CN109879832B - 一种4-烷氧基-2-芳基巯基吗啉-3,5-二酮类化合物及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种4‑烷氧基‑2‑芳基巯基吗啉‑3,5‑二酮类化合物及制备方法，属于杂环化合物合成技术领域，包括以下步骤：（1）将1,4‑二硫‑2,5‑二醇、N‑烷氧基‑2‑卤代‑2‑芳基乙酰胺和碱按0.5‑1：1：1‑2的摩尔比溶于溶剂中，进行环化反应；（2）再加入氧化剂进行氧化反应，待反应完成后，去除溶剂，得到4‑烷氧基‑2‑芳基巯基吗啉‑3,5‑二酮。本发明利用稳定的商品化试剂1,4‑二硫‑2,5‑二醇作为硫源，与N‑烷氧基‑2‑卤代‑2‑芳基乙酰胺在温和条件下环化合成4‑烷氧基‑5‑羟基‑2‑芳基巯基吗啉‑3‑酮，再氧化羟基合成得到4‑烷氧基‑2‑芳基巯基吗啉‑3,5‑二酮类化合物。所用原料简单易得，稳定性好，反应条件温和，操作简便，副产物少，底物适应性广。
Description
技术领域
本发明属于杂环化合物合成技术领域，具体涉及一种4-烷氧基-2-芳基巯基吗啉-3,5-二酮类化合物及制备方法。
背景技术
巯基吗啉-3,5-二酮是一类重要的杂环化合物，许多含有此结构骨架的化合物具有一定的生理活性，例如Acta. Pol. Pharm. 2016, 73, 1181-1189报道了部分巯基吗啉-3,5-二酮衍生物对葡萄球菌和大肠杆菌具有一定的抗菌性能。另外，巯基吗啉-3,5-二酮还可作为修饰基团修饰氨基葡萄糖作为糖基供体（Tetrahedron. Lett. 2000, 41, 629-632）。目前巯基吗啉-3,5-二酮主要是通过硫代二乙酸脱水合成硫代1,4-二噁烷-2,6二酮，然后再与胺发生胺解、缩合反应来制备，其中，脱水合成1,4-二噁烷-2,6二酮需要加入当量以上的脱水剂（醋酸酐或三氟醋酸酐等），缩合步骤需要加入缩合剂，产生较多废弃物并导致产物纯化困难（J. Mol. Struct. 2015, 1079, 383-390）；或由巯基乙酸或乙酸酯出发，经与α-卤代酯缩合、胺解、成环、氧化等步骤合成，发反应路线较长，所用的巯基乙酸类物质具有较高的毒性，稳定性较差，并且底物多样性也受到一定限制。由于以上原因，这些合成方法在一定程度上限制了巯基吗啉-3,5-二酮类化合物的简便合成，合成过程复杂，反应过程不稳定。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种4-烷氧基-2-芳基巯基吗啉-3,5-二酮类化合物及制备方法，即利用稳定的商品化试剂1,4-二硫-2,5-二醇作为硫源，与N-烷氧基-2-卤代-2-芳基乙酰胺在温和条件下环化合成4-烷氧基-5-羟基-2-芳基巯基吗啉-3-酮，再氧化羟基合成得到4-烷氧基-2-芳基巯基吗啉-3,5-二酮类化合物。该方法原料稳定易得，反应条件温和，副产物少，易于操作，底物适应性较广。
一种4-烷氧基-2-芳基巯基吗啉-3,5-二酮类化合物及制备方法，包括以下步骤：
（1）将1,4-二硫-2,5-二醇、N-烷氧基-2-卤代-2-芳基乙酰胺和碱按0.5-1：1：
1-2的摩尔比溶于溶剂中，进行环化反应，反应温度为35-100℃，反应时间为8-48h；
（2）过滤除去溶液中的固体，得到反应混合液，再加入氧化剂进行氧化反应，加热回流，反应完成后，减压蒸除溶剂，残留物用乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂，硅胶柱色谱分离纯化，得到4-烷氧基-2-芳基巯基吗啉-3,5-二酮。
其中，所述烷氧基可以为甲氧基、乙氧基、苄氧基中的一种或多种，例如，烷氧基为甲氧基。所述芳基可以为苯基、2-甲氧基苯基、2-硝基苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、1-萘基中的一种或多种，例如，芳基可以为2-甲氧基苯基。
N-烷氧基-2-卤代-2-芳基乙酰胺可以为N-苄氧基-2-氯-2-苯基乙酰胺、N-甲氧基-2-氯-2-苯基乙酰胺、N-乙氧基-2-氯-2-苯基乙酰胺、N-苄氧基-2-氯-2-（4-氟苯基）乙酰胺等。
步骤（1）中使用的碱作为催化剂的作用，本发明中碱可以为无机碱，如碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠中的一种或多种，也可以为有机碱，如二异丙基乙基胺、4-二甲氨基吡啶、三乙胺中的一种或多种。所加入碱的作用主要是促进N-烷氧基-2-卤代-2-芳基乙酰胺脱去一分子卤化氢形成氮杂烯丙基正离子中间体，接受巯基的进攻发生环化反应生成产物。
所述溶剂可以为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二氧六环、甲苯中的一种或多种。
同时本发明中使用的氧化剂为氯铬酸吡啶嗡盐（PCC）、戴斯-马丁氧化剂中的一种或两种。
本发明中的反应式如下；
其中，R1为甲基、乙基、苄基等；Ar为苯基、2-甲氧基苯基、2-硝基苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、1-萘基等芳基。
本反应可能的反应机理如下式所示：在碱的作用下，N-烷氧基-2-卤代-2-芳基乙酰胺脱卤化氢生成氮杂烯丙基正离子活性中间体，同时，1,4-二硫-2,5-二醇在溶剂中解聚生成巯基乙醛单体，巯基进攻氮杂烯丙基正离子活性中间体发生亲核加成反应，生成的氮负离子再进攻巯基乙醛的醛基生成4-烷氧基-5-羟基-2-芳基巯基吗啉-3-酮，在氧化剂的作用下，5位的羟基被氧化，生成目标产物4-烷氧基-2-芳基巯基吗啉-3,5-二酮。
利用稳定的商品化试剂1,4-二硫-2,5-二醇作为硫源，与N-烷氧基-2-卤代-2-芳基乙酰胺在温和条件下环化合成4-烷氧基-5-羟基-2-芳基巯基吗啉-3-酮，再氧化羟基合成得到4-烷氧基-2-芳基巯基吗啉-3,5-二酮类化合物。所用原料简单易得，稳定性好，反应条件温和，操作简便，副产物少，底物适应性广。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行详细描述。
实施例一：4-苄氧基-2-苯基巯基吗啉-3,5-二酮的合成；
在干燥的Schlenk管中加入N-苄氧基-2-氯-2-苯基乙酰胺(137.9 mg, 0.5mmol)，1,4-二硫-2,5-二醇(38 mg, 0.25 mmol), 三乙胺(83 μL, 0.5 mmol), 二氯甲烷(5 mL)，室温下反应8 h。反应完全后，用短硅胶柱快速分离中间体，再加入二氯甲烷 (5mL)，PCC (107.8 mg, 0.5 mmol)，加热回流1 h，待反应完全后，减压蒸去溶剂，柱层析分离得产物97.2 mg，为淡黄色油状液体，产率62%。
1 (400 MHz, CDCl3, TMS): δ = 7.56–7.54 (m, 2H), 7.40–7.34 (m, 6H),7.28–7.25 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.84 (s, 1H), 3.56–3.45 ppm (m, 2H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3, TMS): δ = 166.4, 165.3, 133.7, 133.3, 130.2, 129.3, 129.2,128.8, 128.6, 127.9, 78.4, 49.1, 30.9 ppm。
将本实施例中的碱换成二异丙基乙基胺、4-二甲氨基吡啶，将溶剂换成四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二氧六环、甲苯中的一种，将PCC换成戴斯-马丁氧化，得到的产物的结果和本实施例相近。
实施例二：4-甲氧基-2-苯基巯基吗啉-3,5-二酮的合成；
在干燥的Schlenk管中加入N-甲氧基-2-氯-2-苯基乙酰胺(99.8 mg, 0.5 mmol)，1,4-二硫-2,5-二醇(76 mg, 0.5 mmol), 碳酸钠(106 mg, 1 mmol)，二氯甲烷(5 mL)，100℃下反应48 h。反应完全后，用短硅胶柱快速分离中间体，再加入二氯甲烷 (5 mL)，PCC(107.8 mg, 0.5 mmol)，加热回流1 h，待反应完全后，减压蒸去溶剂，柱层析分离得产物67.6 mg，为淡黄色固体，产率62%。
熔点104–106 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ = 7.43–7.26 (m, 5H),4.87 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.55–3.49 ppm (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3,TMS): δ = 166.0, 164.9, 133.1, 129.2, 128.9, 127.8, 64.1, 48.8, 30.7 ppm。
将本实施例中的碳酸钠换成碳酸钾或者乙醇钠得到的产物的产率和本实施例相近。
实施例三：4-乙氧基-2-苯基巯基吗啉-3,5-二酮的合成；
在干燥的Schlenk管中加入N-乙氧基-2-氯-2-苯基乙酰胺(106.9 mg, 0.5mmol)，1,4-二硫-2,5-二醇(57 mg, 0.375 mmol), 三乙胺(116.2 μL, 0.7 mmol), 二氯甲烷(5 mL)，50℃下反应12 h。反应完全后，用短硅胶柱快速分离中间体，再加入二氯甲烷(5 mL)，PCC (107.8 mg, 0.5 mmol)，加热回流1 h，待反应完全后，减压蒸去溶剂，柱层析分离得产物84.2 mg，为淡黄色油状液体，产率68%。
1 (400 MHz, CDCl3, TMS): δ = 7.32–7.28 (m, 5H), 4.80 (s, 1H), 4.05(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.51–3.40 (m, 2H), 1.30 ppm (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3, TMS): δ = 165.3, 164.2, 132.2, 128.1, 127.8, 126.7, 76.4,76.0, 75.7, 71.3, 47.8, 29.7, 12.3 ppm。
实施例四：4-苄氧基-2-（4-氟苯基）巯基吗啉-3,5-二酮的合成
在干燥的Schlenk管中加入N-苄氧基-2-氯-2-（4-氟苯基）乙酰胺(146.9 mg, 0.5mmol)，1,4-二硫-2,5-二醇(57 mg, 0.375 mmol), 三乙胺(83 μL, 0.5 mmol), 二氯甲烷(5 mL)，室温下反应12 h。反应完全后，用短硅胶柱快速分离中间体，再加入二氯甲烷 (5mL)，PCC (107.8 mg, 0.5 mmol)，加热回流1 h，待反应完全后，减压蒸去溶剂，柱层析分离得产物101.1 mg，为白色固体，产率61%。
熔点122–124 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ = 7.56–7.53 (m, 2H),7.40–7.38 (m, 3H), 7.26–7.22 (m, 2H), 7.07–7.03 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.81(s, 1H), 3.62–3.47 ppm (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3, TMS): δ = 166.3,165.0, 162.7 (J C–F = 247.2 Hz), 133.5, 130.2, 129.8 (J C–F = 8.8 Hz), 129.3,129.0 (J C–F = 3.9 Hz), 128.5, 116.1 (J C–F = 22.1 Hz), 78.3, 48.5, 31.2 ppm。
实施例五：4-苄氧基-2-（4-甲基苯基）巯基吗啉-3,5-二酮的合成；
在干燥的Schlenk管中加入N-苄氧基-2-氯-2-（4-甲基苯基）乙酰胺(144.9 mg,0.5 mmol)，1,4-二硫-2,5-二醇(57 mg, 0.375 mmol), 三乙胺(83 μL, 0.5 mmol), 二氯甲烷(5 mL)，室温下反应12 h。反应完全后，用短硅胶柱快速分离中间体，再加入二氯甲烷(5 mL)，PCC (107.8 mg, 0.5 mmol)，加热回流1 h，待反应完全后，减压蒸去溶剂，柱层析分离得产物106.4 mg，为白色固体，产率65%。
熔点112–114 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ = 7.57–7.54 (m, 2H),7.40–7.38 (m, 3H), 7.21–7.11 (m, 4H), 5.07 (s, 2H), 4.81 (s, 1H), 3.56–3.47(m, 2H), 2.35 ppm (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3, TMS): δ = 166.5, 165.2,138.8, 133.6, 130.1, 129.8, 128.5, 127.7, 78.3, 48.8, 30.9, 21.1 ppm。
实施例六：4-苄氧基-2-（2-硝基苯基）巯基吗啉-3,5-二酮的合成；
在干燥的Schlenk管中加入N-苄氧基-2-氯-2-（2-硝基苯基）乙酰胺(160.4 mg,0.5 mmol)，1,4-二硫-2,5-二醇(57 mg, 0.375 mmol), 三乙胺(83 μL, 0.5 mmol), 二氯甲烷(5 mL)，室温下反应12 h。反应完全后，用短硅胶柱快速分离中间体，再加入二氯甲烷(5 mL)，PCC (107.8 mg, 0.5 mmol)，加热回流1 h，待反应完全后，减压蒸去溶剂，柱层析分离得产物100.4 mg，为白色固体，产率56%。
熔点114–116 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ = 8.13 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.61–7.53 (m, 4H), 7.41–7.38 (m, 3H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.76 (s,1H), 5.08 (dd, J 1 = 12.4 Hz, J 2 = 9.2 Hz, 2H), 3.81–3.52 ppm (m, 2H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3, TMS): δ = 165.7, 164.6, 148.1, 133.8, 133.5, 130.5, 130.2,130.0, 129.3, 129.2, 128.5, 126.2, 78.5, 46.2, 32.2 ppm。
实施例七：4-苄氧基-2-（2-甲氧基苯基）巯基吗啉-3,5-二酮的合成；
在干燥的Schlenk管中加入N-苄氧基-2-氯-2-（2-甲氧基苯基）乙酰胺(160.4 mg,0.5 mmol)，1,4-二硫-2,5-二醇(57 mg, 0.375 mmol), 三乙胺(83 μL, 0.5 mmol), 二氯甲烷(5 mL)，室温下反应12 h。反应完全后，用短硅胶柱快速分离中间体，再加入二氯甲烷(5 mL)，PCC (107.8 mg, 0.5 mmol)，加热回流1 h，待反应完全后，减压蒸去溶剂，柱层析分离得产物123.6 mg，为淡黄色固体，产率72%。
熔点170–172 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ = 7.58–7.55 (m, 2H),7.40–7.38 (m, 3H), 7.36–7.31 (m, 1H), 7.01–7.00 (m, 1H), 6.95–6.90 (m, 2H),5.18 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.65–3.56 ppm (m, 2H); 13C NMR (100MHz, CDCl3, TMS): δ = 166.8, 165.6, 156.7, 133.8, 130.3, 130.2, 129.2, 128.8,123.0, 120.8, 111.5, 78.3, 55.8, 44.2, 31.6 ppm。
实施例八：4-苄氧基-2-（2-甲氧基苯基）巯基吗啉-3,5-二酮的合成；
在干燥的Schlenk管中加入N-苄氧基-2-氯-2-（1-萘基）乙酰胺(162.9 mg, 0.5mmol)，1,4-二硫-2,5-二醇(57 mg, 0.375 mmol), 三乙胺(83 μL, 0.5 mmol), 二氯甲烷(5 mL)，室温下反应12 h。反应完全后，用短硅胶柱快速分离中间体，再加入二氯甲烷 (5mL)，PCC (107.8 mg, 0.5 mmol)，加热回流1 h，待反应完全后，减压蒸去溶剂，柱层析分离得产物119.9 mg，为淡粉色固体，产率66%。
熔点151–153 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ = 7.91–7.84 (m, 3H),7.60–7.51 (m, 4H), 7.42–7.38 (m, 3H), 7.36–7.32 (m, 1H), 7.12 (d, J = 6.8 Hz,1H), 5.54 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.61–3.50 ppm (m, 2H); 13C NMR (100 MHz,CDCl3, TMS): δ = 166.6, 165.2, 134.4, 133.6, 130.4, 130.2, 130.0, 129.4,129.3, 128.5, 126.8, 126.3, 125.7, 124.7, 123.2, 78.4, 46.8, 31.2 ppm。
本发明利用稳定的商品化试剂1,4-二硫-2,5-二醇作为硫源，与N-烷氧基-2-卤代-2-芳基乙酰胺在温和条件下环化合成4-烷氧基-5-羟基-2-芳基巯基吗啉-3-酮，再氧化羟基合成得到4-烷氧基-2-芳基巯基吗啉-3,5-二酮类化合物。所用原料简单易得，稳定性好，反应条件温和，操作简便，副产物少，底物适应性广，可为含有巯基吗啉-3,5-二酮或类似结构片段的药物分子提供一条可供选择的合成路线。
本发明不局限于上述具体的实施方式，本发明可以有各种更改和变化。凡是依据本发明的技术实质对以上实施方式所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种4-烷氧基-2-芳基巯基吗啉-3,5-二酮类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将1,4-二硫-2,5-二醇、N-烷氧基-2-卤代-2-芳基乙酰胺和碱按0.5-1：1：1-2的摩尔比溶于溶剂中，进行环化反应，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、二异丙基乙基胺、4-二甲氨基吡啶、三乙胺中的一种或多种；
（2）再加入氧化剂进行氧化反应，待反应完成后，去除溶剂，得到4-烷氧基-2-芳基巯基吗啉-3,5-二酮。
2.根据权利要求1所述的4-烷氧基-2-芳基巯基吗啉-3,5-二酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述烷氧基为甲氧基、乙氧基、苄氧基中的一种。
3.根据权利要求1所述的4-烷氧基-2-芳基巯基吗啉-3,5-二酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述芳基为苯基、2-甲氧基苯基、2-硝基苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、1-萘基中的一种。
4.根据权利要求1所述的4-烷氧基-2-芳基巯基吗啉-3,5-二酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二氧六环、甲苯中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的4-烷氧基-2-芳基巯基吗啉-3,5-二酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述氧化剂为氯铬酸吡啶嗡盐、戴斯-马丁氧化剂中的一种或两种。
6.根据权利要求1所述的4-烷氧基-2-芳基巯基吗啉-3,5-二酮类化合物的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述的反应温度为35-100℃，反应时间为8-48h。
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