再加入一次NaN3(23mg)和NH4Cl(20mg)，并在温度60℃下继续搅拌8小时。得到的混合物用1N HCl稀释后用乙酸乙酯萃取三次。有机相经MgSO4干燥和蒸发后产出为白色固体的(±)-(1S*，9bS*)-1-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-9b-苯基-5-(1H-四氮唑-5-基甲基)-5，9b-二氢-1H-2a，5-二叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2，4-二酮(160mg)。LC-MS1：tR＝0.88min，[M+1]+＝483.17。
c)按实施例27描述的方法，用LiOH·H2O(2ml 2N溶液)处理(±)-(1S*，9bS*)-1-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-9b-苯基-5-(1H-四唑-5-基甲基)-5，9b-二氢-1H-2a，5-二叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2，4-二酮(160mg)，得到为白色粉末的(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-[(5S*)-2-氧代-5-苯基-1-(1H-四氮唑-5-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基]-乙酸(96mg)。LC-MS1：tR＝0.79min，[M+1]+＝501.19。
实施例58
Figure C0281553900721
按类似实施例45的方法，制备出(±)-4-{(5S*)-5-[(S*)-羧基-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-甲基]-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-1-基甲基}-苯甲酸甲酯。LC-MS1：tR＝0.87min，[M+1]+＝567.20。
实施例59
Figure C0281553900722
按类似实施例46的方法，制备出(±)-4-{(5S*)-5-[(S*)-羧基-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-甲基]-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-1-基甲基}-苯甲酸。LC-MS1：tR＝0.77min，[M+1]+＝553.18。
实施例60
Figure C0281553900723
按类似实施例47的方法，制备出(±)-4-{(5S*)-5-[(S*)-羧基-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-甲基]-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-1-基}-丁酸。LC-MS1：tR＝0.70min，[M+1]+＝505.17。
实施例61
Figure C0281553900724
按实施例25描述的方法，用LiOH·H2O(1.5ml 2N水溶液)处理(±)-(1S*，9bS*)-1-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-9b-苯基-3，4，5，9b-四氢-1H-2a，5-二叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2-酮(200mg，0.38mmol，按类似实施例48的方法制备)，最终产出为白色固体的(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-[(5S*)-1-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基]-乙酸(223mg)。LC-MS2：tR＝4.32min，[M+1]+＝539.47，[M-1]-＝536.85。
实施例62到116
实施例62到116按照类似实施例48的方法，用(±)-(1S*，9bS*)-1-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-9b-苯基-3，4，5，9b-四氢-1H-2a，5-二叠氮-苯并[a]环丁并[c]环庚烯-2-酮与适当的烷[烃]化剂制备。
Figure C0281553900732
Figure C0281553900741
Figure C0281553900761
例117
Figure C0281553900771
a}根据文献(J.C.Antilla，S.L.Buchwald，Org.Lett.2(2001)，2077-2079)所述的步骤，由2-氨基-二苯甲酮制备2-苯氨基-二苯甲酮酸。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：6.69(dt，Jt＝7.0，Jd＝1.2，1H)，7.10(t，J＝7.6，1H)，7.2-7.4(m，5H)，7.4-7.6(m，5H)，7.69(d，J＝7.0，2H)。LC-MS2：tR＝6.13min，[M+1]+＝274。
b)向2-苯氨基-二苯甲酮酸(2.73g，10mmol)的DCM(24ml)冷(0℃)溶液中，依次加入水(5ml)和溴乙酰溴(2.0ml，23mmol)。在室温持续搅拌15小时。层与层分隔开，有机相经盐水冲洗、MgSO4干燥和真空去除溶剂，得到尚未进一步提纯的N-(2-苯甲酰基-苯基)-2-溴-N-苯基-乙酰胺(3.84g)。LC-MS2：tR＝5.27min，[M+1]+＝394。
c)N-(2-苯甲酰基-苯基)-2-溴-N-苯基-乙酰胺(0.27g，0.68mmol)溶解在饱和氨的甲醇(7N)中，在45℃加热15小时。真空去除溶剂，粗产品溶解在DCM中，经水、盐水冲洗，MgSO4干燥和真空去除溶剂。用硅石(10％EtOAc的庚烷溶液)的柱色谱法提纯粗产品，得到1，5-二苯基-1，3-二氢-苯并[b]氮杂卓-2-酮(0.1g)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：4.01(d，J＝9.9，1H)，4.94(d，J＝9.9，1H)，6.96(d，J＝8.8，1H)，7.2-7.5(m，11H)，7.7(m，2H)。LC-MS2：tR＝4.57min，[M+1]+＝313。
d)三乙胺(0.225ml，1.60mmol)逐滴加入1，5-二苯基-1，3-二氢-苯并[b]氮杂卓-2-酮(0.1g，0.320mmol)和苄氧基乙酰氯(0.066ml，0.416mmol)的DCM(3ml)冷(0℃)溶液中。冰浴允许升至室温，保持15小时。反应混合物经EA稀释，饱和NaHCO3水溶液萃取，水相用EA(2x)萃取。结合的有机相经盐水冲洗，MgSO4干燥和真空去除溶剂，得到淡黄色泡沫状(±)-(1S*，9bS*)-1-苄氧基-5，9b-二苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮(0.13g)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：4.03(d，J＝12.8，1H)，4.12(s，1H)，4.50(d，J＝11.1，1H)，4.58-4.66(m，2H)，5.4(s，1H)，6.85(m，1H)，6.88(dd，J＝1.6，7.3，1H)，7.0-7.2(m，5H)，7.2-7.5(m，8H)。LC-MS2：tR＝5.3min，[M+1]+＝461。
e)向Pd/C(0.03g，10％)中加入(±)-(1S*，9bS*)-1-苄氧基-5，9b-二苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮(0.13g，0.283mmol)、THF(0.8ml)、乙醇(2ml)和乙酸(0.03ml)。反应混合物在50℃、7atmH2下搅拌20小时以上。过滤掉Pd-催化剂并真空去除溶剂，得到(±)-(1S*，9bS*)-1-羟基-5，9b-二苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮(0.07g)的白色粉末，该白色粉末使用前无需进一步提纯。LC-MS2：tR＝4.04min，[M+1]+＝371。
f)K2CO3(4.89g，35.4mmol)加入(±)-(1S*，9bS*)-1-羟基-5，9b-二苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮(0.07g，0.189mmol)和2-甲磺酰-4，6-二甲基-嘧啶(0.42g，0.226mmol，例6)的DMF(2ml)溶液中。所得悬浮液在50℃加热48小时以上，用DCM稀释，经水(2x)、盐水(2x)冲洗，MgSO4干燥和真空去除溶剂。粗产物悬浮在EA中，得到(±)-(1S*，9bS*)-1-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-5，9b-二苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮-杂苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮(0.05g)的白色粉末。LC-MS2：tR＝4.90min，[M+1]+＝477。
g)LiOH·H2O(0.067ml的2N水溶液)加入(±)-(1S*，9bS*)-1-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-5，9b-二苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮-杂苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮(0.05g，0.105mmol)的THF(0.55ml)和甲醇(0.2ml)溶液中。混合物在室温搅拌15小时，用1N HCl调整pH到pH＝5，真空去除溶剂。用硅石(5％MeOH的CH2Cl2溶液)的薄层色谱法提纯粗产品，得到(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-[(5S*)-2-氧桥-1，5-二苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基]-乙酸(0.024g)的淡黄色粉末。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：2.23(s，6H)，3.4-3.8(m，2H)，6.4-6.6(m，3H)，6.89(s，1H)，7.0-7.5(m，12H)。tR＝4.97min，[M+1]+＝495。
例118
Figure C0281553900781
按例29和例45类似的方法制备(±)-4-{(5S*)-5-[(S*)-羧基-(4，6-二乙基-嘧啶-2-基氧)-甲基]-2-氧桥-5-苯基-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-1-基甲基}-苯甲酸甲酯。LC-MS1：tR＝0.96min，[M+1]+＝595.25。
例119
Figure C0281553900782
按例29和例46类似的方法制备(±)-4-{(5S*)-5-[(S*)-羧基-(4，6-二乙基-嘧啶-2-基氧)-甲基]-2-氧桥-5-苯基-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-1-基甲基}-苯甲酸。LC-MS1：tR＝0.84min，[M+1]+＝581.22。
例120
Figure C0281553900791
按例29和例47类似的方法制备(±)-4-{(5S*)-5-[(S*)-羧基-(4，6-二乙基-嘧啶-2-基氧)-甲基]-2-氧桥-5-苯基-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-1-基}-丁酸。LC-MS1：tR＝0.76min，[M+1]+＝533.21。
例121
Figure C0281553900792
按例29和例41类似的方法制备(±)-(S*)-(4，6-二乙基-嘧啶-2-基氧)-[(5S*)-1-((R/S)-甲氧基羰基-苯基-甲基)-2-氧桥-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基]-乙酸非对映异构体外消旋混合物。LC-MS1：tR＝0.96min，[M+1]+＝595.26。
例122
按例29和例43类似的方法制备(±)-(2R/S)-2-{(5S*)-5-[(S*)-羧基-(4，6-二乙基-嘧啶-2-基氧)-甲基]-2-氧桥-5-苯基-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-1-基}-丙酸乙酯非对映异构体外消旋混合物。LC-MS1：tR＝0.92min，[M+1]+＝547.19。
例123
Figure C0281553900801
按例29和例43类似的方法制备(±)-(2R/S)-2-{(5S*)-5-[(S*)-羧基-(4，6-二乙基-嘧啶-2-基氧)-甲基]-2-氧桥-5-苯基-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-1-基}-丙酸非对映异构体外消旋混合物。LC-MS1：tR＝0.79min，[M+1]+＝519.15。
例124
Figure C0281553900802
按例29和例44类似的方法制备(±)-(S*)-(4，6-二乙基-嘧啶-2-基氧)-[(5S*)-1-(2-羟基-乙基)-2-氧桥-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基]-乙酸。LC-MS1：tR＝0.74min，[M+1]+＝491.16。
例125
按例29和例40类似的方法制备(±)-(S*)-(4，6-二乙基-嘧啶-2-基氧)-[(5S*)-1-(3，5-二甲氧基-苄基)-2-氧桥-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基]-乙酸。LC-MS1：tR＝1.02min，[M+1]+＝597.27。
例126
Figure C0281553900804
按例29和例48类似的方法制备(±)-(S*)-(4，6-二乙基-嘧啶-2-基氧)-[(5S*)-2-氧桥-5-苯基-1-(2，4，6-三氟-苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基]-乙酸。LC-MS2：tR＝5.02min，[M+1]+＝591.39，[M-1]-＝589.29。
例127
Figure C0281553900811
Pd/C(100mg，10％Pd)加到(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-((5S*)-1-甲基-2-氧桥-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基)-乙酸(100mg，0.231mmol，例36)的水(8ml)、甲醇(8ml)、甲醛水溶液(0.2ml，36％)的溶液中。混合物在室温、3atm H2下搅拌18小时后，过滤掉催化剂。蒸发掉滤液中的有机溶剂，所剩的水相经DCM萃取三次。有机相蒸发掉，在准备好的tlc-板上，用DCM∶甲醇9∶1的色谱法提纯产物，得到(±)-(S*)-((5S*)-1，4-二甲基-2-氧桥-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)乙酸(57mg)的白色粉末。LC-MS2：tR＝3.40min，[M+1]+＝447.10，[M-1]-＝445.14。
例128
Figure C0281553900812
按例127类似的方法，由(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-[(5S*)-1-(4-甲氧基-苄基)-2-氧桥-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基]-乙酸(例61)制备(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-[(5S*)-1-(4-甲氧基-苄基)-4-甲基-2-氧桥-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基]-乙酸。LC-MS1：tR＝0.95min，[M+1]+＝553.16。
例129
按例127类似的方法，由(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-[(5S*)-2-氧桥-5-苯基-1-(2，4，6-三氟-苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基]-乙酸(例107)制备(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-[(5S*)-4-甲基-2-氧桥-5-苯基-1-(2，4，6-三氟-苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基]-乙酸。LC-MS1：tR＝1.06min，[M+1]+＝577.00。
例130
按例127类似的方法，由(±)-(S*)-((5S*)-1-甲基-2-氧桥-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-乙酸(例49)与乙醛制备(±)-(S*)-((5S*)-4-乙基-1-甲基-2-氧桥-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-乙酸。LC-MS1：tR＝0.75min，[M+1]+＝461.16。
例131
Figure C0281553900822
甲醇钠(10.14g，186mmol)在0℃加入(±)-(1S*，9bS*)-1-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮(5.0ml，12mmol，例6)的甲醇(250ml)溶液中。溶液在室温搅拌3小时，倒入柠檬酸(12.6g，一水)的水(600ml)溶液中，并用EA萃取三次。有机相经盐水冲洗，MgSO4干燥和蒸发，得到白色泡沫状的(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-((5S*)-1-甲基-2-氧桥-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基)-乙酸甲酯(5.04g)。LC-MS1：tR＝0.94min，[M+1]+＝447.07。
例132
Figure C0281553900823
按例131类似的方法，制备(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-((5S*)-1-甲基-2-氧桥-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基)-乙酸甲酯。LC-MS1：tR＝0.89min，[M+1]+＝461.13。
例133
Figure C0281553900831
按例131类似的方法，由(±)-(1S*，9bS*)-5-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-1-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮(例65)制备(±)-(S*)-[(5S*)-1-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-2-氧桥-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基]-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-乙酸甲酯。LC-MS1：tR＝1.24min，[M+1]+＝659.02。
例134
Figure C0281553900832
按例131类似的方法，由(±)-(1S*，9bS*)-5-(2，6-二氟-苄基)-1-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮(例89)制备(±)-(S*)-[(5S*)-1-(2，6-二氟-苄基)-2-氧桥-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基]-(4，6-二甲基－嘧啶-2-基氧)-乙酸甲酯。LC-MS1：tR＝1.13min，[M+1]+＝559.06。
例135
Figure C0281553900833
按例131类似的方法，由(±)-(1S*，9bS*)-1-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-5-苯乙基-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮(例78)制备(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-((5S*)-2-氧桥-1-苯乙基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基)-乙酸甲酯。LC-MS1；tR＝1.14min，[M+1]+＝537.07。
例136
Figure C0281553900841
a)(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-((5S*)-1-甲基-2-氧桥-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基)-乙酸甲酯(447mg，1mmol，例131)在5℃加入乙酸酐(1.9ml)和甲酸(0.76ml)的混合物中。混合物在室温搅拌1小时后，倒入冷的饱和NaHCO3水溶液中。水相用EA萃取三次。有机相经盐水冲洗，MgSO4干燥并蒸发。在准备好的tlc-板上，用DCM∶甲醇9∶1的色谱法提纯粗产物，得到无色泡沫状的(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-((5S*)-4-甲酰基-1-甲基-2-氧桥-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基)-乙酸甲酯(210mg)。LC-MS1：tR＝0.97min，[M+1]+＝475.06。
b)(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-((5S*)-4-甲酰基-1-甲基-2-氧桥-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基)-乙酸甲酯(200mg，0.42mmol)的THF(6ml)液、甲醇(3ml)和2N LiOH(1ml)水溶液组成的溶液在室温搅拌1小时。溶液倒入10％柠檬酸水溶液中，用EA萃取三次。有机相经盐水冲洗，MgSO4干燥，蒸发并在HV下干燥，得到无色泡沫状(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-((5S*)-4-甲酰基-1-甲基-2-氧桥-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基)-乙酸(220mg)。LC-MS1：tR＝0.89min，[M+1]+＝461.04。
例137
Figure C0281553900842
a)按例18类似的方法，由7-氯-1-甲基-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2-酮(例26)和苯氧-乙酸，制备(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-5-甲基-1-苯氧基-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮。LC-MS2：tR＝5.05min，[M+1]+＝419.16，[M-1]-＝417.08。
b)按例38类似的方法，由(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-5-甲基-1-苯氧基-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮制备(±)-(S*)-((5S*)-7-氯-1-甲基-2-氧桥-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基)-苯氧基-乙酸。LC-MS2：tR＝4.41min，[M+1]+＝437.21，[M-1]-＝435.19。
例138
Figure C0281553900851
a)按例1类似的方法，由4-甲氧基-苯酚和溴-乙酸乙酯，制备(4-甲氧基-苯氧基)-乙酸乙酯。LC-MS2：tR＝4.18min，[M+1]+＝211.06。
b)按例1类似的方法，由(4-甲氧基-苯氧基)-乙酸乙酯制备(4-甲氧基-苯氧基)-乙酸。LC-MS2：tR＝3.09min，[M-1]-＝181.04。
c)按例18类似的方法，由7-氯-1-甲基-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2-酮(例39)和(4-甲氧基-苯氧基)-乙酸，制备(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-(4-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮。LC-MS1：tR＝1.01min，[M+1]+＝449.08。
d)按例18类似的方法，由(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-(4-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮制备(±)-(S*)-((5S*)-7-氯-1-甲基-2-氧桥-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基)-(4-甲氧基-苯氧基)-乙酸。LC-MS1：tR＝0.89min，[M+1]+＝467.09。
例139
Figure C0281553900852
a)按例1类似的方法，由4-氯-苯酚和溴-乙酸乙酯制备(4-氯-苯氧基)-乙酸乙酯。
b)按例1类似的方法，由(4-氯-苯氧基)-乙酸乙酯制备(4-氯-苯氧基)-乙酸。
c)按例18类似的方法，由7-氯-1-甲基-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2-酮(例26)和(4-氯-苯氧基)-乙酸，制备(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-(4-氯-苯氧基)-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮。LC-MS1：tR＝1.19min，[M+1]+＝453.01。
d)按例18类似的方法，由(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-(4-氯-苯氧基)-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮制备(±)-(S*)-((5S*)-7-氯-1-甲基-2-氧桥-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基)-(4-氯-苯氧基)-乙酸。LC-MS1：tR＝1.07min，[M+1]+＝471.00。
例140
Figure C0281553900861
a)按例1类似的方法，由4-溴-苯酚和溴-乙酸乙酯，制备(4-溴-苯氧基)-乙酸乙酯。
b)按例1类似的方法，由(4-溴-苯氧基)-乙酸乙酯制备(4-溴-苯氧基)-乙酸。LC-MS2：tR＝3.78min，[M-1]-＝228.91。
c)按例18类似的方法，由7-氯-1-甲基-5-苯-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2-酮(例39)和(4-溴-苯氧基)-乙酸，制备(±)-(1S*，9bS*)-1-(4-溴-苯氧基)-8-氯-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮。LC-MS1：tR＝1.10min，[M+1]+＝498.93。
d)按例18类似的方法，由(±)-(1S*，9bS*)-1-(4-溴-苯氧基)-8-氯-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮制备(±)-(S*)-(4-溴-苯氧基)-((5S*)-7-氯-1-甲基-2-氧桥-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基)-乙酸。LC-MS1：tR＝0.97min，[M+1]+＝516.89。
例141
Figure C0281553900862
a)按例1类似的方法，由4-甲基-苯酚和溴-乙酸乙酯制备p-甲苯氧基-乙酸乙酯。
b)按例1类似的方法，由p-甲苯氧基-乙酸乙酯制备p-甲苯氧基-乙酸。
c)按例5类似的方法，由7-氯-1-甲基-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2-酮(例39)和p-甲苯氧基-乙酸，制备(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-5-甲基-9b-苯基-1-p-甲苯氧基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮。LC-MS2：tR＝5.25min，[M+1]+＝433.04。
d)按例18类似的方法，由(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-5-甲基-9b-苯基-1-p-甲苯氧基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮制备(±)-(S*)-((5S*)-7-氯-1-甲基-2-氧桥-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基)-p-甲苯氧基-乙酸。LC-MS1：tR＝0.94min，[M+1]+＝451.04。
例142
Figure C0281553900871
a)按例1类似的方法，由4-羟基-苯甲酸和溴-乙酸叔丁酯制备4-叔-丁氧基羰基甲氧基-苯甲酸甲酯。
b)向4-叔-丁氧基羰基甲氧基-苯甲酸甲酯(5g，18.8mmol)的无水DCM(40ml)溶液中，在0℃加入三氟-乙酸(40ml)。溶液在室温搅拌5小时，真空蒸发，得到4-羧基甲氧基-苯甲酸甲酯(4g)的白色固体。LC-MS2：tR＝3.24min，[M+1]+＝211.04，[M-1]+＝208.96。
c)按例18类似的方法，由7-氯-1-甲基-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2-酮(例39)和4-羧基甲氧基-苯甲酸甲酯，制备(±)-4-((1S*，9bS*)-8-氯-5-甲基-2，4-二氧桥-9b-苯基-1，2，3，4，5，9b-六氢-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-1-基氧)-苯甲酸甲酯。LC-MS1：tR＝1.11min，[M+1]+＝477.07。
d)按例18类似的方法，由(±)-(1S*，9bS*)-4-(8-氯-5-甲基-2，4-二氧桥-9b-苯基-1，2，3，4，5，9b-六氢-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-1-基氧)-苯甲酸甲酯制备(±)-4-[(S*)-羧基-((5S*)-7-氯-1-甲基-2-氧桥-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基)-甲氧基]-苯甲酸。LC-MS1：tR＝0.88min，[M+1]+＝481.04。
例143
Figure C0281553900872
(±)-4-[(S*)-羧基-((5S*)-7-氯-1-甲基-2-氧桥-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基)-甲氧基]-苯甲酸甲酯作为例142的二级产品分离出。LC-MS1：tR＝0.99min，[M+1]+＝495.04。
例144
Figure C0281553900881
a)按例1类似的方法，由3-甲氧基-苯酚和溴-乙酸乙酯，制备(3-甲氧基-苯氧基)-乙酸乙酯。
b)按例1类似的方法，由(3-甲氧基-苯氧基)-乙酸乙酯制备(3-甲氧基-苯氧基)-乙酸。
c)按例18类似的方法，由7-氯-1-甲基-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2-酮(例39)和(3-甲氧基-苯氧基)-乙酸，制备(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-(4-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮。LC-MS1：tR＝1.12min，[M+1]+＝449.03。
d)按例18类似的方法，由(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-(3-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮制备(±)-(S*)-((5S*)-7-氯-1-甲基-2-氧桥-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基)-(3-甲氧基-苯氧基)-乙酸。LC-MS1：tR＝0.77min，[M+1]+＝467.05。
例145
a)按例1类似的方法，由3-叔-丁氧基羰基甲氧基-苯甲酸甲酯制备3-羧基甲氧基-苯甲酸甲酯。LC-MS2：tR＝3.29min，[M-1]-＝208.97。
b)按例142类似的方法，制备(±)-3-[(S*)-羧基-((5S*)-7-氯-1-甲基-2-氧桥-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基)-甲氧基]-苯甲酸。LC-MS1：tR＝0.89min，[M+1]+＝481.04。
例146
Figure C0281553900891
按例143类似的方法，制备(±)-3-[(S*)-羧基-((5 S*)-7-氯-1-甲基-2-氧桥-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基)-甲氧基]-苯甲酸甲酯。LC-MS1：tR＝1.00min，[M+1]+＝495.04。
例147
a)按例1类似的方法，由(3，5-二氯-苯氧基)乙酸乙酯制备(3，5-二氯-苯氧基)乙酸。
b)按例18类似的方法，由7-氯-1-甲基-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2-酮(例39)和(3，5-二氯-苯氧基)乙酸，制备(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-(3，5-二氯-苯氧基)-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮。LC-MS1：tR＝1.28min，[M+1]+＝527.86；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：2.53(s，3H)，3.81(d，J＝13.5，1H)，4.44(d，J＝13.5，1H)，5.67(s，1H)，6.79(d，J＝1.9，2H)，7.00(t，J＝1.9，1H)，7.19(d，J＝8.7.1H)，7.33(br，5H)，7.50(dd，J＝2.4，8.4，1H)，7.57(d，J＝2.3，1H)。
c)溶解在水(500μl)中的一水氢氧化锂(31mg，742μmol)，加入(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-(3，5-二氯-苯氧基)-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮(300mg，618μmol)的THF(2ml)和甲醇(500μl)溶液中。溶液在室温搅拌1小时，然后用水稀释，真空蒸发有机溶剂。溶液酸化到PH＝6，混合物冷冻干燥。剩余物经预备的HPLC提纯，得到(±)-(S*)-((5S*)-7-氯-1-甲基-2-氧桥-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基)-(3，5-二氯-苯氧基)-乙酸(78mg)的白色粉末。LC-MS1：tR＝1.13min，[M+1]+＝506.92。
例148
Figure C0281553900901
a)按例1类似的方法，由(3，5-二甲基-苯氧基)乙酸乙酯制备(3，5-二甲基-苯氧基)乙酸。
b)按例18类似的方法，制备(±)-(S*)-((5S*)-7-氯-1-甲基-2-氧桥-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基)-(3，5-二甲基-苯氧基)-乙酸。LC-MS1：tR＝0.98min，[M+1]+＝465.07。
例149
Figure C0281553900902
a)按例18类似的方法，由7-氯-1-甲基-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2-酮(例39)和(3，5-二甲氧基-苯氧基)乙酸(例1)，制备(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮。LC-MS2：tR＝5.04min，[M+1]+＝479.29，[M-1]-＝477.42。
b)(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮(670mg，1.39mmol)与二恶烷(8ml)和6M HCl水溶液(6ml)组成的溶液在80℃加热2.5小时。冷却到室温后，将溶液PH调到7，并蒸发溶剂。剩余物经MPLC提纯，得到(±)-(S*)-((5S*)-7-氯-1-甲基-2-氧桥-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基)-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-乙酸(42mg，85μmol)的白色固体。LC-MS2：tR＝4.51min，[M+1]+＝497.21，[M-1]-＝495.19。
例150
a)按例39的方法，由7-氯-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2-酮(例39)和碘-乙烷，制备7-氯-1-乙基-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2-酮。LC-MS1：tR＝0.88min，[M+1]+＝299.09。
b)按例18类似的方法，由7-氯-1-乙基-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2-酮和(3，5-二甲氧基-苯氧基)乙酸(例1)，制备(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-5-乙基-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮。LC-MS1：tR＝1.18min，[M+1]+＝493.07。
c)按例18类似的方法，由(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-5-乙基-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮制备(±)-(S*)-((5S*)-7-氯-1-乙基-2-氧桥-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基)-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-乙酸。LC-MS1：tR＝1.05min，[M+1]+＝511.06。
例151
Figure C0281553900911
a)按例39的方法，由7-氯-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2-酮(例26)和1-溴-丙烷，制备7-氯-5-苯基-1-丙基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2-酮。LC-MS1：tR＝0.92min，[M+1]+＝313.03。
b)按例18类似的方法，由7-氯-5-苯基-1-丙基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2-酮和(3，5-二甲氧基-苯氧基)乙酸(例2)，制备(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-9b-苯基-5-丙基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮。LC-MS1：tR＝1.22min，[M+1]+＝507.09。
c)按例18类似的方法，由(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-9b-苯基-5-丙基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮制备(±)-(S*)-((5S*)-7-氯-2-氧桥-5-苯基-1-丙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基)-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-乙酸。LC-MS1：tR＝1.10min，[M+1]+＝525.07。
例152
Figure C0281553900912
a)按例39的方法，由7-氯-5-苯基-1，3-氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2-酮(例26)和2-碘-丙烷，制备7-氯-1-异丙基-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2-酮。LC-MS1：tR＝0.91min，[M+1]+＝313.01。
b)按例18类似的方法，制备(±)-(S*)-((5S*)-7-氯-1-异丙基-2-氧桥-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基)-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-乙酸。LC-MS1：tR＝1.09min，[M+1]+＝525.06。
例153
Figure C0281553900921
a)按例39的方法，由7-氯-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2-酮(例39)和氯-乙腈，制备(7-氯-2-氧桥-5-苯基-2，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-1-基)-乙腈。LC-MS1：tR＝0.90min，[M+1]+＝309.97。
b)按例18类似的方法，由(7-氯-2-氧桥-5-苯基-2，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-1-基)-乙腈和(3，5-二甲氧基-苯氧基)乙酸(例2)，制备(±)-(1S*，9bS*)-[8-氯-1-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-2，4-二氧桥-9b-苯基-1，3，4，9b-四氢-2H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-5-基]-乙腈。LC-MS1：tR＝0.99min，[M+1]+＝504.03。
c)按例18类似的方法，由(±)-(1S*，9bS*)-[8-氯-1-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-2，4-二氧桥-9b-苯基-1，3，4，9b-四氢-2H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-5-基]-乙腈制备(±)-(S*)-((5S*)-7-氯-1-氰甲基-2-氧桥-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基)-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-乙酸。LC-MS1：tR＝1.08min，[M+1]+＝522.02。
例154
Figure C0281553900922
a)按例39的方法，由7-氯-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2-酮(例26)和3-溴-丙炔，制备7-氯-5-苯基-1-丙-2炔基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2-酮。LC-MS1：tR＝0.91min，[M+1]+＝308.98。
b)按例18类似的方法，由7-氯-5-苯基-1-丙-2炔基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2-酮和(3，5-二甲氧基-苯氧基)乙酸(例2)，制备(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-9b-苯基-5-丙-2-炔基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮。LC-MS1：tR＝1.16min，[M+1]+＝503.05。
c)按例18类似的方法，由(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-9b-苯基-5-丙-2-炔基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮制备(±)-(S*)-((5S*)-7-氯-2-氧桥-5-苯基-1-丙-2-炔基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基)-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-乙酸。LC-MS1：tR＝1.07min，[M+1]+＝521.03。
例155
Figure C0281553900931
a)按例39的方法，由7-氯-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2-酮(例26)和溴甲基-苯，制备1-苄基-7-氯-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2-酮。LC-MS1：tR＝0.98min，[M+1]+＝361.03。
b)按例18类似的方法，由1-苄基-7-氯-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2-酮和(3，5-二甲氧基-苯氧基)乙酸(例1)，制备(±)-(1S*，9bS*)-5-苄基-8-氯-1-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮。LC-MS1：tR＝1.26min，[M+1]+＝555.09。
c)按例18类似的方法，由(±)-(1S*，9bS*)-5-苄基-8-氯-1-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮制备(±)-(S*)-((5S*)-1-苄基-7-氯-2-氧桥-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基)-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-乙酸。LC-MS1：tR＝1.17min，[M+1]+＝573.08。
例156
Figure C0281553900932
a)按例39的方法，由7-氯-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2-酮(例26)和1-溴甲基-3，5-二甲氧基-苯，制备7-氯-1-(3，5-二甲氧基-苄基)-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2-酮。LC-MS1：tR＝1.12min，[M+1]+＝421.03。
b)按例18的方法，由7-氯-1-(3，5-二甲氧基-苄基)-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2-酮和(3，5-二甲氧基-苯氧基)乙酸(例1)，制备(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-5-(3，5-二甲氧基-苄基)-1-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮。LC-MS1：tR＝1.24min，[M+1]+＝615.05。
c)按例18类似的方法，由(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-5-(3，5-二甲氧基-苄基)-1-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮制备(±)-(S*)-[(5S*)-7-氯-1-(3，5-二甲氧基-苄基)-2-氧桥-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基)-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-乙酸。LC-MS1：tR＝1.16min，[M+1]+＝633.07。
例157
Figure C0281553900941
a)按例39的方法，由7-氯-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2-酮(例39)和乙酸(2-溴-乙)酯，制备乙酸(2-(7-氯-2-氧桥-5-苯基-2，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-1-基)乙)酯。LC-MS1：tR＝0.98min，[M+1]+＝356.99；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：1.70(s，3H)，3.79(d，J＝10.7，1H)，3.80-3.88(m，1H)，4.08-4.23(m，2H)，4.55-4.64(m，1H)，4.82(d，J＝10.7，1H)，5.30(s，1H)，7.30(d，J＝2.6，1H)，7.37-7.61(m，7H)。
b)按例18类似的方法，由乙酸(2-(7-氯-2-氧桥-5-苯基-2，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-1-基)乙)酯和(3，5-二甲氧基-苯氧基)乙酸(例1)，制备(±)-乙酸2-[(1S*，9bS*)-8-氯-1-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-2，4-二氧桥-9b-苯基-1，3，4，9b-四氢-2H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-5-基]-乙酯。LC-MS1：tR＝1.13min，[M+1]+＝550.97。
c)按例18类似的方法，由(±)-乙酸2-[(1S*，9bS*)-8-氯-1-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-2，4-二氧桥-9b-苯基-1，3，4，9b-四氢-2H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-5-基]-乙酯制备(±)-(S*)-[(5S*)-7-氯-1-(2-羟基-乙基)-2-氧桥-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基)-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-乙酸。LC-MS1：tR＝0.93min，[M+1]+＝527.03。
例158
a)按例39的方法，由7-氯-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2-酮(例39)和溴-乙酸乙酯，制备(7-氯-2-氧桥-5-苯基-2，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-1-基)-乙酸乙酯。LC-MS1：tR＝1.04min，[M+1]+＝357.01。
b)按例18类似的方法，由(7-氯-2-氧桥-5-苯基-2，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-1-基)-乙酸乙酯和(3，5-二甲氧基-苯氧基)乙酸(例1)，制备(±)-[(1S*，9bS*)-8-氯-1-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-2，4-二氧桥-9b-苯基-1，3，4，9b-四氢-2H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-5-基]-乙酸乙酯。LC-MS1：tR＝1.18min，[M+1]+＝551.02。
c)按例18类似的方法，由(±)-[(1S*，9bS*)-8-氯-1-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-2，4-二氧桥-9b-苯基-1，3，4，9b-四氢-2H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-5-基]-乙酸乙酯制备(±)-(S*)-((5S*)-1-羧甲基-7-氯-2-氧桥-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基)-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-乙酸。LC-MS1：tR＝0.94min，[M+1]+＝540.99。
例159
Figure C0281553900952
(±)-(S*)-((5S*)-7-氯-1-乙氧基羰甲基-2-氧桥-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基)-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-乙酸作为例158的二级产物分离出。LC-MS1：tR＝1.08min，[M+1]+＝569.03。
例160
Figure C0281553900953
a)按例39的方法，由7-氯-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2-酮(例26)和乙酸溴甲酯，制备乙酸(7-氯-2-氧桥-5-苯基-2，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-1-基甲)酯。LC-MS1：tR＝1.04min，[M+1]+＝343.00。
b)按例18类似的方法，由乙酸(7-氯-2-氧桥-5-苯基-2，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-1-基甲)酯和(3，5-二甲氧基-苯氧基)乙酸(例1)，制备(±)-乙酸((1S*，9bS*)-8-氯-1-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-2，4-二氧桥-9b-苯基-1，3，4，9b-四氢-2H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-5-基甲)酯。LC-MS1：tR＝1.13min，[M+1]+＝537.01。
c)按例18所述，用LiOH·H2O处理(±)-乙酸((1S*，9bS*)-8-氯-1-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-2，4-二氧桥-9b-苯基-1，3，4，9b-四氢-2H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-5-基甲)酯，得到(±)-(S*)-((5S*)-7-氯-2-氧桥-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基)-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-乙酸。LC-MS1：tR＝0.81min，[M+1]+＝482.97。
例161
Figure C0281553900961
(±)-(S*)-((5S*)-7-氯-1-甲基-2-氧桥-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基)-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-乙酸(32mg，64μmol)(例136)、N-乙基二异丙胺(55μl，320μmol)、氯三甲基硅烷(9μl，77μmol)的无水THF(4ml)溶液在55℃搅拌1.5小时。室温加入乙酰氯(7μl，96μmol)，混合物在室温搅拌2小时。溶液倒入0.01M HCl水溶液中，并用DCM萃取二次。有机相经Na2SO4干燥和蒸发。粗产物经MPLC提纯，得到乙基-二异丙基-铵(±)-(1S*)-((5S*)-4-乙酰基-7-氯-1-甲基-2-氧桥-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基)-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-乙酸酯(14mg)的浅米黄色固体。LC-MS2：tR＝4.43min，[M+1]+＝539.10，[M-1]-＝537.18。
例162
Figure C0281553900971
按16类似的方法，由(±)-(S*)-[(5S*)-7-氯-1-(3，5-二甲氧基-苄基)-2-氧桥-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基)-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-乙酸(例143)制备(±)-(S*)-[(5S*)-4-乙酰基-7-氯-1-(3，5-二甲氧基-苄基)-2-氧桥-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基]-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-乙酸。LC-MS1：tR＝0.89min，[M+1]+＝675.04。
例163
Figure C0281553900972
a)如例18所述，(±)-(1S*，9bS*)-1-苄氧基-8-氯-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮(例26)在室温6atm H2下受到氢解作用75min。得到未经离析的(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-羟基-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮与(±)-(1S*，9bS*)-1-羟基-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮4∶1的混合物。LC-MS2：tR＝0.88min，[M+1]+＝342.91，；LC-MS2(脱氯产物)：tR＝0.81min，[M+1]+＝309.00。
b)(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-羟基-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮(150mg，0.44mmol，含20％与(±)-(1S*，9bS*)-1-羟基-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮)、NaH(23mg，55％矿物油，0.57mmol)和2-氯嘧啶(65mg，0.57mmol)的THF(5ml)溶液组成的混合物在室温搅拌1小时，然后在55℃搅拌3.5小时后，用水和饱和NaHCO3水溶液稀释，用EA萃取。有机相经盐水冲洗，MgSO4干燥和蒸发。用庚烷∶EA 2∶1在硅胶上洗提的柱色谱法提纯粗产物，得到(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-5-甲基-9b-苯基-1-(嘧啶-2-基氧)-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮(85mg)的白色固体。LC-MS2：tR＝0.98min，[M+1]+＝420.98。
c)按例18类似的方法，用LiOH·H2O处理(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-5-甲基-9b-苯基-1-(嘧啶-2-基氧)-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮，得到(±)-(S*)-((5S*)-7-氯-1-甲基-2-氧桥-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基)-(嘧啶-2-基氧)-乙酸。LC-MS2：tR＝0.66min，[M+1]+＝438.99。
例164
Figure C0281553900981
a)按例163类似的方法，由(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-羟基-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮(例163)和2-氯-5-甲基-嘧啶(按照T.Ueda，J.J.Fox，J.Med.Chem.，6，(1963)，697-701和D.J.Brown，T.Nagamatsu，Aust.J.Chem.，30，(1977)，2515-2525所述的步骤制备)，制备(±)-(1S*，9bS*)-8-氯－5-甲基-1-(5-甲基-嘧啶-2-基氧)-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮。LC-MS1：tR＝1.03min，[M+1]+＝435.01。
b)向(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-5-甲基-1-(5-甲基-嘧啶-2-基氧)-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮(40mg，92μmol)的THF(2ml)和甲醇(500μl)的溶液中，加入溶解在水(1ml)中的一水氢氧化锂(4.6mg，110μmol)。溶液在室温搅拌24小时。加入溶解在水(500μl)中的一水氢氧化锂(4mg，95μmol)，溶液在室温搅拌6小时。溶液用水稀释，真空蒸发有机溶剂。溶液经酸化到PH 6，冷冻干燥混合物。剩余物经预备的HPLC提纯，得到(±)-(S*)-((5S*)-7-氯-1-甲基-2-氧桥-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基)-(5-甲基-嘧啶-2-基氧)-乙酸(13mg)的白色粉末。LC-MS1：tR＝0.89min，[M+1]+＝452.98。
例165
Figure C0281553900982
a)按例163类似的方法，由(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-羟基-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮(例163)和2-甲磺酰基-5-甲氧基-嘧啶(按照H.C.Koppel，R.H.Springer，R.K.Robins，C.C.Cheng，J.Org.Chem.，27，(1962)，3614-3617和E.J.Thomas，J.Chem.Soc.，Perkin Trans I，(1999)，3269-3283所述的步骤制备)，制备(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-(5-甲氧基-嘧啶-2-基氧)-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮。LC-MS1：tR＝1.01min，[M+1]+＝450.98。
b)按例164所述，用LiOH·H2O处理(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-(5-甲氧基-嘧啶-2-基氧)-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮(110mg，244μmol)，得到(±)-(S*)-((5S*)-7-氯-1-甲基-2-氧桥-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基)-(5-甲氧基-嘧啶-2-基氧)-乙酸(44mg)。LC-MS1：tR＝0.89min，[M+1]+＝468.97。
例166
按例163类似的方法，由(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-羟基-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮(例163)和2-甲磺酰基-4，6-二甲氧基-嘧啶(例8)，制备(±)-(1S*)-((5S*)-7-氯-1-甲基-2-氧桥-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基)-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-乙酸。LC-MS1：tR＝0.96min，[M+1]+＝498.99。
例167
a)根据例18，由7-氯-1-(3，5-二甲氧基-苄基)-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2-酮(例155)和苄氧基-乙酸(例18)，制备(±)-(1S*，9bS*)-1-苄氧基-8-氯-5-(3，5-二甲氧基-苄基)-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮。LC-MS1：tR＝1.25min，[M+1]+＝569.02。
b)(±)-(1S*，9bS*)-1-苄氧基-8-氯-5-(3，5-二甲氧基-苄基)-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮(540mg，949μmol)、10％Pd炭(100mg)与乙酸(217μl，3.79mmol)的THF(10ml)和乙醇(10ml)液组成的悬浊液在室温6atm氢气氛下搅拌40min。加入10％Pd炭(100mg)，悬浊液在室温6atm氢气氛下搅拌2小时。加入乙酸(435μl，7.61mmol)，悬浊液在室温6atm氢气氛下搅拌2.5小时。加入10％Pd炭(100mg)，悬浊液在室温6atm氢气氛下搅拌18小时。加入10％Pd炭(100mg)，悬浊液在室温7.5atm氢气氛下搅拌6小时。悬浊液经硅藻土过滤，滤液经真空蒸发。粗产物经柱色谱法(硅胶，庚烷∶EA 2∶1至1∶2)提纯，得到(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-5-(3，5-二甲氧基-苄基)-1-羟基-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮(248mg)的白色固体。LC-MS1：tR＝1.03min，[M+1]+＝479.02。
c)按例18类似的方法，由(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-5-(3，5-二甲氧基-苄基)-1-羟基-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮和2-甲磺酰基-4，6-二甲氧基-嘧啶(例8)，合成(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-5-(3，5-二甲氧基-苄基)-1-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮。LC-MS1：tR＝1.24min，[M+1]+＝617.01。
d)按例147类似的方法，由(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-5-(3，5-二甲氧基-苄基)-1-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮制备(±)-(1S*)-[(5S*)-7-氯-1-(3，5-二甲氧基-苄基)-2-氧桥-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基]-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-乙酸。LC-MS1：tR＝1.07min，[M+1]+＝635.05。
例168
Figure C0281553901001
按例16类似的方法，由(±)-(1S*)-((5S*)-7-氯-1-甲基-2-氧桥-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基)-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-乙酸(例166)，制备(±)-(1S*)-((5S*)-4-乙酰基-7-氯-1-甲基-2-氧桥-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基)-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-乙酸。LC-MS1：tR＝0.73min，[M+1]+＝541.03。
例169
Figure C0281553901011
按例131类似的方法，制备(±)-(S*)-((5S*)-7-氯-1-甲基-2-氧桥-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基)-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-乙酸甲酯。LC-MS1：tR＝0.94min，[M+1]+＝513.01。
例170
Figure C0281553901012
按例163类似的方法，由(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-羟基-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮(例163)和2-甲磺酰基-4，6-二甲氧基-嘧啶(例6)，制备(±)-(1S*)-((5S*)-7-氯-1-甲基-2-氧桥-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基)-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-乙酸。LC-MS1：tR＝0.67min，[M+1]+＝467.01。
例171
Figure C0281553901013
a)按例27类似的方法，由7-氯-1-(4-甲氧基-苄基)-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2-酮(参照例26制备)和苄氧基乙酰氯，制备(±)-(1S*，9bS*)-1-苄氧基-8-氯-5-(4-甲氧基-苄基)-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮。LC-MS1：tR＝1.26min，[M+1]+＝539.03。
b)将Pd/C(400mg，10％Pd)的THF(5ml)悬浊液加入(±)-(1S*，9bS*)-1-苄氧基-8-氯-5-(4-甲氧基-苄基)-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮(5.0g，9.28mmol)的THF(25ml)、乙醇(25ml)和1，2-二氯苯(30ml)的溶液中。混合物在室温1atm H2下搅拌165min后，过滤掉催化剂。滤液经部分蒸发，产物从剩余的1，2-二氯苯中沉淀析出。产物经收集、二乙醚冲洗和干燥，得到(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-羟基-5-(4-甲氧基-苄基)-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮(4.03g)的白色粉末。没有观察到脱氯反应。LC-MS1：tR＝1.03min，[M+1]+＝448.99。
c)(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-羟基-5-(4-甲氧基-苄基)-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮与2-甲磺酰基-4，6-二甲氧基-嘧啶(例19)按例25所述反应，得到(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-5-(4-甲氧基-苄基)-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮。LC-MS1：tR＝1.20min，[M+1]+＝555.04。
d)按例25所述，用LiOH·H2O处理(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-5-(4-甲氧基-苄基)-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮，得到(±)-(1S*)-((5S*)-7-氯-1-(4-甲氧基-苄基)-2-氧桥-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-乙酸。LC-MS1：tR＝1.09min，[M+1]+＝573.07。
例172
a)按例48所述，用硝酸铈(IV)铵处理(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-5-(4-甲氧基-苄基)-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮(例171)，得到(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮。LC-MS1：tR＝0.99min，[M+1]+＝435.03。
b)按例48类似的方法，由(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮和4-丁基苄基溴(由4-丁基苄醇制得)，制得(±)-(S*)-((5S*)-1-(4-丁基苄基)-7-氯-2-氧桥-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-基)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-乙酸。LC-MS1：tR＝1.32min，[M+1]+＝599.14。
实施例173至178
下列化合物按照类似于实施例172的方法进行制备：
Figure C0281553901032
实施例179
Figure C0281553901041
(±)-(S*)-[5-((5S*)-7-氯-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基)]-[2-(4，6-二乙基嘧啶基)氧基]乙酸按照类似于实施例29和163的方法进行制备。LC-MS1：tR＝1.01分钟，[M+1]+＝495.06。
实施例180
Figure C0281553901042
(±)-(S*)-(3，5-二甲氧基苯氧基)-{5-[(5S*)-5-(2-氟代苯基)-1-甲基-7-硝基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基]}乙酸按照类似于实施例5的方法，通过氟硝西泮(5-(2-氟代苯基)-1-甲基-7-硝基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮)和(3，5-二甲氧基苯氧基)乙酸(实施例2)开始制备。LC-MS1：tR＝0.82分钟，[M+1]+＝526.02。
实施例181
Figure C0281553901043
a)5℃下，向苯基溴化镁(45ml 3M的乙醚溶液，135mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液中滴加2-氨基-4，5-二甲氧基苄腈(8.0g，45mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液。获得的橙褐色溶液在室温下搅拌1小时，在55℃下搅拌2.5小时，然后在0℃下加入2N盐酸使反应终止。混合物在酸性PH下搅拌，然后加入氢氧化钠水溶液进行中和。将有机相分离，水相用乙酸乙酯萃取三次用盐水洗涤混合的有机相，用无水硫酸镁干燥，蒸发后得到2-亚氨基苯基甲基-4，5-二甲氧基苯胺(12.0g)，是一种褐色油状物。LC-MS1：tR＝1.10分钟，[M+1]+＝257.10。
b)(按照类似于L.Berger，L.H.Sternbach在美国专利3,268,586中所述的方法)2-亚氨基苯基甲基-4，5-二甲氧基苯胺(2.0g，7.77mmol)和甘氨酸乙酯盐酸盐(1.74g，12.4mmol)的吡啶(50ml)溶液在回流条件下搅拌8小时，然后进行蒸发。残留的吡啶通过加入甲苯进行共蒸发除去。产品在0℃下通过甲醇进行结晶。将物料收集起来，干燥后得到7，8-二甲氧基-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮(1.35g)，是一种米黄色粉末。LC-MS1：tR＝0.71分钟，[M+1]+＝297.04。
c)7，8-二甲氧基-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮按照实施例39中所述方法进行甲基化，得到7，8-二甲氧基-1-甲基-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，是一种黄色泡沫。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：3.39(s，3H)，3.74(s，3H)，3.79(d，J＝10.5，1H)，3.97(s，3H)，4.79(d，J＝10.5，1H)，6.69(s，1H)，6.77(s，1H)，7.36-7.46(m，3H)，7.62-7.68(m，2H)。LC-MS1：tR＝0.73分钟，[M+1]+＝311.04。
d)(±)-(S*)-[5-((5S*)-7，8-二甲氧基-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基)]-(3，5-二甲氧基苯氧基)乙酸按照类似于实施例18的方法制得。LC-MS1：tR＝0.77分钟，[M+1]+＝523.10。
实施例182
Figure C0281553901051
(±)-(S*)-[5-((5S*)-8-氯-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基)]-(3，5-二甲氧基苯氧基)乙酸按照类似于实施例181的方法制得。LC-MS1：tR＝0.91分钟，[M+1]+＝497.02。
实施例183
Figure C0281553901052
a)4-甲氧基-2-硝基苄腈按照J.Qiu，S.H.Stevenson，M.J.O’Beirne，R.B.Silverman，J.Med.Chem.，42，(1999)，329-332中所述方法制得。
b)4-甲氧基-2-硝基苄腈(7.24g，40.6mmol)和10％钯炭(724mg)无水乙醇(100ml)悬浮液在氢气氛下(气球)搅拌2小时。混合物通过C盐进行过滤，然后将滤液进行蒸发。粗产品通过柱色谱法(硅胶，庚烷/乙酸乙酯3∶1)纯化后，得到2-氨基-4-甲氧基苄腈(1.86g)，是一种绿色粉末。LC-MS2：tR＝3.43分钟，[M+1]+＝149.02。
c)将3M苯基溴化镁的乙醚溶液(18.9ml，56.7mmol)用无水四氢呋喃(30ml)稀释后，冷却至0℃。然后加入溶解在无水四氢呋喃(20ml)中的2-氨基-4-甲氧基苄腈(2.8g，18.9mmol)。悬浮液在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2小时，再在40℃下搅拌18小时。混合物用2M盐酸进行酸化，然后用2M氢氧化钠水溶液进行碱化。水相用乙醚萃取三次。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，然后用硫酸镁干燥，蒸发后得到(2-氨基-4-甲氧基苯基)苯甲酮(3.2g)，是一种橙褐色油状物。LC-MS1：tR＝0.73分钟，[M+1]+＝227.12。
d)8-甲氧基-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮按照类似于H.Umemiya，H.Fukasawa，M.Ebisawa，L.Eyrolles，E.Kawachi，G.Eisenmann，H.Gronemeyer，Y.Hashimoto，K.Shudo，H.Kagechika在J.Med.Chem.，40，(1997)，4222-4234中所述的方法，通过(2-氨基-4-甲氧基苯基)苯甲酮和甘氨酸甲酯盐酸盐制得。LC-MS1：tR＝0.73分钟，[M+1]+＝267.00。
e)在0℃下，向8-甲氧基-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮(1g，3.76mmol)的无水二甲基甲酰胺(25ml)溶液中缓慢加入氢化钠(60％在矿物油中)(180mg，4.50mmol)。悬浮液在0℃下搅拌，然后缓慢暖至室温。继续搅拌16小时。混合物再次被冷却至0℃，然后加入溶解在无水二甲基甲酰胺(5ml)中的碘代甲烷(258μl，4.13mmol)。悬浮液在室温下搅拌30分钟，然后加入溶解在无水二甲基甲酰胺(2ml)中的碘代甲烷(65μl，1.04mmol)，混合物在室温下搅拌30分钟。将溶液倾入水中。水相用乙酸乙酯萃取三次。用硫酸镁干燥有机相，蒸发后得到8-甲氧基-1-甲基-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮(1g)，是一种黄色粘稠状的油。LC-MS1：tR＝0.75分钟，[M+1]+＝281.07。
f)(±)-(1S*，9bS*)-1-(3，5-二甲氧基苯氧基)-7-甲氧基-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮按照实施例18中所述方法，通过8-甲氧基-1-甲基-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮和(3，5-二甲氧基苯氧基)乙酸(实施例1b)进行制备。LC-MS1：tR＝1.07分钟，[M+1]+＝475.06。
g)(±)-(S*)-(3，5-二甲氧基苯氧基)-[5-((5S*)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基)]乙酸按照类似于实施例5的方法，通过(±)-(1S*，9bS*)-1-(3，5-二甲氧基苯氧基)-7-甲氧基-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮进行制备。LC-MS1：tR＝0.94分钟，[M+1]+＝493.09。
实施例184
Figure C0281553901071
a)(±)-(1S*，9bS*)-1-苄氧基-7-甲氧基-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮按照类似于实施例18的方法，通过8-甲氧基-1-甲基-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮(实施例183)和乙酰氧基乙酸(实施例18)进行制备。LC-MS1：tR＝1.09分钟，[M+1]+＝429.09。
b)(±)-(1S*，9bS*)-1-苄氧基-7-甲氧基-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮(638mg，1.49mmol)，10％钯炭(100mg)和乙酸(340μl，5.95mmol)的四氢呋喃(10ml)和乙醇(6ml)悬浮液在室温下，在6个氢气压下搅拌30分钟。加入10％钯炭(100mg)，混合物在室温下，在6个氢气压下搅拌16小时。悬浮液通过C盐进行过滤，将滤液进行蒸发，得到(±)-(1S*，9bS*)-1-羟基-7-甲氧基-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮(557mg)，是一种浅灰色油状物。LC-MS1：tR＝0.83分钟，[M+1]+＝338.99。
c)(±)-(1S*，9bS*)-1-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶基)氧基]-7-甲氧基-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮按照类似于实施例18的方法，通过(±)-(1S*，9bS*)-1-羟基-7-甲氧基-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮和2-甲硫基-4，6-二甲氧基嘧啶(实施例8)进行制备。LC-MS1：tR＝1.06分钟，[M+1]+＝477.05。
d)(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶基)氧基]-[5-((5S*)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基)]乙酸按照类似于实施例18的方法，通过(±)-(1S*，9bS*)-1-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶基)氧基]-7-甲氧基-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮进行制备。LC-MS1：tR＝0.88分钟，[M+1]+＝494.99。
实施例185
Figure C0281553901081
a)7-氯-5-(2-氟代苯基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮按照类似于实施例26的方法进行制备。LC-MS2：tR＝4.29分钟，[M+1]+＝303.11。
b)(±)-(1S*，9bS*)-1-苄氧基-8-氯-9b-(2-氟代苯基)-5-甲基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮按照类似于实施例12的方法进行制备。LC-MS2：tR＝4.97分钟，[M+1]+＝451.24。
c)(±)-(1S*，9bS*)-1-苄氧基-8-氯-9b-(2-氟代苯基)-5-甲基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮按照实施例12中所述方法进行氢解，得到(±)-(1S*，9bS*)-9b-(2-氟代苯基)-1-羟基-5-甲基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮。LC-MS2：tR＝3.33分钟，[M+1]+＝327.17。
d)4，6-二甲基嘧啶的引入和β-内酰胺裂解按照实施例12中所述方法进行，得到(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-5-(2-氟代苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基]}乙酸。LC-MS2：tR＝3.56分钟，[M+1]+＝451.20，[M-1]-＝449.21。
实施例186
Figure C0281553901082
(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-5-(2-氟代苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基]}乙酸按照类似于实施例185中所述的方法进行制备。LC-MS2：tR＝3.80分钟，[M+1]+＝483.24，[M-1]-＝481.20。
实施例187
Figure C0281553901091
(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-[5-((5S*)-1-甲基-2-氧代-5-间甲苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基)]乙酸按照实施例191中所述方法，通过(±)-(1S*，9bS*)-1-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-5-(4-甲氧基苄基)-9b-间甲苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮(实施例188)开始制备，它是一种浅黄色粉末。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：2.07(s，3H)，2.14(s，6H)，2.25(s，3H)，3.49(s，2H)，6.36(s，1H)，6.46(s，1H)，6.6-6.9(m，4H)，7.06(dd，J＝1.2，7.6，1H)，7.33(t，J＝7.02，1H)，7.4(td，Jd＝1.2，Jt＝7.6，1H)，7.8(m，1H)。LC-MS1：tR＝0.84分钟，[M+1]+＝447。
实施例188
Figure C0281553901092
a)甲苯-3-溴化镁通过镁屑(2.67g，0.110mol)和3-溴代甲苯(10ml，82.4mmol)在无水乙醚(45ml)中反应制得，反应在格利雅条件下进行。反应混合物回流1小时后，冷却至室温。滴加2-氨基苄腈(3.24g，27.5mmol)的乙醚(25ml)溶液。完全加入后，将格利雅溶液加热回流1小时，然后冷却至室温。向反应混合物中加入冰，然后再加入浓盐酸(25ml)后，格利雅络合物分解，溶液在室温下搅拌超过30分钟，然后冷却至室温，再加入10％氢氧化钠进行碱化。分层，用乙醚萃取水相(2次)，用盐水洗涤混合的有机相，用硫酸镁干燥，然后在真空条件下除去溶剂，得到2-(亚氨基-间甲苯基-甲基)苯胺(5g)，无需进一步纯化。LC-MS1：tR＝0.67分钟，[M+1]+＝211。
b)将2-(亚氨基-间甲苯基-甲基)苯胺(4.28g，20.3mmol)和甘氨酸乙酯盐酸盐(4.52g，32.4mmol)溶解在无水吡啶(70ml)中，然后加热回流超过15小时。反应完全后，在真空条件下用甲苯将溶剂除去。粗的残渣通过硅胶柱色谱法(0％-50％乙酸乙酯在二氯甲烷中)纯化后，得到5-间甲苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮(1.0g)，是一种橙色泡沫。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：2.36(s，3H)，4.32(s，2H)，7.11-7.18(m，3H)，7.25(d，J＝1.3，3H)，7.35(dd，J＝1.4，7，1H)，7.41(s，1H)，7.5(m，1H)，9.20(s，1H)。LC-MS1：tR＝0.68分钟，[M+1]+＝251。
[2+2]-环加成，氢化，4，6-二甲基嘧啶部分的引入和β-内酰胺裂解按照实施例192中所述方法进行，得到(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-5-间甲苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基]}乙酸。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：2.13(s，3H)，2.23(s，6H)，2.80(d，J＝14.6，1H)，3.58(m，2H)，3.75(s，3H)，4.14(d，J＝14.6，1H)，6.45(s，2H)，6.77(d，J＝8.8，4H)，6.92(d，J＝7.6，2H)，7.02(d，J＝8.8，2H)，7.23-7.35(m，2H)，7.78(m，1H)。LC-MS1：tR＝1.01分钟，[M+1]+＝553。
实施例189
Figure C0281553901101
(±)-(S*)-{5-[(5S*)-5-(3，5-二甲基苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基]}-[2-(4，6-二乙基嘧啶基)氧基]乙酸按照实施例191中所述方法，通过(±)-(1S*，9bS*)-9b-(3，5-二甲基苯基)-1-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-5-(4-甲氧基苄基)-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮(实施例190)开始制备，它是一种浅黄色粉末。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：2.09(s，6H)，2.22(s，6H)，2.35(s，3H)，3.57(s，2H)，6.44(s，1H)，6.50(s，1H)，6.57(s，1H)，7.14(dd，J＝1.7，7.9，1H)，7.21(m，1H)，7.36-7.53(m，3H)，7.83(m，1H)。LC-MS1：tR＝0.87分钟，[M+1]+＝461。
实施例190
Figure C0281553901102
(±)-(S*)-{5-[(5S*)-5-(3，5-二甲基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基]}-[2-(4，6-二乙基嘧啶基)氧基]乙酸按照实施例192中所述方法进行制备。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：2.12(s，6H)，2.23(s，6H)，2.77(d，J＝15.2，1H)，3.64(s，2H)，3.77(s，3H)，4.24(d，J＝15.2，1H)，6.44(s，1H)，6.53(s，1H)，6.60(s，1H)，6.78(d，J＝8.2，2H)，6.95(dd，J＝1.2，7.6，1H)，7.02(d，J＝8.2，2H)，7.32(t，J＝7.6，1H)，7.40(t，J＝7.6，1H)，7.83(d，J＝7.6，1H)。LC-MS1：tR＝1.04分钟，[M+1]+＝567。
实施例191
Figure C0281553901111
(±)-(1S*，9bS*)-1-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-5-(4-甲氧基苄基)-9b-(3-三氟甲基苯基)-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮按照实施例192中所述方法进行制备。
a)向冷却了的(0℃)(±)-(1S*，9bS*)-1-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-5-(4-甲氧基苄基)-9b-(3-三氟甲基苯基)-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮(3.75g，6.4mmol)的乙腈(87ml)溶液中滴加硝酸铈铵(10.48g，19.1mmol在33ml水中)的水溶液。反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌4小时，用二氯甲烷稀释后，分层。用二氯甲烷萃取水相(2次)，用盐水洗涤混合的有机相，用硫酸镁干燥，然后在真空条件下除去溶剂。粗产品通过乙醚沉淀后，得到(±)-(1S*，9bS*)-1-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-9b-(3-三氟甲基苯基)-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮，是一种白色粉末。LC-MS1：tR＝0.99分钟，[M+1]+＝469。
b)向(±)-(1S*，9bS*)-1-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-9b-(3-三氟甲基苯基)-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮(2.33g，5mmol)和碳酸钾(2.07g，15mmol)的二甲基甲酰胺(50ml)悬浮液中加入碘代甲烷(0.692ml，7.5mmol)。反应在60℃下加热15小时，然后在水和二氯甲烷之间进行分配。分层，用二氯甲烷萃取水层(2次)，用盐水洗涤混合的有机层，用硫酸镁干燥，然后在真空条件下除去溶剂，得到(±)-(1S*，9bS*)-1-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-5-甲基-9b-(3-三氟甲基苯基)-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮(1.7g)，无需进一步纯化。LC-MS1：tR＝1.05分钟，[M+1]+＝483。
c)向(±)-(1S*，9bS*)-1-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-5-甲基-9b-(3-三氟甲基苯基)-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮(1.7g，3.5mmol)的四氢呋喃(8ml)和甲醇(3ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(0.177g，4.2mmol在2ml水中)的水溶液。继续搅拌1小时，加入1N盐酸调节PH至5，反应混合物用二氯甲烷进行稀释。分层，用盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，然后在真空条件下除去溶剂。粗产品通过Rp-C18硅胶高效液相色谱法纯化后，得到(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-1-甲基-2-氧代-5-(3-三氟甲基苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基]}乙酸(0.02g)，是一种白色粉末。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：2.21(s，6H)，2.33(s，3H)，3.63(d，J＝14.7，1H)，3.56(d，J＝13.5，1H)，6.46(s，1H)，6.53(s，1H)，7.16-7.57(m，7H)，7.83(m，1H)。LC-MS1：tR＝0.93分钟，[M+1]+＝501。
实施例192
a)3-三氟甲基苄基-1-溴化镁通过镁屑(4.22g，0.173mol)和1-溴-3-三氟甲基苯(17.5ml，127mmol)在无水乙醚(65ml)中反应制得，反应在格利雅条件下进行。反应混合物回流4小时后，冷却至室温。滴加2-氨基苄腈(5g，42.3mmol)的乙醚(35ml)溶液。完全加入后，将格利雅溶液加热回流超过4小时，然后冷却至室温。加入混有冰的2M盐酸后，格利雅络合物分解，溶液回流超过2小时，然后冷却至室温，再加入10％氢氧化钠进行碱化。分层，用乙醚萃取水相，用盐水洗涤混合的有机相，用硫酸镁干燥，然后在真空条件下除去溶剂，得到2-氨基-3’-三氟甲基二苯甲酮(11.72g)，是一种浅黄色粉末，无需进一步纯化。LC-MS1：tR＝1.14分钟，[M+1]+＝266。
b)将2-氨基-3’-三氟甲基二苯甲酮(11.72g，44.2mmol)溶解在无水吡啶(250ml)中，然后加入甘氨酸乙酯盐酸盐(9.9g，70.7mmol)，反应混合物加热回流超过72小时。反应完全后，在真空条件下用甲苯将溶剂除去。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配，分层，再次用乙酸乙酯萃取水相，用盐水洗涤混合的有机相，用硫酸镁干燥，然后在真空条件下除去溶剂。残渣通过硅胶(0％-70％乙酸乙酯在庚烷中)纯化后，得到5-(3-三氟甲基苯基)-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮(4.96g)，是一种橙色粉末。LC-MS1：tR＝0.92分钟，[M+1]+＝305。
c)向5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮(4.96g，16.3mmol)和碳酸钾(6.76g，48.9mmol)的二甲基甲酰胺(100ml)悬浮液中加入4-甲氧基苄基氯(2.32ml，17.1mmol)。悬浮液在室温下搅拌超过15小时，用乙酸乙酯稀释，然后用水萃取。用乙酸乙酯萃取水相(2次)，用盐水洗涤混合的有机层，用硫酸镁干燥，然后在真空条件下除去溶剂。粗的残渣通过乙醚沉淀后，得到1-(4-甲氧基苄基)-5-(3-三氟甲基苯基)-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮(6.35g)是一种白色晶状粉末。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：3.68(s，6H)，3.87(d，J＝10.5，1H)，4.65(d，J＝14.6，1H)，4.89(d，J＝14.6，1H)，5.63(d，J＝14.6，1H)，6.62(d，J＝8.8，2H)，6.93(d，J＝8.8，2H)，7.11(m，2H)，7.42-7.56(m，4H)，7.63-7.7(m，2H)。LC-MS1：tR＝1.14分钟，[M+1]+＝425。
d)将1-(4-甲氧基苄基)-5-(3-三氟甲基苯基)-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮(6.33g，14.9mmol)溶解在二氯甲烷(65ml)中，冷却至0℃，依次加入苄氧基乙酰氯(3ml，19.4mmol)和三乙胺(6.2ml，44.7mmol)。超过15小时后撤去冰浴。将反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间进行分配，分层。用乙酸乙酯萃取水相(2次)，用盐水洗涤混合的有机相，用硫酸镁干燥，然后在真空条件下除去溶剂。将粗产品悬浮在乙醚中，得到(±)-(1S*，9bS*)-1-苄氧基-5-(4-甲氧基苄基)-9b-(3-三氟甲基苯基)-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮(6.73g)，是一种白色粉末。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：3.33(d，J＝15.2，1H)，3.76(s，3H)，3.83(d，J＝13.5，1H)，4.51-4.55(m，4H)，5.26(s，1H)，6.71(d，J＝8.8，2H)，6.92(d，J＝8.8，2H)，6.99-7.06(m，3H)，7.23-7.36(m，6H)，7.5-7.6(m，6H)。LC-MS1：tR＝1.22分钟，[M+1]+＝573。
e)向钯炭(1.5g，10％)中加入(±)-(1S*，9bS*)-1-苄氧基-5-(4-甲氧基苄基)-9b-(3-三氟甲基苯基)-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮(6.73g，11.8mmol)，四氢呋喃(70ml)，乙醇(20ml)和乙酸(1.5ml)。反应混合物在50℃下，在7个氢气压下搅拌14小时。将钯催化剂过滤掉，然后在真空条件下除去溶剂，得到(±)-(1S*，9bS*)-1-羟基-5-(4-甲氧基苄基)-9b-(3-三氟甲基苯基)-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮(5.67g)，是一种白色晶状泡沫，可不经进一步纯化直接使用。LC-MS1：tR＝1.03分钟，[M+1]+＝483。
f)向(±)-(1S*，9bS*)-1-羟基-5-(4-甲氧基苄基)-9b-(3-三氟甲基苯基)-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮(5.67g，11.8mmol)和2-甲硫基-4，6-二甲基嘧啶(2.63g，14.1mmol，实施例6)的二甲基甲酰胺(60ml)溶液中加入碳酸钾(4.89g，35.4mmol)。获得的悬浮液在50℃下加热超过48小时，用二氯甲烷稀释，用水洗涤(2次)，用盐水洗涤(2次)，用硫酸镁干燥，然后在真空条件下除去溶剂。将粗产品悬浮在乙醚中，得到(±)-(1S*，9bS*)-1-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-5-(4-甲氧基苄基)-9b-(3-三氟甲基苯基)-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮(4.06g)，是一种白色粉末。LC-MS1：tR＝1.17分钟，[M+1]+＝589。
g)向(±)-(1S*，9bS*)-1-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-5-(4-甲氧基苄基)-9b-(3-三氟甲基苯基)-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮(0.3g，0.51mmol)的四氢呋喃(3ml)和甲醇(1ml)溶液中加入-水合氢氧化锂(0.026g，0.61mmol在1ml水中)的水溶液。混合物在室温下搅拌2小时，加入1N盐酸调节PH至5，然后在真空条件下除去溶剂。粗产品通过硅胶制备型薄层色谱法(甲醇∶二氯甲烷＝2∶8)纯化后，得到(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-5-(3-三氟甲基苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基]}乙酸(0.1g)，是一种白色粉末。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：2.25(s，6H)，2.78(d，J＝15.8，1H)，3.5(m，1H)，3.61(m，1H)，3.74(s，3H)，4.06(d，J＝14.7，1H)，6.37(s，1H)，6.52(s，1H)，6.76(d，J＝8.2，2H)，6.93-7.54(m，8H)，7.76(m，1H)。LC-MS1：tR＝1.09分钟，[M+1]+＝607。
实施例193
Figure C0281553901141
a)(2-氨基苯基)-(3-乙基苯基)甲酮按照类似于实施例192的方法，通过2-氨基苄腈和1-溴-3-乙基苯开始制备。LC-MS2：tR＝5.21分钟，[M+1]+＝226.08。
b)5-(3-乙基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮按照类似于实施例39的方法进行制备。LC-MS1：tR＝0.99分钟，[M+1]+＝385.02。
c)(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-5-(3-乙基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基]}乙酸按照类似于实施例192的方法进行制备。LC-MS1：tR＝1.06分钟，[M+1]+＝567.09。
实施例194至200
Figure C0281553901151
下列实施例按照类似于实施例48中所述的方法，通过(±)-(1S*，9bS*)-1-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-9b-(3-乙基苯基)-5-(4-甲氧基苄基)-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮(实施例193)开始制备：
Figure C0281553901152
实施例201
Figure C0281553901161
(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-5-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基]}乙酸按照类似于实施例191的方法进行制备。LC-MS1：tR＝0.83分钟，[M+1]+＝463.15。
实施例202
(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-1-(4-甲氧基苄基)-5-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基]}乙酸按照类似于实施例192的方法进行制备。LC-MS1：tR＝0.99分钟，[M+1]+＝569.08。
实施例203至207
Figure C0281553901163
下列实施例按照类似于实施例48中所述的方法，通过(±)-(1S*，9bS*)-1-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-9b-(3-甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苄基)-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮(实施例202)开始制备：
Figure C0281553901164
实施例208
a)(2-氨基苯基)-(3-联苯基)甲酮按照类似于实施例192的方法，通过2-氨基苄腈和3-溴代联苯基开始制备。LC-MS2：tR＝5.32分钟，[M+1]+＝274.11。
b)5-(3-联苯基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮按照类似于实施例39的方法进行制备。LC-MS2：tR＝4.61分钟，[M+1]+＝327.27。
c)(±)-(S*)-{5-[(5S*)-5-(3-联苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基]}-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶基)氧基]乙酸按照类似于实施例192的方法进行制备。LC-MS2：tR＝4.39分钟，[M+1]+＝541.41，[M-1]-＝539.20。
实施例209
Figure C0281553901172
(±)-(S*)-{5-[(5S*)-5-(3-联苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基]}-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]乙酸按照类似于实施例208的方法进行制备。LC-MS2：tR＝4.17分钟，[M+1]+＝509.20，[M-1]-＝507.21。
实施例210
(±)-(S*)-{5-[(5S*)-5-(3-联苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基]}-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]乙酸按照类似于实施例193的方法进行制备。LC-MS1：tR＝1.13分钟，[M+1]+＝615.14。
实施例211至213
下列实施例按照类似于实施例48中所述的方法，通过(±)-(1S*，9bS*)-9b-(3-联苯基)-1-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-5-(4-甲氧基苄基)-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮(实施例210)开始制备：
Figure C0281553901181
实施例214
(±)-(S*)-{5-[(5S*)-5-(3-联苯基)-4-甲基-2-氧代-1-(2，4，6-三氟苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基]}-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]乙酸，按照类似于实施例127的方法，通过(+)-(S*)-{5-[(5S*)-5-(3-联苯基)-2-氧代-1-(2，4，6-三氟苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e]1，4]二氮杂环基]}-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]乙酸开始制备。LC-MS1：tR＝1.17分钟，[M+1]+＝653.08。
实施例215
Figure C0281553901183
(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶基)氧基]-[5-((5S*)-1-甲基-2-氧代-5-对甲苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基)]乙酸按照类似于实施例39和27的方法，通过(2-氨基苯基)-对甲苯基-甲酮开始制备。LC-MS2：tR＝3.84分钟，[M+1]+＝479.40，[M-1]-＝477.27。
实施例216
Figure C0281553901191
(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-[5-((5S*)-1-甲基-2-氧代-5-对甲苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基)]乙酸按照类似于实施例39和27的方法，通过(2-氨基苯基)-对甲苯基-甲酮开始制备。LC-MS2：tR＝3.67分钟，[M+1]+＝447.43，[M-1]-＝445.24。
实施例217
Figure C0281553901192
(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-5-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基]}乙酸按照实施例191中所述方法，通过(+)-(1S*，9bS*)-1-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-9b-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(4-甲氧基苄基)-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮(实施例218)开始制备，它是一种浅黄色粉末。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：2.05(s，3H)，2.22(s，6H)，2.40(s，3H)，3.47(d，J＝13.4，1H)，3.54(d，J＝12.3，1H)，6.37(s，1H)，6.49(s，1H)，6.68(t，J＝8.2，1H)，6.83-6.96(m，2H)，7.12(d，J＝7.6，1H)，7.36(t，J＝7.6，1H)，7.4(t，J＝7.6，1H)，7.77(m，1H)。LC-MS1：tR＝0.86分钟，[M+1]+＝465。
实施例218
(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-5-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基]}乙酸按照实施例192中所述方法进行制备，通过5-溴-2-氟-甲苯在格利雅条件下和2-氨基苄腈反应，然后将环环化到相应的苯并二氮杂酮中间体上进行。
a)制备5-(4-氟-3-甲基苯基)-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，它是一种褐色粉末。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：2.28(s，3H)，4.29(s，2H)，6.98(t，J＝8.8，1H)，7.13-7.2(m，2H)，7.24-7.33(m，2H)，7.44-7.53(m，2H)，9.33(s，1H)。LC-MS1：tR＝0.70分钟，[M+1]+＝269。
b)(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-5-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基]}乙酸通过(±)-(1S*，9bS*)-1-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-9b-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(4-甲氧基苄基)-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮(0.213g，0.419mmol)进行碱解，然后通过硅胶制备型薄层色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)纯化后制得，它是一种白色固体(0.071g)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：1.98(s，3H)，2.16(s，6H)，2.84(d，J＝15.8，1H)，3.51(m，2H)，3.69(s，3H)，4.17(d，J＝14.6，1H)，6.32(s，1H)，6.42(s，1H)，6.61(m，1H)，6.70(d，J＝8.8，2H)，6.98-7.0(m，5H)，7.24(m，2H)，7.72(m，1H)。LC-MS1：tR＝1.02分钟，[M+1]+＝571。
实施例219
Figure C0281553901201
(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-5-(4-氟-3-甲基苯基)-2-氧代-1-(2，4，6-三氟苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基]}乙酸按照类似于实施例35的方法，通过(±)-(1S*，9bS*)-1-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-9b-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(4-甲氧基苄基)-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮(实施例205)开始制备。LC-MS1：tR＝1.04分钟，[M+1]+＝595.08。
实施例220
Figure C0281553901211
(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-5-戊基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基]}乙酸按照实施例193中所述方法进行制备，通过1-溴代戊烷在格利雅条件下和2-氨基苄腈反应，然后将环环化到相应的苯并二氮杂酮中间体上进行。
a)分离出5-戊基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，它是一种橙色粘稠状的油。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：0.82(t，J＝7.0，3H)，1.24(m，4H)，1.56(m，2H)，2.76(t，J＝7.6，2H)，4.10(s，2H)，7.42(dt，Jd＝1.5，Jt＝7.0，1H)，7.53(d，J＝7.6，1H)，9.61(s，1H)。LC-MS1：tR＝0.74分钟，[M+1]+＝231。
b)(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-5-戊基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基]}乙酸通过(±)-(1S*，9bS*)-1-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-5-(4-甲氧基苄基)-9b-戊基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮(0.5g，0.97mmol)进行碱解，然后通过Rp-C18硅胶高效液相色谱法纯化后制得，它是一种白色粉末(0.1g)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：0.72-1.25(m，8H)，1.85(m，1H)，2.03(m，1H)，2.34(m，1H)，2.4(s，6H)，3.51-3.77(m，3H)，3.8(s，3H)，6.36(s，1H)，6.7(s，1H)，6.86(d，J＝8.8，2H)，7.23-7.29(m，5H)，7.56(d，J＝5.3，2H)。LC-MS1：tR＝0.97分钟，[M+1]+＝533。
实施例221
Figure C0281553901212
a)按照实施例171中的步骤c)，将(±)-(1R*，9bS*)-8-氯-1-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-5-(4-甲氧基苄基)-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮作为副产品分离出来。LC-MS1：tR＝1.24分钟，[M+1]+＝555.06。
b)按照实施例25中所述方法，用一水合氢氧化锂对(±)-(1R*，9bS*)-8-氯-1-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-5-(4-甲氧基苄基)-9b-苯基-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮进行处理，得到(±)-(R*)-{5-[(5S*)-7-氯-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基]}-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]乙酸。LC-MS1：tR＝1.09分钟，[M+1]+＝573.09。该物质和实施例171中分离出来的产品不同。
实施例222
Figure C0281553901221
a)在-70℃下，向3-溴代苄基溴(50g，0.2mol)的四氢呋喃(100ml)溶液中缓慢加入新制备的丙基溴化镁(通过镁(5.35g，0.22mol)和1-溴代丙烷(29.53g，0.24mol)进行制备)的四氢呋喃(200ml)溶液。在加入过程中，温度保持低于-60℃。向获得的悬浮液中加入四氯化锂铜(10ml 0.1M四氢呋喃溶液)。将反应混合物缓慢暖至室温，放热反应开始进行。温度达到40℃后，再次将混合物冷至10℃。暗色的悬浮液搅拌2小时，然后用饱和氯化铵水溶液进行处理。继续搅拌20分钟，混合物用乙醚和水稀释，分离出有机相，用盐水洗涤。再次用乙醚萃取暗蓝色的水相。用硫酸镁干燥混合的有机相，然后进行蒸发。粗产品通过以己烷为洗脱剂的硅胶柱色谱法纯化后，得到1-溴-3-丁基苯(16.42g)，是一种无色油状物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：0.94(t，J＝7.6，3H)，1.36(oct，J＝7.6，2H)，1.56-1.65(m，2H)，2.59(t，J＝7.6，2H)，7.07-7.16(m，2H)，7.27-7.34(m，2H)。
b)(±)-(S*)-{5-[(5S*)-5-(3-丁基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基]}-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]乙酸按照类似于实施例193的方法，通过1-溴-3-丁基苯开始制备。LC-MS1：tR＝1.17分钟，[M+1]+＝595.28。
实施例223至229
Figure C0281553901222
下列实施例按照类似于实施例48中所述的方法，通过(±)-(1S*，9bS*)-9b-(3-丁基苯基)-1-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-5-(4-甲氧基苄基)-5，9b-二氢-1H-2a，5-二氮杂-苯并[a]环丁[c]环庚烯-2，4-二酮(实施例222)开始制备：
实施例230
Figure C0281553901232
用三乙胺(162mg，1.60mmol)和2-氯-二甲基乙酰胺(162mg，1.38mmol)对(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-2-氧代-5-苯基-1-(2，4，6-三氟苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基]}乙酸(150mg，0.266mmol，实施例107)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液进行处理。混合物室温下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释，用水洗涤两次，用硫酸镁干燥，然后进行蒸发。粗产品通过制备型薄层色谱法(含10％甲醇的二氯甲烷)和通过乙醚/己烷进行结晶纯化后，得到(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-2-氧代-5-苯基-1-(2，4，6-三氟苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基]}乙酸二甲基氨基甲酰基甲酯(151mg)，是一帕色粉末。LC-MS1：tR＝1.10分钟，[M+1]+＝648.15。

Claims (10)

1. 符合通式I的化合物，
Figure C028155390002C1
通式I
其中
X表示-CH2-CH2-CH2-；-NR9-C(＝O)-CH2-；-NR10-CH2-CH2-；-O-CH2-CH2-；
Figure C028155390002C2
Y表示O；
R1，R2，R3，R4表示氢；或R1，R2，R3，R4中的一个或两个独立地表示卤素或低级烷氧基；其余是氢；
R5表示低级烷基；苯基；被低级烷基或卤素单取代，二取代或三取代的苯基；被三氟甲基单取代或二取代的苯基；
R6表示苯基；被低级烷基，低级烷氧基，卤素，嘧啶基单取代，二取代或三取代的苯基；被低级烷基，或低级烷氧基单取代或二取代的嘧啶基；
R7表示氢；低级烷基；低级烷基羰基；苯环上被低级烷氧基任意取代的苄基；
R8表示氢；或低级烷基；
R9表示氢；低级烷基；羟基羰基-低级烷基，其中低级烷基能被苯基取代；低级烷氧基羰基-低级烷基，其中低级烷基能被苯基取代；5-四唑基-低级烷基；二(低级烷基)氨基-低级烷基；氨基羰基-低级烷基；羟基-低级烷基；苄基；苯环上被低级烷基，低级烷氧基，卤素，或三氟甲基，单取代或二取代的苄基；
R10表示苄基；苯环上被低级烷氧基单取代或二取代的苄基；或苯基羰基；
R11表示氢；低级烷基；或羟基羰基-低级烷基；
R14表示低级烷基；
R15表示羟基羰基；
其中，“低级烷基”指有1-7个碳原子的直链或支链的烷基基团，
“低级烷氧基”指有1-7个碳原子的直链或支链的烷基基团，
或旋光纯的对映异构体，对映异构体混合物，纯的非对映异构体，非对映异构体混合物，非对映的外消旋体，非对映的外消旋体和内消旋体混合物及其药物上可接受的盐。
2. 符合通式I的化合物，其中R1，R2，R3，R4，R5，R7，R8，R9，R10，R11，R14，R15和X的定义如上文通式I中的定义，其中
R6表示嘧啶基；被低级烷基，低级烷氧基，卤素，氨基，低级烷基氨基，二(低级烷基)氨基，低级烷基硫基单取代或二取代的嘧啶基；被三氟甲基单取代的嘧啶基；
Y表示氧；
及其药物上可接受的盐。
3. 符合通式I的化合物，其中R1，R2，R3，R4，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R14，R15，X和Y的定义如上文通式I中的定义，其中
R5表示苯基；被低级烷基，低级烷氧基，卤素，氨基，低级烷基氨基，二(低级烷基)氨基，低级烷基硫基单取代，二取代或三取代的苯基；被三氟甲基单取代或二取代的苯基；
及其药物上可接受的盐。
4. 符合通式I的化合物，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R14，R15和Y的定义如上文通式I中的定义，其中
X表示-NR9-C(＝O)-CH2-；
及其药物上可接受的盐。
5. 符合通式I的化合物，其中R1，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R14，R15，X和Y的定义如上文通式I中的定义，其中
R2表示氢；
及其药物上可接受的盐。
6. 符合通式I的化合物，其中R3，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R14，R15，X和Y的定义如上文通式I中的定义，其中
R1表示氢；
R2表示氢；
R4表示氢；
及其药物上可接受的盐。
7. 符合通式I的化合物，其中R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R14，R15，X和Y的定义如上文通式I中的定义，其中
R1表示氢；
R2表示氢；
R3表示氢或卤素；
R4表示氢；
及其药物上可接受的盐。
8. 符合通式I的化合物，其中R10，R11，R14，R15的定义如上文通式I中的定义，其中
R1表示氢；
R2表示氢；
R3表示氢或卤素；
R4表示氢；
R5表示苯基；被低级烷基，低级烷氧基，卤素，氨基，低级烷基氨基，二(低级烷基)氨基，低级烷基硫基单取代，二取代或三取代的苯基；被三氟甲基单取代或二取代的苯基；
R6表示嘧啶基；被低级烷基，低级烷氧基，卤素，氨基，低级烷基氨基，二(低级烷基)氨基，低级烷基硫基单取代或二取代的嘧啶基；被三氟甲基单取代的嘧啶基；
R7表示氢；
R8表示氢；
R9表示低级烷基；低级链烯基；低级炔基；羟基羰基-低级烷基，其中低级烷基能被苯基取代；低级烷氧基羰基-低级烷基，其中低级烷基能被苯基取代；羟基-低级烷基；低级烷氧基-低级烷基5-四唑基-低级烷基；3-(2，5-二氢-5-氧代-4H-1，2，4-噁二唑基)-低级烷基；3-(2，5-二氢-5-氧代-4H-1，2，4-噻二唑基)-低级烷基；3-(2，5-二氢-5-硫代-4H-1，2，4-噁二唑基)-低级烷基；4-(2-氧代-3H-1，2，3，5-噁噻二唑基)-低级烷基；苄基；苯环上被低级烷基，低级烷氧基，卤素，氨基，低级烷基氨基，二(低级烷基)氨基，三氟甲基，低级烷基硫基，链烯二氧基，乙烯氧基单取代或二取代的苄基；
X表示-NR9-C(＝O)-CH2-；及
Y表示氧；
及其药物上可接受的盐。
9. 选自下列组的化合物：
(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-[6-((6S*)-1-甲基-6-苯基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环基)]乙酸；
(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-[6-((6S*)-6-苯基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环基)]乙酸；
(±)-(S*)-[5-((5S*)-7-氯-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基)]-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶基)氧基]乙酸；
(±)-(S*)-{5-[(5S*)-1-(3，5-二甲氧基苄基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基]}-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶基)氧基]乙酸；
(±)-4-(1-((5S*)-5-{(S*)-羧基-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶基)氧基]-甲基}-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基)甲基)苯甲酸甲酯；
(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-5-苯基-1-(2，4，6-三氟苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基]}乙酸；
(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-[5-((5S*)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基)]乙酸；
(±)-(S*)-[5-((5S*)-1-羧甲基-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基)]-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]乙酸；
(±)-(S*)-{5-[(5S*)-1-(3，5-二甲氧基苄基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基]}-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]乙酸；
(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-1-(2-羟基乙基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基]}乙酸；
(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-(5-{(5S*)-2-氧代-5-苯基-1-[5-(1H-四唑基)甲基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基})乙酸；
(±)-4-(1-((5S*)-5-{(S*)-羧基-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-甲基}-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基)甲基)苯甲酸甲酯；
(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基]}乙酸；
(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-2-氧代-5-苯基-1-(4-三氟甲基苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基]}乙酸；
(±)-(S*)-{5-[(5S*)-1-(3-氯代苄基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基]}-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]乙酸；
(±)-(S*)-(5-{(5S*)-1-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基}}-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]乙酸；
(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-(5-((5S*)-1-{2-[3-(1-甲基-1H-吲哚基)]乙基}-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基))乙酸；
(±)-(S*)-{5-[(5S*)-1-(2-氯代苄基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基]}-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]乙酸；
(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-[5-((5S*)-2-氧代-1-苯乙基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基)]乙酸；
(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-2-氧代-5-苯基-1-(4-三氟甲氧基苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基]}乙酸；
(±)-(S*)-{5-[(5S*)-1-(2，6-二氟苄基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基]}-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]乙酸；
(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-(5-{(5S*)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基})乙酸；
(±)-(S*)-{5-[(5S*)-1-(2，4-二氟苄基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基]}-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]乙酸；
(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-2-氧代-5-苯基-1-(2，3，6-三氟苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基]}乙酸；
(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-2-氧代-5-苯基-1-(2，4，6-三氟苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基]}乙酸；
(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-2-氧代-5-苯基-1-(2，4，6-三甲基苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基]}乙酸；
(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-2-氧代-5-苯基-1-(2，3，4-三氟苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基]}乙酸；
(±)-(S*)-{5-[(5S*)-1-(4-丁基苄基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基]}-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]乙酸；
(±)-(S*)-{5-[(5S*)-1-(2，6-二氯苄基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基]}-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]乙酸；
(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-[5-((5S*)-2-氧代-1，5-二苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基)]乙酸；
(±)-4-(1-((5S*)-5-{(S*)-羧基-[2-(4，6-二乙基嘧啶基)氧基]-甲基}-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基)甲基)苯甲酸甲酯；
(±)-(S*)-[2-(4，6-二乙基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-1-(2-羟基乙基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基]}乙酸；
(±)-(S*)-[2-(4，6-二乙基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-1-(3，5-二甲氧基苄基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基]}乙酸；
(±)-(S*)-[2-(4，6-二乙基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-2-氧代-5-苯基-1-(2，4，6-三氟苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基]}乙酸；
(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-1-(2，4，6-三氟苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基]}乙酸；
(±)-(S*)-{5-[(5S*)-7-氯-1-(3，5-二甲氧基苄基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基]}-(3，5-二甲氧基苯氧基)乙酸；
(±)-(1S*)-{5-[(5S*)-7-氯-1-(3，5-二甲氧基苄基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基]}-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶基)氧基]乙酸；
(±)-(1S*)-[5-((5S*)-7-氯-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基)]-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶基)氧基]乙酸；
(±)-(S*)-{5-[(5S*)-7-氯-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基]}-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]乙酸；
(±)-(S*)-{5-[(5S*)-1-(4-丁基苄基)-7-氯-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基]}-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]乙酸；
(±)-(S*)-{5-[(5S*)-7-氯-2-氧代-5-苯基-1-(2，4，6-三氟苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基]}-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]乙酸；
(±)-(S*)-{5-[(5S*)-7-氯-1-(2，6-二氯苄基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基]}-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]乙酸；
(±)-(S*)-[5-((5S*)-7-氯-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基)]-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]乙酸；
(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-5-间甲苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基]}乙酸；
(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-5-(3-乙基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基]}乙酸；
(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-5-(3-乙基苯基)-2-氧代-1-(2，4，6-三甲基苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基]}乙酸；
(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-5-(3-乙基苯基)-2-氧代-1-(2，3，4-三氟苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基]}乙酸；
(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-5-(3-乙基苯基)-2-氧代-1-(2，4，6-三氟苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基]}乙酸；
(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-1-(4-甲氧基苄基)-5-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基]}乙酸；
(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-5-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-1-(2，4，6-三氟苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基]}乙酸；
(±)-(S*)-[5-((5S*)-1-羧甲基-5-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基)]-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]乙酸；
(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-5-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-1-(2，3，6-三氟苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基]}乙酸；
(±)-(S*)-{5-[(5S*)-5-(3-联苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基]}-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]乙酸；
(±)-(S*)-{5-[(5S*)-5-(3-联苯基)-2-氧代-1-(2，4，6-三氟苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基]}-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]乙酸；
(±)-(S*)-[5-((5S*)-5-(3-联苯基)-1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基)]-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]乙酸；
(±)-(S*)-{5-[(5S*)-5-(3-联苯基)-2-氧代-1-(2，3，6-三氟苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基]}-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]乙酸；
(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-5-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基]}乙酸；
(±)-(S*)-[5-((5S*)-5-(3-丁基-苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基)]-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]乙酸；
(±)-(S*)-[5-((5S*)-7-氯-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基)]-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]乙酸；
(±)-(S*)-[5-((5S*)-1-(4-丁基苄基)-5-(3-丁基苯基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基)]-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]乙酸；
(±)-(S*)-[5-((5S*)-5-(3-丁基苯基)-2-氧代-1-(2，4，6-三氟苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基)]-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]乙酸；
(±)-(S*)-[5-((5S*)-5-(3-丁基苯基)-1-(2，6-二氯苄基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基)]-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]乙酸；
(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-2-氧代-5-苯基-1-(2，4，6-三氟苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环基]}乙酸二甲基氨基甲酰基甲酯；
及其药物上可接受的盐。
10. 一种药物组合物，其中含有权利要求1至9中任一项的化合物，以及常用载体材料和佐剂。
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