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CN109843334A - 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸补救途径抑制剂的靶向递送 - Google Patents

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸补救途径抑制剂的靶向递送 Download PDF

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CN109843334A
CN109843334A CN201780062451.XA CN201780062451A CN109843334A CN 109843334 A CN109843334 A CN 109843334A CN 201780062451 A CN201780062451 A CN 201780062451A CN 109843334 A CN109843334 A CN 109843334A
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C·S·诺伊曼
K·奥立瓦斯
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Original Assignee
Seattle Genetics Inc
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Abstract

公开了化合物和组合物，其中NAMPT药物单元通过从其中释放NAMPT抑制剂化合物或其衍生物于被靶向的作用位点的单元而与靶向配体单元连接。还公开了使用本发明的所述化合物和组合物治疗特征为被靶向的异常细胞的疾病的方法，所述疾病如癌症或自身免疫疾病。

Description

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸补救途径抑制剂的靶向递送
相关申请的交叉引用
本申请要求于2016年10月18日提交的美国临时申请第62/409,765号的权益，出于所有目的，其以全文并入本文中。
参考序列表
此申请包含序列表，其呈文本文件形式，名为5000-00111PC_Sequence_Listing_ST25.txt”，创建于2017年10月10日，且含有4.39k字节。出于所有目的，此文本文件中所含的材料通过全文引用的方式并入。
背景技术
本发明涉及用于靶向递送化合物的配体-药物缀合物，所述化合物抑制与给定疾病状态相关的异常细胞内的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的胞内产生。与正常细胞相比，异常细胞由于其持续或增强的代谢活性而具有增加的能量需求。满足那些需求的ATP水平依赖于对应的NAD水平，用于在氧化磷酸化和糖酵解途径中穿梭电子，这两个途径都有助于真核细胞中的ATP产生。除了满足增加的能量需求之外，由于各种胞内酶(包含聚(ADP核糖)聚合酶(PARP)，单(ADP核糖)转移酶(ART)和sirturins)使所述辅因子转换，因此需要连续生产NAD。认为癌细胞对维持胞内NAD浓度以支持其能量需求的破坏特别敏感，这是因为所述辅因子的转换显着增加。这种更高的敏感性也可能是归因于那些异常细胞更多地依赖于糖酵解途径来产生ATP而不是氧化磷酸化途径，前者在所述任务中效率较低，即使在那些癌细胞不处于低氧条件下时。
真核细胞中NAD的胞内浓度是通过从色氨酸开始的从头途径产生，或者通过从饮食中摄取含吡啶的前体(如烟酸，烟酰胺和烟酰胺核糖)或通过在NAD消耗酶的活动之后重复使用这些化合物而更有效地通过补救途径产生。在哺乳动物细胞中，烟酰胺优先于烟酸被使用，以用于胞内补充NAD，其速率限制酶是烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)。NAMPT从烟酰胺和5-磷酸-α-D-核糖1-二磷酸(PRPP)合成烟酰胺单核苷酸(NMN)，随后通过烟酰胺单核苷酸腺苷酰转移酶将NMN转化为NAD。通过补救途径抑制NAD合成应消耗胞内NAD，这是因为其被将其用作底物的上述酶消耗。随后，足够程度地抑制癌细胞中的NAMPT应导致胞内ATP浓度降低到不再足以维持这些异常细胞的持续代谢活动的水平，随后这应导致其死亡。
由于其在补救途径中的核心作用和癌细胞对胞内NAD浓度破坏的更大敏感性，其干扰维持足够水平的ATP以支持其增强或持久的代谢活动，已探索通过烟酰胺的小分子模拟物靶向NAMPT来治疗癌症。与癌细胞一样，在炎症性疾病状态(如类风湿性关节炎，红斑狼疮和炎症性肠病)中持续活化的炎症性细胞(如多形核细胞(PMNC)和中性粒细胞)，也表现出NAMPT mRNA和/或蛋白质水平升高，以维持足够水平的NAD以支持这些异常细胞的持续代谢活动。因此，NAMPT抑制剂也可用于治疗这些疾病。然而，对正常细胞的细胞毒性，包括血小板减少，贫血，高血糖和电解质功能障碍，导致开发NAMPT抑制剂作为治疗任何疾病状态的治疗剂的反复失败。
因此，本领域长期存在未满足的需求，用于改善NAMPT抑制剂化合物的治疗指数，以用于治疗可归因于对ATP具有高度和/或持续需求的异常细胞的疾病状态，其由对应的胞内NAD浓度支持。具有NAMPT抑制剂化合物或其衍生物作为药物单元且其配体单元靶向那些异常细胞或这类细胞附近的本文所描述的配体药物缀合物，解决了所述未满足的需要。
发明内容
本发明的原理实施例是由式1表示的配体药物缀合物(LDC)组合物：
或其药学上可接受的盐，其中L是配体单元；D是由以下通式结构表示的NAMPT药物单元：
或其药学上可接受的盐，其中波浪线指示与LO或LR共价连接的位点，这取决于LO的存在与否；HN是NAMPT头部单元，其中所述NAMPT头部单元是任选经取代的C5-C24杂芳基或部分芳族C9-C24杂环基，其中C5-C24杂芳基或部分芳族C9-C24杂环基由对应于烟酰胺的杂环的任选经取代的5-或6-元含氮杂芳环系统构成，且当所述NAMPT药物单元从所述组合物的配体药物缀合物化合物释放作为NAMPT抑制剂(NAMPTi)化合物或其衍生物时，能够在其烟酰胺单核苷酸结合位点与能酶促NAMPT同二聚体相互作用；
DA是供体-受体单元，其中所述供体-受体单元是或由氢键供体或受体官能团构成，且与5元含氮杂芳环系统的2或3位或6元含氮杂芳环系统的3或4位的碳骨架原子键合，其中通过引入的任选经取代的非芳族碳原子或任选经取代的氮、氧或硫原子，DA返回与6元含氮杂芳环系统的相邻骨架碳原子进行任选形式环化，得到部分芳族或全芳族稠合的6,5-或6,6-环系统，其中DA的所述键与所述5或6元含氮杂芳环系统的骨架氮原子有关，且其中与所述6元含氮杂芳环系统的相邻碳原子的所述形式环化大体上保留在不存在所述环化的情况下，DA的供体或受体官能团的氢键键合能力；
IN是相互连接单元，其中所述相互连接单元是以下或由以下构成：-X1-[C(＝O)]0,1-、-X1-S(＝O)1,2-、-X2-C6-C24亚芳基-[C(＝O)]0,1-、-X2-C6-C24亚芳基-[S(＝O)1,2]0,1、-X2-C6-C24亚芳基-O-、-X2-C5-C24亚杂芳基-[C(＝O)0,1]-、-X2-C5-C24亚杂芳基-[S(＝O)1,2]0,1、-X2-C5-C24亚杂芳基-O-或-X2-C3-C20杂环-[C(＝O)0,1]-，其中亚芳基、亚杂芳基和杂环基任选地经取代；X1是任选经取代的C5-C7亚烷基；X2不存在或是任选经取代的C1-C4亚烷基；
TN是NAMPT尾部单元，其中所述NAMPT尾部单元是或由任选经取代的氨基-醇残基或羧酸-醇残基构成，-O-或其任选经取代的氮是与LO或LR的共价连接位点，取决于LO的存在与否，或TN是或由任选经取代的苯甲酰胺部分构成，其酰胺氮原子与IN键合，其中所述原子返回与IN或TN的其余部分任选的环化，且其芳环至少经羟基、硫醇基或氨基取代，-O-、-S-或相对于酰胺羰基碳原子的位置在3或4位的其任选经取代的氮原子是与LO或LR的共价连接位点，取决于LO的存在与否，或TN是或由任选经取代的芳基或联芳基部分构成，其芳族骨架原子与IN或到的TN的其余部分键合，且其中，其芳环至少经羟基、硫醇或氨基取代，-O-、-S-或其任选经取代的氮原子是与LO或LR的共价连接位点，分别取决于LO的存在与否；且其中TN或其其余部分与IN键合，其中所述其余部分是任选经取代的C2-C7亚杂烷基或任选经取代的C5-C6杂环基，
LR是一级连接子，其任选地通过LO将所述配体单元和药物单元相互连接，如所指示，所述LO是任选的二级连接子；下标a和b独立地是0或1，分别指示不存在或存在A或B；下标n是1、2、3或4；A是第一任选的延伸物；和当下标b是1且下标n是2、3或4时，B是分支单元，或当下标n是1时，B不存在，从而下标b是0，其中A和B中的每一个是独立选择的单个单元或任选地由以下构成或组成：至少两个、三个或四个独立选择的亚基；
Y是间隔单元；且下标y是0、1或2，分别指示不存在或存在一个或两个Y，条件是当下标y是1时，Y是与选自由-O-、-S-和任选经取代的氮的群组的TN的杂原子或其部分共价连接的间隔单元，条件是当下标y是2，从而Yy是-Y-Y时，Y是第一间隔单元，且Y'是第二间隔单元或由来自TN的任选经取代的杂原子构成的官能团；且条件是当W是式Y(W')的葡萄糖苷酸单元时，下标y是1或2，其中实例下标y包括第一间隔单元Y，其中所述间隔单元是所需的自我牺牲型间隔单元；和
下标w是0或1，分别指示W不存在或存在；当下标w是1时，W是肽可裂解单元或所述葡萄糖苷酸单元，其中W'表示通过任选经取代的杂原子与所述所需自我牺牲型间隔单元糖苷键合的碳水化合物部分，其中任一个单元的酶促或非酶促裂解引发从包含所述配体药物缀合物组合物的化合物的药物连接子部分，释放所述NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物；且当下标w是0时，其指示不存在可裂解单元、LR与LO之间的键的酶促或非酶促断裂，当LO存在或是LR与D之间的键时，当LO不存在时，引发释放所述NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物；和
当下标n不是1时，下标p是平均药物连接子部分负载，或当下标n是1时，p是平均药物负载，其中任一个实例中的下标p是在约1到约24范围内的数字；且其中包括所述配体药物缀合物组合物的化合物在结构上对应于式1或式2的结构，其中p被p'置换，其中p'是在1到24范围内的整数。
在一些方面，W是肽可裂解单元，且下标y是0、1或2，或W是结构-Y(W')-的葡萄糖苷酸单元，从而下标y是1或2，其中Y是自我牺牲型间隔单元，且W'是碳水化合物部分(Su)，其通过任选经取代的杂原子(E')通过糖苷键与Y连接，其中当下标y是1时，D与Y直接连接，或当下标y是2时，D通过Y'而与Y间接连接。
在其中下标y是2的一些方面，Y和Y'都是自我牺牲型间隔单元，其在肽可裂解单元或葡萄糖苷酸单元的酶促加工时进行自我牺牲，例如当一个自我牺牲型间隔单元(Y)能够1,4-或1,6-消除且另一个自我牺牲型间隔单元(Y')是亚甲基氨基甲酸酯单元或如本文所描述的氨基甲酸酯官能团时。
在其它方面，当下标y是1时，Y在肽或葡萄糖苷酸单元的条件酶处理时进行自我牺牲，以释放D作为NAMPTi化合物或其衍生物，或当下标y是2且与Y'结合的Y进行自我牺牲时，释放Y'-D。在那些方面的一些中，所释放的-Y'-D中的Y'也会进行自我牺牲以释放D作为NAMPTi化合物或其衍生物。在又其它方面，W是可裂解单元，其不依赖酶促裂解来释放NAMPTi或其衍生物，且在一些情况下，针对所述释放，以非酶促方式起作用。
在其它方面，配体药物缀合物组合物的配体单元是抗体的配体单元，从而定义抗体药物缀合物(ADC)组合物，且由其靶向抗体配体单元识别的靶向部分是异常细胞的细胞表面抗原，其中从所述识别中如此结合的靶向抗原能够使组合物的配体药物缀合物化合物胞内内化，其中与正常细胞相比，抗原通常以更大的拷贝数存在于异常细胞上。
在又其它方面，配体药物缀合物组合物的抗体配体单元识别存在于异常细胞附近的抗原，其中抗原通常以比正常细胞或远离异常细胞的位点的这些细胞附近的更大的拷贝数存在，其中与靶抗原的结合最终导致在异常细胞附近的释放NAMPT药物单元，随后来自所述释放的NAMPTi化合物或其衍生物进入异常细胞。
在这些方面中的任一个中，NAMPT药物单元是在异常细胞内从组合物的配体药物缀合物化合物中释放，作为NAMPTi化合物或其衍生物，或者在配体药物缀合物靶向的异常细胞附近释放，由于在异常细胞中胞内抑制NAMPT而发挥治疗效果。
其中的配体药物缀合物和NAMPT药物单元的那些和其它方面通过本发明的实施例进一步描述。
本发明的其它原理实施例提供具有以下式I的结构的化合物：
或其盐，其中LR是具有能够与靶向部分形成共价键的官能团的一级连接子，所述靶向部分成为式1的配体药物缀合物的配体单元，其中式I的其它可变基团如对式1所定义。
附图说明
图1显示了将未经处理的SCID小鼠与用1、3或10mg/Kg(ip)的由嵌合抗体cAC10(其靶向由植入的L450cy肿瘤细胞表达的Ag2(CD30))和药物连接子化合物21制备的抗体药物缀合物(8个NAMPT药物单元/Ab)处理的那些小鼠相比，肿瘤植入后L450cy异种移植模型中的肿瘤体积(mm3)随时间(天)的变化。
图2显示了将未经处理的SCID小鼠与用10mg/Kg(ip)的由嵌合抗体cAC10(其靶向由植入的L450cy肿瘤细胞表达的Ag2(CD30))和药物连接子化合物21或药物连接子化合物51制备的抗体药物缀合物(8个NAMPT药物单元/Ab)处理的那些小鼠相比，肿瘤植入后L450cy异种移植模型中的肿瘤体积(mm3)随时间(天)的变化。
图3显示了用不同剂量水平的抗体药物缀合物处理的Balb/c小鼠的平均重量随时间(天)的变化，其中所述抗体药物缀合物与8个由非靶向抗体(h00)和药物连接子化合物17制备的NAMPT药物单元的缀合。
具体实施方式
定义
如本文所用且除非上下文另有说明或暗示，否则本文使用的术语具有下文定义的含义。除非另有禁忌或暗示，例如，通过在那些定义和整个说明书中包含相互排斥的要素或选项，否则在上下文允许的情况下，术语“一(a/an)”意指一个或多个，且术语“或”意指和/或。因此，除非上下文另有明确规定，否则如说明书和所附权利要求书中所使用的单数形式“一(a/an)”和“所述(a/an)”包含多个指示物。
在本公开中的各个位置，例如，在任何公开的实施例中或在权利要求书中，提到了“包括”一个或多个特定组分、要素或步骤的化合物、组合物或方法。本发明实施例还具体包含是那些特定组分、要素或步骤或由其组成或基本上由其组成的那些化合物、组合物或方法。术语“由…构成(comprised of)”与术语“包括(comprising)”可互换使用，且被认为是等同术语。例如，所公开的“包括”组分或步骤的组合物、装置、制品或方法是开放的，且其包含或被理解为是那些组合物或方法加上另外的组分或步骤。然而，那些术语不涵盖出于其预期目的会破坏所公开的组合物、装置、制品或方法的功能的未列举的要素。类似地，所公开的“由”组分或步骤“组成”的组合物、装置、制品或方法是封闭的，且其不包含或不被理解为是具有可观量的另外的组分或另外的步骤的那些组合物或方法。此外，术语“包含(including)”以及例如“包含(include)”，“包含(includes)”和“包含(included)”等其它形式的使用不是限制性的。最后，术语“基本上由……组成”允许包含出于其预期目的对所公开的组合物、装置、制品或方法的功能没有实质性影响的未列举的要素，如本文中进一步定义。这里使用的章节标题仅用于组织目的，且不应被理解为限制所描述的主题。除非另有说明，否则采用质谱法、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学常规方法。
当与为了描述化合物或组合物的特定性质而提供的数值或值的范围结合使用时，如本文所用的“约”指示所述值或值的范围可偏离到本领域的普通技术人员认为合理的程度，同时仍然描述特定性质。合理的偏差包括在测量、确定或推导特定性质时使用的仪器的准确度或精度范围内的偏差。具体而言，在此上下文中使用时，术语“约”指示数值或值的范围可以在所述值或值的范围的基础上变化10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％或0.01％，通常是10％到0.5％，更通常是5％到1％，同时仍然描述特定性质。
如本文所用的“基本上保留(essentially retains/essentially retaining)”和类似术语是指化合物、组合物或其部分的性质、特征、功能或活性未检测到变化或在测定相关结构的化合物、组合物或部分的相同活性、特征或性质的实验误差之内。
如本文所用的“大体上保留(substantially retains/substantiallyretaining)”和类似术语是指化合物、组合物或其部分的物理性质或特征的测量值在统计学上不同于相关结构的另一种化合物、组合物或部分的相同物理性质的测定结果，但这种差异并不说明在用于评估所述活性或性质的合适的生物测试系统中生物活性或药理学性质存在统计学上显著的或有意义的差异(即，基本上保留生物活性或性质)。因此，短语“大体上保留”是关于化合物或组合物的物理性质或特征对与所述物理性质或特征明确相关的生理化学或药理学性质或生物活性的影响而言的。
如本文所用的“可忽略地(negligibly)”或“可忽略的(negligible)”是指杂质量低于HPLC分析的定量水平，且如果存在杂质，那么所述杂质占所述杂质所污染的组合物的约0.5％到约0.1w/w％。根据上下文，那些术语还可能意味着在测量值或结果之间没有观察到统计学上显著的差异或在用于获得那些值的仪器的实验误差之内。通过实验确定的参数值的可忽略的差异并不意味着以所述参数为特征的杂质以可忽略的量存在。
如本文所用的“主要含有(predominately containing)”、“主要具有(predominately having)”和类似术语是指混合物的主要组分。当混合物具有两种组分时，那么主要组分占混合物重量的超过50％。对于三种或更多种组分的混合物，主要组分是在混合物中以最大量存在的组分，且可以占或可以不占混合物质量的大部分。
术语“吸电子基团”，如所述术语在本文中使用时，是指这样的官能团或电负性原子，其吸引电子密度远离通过诱导和/或通过共振与其键合的原子，无论哪个更具优势(即官能团或原子可以通过共振提给电子，但总体上还是诱导吸电子的)，且倾向于使阴离子或富电子部分稳定。吸电子效应通常以诱导方式，虽然是衰减形式，传递给与已通过吸电子基团(electron withdrawing group，EWG)而变成缺电子的键合原子相连的其它原子，从而影响较远的反应中心的亲电性。
例示性的吸电子基团包含(但不限于)-C(＝O)、-CN、-NO2、-CX3、-X、-C(＝O)OR'、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(R')Rop、-C(＝O)R'、-C(＝O)X、-S(＝O)2Rop、-S(＝O)2OR'、-SO3H2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(R')Rop、-PO3H2、-P(＝O)(OR')(ORop)2、-NO、-NH2、-N(R')(Rop)、-N(Rop)3 +和其盐，其中X是-F、-Br、-Cl或-I，且Rop在每次出现时独立地选自先前关于任选的取代基所描述的群组，且在一些方面独立地选自由C1-C6烷基和苯基组成的群组，且其中R'是氢或Rop选自如其它地方关于任选的取代基所述的群组，且在一些方面，是C1-C12烷基或C1-C6烷基。例示性EWG还可以取决于取代而包括芳基(例如苯基)并包括某些杂芳基(例如吡啶)。因此，术语“吸电子基团”还包括进一步被吸电子基团取代的芳基或杂芳基。通常，吸电子基团是-C(＝O)、-CN、-NO2、-CX3和-X，其中X是卤素。取决于其取代基，任选经取代的烷基部分也可以是吸电子基团。在一些方面，吸电子基团是葡萄糖苷酸单元的取代基，当在合适的体外酶分析中测量时，与EWG不作为葡萄糖苷酸单元取代基存在的对应药物连接子化合物或缀合物相比，其增加药物连接子化合物或配体药物缀合物中的所述单元的糖苷酶裂解速率。
如本文使用的术语“给电子基团”是指这样的官能团或电正性原子，其增加通过诱导和/或通过共振与其键合的原子的电子密度，无论哪个更具优势(即，官能团或原子可以诱导方式吸电子，但总体上还是通过共振提给电子)，且倾向于使阳离子或贫电子系统稳定。给电子效应通常通过共振传递给与已通过给电子基团(electron donating group，EDG)而变成富电子的键合原子相连的其它原子，从而影响较远的反应中心的亲核性。例示性给电子基团包含(但不限于)-OH、-OR'、-NH2、-NHR'和N(R')2，其中每个R'是独立选择的C1-C12烷基，通常是C1-C6烷基。取决于其取代基，芳基、杂芳基或不饱和烷基部分也可以是给电子基团。
如本文所用的“部分”意指分子或化合物的特定链段、片段或官能团。化学部分有时指示为被嵌入或连接到分子、化合物或化学式的化学实体(即取代基或可变基团)。
对于本文通过给定范围的碳原子所述的任何取代基或部分，指定的范围意指描述任何单独数量的碳原子。因此，提及例如“任选经取代的C1-C4烷基”、“任选经取代的烯基C2-C6烯基”具体意指存在如本文中所定义的任选经取代的1、2、3或4个碳的烷基部分，或存在如本文中所定义的任选经取代的2、3、4、5或6个碳的烯基，或3、4、5、6、7或8个碳的烯基部分。所有这些数字标记都明确地旨在公开所有单个碳原子基团；且因此，“任选经取代的C1-C4烷基”包括甲基、乙基、三碳烷基和四碳烷基，包含其所有位置异构体，无论是被取代的还是未被取代的。因此，当烷基部分被取代时，数字标记是指未被取代的基础部分，且不打算包含可存在于所述基础部分的取代基中的碳原子。对于通过给定范围的碳原子鉴定的如本文中所定义的酯、碳酸酯、氨基甲酸酯和脲，指定范围包含对应官能团的羰基碳。因此，C1酯是指甲酸酯，且C2酯是指乙酸酯。
本文所描述的有机取代基、部分和基团，以及本文所描述的其它任何其它部分，通常将排除不稳定的部分，除非这些不稳定的部分是瞬时物种，人们可以用它来制备具有足够化学稳定性的化合物用于一种或多种本文所描述的用途。通过操作本文提供的定义，所述操作产生具有五价碳的取代基、部分或基团，从而特别排除那些取代基、部分或基团。
除非上下文另有说明或暗示，否则本文所用的“烷基”单独或作为另一术语的一部分是指甲基或连续碳原子的集合，其中一个碳原子是一价的，其中一个或多个碳原子是饱和的(即，包含一个或多个sp3碳)且以正链、二级、三级或环状排列，即以直链、支链、环状排列或其一些组合共价连接在一起。当连续的饱和碳原子处于环状排列时，这种烷基部分称为如本文中所定义的碳环基。
当提及烷基部分或基团作为烷基取代基时，马库什结构(Markush structure)的所述烷基取代基或与其相关的另一有机部分是甲基或通过烷基取代基的sp3碳共价连接到所述结构或部分的连续碳原子链。因此如本文所用，烷基取代基含有至少一个饱和部分，且也可含有一个或多个不饱和部分或基团。因此，烷基取代基可另外含有一个、两个、三个或更多个独立选择的双键和/或三键以定义不饱和烷基取代基，且可经包含如本文所描述的任选取代基的其它部分取代(即，任选地经取代)。饱和、未经取代的烷基取代基含有饱和碳原子(即，sp3碳)且不含sp2或sp碳原子。
除非上下文另外指示或暗示，否则术语“烷基”将指示饱和、非环状烃基，其中烃基具有指示数量的共价连接的饱和碳原子(例如“C1-C6烷基”或“C1-C6烷基”意指含有1个饱和碳原子(即，甲基)或2、3、4、5或6个连续非环状饱和碳原子的烷基部分或基团，且“C1-C8烷基”是指具有1个饱和碳原子或2、3、4、5、6、7或8个连续饱和非环状碳原子的烷基部分或基团。烷基部分或基团中饱和碳原子的数量可变化，且通常是1-50、1-30或1-20，且更通常是1-8或1-6。通常，烷基是指饱和C1-C8烷基部分，或更通常是C1-C6或C1-C4烷基部分，其中后者有时被称作低碳烷基。当未指示碳原子的数量时，烷基部分或基团具有1到8个碳原子。
当指定烷基取代基、部分或基团时，物种包含衍生于从母体烷烃去除一氢原子的那些(即，单价)，且包含(但不限于)甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、2-丙基(异丙基-CH(CH3)2)、1-丁基(正丁基)、2-甲基-1-丙基(异丁基-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(仲丁基-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(叔丁基-C(CH3)3)、戊基、异戊基仲戊基和其它直链和分支链烷基部分。
除非上下文另有说明或暗示，否则本文所用的“亚烷基”单独作为另一术语的一部分是指被取代的或未被取代的支链、环状或直链饱和烃二价基团，其中一个或多个碳原子是不饱和的(即，包含一个或多个sp3碳)，所述基团具有规定的碳原子数，通常是1到10个碳原子，且具有通过从母体烷烃的同一个或两个不同饱和(即sp3)碳原子去除两个氢原子得到的两个基团中心(即，是二价的)。亚烷基部分还包含如本文所描述的烷基，其中氢原子已从其另一个饱和碳中或从烷基的基团碳中去除以形成二价基团。通常，亚烷基部分包含(但不限于)衍生于从母体烷基部分的饱和碳原子去除氢原子的二价部分，且例如(但不限于)亚甲基(-CH2-)、1,2-亚乙基(-CH2CH2-)、1,3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)以及类似二价基团。通常，亚烷基是仅含有sp3碳的分支链或直链烃(即，不管基团碳原子，是完全饱和的)。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“碳环基”单独作为另一术语的一部分是指单环、双环或三环系统的基团，其中形成环系统的每个原子(即骨架原子)是碳原子，且其中环系统的每个环中的这些碳原子中的一个或多个是饱和的(即，包含一个或多个sp3碳)。因此，碳环基是饱和碳的环状排列，但也可以含有不饱和碳原子且因此，其碳环可以是饱和的或部分不饱和的，或者可以与芳族部分稠合，其中与环烷基和芳香环的稠合点是针对碳环基部分的相邻不饱和碳和芳族部分的相邻芳族碳。
除非另外规定，否则碳环基可经对于烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷芳基以及类似物所描述的部分取代(即任选经取代的)，或可经另一环烷基部分取代。环烷基部分、基团或取代基包含(但不限于)环丙基、环戊基、环己基、金刚烷基和在其环状环系统中仅具有碳原子的其它环状部分。
当碳环基用作马库什基团(即，取代基)时，碳环基与马库什式或另一有机部分连接，两者通过涉及碳环基部分的碳环环系统的碳原子缔合，条件是碳原子不是芳族碳原子。当包含碳环基取代基的烯烃部分的不饱和碳与其所缔合的马库什式连接时，所述碳环基有时被称为环烯基取代基。碳环基取代基中的碳原子数由其碳环系统的骨架原子总数限定。所述数量可以变化，且除非另有说明，否则通常是在3到50、1到30或1到20，且更通常是3到8或3到6的范围内，例如C3-C8碳环基意指含有3、4、5、6、7或8个碳环碳原子的碳环基取代基、部分或基团，且C3-C6碳环基意指含有3、4、5或6个碳环碳原子的碳环基取代基、部分或基团。碳环基可以通过从母体环烷烃或环烯烃的环原子去除一个氢原子而得到。表示性的C3-C8碳环基包含(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、1,3-环己二烯基、1,4-环己二烯基、环庚基、1,3-环庚二烯基、1,3,5-环庚三烯基、环辛基和环辛二烯基。
因此，碳环基取代基、部分或基团在其碳环系统中通常具有3、4、5、6、7、8个碳原子且可以含有环外或环内双键或环内三键或两者的组合，其中环内双键或三键或两者的组合不形成4n+2个电子的环状缀合系统。双环系统可以共用一个(即，是螺环系统)或两个碳原子，且三环系统可以共用总共2、3或4个碳原子，通常是2个或3个。
除非上下文另外说明或暗示，否则“碳环基”单独或作为作为另一术语的一部分，是指如上文所定义的碳环基，其中其环烷基环的另一氢原子已去除(即，其是二价的)，且通常是C3-C10碳环或a C3-C8碳环基。
除非烯基取代基、部分或基团是乙烯基部分(例如-CH＝CH2部分)，否则除非上下文另外说明或暗示，否则如本文所用的术语“烯基”单独或作为另一术语的一部分，是指包括一个或多个双键官能基(例如-CH＝CH-部分)或1、2、3、4、5或6或更多个，通常1、2或3个这类官能基的有机部分、取代基或基团，且可经芳基部分或基团(如苯基)取代(即，任选经取代的)，或连接伯、仲、叔或环状碳原子，即直链、分支链、环状或其任何组合。具有多个双键的烯基部分、基团或取代基可具有连续排列(即1,3-丁二烯基部分)或含有一个或多个插入的饱和碳原子而不连续排列或以其组合方式排列的双键，条件是双键的环状连续排列不形成4n+2个电子的环状缀合系统(即，不是芳族的)。
当指定烯基部分、基团或取代基时，作为实例而非限制，本文所描述的任何具有一个或多个内部双键的任选经取代的烷基或碳环基基团部分或取代基以及从母体烯烃化合物的sp2碳去除氢原子得到的一价部分。这类一价部分通常包含(但不限于)乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基、1-甲基乙烯基、丁烯基、异丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、环戊烯基、1-甲基-环戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、环己烯基以及其它含有至少一个双键官能团的所有直链、环状和分支链含碳部分。当烯基用作马库什基团(即，是取代基)时，烯基部分与马库什式或另一有机部分连接，两者通过烯烃官能团的双键碳(即sp2碳)缔合。烯基取代基中的碳原子数由将其定义为烯烃取代基的烯烃官能团的sp2碳原子数和连接到这些sp2碳中的每一个上的连续非芳族碳原子的总数限定，不包括烯基部分是可变基团的更大的部分或马库什结构的任何碳原子。所述数字可以变化，且除非另有说明，否则当双键官能团与马库什结构以双键键合时(例如＝CH2)，所述数字在1到50，例如通常是1到30或1到20，更通常是1到8或1到6的范围内，或者可以变化，且除非另有说明，否则当双键官能团与马库什结构以单键键合时(例如-CH＝CH2)，所述数字在2到50，通常是2到30或2到20，更通常是2到8或2到6的范围内。例如，C2-C8烯基或C2-C8烯基意指含有2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烯基部分，其中至少两个是彼此缀合的sp2碳，且C2-C6烯基或C2-C6烯基意指含有2、3、4、5或6个碳原子的烯基部分，其中至少两个是彼此缀合的sp2碳。通常，烯基取代基是具有两个彼此缀合的sp2碳的C2-C6或C2-C4烯基部分。
除非上下文另外说明或暗示，否则，如本文所用，“亚烯基”单独或作为另一术语的一部分，是指包括一个或多个如先前针对烯基所描述的双键部分的有机部分、取代基或基团，其具有所陈述数量的碳原子，通常2到10个碳原子，且通过从母体烯烃中的烯烃官能团的相同或两个不同sp2碳原子去除两个氢原子衍生而具有两个基团中心。亚烯基部分还包含如本文所描述的烯基，其中已从烯基的双键官能团的相同或不同sp2碳原子或从来自不同双键键合部分的sp2碳去除氢原子，以得到二价基团。通常，亚烯基部分包含含有-C＝C-或-C＝C-X1-C＝C-结构的二价基团，其中X1不存在或是如本文所定义的亚烷基。亚烯基部分中的碳原子数由将其定义为亚烯基部分的其烯烃官能团的sp2碳原子数和与其sp2碳中的每个连接的连续非芳族碳原子的总数限定，不包括烯基部分作为可变基团存在的更大的部分或马库什结构的任何碳原子。所述数字可以变化，且除非另有说明，否则其在2到50，通常是2到30或2到20，更通常是2到8或2到6的范围内。例如，C2-C8亚烯基或C2-C8亚烯基意指含有2、3、4、5、6、7或8个碳原子的亚烯基部分，其中至少两个是彼此缀合的sp2碳，且C2-C6亚烯基或C2-C6亚烯基意指含有2、3、4、5或6个碳原子的烯基部分，其中至少两个是彼此缀合的sp2碳。通常，亚烯基取代基是具有两个彼此缀合的sp2碳的C2-C6或C2-C4亚烯基。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的术语“芳基”单独或作为另一术语的一部分是指由芳香环系统或非环状杂原子的稠环系统定义的有机部分、取代基或基团，包括1、2、3或4到6个芳香环，通常是1到3个芳香环，其中所述环仅由参与循环缀合系统的碳原子构成，所述循环缀合系统具有4n+2个电子(休克尔规则(Hückel rule))，通常是6个、10个或14个电子，其中一些电子可另外参与与杂原子的环外缀合(交叉缀合，例如醌)。芳基取代基、部分或基团通常由六个、八个、十个或更多个芳族碳原子形成。芳基取代基、部分或基团任选地被取代。例示性芳基包含C6-C10芳基，例如苯基和萘基和菲基。由于中性芳基部分中的芳香性需要偶数或电子，因此应理解，所述部分的给定范围将不涵盖具有奇数个芳族碳的物种。当芳基用作马库什基团(即取代基)时，芳基与马库什式或另一有机部分连接，两者通过芳基的芳族碳缔合。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“亚芳基”或“亚杂芳基”单独或作为另一术语的一部分是芳族二价基团部分，其在更大的部分内形成两个共价键(即，它是二价的)，这两个共价键可以呈邻位、间位或对位构型或。亚芳基和亚杂芳基包括通过从如本文所定义的母体芳基部分或基团去除氢原子得到的二价物种。杂芳基进一步包含杂原子置换母体亚芳基的一个或多个但不是所有芳族碳原子的那些。例示性亚芳基包含(但不限于)苯基-1,2-亚基、苯基-1,3-亚基和苯基-1,4-亚基，如以下结构中所示：
如本文所用的术语“芳烷基”或“杂芳烷基”单独或作为另一术语的一部分，是指与烷基部分键合的芳基或杂芳基，即(芳基)-烷基-，其中烷基和芳基如上所描述，例如(但不限于)C6H5-CH2-、C6H5-CH(CH3)CH2-或C6H5-CH2-CH(CH2CH2CH3)-。当(杂)芳烷基用作马库什基团(即取代基)时，(杂)芳烷基的烷基部分与马库什式连接，两者通过其烷基部分的sp3碳缔合。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的术语“烷基芳基”或“烷基杂芳基”单独或作为另一术语的一部分，是指与芳基或杂芳基部分键合的烷基部分，即-(杂)芳基-烷基，其中(杂)芳基和烷基如上所描述，例如(但不限于)-C6H4-CH3或-C6H4-CH2CH(CH3)。当烷基(杂)芳基用作马库什基团(即取代基)时，烷基(杂)芳基的(杂)芳基部分与马库什式连接，两者通过其芳基或杂芳基部分的sp2碳缔合。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的术语“杂环基”单独或作为另一术语的部分，是指其中碳环环系统内的一个或多个但不是所有的骨架碳原子与其所连接的氢原子一起被独立选择的杂原子置换的碳环基，所述杂原子在允许的情况下任选地经取代，包含(但不限于)N/NH、O、S、Se、B、Si和P，其中在同一个环系统内，两个或更多个杂原子可以彼此相邻或被一个或多个碳原子，通常是被1到3个原子隔开。那些杂原子通常包含N/NH、O和S.杂环基通常在杂环系统中含有总共一到十个杂原子，条件是杂环系统中任一个环的并非所有骨架原子都是杂原子，其中环中的每个杂原子，在允许的情况下任选地经取代，独立地选自由N/NH、O和S组成的群组，条件是任一个环不含两个相邻的O或S原子。例示性杂环基和以下所定义并与杂环基一起统称为杂环的杂芳基，由以下提供：Paquette,Leo A.；《现代杂环化学原理》(Principles of Modern Heterocyclic Chemistry)(W.A.Benjamin,纽约,1968)，尤其是第1章、第3章、第4章、第6章、第7章和第9章；《杂环化合物的化学：一系列专著》(The Chemistry of Heterocyclic Compounds,A series of Monographs)(JohnWiley&Sons,纽约,1950至今)，尤其是第13卷、第14卷、第16卷、第19卷和第28卷；以及《美国化学会志》(J.Am.Chem.Soc.)1960,82:5545-5473，尤其是5566-5573。
当杂环基用作马库什基团(即取代基)时，杂环基的饱和或不饱和杂环系统与马库什式或更大的部分连接，两者通过所述杂环环的碳或杂原子缔合，其中这种连接不会产生所述碳或杂原子的不稳定的或不被允许的形式氧化态(formal oxidation state)。在所述背景下的杂环基是一价部分，其中将其定义为杂环基的杂环系统是非芳族的，但可以与碳环、芳基或杂芳基环稠合并包括苯基-(即苯并)稠合的杂环烷基部分。
通常，杂环基是碳环基，其中其环烷基环的1、2或3个碳与其所连接着的氢一起被选自由N/NH、O和S组成的群组的杂原子置换，且是C3-C24杂环烷基，更通常是C3-C12或C5-C12杂环烷基，其中下标指示杂环基的杂环系统的骨架原子(包括其碳原子和杂原子)的总数。非限制性杂环基可含有0到2个N原子、0到2个O原子或0到1个S原子或其一些组合，条件是所述杂原子中的至少一个存在于环系统中，其可在碳原子处被一个或两个氧代(＝O)部分取代，如在吡咯烷-2-酮中，或在杂原子处被取代，以便含有氧化部分，如(但不限于)-N(＝O)、-S(＝O)-或-S(＝O)2-。更通常是，杂环烷基包含吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的术语“杂芳基”单独或作为另一术语的一部分是指如本文中所定义的芳基部分、基团或取代基，其中芳基的芳香环的一个或多个但不是所有的芳族碳被杂原子置换。杂芳基通常在杂芳基环系统的环中含有总共一个到四个杂原子，条件是杂芳基中任一个环系统的并非所有骨架原子都是杂原子，所述杂原子在允许的情况下任选地被取代，且具有0到3个N原子、1到3个N原子或0到3个N原子，通常是0到1个O原子和/或0到1个S原子，条件是存在至少一个杂原子。杂芳基可以是单环、双环或多环。单环杂芳基包括C5-C24杂芳基，通常是C5-C12或C5-C6杂芳基，其中下标指示杂芳基的芳香环系统的骨架原子(包括其碳原子和杂原子)的总数。在一些方面，杂芳基是芳基部分，其中母体芳基部分的芳环的碳原子中的一个1、2或3个和其所连接着的氢原子一起被杂原子置换，所述杂原子在允许的情况下任选地被取代，包括N/NH、O和S，条件是芳基部分中任一个芳香环系统的并非所有骨架原子都被杂原子置换，且更通常被氧(-O-)、硫(-S-)、氮(＝N-)或-NR-置换，其中R是-H、保护基或C1-C20烷基、C6-C24芳基，或是以保留环状缀合系统的方式被另一有机部分取代的氮，其中氮、硫或氧杂原子通过与环系统中的相邻原子的π键合或通过杂原子上的孤对电子参与缀合系统。在其它方面，杂芳基是如本文中所定义的芳香化的杂环基。
通常，杂芳基是单环的，其在一些方面具有5元或6元杂芳香环系。5元杂芳基是在其杂芳香环系统内含有1到4个芳族碳原子和必要数量的芳族杂原子的单环C5杂芳基。6元杂芳基是在其杂芳香环系统内含有1到5个芳族碳原子和必要数量的芳族杂原子的单环C6杂芳基。5元杂芳基具有四个、三个、两个或一个芳族杂原子，且6元杂芳基包括具有五个、四个、三个、两个或一个芳族杂原子的杂芳基。C5杂芳基是从母体杂环化合物的芳族碳去除氢原子或在允许的情况下从母体杂环化合物的芳族杂原子去除电子得到的一价部分，所述母体杂环化合物包括吡咯、呋喃、噻吩、恶唑、异恶唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、三唑和四唑。6元C6杂芳基举例来说是从母体芳族杂环化合物的芳族碳去除氢原子或在允许的情况下从母体芳族杂环化合物的芳族杂原子去除电子得到的一价部分，所述母体芳族杂环化合物包含(但不限于)吡啶、哒嗪、嘧啶和三嗪。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的术语“5元含氮杂芳基”单独或作为另一术语的一部分，是指任选经取代的5元杂芳族系统，其是一价的且含有骨架芳族氮原子，且通常是单环杂芳基或与芳基或另一杂芳基环系统稠合以通常形成6,5-稠合环系统，其中5元杂芳族部分可含有一个或多个其它独立选择的杂原子，如N/NH、O或S，所述杂原子在允许的情况下任选地被取代。例示性5-元杂芳基包含噻唑，吡咯，咪唑，恶唑和三唑。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的术语“6元含氮杂芳基”单独或作为另一术语的一部分，是指任选经取代的6元杂芳族系统，其是一价的且含有骨架芳族氮原子，且通常是单环杂芳基或与芳基或另一杂芳基环系统稠合以通常形成6,5-或6,6-稠合环系统，其中6元杂芳族部分可含有一个或多个其它独立选择的杂原子，如N/NH、O或S，所述杂原子在允许的情况下任选地被取代。例示性6元杂芳基包含(但不限于)吡啶，嘧啶和吡嗪。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的术语“杂环基”单独或作为另一术语的一部分，是指如上文所定义的杂环基部分、基团或取代基，其中从不同碳原子去除氢原子或电子(在允许的情况下)或从氮环原子(若存在)去除电子，得到二价部分。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的术语“亚杂芳基”单独或作为另一术语的一部分，是指如上文所定义的杂芳基部分、基团或取代基，其中从不同碳原子去除氢原子或电子(在允许的情况下)或从芳族氮环原子(若存在)去除电子，得到二价部分。“5元含氮杂亚杂芳基”在其杂芳环系统中含有至少一个芳族氮原子，且是二价的且在结构上类似地与如上所描述的5元含氮杂芳基相关。同样，“6元含氮亚杂芳基”是二价的，且在结构上类似地与如上所描述的6元氮杂芳基相关。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“杂烷基”单独或与另一术语组合，是指任选经取代的直链或支链烃，完全饱和或含有1到3个不饱和度，由1到20个碳原子和1到10个、通常1到5个选自由O、N、Si和S(通常是O、N和S)组成的群组的杂原子组成，在允许的情况下任选地经取代，且其中每个氮和硫原子任选被氧化为N-氧化物、亚砜或砜，或其中一个氮原子任选地被季铵化。杂原子O、N、S和/或Si可以位于杂烷基的任何内部位置或杂烷基的任选经取代的烷基的末端位置。非限制性实例包含-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-NH-CH2-CH2-NH-C(O)-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-O-CH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。最多两个杂原子可以是连续的，例如(但不限于)-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。在一些方面，杂烷基是完全饱和的。除非另外指示或通过上下文指示，否则杂烷基通常用其连续的杂原子和其烷基部分的非芳族碳原子的数量来表示。因此，-CH2-CH2-O-CH3和-CH2-CH2-S(O)-CH3均是C4杂烷基，且-CH2-CH＝N-O-CH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3均是C5杂烷基。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“亚杂烷基”单独或与另一术语组合，意指通过从母体杂烷基去除氢原子或杂原子电子以得到二价部分而衍生自杂烷基(如上文所讨论)的二价基团，例如(但不限于)-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于亚杂烷基，其杂原子可以在其任选经取代的烷基链的内部或可以占据其任选经取代的烷基链的一个或两个末端。当亚杂烷基是连接子单元的组分时，除非上下文指出或暗示，否则允许所述组分在连接子单元内的两种取向。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“氨基烷基”单独或与另一术语组合是指具有碱性氮的部分、基团或取代基，所述碱性氮与如上文所定义的亚烷基部分的一个基团末端键合以提供碱性氮未被进一步取代的伯胺或提供碱性胺进一步分别被一个或两个烷基部分取代的仲胺或叔胺，如上所描述，其在一些方面与两个部分所连接的氮一起定义了含有碱性氮作为骨架原子的C3-C8杂环基，通常是C3-C6杂环基。当氨基烷基用作马库什基团(即取代基)时，氨基烷基的亚烷基部分与马库什式连接，两者通过所述部分的sp3碳(即，上述亚烷基的另一个基团末端)缔合。在一些方面，当作为自稳定性连接子单元(LSS)或已经自稳定的连接子单元(LS)的一部分时，氨基烷基是例示性非环状碱性单元。氨基烷基通常用其亚烷基部分的连续碳原子数表示。因此，C1氨基烷基包含(但不限于)-CH2NH2、-CH2NHCH3和-CH2N(CH3)2，且C2氨基烷基包含-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHCH3和-CH2CH2N(CH3)2。
“任选经取代的烷基”、“任选经取代的烯基”、“任选经取代的炔基”、“任选经取代的烷芳基”、“任选经取代的芳烷基”、“任选经取代的杂环”、“任选经取代的芳基”、“任选经取代的杂芳基”、“任选经取代的烷基杂芳基”、“任选经取代的杂芳基烷基”和类似术语是指如本文所定义或公开的烷基、烯基、炔基、烷芳基、芳烷基、杂环、芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂芳基烷基或其它取代基、部分或基团，其中所述取代基、部分或基团的氢原子已经任选地被不同的部分或基团置换，或其中包括那些取代基、部分或基团中的一个的脂环族碳链通过用不同的部分或基团置换所述链的碳原子而中断。在一些方面，烯烃官能团置换烷基取代基的两个连续的sp3碳原子，条件是烷基部分的基团碳不被置换，使得任选经取代的烷基是不饱和的烷基取代基。
在任一个前述取代基、部分或基团中置换氢的任选的取代基是独立地选自由以下组成的群组：芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、氰基、卤素、硝基、氟烷氧基和氨基，包含单取代、二取代和三取代的氨基以及其被保护的衍生物，或是选自由以下组成的群组：-X、-OR'、-SR'、-NH2、-N(R')(Rop)、-N(Rop)3、＝NR'、-CX3、-CN、-NO2、-NR'C(＝O)H、-NR'C(＝O)Rop、-NR'C(＝O)Rop、-C(＝O)R'、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(R')Rop、-S(＝O)2Rop、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(R')Rop、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(R')Rop、-S(＝O)2OR'、-S(＝O)Rop、-OP(＝O)(OR')(ORop)、-OP(OH)3、-P(＝O)(OR')(ORop)、-PO3H2、-C(＝O)R'、-C(＝S)Rop、-CO2R'、-C(＝S)ORop、-C(＝O)SR'、-C(＝S)SR'、-C(＝S)NH2、-C(＝S)N(R')(Rop)2、-C(＝NR')NH2、-C(＝NR')N(R')Rop和其盐，其中每个X独立地选自由卤素：-F、-Cl、-Br和-I组成的群组；且其中每个Rop独立地选自由以下组成的群组：C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C6-C24芳基、C3-C24杂环基、C5-C24杂芳基、保护基和前药部分，或两个Rop与其所连接的杂原子一起定义杂环基；且R'是氢或Rop，其中Rop选自由C1-C20烷基、C6-C24芳基、C3-C24杂环基、C5-C24杂芳基和保护基组成的群组。
通常，任选的取代基是选自由以下组成的群组：-X、-OH、-ORop、-SH、-SRop、-NH2、-NH(Rop)、-NR'(Rop)2、-N(Rop)3、＝NH、＝NRop、-CX3、-CN、-NO2、-NR'C(＝O)H、NR'C(＝O)Rop、-CO2H、-C(＝O)H、-C(＝O)Rop、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NR'Rop、-S(＝O)2Rop、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(R')Rop、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(R')(Rop)、-S(＝O)2OR'、-S(＝O)Rop、-C(＝S)Rop、-C(＝S)NH2、-C(＝S)N(R')Rop、-C(＝NR')N(Rop)2和其盐，其中每个X独立地选自由-F和-Cl组成的群组，Rop通常选自由C1-C6烷基、C6-C10芳基、C3-C10杂环基、C5-C10杂芳基和保护基组成的群组；且R'独立地选自通常由氢、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C3-C10杂环基、C5-C10杂芳基和保护基组成的群组，其独立地选自Rop。更通常是，取代基选自由以下组成的群组：-X、-Rop、-OH、-ORop、-NH2、-NH(Rop)、-N(Rop)2、-N(Rop)3、-CX3、-NO2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)Rop、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRop、-C(＝O)N(Rop)2、-CO2H、-CO2Rop、-C(＝O)H、-C(＝O)Rop、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(Rop)、-C(＝O)N(Rop)2、-C(＝NR')NH2、-C(＝NR')NH(Rop)、-C(＝NR')N(Rop)2、保护基和其盐，其中每个X是-F，Rop独立地选自由C1-C6烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基和保护基组成的群组；且R'选自由氢、C1-C6烷基和保护基组成的群组，其独立地选自Rop。
在一些方面，烷基取代基选自由-NH2、-NH(Rop)、-N(Rop)2、-N(Rop)3、-C(＝NR')NH2、-C(＝NR')NH(Rop)和-C(＝NR')N(Rop)2组成的群组，其中R'和Rop如上文关于R'或Rop基团中的任一个所定义。在那些方面的一些方面，当Rop独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的群组时，R'和/或Rop取代基提供碱性单元(BU)(即，BU的碱性官能团)。如上所描述的亚烷基、碳环基、碳环、芳基、亚芳基、杂烷基、亚杂烷基、杂环基、杂环、杂芳基和亚杂芳基也可以类似地被取代。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“任选经取代的杂原子”是指官能团或其它有机部分内的杂原子，其中杂原子无进一步取代，和/或是指官能团或其它有机部分内的-NH-，其中氢被保留或被适当保持氮原子上的孤对电子的定域的取代基置换。因此，这些取代基包含任选经取代的烷基、芳烷基和杂芳烷基，且可以进一步包含任选经取代的烯基、炔基、芳基、烷芳基和芳基杂烷基，那些术语如本文中所定义，但其包括情况取决于氮孤对电子进入这些取代基的离域量，且在一些方面排除含羰基的取代基，其中所述取代基的羰基官能团与氮原子键合。在一些方面，当如由本发明的实施例所描述的PAB或PAB型部分的可变基团J'是任选经取代的-NH-时，当连接子单元裂解释放J'以实现PAB或PAB型部分的自我牺牲时，如此被取代的氮原子适当保持其氮孤对电子的定位。在其它方面，当如由本发明的实施例所描述的葡萄糖苷酸单元的W'与Y之间的糖苷键的可变基团E'是任选经取代的-NH-部分时，如此被取代的氮原子在其参与Y和W之间的糖苷键时适当保持其氮孤对电子的定位，且为糖苷酶裂解提供识别位点，从而糖苷键的裂解有效地与所述键的自发水解相竞争。
在一些方面，出于所述目的，置换非环状碳链中的碳以提供杂烷基或亚杂烷基的任选的取代基选自由以下组成的群组：-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2-、-OC(＝O)NH-和-NHC(＝O)O，其中-NH-任选地经取代。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“O-连接的部分”、“O-连接的取代基”和类似术语，是指直接通过基团或取代基的氧原子与另一部分连接的基团或取代基。O-连接的基团可以是一价的，包含(但不限于)以下基团：如-OH、乙酰氧基(即-OC(＝O)CH3)、酰氧基(即-OC(＝O)Rb，其中Rb是-H、任选经取代的C1-C20烷基、任选经取代的C3-C20环烷基、任选经取代的C3-C20烯基、任选经取代的C2-C20炔基、任选经取代的C6-C24芳基、任选经取代的C5-C24杂芳基或任选经取代的C3-C24杂环，且还包含一价基团，例如(但不限于)任选经取代的C1-C20烷氧基(即，C1-C20脂族醚)，其中烷基部分是饱和或不饱和的，和其它醚，包含任选经取代的C6-C24芳氧基(芳基-O-)、苯氧基(Ph-O-)、C5-C20杂芳氧基(杂芳基-O-)，和硅烷氧基(即，R3SiO-，其中每个R独立地是任选经取代的C1-C20烷基或C6-C24芳基或C5-C24杂芳基)，和-ORPR，其中RPR是如先前所定义的保护基，或O-连接的基团可以是二价的，包含(但不限于)＝O或-X-(CH2)n-Y-，其中X和Y独立地是S和O，且下标n是2到3，以形成具有与X和Y两个连接的碳的螺环系统。
通常，O-连接的取代基是选自由-OH、-OC(＝O)CH3)、-OC(＝O)Rb、C1-C6饱和烷基醚和C2-C6不饱和醚组成的群组的一价部分，其中Rb通常是任选经取代的C1-C6饱和烷基、C3-C6不饱和烷基、C2-C6烯基或苯基，或选自不包括-OH的那个组。其它例示性O-连接的取代基由本文针对氨基甲酸酯、醚和碳酸酯所公开的定义提供，其中氨基甲酸酯、醚和碳酸酯官能团的一价氧原子与马库什结构或更大的有机部分键合，两者缔合。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“卤素”是指氟、氯、溴或碘，且通常是-F或-Cl。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“保护基”是指这样的部分，其防止其所连接的原子或官能团参与不合需要的反应或大幅降低这种能力。原子或官能团的典型保护基在Greene(1999),《有机合成中的保护基，第3版》(Protective groups inorganic synthesis,3rd ed.),Wiley Interscience中给出。例如氧、硫和氮的杂原子的保护基有时用于最小化或避免其与亲电子化合物的不合需要的反应。其它时候，保护基用于降低或消除未受保护的杂原子的亲核性和/或碱性。受保护的氧的非限制性实例由-ORPR给出，其中RPR是羟基的保护基，其中羟基通常被保护为酯(例如，乙酸酯、丙酸酯或苯甲酸酯)。羟基的其它保护基避免其干扰有机金属试剂或其它强碱性试剂的亲核性，出于所述目的，羟基通常被保护为醚，包含(但不限于)烷基或杂环基醚(例如甲基或四氢吡喃基醚)、烷氧基甲基醚(例如甲氧基甲基醚或乙氧基甲基醚)、任选经取代的芳基醚和硅烷基醚(例如，三甲基硅烷基(TMS)、三乙基硅烷基(TES)、叔丁基二苯基硅烷基(TBDPS)、叔丁基二甲基硅烷基(TBS/TBDMS)、三异丙基硅烷基(TIPS)和[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]-甲基硅烷基(SEM))。氮保护基包含如-NHRPR或-N(RPR)2-中针对伯胺或仲胺的那些保护基，其中RPR中的至少一个是氮原子保护基或两个RPR一起定义氮原子保护基。
当保护基能够在分子中其它地方实现所期望的化学转化所需的反应条件下以及必要时在新形成的分子的纯化期间防止或大体上避免不合需要的副反应或保护基的过早丢失，且可以在不会对所述新形成的分子的结构或立体化学完整性产生不利影响的条件下去除时，保护基适合于保护。作为实例而非限制，合适的保护基可包含先前所描述的用于保护官能团的那些。在一些方面，合适的保护基通常是肽偶联反应中所用的保护基。例如，合适的氮保护基是酸不稳定的氨基甲酸酯保护基，例如叔丁氧羰基(BOC)。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“酯”，是指具有-C(＝O)-O-结构(以定义酯官能团的取代基、部分或基团，其中所述结构的羰基碳原子不与另一个杂原子直接连接，且与氢或其所缔合的有机部分的另一个碳原子直接连接，且其中一价氧原子与同一个有机部分连接于不同碳原子以得到内酯或与一些其它有机部分连接。通常，除酯官能团以外的酯包括或由以下组成：含有1到50个碳原子，通常1到20个碳原子或更通常1到8个碳原子和0到10个，通常是0到2个独立选择的杂原子(例如O、S、N、P、Si，但通常是O、S和N)的有机部分，其中有机部分通过-C(＝O)-O-结构(即通过酯官能团)键合。当酯是马库什结构的取代基或可变基团时，所述取代基通过酯官能团的一价氧原子键合到与其缔合的结构上。在那些情况下，与酯官能团的羰基碳连接的有机部分包括本文所描述的任何一种有机基团，例如C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C6-C24芳基、C5-C24杂芳基、C3-C24杂环基或这些当中任一个的经取代的衍生物，例如，包含1、2、3、4或更多个取代基，其中如本文对任选的取代基所定义的每个取代基是独立选择的。借助于实例而非限制，例示性酯包含乙酸酯、丙酸酯、异丙酸酯、异丁酸酯、丁酸酯、戊酸酯、异戊酸酯、己酸酯(caproate)、异己酸酯、己酸酯(hexanoate)、庚酸酯、辛酸酯、苯乙酸酯或苯甲酸酯，或具有-OC(＝O)Rb结构，其中Rb如对酰氧基O-连接的取代基所定义，且通常选自由甲基、乙基、丙基、异丙基、3-甲基-丙-1-基、3,3-二甲基-丙-1-基和乙烯基组成的群组。如本文所描述的酯取代基是例示性一价O-连接的取代基。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“醚”，是指包括1、2、3、4或更多个，通常是1或2个不是与羰基部分键合的-O-(即，氧基)部分的有机部分、基团或取代基，其中没有两个-O-部分彼此紧邻(即，直接连接)。通常，醚结构由式-O-有机部分构成或组成，其中有机部分如针对于与酯官能团键合的有机部分所述。更通常是，醚部分、基团或取代基具有式-O-有机部分，其中有机部分如本文针对任选经取代的烷基所述。当醚用作马库什基团(即醚取代基)时，醚官能团的氧与马库什式连接，两者缔合。当醚用作马库什基团中的取代基时，它有时被称为“烷氧基”基团，其为例示性O-连接的取代基。C1-C20烷氧基包括C1-C4醚取代基，例如但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和烯丙氧基(即-OCH2CH＝CH2)。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“酰胺”，是指具有R-C(＝O)N(Rc)-或-C(＝O)N(Rc)2结构的任选经取代的部分，其中没有其它杂原子与羰基碳直接连接，且其中独立选择的Rc是氢、保护基或有机部分，其中有机部分如本文针对与酯官能团键合的有机部分所描述，且通常是任选经取代的C1-C20烷基。通常，氢或独立地选自Rc的有机部分与酰胺官能团键合，其中有机部分也如本文针对与酯官能团键合的有机部分所描述。当与有机部分键合时，所得结构由有机部分-C(＝O)N(Rc)2或Rc-C(＝O)N(Rc)-有机部分表示。当酰胺被叙述为是马库什结构的可变基团时，酰胺官能团的酰胺氮原子或羰基碳原子与所述结构键合。酰胺通常通过使酰卤、例如酰氯与含有伯胺或仲胺的分子缩合来制备。或者，使用肽合成领域中众所周知的酰胺偶联反应，其时常通过含羧酸分子的活性酯进行。通过肽偶联方法进行的酰胺键的例示性制备提供于以下文献中：Benoiton(2006)《肽合成化学》(Chemistry of peptide synthesis),CRC出版社；Bodansky(1988)《肽合成实用教材》(Peptide synthesis:A practical textbook)斯普林格出版社(Springer-Verlag)；Frinkin M.等人,《肽合成》(Peptide Synthesis)《生物化学年鉴(Ann.Rev.Biochem.)(1974)43:419-443。用于制备活化羧酸的试剂提供于Han等人,《有机合成中肽偶联剂的最新发展》(Recent development of peptide coupling agents in organic synthesis)《四面体》(Tet.)(2004)60:2447-2476中。
如本文所用的“碳酸酯”意指含有-O-C(＝O)-O-结构(其定义碳酸酯官能团)的取代基、部分或基团。通常，如本文所用的碳酸酯基由有机部分构成，其中有机部分如本文针对与酯官能团键合，通过-O-C(＝O)-O-结构键合的有机部分所描述，例如，有机部分-O-C(＝O)-O-。当碳酸酯用作马库什基团(即取代基)时，碳酸酯官能团的一价氧原子中的一个与跟其缔合的马库什式连接，且另一个与如先前针对与酯官能团键合的有机部分所描述的有机部分的碳原子键合。在这些情况下，碳酸酯是例示性O-连接的取代基。
如本文所用的“氨基甲酸酯”意指含有由-O-C(＝O)N(Rc)-或-O-C(＝O)N(Rc)2或-O-C(＝O)NH(任选经取代的烷基)或-O-C(＝O)N(任选经取代的烷基)2表示的任选经取代的氨基甲酸酯官能团结构的取代基、部分或基团，其中任选经取代的烷基是例示性氨基甲酸酯官能团取代基，其中Rc和任选经取代的烷基是独立选择的，其中独立选择的Rc是氢、保护基或有机部分，其中有机部分如本文针对与酯官能团键合的有机部分所描述且通常是任选经取代的烷基。通常，如本文所用的氨基甲酸酯基另外由独立地选自Rc的有机部分构成，其中有机部分如本文针对与酯官能团键合，通过-O-C(＝O)-N(Rc)-结构键合的有机部分所描述，其中所得结构具有下式：有机部分-O-C(＝O)-N(Rc)-或-O-C(＝O)-N(Rc)-有机部分。当氨基甲酸酯用作马库什基团(即取代基)时，氨基甲酸酯官能团的一价氧(O-连接)或氮(N-连接)与跟其缔合的马库什式连接。氨基甲酸酯取代基的连接是明确说明的(N-连接或O-连接)或隐含在提到此取代基的上下文中。本文所描述的O-连接的氨基甲酸酯是例示性一价O-连接的取代基。在一些方面，氨基甲酸酯官能团将药物单元与自我牺牲型间隔单元的PAB或PAB型自我牺牲部分相互连接，并通过在第一间隔单元自我牺牲之后经历自发分解以释放CO2和D作为药物化合物，充当第二自我牺牲型间隔单元。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“抗体”是指以最广泛的含义使用且特别涵盖完整的单克隆抗体、多克隆抗体、单特异性抗体、多特异性抗体(例如，双特异性抗体)以及展现所期望的生物活性的抗体片段，条件是抗体片段具有必要数量的与必要数量的药物-连接子部分共价连接的位点。抗体的天然形式是四聚体，且由两对相同的免疫球蛋白链组成，每对具有一条轻链和一条重链。在每对中，轻链和重链可变区(VL和VH)一起主要负责与抗原的结合。轻链和重链可变结构域由被三个高变区中断的框架区组成，高变区也被称为“互补决定区”或“CDR”。恒定区可被免疫系统识别并与免疫系统相互作用(参见例如，Janeway等人,(2001),《免疫生物学，第5版》(Immunol.Biology,5th ed.),纽约加兰出版社(Garland Publishing,New York))。抗体可以属于任何类型(例如，IgG、IgE、IgM、IgD和IgA)、类别(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)或亚类。抗体可以衍生自任何合适的物种。在一些实施例中，抗体是人源或鼠源抗体。抗体可以是例如人类抗体、人源化抗体或嵌合抗体。抗体或其抗体片段是作为配体单元并入本发明的LDC中的例示性靶向剂，且在这些情况下有时被称为抗体配体单元。
在一些方面，抗体选择性地且特异性地与过度增殖或被过度刺激的哺乳动物细胞(即，异常细胞)上的表位结合，其中与正常细胞相比，表位优先由异常细胞展示或对异常细胞更具特征性，或与未集中到异常细胞的正常细胞相比，表位优先展示在异常细胞附近且为异常细胞附近所特有的或对异常细胞附近的正常细胞更具特征性。在那些方面，哺乳动物细胞通常是人类细胞。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“单克隆抗体”是指从大体上均质性抗体群体获得的抗体，即除了可能少量存在的可能天然存在的突变或糖基化模式的差异之外，构成所述群体的各个抗体是相同的。单克隆抗体(mAb)是高度特异性的，针对单个抗原位点。修饰语“单克隆”指示抗体的特征是从大体上均质性抗体群体获得的，且不应理解为需要通过任何特定方法产生抗体。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“抗体片段”是指完整抗体中包含所述完整抗体的抗原结合位点或可变区且仍然能够结合完整抗体的同源抗原的部分。抗体片段的实例包括Fab、Fab'、F(ab')2和Fv片段、双抗体、三抗体、四抗体、线性抗体、单链抗体分子、scFv、scFv-Fc、由抗体片段形成的多特异性抗体片段、由Fab表达文库产生的片段或任何上述抗体的免疫特异性结合靶抗原(例如，癌细胞抗原、免疫细胞抗原、病毒抗原或微生物抗原)的表位结合片段。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“细胞毒活性”是指NAMPTi化合物或其衍生物的细胞杀伤效果或抗存活效果，或是指配体-药物缀合物或具有NAMPT药物单元的配体药物缀合物的胞内代谢物。细胞毒活性可以表示为IC50值，其是每单位体积的浓度(摩尔或质量)，在此时，一半细胞在NAMPTi化合物或其衍生物存在下或在具有NAMPT药物单元的配体-药物缀合物存在下将细胞温育一段确定的时间后存活。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“细胞生长抑制活性”是指NAMPTi化合物、配体-药物缀合物或具有NAMPT药物单元的配体-药物缀合物的胞内代谢物的抗增殖效果，其生物有效性不依赖于细胞杀伤，但其效果是由于对过度增殖细胞、被过度刺激的免疫细胞或其它异常的或不合需要的细胞的细胞分裂的抑制。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的术语“特异性结合(Specificbinding)”和“特异性地结合(specifically binds)”是指抗体、其片段或作为配体药物缀合物中的靶向部分的抗体配体单元，其能够以选择性方式与其对应的被靶向抗原结合而不与许多其它抗原结合。通常，抗体或其片段以至少约1×10-7M，且优选约1×10-8M到1×10- 9M、1×10-10M或1×10-11M的亲和力结合其被靶向抗原，且其与所述预定抗原的结合亲和力是其与不是紧密相关抗原的非特异性抗原(例如，BSA、酪蛋白)的结合亲和力的至少两倍，其中当作为抗体配体单元并入配体药物缀合物中时，大体上保留了所述亲和力。
除非另有说明或通过上下文暗示，“配体-药物缀合物”在本文使用所述术语时，是指衍生自靶向剂的配体单元和NAMPT药物单元(D)的化合物或这类化合物的集合，所述NAMPT药物单元在从配体药物缀合物化合物释放后提供NAMPTi化合物或其衍生物，其中配体药物缀合物的靶向配体单元选择性地与其同源被靶向部分结合。在一些情况下，配体药物缀合物化合物的集合被称作配体药物缀合物组合物，其中个别配体药物缀合物化合物主要区别于与每个配体单元键合的NAMPT药物单元的数量或配体单元上结合NAMPT药物单元的位置。在其它情况下，术语配体药物缀合物适用于组合物的个别成员(即，配体药物缀合物化合物)。
除非另有说明或通过上下文暗示，否则在本文中所用的“靶向剂”，是指试剂，即，其能够选择性地与靶向部分结合，且当作为配体单元并入配体药物缀合物时，或当配体药物缀合物的配体单元在结构上与靶向剂相对应时，其基本上保留了所述能力，使得靶向配体单元是缀合物的靶向部分。在一些方面，靶向剂是与异常细胞特有的可接近抗原或是发现有这些细胞的周围环境特有的可接近抗原特异性结合的抗体。在其它方面，靶向剂是一种受体配体，其与异常细胞或其它不合需要的细胞所特有的或上面丰度较大的可接近受体特异性结合，或与发现有异常细胞的周围环境细胞所特有的可接近受体特异性结合。通常，靶向剂是如本文中所定义的抗体，其选择性地与异常哺乳动物细胞的被靶向部分结合，更通常是异常人类细胞的被靶向部分。
如本文所定义的“被靶向部分”是由靶向剂选择性识别的部分、或配体药物缀合物的靶向部分，其是其配体单元。在一些方面，与正常细胞或通常不存在异常细胞的这类细胞的环境相比，被靶向部分以更大的丰度存在于异常细胞之上、之内或附近。在一些方面，被靶向部分是可被抗体选择性结合的可接近抗原，抗体是作为抗体配体单元被并入或在结构上与配体药物缀合物中的配体单元对应的例示性靶向剂。在其它方面，靶向部分是细胞外可接近的细胞膜受体的配体的靶向部分，所述受体可以在结合由并入所述受体配体或在结构上与所述受体配体对应的配体药物缀合物的配体单元提供的同源靶向部分时内化，或能够在结合细胞表面受体之后被动转运或促进性转运配体药物缀合物化合物。在一些方面，被靶向部分存在于异常哺乳动物细胞上或存在于这种异常细胞的环境所特有的哺乳动物细胞上。在一些方面，被靶向部分是异常哺乳动物细胞的抗原，更通常是异常人细胞的被靶向部分。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“靶细胞”、“被靶向的细胞”或类似术语是预期的细胞，配体药物缀合物被设计成与其相互作用，以便抑制异常细胞的增殖或其它不合需要的活性。在一些方面，被靶向的细胞是过度增殖细胞或被过度活化的免疫细胞，其是例示性异常细胞。通常，那些异常细胞是哺乳动物细胞，且更通常是人类细胞。在其它情况下，被靶向的细胞在异常细胞附近内，使得配体药物缀合物对附近细胞的作用对异常细胞或不合需要的细胞具有预期效果。例如，附近的细胞可以是肿瘤的异常脉管系统所特有的上皮细胞。配体药物缀合物化合物或这类化合物的组合物对那些血管细胞的靶向，将对这些细胞具有细胞毒性或细胞生长抑制效果，认为这会抑制营养物向肿瘤附近的异常细胞递送，从而间接地对这些细胞具有细胞毒性或细胞生长抑制效果，和/或将通过在这些细胞附近释放其NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或衍生物，而对附近异常细胞具有直接的细胞毒性或细胞生长抑制效果。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的术语“抗原”是能够与未缀合抗体或其片段，或与由抗体配体单元(其并入非缀合抗体或在结构上与非缀合抗体对应)构成的抗体药物缀合物化合物选择性结合的部分。在一些方面，与正常细胞相比，抗原是优先由异常细胞展示的细胞外可接近的细胞表面蛋白、糖蛋白或碳水化合物。在一些情况下，展示抗原的异常细胞是哺乳动物中的过度增殖细胞。在其它情况下，展示抗原的异常细胞是哺乳动物中的被过度活化的免疫细胞。在其它方面，由抗体药物缀合物化合物的抗体配体单元特异性结合的抗原，存在于哺乳动物中的过度增殖细胞或被过度活化的免疫细胞的特定环境中，相比于没有这类异常细胞的通常由正常细胞所体验的环境而言。在又其它方面，细胞表面抗原在抗体药物缀合物组合物的化合物选择性结合后能够内化。与ADC可接近细胞表面的过度增殖细胞相关的抗原包含例如但不限于CD19、CD70、CD30、CD33、NTB-A、αvβ6和CD123。
除非另有说明或通过上下文暗示，否则“抗体药物缀合物”在本文使用所述术语时是指配体药物缀合物，其中所述缀合物的靶向部分是抗体，其中呈抗体配体单元形式的抗体与NAMPT药物单元D缔合，通常是通过插入连接子单元。在一些方面，所述术语是指具有相同抗体配体单元(除先前所描述的在抗体序列和结构上的变异体以外)、NAMPT药物单元和连接子单元，但对每个抗体来说具有可变的负载或连接子-药物部分分布的缀合物化合物的集合(即，群体或多个)(例如，当多个这种化合物中的任何两个抗体药物缀合物化合物的NAMPT药物单元的数量相同但其与靶向部分的连接位点的位置不同时)。在那些方面，抗体药物缀合物由抗体药物缀合物组合物的缀合物化合物的平均药物连接子或NAMPT药物单元负载/抗体配体单元描述，这分别取决于连接子单元内分支的存在与否。从本文所描述的方法获得的抗体药物缀合物组合物具有通式Ab-(LR-LO-D)p，其中Ab是抗体配体单元，下标p是与抗体配体单元连接的药物连接子部分或NAMPT药物单元的平均数量，且LR-LO定义连接子单元，其中LR是一级连接子，且之所以如此命名，是因为所述组分需要存在于抗体药物缀合物的连接子单元中，且其中LO是任选的二级连接子，其在存在时对酶促(例如，蛋白酶或糖苷酶)或非酶促(例如，还原性或水解性)裂解敏感，从而实现释放NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物。在一些方面，所述裂解在异常环境中增强，或在组合物的抗体药物缀合物化合物在其靶向抗体配体单元与其同源抗原结合时的胞内内化之后发生。在本文公开的广义抗体药物缀合物的结构，D是NAMPT药物单元，其中所述NAMPT药物单元在酶促或非酶促作用之后释放于LO上，作为NAMPTi化合物或其衍生物，当LO存在或在LR与D之间具有键时，当LO不存在且下标p是在约2到约20或约2到约16或约2到约10范围内的数字且在一些方面是约2，约4或约8时。组合物的抗体药物缀合物化合物由相同的通式描述，其中下标p被p'置换，其中p'是2到20或2到16或2到10范围内的整数，且在一些方面是2、4或8。
来自缀合反应的制剂中每个配体单元的NAMPT药物单元或药物连接子部分的平均数量，可以通过常规方法表征，如质谱分析、ELISA分析、HIC和/或HPLC。在一些情况下，均质性配体-药物缀合物的分离、纯化和表征可以通过例如反相HPLC或电泳的方法实现，其中p是具有其它药物负载的配体药物缀合物化合物的特定值(即，p变成p')。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的术语“配体单元”是指与其同源被靶向部分选择性结合且并入有靶向剂的结构的配体药物缀合物的靶向部分。配体单元(L)包含(但不限于)受体配体、细胞表面抗原的抗体和转运蛋白底物的配体单元。在一些方面，与正常细胞相比，将被配体药物缀合物化合物结合的受体、抗原或转运蛋白以更大的丰度存在于异常细胞上。在其它方面，与远离异常细胞位点的正常细胞相比，将被配体药物缀合物化合物结合的受体、抗原或转运蛋白以更大的丰度存在于异常细胞附近的正常细胞上。本发明的实施例进一步描述了配体单元的各个方面，包含抗体配体单元。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的术语“连接子单元”是指配体药物缀合物中插入NAMPT药物单元(D)与配体单元(L)之间并与其共价连接的有机部分，如那些术语在本文中所定义。连接子单元(LU)由以下构成：是所述单元的必需组分的一级连接子(LR)；和在一些方面存在于配体药物缀合物化合物的药物连接子部分或药物连接子化合物内的LR与D之间的任选二级连接子(LO)。在一些方面，LR由琥珀酰亚胺(M2)或琥珀酸酰胺(M3)部分构成，且有时进一步由配体药物缀合物的连接子单元内的碱性单元构成，且在其它方面，LR是由马来酰亚胺(M1)部分构成，且有时进一步由药物连接子化合物的连接子单元内的碱性单元构成。由于如本文所描述的药物连接子化合物有时由马来酰亚胺(M1)部分构成，所以通过靶向剂的反应性硫醇官能团，通过其硫醇官能团与M1的马来酰亚胺环系统的迈克尔加成(Michael addition)，这种药物连接子化合物发生了靶向剂的连接，产生配体单元。当靶向剂是抗体时，在一些方面，反应性硫醇由抗体的半胱氨酸硫醇基团提供。作为所述加成的结果，配体药物缀合物化合物的连接子单元含有具有硫代取代的琥珀酰亚胺环系统的琥珀酰亚胺(M2)部分。由于存在非环状或环状碱性单元作为自稳定性连接子(LSS)的一部分，其中配体药物缀合物内的LR是LSS，因此在受控条件下所述环系统的后续水解产生琥珀酸-酰胺(M3)部分，其是已经自稳定的连接子(LS)的组分，如本文进一步描述。结果，配体药物缀合物化合物中的LSS被水解，从而LR变为LS。由于如本文进一步描述的碱性单元(BU)适当地接近琥珀酰亚胺环系统，因此所述水解是可控的。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的术语“一级连接子”是指连接子单元(LU)的所需组分，且对于配体药物缀合物和药物连接子，本发明的化合物是自稳定性(LSS)连接子或已经自稳定的(LS)连接子，如本文进一步所描述。药物缀合物化合物或配体药物缀合物(LDC)中的LSS一级连接子的特征分别在于马来酰亚胺(M1)或琥珀酰亚胺(M2)部分，而LDC中的LS一级连接子的特征在于琥珀酸酰胺(M3)部分。本发明的LSS或LS一级连接子的特征还在于与M1或M2的马来酰亚胺或琥珀酰亚胺环系统的酰亚胺氮或M3的酰胺氮键合的C1-C12亚烷基部分，其中在一些方面，亚烷基部分被非环状碱性单元取代，且可以进一步被任选的取代基取代，或在其它方面，其并入有环状碱性单元且任选地被取代。具有LSS一级连接子的药物连接子化合物通常以通式表示为LSS-LO-D，而具有LSS一级连接子的配体药物缀合物通常以通式表示为L-(LSS-LO-D)p，其中可变基团如本文先前所定义。
药物连接子化合物中LSS的马来酰亚胺(M1)部分能够与靶向剂的硫醇官能团反应，以在配体药物缀合物的LSS一级连接子中形成硫代取代的琥珀酰亚胺部分(M2)，其中硫代取代基是并入有靶向剂结构或对应于靶向剂结构的配体单元，其中配体单元通过来自靶向剂的硫醇官能团中的一个的硫原子与M2键合。作为所述反应的结果，靶向剂与一级连接子(LR)共价键合作为配体单元。M2随后水解，产生LS一级连接子，其中M2是琥珀酸酰胺部分(M3)。所述连接子部分可以两种区域异构体(M3A和M3B)的混合物形式存在，这取决于琥珀酰亚胺环系统的两个羰基水解的相对反应性。具有LS一级连接子的配体药物缀合物通常以通式表示为L-(LS-LO-D)p，其中可变基团如本文先前所描述。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“二级连接子”是指连接子单元(LU)中的有机部分，其中二级连接子(LO)是所述单元的任选组分，其将药物单元与一级连接子(LR)相互连接，在一些方面一级连接子是药物连接子化合物中或配体药物缀合物的自稳定性(LSS)连接子，或在LSS水解后，配体药物缀合物的已经自稳定的(LS)连接子。通常，当存在时，LR通过在两个连接子单元组分之间共用的杂原子或官能团与LO连接。对于配体药物缀合物或药物连接物化合物的一些方面，LO存在且与LR和NAMPT药物单元(D)共价连接。对于那些方面中的一些方面，LO由具有PAB或PAB型部分的自我牺牲型间隔单元(Y)和肽可裂解单元构成。在那些方面，W、Y和D以线性构型排列，如由-W-Yy-D所表示，其中W是肽可裂解单元，下标y是1或2，其中与W键合的Y是PAB或PAB型自我牺牲型间隔单元。在涉及PAB或PAB型部分的其它方面，W是葡萄糖苷酸单元，其中具有PAB或PAB型自我牺牲部分的自我牺牲型间隔单元通过糖苷可裂解键与碳水化合物部分(Su)连接，其中在涉及PAB或PAB型部分的其它方面，LO进一步由葡萄糖苷酸单元构成，其中具有PAB或PAB型自我牺牲型部分的自我牺牲型间隔单元通过糖苷可裂解键与碳水化合物部分(Su)连接，其中碳水化合物部分和将Su与Y连接的糖苷杂原子(E')有时被称作W'，因此W'、Y和D以正交构型排列，如由-Yy(W')-D所表示，其中Y(W')-是W，其中W是葡萄糖苷酸单元，下标y是1或2，且与W'键合的Y是自我牺牲型间隔单元。
在那些方面的任一方面，当LU与多于一个药物单元连接时，二级连接子还包含第一任选的延伸物单元(A)和/或分支单元(B)。当存在时，第一任选的延伸物单元(A)将LR与二级连接子的其余部分相互连接，任选地通过中间的B，这取决于其存在或不存在，或当LR是LSS或LS时将LR与D相互连接，任选地通过AO，其中AO是LSS或LS的组分，通过-W-Yy-或-Yy(W')-，其中与W或W'共价连接的Yy的Y是具有PAB或PAB型部分的自我牺牲型间隔单元。
在其它方面，不存在PAB或PAB型自我牺牲型间隔单元，例如当D直接与W连接时，且W是肽可裂解单元，使得LU具有-Aa-W-Yy-D结构，其中下标y是0，其中Yy被来自与LU连接的NAMPT药物单元组分的任选经取代的杂原子置换，或下标y是1，其中Y是任选经取代的杂原子或官能团，其中后者可能能够自我牺牲，且因此应被认为是自我牺牲型间隔单元，或Y是在蛋白酶作用于W之后不进行自我牺牲的间隔单元，或下标y是2，其中Yy是-Y-Y'-且是来自对于下标y是1所叙述的那些的独立选择的Y组分的组合。在又其它方面，其中W是肽可裂解单元或葡萄糖苷酸单元(即，W是-Y(W')-)，其中Y是PAB型自我牺牲型间隔单元，第二间隔单元(Y')不存在或可能存在，其中在一些方面后者可能是官能团，其可能能够自我牺牲且从而被视为自我牺牲型间隔单元，或后者可能是具有PAB或PAB型自我牺牲部分的第二自我牺牲型间隔单元，因此LU例如具有结构-Aa-W-Y-Y'-D或-Aa-Y(W')-Y'-D，其中W是可被蛋白酶裂解的肽可裂解单元，且W'是通过可被葡糖苷酶裂解的糖苷键的杂原子(E')与Y键合的碳水化合物部分(Su)。有时，第二自我牺牲型间隔单元(Y')不是PAB或PAB型自我牺牲型间隔单元，如氨基甲酸酯官能团或亚甲基氨基甲酸酯单元，如其它地方所述，两者都能够自我牺牲。在其它方面，第二间隔单元(Y')不进行自我牺牲，从而释放具有结构Y'-D的NAMPTi衍生物，其可进行进一步的酶促或非酶促加工以释放D作为NAMPTi化合物。在所有那些方面，LU一般由-Aa-W-Yy-D表示，其中W是肽可裂解单元且下标y是0、1或2，或W是式-Y(W')-的葡萄糖苷酸单元且下标y是1或2，其中Yy的一个Y存在于-Y(W')-中。
在一些方面，LDC或药物连接子化合物内的LO由自我牺牲型间隔单元构成，所述自我牺牲型间隔单元直接通过共用的任选经取代的杂原子或间接通过充当第二间隔单元的官能团与NAMPT药物单元共价连接，其中所述间隔单元可能进行或可能不进行自我牺牲，使得呈肽可裂解单元的W或葡萄糖苷酸单元的W'，在与远离异常细胞或这类细胞的环境的正常细胞相比，更可能在异常细胞内或附近的条件下进行裂解。由于呈肽可裂解单元的W或葡萄糖醛酸单元的W'与第一自我牺牲型间隔单元连接，对W/W'的酶促作用导致第一自我牺牲型间隔单元碎裂，随后如果所述单元也能够自我牺牲，同时释放Y'-D或D作为NAMPTi化合物或其衍生物，那么第二间隔单元碎裂。
在其它方面，配体药物缀合物或药物连接子化合物的LO由第二自我牺牲型间隔单元构成，所述第二自我牺牲型间隔单元与第一自我牺牲型间隔单元共价连接，使得呈肽可裂解单元形式的W或葡萄糖苷酸单元的W'，在更可能在远离异常细胞的异常细胞内进行的条件下裂解，导致第一和第二自我牺牲型间隔单元依次碎裂，导致释放D作为NAMPTi化合物或其衍生物。或者，与远离异常细胞位点的正常细胞的环境相比，所述裂解可以在那些细胞附近发生。通常，第一自我牺牲型间隔单元的所述碎裂通过如本文所描述的其PAB或PAB型部分的1,6-消除而发生，且在这之后是氨基甲酸酯官能团或亚甲基氨基甲酸酯(MAC)单元的碎裂，如本文所描述，其中所述官能团或MAC单元用作第二自我牺牲型间隔单元。
二级连接子(LO)当与仅同一个NAMPT药物单元连接的连接子单元中的D键合时，通常由(1)或(2)的结构表示：
其中可变基团如本文中所定义。在本发明的一些方面，结构(1)中的Yy由如本文所描述的PAB或PAB型自我牺牲型间隔单元(Y)构成或组成，其中其PAB或PAB型部分被呈肽可裂解单元形式的W和D取代。在本发明的其它方面，结构(2)中的Yy由如本文所描述的自我牺牲型间隔单元的PAB或PAB型部分构成或组成，其中其PAB或PAB型部分被葡萄糖苷酸单元的W'和D取代，且在配体药物缀合物或药物连接子化合物中，所述部分进一步分别被-LR-Aa-(其中LR与配体单元(L)键合)或LR-Aa-取代。
通常，具有结构(1)的二级连接子，其中下标a是0或1，且下标y和w各自是1且下标y是1或2，由以下表示：
其中如果下标y是1，那么上式的Y'被来自与LU键合的NAMPT组分的任选经取代的杂原子置换，所述LU由结构(1)构成；且二级连接子，其具有结构(2)，其中下标a是0或1，且下标y是1或2，由以下表示：
其中如果下标y是1，那么上式的Y'被来自与LU键合的NAMPT组分的任选经取代的杂原子置换，所述LU由结构构成；且当下标y是2时，Y'是Y与D之间共用的任选经取代的官能团，或第二自我牺牲部分，如当共用官能团是任选经取代的氨基甲酸酯时；或Y'是MAC单元，且其中J'、V、Z1、Z2、Z3、R'、R8和R9如在针对PAB或PAB型自我牺牲型间隔单元的实施例中所定义，且E'和Su如在针对式-Y(W')-的葡萄糖苷酸单元的实施例中所定义，其中结构(1)的二级连接子中的中心亚(杂)芳基上的Aa-W-J'-和-C(R8)(R9)-Y'-D取代基在彼此的邻位或对位，或结构(2)的二级连接子中的中心亚(杂)芳基上的-E'-Su(即，W')和-C(R8)(R9)-Y'-D取代基在彼此的邻位或对位。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“马来酰亚胺部分”是指当LR是自稳定性连接子(LSS)时一级连接子(LR)的组分。马来酰亚胺部分(M1)能够通过靶向剂的反应性硫醇官能团参与迈克尔加成(即1,4-缀合加成)，得到硫代取代的琥珀酰亚胺(M2)部分，其中硫代取代基是配体单元，其并入有如本文在配体药物缀合物组合物或其缀合物化合物中所描述的靶向剂的结构或与所述结构对应。药物连接子化合物的M1部分通过其酰亚胺氮与一级连接子(LR)的其余部分连接。除酰亚胺氮外，M1部分通常是未被取代的，但可以在其马来酰亚胺环系统的环双键处不对称取代。这种取代可导致靶向剂的反应性硫醇与马来酰亚胺环系统的位阻较小或较缺电子的双键碳(取决于更占优势的贡献)的区域化学(regiochemically)优选的缀合加成。通常，所述缀合加成产生琥珀酰亚胺(M2)部分，其通过来自由靶向剂提供的硫醇官能团的硫原子被配体单元硫代取代。
当存在于自稳定性连接子(LSS)中时，硫代取代的琥珀酰亚胺(M2)部分的琥珀酰亚胺环系统的控制水解可以提供已经自稳定的连接子(LS)中的琥珀酸-酰胺(M3)部分的区域化学异构体，这是因为其被硫代取代基不对称取代。那些异构体的相对量至少部分地是因为M2的两个羰基碳的反应性差异，这种差异部分是因为M1前体中存在的任何取代基。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“琥珀酰亚胺部分”是指自稳定性连接子(LSS)的组分，自稳定性连接子(LSS)又是配体药物缀合物的连接子单元的组分，且由靶向剂的硫醇官能团与药物连接子化合物中的马来酰亚胺部分(M1)的马来酰亚胺环系统的迈克尔加成产生。因此，琥珀酰亚胺(M2)部分包含硫代取代的琥珀酰亚胺环系统，其通过一级连接子的任选经取代的C1-C12亚烷基部分使其酰亚胺氮被一级连接子的其余部分取代，其中所述部分并入有环状碱基单元或被如其它地方所描述的非环状碱性单元取代，且任选地被可能已经存在于M1前体上的取代基取代。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“琥珀酸-酰胺部分”是指配体药物缀合物内的连接子单元的已经自稳定的连接子(LS)的组分，且具有琥珀酰胺半酸的结构，其酰胺氮被LS的另一个组分取代，其中所述组分是任选经取代的C1-C12亚烷基部分，其并入有环状碱性单元或被非环状碱性单元取代，且进一步被L-S-取代，其中L是并入有靶向剂的配体单元，且S是来自所述靶向剂的硫原子。因此，琥珀酸-酰胺部分具有游离羧酸官能团和酰胺官能团，其氮杂原子与一级连接子的其余部分连接，且在羧酸或酰胺官能团的α碳上被L-S-取代。琥珀酸-酰胺(M3)部分由自稳定性一级连接子中的琥珀酰亚胺(M2)部分的硫代取代的琥珀酰亚胺环系统产生，由碱性单元帮助其羰基氮键中的一个通过水解而发生断裂。在不受理论束缚的情况下，可以认为，上述产生琥珀酸-酰胺(M3)部分的水解提供了配体药物缀合物中的连接子单元，其不太可能因为其靶向配体单元通过硫代取代基的消除发生缀合而过早丢失。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“自稳定性连接子”是指配体药物缀合物中的连接子单元的一级连接子中的含M2组分，或是药物缀合物化合物中的连接子单元的含M1组分，其中所述组分是通过在对应自稳定性连接子(LSS)的受控水解条件下转化，已经自稳定的连接子(LS)的含M2组分的前体。LSS的碱性单元组分促进了水解，使得最初由LSS构成的配体药物缀合物由于其连接子单元(LU)而变得更能抵抗其配体单元的过早丢失，其现在由LS构成。除了其M1或M2部分之外，LSS部分由AR构成，所述AR是必需的延伸物单元，且任选地与AO组合，在一些方面，由任选经取代的C1-C12亚烷基部分构成，所述亚烷基部分并入有环状碱性单元或被非环状碱性单元取代，M1或M2以及LU的其余部分与其共价连接。
在本发明的上下文中，药物连接子化合物的LSS在其并入作为药物连接子部分的配体药物缀合物化合物之前含有马来酰亚胺(M1)部分和AR，通过所述马来酰亚胺部分，与作为配体单元的靶向剂连接。在一些方面，BU的C1-C12亚烷基部分与药物连接子化合物中的M1的马来酰亚胺环系统的酰亚胺氮连接，且与连接子单元的其余部分连接，后者任选地通过LSS的AO发生。在那些方面的一些方面，AO由任选经取代的吸电子杂原子或官能团组成或构成，在本文中称为水解增强(HE)单元，其在一些方面，除了BU之外，可以提高配体药物缀合物化合物的对应LSS中的M2部分的水解速率。在将药物连接子化合物并入配体药物缀合物中后，LSS现在含有被配体单元硫代取代的马来酰亚胺(M2)部分(即，配体单元连接通过靶向剂的反应性硫醇与M1的马来酰亚胺环系统的迈克尔加成发生)。
在一些方面，环化的碱性单元(cBU)在结构上对应于非环状碱性单元，其通过与所述单元的碱性氮进行形式环化，使得环状碱性单元结构作为螺C4-C12杂环基被并入AR中。在这类构建体中，螺碳与M1的马来酰亚胺酰亚胺氮连接，且因此与M2中的所述氮连接，且任选地通过AO进一步与连接子单元的其余部分连接，在一些方面，AO是水解增强(HE)单元。在所述方面，环状BU有助于M2的琥珀酰亚胺部分，以定性地类似于非环状碱性单元的方式，水解成其由M3表示的对应的开环形式，其也可通过HE来增强。
在一些方面，根据本发明的药物连接子化合物或配体药物缀合物中的LSS部分可以分别由通式M1-AR(BU)-AO-或-M2-AR(BU)-AO-表示，其中AR(BU)是所需的并入有环状碱性单元的延伸物单元(AR)或被非环状碱性单元取代，M1和M2分别是马来酰亚胺和琥珀酰亚胺部分，且AO是第二任选的延伸物单元，其在一些方面由HE组成或构成。
例示性LSS结构是通式1A的那些结构，其中这些结构存在于例示性配体药物缀合物化合物中，如由以下所表示：
其中虚线曲线指示任选的环化，因此当存在时，BU是环状碱性单元，或当BU是非环状碱性单元时，[C(Rd1)Rd1)]q-[HE]部分是式1的AO，其中存在AO，其中HE是任选的水解增强单元，下标q是0或1到6范围内的整数，每个Rd1独立地选自由氢和任选经取代的C1-C6烷基组成的群组，或Rd1中的两个、其所连接的碳原子和任何中间的碳原子定义任选经取代的C3-C8碳环基，且其余Rd1(如果有的话)独立地是氢或任选经取代的C1-C6；和Ra2是任选经取代的C1-C12烷基，其在环状碱性单元中与BU和Ra2所连接的碳原子一起定义具有骨架仲或叔碱性氮原子的任选经取代的螺C4-C12杂环基，使得与其中Ra2是氢且BU被氢置换的对应缀合物相比，环状碱性单元能够提高所示琥珀酰亚胺(M2)部分的水解速率，以在合适的pH下提供琥珀酸酰胺(M3)部分，和/或大体上保持对应缀合物的水解速率的增加，在所述对应缀合物中，Ra2是氢，且BU是前述缀合物(其中Ra2是氢且BU被氢置换)上的非环状BU。
其它例示性LSS结构是通式IB的那些结构，其存在于药物连接子化合物中，通常用于制备由式I表示的配体药物缀合物组合物的中间物：
其中BU如针对式1A的结构所定义，且其它可变基团如针对式1A和在针对所述和其它例示性LSS结构的实施例中所定义。当使用具有式IB的药物连接子化合物来制备配体药物缀合物时，式IB被转化为式IA。
“已经自稳定的连接子”是衍生自LDC中的自稳定性连接子(LSS)的含M2部分的有机部分，其在所控制的条件下经历水解，从而提供已经自稳定的连接子(LS)的对应的M3部分，其中所述LU组分不太可能逆转靶向部分与含M1部分的缩合反应，含M1部分提供初始的含M2部分。除了M3部分之外，已经自稳定的连接子(LS)包含并入有环状碱性单元或被非环状碱性单元取代的AR，其中AR是共价连接的M3，和连接子单元的其余部分，其中LS是组分。M3部分是从配体药物缀合物中LSS的琥珀酰亚胺部分(M2)的转化获得，其中M2部分具有硫代取代的琥珀酰亚胺环系统，其由靶向部分的硫醇基与药物连接子化合物中的LSS部分的M1的马来酰亚胺环系统的迈克尔加成产生，其中与M2中的对应取代基相比，所述由M2衍生的部分对其硫代取代基的消除具有降低的反应性。在那些方面，由M2衍生的部分具有对应于M2的琥珀酸-酰胺(M3)部分的结构，其中M2经历了其琥珀酰亚胺环系统的其羰基-氮键中的一个的水解，BU的碱性官能团因为其适当的接近性所以能帮助水解，所述接近性是那样连接的结果。因此，所述水解的产物具有羧酸官能团和在其酰胺氮上被LU的其余部分取代的酰胺官能团，所述酰胺氮对应于含M2的LSS前体中的酰亚胺氮。在一些方面，碱性官能团是非环状碱性单元的伯、仲或叔胺或环状碱性单元的仲胺或叔胺。在其它方面，BU的碱性氮是如在胍基部分中的任选经取代的碱性官能团的杂原子。在任一方面，BU的碱性官能团对碱催化水解的反应性受pH控制。
因此，已经自稳定的连接子(LS)通常具有M3部分的结构，其共价键合到并入有环状碱性单元或被非环状碱性单元取代的AR，其中AR又共价键合到二级连接子LO。其M3、AR、AO和BU组分以及LO以所指示的方式排列的LS由式M3-AR(BU)-AO-LO-或M3-AR(BU)-AO-LO-表示，其中BU表示任一类型的碱性单元(环状或非环状)。
M2或M3且AR(BU)、AO和LO以上文所指示的方式排列，其中BU是非环状的，这样的LSS和LS部分的例示性非限制性结构显示为例如但不限于：
其中所指示的-CH(CH2NH2)C(＝O)-部分是-AR(BU)-AO-，其中BU是非环状碱性单元，其中AR分别与M2或M3的酰亚胺或酰胺氮共价键合，且被非环状碱性单元-CH2NH2取代，且其中AO是[HE]，其与LO键合，其中[HE]是-C(＝O)-。那些例示性结构含有琥珀酰亚胺(M2)部分或来自在将LSS转化为LS时M2的琥珀酰亚胺环水解的琥珀酸-酰胺(M3)部分。
M2或M3且AR(BU)和AO组分以上文所指示的方式与LO键合，其中BU作为环状碱性单元被并入AR中，这样的LSS和LS部分的例示性结构显示为例如但不限于：
在上述AR(BU)-AO部分中，BU是杂环环状碱性单元，其结构对应于AR(BU)部分中的非环状碱性单元的氨基烷基，其中非环状碱性单元的碱性氮已经通过Ra2返回与碳α进行形式环化到M2的琥珀酰亚胺氮，所述M2与非环状碱性单元连接。上述LSS和LS部分中的每一个中的波浪线指示衍生自靶向剂的硫醇官能团的配体单元的硫原子在所述硫醇基团与对应的药物连接子化合物中的M1部分的马来酰亚胺环系统迈克尔加成时的共价连接位点。上述每个结构中的星号指示药物单元与M2/M3-AR(BU)-AO-LO-的-LSS-LO-和LS-LO-结构的共价连接位点，其中BU是环状的或非环状的。因为M2的琥珀酰亚胺环系统由于其硫代取代基而被不对称取代，所以如本文所定义的琥珀酸-酰胺(M3)部分的区域化学异构体相对于所释放的羧酸基团的位置不同，可导致M2水解。在上述结构中，与LO连接的羰基官能团举例说明了如本文中所定义的水解增强剂[HE]，其中[HE]是与-AR(BU)和LO共价连接的LSS或LS的所指示的AO组分。
-M3-AR(BU)-部分，其中BU是非环状或环状碱性单元，表示已经自稳定的连接子(LS)部分的例示性结构，因为与式M2-AR(BU)的对应LSS部分相比，这些结构不大可能消除配体单元的硫代取代基，且从而造成所述靶向部分的丢失。在不受理论束缚的情况下，可以认为，稳定性增加是由于与M2相比，M3中的构象灵活性更大，其不再将硫代取代基限制在有利于E2消除的构象。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“碱性单元”是指如本文所描述的自稳定性连接子(LSS)部分内的有机部分，其通过BU参与包括LSS的M2部分内的琥珀酰亚胺环系统的碱催化的水解(即，催化水分子水加成到其中一个琥珀酰亚胺羰基-氮键上)，而被带入对应LS部分中。在一些方面，碱催化的水解在与LSS连接的靶向配体单元可耐受的受控条件下开始。在其它方面，碱催化的水解是在由LSS构成的药物连接子化合物与靶向剂接触时开始的，其中靶向剂的反应性硫醇的迈克尔加成有效地与药物连接子化合物的LSS M1部分的水解竞争。在不受理论束缚的情况下，以下方面描述了用于设计合适的碱性单元的各种考虑。在这样一个方面，非环状碱性单元的碱性官能团和其在LSS中相对于其M2组分的相对位置针对BU与M2的羰基氢键键合的能力来加以选择，这有效地增加其亲电性且因此增加了其对水攻击的敏感性。在另一这种方面，进行那些选择以使得水分子被引导到M2羰基，水分子的亲核性通过与BU的碱性官能团的氢键键合而增加。在第三个这种方面，进行那些选择以使得碱性氮在质子化后，通过诱导性吸电子而增加琥珀酰亚胺羰基的亲电性。在最后一个这种方面，那些机制的一些组合有助于催化LSS水解成LS。
通常，可通过任何上述机制方面起作用的非环状碱性单元由1个碳原子或2到6个连续碳原子构成，更通常是1个碳原子或2个或3个连续碳原子，其中碳原子将非环状碱性单元的碱性氨基官能团与其所连接的LSS部分的其余部分连接。为了使所述碱性胺氮处于所需的接近度以帮助琥珀酰亚胺(M2)部分水解为其对应的开环琥珀酸酰胺(M3)部分，非环状碱性单元的含胺碳链通常在所述部分相对于AR与M2的琥珀酰亚胺氮(且因此与其对应的M1-AR结构的马来酰亚胺氮)的连接位点的α碳处与LSS的AR连接。通常，非环状碱性单元中的所述α碳具有(S)立体化学构型或对应于L-氨基酸的α碳的构型的构型。
如先前所描述，呈非环状形式的BU或呈环化形式的BU，通常通过任选经取代的C1-C12亚烷基部分与LSS的M1或M2或LS的M3连接，其中所述部分并入有环化的碱性单元且被非环状碱性单元取代，且分别与M1或M2的马来酰亚胺或琥珀酰亚胺氮键合，或与M3的酰胺氮键合。在一些方面，当存在所述连接子单元组分时，并入有环状碱性单元的C1-C12亚烷基部分与LO共价键合，且通常通过中间的醚、酯、碳酸酯、脲、二硫化物、酰胺氨基甲酸酯或其它官能团，更通常是通过醚、酰胺或氨基甲酸酯官能团发生。同样地，呈非环状形式的BU通常通过任选经取代的C1-C12亚烷基部分与LSS的M1或M2或LS的M3连接，其在所述亚烷基部分的同一碳处被非环状碱性单元取代，所述亚烷基部分与M1或M2的马来酰亚胺或琥珀酰亚胺环系统的亚氨基氮原子或在M2的琥珀酰亚胺环系统水解之后与M3的酰胺氮连接。
在一些方面，环状碱性单元通过将非环状碱性单元与任选经取代的C1-C12烷基(Ra2)形式环化，所述任选经取代的C1-C12烷基与同非环状碱性单元相同的α碳键合，而并入了非环状BU的结构，从而形成螺环系统，因此形成螺环系统，从而将环状碱性单元并入AR的结构而不是如当BU是非环状时的AR的取代基中。在那些方面，形式环化是与非环状碱性单元的碱性胺氮，从而提供环状碱性单元作为任选经取代的对称或不对称螺C4-C12杂环基，这取决于两个α碳取代基中的相对碳链长度，其中碱性氮现在是碱性骨架杂原子。为了使环化大体上保持环状碱性单元中非环状碱性单元的碱性质，非环状碱性单元氮的碱性氮原子应是伯胺或仲胺而不是叔胺的氮原子，因为那样将在环状碱性单元的杂环中产生季铵化骨架氮。在非环状碱性单元与环状碱性单元形式环化的那一方面，为了大体上保留碱性氮在LSS转化为LS中帮助M2水解为M3的能力，在这些一级连接子中产生的环状碱性单元的结构通常将使其碱性氮定位，因此在碱性氮杂原子与AR组分的螺α碳之间存在不超过三个，且通常是一个或两个中间碳原子。被并入到AR中的环状碱性单元和具有那些作为组分的LSS和LS部分通过本发明的实施例进一步描述。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“水解增强单元”是指吸电子基团或部分，其为LSS部分和其水解产物LS的任选的取代基。当存在时，水解增强单元(HE)是作为LSS的另一组分与AR连接的第二延伸物单元，其中AR与M2部分的酰亚胺氮键合，因此其吸电子效果可以增加所述部分中的琥珀酰亚胺羰基的亲电性，以使其转化为LS的M3部分。在AR分别并入有环状碱性单元或非环状碱性单元或被其取代的情况下，HE对M2的羰基的潜在效果被调整，所述潜在效果是通过任一类型的BU的诱导和前述效果来提高水解为M3的水解速率，因此在由具有M1-AR(BU)-[HE]-结构的药物连接子化合物制备配体药物缀合物期间，不会发生明显程度的M1的过早水解。相反，BU和[HE]促进在受控条件(如有意地增加pH时)下的水解(即，配体药物缀合物化合物的-M2-AR(BU)-[HE]-部分转化为其对应的-M3-AR(BU)-[HE]-部分)的组合效果，使得不需要不适当的摩尔过量的药物连接子化合物来补偿其M1部分的水解。因此，靶向剂的反应性硫醇与M1的马来酰亚胺环系统的迈克尔加成通常以与M1水解有效竞争的速率发生，所述加成得到与M2的琥珀酰亚胺环系统连接的靶向配体单元。在不受理论束缚的情况下，可以认为，在低pH下，例如当BU的碱性胺呈TFA盐形式时，药物连接子产物中M1的过早水解比使用适当的缓冲剂将pH升高到适合碱催化的pH时慢得多，且使用可接受的摩尔过量的药物连接子化合物可以补偿由于过早M1水解而造成的任何丢失，所述水解发生在完成靶向剂的反应性硫醇官能团与药物连接子化合物的M1部分的迈克尔加成的时间过程中。
如前所述，任何类型的碱性单元对羰基水解的增强取决于其官能团的碱性和所述碱性官能团相对于M1/M2羰基的距离。通常，HE单元是位于AR末端远端的羰基部分(即，酮或-C(＝O)-)或其它含羰基官能团，其与由其衍生的M2或M3键合，且还提供LSS或LS与二级连接子(LO)的共价连接。除酮以外的含羰基官能团包括酯、氨基甲酸酯、碳酸酯和脲。当HE是除酮以外的含羰基官能团时，所述官能团的羰基部分通常与AR的其余部分键合。在一些方面，HE单元可以在AR内与AR的其余部分共价键合的酰亚胺氮距离足够远，使得观察不到对含M2部分的琥珀酰亚胺羰基-氮键的水解敏感性的可辨别或微小的效果，反而是主要从BU驱除这种效果。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“延伸物单元”是指连接子单元的一级或二级连接子中的有机部分，其将靶向配体单元与连接子单元中更靠近药物单元的其它插入组分物理隔开。AR延伸物单元是LSS或LS一级连接子中的必需组分，因为它提供碱性单元。当没有第一任选的延伸物单元(A)和/或第二任选的延伸物单元(AO)中的一个或两个的LSS一级连接子所提供的配体单元的空间释放不足时，可能需要存在那些任选的延伸物单元，以允许配体药物缀合物的药物连接子部分中的连接子单元的有效处理，从而释放其药物单元作为NAMPTi化合物其衍生物。作为另一种选择或除了空间释放之外，为了方便合成，可以在制备药物连接子化合物时包括那些任选的组分。第一或第二任选的延伸物单元(A或AO)可各自是单个单元或可含有多个亚基。通常，A或AO是一个不同的单元，或具有2到4个不同的亚基。在一些方面，A或AO或其亚基具有式-LP(PEG)-。
在一些方面，除了与药物连接子化合物的M1或配体药物缀合物化合物的M2/M3共价连接之外，AR任选地通过AO与二级连接子键合，其中作为LSS/LS的组分的AO是含羰基官能团，其可用作水解增强(HE)单元以提高LSS向LS的转化率，所述转化由被并入AR中的环状碱性单元催化或由作为AR的取代基的非环状碱性单元催化。在那些方面的一些方面，AR通过LO的分支单元与二级连接子(LO)键合，如果在式1、式2或式I中，下标n是2或更大，需要下标b是1，或如果在这些式中，下标n是1，因此下标b是0时，那么AR通过LSS或LS的任选的第二延伸物单元(AO)与二级连接子键合，或者，当下标a是1时，AR或AO通过LO的第一任选的延伸物单元(A)与二级连接子(LO)键合，或当下标a是0且组分W、Y和D以线性排列时，其中下标w是1且W是肽可裂解单元(即，排列成-W-Yy-D，其中下标y是0、1或2)，AR或AO通过W与二级连接子(LO)键合，或当下标a是0时的AR或AO或当下标a是1时的A与Yy的Y键合，如同葡萄糖苷酸单元的式-Y(W')-中的W'，因此W、Yy和D正交排列(即，排列成-Yy(W')-D，其中下标y是1或2)。最后，当下标a是0且下标w是0时，式1、式2或式I中的AR或AO与Yy-D键合。
LDC或药物连接子化合物中的一些连接子单元含有式-LP(PEG)-Ww-Yy-，其中在式1、式2或式I中，下标a是1且A或其亚基是-LP(PEG)-，且其中下标w是1且W是肽可裂解单元，或含有式-LP(PEG)-Yy(W')-，其中在式1、式2或式I中，下标a是1且的A或其亚基是-LP(PEG)-，其中Yy(W')-中的-Y(W')-是葡萄糖苷酸单元且下标y是1或2。
通常，第一任选的延伸物单元(A)具有一个碳原子或二到六个连续碳原子，当下标b是0时，其将A与一级连接子的AR或与第二任选的延伸物单元(AO)连接，这取决于AO的存在与否，或当下标b是1时，通过一个官能团与B连接，且通过另一官能团将A与W、Y或D连接，这取决于W和/或Y的存在与否以及A、W和Y在二级连接子中的构型。在式1、式2或式I的一些方面，下标a是0，因此不存在第一延伸物单元，或下标a是1，其中A是α-氨基酸、β-氨基酸或其它含胺酸的残基，因此A与AR、AO或B键合，且通过酰胺官能团与W、Y或D键合。在其它方面，当AO存在且由水解增强单元(HE)组成或构成时，A与AO键合。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“分支单元”是指三官能有机部分，其为连接子单元(LU)的任选组分。当超过一个，通常是2、3或4个药物单元(D)与配体药物缀合物或药物连接子化合物中的药物连接子部分的连接子单元(LU)连接时，存在分支单元(B)。在式1或式2的配体药物缀合物或式I的药物连接子化合物中，当Bb的下标b是1时，指示存在分支单元，这发生于在任何这些结构式中下标n大于1时。分支单元是三官能的，以便被并入二级连接子单元(LO)中。在n是1的方面中，不存在分支单元，如下标b是0时所指示的。由于每个LU具有多个D单元，所以具有分支单元的药物连接子或配体药物缀合物具有含有式-B-Aa-Ww-Yy-的连接子单元，其中下标a和w独立地是0或1且下标y是0、1或2，且W是肽可裂解单元；或具有含有式-B-Aa-Yy(W')-的连接子单元，其中下标a是0或1且下标y是1或2，其中所述式中的-Y(W')是葡萄糖苷酸单元。因为A可含有式-LP(PEG)-，所以在这些情况下，当下标b是0时，连接子单元可含有式-LP(PEG)-Ww-Yy-或-LP(PEG)-Yy(W')-。
在一些方面，具有官能化的侧链的天然或非天然氨基酸或其它含胺酸化合物用作分支单元。在一些方面，B是呈L-或D-构型的赖氨酸、谷氨酸或天冬氨酸部分，其中ε-氨基、γ-羧酸或β-羧酸官能团分别将B与LU的其余部分相互连接。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“可裂解单元”是指在连接子单元内提供反应性位点的有机部分，其中与通常不存在于异常细胞位点或远离异常细胞位点的正常细胞相比，对所述位点的反应性在异常细胞内或周围更大，所述异常细胞例如过度增殖细胞或被过度刺激的免疫细胞，其在一些方面是由于在这些位置中更高量的酶促或非酶促活性，因此对连接子单元的反应性位点的作用，导致异常细胞优先暴露于从具有所述连接子单元的配体药物缀合物化合物释放的NAMPTi化合物或其衍生物。NAMPTi或其衍生物释放的暴露通过对具有所述可裂解单元的连接子单元的酶促或非酶促作用引发。在本发明的一些方面，可裂解单元或其组分(W或W')含有可被酶裂解的反应性位点(即，W或W'提供酶底物)，与远离异常细胞位点的正常细胞或正常细胞附近相比，其活性或丰度在过度增殖、免疫刺激或其它异常细胞内或在这些细胞周围更大。在本发明的那些方面的一些方面，可裂解单元是蛋白酶或水解酶或糖苷酶的底物，在一些方面，蛋白酶是调节性蛋白酶，其中蛋白酶、水解酶或糖苷酶位于胞内，位于被靶向的胞内(即，可裂解单元的反应性位点是分别可被蛋白酶、水解酶或糖苷酶裂解的肽键或糖苷键。在那些方面，与血清蛋白酶、水解酶或糖苷酶相比，可裂解单元的肽键或糖苷键能够通过胞内调节性蛋白酶、水解酶或糖苷酶进行选择性裂解。
在其它方面，可裂解单元包含可被其它机制裂解的反应性位点，相比于通常不存在异常细胞或远离被靶向的细胞的位点的正常细胞的环境，所述其它机制更可能在配体药物缀合物的配体单元所靶向的异常细胞内或所述异常细胞的周围环境中起作用(即，非酶促的)。在那些方面的一些方面，在配体药物缀合物化合物细胞内化进入被靶向的异常细胞后，更可能以酶促或非酶促方式来操作反应性位点。
或者，W提供了一种官能团，其在被并入配体药物缀合物组合物中时，在所述组合物的化合物优先内化到异常细胞中时，容易受到溶菌酶的酸性环境影响，或与通常不存在异常细胞的正常细胞的环境相比，容易在这类细胞中或周围受到还原性更大的环境的影响，因此与正常细胞相比，D作为NAMPTi化合物或其衍生物从所述配体药物缀合物化合物释放优先将异常细胞暴露于所述释放的化合物。
提供可裂解键的官能团包含例如但不限于，包含(a)形成二硫键的硫醇基，二硫键容易受到异常细胞的与正常细胞相比还原性更大的条件或异常细胞所经历的缺氧条件下产生的过量谷胱甘肽的影响；(b)形成席夫碱(Schiff base)或腙官能团的醛、酮或肼基团，与内化进入正常细胞中相比，当具有含所述可裂解键的连接子单元的配体药物缀合物化合物选择性内化进入异常细胞中时，所述可裂解键容易受到溶菌酶的酸性条件的影响；(c)形成酰胺键的羧基或氨基，如在肽键中，所述键容易通过相比于正常细胞优先由异常细胞产生或分泌的蛋白酶或通过被靶向胞内的调节性蛋白酶发生酶促裂解；以及(d)形成某些脲或氨基甲酸酯基的氨基或羟基，或形成酯或碳酸酯基的羧基或羟基，其容易通过相比于正常细胞优先由异常细胞产生或分泌的水解酶或酯酶发生酶促裂解。
提供可裂解键的另外其它官能团存在于具有糖苷键的糖或碳水化合物中，所述糖或碳水化合物是糖苷的底物，与正常细胞相比，糖苷有时可能优先由异常细胞产生。或者，处理连接子单元以释放NAMPTi化合物或其衍生物所需的蛋白酶、水解酶或糖苷酶不需要与正常细胞相比优先由异常细胞产生，条件是正常细胞分泌加工酶没有达到会因为NAMPTi化合物或其衍生物的过早释放而引起不合需要的副作用的程度。在其它情况下，可以分泌所需的蛋白酶、水解酶或糖苷酶，但是为了避免不合需要的药物过早释放，本发明的一些方面通常要求加工酶在异常细胞附近分泌且保持定位于所述环境，无论是由异常细胞产生还是由附近的正常细胞响应于由异常细胞引起的异常环境而产生。在那方面，作为肽可裂解单元的W或葡萄糖苷酸单元的W'，其中W具有式-Y(W')-，被选择用于相比于自由循环的酶优先被异常细胞中或异常细胞的环境中的蛋白酶、水解酶或糖苷酶作用。在那些情况下，配体药物缀合物化合物不太可能在正常细胞附近释放NAMPTi化合物或其衍生物，它也不会以任何明显的程度内化进入正常细胞，所述正常细胞确实会在胞内产生但不分泌旨在通过所内化的配体药物缀合物化合物作用的酶，因为这类细胞不太可能展示所述化合物进入所需的被靶向部分或不太可能具有足够拷贝数的所述被靶向部分。
在一些方面，W是包含氨基酸的肽可裂解单元或包含一个或多个氨基酸序列或由一个或多个氨基酸序列组成，其为异常细胞内存在的蛋白酶或定位于这些异常细胞的环境的蛋白酶提供底物。因此，W可以由以下构成或组成：二肽、三肽、四肽、五肽、六肽、七肽、八肽、九肽、十肽、十一肽或十二肽部分，其通过与自我牺牲型间隔单元Y的自我牺牲部分的酰胺键被并入连接子单元中，其中所述部分为所述蛋白酶提供识别序列。在其它方面，W是式-Y(W')-的葡萄糖苷酸单元，其中W'是通过任选经取代的杂原子(E')通过糖苷键与葡萄糖苷酸的自我牺牲型间隔单元(Y)的自我牺牲部分连接的碳水化合物部分(Su)，糖苷键可被糖苷酶裂解，糖苷酶优先由异常细胞产生，或存在于具有所述间隔单元和碳水化合物部分的配体药物缀合物化合物由于异常细胞上存在被靶向部分而选择性进入的细胞中。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“间隔单元”是指与NAMPT药物单元(D)共价键合的配体药物缀合物或药物连接子化合物的连接子单元内的二级连接子(LO)中的部分，或是指与D共价键合的另一个这种部分(Y')，且在一些方面，如果式1、式2或式I中的下标b是0，那么间隔单元(Y)也与第一任选的延伸物单元(A)共价键合，或如果在这些式中的任一个中下标b是1，那么与分支单元(B)键合，或如果A和B不存在(即，下标a和b都是0)，那么与第二任选的延伸物单元(AO)键合，或如果这些其它连接子单元组分都不存在，那么与AR键合。在其它方面，Y与W和D或另一间隔单元(Y')共价键合，所述另一间隔单元与D键合，如同W是肽可裂解单元时。式1、式2或式I中的Yy的每个Y独立地选自由以下组成的群组：任选经取代的杂原子、任选经取代的能够自我牺牲型官能团、非自我牺牲型间隔单元和自我牺牲型间隔单元。当那些式中的任一个中的W是肽可裂解单元时，与W键合的Y可以是自我牺牲型间隔单元，且当W是式-Y(W')的葡萄糖苷酸单元时，那么为了D能在W'中的糖苷键裂解后被释放作为NAMPTi化合物或其衍生物，需要与W'键合的Y是自我牺牲型间隔单元。
通常，在一种构型中，W、Yy和D线性排列，其中D与Yy键合，其中W是肽可裂解单元，且下标y是1或2，因此对于W的蛋白酶作用引发释放D作为NAMPTi化合物或其衍生物。当下标y是2时，那么蛋白酶裂解W释放-Y-Y'-D，其本身可能具有NAMPT抑制作用，或所述释放部分中的Y是自我牺牲型间隔单元，因此随后释放出也能够NAMPT抑制的Y'-D。最后，两个间隔单元(Y和Y')都能够自我牺牲，因此蛋白酶裂解W以释放-Y-Y'-D之后连续的自我牺牲事件，释放出D作为NAMPTi化合物或其衍生物。
通常在另一种构型中，其中配体药物缀合物在二级连接子(LO)内含有式-Y(W')-的葡萄糖苷酸单元，式1、式2或式I中的下标y是1或2，且葡萄糖苷酸单元的W'和D或-Y'-D与Y共价键合，其中Y是自我牺牲型间隔单元，或Y和Y'各自能够在糖苷酶对葡萄糖苷酸单元作用时自我牺牲，且Y转而也与A、B、AO或LR键合，这取决于A、B和AO的存在与否，因此W'与LO的其余部分正交。如前所述，糖苷酶作用之后是Y的自我牺牲，以释放D或-Y'-D，在后一种情况下，当Y'能够自我牺牲时，D最终作为NAMPTi化合物或其衍生物释放，或D作为NAMPTi化合物的衍生物释放，其中Y'或其片段被保留以发挥治疗效果。在任一种构型中，Yy可用于将肽可裂解单元或葡萄糖苷酸的裂解位点与D隔开以避免来自所述单元的空间相互作用，这种相互作用将干扰W/W'的裂解，所述裂解可发生于预先通过酶促作用进行所述裂解时。
通常，与NAMPT药物单元(D)键合的间隔单元由如本文中所定义的自我牺牲部分构成或组成，其中所述部分定义自我牺牲型间隔单元，且与裂解单元(W)共价键合，以使得可裂解单元的酶促加工将活化自我牺牲部分进行自毁，从而引发释放NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物。在一些方面，当W是肽可裂解单元时，Y的自我牺牲部分通过酰胺(或酰苯胺)官能团与W共价键合。
在自我牺牲型空间单元与W共价连接作为肽可裂解单元且下标y是2的那些方面，自我牺牲型间隔基通过由来自与LU连接的NAMPT药物单元组分的任选经取代的杂原子构成的官能团与D共价键合，从而Yy是-Y-Y'-，其中Y是自我牺牲型间隔基，Y'是任选经取代的官能团。在下标y是1的其它这类方面中，NAMPT药物单元组分的任选经取代的杂原子直接与间隔单元的自我牺牲部分连接。对于任一方面，任选经取代的杂原子由除头基组分之外的NAMPTi药物单元的组分提供，其在从配体药物缀合物化合物释放NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物时，能够在烟酰胺杂环占据的结合位点与能酶促的NAMPT同二聚体相互作用。在下标y是1的一些方面中，置换Y'的NAMPT药物单元组分的杂原子有时被称为Xa，其中Xa是O或S，且在一些情况下由NAMPTi化合物或其衍生物的NAMPT尾部(TN)提供。在其中Y'是任选经取代的官能团的其它方面，包括由NAMPT药物单元组分提供的所述基团的任选经取代的杂原子有时是任选经取代的NH、O或S。在上述方面中的任一方面，Yy与NAMPT药物单元(D)键合，使得通过对酰胺或酰苯胺官能团的酶促作用引发的Y的自我牺牲部分的自发自毁，其结合作为肽可裂解单元W和作为自我牺牲型间隔单元的Y的PAB或PAB型自我牺牲部分一起，引发释放NAMPTi化合物或其衍生物，其在一些方面具有式-Xa-TN-IN-DA-HN，其中TN、IN、DA和HN如对NAMPTi化合物或NAMPT药物单元所定义。
在那些方面的其它方面，自我牺牲型间隔单元也通过另一个自我牺牲型间隔单元与D共价连接，因此Yy是-Y-Y'-，其中Y是第一自我牺牲型间隔基，而Y'是第二自我牺牲型间隔单元，其在一些方面由任选经取代的杂原子构成，有时称为Xb。在那些方面中的一些方面，Xb由NAMPTi化合物或其衍生物的尾部(TN)单元提供。在任何一种情况下，Yy与NAMPT药物单元(D)键合，使得通过对酰胺或酰苯胺官能团的酶促作用引发的第一自我牺牲型间隔单元Y的自发自毁释放Y'-D，随后自发分解成NAMPTi化合物或其衍生物。在那些情况下，所得NAMPTi化合物或其衍生物具有式H-Xb-TN-IN-DA-HN，其中TN、IN、DA和HN如对NAMPTi化合物或NAMPT药物单元所定义。
在其它方面，Yy中自我牺牲型间隔单元Y的自我牺牲部分通过糖苷键与葡萄糖苷酸单元的W'连接，使得所述键的断裂引发Y'-D或D的释放，因此提供NAMPTi化合物或其衍生物。如前所述，当下标y是2时，Y'可以是第二自我牺牲型间隔单元；或当下标y是1时，可被NAMPT药物单元的组分的任选经取代的杂原子(有时称为Xa)置换。在下标y是2的其它方面，Y'是由NAMPT药物单元的组分提供的任选经取代的杂原子构成的官能团，且有时称为Xb。在一些方面，当官能团在从配体药物缀合物化合物或药物连接子化合物释放时能够自发分解时，所述官能团用作第二自我牺牲空间单元。当由NAMPTi化合物或其衍生物的NAMPT尾部(TN)提供Xa或Xb时，最终释放的化合物分别具有式H-Xa-TN-IN-DA-HN或H-Xb-TN-IN-DA-HN，其中通常Xa是O或S，Xb是任选经取代的NH，O或S，且TN、IN、DA和HN如对NAMPTi化合物或NAMPT药物单元所定义。
如本文所用的“自我牺牲部分”是指间隔单元(Y)内的双官能部分，其中自我牺牲部分通过在允许的情况下任选经取代的共用杂原子或官能团与D共价连接，且也通过在允许的情况下任选经取代的另一个杂原子(J')与W(当W是肽可裂解单元时)的肽共价连接，或当W是式-Y(W')-的葡萄糖苷酸单元时，与同W'的碳水化合物部分(Su)键合的糖苷杂原子(E')共价连接，因此自我牺牲部分将这些药物连接子组分并入除非被活化否则通常是稳定的三联分子中。
激活时，与肽可裂解单元W的共价键或式-Y(W')的葡萄糖苷酸单元中的W'的糖苷键断裂，使得当下标y是1或2时，D或-Y'-D分别通过其自我牺牲型间隔单元的自我牺牲部分的自毁而自发地从三联分子分离，导致释放NAMPTi化合物或其衍生物。在下标y是1的一些方面在一些方面，Y'被称为Xa的任选经取代的杂原子置换，使得当药物单元通过其尾部(TN)单元缀合时，从缀合物释放的NAMPTi化合物或其衍生物具有式H-Xa-TN-IN-DA-HN。在其它方面，当下标y是2时，Y'是由任选经取代的被称为Xb的杂原子构成的官能团，且如果所述官能团也能够自发分解，那么当药物单元通过其尾部(TN)单元缀合时，它成为第二自我牺牲型间隔单元，其在所述分解时提供具有式Xb-TN-IN-DA-HN的NAMPTi化合物或其衍生物。在那些方面的任一个方面，在由NAMPT药物单元(D)和具有间隔单元的连接子单元构成的配体药物缀合物的细胞内化后，在一些情况下发生Y或Y和Y'的自毁，其中其自我牺牲部分与Y'-D或D键合。
在W是肽可裂解单元的一些方面，在Y'-D或D和与W键合的Y的任选经取代的杂原子J'之间插入的自我牺牲部分间隔单元的组分，或W是在Y'-D或D与W'中的任选经取代的杂原子E'之间的式-Y(W')-的葡萄糖苷酸单元的自我牺牲间隔单元的组分，具有以下式：-C6-C24亚芳基-C(R8)(R9)-、-C5-C24亚杂芳基-C(R8)(R9)-、-C6-C24亚芳基-C(R8)＝C(R9)-或-C5-C24亚杂芳基-C(R8)＝C(R9)-，任选经取代的，其中R8和R9如本发明的实施例所描述，且通常是C6-C10亚芳基-CH2-或C5-C10亚杂芳基-CH2-，其中亚(杂)芳基任选地被取代，其中自我牺牲部分间隔单元的组分能够通过1,4或1,6-消除而进行碎裂，形成亚氨基-醌甲基化物或相关结构，同时在J'和W之间的蛋白酶可裂解键的断裂时或在W'的糖苷酶可裂解键的断裂时释放D或Y'-D。在一些方面，具有与J'键合的前述组分的自我牺牲型间隔单元例如是任选经取代的对氨基苯甲醇(PAB)部分、邻或对氨基苯甲基缩醛或在电子方面与PAB基团相似的其它芳族化合物(即，PAB型)，例如2-氨基咪唑-5-甲醇衍生物(参见例如Hay等人,1999,《生物有机化学与药物化学通讯》(Bioorg.Med.Chem.Lett.)9:2237)或对氨基苯甲醇(PAB)部分的苯基被其它亚杂芳基置换的那些。
在不受理论束缚的情况下，被并入连接子单元中的自我牺牲型间隔单元的PAB或PAB型部分的亚芳基或亚杂芳基的芳族碳被J'取代，其中J'的给电子杂原子与W的裂解位点连接，从而所述杂原子的给电子能力减弱(即，通过将自我牺牲型间隔单元的自我牺牲部分并入连接子单元中来掩蔽EDG能力)。(亚)杂(芳基)的另一个取代基是与任选经取代的第二官能团、杂原子或与NAMPT药物单元(D)键合的第二间隔单元(Y')连接的苯甲基碳，其中苯甲基碳与中心亚芳基或亚杂芳基的另一个芳族碳原子连接，其中带有减弱的给电子杂原子的芳族碳与苯甲基碳原子相邻(即1,2-关系)或另外移动两个位置(即1,4-关系)。选择官能化的EDG杂原子，使得加工W的裂解位点后，恢复被掩蔽的杂原子的给电子能力，从而触发1,4-或1,6-消除以从苯甲基取代基排出-D或-Y'-D作为NAMPTi化合物或其衍生物，或在释放Y'-D时，所述化合物可能能够通过NAMPT抑制而发挥治疗效果，或可能需要后续Y'的自我牺牲以提供NAMPTi化合物或其衍生物以便产生治疗效果。例示性自我牺牲部分和具有那些自我牺牲部分的自我牺牲型间隔单元由本发明的实施例举例说明。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“亚甲基氨基甲酸酯单元”是指能够自我牺牲型有机部分并插入于配体药物缀合物或药物连接子化合物的连接子单元内的第一自我牺牲型间隔单元和药物单元之间，且因此是例示性第二间隔单元。
与药物单元键合的亚甲基氨基甲酸酯(MAC)单元由式III表示：
或其药学上可接受的盐，其中波浪线指示亚甲基氨基甲酸酯单元与第一自我牺牲型间隔单元(Y)的共价连接；D是具有被并入亚甲基氨基甲酸酯单元中的官能团(例如，羟基、硫醇、酰胺或胺官能团)的药物单元；T*是来自所述官能团的杂原子，其包括氧、硫或氮(即，任选经取代的-NH-)且有时称为Xb，其由NAMPT药物单元的组分提供；且R51、R52和R53通过本发明的实施例举例说明。在裂解包含MAC单元的连接子单元时，与作为第二自我牺牲型间隔单元(Y')的所述MAC单元键合的第一自我牺牲型间隔单元(Y)发生碎裂，释放出式III的-Y'-D。随后，MAC单元自发分解，释放D作为NAMPTi化合物或其衍生物，假定其机制由本发明的实施例指示。当NAMPT药物单元通过其NAMPT(TN)尾部单元的Xb的缀合时，所述化合物或其衍生物具有式Xb-TN-IN-DA-HN，其中TN、IN、DA和HN如对NAMPTi化合物和NAMPT药物单元所定义。
除非另有说明或上下文暗示，否则本文所用的“NAMPTi化合物”是指能够通过抑制胞内烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)而发挥治疗效果的化合物，其以活性形式呈同二聚体存在。NAMPTi化合物或其衍生物通常与NAMPT二聚体的两个单体之间的界面中的窄通道(15×6埃)结合，其中单体的氨基酸序列彼此反平行排列，且通常是分为四个组分：一NAMPT头部单元(HN)、一供体-受体单元(DA)，一相互连接单元(IN)和一以给定顺序排列的尾部单元(TN)。在一些方面，NAMPTi化合物具有或衍生化以在NAMPT尾部单元中具有官能团，其可用作缀合手柄，以用于将其作为NAMPT药物单元并入配体药物缀合物或药物连接子化合物中。在其它方面，具有所述尾部单元的NAMPTi化合物前体首先通过所述官能团缀合，以形成中间药物连接子化合物，随后将如此形成的中间物的前体药物单元精制成药物连接子化合物内的NAMPT药物单元。
可用于或适用于实践本发明的NAMPTi化合物包含在以下中描述的那些：Roulston,A.和Shore,G.C.(2016)“《最大化NAMPT抑制剂在肿瘤学中的治疗性机会的新策略》(New Strategies to maximize therapeutic opportunities for NAMPT inhibitorsin oncology)”《分子与细胞肿瘤学》(Mol.Cell.Oncol.)3(1):e1052180；Sampath,D.等人.(2015)“《烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)的抑制作为治疗策略》(Inhibition ofnicotinamide phosphoribosyl-transferase(NAMPT)as a therapeutic strategy)”《药理学与治疗学》(Pharmacol Ther.)151:16-31；Zak,M.等人.(2015)“《烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)转移酶抑制剂的鉴定，没有CYP3A4时间依赖性抑制和改善的水溶性的证据》(Identification of nicotinamide phosphoribosyltransferase(NAMPT)transferaseinhibitors with no evidence of CYP3A4time-dependent inhibition and improvedaqueous solubility)”《生物有机化学与药物化学通讯》(Bioorg.Med.Chem.Lett.)25：529-541；Giannetti，AM等人。(2014)“《衍生自反式-2-(吡啶-3-基)环丙烷甲酸的酰胺作为人类烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)的强效抑制剂的基于片段的鉴定》(Fragment-basedidentification of amides derived from trans-2-(pyridin-3-yl)cyclopropanecarboxylic acid as potent inhibitors of human nicotinamidephospho-ribosyltransferase(NAMPT))”《医药与化学杂志》(J.Med.Chem.)57:770-792；Christensen,M.K等人.(2013)“《烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂、设计、制备和结构-活性关系》(Nicotinamide phosphoribosyltransferase inhibitors,design,preparation,andstructure-activity relationships)”《医药与化学杂志》(J.Med.Chem.)56:9071-9088；Dragovich,P.S.等人.“《3-氨基吡啶衍生的酰胺作为人类烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)的强效抑制剂的基于片段的设计》(Fragment-based design of 3-aminopyridine-derived amides as potent inhibitors of human nicotinamidephosphoribosyltransferase(NAMPT))”《生物有机化学与药物化学通讯》(Bioorg.Med.Chem.Lett.)24:954-962；Zheng,X.(2013)“《新型含酰胺的烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)抑制剂的基于结构的发现(Structure-based discovery of novel amide-containing nicotinamide phosphoribosyltransferase(NAMPT)inhibitors)》”《医药与化学杂志》(J.Med.Chem.)56:6413-6433；Galli,U.等人.(2013)“《烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)抑制剂的医药化学》(Medicinal chemistry of nicotinamidephosphoribosyltransferase(NAMPT)inhibitors)”《医药与化学杂志》(J.Med.Chem.)56:6279-6296；Gunzner-Toste,J.等人.(2013)“《强效且有效的CYP2C9抑制特性降低的含尿素的烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)抑制剂的探究》(Discovery of potent andefficacious urea-containing nicotinamide phosphoribosyltransferase(NAMPT)inhibitors with reduced CYP2C9inhibition properties)”《生物有机化学与药物化学通讯》(Bioorg.Med.Chem.Lett.)23:3531-3538；You,H.等人.(2011)“《NAmPRTase抑制剂作为抗癌剂的设计、合成和X射线晶体学研究》(Design,synthesis and X-raycrystallographic study of NAmPRTase inhibitors as anti-cancer agents)”《欧洲医药与化学杂志》(Eur.J.Med.Chem.)46:1153-1164；Lockman,J.W.等人.(2010)“《4-[(7-溴-2-甲基-4-氧代-3H-喹唑啉-6-基)甲基丙-2-炔基氨基]-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺(CB-30865)的类似物作为烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)的强效抑制剂》(Analogues of4-[(7-bromo-2-methyl-4-oxo-3H-quinazolin-6-yl)methylprop-2-ynylamino]-N-(3-pyridylmethyl)benzamide(CB-30865)as potent inhibitors of nicotinamidephosphoribosyltransferase(NAMPT))”《医药与化学杂志》(J.Med.Chem.)53:8734-8746；Colombano,G.等人.“《通过点击化学合成的一种新型强效烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂》(A novel potent nicotinamide phosphoribosyltransferase inhibitor synthesizedby click chemistry)”《医药与化学杂志》(J.Med.Chem.)53:616-623；Galli,U.等人.(2008)“《FK866，一种NAD补救的抑制剂，的等排类似物的合成和生物学评价》(Synthesisand biological evaluation of isosteric analogues of FK866,an inhibitor of NADsalvage)”《化学医药化学》(ChemMedChem)3:771-779，其结构特异性地以引用的方式并入本文中，其中一些已经出乎意料地发现已经具有合适的用于与连接子单元连接的官能团，以允许其作为配体药物缀合物中的药物单元的缀合，或可以通过向NAMPTi的预先存在的尾部单元添加必需的取代基，或通过用结构上不同的尾部单元置换其整体尾部单元来修饰，来引入此类用于缀合的手柄。
在那些方面中的一些方面，将已知的NAMPTi化合物衍生化，以允许其与连接子单元连接，从而从配体药物缀合物化合物释放D将是以已知NAMPTi化合物的衍生物形式，其包含以上公开案清单中描述的那些。在其它方面，由于从配体药物缀合物化合物释放Y'-D部分，所衍生的NAMPTi化合物最初选择性地递送到所需的作用位点，其可单独发挥所需的治疗效果，或当Y'-D本身作为NAMPT的抑制剂具有生物活性，且可以随后降解产生母体NAMPTi化合物时，可与D组合来发挥作用。在这些方面，NAMPTi化合物的衍生化通常是发生于如本文所描述的NAMPT尾部单元，但可以发生在除头基之外的其它组分，所述头基负责与能酶促NAMPT同二聚体中的烟酰胺杂环所占据的位点结合。
除非另有说明或上下文暗示，否则本文所用的“NAMPT药物单元”是指配体药物缀合物或药物连接子化合物的组分，其与配体药物缀合物或药物连接子化合物的连接子单元共价连接，且在对于连接子单元的酶促或非酶促作用时，从配体药物缀合物或药物连接子化合物释放。在一些方面，NAMPT药物单元作为母体NAMPTi化合物释放，其作为药物单元并入配体药物缀合物或药物连接子化合物中。在其它方面，所释放的NAMPT药物单元保留连接子单元的片段，使得衍生的NAMPTi化合物由对配体药物缀合物或药物连接子化合物的连接子单元的酶促作用而产生。所述衍生的NAMPTi化合物本身可以通过抑制NAMPT而发挥治疗效果，和/或可以进行另外的酶促或非酶促作用以最终释放母体NAMPTi化合物。
除非上下文另有说明或暗示，否则本文所用的“NAMPT头部单元”是指NAMPTi化合物或其衍生物或所述化合物或衍生物的NAMPT药物单元的组分，其共价连接或结合所述化合物的供体受体单元，且能够在其酶促转化为烟酰胺单核苷酸(NMN)之前，与通常被烟酰胺杂环占据的NAMPT的结合位点相互作用，且通常是C5-C24杂芳基或部分芳族的C8-C24杂环基，任选被取代，其中两者均由任选经取代的5-或6-元含氮杂芳环系统构成。在NAMPT头部(HN)单元并入有供体受体(DA)单元的一部分的那些方面，这类并入采用5-或6-元芳族或非芳族环系统的形式，其中DA单元返回与所述环系统环化，以便定义具有部分或完全芳族稠合环系统的HN-DA单元。通常，在这些情况下，当HN是任选经取代的6元含氮杂芳环系统时，DA返回与所述环系统的环化提供呈部分或完全芳族6,5-或6,6-稠合环系统形式的HN-DA部分。
在一些方面，当这些单体形成能酶促NAMPT同二聚体时，HN单元能够与NAMPT的一个单体上的Phe 193和/或另一个单体的Tyr 18'相互作用，且其中每个NAMPT单体具有NCBI参考序列NP_005737.1的氨基酸序列。所述相互作用通常通过与这两个氨基酸残基的一个或两个芳族侧链的π-π偏移堆积相互作用而发生。含氮C5-C24杂芳基或部分芳族C9-C24杂环基通常是弱碱性的，或在正常生理条件下保持不带电荷。因此，HN单元通常具有在约-2到约7范围内的pKa，且包含如本文所描述的吡啶模拟物。本发明的实施例进一步描述那些和其它HN单元。
除非另有说明或上下文暗示，否则本文所用的“吡啶模拟物”是指NAMPT头部单元(HN)，其中所述单元的任选经取代的C5-C24杂芳基或部分芳族C8-C24杂环基具有介于约-2到约7之间的pKa，且因此是弱碱性的，且能够通过包含与烟酰胺的吡啶部分结合的那些的相互作用而与能酶促NAMPT同二聚体的烟酰胺结合位点相互作用。作为HN单元的吡啶模拟物包含吡啶-3-基和吡啶-4-基，任选地经取代和/或任选地与任选经取代的C5杂芳基或C6杂芳基(芳基)稠合(在适当时)，其中吡啶基与供体受体(DA)单元通过所述部分的骨架芳族碳原子连接。在一些方面，所述单元在所述环系统的相邻骨架碳原子处，通过DA的杂原子，或通过在HN与DA之间引入的氧、硫或氮杂原子(任选地经取代)，任选地返回与吡啶模拟物环化，所述吡啶模拟物通常由芳族6元含氮环系统构成。在任何一种情况下，作为所述形式环化的结果，供体受体(DA)单元的一部分通常以任选经取代的5-元杂芳环系或任选经取代的6-元非芳族环系统的形式并入HN中，以便定义通常具有任选经取代的全芳族6,5-稠合环系或部分芳族的6,6-稠合环系统的HN-DA。在那些情况下，为所述形式环化所引入的任选经取代的杂原子包含：-NR-，其中R是氢；任选经取代的烷基；任选经取代的C6-C24芳基；和任选经取代的C5-C24杂芳基；S(＝O)0-2和-O-。在其它方面，所述单元在所述环系统的相邻骨架碳原子处，通过在HN与DA之间所引入的的任选经取代的亚甲基，任选地返回与吡啶模拟物环化，所述吡啶模拟物通常包括任选经取代的6元含氮芳环系统。形式环化也导致供体受体(DA)单元部分并入HN中，但通常以任选经取代的非芳族5-元环系统的形式并入到其中，以便定义通常具有任选经取代的部分芳族的6,5稠合环系统的HN-DA部分。通过本发明的实施例进一步描述那些和其它吡啶模拟物。
除非另有说明或通过上下文暗示，否则本文所用的“NAMPT供体-受体单元”是指NAMPTi化合物或其衍生物的组分，或所述化合物或衍生物的NAMPT药物单元的组分，其键合或至少部分地并入到所述化合物的头部单元(HN)中，且还与相互连接单元(IN)键合。具有或不具有通过环而进行的所述并入的HN与DA的组合由式HN-DA表示。供体-受体(DA)单元由任选经取代的氢键供体或受体官能团构成，其中所述官能团的杂原子与HN连接，或DA是由所述官能团构成的有机部分，其中所述有机部分的碳原子与HN共价键合，在一些方面，HN是氢键供体或受体官能团所连接的碳原子。在那些方面，DA的杂原子或碳原子的连接是与HN的5元含氮杂芳环系统的2或3位或HN的6元含氮杂芳环系统的3或4位处的骨架碳原子，其中通过DA的杂原子或通过任选经取代的非芳族碳原子或引入的任选经取代的氮、氧或硫原子，供体-受体(DA)单元返回与任一个含氮杂芳环系统的相邻骨架碳原子进行任选形式的环化。通常，所述形式环化是与HN的任选经取代的6元含氮环系统，以限定通常是具有任选经取代的、部分芳族或全芳族稠合的6,5或6,6-环系统的HN-DA部分。在那些方面中的任一方面，DA与HN的所述键合是与5-或6-元含氮芳环系统的骨架氮原子有关，且其中DA与HN的所述任选环化通常是与6元含氮杂芳环系统的相邻碳原子。在DA与HN的形式环化的上述方面中的任一方面，发生所述形式环化以大体上保留在所述环化之前存在的DA的供体或受体官能团的氢键键合能力。
在一些方面，氢键供体或受体官能团是或由任选经取代的酰胺官能团构成，使得DA能够在烟酰胺结合位点，与烟酰胺的酰胺官能团中的一个或多个相同的相互作用进行相互作用，且因此，能够与能酶促的NAMPT同二聚体的NAMPT单体的Ser 275相互作用，其中每个NAMPT单体具有NCBI参考序列NP_005737.1的氨基酸序列。所述相互作用通常通过氢键与所述氨基酸残基的羟基侧链发生，和/或能够与选自由Asp 219，Ser 241和Val 242组成的群组的一个或多个氨基酸残基，直接通过氢键或间接通过涉及中间水分子的氢键网络而相互作用。本发明的实施例进一步描述那些和其它DA单元。
除非另有说明或上下文暗示，否则本文所用的“丙烯酰胺供体-受体”是指NAMPTi化合物或其衍生物中的供体受体(DA)单元的子集，或所述化合物或衍生物的NAMPT药物单元的子集，其具有任选经取代的C2-C20亚烯基，其中将其定义为亚烯基部分的sp2碳中的一个与任选经取代的酰胺官能团的羰基碳键合，其氮原子是与NAMPT相互连接(IN)单元连接的位点，且其中酰胺官能团远端的亚烯基部分的另一个sp2碳是所述DA单元与NAMPT头部(HN)单元的任选经取代的5-或6-元含氮杂芳环系统的共价连接位点，当丙烯酰胺DA单元返回与HN的任选经取代的含氮杂芳环系统的相邻骨架碳原子环化时，其通常通过靠近酰胺官能团的亚烯基部分的sp2碳原子，通过在近端sp2碳原子与相邻碳原子之间所引入的氧、硫或氮杂原子(任选经取代的)而返回与HN的6元含氮杂芳环系统环化，以便定义与HN的6元含氮杂芳环系统稠合的5-元杂芳环系统。这类供体受体单元的生物电子等排体包含在丙烯酰胺供体-受体单元的定义中，且是通过将HN和IN单元连接在一起，同时由于能酶促的NAMPT同二聚体的界面中的母结构的酰胺官能团，而保留多个相互作用，在空间上和功能上等同于所述DA单元类型的有机部分。
除非另有说明或上下文暗示，否则本文所用的“烟酰胺模拟物”是指NAMPTi化合物或其衍生物的HN-DA-，或所述化合物或衍生物的NAMPT药物单元的HN-DA-，其中DA与所述化合物的相互连接单元键合，且其中HN是吡啶模拟物，且DA相对于吡啶模拟物的弱碱性骨架氮原子与3位键合，且其中吡啶模拟物和DA的氢键供体或受体官能团，能够在能酶促NAMPT同二聚体的烟酰胺结合位点，与一种或多种与烟酰胺的吡啶和酰胺官能团相同的相互作用进行相互作用，如先前所描述。
除非上下文另有说明或暗示，否则本文所用的“NAMPT尾部单元”是指NAMPTi化合物或其衍生物的组分，或所述化合物或衍生物的NAMPT药物单元的组分，其与所述化合物的相互连接(IN)单元键合，且在NAMPTi化合物或其衍生物中提供能够与配体药物缀合物或药物连接子化合物的连接子单元形成共价键的官能团，以用于与NAMPT尾部(TN)单元键合或并入NAMPTi化合物或其衍生物作为NAMPT药物单元。为此目的，在一些方面，TN通常是或由任选经取代的氨基-醇残基或任选经取代的羧酸-醇残基构成，其氨基氮或羰基碳原子与IN或与同IN键合的TN的其余部分键合。
在其它方面，TN是或由任选经取代的苯甲酰胺部分构成，其酰胺氮原子与IN键合或与同IN键合的TN的其余部分键合，其中所述原子返回与IN或TN的其余部分进行任选的环化，其中任选的环化包含于IN-TN的式内，且其芳环至少被相对于酰胺羰基碳原子所连接的3或4位的羟基、硫醇或氨基取代。在又其它方面，TN是或由芳基或联芳基部分(一种至少被羟基、硫醇或氨基取代的芳环)构成。在那些方面，氨基醇或羧酸-醇残基的羟基氧原子，或苯甲酰胺、芳基或联芳基部分的羟基、硫醇或氨基的氧、硫或氮原子，是TN与LR或LO共价连接的位点，这分别取决于LO的存在与否。TN芳基部分包含具有C6-C24亚芳基或C5-C24亚杂芳基的那些，且TN联芳基部分包含具有独立选择的C6-C24亚芳基或C5-C24亚杂芳基或其组合的那些。在TN的其余部分与IN键合的上述方面中的任一方面，所述其余部分通常是任选经取代的C2-C20亚杂烷基或任选经取代的C3-C20杂环基或其组合，更通常是C2-C7亚杂烷基或C5-C6杂环基或其组合。在那些方面，C3-C20杂环基或C5-C6杂环基通常是饱和的或部分不饱和的。
在一些方面，TN或-IN-TN-能够参与同由Ile 309、Pro 307、Val 350、Ile378和Ala379形成的疏水性间隙区进行的一种或多种相互作用，和/或能够与一种或多种氨基酸残基相互作用，所述氨基酸残基选自由能酶促NAMPT同二聚体的NAMPT单体的Tyr 188、Lys 189、Ala 379、Asn 377、Glu 376、Val 350、Arg 349和Pro 307组成的群组，其中每个NAMPT单体具有NCBI参考序列NP_005737.1的氨基酸序列。通过本发明的实施例进一步描述那些和其它TN单元。
除非上下文另有说明或暗示，否则本文所用的“NAMPT相互连接单元”是指NAMPTi化合物或其衍生物的组分，或所述化合物或衍生物的NAMPT药物单元的组分，其将其供体受体(DA)和尾部(TN)单元相互连接。在一些方面，IN参与同疏水性侧氨基酸侧链进行的范德华力相互作用(Van der Waals interaction)，所述侧链氨基酸侧链排列穿过DA和尾部单元之间的区域，且允许尾部单元参与一个或多个前述相互作用，以锚定NAMPTi化合物进入二聚体界面。通常，还选择相互连接单元的长度，以允许在NAMPTi化合物与能酶促NAMPT二聚体结合时将TN的羟基或氨基取代基突出到溶剂可及空间，以便当作为手柄引入以将其呈NAMPTi药物单元缀合在配体药物缀合物中，所述部分不会过度干扰NAMPTi化合物与所述NAMPT同二聚体的结合，且在一些情况下可能增强所述结合。为此目的，IN通常具有或由选自由C1-C8亚烷基、C6-C24亚芳基或其组合的疏水残基构成，其中与HN-DA连接位点远端的疏水残基的末端任选地进行官能化以与TN单元连接。那些官能基包含-O-、-S(＝O)1,2和-C(＝O)-。在一些方面，IN另外由任选经取代的C2-C12亚杂烷基或任选经取代的C5-C20杂环基构成，其在一些方面任选地进行官能化以与TN共价连接。虽然IN的疏水残基可能能够在两个NAMPT单体之间的能酶促的二聚体界面中具有疏水性相互作用，但那些相互作用可能对NAMPTi化合物或衍生物与酶的结合没有有意义地贡献，因此IN在所释放的NAMPT药物单元中进行那些相互作用的能力视为是任选的。通过本发明的实施例进一步描述了IN单元。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“细胞毒性药物”是指衍生自配体药物缀合物的化合物或代谢物，其对过度增殖细胞、被过度活化的免疫细胞或其它异常细胞发挥抗存活效果。在一些方面，细胞毒性药物直接作用于那些细胞或通过作用于支持过度增殖细胞或其它异常的或不合需要的细胞的存活和/或生长的异常脉管系统而间接起作用，或细胞毒性药物在浸润被过度活化的免疫细胞的位点内起作用。通常，细胞毒性药物所作用的异常的或不合需要的细胞是哺乳动物细胞，更通常是人类细胞。细胞毒性药物的细胞毒活性可以表示为IC50值，它是在体外细胞模型系统中在暴露于细胞毒性剂后有一半癌细胞存活的有效浓度，通常是每单位体积的摩尔量。因此，IC50值取决于模型。通常，被并入LDC中的细胞毒性剂在包含过度增殖细胞的体外细胞模型中将具有100nM到0.1pM之间或更通常是约10nM到1pM之间的IC50值。高毒性细胞毒性药物在这样的模型中通常具有约100pM或更低的IC50值。虽然，逆转对在具有MDR表型的异常化合物中的细胞毒性或细胞生长抑制药物的抗性的化合物本身没有细胞毒性，但其有时包含为细胞毒性药物，这是因为其是细胞生长抑制药物，其发挥抗增殖效果，这不依赖于细胞杀伤，但由于过度增殖细胞、被过度刺激的免疫细胞或其它异常或不合需要的细胞的细胞分裂的抑制，其效果保留。作为未缀合的游离药物，NAMPTi化合物通常呈现出陡峭的剂量反应曲线，指示阈值量的NAD消耗是细胞毒性所必需的。此外，对于最大细胞毒性，持续暴露于NAMPTi化合物通常是必需的，以便将胞内ATP消耗到不能逃避细胞死亡的量，如果允许NAD水平反弹则会发生。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“血液恶性肿瘤”是指源自淋巴或骨髓来源的细胞的血细胞肿瘤，且与术语“液体肿瘤”同义。血液恶性肿瘤可分为惰性、中度侵袭性或高度侵袭性。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“淋巴瘤”是指通常从淋巴来源的过度增殖细胞发展出来的血液恶性肿瘤。淋巴瘤有时分为两种主要类型：霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma，HL)和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)。淋巴瘤还可以根据最类似于癌细胞的正常细胞类型根据表型标记、分子标记或细胞标记进行分类。所述分类下的淋巴瘤亚型包含(但不限于)成熟B细胞赘生物、成熟T细胞和自然杀伤(naturalkiller，NK)细胞赘生物、霍奇金淋巴瘤和免疫缺陷相关的淋巴增殖性病症。淋巴瘤亚型包括前体T细胞成淋巴细胞性淋巴瘤(有时称为成淋巴细胞性白血病，因为T细胞成淋巴细胞瘤在骨髓中产生)、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、B细胞慢性淋巴细胞性淋巴瘤(有时称为由外周血引起的白血病)、MALT淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt'slymphoma)、蕈样肉芽肿(mycosis fungoides)以及其更具侵袭性的变异塞扎里病(Sézary's disease)、未另行规定的外周T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤的结节性硬化以及霍奇金淋巴瘤的混合细胞亚型。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“白血病”是指通常从骨髓来源的过度增殖细胞发展出来的血液恶性肿瘤，且包含(但不限于)急性成淋巴细胞性白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)、急性骨髓性白血病(acute myelogenousleukemia，AML)、慢性成淋巴细胞性白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)、慢性骨髓性白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)和急性单核细胞性白血病(acutemonocyctic leukemia，AMoL)。其它白血病包括毛细胞白血病(hairy cell leukemia，HCL)、T细胞淋巴细胞性白血病(T-cell lymphatic leukemia，T-PLL)、大颗粒淋巴细胞性白血病和成人T细胞白血病。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“过度增殖细胞”是指异常细胞，其特征在于不合需要的细胞增殖或异常高速率的细胞分裂或持续的细胞分裂状态或与其周围正常组织的活性无关或不协调的其它细胞活性。通常，过度增殖细胞是哺乳动物细胞。在一些方面，过度增殖细胞是如本文中所定义的被过度刺激的免疫细胞，其细胞分裂或活化状态在刺激停止后还持续存在，刺激最初唤起其细胞分裂的变化。在其它方面，过度增殖细胞是被转化的正常细胞或癌细胞，且其不受控制和进行性的细胞增殖状态可能导致良性、潜在恶性(恶化前)或完全恶性的肿瘤。由被转化的正常细胞或癌细胞产生的过度增殖病状包含(但不限于)被表征为以下的病状：癌前病变、增生、发育异常、腺瘤、肉瘤、胚细胞瘤、癌瘤、淋巴瘤、白血病或乳头状瘤。癌前病变通常被定义为表现出组织学变化的病变，其与增加的癌症发展风险相关，且有时具有癌症所特有的分子性质和表型性质中的一些但不是所有。激素相关或激素敏感的癌前病变包括前列腺上皮内瘤形成(prostaticintraepithelial neoplasia，PIN)、特别是高级PIN(high-grade PIN，HGPIN)、非典型小腺泡增生(atypical small acinar proliferation，ASAP)、宫颈发育异常(cervicaldysplasia)以及原位导管癌。增生通常是指器官或组织内细胞的增殖超过通常所见的，可导致器官整体增大或良性肿瘤的形成或生长。增生包含(但不限于)子宫内膜增生(子宫内膜异位症)、良性前列腺增生和导管增生。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“正常细胞”是指经历与以下相关的协调的细胞分裂的细胞：维持正常组织的细胞完整性，或补充受调节的细胞周转所需的循环淋巴细胞或血细胞，或因为损伤而需要的组织修复，或由病原体暴露或其它细胞损伤引起的受调节的免疫或炎症反应，其中所唤起的细胞分裂或免疫反应在完成必要的维持、补充或病原体清除后停止。正常细胞包括正常增殖细胞、正常静止细胞和正常活化的免疫细胞。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“正常静止细胞”是指处于其静息Go状态且未被应激或有丝分裂原刺激的非癌细胞，或者是正常无活性或未经过促炎细胞因子暴露而被活化的免疫细胞。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“被过度刺激的免疫细胞”是指先天性或适应性免疫中所涉及的细胞，其特征在于在最初唤起增殖或刺激的变化的刺激停止后出现或在没有任何外部损伤的情况下出现的异常持续增殖或不适当的刺激状态。通常，持续增殖或不适当的刺激状态导致疾病状态或病状特有的慢性炎症状态。在一些情况下，可最初引起增殖或刺激的变化的刺激不是由于外部损伤，而是在内部衍生的，如在自身免疫疾病中。在一些方面，被过度刺激的免疫细胞是促炎症性免疫细胞，其通过慢性促炎细胞因子暴露而被过度活化。
在本发明的一些方面，LDC组合物的配体药物缀合物化合物结合优先由异常增殖或被不适当地或持续地活化的促炎免疫细胞展示的抗原。那些免疫细胞包含经典活化的巨噬细胞或1型T辅助(Th1)细胞，其产生干扰素-γ(INF-γ)、白介素-2(IL-2)、白介素-10(IL-10)和肿瘤坏死因子-β(TNF-β)，其是涉及巨噬细胞和CD8+T细胞活化的细胞因子。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“糖苷酶”是指能够酶促裂解糖苷键的蛋白质。通常，待裂解的糖苷键存在于作为配体药物缀合物或药物连接子化合物的可裂解单元的葡萄糖苷酸单元中。有时，作用于配体药物缀合物的糖苷酶在胞内存在于过度增殖细胞、被过度活化的免疫细胞或其它异常细胞中，与正常细胞相比，LDC优先接近这些细胞，这可归功于其配体单元的靶向能力。有时，糖苷酶对异常的或不合需要的细胞更具特异性，或与正常细胞相比优先由异常的或不合需要的细胞分泌，或与待施用LDC的预期个体的血清中通常所存在的糖苷酶的量相比，以更大的量存在于异常细胞附近。通常，具有式-W'(Y)-的葡萄糖苷酸单元内被糖苷酶作用的糖苷键将碳水化合物部分(Su)的异头碳(anomeric carbon)与自我牺牲型延伸物单元(Y)通过任选经取代的杂原子(E')连接起来，因此W'是Su-E'-。在一些方面，与碳水化合物部分(Su)形成糖苷键的E'是自我牺牲型延伸物单元Y中的自我牺牲部分的酚氧原子，使得所述键的糖苷裂解触发D-或Y'-D作为NAMPTi化合物或其衍生物的1,4-或1,6-消除。
在一些方面，药物连接子化合物或配体药物缀合物由式LSS-Bb-(Aa-Yy(W')-D)n或L-(LS-Bb-(Aa-Yy(W')-D)n)p表示，其中LSS是M1-AR(BU)-AO-，且LS是M2-AR(BU)-AO或M3-AR(BU)-AO-，其中AO是第二任选的延伸物单元，其在一些方面用作水解增强(HE)单元，且A是第一任选的延伸物单元，其中在一些方面，A或其亚基具有式-LP(PEG)-，其中-LP和PEG分别如本文对平行连接物单元和PEG单元所定义；BU表示非环状或环状碱性单元，且下标a和b独立地是0或1，且下标n是1、2、3或4，其中B是分支单元，且当下标n是2、3或4时存在，因此下标b是1，且其中当下标a是1且下标y是1或2时，A是第一延伸物单元。
在那些方面，-Y(W')-通常具有式-(Su-O')-Y-，其中Su是碳水化合物部分，Y是与Su糖苷键合的具有PAB或PAB型自我牺牲部分的自我牺牲型间隔单元，其中O'表示可被糖苷酶裂解的糖苷键的氧原子，且NAMPT药物(D)单元通过其NAMPT尾部(TN)单元直接与Y的自我牺牲部分键合，因此下标y是1，或D与所述自我牺牲部分通过Y'键合，因此下标y是2，其中Y'是第二间隔单元，其可能能够或可能不能够自我牺牲，或与由NAMPTi化合物或其衍生物的尾部单元提供的任选经取代的杂原子或官能团键合，其后者也可以是能够在释放Y'-D时自我牺牲，以提供D作为NAMPTi化合物或其衍生物，或Y'是亚甲基氨基甲酸酯单元，其中Su-O'-与自我牺牲部分的任选经取代的亚(杂)芳基连接，且D或-Y'-D与所述亚(杂)芳基通过任选经取代的苯甲基碳连接，使得引发D或-Y'-D的自我牺牲型释放，从而提供NAMPTi化合物或其衍生物。尽管这类-Y(W')-部分被称作葡萄糖苷酸单元，但W'的Su不限于葡糖醛酸残基。
通常，具有式-(Su-O'-Y)-(其中-O'-表示糖苷键的氧，且Su是碳水化合物部分)的葡萄糖苷酸单元由针对自我牺牲型间隔单元(Y)所描述的结构表示，其中与Y的PAB或PAB型部分的中心亚(杂)芳基部分键合的E'是氧原子，其中所述杂原子通过所述部分的异头碳原子与碳水化合物部分(Su)键合。
在一些方面，与D连接的这类部分包含式-(Su-O')-Y-Y'-D的那些，其具有以下结构：
其中当下标y是1时，Y'被置换，NAMPT化合物或其衍生物的NAMPT尾部(TN)单元的任选经取代的杂原子包含(但不限于)NH-、O和S，其在一些方面是Xa，其中Xa是O或S，或Y'是由任选经取代的杂原子构成的官能团，在下标y是2的一些情况下，其中官能团可能能够如当Y'是氨基甲酸酯官能团时自我牺牲，其在一些方面具有式-OC(＝O)-Xb-，其中Xb是NAMPT尾部(TN)单元的任选经取代的杂原子的任选经取代的NH、O或S，或Y'是第二间隔单元，在其它情况下，当下标y是2时，其也可能能够如当Y'是亚甲基氨基甲酸酯单元时自我牺牲；R24A、R24B和R24C独立地选自由以下组成的群组：氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、其它EDG、卤素、硝基和其它EWG，或左侧结构中的R2A和R'与右侧结构中的R24C和R'与其所连接的芳族碳一起定义苯并稠合的C5-C6碳环，且这样选择以使得通过糖苷酶的酶促作用从糖苷键释放的酚-OH的给电子能力、对糖苷酶的选择性裂解的敏感性以及由通过1,4-或1,6-消除进行的碎裂产生的亚氨基-醌甲基化物中间物的稳定性与D或-Y'D的离去能力相平衡，从而发生NAMPTi化合物或其衍生物的合适有效释放。上述-Yy(W')-D结构中的-(Su-O')-Y'-部分是代表性的葡萄糖苷酸单元。当与葡糖醛酸成糖苷键时，能够酶促裂解所述糖苷键的糖苷酶是葡糖醛酸糖苷酶。
在那些方面中的一些方面，-(Su-O')-Y-Y'-D具有以下结构：
其中Y'是-OC(＝O)-Xb-，在一些情况下，其中下标y是2，其中Xb是来自NAMPTi化合物或其衍生物的NAMPT尾部(TN)单元的伯或仲胺官能团的氮原子，或当下标y是1时，Y'被Xb置换，其中Xb是来自TN的醇官能团的氧原子或来自TN的硫醇官能团的硫原子；R45是-OH或-CO2H，且其余的可变基团如针对NAMPTi化合物和NAMPT药物单元所定义。本发明的实施例提供了那些和其它葡萄糖苷酸单元的进一步描述。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“碳水化合物部分”是指具有经验式Cm(H2O)n的单糖的一价基团，其中n等于m，含有醛部分，呈其半缩醛形式或其衍生物，其中所述式中的CH2OH部分已被氧化成羧酸(例如，葡萄糖中的CH2OH基团氧化产生葡糖醛酸)。通常，碳水化合物部分(Su)是环己糖，例如吡喃糖，或环戊糖，例如呋喃糖的一价基团。通常，吡喃糖是β-D构象的葡萄糖苷酸或己糖。在一些情况下，吡喃糖是β-D-葡萄糖苷酸部分(即β-D-葡糖醛酸，其通过可被β-葡糖醛酸糖苷酶裂解的糖苷键与自我牺牲型间隔单元的自我牺牲部分连接)。有时，碳水化合物部分是未被取代的(例如，是天然存在的环己糖或环戊糖)。其它时候，碳水化合物部分可以是β-D-葡萄糖苷酸衍生物，例如葡糖醛酸，其中其羟基部分中的一个或多个，通常是1个或2个独立地被选自由卤素和C1-C4烷氧基组成的群组的部分置换。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“蛋白酶”是指能够酶促裂解羰基-氮键，例如通常在肽中发现的酰胺键的蛋白质。蛋白酶分成主要的六类：丝氨酸蛋白酶、苏氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、谷氨酸蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶和金属蛋白酶，如此命名主要负责裂解其底物的羰基-氮键的活性位点中的催化残基。蛋白酶的特征在于各种特异性，其取决于羰基-氮键的N端和/或C端侧的残基的同一性。
当W是肽可裂解单元时，其通过可被蛋白酶裂解的酰胺或其它含羰基-氮的官能团，当式1、式2或式I中的下标y是1或2时，与自我牺牲型间隔基Y键合，或当下标y是0时，与药物单元键合，所述裂解位点通常局限于由存在于异常细胞中或在存在这些异常细胞的环境所特有的细胞内的蛋白酶所识别的那些，异常细胞包含过度增殖细胞和被过度刺激的免疫细胞。在那些情况下，蛋白酶可以或可以不优先存在于或以更大的丰度发现于被具有所述肽可裂解单元的配体药物缀合物靶向的胞内，因为它对没有其配体单元针对的被靶向部分或没有足够拷贝数的被靶向部分的细胞的接近性不太好，从而因为缀合物的免疫学特异性摄取而具有不利影响。其它时候，与正常细胞相比或与发现那些正常细胞而没有异常细胞的典型环境相比，蛋白酶优先由异常细胞或由发现那些异常细胞的环境中的细胞分泌。因此，在分泌蛋白酶的那些情况下，与正常细胞相比，通常需要蛋白酶优先存在于或以更大的丰度发现于配体药物缀合物所靶向的细胞附近。
当并入配体药物缀合物组合物中时，包括W且通过碳-氮键，取决于Y的存在与否而与Y或D键合的肽将为裂解所述键的蛋白酶呈现识别序列，导致连接子单元碎裂，从而发生从组合物的缀合物化合物中释放NAMPTi化合物或其衍生物。有时，识别序列由存在于异常细胞中的胞内蛋白酶选择性识别，与正常细胞相比，配体药物缀合物对异常细胞具有优选接近性，这是因为其配体单元靶向异常细胞，或与正常细胞相比，优先由异常细胞产生，目的是将NAMPTi化合物或其衍生物适当地递送到所期望的作用位点。在一些方面，肽对循环蛋白酶具有抗性，以使NAMPTi化合物或其衍生物的过早释放最小化，且从而最小化对所释放的化合物的不希望的全身暴露。在那些方面中的一些方面，肽将在其序列中具有一个或多个非天然或非经典氨基酸以便具有那种抗性。在那个方面和其它方面，由蛋白酶特异性裂解的酰胺键由异常细胞产生或存在于异常细胞内，且有时是酰苯胺键，其中所述酰苯胺的氮是具有一个先前针对这种部分所定义的结构的自我牺牲部分的新生给电子杂原子(即，J')。因此，蛋白酶对W中这种肽序列的作用导致从连接子单元碎裂而释放NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物释放，所述连接子单元碎裂通过PAB或PAB型自我牺牲型间隔单元的中心亚(杂)芳基部分的1,4-或1,6-消除而发生。
调节性蛋白酶通常位于胞内且是调节细胞活性所必需的，包括细胞维持、增殖或其它胞内活性，其有时在异常细胞中变得异常或失调。在一些情况下，当W针对与细胞外存在相比优先存在于胞内的蛋白酶时，所述蛋白酶通常是调节性蛋白酶。在一些情况下，那些蛋白酶包括组织蛋白酶。组织蛋白酶包括丝氨酸蛋白酶、组织蛋白酶A、组织蛋白酶G、天冬氨酸蛋白酶组织蛋白酶D、组织蛋白酶E和半胱氨酸蛋白酶、组织蛋白酶B、组织蛋白酶C、组织蛋白酶F、组织蛋白酶H、组织蛋白酶K、组织蛋白酶L1、组织蛋白酶L2、组织蛋白酶O、组织蛋白酶S、组织蛋白酶W和组织蛋白酶Z。
在其它情况下，当W针对与远离异常细胞的正常细胞相比优先在细胞外分布于异常细胞附近的蛋白酶时，异常细胞例如过度增殖细胞或被过度刺激的免疫细胞，所述分布是因为由异常细胞或邻近细胞优先分泌，这些细胞的蛋白酶分泌是过度增殖细胞或被过度刺激的免疫细胞的环境所特有的。在那些情况中的一些情况下，蛋白酶是金属蛋白酶。通常，那些蛋白酶参与组织重塑，这有助于过度增殖细胞的侵袭性或被过度活化的免疫细胞的不合需要的积累，这通常导致这些细胞的进一步募集。
本文所用的“胞内裂解的(Intracellularly cleaved)”、“胞内裂解(intracellular cleavage)”和类似术语是指被靶向胞内对配体药物缀合物或类似物发生的代谢过程或反应，从而使缀合物的NAMPT药物单元与配体单元之间通过其连接子单元形成的共价连接被破坏，导致在被靶向胞内释放缀合物的NAMPTi化合物或其衍生物或其它代谢物。因此，来自所述裂解的部分是配体药物缀合物的胞内代谢物。
除非上下文另有说明或暗示，否则“生物利用度”是指施用给患者的给定量药物的全身可用性(即血液/血浆水平)。生物利用度是绝对术语，其指示从所施用的剂型达到一般循环的时间(速率)和药物总量(程度)的度量。
除非上下文另有说明或暗示，否则“个体”是指具有过度增殖、炎症或免疫病症或归属异常细胞的其它病症或容易患上这类病症的人类、非人类灵长类动物或哺乳动物，其将通过施用有效量的配体药物缀合物而受益。个体的非限制性实例包括人类、大鼠、小鼠、豚鼠、猴、猪、山羊、牛、马、狗、猫、鸟和家禽。通常，个体是人类、非人类灵长类动物、大鼠、小鼠或狗。
除非上下文另有说明或暗示，否则术语“抑制(inhibit)”或“……的抑制(inhibition of)”意指以可测量的量降低，或完全阻止不合需要的活性或结果。在一些方面，不合需要的结果或活性与异常细胞有关且包括疾病状态下的过度增殖或过度刺激或其它失调的细胞活性。配体药物缀合物对这种失调的细胞活性的抑制通常相对于未处理的细胞(用媒剂假处理)在合适的测试系统中，如在细胞培养物(体外)或异种移植物模型(体内)中测定。通常，靶向在感兴趣的异常细胞上不存在或具有低拷贝数的抗原或经基因工程改造以不识别任何已知抗原的配体药物缀合物用作阴性对照。
除非上下文另有说明或暗示，否则术语“治疗有效量”是指可有效治疗哺乳动物的疾病或病状的药物量。在癌症的情况下，治疗有效量的药物可以减少癌细胞的数量；减小肿瘤大小；抑制(即，在一定程度上减缓且优选停止)癌细胞浸润到外周器官中；抑制(即，在一定程度上减缓且优选停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上缓解与癌症相关的一种或多种症状。在药物可以抑制生长和/或杀伤现有癌细胞的程度上，它可以是细胞生长抑制或细胞毒性的。对于癌症治疗，功效可以例如通过评定疾病进展时间(TTP)，测定反应率(RR)和/或总存活期(OS)来测量。
在由被过度刺激的免疫细胞引起的免疫紊乱的情况下，治疗有效量的药物可以减少被过度刺激的免疫细胞的数量，其刺激和/或浸润到其它正常组织的程度和/或在一定程度上缓解与由被过度刺激的免疫细胞引起的免疫系统失调相关的一种或多种症状。对于由被过度刺激的免疫细胞引起的免疫紊乱，功效可以例如通过评定一种或多种炎症性替代物来测量，包括一种或多种细胞因子水平，例如IL-1β、TNFα、INFγ和MCP-1的水平，或经典活化的巨噬细胞数量。
在本发明的一些方面，配体药物缀合物化合物与靶细胞(即，异常细胞，例如过度增殖细胞或被过度刺激的免疫细胞)的表面上的抗原缔合，且缀合物化合物随后通过受体介导的内吞作用被摄入靶胞内。一旦进入细胞内，缀合物的连接子单元内的一个或多个裂解单元被裂解，导致释放D作为NAMPTi化合物或其衍生物。所释放的化合物随后在胞质溶胶内自由迁移并诱导细胞毒性或细胞生长抑制活性，或在被过度刺激的免疫细胞的情况下或者可以抑制促炎信号转导。在本发明的另一方面，NAMPT药物单元(D)在被靶向细胞外但在被靶向细胞附近从配体药物缀合物化合物释放，使得所释放的NAMPTi化合物或其衍生物随后能够穿过细胞而不是在远端位点过早释放。
除非上下文另有说明或暗示，否则“载体”是指与化合物一起施用的稀释剂、佐剂或赋形剂。这类药物载体可以是液体，例如水和油，包括石油、动物油、植物油或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油。载体可以是盐水、阿拉伯树胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶体二氧化硅、尿素。此外，可以使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。在一个实施例中，当施用给个体时，化合物或组合物和药学上可接受的载体是无菌的。当静脉内施用化合物时，水是例示性载体。盐水溶液和右旋糖水溶液和甘油溶液也可用作液体载体，特别是用于可注射溶液。合适的药物载体还包括赋形剂，例如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水和乙醇。如果需要，本发明的组合物还可含有少量的润湿剂或乳化剂或pH缓冲剂。
除非上下文另有说明，否则“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”和类似术语是指用于预防复发的治疗性治疗或预防性措施，其中目的是抑制或减缓(减轻)不合需要的生理变化或病症，例如癌症或由慢性炎症引起的组织损伤的发展或扩散。通常，这类治疗性治疗的有益的或所期望的临床结果包含(但不限于)减轻症状、减轻疾病程度、稳定(即，不恶化)疾病状态、延迟或减缓疾病进展、改善或缓解疾病状态以及好转(无论是部分还是全部)，无论是可检测的还是不可检测的。所述术语还可以意指与不接受治疗的个体的预期存活期或生活质量相比，延长个体的存活期或类似质量。需要治疗的个体包括已经具有病状或病症的个体以及容易患上病状或病症的个体。
在癌症或与慢性炎症相关的疾病状态的背景下，所述术语包括以下任一个或所有：抑制肿瘤细胞、癌细胞或肿瘤的生长、抑制肿瘤细胞或癌细胞的复制、抑制肿瘤细胞或癌细胞的传播、减轻总体肿瘤负担或减少癌细胞数量、抑制促炎免疫细胞的复制或刺激、抑制或减少失调的免疫系统的慢性炎症状态或降低具有自身免疫病状或疾病的个体所经历的突发的频率和/或强度或改善与癌症或被过度免疫刺激的疾病或病状相关的一种或多种症状。
除非上下文另有说明，否则如本文所用的“盐形式”是指与反阳离子和/或反阴离子离子缔合以形成总体中性物种的带电化合物。因此，盐形式包括与反阴离子离子缔合的质子化形式的化合物。这种盐形式可以由同一个化合物内的碱性官能团和酸官能团的相互作用产生，或包括带负电荷的分子，例如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其它反阴离子。在一些方面，化合物的盐形式分别通过母体化合物的碱性官能团或酸官能团与外部酸或碱的相互作用而发生。在其它方面，与反阴离子缔合的化合物的带电荷原子在不能发生自发解离为神经物种而不改变母体化合物的结构完整性的意义上是永久性的。反离子可以是使母体化合物上的相反电荷稳定的任何带电有机或无机部分。此外，盐形式的化合物在其结构中可具有多于一个带电原子。在母体化合物的多个带电原子是盐形式的一部分的情况下，化合物的所述盐形式可以具有多个反离子。因此，化合物的盐形式可具有一个或多个带电原子和/或一个或多个反离子。
当化合物的碱性官能团如伯胺、仲胺或叔胺或其它碱性胺官能团与合适的pKa的有机或无机酸相互作用以使碱性官能团质子化时，或当具有合适的pKa的化合物(如羧酸)的酸官能团与氢氧化物盐(如NaOH或KOH)或合适强度的有机碱(如三乙胺)相互作用以使酸官能团去质子化时，通常获得不涉及季铵化氮原子的化合物的盐形式。在一些方面，盐形式的化合物含有至少一个碱性胺官能团且因此可以与这个胺基形成酸加成盐，其包括环状或非环状碱性单元的碱性胺官能团。
除非上下文另有说明，否则如本文所用的“药学上可接受的盐”是指化合物的盐形式，其中其反离子对于将盐形式施用给预期个体是可接受的，且包括无机和有机反阳离子和反阴离子。对于碱性胺官能团来说，例如对于环状或非环状碱性单元中的碱性胺官能团来说，例示性药学上可接受的反阴离子包含(但不限于)硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖苷酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
通常，药学上可接受的盐选自编者P.H.Stahl和C.G.Wermuth,《药用盐手册：性质、选择和应用》(Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use),Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA,2002中所描述的那些。盐的选择取决于药品必须展现的性质，包含在取决于预期施用途径的各种pH值下的足够的水溶性、适合处理的低特征性结晶性和低吸湿性(即，吸水性与相对湿度)以及确定化学稳定性和固态稳定性所需的保存期，如呈冻干制剂在加速条件下时(即，用于确定在40℃和75％相对湿度下储存时的降解或固态变化)。
除非上下文另有说明，否则如本文所用的“装载量(loading)”、“药物负载(drugloading)”、“有效负载装载量(payload loading)”或类似术语是指LDC组合物的配体药物缀合物化合物群体中的有效负载(“有效负载”和“药物”在本文中可与“生物活性化合物或其衍生物”互换使用)的平均数量。所述组合物还可以包括没有缀合药物的物种，其药物负载通过每个配体单元所连接的D/D+单元或药物连接子部分的分布来表征。其它物种可包含每个配体单元具有相同数量的NAMPT药物单元或药物连接子部分的那些缀合物化合物，但其各自的药物连接子部分与连接子单元的连接位点不同，但另外大体上具有相对于配体单元的结构，其允许糖基化的变化和肽序列的突变差异。药物负载可以在每个配体单元1到24个NAMPT药物单元(D)或包括D的药物连接子部分的范围内，且有时被称为DAR或药物与靶向部分的比率，其中配体药物缀合物的靶向部分是其配体单元。本文所描述的配体药物缀合物组合物所具有的DAR值通常在1到24的范围内，且在一些方面在1到约10、约2到约8、约2到约6、约2到约5或约2到约4的范围内。通常，DAR值是约2、约4、约6、约8或约10。配体药物缀合物组合物的每个配体单元的缀合药物的平均数量或DAR值可以通过常规方法表征，例如UV/可见光谱、质谱、ELISA分析和HPLC。还可以确定定量DAR值。在一些情况下，可以通过使用反相HPLC或电泳的方法实现具有特定DAR值的均质性配体药物缀合物化合物的分离、纯化和表征。DAR可能受到靶向剂上的连接位点的数量的限制，所述靶向剂将作为其配体单元并入配体药物缀合物中。
例如，当靶向剂是抗体且连接位点是半胱氨酸硫醇官能团时，抗体可以仅具有一个或几个对含有M1-AR(BU)-的部分、例如药物连接子化合物的马来酰亚胺环系统具有足够反应性的，以便进行迈克尔加成。有时，半胱氨酸硫醇官能团来自参与抗体的链间二硫键的半胱氨酸残基。其它时候，半胱氨酸硫醇官能团是不参与链间二硫键，而是通过基因工程引入的半胱氨酸残基的官能团。有时，在缀合反应期间，小于理论最大值的NAMPT药物单元或具有这些单元的药物连接子部分与抗体缀合。
I.实施例
本文提供配体药物缀合物组合物和化合物，和其药物连接子化合物前体和其中间物，其中所述组合物的配体药物缀合物化合物能够优先将NAMPTi化合物或其衍生物递送到过度增殖细胞或过度活化的免疫细胞，或能够优先将所述化合物或其衍生物递送到这类异常细胞附近，包含与正常细胞与相比优先递送到附近的正常细胞或递送到远离这些异常细胞的正常细胞附近，且因此适用于治疗的特征在于这些异常细胞的疾病和病状。
1.1概述：
配体药物缀合物具有三个主要组分：(1)配体单元，其并入有靶向剂，与存在于通常不存在这些异常的或不合需要的细胞的正常细胞之上、之内或附近的其它部分相比，所述靶向剂与存在于异常细胞或其它不合需要的细胞之上、之内或附近的被靶向部分选择性结合，或与正常细胞或通常不存在异常的或不合需要的细胞的正常细胞的环境相比，被靶向部分以更大的拷贝数存在于异常的或其它不合需要的细胞之上、之内或附近；(2)并入有NAMPTi化合物或其衍生物的结构的药物单元(D)；和(3)连接子单元，其将D和配体单元相互连接，且能够条件性地释放D作为NAMPTi化合物或其衍生物，其中所述释放优选是在异常细胞内或附近或在与远离异常细胞位点的正常细胞相对的异常细胞的环境特有的被靶向的正常细胞内或附近。
用于本发明的NAMPTi化合物或其衍生物是通过抑制胞内NAMPT而主要或选择性地对哺乳动物细胞发挥其生物学效果(例如细胞毒性、细胞生长抑制效果)的NAMPTi化合物或其衍生物。在一些实施例中，NAMPT化合物或其衍生物与NAMPT的烟酰胺结合位点竞争性竞争，且在这些情况下，可以通过酶进行磷酸核糖基化以形成单核苷酸。在不受理论束缚的情况下，如此形成的单核苷酸代谢物可能比烟酰胺单核苷酸(NMN)更慢地从NAMPT释放，因此导致酶的产物抑制和/或当释放时可在烟酰胺单核苷酸腺苷酰转移酶(NMNAT)转化NMN为NAD中抑制所述烟酰胺单核苷酸腺苷酰转移酶。NAD补救途径的那些步骤中的任一步骤中的抑制可能由于其5'-磷酸基的单核苷酸代谢物的胞内捕获而更加延长，这抑制了从具有对应NAMPT药物单元的配体药物缀合物化合物靶向的细胞外排。
在一些方面，由缀合物的靶向配体单元识别的被靶向部分是胞外展示的膜蛋白的表位，且与正常细胞相比优先在异常的或不合需要的细胞上存在。针对异常细胞(即，被靶向细胞)的特异性来自配体药物缀合物的配体(L)单元。在一些实施例中，配体单元是抗体的配体单元，其中抗体是例示性靶向剂，其中配体单元大体上保留了抗体识别异常哺乳动物细胞的能力。这种配体单元有时被称为抗体配体单元。
在一些实施例中，优选的是，配体单元所靶向的膜蛋白具有足够的拷贝数，且在配体药物缀合物化合物通过其配体单元结合时内化，以在细胞内递送有效量的NAMPTi化合物以发挥细胞毒性、细胞生长抑制、免疫抑制或抗炎性效果。
用于并入药物单元中的NAMPTi化合物或其衍生物当以未缀合形式施用时可能呈现出不利的外周效果。由于在配体药物缀合物中以NAMPT药物单元的形式时选择性递送，这类化合物可以更好地耐受。为了那个目的，配体药物缀合物的连接子单元不仅仅是用作靶向配体单元与NAMPT药物单元之间的桥梁的被动结构，还必须经过精心的工程改造，以便相对于配体药物缀合物的施用位点具有足够的稳定性，直到其被递送到被靶向位点为止，从而防止NAMPT药物单元过早释放，且随后应有效地将其作为游离的NAMPTi化合物或其衍生物释放。为了完成那项任务，具有反应性硫醇或含硫醇官能团的靶向剂优选地与包括式M1-AR(BU)-AO-的药物连接子化合物的含LSS部分反应，以在配体药物缀合物内形成包括式M2-AR(BU)-AO-的含LSS部分，其在受控水解条件下可转化为包括式M3-AR(BU)-AO-的含LS部分，其中BU是环状或非环状碱性单元，M1、M2和M3分别是马来酰亚胺、琥珀酰亚胺和琥珀酸酰胺部分，且AR是所需的延伸物单元，且AO是第二任选的延伸物单元。因此，优选的配体药物缀合物由靶向配体单元、NAMPT药物单元和具有LSS或LS作为一级连接子(LR)的中间连接子单元构成，其中LR与配体单元键合且直接与D键合或通过二级连接子(LO)与D键合，使得LO的一个组分与LR连接，且LO的同一个或不同组分与D连接。
1.1具有碱性单元(BU)的一级连接子(LR)：
一级连接子(LR)是配体药物缀合物、药物连接子化合物或其它中间物的组分，且优选地具有环状或非环状碱性单元，从而将LR定义为自稳定性连接子(LSS)或已经自稳定的连接子(LS)。在这类配体药物缀合物中，当LR是LSS时，LR通过琥珀酰亚胺(M2)部分与配体单元连接，或当LR是LS时，LR通过琥珀酸酰胺(M3)部分与配体单元连接，其中琥珀酸酰胺部分由其碱性单元(BU)介导的M2部分的水解产生，或LR能够通过靶向剂的反应性硫醇官能团与药物连接子化合物或其它中间物中作为LR的LSS的马来酰亚胺(M1)部分的相互作用而连接。
1.1.1非环状碱性单元
在一些实施例中，LR-是具有式M1-AR(BU)-AO-的药物连接子化合物中的LSS部分，其中BU是非环状碱性单元。AO是水解增强(HE)单元的所述式中的例示性LSS部分由式I的亚结构表示：
其中所指示的M1部分是马来酰亚胺部分，BU是非环状碱性单元，如果LO不存在，那么波浪线指示与-D的共价结合，或如果LO存在，那么波浪线指示与-LO-D的共价结合，RM是氢或任选经取代的C1-C6烷基，HE是任选的水解增强单元，且Ra2是氢或任选经取代的C1-C8烷基。非环状碱性单元通常包含任选经取代的C1-C6亚烷基，其中其基团中心中的一个与Ra2键合在同一个碳上，其中所述碳相对于M1部分的酰亚胺氮处于α位，且另一个基团中心与BU的碱性胺官能团键合。为了避免马来酰亚胺环系统通过碱催化过早水解，碱性胺官能团的碱性氮通常以盐形式质子化，或者碱性胺官能团的碱性胺用酸不稳定的保护基保护，使得脱保护即可得到质子化的BU。对于前一种排除过早水解的策略，碱性官能团的碱性胺可以是伯胺、仲胺或叔胺，而对于后一种策略，碱性官能团的碱性胺可以是伯胺或仲胺。
在与靶向剂的反应性硫醇官能团相互作用时，药物连接子化合物中的式M1-AR(BU)-的L SS部分被转化为药物连接子部分中的式L-M2-AR(BU)-AO的L-LSS-亚结构，所述药物连接子部分与式1的配体药物缀合物的L键合，如以下亚结构所例示：
其中HE(如水解增强单元中的AO)，和所示的M2部分是琥珀酰亚胺部分，其中所述部分是经L-S-进行硫代取代；且其中L是并入或对应于所述靶向剂的配体单元，且指示(#)的硫原子是来源于靶向剂的反应性硫醇或含硫醇官能团；波浪线指示与LO或D共价连接的位点，分别取决于LO的存在与否；BU是非环状碱性单元，且其余的可变基团如针对以上对应的M1-AR(BU)-亚结构所定义，其中BU是非环状碱性单元，
在由非环状碱性单元介导的琥珀酰亚胺环系统的控制水解时，具有上述L-M2-AR(BU)-AO-亚结构的L-LSS-部分转化为具有含LS部分的部分，如通过以下亚结构所例示：
其中式2的配体药物缀合物组合物的缀合物化合物的药物连接子部分可表示为具有与L键合的上述LS一级连接子中的仅一个或表示为具有两者的混合物，统称为L-M3-AR(BU)-AO-，其中BU是非环状碱性单元，且其余可变基团如先前针对其含M2的前体所定义，其中所指示的M3A和M3B部分是被L-S-硫代取代的琥珀酸酰胺(M3)部分，且其中上述L-M3A-AR(BU)-AO-和L-M3B-AR(BU)-AO-组分对缀合物化合物混合物的贡献取决于L-M2-AR(BU)-AO-前体的琥珀酸(M2)部分的琥珀酰亚胺环系统的两个羰基碳相对于碱催化水解的相对反应性。
在优选的实施例中，在上述M1-AR(BU)-AO-、L-M2-AR(BU)-AO-和L-M3-AR(BU)-AO-亚结构中的任一个中的Ra2是-H、-CH3、-CH2CH3或-CH2CH2CH3。在其它优选的实施例中，在那些结构中的任一个中作为AO的[HE]是-C(＝O)-。在那些实施例中的任一个中，BU优选具有式-[C(Ra1)(Ra1)]-[C(Ra1)(Ra1)]x-N(Ra3)(Ra3)，其中下标x是0、1、2或3，每个Ra1独立地是氢或任选经取代的C1-C4烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、(C6-C10芳基)-C1-C4烷基-或(C5-C10杂芳基)-C1-C4烷基-，或两个Ra1与其所连接的碳和任何中间的碳一起定义任选经取代的C3-C6环烷基；Ra3独立地是氢、任选经取代的C1-C6烷基或氮保护基，或与其所连接的氮原子一起定义C3-C6杂环烷基或两个Ra3一起定义氮保护基。
在更优选的实施例中，非环状BU具有式-(CH2)xNH2、-(CH2)xNHRa3或-(CH2)xN(Ra3)2，其中下标x是1到4范围内的整数，特别优选1或2；且Ra3在每种情况下独立地是氢、-CH3或-CH2CH3，或两个Ra3与其所连接的氮一起定义氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基杂环基，其中如此定义的碱性伯胺、仲胺或叔胺任选地被质子化或呈盐形式，优选地呈药学上可接受的盐形式。
在那些更优选的实施例中的一些中，Ra2是氢，且在本实施例和任何上述实施例中，特别优选的是具有-CH2-NH2或-CH2CH2-NH2的结构的非环状BU。式2的配体药物缀合物(其中Ra2是氢且非环状碱性单元是-CH2-NH2)，可以用作对应缀合物的比较物，其中BU是环状碱性单元，其结构被并入AR的结构中且通过非环状BU与上述任一个LSS或LS结构中的RA2环化而形式地衍生出来，其中Ra2不是氢，如本文所描述。在那些更优选的实施例中的任一个中，RM优选是氢或C1-C4烷基，更优选是氢。
在特别优选的实施例中，具有非环状碱性单元的LSS和LSS一级连接子分别由式I中的亚结构和与式1的药物连接子部分键合的配体单元的亚结构表示：
其中Ra3优选是氢、C1-C4烷基或氮保护基，且其中当Ra3是氢，C1-C4烷基时，Ra3连接的碱性氮原子任选地质子化或呈药学上可接受的盐形式。
在那些LSS一级连接子的受控条件下衍生自环状碱性单元水解的LS一级连接子，由与式2的药物连接子部分键合的配体单元的亚结构所例示：
其中硫代取代基L-S-与羧酸官能团的碳α或琥珀酸(M3)酰胺部分的酰胺官能团键合，或者是两种区域异构体的混合物，且其中Ra3是氢、C1-C4烷基或氮保护基团，且其中当Ra3是氢、C1-C4烷基时，Ra3所连接的碱性氮原子任选地被质子化或呈药学上可接受的盐形式。
在特别优选的实施例中，Ra3是氢，其中与Ra3连接的碱性氮原子任选地被质子化或呈药学上可接受的盐形式，或Ra3是-C(＝O)O-t-Bu(BOC)。
1.1.2环状碱性单元
如上文所提到的，在一些实施例中，具有环状碱性单元的LSS部分或L-LSS或L-LS-亚结构将对应于上述M1-AR(BU)-AO-、L-M2-AR(BU)-AO-和L-M3-AR(BU)-AO-式中的任一个，其中Ra2是任选经取代的C1-C6烷基，其例子分别是：式I中的以下亚结构：
和式1中与L键合的药物连接子部分，且由与式2的药物连接子部分键合的配体单元的亚结构例示：
其中BU被环化到Ra2上，如由实线曲线所指示，且其余可变基团如在对应的LSS和LS部分中所定义，其中BU是非环状的，从而提供环状碱性单元。
优选地，与Ra2是氢且不存在BU的对应缀合物相比，环状BU的碱性氮能够提高所示的式1琥珀酰亚胺(M2)部分在合适的pH下的水解速率，以提供所示的式2琥珀酸酰胺(M3)部分。更优选地，水解的增强提供了对应的缀合物，其中BU是非环状碱性单元，其大体上由具有非环状碱性单元的缀合物保留，所述非环状碱性单元形式上衍生自所述非环状BU
形式上，另一组实施例中的环状碱性单元包含衍生自从非环状碱性单元的伯或仲碱性胺官能团的碱性氮原子去除氢原子的环状碱性单元和通过以下得到的环状碱性单元：从Ra2的任选经取代的C1-C12烷基碳链的碳去除氢原子以形成亚烷基部分，且随后在其基团中心组合碱性氨基和亚烷基部分以形成对应的螺C4-C12杂环，其中基团氮原子变成杂环的碱性骨架杂原子，从而产生碱性仲胺或叔胺。
优选地，螺C4-C12杂环基的碱性骨架氮原子是从M1/M2的酰亚胺氮去除的一个或两个碳原子，且从而在M2的控制水解后优选地从M3的对应酰胺氮去除相同数量的碳原子。
其中BU是具有螺杂环基的环状碱性单元，其中BU的碱性胺官能团的碱性氮原子是骨架原子，这样的LSS或LSS一级连接子分别由式I中的亚结构和与式1的药物连接子部分键合的配体单元所例示：
以出现为例，其中下标p是1，且其中BU是具有螺杂环的环状碱性单元，其中碱性胺官能团的碱性氮是骨架原子，这样的LS一级连接子由与式2的药物连接子部分键合的配体单元的亚结构所例示：
其中RM是氢或任选经取代的C1-C6烷基；下标P是1或2；下标Q在1到6的范围内；且其中Ra3是-H、任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2，其中RPEG1是C1-C4亚烷基，RPEG2是-H或C1-C4亚烷基，其中与Ra3键合的碱性氮任选地被质子化或呈盐形式，优选地呈药学上可接受的盐形式，或Ra3是氮保护基，如合适的酸不稳定保护基，且其余可变基团如先前针对具有对应非环状碱性单元的LSS和LS一级连接子所定义。在优选的实施例中，下标P是1且下标Q是1、2或3，或下标P是2且下标Q是1或2。
用于伯胺或仲胺的碱性胺氮的合适的酸不稳定保护基包括-C(＝O)O-t-Bu(BOC)。在BU是环状碱性单元的上述结构中的任一个中，[HE]优选是-C(＝O)-。在那些优选实施例中的任一个中，RM优选是氢或C1-C4烷基，更优选是氢。
在更优选的实施例中，具有环状碱性单元的LSS和LSS一级连接子分别由式I内的亚结构和与式1的药物连接子部分键合的配体单元的亚结构例示：
在那些含LSS的部分的受控条件下衍生自环状碱性单元水解的LS一级连接子，由式2的亚结构所例示，对于式2的出现，其中下标p是1：
其中硫代取代基L-S-与羧酸官能团的α碳或琥珀酸(M3)酰胺部分的酰胺官能团键合，或是两种区域异构体的混合物。在特别优选的实施例中，Ra3是氢，其中如此定义的仲胺任选地被质子化或呈药学上可接受的盐形式，或Ra3是-C(＝O)O-t-Bu(BOC)。
1.2二级连接子(LO)：
配体药物缀合物的连接子单元或药物连接子化合物或其中间物的二级连接子是位于一级连接子(LR)和NAMPT药物单元(D)之间的任选的有机部分。当存在时，对二级连接子(LO)进行酶促或非酶促加工，以释放D作为NAMPTi化合物或其衍生物。在一些实施例中，可裂解单元存在于LO中以允许所述加工。在优选的实施例中，当式1、式2或式I中的下标w是1时，W是肽可裂解单元，因此LO呈现用于蛋白酶酶促加工以引发释放D作为NAMPTi化合物或其衍生物的裂解位点。在那些实施例中的一些中，间隔单元插入W和药物单元之间，使得下标y在式1、式2或式I中是1或2，其中与W连接的Yy的Y是PAB或PAB型自我牺牲型间隔单元。在其它优选的实施例中，当式1、式2或式I中的下标w是1时，W是式-Y(W')-的葡萄糖苷酸单元，其中W'是与自我牺牲型间隔单元(Y)通过糖苷键键合的碳水化合物部分，其中所述键允许通过糖苷酶酶促加工LO以引发释放D作为NAMPTi化合物或其衍生物。
在一些实施例中，W是肽可裂解单元，其为存在于过度增殖细胞、被过度活化的免疫细胞或其它异常细胞内或附近的蛋白酶提供底物。优选的是不被蛋白酶识别或被这种蛋白酶较差地识别的肽可裂解单元，所述蛋白酶可由远离被靶向的异常细胞的位点的正常细胞分泌。其它优选的肽可裂解单元不被具有体循环的蛋白酶识别或被这种蛋白酶较差地识别，从而最小化药物单元从其配体药物缀合物的非靶向释放，这将导致作为药物单元缀合的NAMPTi化合物或其衍生物的全身暴露。更优选的是那些被蛋白酶识别为底物的肽可裂解单元，所述蛋白酶是调节性蛋白酶或在溶酶体中发现的蛋白酶，溶酶体是细胞区室，有时在膜表面受体内化时，配体药物缀合物被递送到所述细胞区室，配体药物缀合物化合物的配体单元与所述膜表面受体具有特异性结合。调节性蛋白酶和溶酶体蛋白酶是例示性胞内蛋白酶。
在一个实施例中，二级连接子内的肽可裂解单元(W)包含或由以下组成：具有以下结构的二肽部分：其中波浪线指示包含所述二级连接子的连接子单元内的共价连接位点且R34是苯甲基、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、-CH(OH)CH3，或
R34具有的结构，其中波浪线指示与二肽主链的共价连接位点，且R35是甲基、-(CH2)4-NH2、-(CH2)3NH(C＝O)NH2、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2或-(CH2)2CO2H，其中二肽部分提供蛋白酶，优选调节性蛋白酶或溶酶体蛋白酶的识别位点。
在优选的实施例中，二肽是缬氨酸-丙氨酸(val-ala)。在另一个实施例中，W包含二肽缬氨酸-瓜氨酸(val-cit)或由其组成。在另一个实施例中，W包含二肽苏氨酸-谷氨酸(thr-glu)或由其组成。在那些实施例的任一个中，二肽部分通过酰胺键(即羰基-氮键)共价连接到自我牺牲型间隔单元(Y)的自我牺牲部分。在那些实施例中的一些实施例中，酰胺键位于丙氨酸或瓜氨酸的羧酸官能团的羰基碳与任选经取代的胺之间，其氮原子与PAB或PAB型自我牺牲部分的任选经取代的中心亚(杂)芳基键合。在酰胺键位于谷氨酸的α羧酸官能团的羰基碳和任选经取代的胺之间的其它优选的实施例中，其氮原子与PAB或PAB型自我牺牲部分中的任选经取代的亚(杂)芳基键合。因此，在那些实施例中，自我牺牲部分由自我牺牲型间隔单元的任选经取代的芳基胺或杂芳基胺基部分构成，其与二肽部分的前述羧酸官能团通过与所述(杂)芳基胺部分键合的氨基氮的酰苯胺键连接。
在另一个实施例中，可裂解单元是二级连接子内式-Y(W')-的葡萄糖苷酸单元且包含糖苷键合的碳水化合物部分(W')，其具有糖苷酶的识别位点。在优选的实施例中，糖苷酶在胞内定位于由包含所述葡萄糖苷酸单元的配体药物缀合物靶向的细胞。在那些实施例中，W'是与糖苷杂原子(E')键合的碳水化合物部分(Su)，其中Su和E'之间的键是糖苷键，其中Su-E'提供用于糖苷酶裂解所述键的识别位点。在那些实施例中，W'优选地具有以下结构：
其中R45是-CH2OH或-CO2H且E'是杂原子部分，例如-O-、-S-或任选经取代的-NH-，其与碳水化合物部分(Su)键合并与自我牺牲型间隔单元Y的自我牺牲部分键合(如由波浪线所指示)，其中与碳水化合物部分的键合提供了糖苷酶的识别位点。优选地，所述位点由溶酶体糖苷酶识别。在一些实施例中，糖苷酶是葡糖醛酸糖苷酶，因此R45是-CO2H。
在一些优选的实施例中，除了作为W的肽可裂解单元之外，二级连接子(LO)还包含一个或两个间隔单元(Y或Y-Y')和第一延伸物单元(A)。在其它优选的实施例中，除了作为W的肽可裂解单元外，LO还包含第一延伸物单元(A)但不具有间隔单元。在那些实施例中的任一个中，A或其亚基是-LP(PEG)-。在其它优选的实施例中，除了作为可裂解单元的葡萄糖苷酸单元之外，LO还包含第一延伸物单元(A)，且可以另外包含另外的间隔单元(Y')。当W是肽可裂解单元时，A、W和Y相对于D以线性关系排列，如(1a)的-LO-D结构内所表示。当W是具有式-Y(W')-的葡萄糖苷酸单元时，A、W'和Y/Y'相对于D以正交关系排列，如(1b)的-LO-D结构内所表示。
其中任一个结构中的波浪线指示与配体药物缀合物或药物连接子化合物中的LR的共价键合位点，下标a是0或1，下标w是1，下标y是0、1或2，且Y'是任选的第二间隔单元，其可以能够或可以不能够自我牺牲，其中在两个式中，Y是自我牺牲型间隔单元。当a是1时，A前面的波浪线指示所述LO亚基与一级连接子(LR)，优选地与作为LR的LSS或LS的共价键合。当下标a是0时，所述波浪线指示通过式1a中的肽可裂解单元与LR或与式1b的葡萄糖苷酸单元的Y的共价结合。
在优选的实施例中，在式(1a)或(1b)中，下标a是1。在那些实施例中的一些实施例中，-AO也存在，其与A共价连接。在那些优选实施例中的一些实施例中，A或其亚基是-LP(PEG)-。在式(1a)的其它优选实施例中，下标y是2，其中与D连接的间隔单元(Y')是亚甲基氨基甲酸酯(MAC)单元，其能够自我牺牲，且与Y'连接的间隔单元(Y)也能够自我牺牲。在式(1a)的其它优选实施例中，当下标y是2时，与D键合的间隔单元是氨基甲酸酯官能团，其能够自我牺牲且因此是第二自我牺牲型间隔单元(Y')，且与Y'键合的间隔单元也能够自我牺牲且因此是第一自我牺牲型间隔单元(Y)。在其它优选的实施例中，-LO-D具有式(1b)的结构，其中存在Y'，且-Y(W')-是葡萄糖苷酸单元，其中Y是自我牺牲型间隔单元，且Y'是氨基甲酸酯官能团或亚甲基氨基甲酸酯单元，两者都能够自我牺牲。在式(1a)或式(1b)的那些优选实施例中的任一个中，与W或W'键合的间隔单元(Y)是包含PAB或PAB型自我牺牲部分的自我牺牲型间隔单元。
在其中下标w在式(1a)的LO中是1的一些实施例中，下标y是0，使得D通过由NAMPTi化合物或其衍生物的尾部单元提供的任选经取代的杂原子直接与W连接，其在一些实施例称为Xb，其中Xb优选地是-NH、O或S。在那些实施例中，式I，式和式I的Yy被Xb取代，且W-Xb键可被蛋白酶裂解以释放D作为NAMPTi化合物或其衍生物。在优选的实施例中，D通过尾部单元键合，使得由W-Xb键的蛋白酶裂解产生的NAMPTi化合物或其衍生物具有式H-Xb-TN-IN-DA-HN，其中可变基团TN、IN、DA和HN如对NAMPTi化合物或NAMPT药物单元的实施例所定义。在式(1a)的LO中下标w是1的其它实施例中，下标y是1，使得D通过Y与LO键合，其中与D键合的Y是不进行自我牺牲的间隔单元或是任选经取代的官能团，其在一些实施例中在D作为NAMPT的生物活性抑制剂释放时与D一起留下来。在那些实施例中，W-Y键可被蛋白酶裂解以释放Y-D，其本身就可以是NAMPT的抑制剂，或可以进行进一步的酶促或非酶促加工以释放D作为NAMPTi化合物或其衍生物。在式(1a)的LO中下标w是1的其它实施例中，下标y是2，使得D通过其Y和Y'组分与LO键合，其中与D键合的Y'是不进行自我牺牲的间隔单元或是任选经取代的官能团，其在一些实施例中在D作为NAMPTi化合物或其衍生物释放时与D一起留下来。在那些实施例中，W-Y键可被蛋白酶裂解以释放Y-'Y-D，其本身就可以是NAMPT的抑制剂，或可以进行进一步的酶促或非酶促加工以释放Y'-D或D作为NAMPTi化合物或其衍生物。
在式(1b)的LO中下标w是1的一些实施例中，下标y是1，使得D直接连接到Y。在那些实施例中，W'-Y键可被葡糖苷酶裂解以释放D作为NAMPTi化合物或其衍生物。在式(1b)的其它实施例中，下标y是2，使得D通过Y和Y'与LO键合，其中与D键合的Y'是不进行自我牺牲的间隔单元或是任选经取代的官能团，其在一些实施例中在D作为NAMPTi化合物或其衍生物释放时与D一起留下来。在那些实施例中，W'-Y键可被葡糖苷酶裂解以释放Y'-D，其本身就可以是NAMPT的抑制剂，或可以进行进一步的酶促或非酶促加工以释放D作为NAMPTi化合物或其衍生物。
在式(1a)或式(1b)的另其它实施例中，其中下标y是2，与W或W'连接的Y和与D连接的Y'两个都是自我牺牲型间隔单元，其分别在裂解W-Y或W'-Y键时进行依序自我牺牲化，以释放D作为作为NAMPTi化合物或其衍生物。在那些实施例的一些中，Y含有PAB或PAB型自我牺牲部分，且Y'是如本文所定义的亚甲基氨基甲酸酯(MAC)单元或氨基甲酸酯官能团。
LO中的一些例示性A/AO、W和Y部分的结构和其取代基描述于以下专利中：WO 2004/010957、WO 2007/038658、美国专利第6,214,345号、第7,498,298号、第7,968,687号和第8,163,888号以及美国专利公开第2009-0111756号、第2009-0018086号和第2009-0274713号，且这些公开内容特别地通过引用并入本文中。
在一些实施例中，A或其亚基具有以下结构：
其中波浪线指示连接子单元的其余部分内的共价连接，且其中任一结构的羰基部分的波浪线表示与包括W的二肽部分的氨基端共价连接的位点，其中W是肽可裂解单元，且A、W和Y相对于D线性排列，或表示与本文所描述的自我牺牲型间隔单元的自我牺牲部分共价连接的位点，其中W是葡萄糖苷酸单元，其中W'与Y键合，且A、W'和Y相对于D正交排列，且其中任一结构的氨基部分的波浪线表示与A的另一亚基的含羰基官能团或与LR，优选地通过AO而共价连接的位点；且
其中K和L'独立地是C、N、O或S，条件是当K或L'是O或S时，K上的R41和R42或L'上的R43和R44不存在，且当K或L是N时，K上的R41、R42中的一个或L'上的R42、R43中的一个不存在，且条件是没有两个相邻的L'独立地被选为N、O或S；
其中下标e和f是独立选择的在0到12范围内的整数，且下标g是1到12范围内的整数；
其中G是氢；任选经取代的C1-C6烷基；-OH；-ORPR；-CO2H；CO2RPR，其中RPR是合适的保护基；-N(RPR)(RPR)，其中RPR独立地是保护基或RPR一起形成合适的保护基；或-N(R45)(R46)，其中R45、R46中的一个是氢或RPR，其中RPR是合适的保护基，且另一个是氢或任选经取代的C1-C6烷基；
其中R38是氢或任选经取代的C1-C6烷基；R39到R44独立地是氢、任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基，或R39、R40与其所连接的碳一起构成C3-C6环烷基，或当K是C时，R41、R42与其所连接的K一起，或当L'是C时，R43、R44与其连接的L'一起，构成C3-C6环烷基，或R40和R41、或R40和R43、或R41和R43与其所连接的碳或杂原子以及插入那些碳和/或杂原子之间的原子一起构成5元或6元碳环或杂环，条件是当K是O或S时，R41和R42不存在，当K是N时，R41、R42中的一个不存在，当L'是O或S时，R43和R44不存在，且当L'是N时，R43、R44中的一个不存在。
在一些实施例中，式(3)或式(4)的R38是氢。在其它实施例中，-K(R41)(R42)是-(CH2)-。在其它实施例中，当下标e不是0时，R39和R40在每次出现时都是氢。在其它实施例中，当下标f不是0时，-L(R43)(R44)-在每次出现时是-CH2-。
在优选的实施例中，G是-CO2H。在其它优选的实施例中，K和/或L是C。在其它优选的实施例中，下标e或f是0。在其它优选的实施例中，下标e+f是1到4范围内的整数。
在一些实施例中，AO、A或其亚基具有以下结构：-NH-C1-C10亚烷基-C(＝O)-、-NH-C1-C10亚烷基-NH-C(＝O)-C1-C10亚烷基-C(＝O)-、-NH-C1-C10亚烷基-C(＝O)-NH-C1-C10亚烷基(C＝O)-、-NH-(CH2CH2O)s-CH2(C＝O)-、-NH-(C3-C8碳环)(C＝O)-、-NH-(C6-C10亚芳基-)-C(＝O)-和-NH-(C3-C8杂环-)C(＝O)。
在其它实施例中，A或其亚基具有以下结构：其中R13是-C1-C10亚烷基-、-C3-C8碳环-、-C6-C10亚芳基-、-C1-C30亚杂烷基-、-C3-C8杂环-、-C1-C10亚烷基-C6-C10亚芳基-、-C6-C10亚芳基-C1-C10亚烷基-、-C1-C10亚烷基-(C3-C8碳环)-、-(C3-C8碳环)-C1-C10亚烷基-、-C1-C10亚烷基-(C3-C8杂环)-、-(C3-C8杂环)-C1-C10亚烷基-、-(CH2CH2O)1-10(-CH2)1-3-或-(CH2CH2NH)1-10(-CH2)1-3-。在一些实施例中，R13是-C1-C10亚烷基-或-C1-C30亚杂烷基-。在一些实施例中，R13是-C1-C10亚烷基-、-(CH2CH2O)1-10-(CH2)1-3-或-(CH2CH2NH)1-10-(CH2)1-3-。在一些实施例中，R13是-C1-C10亚烷基-聚乙二醇或-聚乙烯亚胺。
在更优选的实施例中，A或其亚基在结构上对应于α-氨基酸部分、β-氨基酸部分或其它含胺酸残基。呈单个单元的A或具有亚基A1-4的其它实施例描述于具有式-LR-LO-的连接子单元的实施例中。
在一些实施例中，当W/W'与自我牺牲型间隔单元Y的PAB或PAB型自我牺牲部分共价键合时，自我牺牲型间隔单元能够在W/W'的酶促加工之后进行1,4-或1,6-消除反应。在一些实施例中，当W是肽可裂解单元时，W和Y相对于-Y-D或-Y-Y'-D线性排列在连接子单元的LO内，使得-Y-D或-Y-Y'-D具有以下结构：
其中当式1、式2或式I中的下标y是1时，上述结构中的Y'被任选经取代的杂原子置换，其在一些实施例中称为Xa，其中优选地Xa是O或S，或当那些式中的任何一个中的下标y是2时，Y'是式-OC(＝O)-Xb-的氨基甲酸酯官能团，或并入有Xb的的MAC单元，其中优选地Xb是NAMPT药物单元的任选经取代的NH、O或S。在优选的实施例中，NAMPT药物单元通过其NAMPT尾部(TN)单元与LO连接，使得Xa或Xb由TN提供，导致释放式H-Xa-TN-IN-DA-HN或H-Xb-TN-IN-DA-HN的NAMPTi化合物或其衍生物，其中可变基团TN、IN、DA和HN如对NAMPTi化合物、其衍生物或NAMPT药物单元的实施例所定义；且V、Z1、Z2和Z3独立地是-C(R24)＝或-N＝；
R24独立地是氢、卤素、-NO2、-CN、-OR25、-SR26、-N(R27)(R28)、任选经取代的C1-C6烷基或-C(R29)＝C(R30)-R31，其中R25是氢、任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的C6-C10芳基或任选经取代的C6-C10杂芳基，R26是任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的C6-C10芳基或任选经取代的C5-C10杂芳基，R27和R28独立地是氢、任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的C6-C10芳基或任选经取代的C5-C10杂芳基或R27和R28与其所连接的氮一起定义5元或6元杂环基，R29和R30独立地是氢或任选经取代的C1-C6烷基，且R31是氢、任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的C6-C10芳基、任选经取代的C5-C10杂芳基、-C(＝O)OR32或-C(＝O)NR32，其中R32是氢、任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的C6-C24芳基或任选经取代的C5-C24杂芳基，R8和R9独立地是氢、任选经取代的C1-C6烷基，或与其所连接的苯甲基碳一起定义任选经取代的C3-C6碳环，或R8、R9中的一个是氢或任选经取代的C1-C6烷基且另一个是任选经取代的C5-C10芳基或C5-C10杂芳基；且R'是氢或是卤素、-NO2、-CN或其它吸电子基团或是-CH3或其它给电子基团；且
J'是-O-、S-或任选经取代的NH，包含-N(R33)-，其中R33如对R32所定义，且优选是氢或甲基，
其中J'的波浪线表示所述任选经取代的杂原子与W的官能团的共价键合，以便抑制J'的给电子能力，以稳定自我牺牲型间隔单元的中心亚(杂)芳基，且其中蛋白酶对W的酶促加工导致对所述能力解除抑制，如当J'与W的含羰基官能团的羰基部分键合时。作为所述加工的结果，引发前述中心亚(杂)芳基组分的苯甲基取代基D或-Y'-D的释放，以提供NAMPTi化合物或其衍生物，其在一些实施例中具有式H-Xa-TN-IN-DA-HN或H-Xb-TN-IN-DA-HN，其中可变基团TN、IN、DA和HN如对NAMPTi化合物、其衍生物或NAMPT药物单元所描述。
在优选的实施例中，R24中不超过两个不是氢。在其它优选的实施例中，R'是氢。在其它优选的实施例中，R8和R9中的一个或两个是氢或J'是-NH-。在其它优选的实施例中，V、Z1、Z2和Z3各自＝CH-。在更优选的实施例中，V、Z1、Z2和Z3各自是＝CH-且R'是氢或R8和R9各自是氢。在更优选的实施例中，V、Z1、Z2和Z3各自是＝CH-，R'是氢或R8和R9各自是氢且J'是-NH-。
在其它实施例中，W是式-Y(W')-的葡萄糖苷酸单元，其中W'和Y相对于-Y'-D或-D正交排列在连接子单元的LO内，其中Y是自我牺牲型间隔单元Y，其自我牺牲部分通过任选经取代的杂原子(E')与糖苷键合的碳水化合物(Su)部分键合，从而展示糖苷酶的识别位点。在那些实施例中，Y和W'相对于-Y'-D或-D的正交排列由以下结构表示：
其中，当式1、式2或式I中的下标y是1时，Y'被由NAMPT药物单元，优选地由其NAMPT尾部(TN)单元提供的任选经取代的杂原子置换，其在一些实施例中称为Xa，其中Xa是O或S，或Y'是由所述任选经取代的杂原子构成的官能团，其中所述官能团可能能够自我牺牲，如在Y是氨基甲酸酯官能团时，其在一些实施例中具有式-O(C＝O)-Xb-，其中Xb是任选经取代的NH、O或S，或Y'是第二间隔单元，其也可以能够自我牺牲，如在Y'是亚甲基氨基甲酸酯单元时；J'和E'独立地选自由以下组成的群组：-O-、S-和任选经取代的NH，包含-N(R33)-，其中R33如对R32所定义，优选氢或甲基；
V、Z1和Z3独立地是-C(R24)＝或-N＝；R24独立地选自由以下组成的群组：氢、卤素、-NO2、-CN、-OR25、-SR26、-N(R27)(R28)、-C(R29)＝C(R30)-R31、W'和任选经取代的C1-C6烷基；
条件是W'的E'与V、Z1、Z3中的一个键合，其中所述可变基团被定义为所提供的＝C(R24)-(即，R24中的一个是式Su-E'-的W'-)，且V、Z1、Z2中的另一个由＝N-或＝C(R24)-定义，其中R24不是W'；且R45是-CH2OH或-CO2H；且
其中R25是氢、任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的C6-C10芳基或任选经取代的C5-C10杂芳基；R26是任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的C6-C10芳基或任选经取代的C5-C10杂芳基，且R27和R28独立地是氢、任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的C6-C10芳基或任选经取代的C5-C10杂芳基或R27和R28与其所连接的氮一起定义5元或6元杂环基，R29和R30独立地是氢或任选经取代的C1-C6烷基，且R31是氢、任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的C6-C10芳基、任选经取代的C5-C10杂芳基、-CN、-C(＝O)OR32或-C(＝O)NR32；其中R32是氢、任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的C6-C10芳基或任选经取代的C6-C10杂芳基；
R8和R9独立地是氢或任选经取代的C1-C6烷基，或与两者所连接的苯甲基碳一起定义任选经取代的C3-C6碳环，或R8、R9中的一个是氢或任选经取代的C1-C6烷基且另一个是任选经取代的C6-C10芳基或任选经取代的C5-C10杂芳基；R'是氢或是卤素、-NO2、-CN或其它吸电子基团，或是给电子基团；R45是-CH2OH或-CO2H；E'是-O-或任选经取代的-NH-；J是-NH-；且Y'是任选的间隔单元，或者是任选经取代的杂原子、氨基甲酸酯官能团或亚甲基氨基甲酸酯(MAC)单元；且其中
J'的波浪线在下标a是1时表示J'与A的官能团的共价键合，或在下标a是0且存在AO时指示与AO的共价键合(例如，当J'与LO的A或LR的AO的含羰基官能团的羰基部分键合时)，或在A和AO均不存在时，指示与AR的共价键合；
且其中通过糖苷酶酶促加工W'-E'可导致对E'作为给电子基团的能力的解除抑制，以触发苯甲基取代基从PAB或PAB型自我牺牲型间隔单元Y的中心亚(杂)芳基的1,4-或1,6-消除。其结果是，引发D或-Y'-D作为NAMPTi化合物或其衍生物的加工释放的释放，其在优选实施例中具有式H-Xa-TN-IN-DA-HN或H-Xb-TN-IN-DA-HN，其中可变基团TN、IN、DA和HN如对NAMPTi化合物、其衍生物或NAMPT药物所描述。
在优选的实施例中，涉及与W'键合的Y的自我牺牲部分和D直到Y'的正交排列由以下结构表示：
在上述正交排列的更优选的实施例中，-E'-是-O-或-NH-，其中作为糖苷键合的杂原子的氧由O'表示，且V或Z3是＝C(R24)，其中R24是氢或吸电子基团。在其它优选的实施例中，R8和R9是氢，且V、Z1或Z2是＝CH-。在其它优选的实施例中，-J-是-NH，V、Z1或Z2是＝CH-且R'是氢或吸电子基团，优选-NO2。
在特别优选的实施例中，-Yy(W')-D，其中下标y是1或2，具有以下结构：
其中Xb是来自NAMPT化合物或其衍生物的NAMPT尾部(TN)单元的伯或仲胺官能团的氮原子，使得Y'是式-C(＝O)-Xb-的自我牺牲型间隔单元，或当下标y是1时，置换Y'的Xa是来自NAMPTi化合物或其衍生物的TN的醇官能团的氧原子或其硫醇官能团的硫原子(即，Xa是O或S)；R45是-OH或-CO2H；R'是氢或-NO2，或Y'是氨基甲酸酯官能团；且其余的可变基团如对NAMPTi化合物、其衍生物和NAMPT药物单元所定义。
在其它特别优选的实施例中，-Yy(W')-D，其中下标y是2，具有以下结构：
其中Xa是来自TN的醇官能团的氧原子或TN的硫醇官能团的硫原子；R45是-OH或-CO2H；R'是氢或-NO2；R51、R52和R53如对MAC单元所定义，且其余可变基团如对NAMPTi化合物、其衍生物和NAMPT药物单元所定义。
1.3作为连接子单元的LR-Lo
在一组实施例中，本文公开的-W-Yy-D或-Yy(W')-D结构中的任一个中的NAMPT药物单元(D)表示NAMPTi化合物或其衍生物，其中任选经取代的杂原子由NAMPT药物单元，优选地由其NAMPT尾部(TN)单元提供，且当下标y是1时与自我牺牲型间隔单元中的PAB或PAB型部分的苯甲基位置连接，或当下标y是2时通过Y'与所述苯甲基位置连接，其中Y'是由TN单元的任选经取代的杂原子构成的官能团或第二自我牺牲型间隔单元。
在那些实施例中的一些实施例中，配体药物缀合物组合物或其缀合物化合物中的药物连接子部分的-LSS-LO-D和其水解产物-LS-LO-D(其在优选实施例中由非环状或环状碱性单元催化形成)分别具有以下结构：
其中波浪线指示配体单元的共价键合，对于LS中的M3部分，是与邻近于其酸或酰胺官能团的碳原子，其中RM与邻近于其余官能团的碳键合；虚线曲线指示任选的环化，从而当不存在时，BU是非环状碱性单元且Ra2是任选经取代的C1-C6烷基，且当存在时，BU和Ra2与两者所连接的碳原子一起定义环状碱性单元；W是肽可裂解单元；A是任选的第一延伸物单元；下标a是0或1，分别指示A的存在与否；[HE]是任选的水解增强单元；RM是氢或C1-C4烷基；V、Z1和Z2独立地是＝N-或＝C(R24)-，其中R24(独立地选择)是氢、任选经取代的C1-C6烷基或给电子基团；R8和R9独立地是氢或任选经取代的C1-C6烷基或与其所连接的苯甲基碳一起定义任选经取代的C3-C6碳环，或R8、R9中的一个是氢或任选经取代的C1-C6烷基且另一个是任选经取代的C6-C10芳基或任选经取代的C5-C10杂芳基；J'是任选经取代的杂原子，如-O-或任选经取代的-NH-，其包含-N(R33)，其中R33是氢或任选经取代的C1-C6烷基；且
Y'是任选的第二个间隔单元，且当下标y是1时不存在，在这种情况下，上述-LSS-LO-D结构中的Y'被NAMPTi化合物或其衍生物的NAMPT尾部(TN)单元提供的任选经取代的杂原子置换，其在一些优选的实施例中被称为Xa，其中Xa是-O-或-S-，且当下标y是2时Y'存在，在这种情况下，Y'是由任选经取代的杂原子构成的第二个间隔单元或官能团，其中第二间隔单元或官能团也可能能够自我牺牲，使得Y'是第二自我牺牲型间隔单元，在后一种情况下，对于一些优选的实施例，当Y'是-OC(＝O)-Xb-时发生，其中Xb是由NAMPTi化合物或其衍生物的尾部(TN)单元提供的任选经取代的杂原子，其中Xb是-NH-、-O-或-S-，且在前一种情况下，当Y'是亚甲基氨基甲酸酯(MAC)单元时发生。
在优选的实施例中，V、Z1、Z2中的两个是＝CH-且另一个是＝N-或＝CH-，或R8和R9独立地是氢或C1-C4烷基。在其它优选的实施例中，J'是-NH-。在更优选的实施例中，V、Z1、Z2各自是＝CH-，且R8和R9独立地选自由氢、-CH3和-CH2CH3组成的群组；且J'是-NH-。在那些实施例中，所指示的M2和M3残基分别指示琥珀酰亚胺部分和琥珀酸酰胺部分。
在其它实施例中，具有下标y是1或2的式(1a)的LO且具有非环状或环状碱性单元的式LSS-LO-D的药物连接子化合物通过以下结构例示：
其中虚线曲线和可变基团如先前对于配体药物缀合物中的药物连接子部分所描述，所述配体药物缀合物具有非环状或环状碱性单元和肽可裂解二级连接子。在那些实施例中，所指示的M1残基表示马来酰亚胺部分。
在其它这样的实施例中，优选V、Z1和Z2各自是＝CH-，或R8、R9中的一个是氢且另一个是氢、C1-C4烷基或任选经取代的苯基。在其它这样的实施例中，优选[HE]是-C(＝O)-，R'是氢或R8和R9都是氢。
在其它组实施例中，配体药物缀合物组合物或缀合物化合物中的药物连接子部分的LSS-LO-D和其水解产物-LS-LO-D中的LO具有式(1a)，其中下标w是0或1，其中当下标w是1且下标y是0时W是肽可裂解单元，其中式1、式2和式I中的Yy被由NAMPTi化合物或其衍生物的NAMPT尾部(TN)单元提供的任选经取代的杂原子(称为Xb)置换，使得NAMPTi化合物或其衍生物通过所述杂原子直接与W键合。在下标w是1的那些实施例中，W-J'键可被蛋白酶裂解以释放D，D是具有式H-Xb-TN-IN-DA-HN的NAMPTi化合物或其衍生物，其中Xb优选是-NH-、-S-或-O-，如由TN所提供，且其它可变基团如所定义。在那些实施例中，配体药物缀合物组合物或其缀合物化合物中的式-LSS-LO-D和-LS-LO-的药物连接子部分(其中y是0，其中置换Yy的Xb是TN的任选经取代的杂原子)分别具有以下结构：
且对应的药物连接子化合物具有以下结构：
其中虚线曲线和其它可变基团如先前对于配体药物缀合物中的药物连接子部分所描述，所述配体药物缀合物具有非环状或环状碱性单元和肽可裂解二级连接子。
在优选的实施例中，配体药物缀合物组合物或其缀合物化合物中的药物连接子部分的-LSS-LO-D和其水解产物-LS-LO-D，其中LO具有式(1a)，其中W是肽可裂解单元且下标y是1或2，因此A、W和Y/Y'相对于D呈线性构型，分别由以下表示：
且对应药物连接子化合物由以下表示：
其中虚线曲线和可变基团如先前对于配体药物缀合物中的药物连接子部分所描述，所述配体药物缀合物在肽可裂解二级连接子中具有非环状或环状碱性单元，且当下标y是1时，在上述-LSS-LO-D实施例中的Y'被由NAMPTi化合物或其衍生物的NAMPT尾部(TN)单元提供的任选经取代的杂原子(称为Xa)置换，其中Xa是-O-或-S-。
在那些药物连接子部分和药物连接子化合物中，优选J'是-NH-。更优选的实施例，其中LO中的A、W和Y/Y'相对于D呈线性构型，配体药物缀合物组合物或其缀合物化合物中具有式-LSS-LO-D的药物连接子部分和其具有式-LSS-LO-D的水解产物分别具有以下结构：
且式LSS-LO-D的对应药物连接子化合物具有以下结构：
其中W由二肽组成或构成，其中二肽亚基位于W的远端，且所指示的键是与自由循环的血清蛋白酶相比可被胞内蛋白酶特异性裂解的酰胺键，且其中其余可变基团如先前针对配体药物缀合物中的药物连接子部分和针对药物连接子化合物所定义，所述配体药物缀合物和药物连接子化合物具有非环状或环状碱性单元和肽可裂解二级连接子。
在W由二肽构成的上述任一实施例中，所述二肽由胞内蛋白酶识别。优选地，所述蛋白酶是组织蛋白酶蛋白酶(cathepsin protease)，其中由组织蛋白酶蛋白酶识别的优选的二肽具有的结构，其中R34是苯甲基、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、-CH(OH)CH3，或具有的结构，其中散列标签(hash tag)指示与二肽主链的共价连接位点，且R35是甲基、-(CH2)4-NH2、-(CH2)3NH(C＝O)NH2、(CH2)3NH(C＝NH)NH2或-(CH2)2CO2H，其中二肽N端的波浪线指示与A或AO或与LSS或LS的共价结合位点，这取决于A和AO的存在与否，且二肽C端的波浪线指示与J'或作为J'的-NH-的共价结合位点。
在其它实施例中，配体药物缀合物的药物连接子部分，其中W是式-Y(W')的葡萄糖苷酸单元，因此LO具有式1b，其具有相对于D呈正交构型的A、W'和Y/Y'，配体药物缀合物化合物内的药物连接子部分的-LSS-LO-D和其水解产物-LS-LO-D，其形成由环状碱性单元催化，分别具有以下结构：
其中虚线曲线指示任选的环化，从而当不存在时，BU是非环状碱性单元且Ra2是任选经取代的C1-C6烷基，且当存在时，BU和Ra2与两者所连接的碳原子一起定义环状碱性单元；波浪线指示配体单元的共价键合，对于LS中的M3部分，是与邻近于其酸或酰胺官能团的碳原子，其中RM与邻近于其余官能团的碳原子键合；A是任选的第一延伸物单元；下标a是0或1，分别指示A的存在与否；[HE]是任选的水解增强单元；RM是氢或C1-C4烷基；V和Z3独立地是＝N-或＝C(R24)-，其中R24(独立地选择)是氢、任选经取代的C1-C6烷基或吸电子基团；R8和R9独立地是氢或任选经取代的C1-C6烷基或与两者所连接的苯甲基碳一起定义任选经取代的C3-C6碳环，或R8、R9中的一个是氢或任选经取代的C1-C6烷基且另一个是任选经取代的C6-C10芳基或任选经取代的C5-C10杂芳基；J'和E'是独立地选择的任选经取代的杂原子，如-O-或任选经取代的-NH-，其包含-N(R33)，其中每个R33独立地是氢或任选经取代的C1-C6烷基；
Y'是任选的第二个间隔单元，且当下标y是1时不存在，在这种情况下，上述-LSS-LO-D结构中的Y'被NAMPTi化合物或其衍生物的NAMPT尾部(TN)单元提供的任选经取代的杂原子置换，其在一些优选的实施例中被称为Xa，其中Xa是-O-或-S-，且当下标y是2时Y'存在，在这种情况下，Y'是由任选经取代的杂原子构成的第二个间隔单元或官能团，其中第二间隔单元或官能团也可能能够自我牺牲，使得Y'是第二自我牺牲型间隔单元，在后一种情况下，对于一些优选的实施例，当Y'是-OC(＝O)-Xb-时发生，其中Xb是由NAMPTi化合物或其衍生物的尾部(TN)单元提供的任选经取代的杂原子，其中Xb是-NH-、-O-或-S-，且在前一种情况下，当Y'是亚甲基氨基甲酸酯(MAC)单元时发生；
R45是-CH2OH或-CO2H；且波浪线指示配位单元的共价键合，对于LS中的M3部分，其是与酸或酰胺官能团的α碳原子，其中RM与其余的β碳键合。在优选的实施例中，V和Z2是＝CH-或R8和R9独立地是氢或C1-C4烷基。在其它优选的实施例中，J'是-NH-。在更优选的实施例中，R8和R9独立地选自由氢、-CH3和-CH2CH3组成的群组；且J'是-NH-。在那些实施例中，所指示的M2和M3残基分别指示琥珀酰亚胺部分和琥珀酸酰胺部分。
在其它实施例中，具有非环状或环状碱性单元和葡萄糖苷酸单元的式LSS-LO-D的药物连接子化合物由以下结构例示：
其中可变基团如先前针对配体药物缀合物和药物连接子化合物中基于葡萄糖苷酸的药物连接子部分所述。
在优选的实施例中，-LSS-LO-D和其水解产物-LS-LO-D，其中W是式-Y(W')-的葡萄糖苷酸单元，具有式(1b)的LO，因此A、W'和Y相对于D呈正交构型，分别由以下表示：
且对应药物连接子化合物由以下表示：
其中O'表示键合糖苷的氧，其键可通过糖苷酶裂解，且其中可变基团如先前针对配体药物缀合物和药物连接子化合物中基于葡萄糖苷酸的药物连接子部分所描述。
在那些药物连接子部分和药物连接子化合物中，优选R8、R9中的一个是氢且另一个是氢、C1-C4烷基或任选经取代的苯基。在其它这样的实施例中，优选J'是-O-或-N(R33)，其中R33是氢或C1-C4烷基或R'是氢或吸电子基团。在更优选的实施例中，J是-NH-且R'是氢或-NO2。
在LO中的A、W'和Y相对于D呈正交构型的更优选的实施例中，具有式-LSS-LO-D的配体药物缀合物化合物的药物连接子部分和其具有式-LSS-LO-D的水解产物分别具有以下结构：
且对应药物连接子化合物由以下表示：
其中可变基团如先前针对配体药物缀合物和药物连接子化合物中基于葡萄糖苷酸的药物连接子部分所述。
在其它优选的实施例中，配体药物缀合物化合物的具有式(1a)的LO，其中W是肽可裂解单元且下标y是1或2，且具有杂环环状碱性单元的含有-LSS和-LS的药物连接子部分分别由以下表示：
且对应药物连接子化合物由以下表示：
其中下标p是1或2；下标Q在1到6范围内；且其中Ra3是-H、任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2，其中RPEG1是C1-C4亚烷基，RPEG2是-H或C1-C4亚烷基，其中与Ra3键合的碱性氮任选地被质子化或呈盐形式，优选地呈药学上可接受的盐形式，或Ra3是氮保护基，如合适的酸不稳定保护基；且
配体药物缀合物化合物的具有式(1a)的LO，其中W是肽可裂解单元且下标y是1或2，且具有杂环环状碱性单元的含有-LSS和-LS的药物连接子部分分别由以下表示：
且对应药物连接子化合物由以下表示：
其中HE是任选的水解增强单元，A是任选的第一延伸物单元，下标a是0或1，分别指示A的存在与否；下标x是1或2，Ra2是氢或-CH3或-CH2CH3；在每种情况下，Ra3独立地是氢、-CH3或-CH2CH3，或两个Ra3与其所连接的氮一起定义氮杂环丁烷基，吡咯烷基或哌啶基杂环基，其中如此定义的碱性伯、仲或叔胺任选地被质子化或呈盐形式，优选地呈药学上可接受的盐形式；
Y'是任选的第二个间隔单元，且当下标y是1时不存在，在这种情况下，上述-LSS-LO-D结构中的Y'被NAMPTi化合物或其衍生物的NAMPT尾部(TN)单元提供的任选经取代的杂原子置换，其在一些优选的实施例中被称为Xa，其中Xa是-O-或-S-，且当下标y是2时Y'存在，在这种情况下，Y'是由任选经取代的杂原子构成的第二个间隔单元或官能团，其中第二间隔单元或官能团也可能能够自我牺牲，使得Y'是第二自我牺牲型间隔单元，在后一种情况下，对于一些优选的实施例，当Y'是-OC(＝O)-Xb-时发生，其中Xb是由NAMPTi化合物或其衍生物的尾部(TN)单元提供的任选经取代的杂原子，其中Xb是-NH-、-O-或-S-，且在前一种情况下，当Y'是亚甲基氨基甲酸酯(MAC)单元时发生；
R34和R35如先前针对肽可裂解单元所定义，且其余可变基团如先前针对由这些肽可裂解单元构成的药物连接子部分和药物连接子化合物所定义。
在其它优选的实施例中，配体药物缀合物化合物的具有式(1a)的LO，其中W是肽可裂解单元且下标y是0或1，且具有杂环环状碱性单元的含有-LSS和-LS的药物连接子部分分别由以下表示：
且对应药物连接子化合物由以下表示：
且配体药物缀合物化合物的具有式(1a)的LO，其中W是肽可裂解单元且下标y是0或1，且具有非环状碱性单元的含有-LSS和-LS的药物连接子部分分别由以下表示：
且对应药物连接子化合物由以下表示：
其中当下标y是0时，Y被由NAMPT化合物或其衍生物的NAMPT尾部(TN)单元提供的任选经取代的杂原子置换，在一些优选的实施例中，所述任选经取代的杂原子被称为Xa，其中Xa是-O-或-S-，且当下标y是1时，Y是由任选经取代的杂原子构成的第二间隔单元或官能团，其中第二间隔单元或官能团也可能能够自我牺牲，因此Y是除了PAB或PAB型自我牺牲型间隔单元之外的自我牺牲型间隔单元，在一些优选的实施例中，当Y是-OC(＝O)-Xb-时发生，其中Xb是由NAMPTi化合物或其衍生物的尾部(TN)单元提供的任选经取代的杂原子，其中Xb是-NH-、-O-或-S-，其中当Y存在时，蛋白酶裂解LO内的W-Y键，或当Y是不存在时，蛋白酶裂解W-D键，释放NAMPTi化合物或其衍生物，其在优选的实施例中具有式H-Xa-TN-IN-DA-HN或H-Xb-TN-IN-DA-HN；且
其中TN、IN、DA和HN如对NAMPTi化合物、其衍生物或NAMPT药物单元所定义，当Ra3不是氮保护基团时，Ra3键合的碱性氮任选地被质子化，且R34和R35如先前针对肽可裂解单元所定义，且其余的可变基团如先前针对具有肽裂解第二连接子的药物连接子部分和药物连接子化合物所定义。
在其它优选的实施例中，配体药物缀合物化合物内具有葡萄糖苷酸单元，其中LO具有式1b，和杂环环状碱性单元的含有LSS和LS的药物连接子部分分别具有以下结构：
且对应药物连接子化合物由以下表示：
配体药物缀合物化合物内具有葡萄糖苷酸单元，其中LO具有式1b，和非环状碱性单元的含有LSS和LS的药物连接子部分分别具有以下结构：
且对应药物连接子化合物由以下表示：
其中下标x是1或2，Ra2是氢或-CH3或-CH2CH3；在每种情况下，Ra3独立地是氢、-CH3或-CH2CH3，或两个Ra3与其所连接的氮一起定义氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基杂环基，
其中如此定义的碱性伯、仲或叔胺任选被质子化或呈盐形式，优选地呈药学上可接受的盐形式，且其中O'表示糖苷键合的氧，其键可被糖苷酶裂解；且其它可变基团如先前针对配体药物缀合物和药物连接子化合物中的基于葡萄糖苷酸的药物连接子部分所描述。
在更优选的实施例中，配体药物缀合物化合物内具有式(1a)的LO，其中W是肽可裂解单元且下标y是1或2，且具有杂环环状碱性单元的含有-LSS的药物连接子部分由以下表示：
且来自上述药物连接子部分的控制水解的含有LS的更优选的药物连接子部分由以下表示：
且对应更优选的药物连接子化合物由以下表示：
其中可变基团如先前针对具有杂环环状碱性单元或非环状碱性单元的药物连接子部分和药物连接子化合物、以及配体药物缀合物和药物连接子化合物中的肽可裂解二级连接子所描述，且其中当Ra3不是氮保护基时，与Ra3键合的氮原子任选地被质子化或呈盐形式，优选地呈药学上可接受的盐形式。
在其它更优选的实施例中，配体药物缀合物化合物的具有式(1a)的LO，其中W是肽可裂解单元且下标y是0或1，且具有杂环环状碱性单元的含有-LSS的药物连接子部分由以下表示：
且来自上述药物连接子部分的控制水解的含有LS的药物连接子部分由以下表示：
且对应药物连接子化合物由以下表示：
其中当下标y是0时Y不存在，在这种情况下，Y被由NAMPTi化合物或其衍生物的NAMPT尾部(TN)单元提供的任选经取代的杂原子置换，在一些更优选的实施例中，所述任选经取代的杂原子被称为Xa，其中Xa是-O-或-S-，或当下标y是1时Y存在，其中Y是由NAMPT化合物或衍生物的NAMPT尾部(TN)单元提供的任选经取代的杂原子构成的官能团，在一些更优选的实施例中，所述任选经取代的杂原子被称为Xb，其中Xa是-NH-、-O-或-S-，或Y是除PAB或PAB型自我牺牲型间隔单元之外的间隔单元；且其中
当下标y是1因此Y存在时，LO内所指示的W-Y键的蛋白酶裂解，或当下标y是0从而Y不存在时，W-D键的蛋白酶裂解，释放式H-Xa-TN-IN-DA-HN、H-Xb-TN-IN-DA-HN或H-Y-TN-IN-DA-HN的NAMPT化合物或其衍生物，其中TN、IN、DA和HN如对于NAMPTi化合物所定义、其衍生物或NAMPT药物单元所定义，且其中其它可变基团如先前针对具有杂环环状碱性单元一非环状碱性单元的药物连接子部分和药物连接子化合物以及配体药物缀合物和药物连接子化合物中的肽可裂解二级连接子所描述，且其中当Ra3不是氮保护基时，与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化或呈盐形式，优选地呈药学上可接受的盐形式。
在其它更优选的实施例中，配体药物缀合物内具有葡萄糖苷酸单元，其中LO具有式(1b)，且具有杂环环状碱性单元或非环状碱性单元的含有-LSS的药物连接子部分由以下表示：
且来自上述含LSS的药物连接子部分的受控水解的含LS的药物连接子部分具有以下结构：
且对应药物连接子化合物由以下表示：
其中可变基团如先前针对具有杂环环状碱性单元或非环状碱性单元的药物连接子部分和药物连接子化合物、以及配体药物缀合物和药物连接子化合物中的基于葡萄糖苷酸的二级连接子所描述，且其中当Ra3不是氮保护基时，与Ra3键合的氮原子任选地被质子化或呈盐形式，优选地呈药学上可接受的盐形式。
在上述优选和更优选的实施例中，配体药物缀合物的药物连接子部分内的LSS和LS组分分别由通式M2-AR(BU)-AO-和M3-AR(BU)-AO-例示，其中BU是环状碱性单元，且其中作为AO的[HE]是-C(＝O)-，其中M2是琥珀酰亚胺部分且M3是琥珀酸酰胺部分，且药物连接子化合物的LSS由通式M1-AR(BU)-AO-例示，其中BU是环状碱性单元，其是由环状碱性单元构成的配体药物缀合物的代表性LSS部分的前体，其中M1是马来酰亚胺部分且作为AO的[HE]是-C(＝O)-。
在一些上述实施例中，A或其亚基在下标a是1且在上述LR-Lo-D结构中的任一个中与AO键合时，其中LR是LSS或LS，优选具有对应于独立选择的含胺酸(例如氨基酸残基)的结构，其中含胺酸的羧酸端与W键合作为酯或酰胺，优选作为酰胺，且其N端与式M1-AR(BU)-AO-或M2-AR(BU)-AO-的LSS或式M3-AR(BU)-AO-的LS通过含羰基官能团键合，其中BU是环状碱性单元。在那些实施例中的几个中，AO是[HE]或由[HE]构成，其中HE是含羰基的官能团，使得其羰基碳与W的N端键合。
在其它实施例中，A或其亚基具有式-LP(PEG)-，其中LP是平行连接物单元且PEG是PEG单元。在那些实施例中，PEG单元含有总共2到36个乙烯氧基单体单元，且LP包含与W共价连接的含胺酸残基，优选氨基酸残基。在更优选的实施例中，LP在配体药物缀合物的药物连接子部分或药物连接子化合物的连接子单元内的共价连接是通过酰胺官能团。在其它更优选的实施例中，PEG单元含有总共4到24个连续的乙烯氧基单体单元。
在上述具有杂环环状碱性单元或非环状碱性单元和蛋白酶可裂解的肽可裂解单元的-LSS-LO-D和-LS-LO-D配体药物缀合物亚结构和LSS-LO-D药物连接子化合物结构中的任一个中，优选地R34是甲基、异丙基或-CH(OH)CH3且R35是甲基、-(CH2)3NH(C＝O)NH2或-(CH2)2CO2H。在上述具有杂环环状碱性单元或非环状碱性单元和糖苷酶可裂解的葡萄糖苷酸单元的-LSS-LO-D和-LS-LO-D配体药物缀合物亚结构和LSS-LO-D药物连接子化合物结构中的任一个中，优选地R45是-CO2H。
在A、W'、Y相对于D呈正交构型的优选实施例中，第一延伸物单元(A)存在且具有先前关于式(3)或式(4)所定义的结构或具有式(3a)或式(4a)的结构：
其中下标e或f是0或1且G和R39到R44如先前所定义，且式(3)、(3a)、(4)和(4a)结构中任一个的羰基部分的波浪线表示A与J'的连接位点，优选通过酰胺官能团连接，且其中这些结构中的任一个的氨基部分的波浪线表示与第二延伸物单元AO的含羰基官能团或与作为AO的[HE]的羰基碳的连接位点。在式(3)或式(4)的优选实施例中，L'不存在(即，下标q是0)且G是氢、-CO2H或-NH2或天然存在的氨基酸的侧链，天然存在的氨基酸例如天冬氨酸、谷氨酸或赖氨酸。在其它优选的实施例中，L'和K是碳，且R41、R42、R43和R44在每次出现时都是氢。在其它优选的实施例中，R38到R44在每次出现时都是氢。其它优选的实施例具有式(3)，其中K是氮且R41、R42中的一个不存在且另一个是氢。其它优选的实施例具有式(4)，其中下标r是1，K是氮且R41、R42中的一个不存在且另一个是氢。在其它优选的实施例中，结构(3)的下标p和q都是0或结构(4)的下标q和r都是0。其它优选的实施例具有结构(3)，其中下标p和q均是0且K与R41和R42一起是-C(＝O)-。其它优选的实施例具有结构(4)，其中下标q是1，且L'与R43和R44一起是-C(＝O)-。
在A、W、Y相对于D呈线性构型的优选实施例中，存在第一延伸物单元(A)，其具有与上文对于W'、Y和D呈正交构型的优选实施例所描述相同的可变基团偏好。在这类优选的实施例中，式(3)、(3a)、(4)和(4a)结构中的任一个的羰基部分的波浪线表示A与肽可裂解单元(W)的N端的连接位点，且这些结构中的任一个的氨基部分的波浪线表示与第二延伸物单元AO的含羰基官能团或与作为AO的[HE]的羰基碳的连接位点。
在其它优选的实施例中，A和AO都存在。A选自式(3)、(3a)、(4)和(4a)。在更优选的实施例中，A是α-氨基、β-氨基或其它含胺酸的残基。在更优选的实施例中，A是α-氨基、β-氨基或其它含胺酸的残基。
在中上述-LR-LO-D、-LSS-LO-D和-LS-LO-D配体药物缀合物亚结构和LSS-LO-D药物连接物化合物中的任一个中，其中存在第一任选延伸物单元且尤其具有非环状碱性单元或杂环碱性单元的结构，对应于A的优选含胺酸具有NH2-X1-CO2H的结构，其中X1是任选经取代的C1-C6亚烷基。
特别优选的配体药物缀合物由与L结合的上述-LR-LO-D、-LSS-LO-D和-LS-LO-D配体药物缀合物亚结构中的任一个表示，其中L是与LR、LSS或LS部分键合的抗体配体单元。
1.3.1配体单元
在本发明的一些实施例中，存在配体单元。配体单元(L)是配体药物缀合物的靶向部分，其特异性结合被靶向部分。配体单元能够特异性结合于用作被靶向部分的细胞组分(细胞结合剂)，或结合于其它感兴趣的靶分子。配体单元用于将配体药物缀合物的药物单元靶向并呈递给与配体单元相互作用的特定靶细胞群体，以选择性释放D作为NAMPTi化合物或其衍生物。提供配体单元的靶向剂包含(但不限于)蛋白质、多肽和肽。例示性配体单元包含(但不限于)由蛋白质、多肽和肽提供的那些，例如抗体，例如全长抗体和其抗原结合片段、干扰素、淋巴因子、激素、生长因子和集落刺激因子。其它合适的配体单元是来自维生素、营养转运分子或任何其它细胞结合分子或物质的配体单元。在一些实施例中，配体单元来自非抗体蛋白质靶向剂。在其它实施例中，配体单元来自蛋白质靶向剂，例如抗体。优选的靶向剂是较大分子量的蛋白质，例如具有至少约80Kd的分子量的细胞结合剂。
靶向剂与药物连接子化合物的LSS部分反应形成与药物-连接子部分共价连接的配体单元，其中药物-连接子部分具有式-LSS-D。靶向剂具有或被修饰成必须具有适当数量的连接位点以容纳由下标p限定的必要数量的药物-连接子部分，无论其是天然存在的还是非天然存在的(例如，经过工程改造的)。例如，为了使下标p的值是6到14，靶向剂必须能够与6到14个药物-连接子部分形成键。连接位点可以是天然存在的或是被工程改造到靶向剂中。靶向剂可以通过靶向剂的反应性或可活化的杂原子或含杂原子的官能团与药物连接子化合物的连接子单元的LSS部分形成键。可存在于靶向剂上的反应性或可活化的杂原子或含杂原子的官能团包括硫(在一个实施例中，来自靶向剂的硫醇官能团)、C＝O或(在一个实施例中，来自靶向剂的羰基、羧基或羟基)和氮(在一个实施例中，来自靶向剂的伯氨基或仲氨基)。那些杂原子可以按靶向剂的天然状态存在于靶向剂上，例如天然存在的抗体，或可以通过化学修饰或基因工程引入靶向剂中。
在一个实施例中，靶向剂具有硫醇官能团，且其配体单元通过硫醇官能团的硫原子与配体药物缀合物化合物的药物连接子部分连接。
在另一个实施例中，靶向剂具有赖氨酸残基，其可与药物连接子化合物的连接子单元的LSS的已活化的酯(包含(但不限于)N-羟基琥珀酰亚胺、五氟苯基和对硝基苯基酯)反应，且从而在来自配体单元的氮原子与来自药物连接子化合物的连接子单元的C＝O官能团之间产生酰胺键。
在另一个实施例中，靶向剂具有一个或多个赖氨酸残基，其可以通过化学修饰引入一个或多个硫醇官能团。来自所述靶向剂的配体单元通过所引入的硫醇官能团的硫原子与连接子单元连接。可用于修饰赖氨酸的试剂包含(但不限于)N-琥珀酰亚胺基S-乙酰硫代乙酸酯(SATA)和2-亚氨基硫杂环戊烷盐酸盐(特劳特氏试剂(Traut's Reagent))。
在另一个实施例中，靶向剂可具有一个或多个碳水化合物基团，其可通过化学修饰具有一个或多个硫醇官能团。来自所述靶向剂的配体单元通过所引入的硫醇官能团的硫原子与连接子单元连接，或靶向剂可以具有一个或多个可以被氧化以提供醛(-CHO)基团的碳水化合物基团(参见例如Laguzza等人,1989,《药物化学杂志》(J.Med.Chem.32(3):548-55)。对应的醛随后可以与具有亲核氮的药物连接子化合物的LSS部分反应。LSS上可与靶向剂上的羰基反应的其它反应性位点包含(但不限于)肼和羟胺。用于修饰蛋白质以连接药物连接子部分的其它方案描述于Coligan等人,《最新蛋白质科学实验指南》(CurrentProtocols in Protein Science),第2卷,约翰威立父子出版公司(John Wiley&Sons)(2002)(通过引用并入本文)中。
在优选的实施例中，药物连接子化合物的LSS的反应性基团是马来酰亚胺(M1)部分，且L与LSS的共价连接通过靶向剂的硫醇官能团实现，使得硫代取代的琥珀酰亚胺(M2)部分通过迈克尔加成形成。硫醇官能团可以按靶向剂的天然状态存在于靶向剂上，例如天然存在的残基，或可以通过化学修饰和/或基因工程引入靶向剂中。
关于生物缀合物已经观察到，药物缀合位点会影响许多参数，包括缀合的容易性、药物-连接子稳定性、对所得生物缀合物的生物物理性质的影响以及体外细胞毒性。关于药物-连接子稳定性，药物-连接子与配体的缀合位点会影响缀合的药物-连接子部分经历消除反应的能力，和药物连接子部分从生物缀合物的配体单元转移到生物缀合物的环境中所存在的替代反应性硫醇的能力，所述替代反应性硫醇例如当在血浆中时是白蛋白、游离半胱氨酸或谷胱甘肽中的反应性硫醇。这些位点包括例如链间二硫键以及精选半胱氨酸工程改造位点。除了其它位点之外，本文所描述的配体-药物缀合物可以在对消除反应不太敏感的位点(例如，根据Kabat中所述的EU索引的位置239)与硫醇残基缀合。
在另一个实施例中，靶向剂是抗体的靶向剂，且硫醇官能团以化学方式引入抗体中，例如通过引入半胱氨酸残基。因此，在一些实施例中，配体药物缀合物化合物的连接子单元通过所引入的半胱氨酸残基与药物连接子部分缀合。
因此，在更优选的实施例中，靶向剂是抗体，且硫醇官能团通过还原链间二硫键来产生，或将连接子单元与配体单元的已还原链间二硫键的半胱氨酸残基缀合。在其它更优选的实施例中，靶向剂是抗体，且硫醇官能团是来自配体单元的还原链间二硫键的半胱氨酸残基和通过基因工程引入的半胱氨酸残基。
当缀合物包含非免疫反应性蛋白质、多肽或肽配体而不是抗体时，有用的非免疫反应性蛋白质、多肽或肽配体包含(但不限于)运铁蛋白、表皮生长因子(“EGF”)、铃蟾肽(bombesin)、胃泌素、胃泌素释放肽、血小板衍生生长因子、IL-2、IL-6、转化生长因子(“TGF”)如TGF-α和TGF-β、牛痘生长因子(“VGF”)、胰岛素和胰岛素样生长因子I和II、生长抑素、凝集素和来自低密度脂蛋白的脱辅基蛋白。
特别优选的靶向剂是抗体，包括完整抗体。事实上，在本文所描述的任何实施例中，配体单元可以是抗体的配体单元。有用的多克隆抗体是衍生自免疫后的动物血清的异质性抗体分子群体。有用的单克隆抗体是针对特定抗原决定簇(例如，癌细胞抗原、病毒抗原、微生物抗原、蛋白质、肽、碳水化合物、化学物质、核酸或其片段)的均质性抗体群体。可以通过使用本领域已知的任何技术制备针对感兴趣的抗原的单克隆抗体(mAb)，所述技术通过培养中的连续细胞系来产生抗体分子。
有用的单克隆抗体包含(但不限于)人类单克隆抗体、人源化单克隆抗体或嵌合的人类-小鼠(或其它物种)单克隆抗体。抗体包括全长抗体和其抗原结合片段。人类单克隆抗体可以通过本领域已知的许多技术中的任何一种制备(例如，Teng等人,1983,《美国国家科学院院刊》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA.)80:7308-7312；Kozbor等人,1983,《今日免疫学》(Immunology Today)4:72-79；以及Olsson等人,1982,《酶学方法》(Meth.Enzymol.)92:3-16)。
抗体可以是抗体中能免疫特异性结合靶细胞(例如，癌细胞抗原、病毒抗原或微生物抗原)的功能活性片段、衍生物或类似物，或与肿瘤细胞或基质结合的其它抗体。在这方面，“功能活性”意指所述片段、衍生物或类似物能够免疫特异性结合靶细胞。为了确定哪些CDR序列与抗原结合，可以在生物分析中与抗原一起使用含有CDR序列的合成肽，借助于本领域已知的任何结合分析方法(例如，BIA核心分析)(参见例如，Kabat等人,1991,《免疫学感兴趣的蛋白质的序列》(Sequences of Proteins of Immunological Interest),第五版,马里兰州贝塞斯达的国立卫生研究院(National Institute of Health,Bethesda,Md)；Kabat E等人,1980,《免疫学杂志》(J.Immunology)125(3):961-969)。
其它有用的抗体包括抗体片段，例如但不限于F(ab')2片段、Fab片段、Fv、单链抗体、双抗体、三抗体、四抗体、scFv、scFv-FV或任何其它与抗体具有相同特异性的分子。
另外，包含人类和非人类部分的重组抗体，例如嵌合和人源化单克隆抗体，可以使用标准重组DNA技术制备，是有用的抗体。嵌合抗体是不同部分衍生自不同动物物种的分子，例如具有衍生自鼠单克隆的可变区和人类免疫球蛋白恒定区的抗体。(参见例如美国专利第4,816,567号和美国专利第4,816,397号，其通过引用整体并入本文)。人源化抗体是来自非人类物种的抗体分子，其具有来自非人类物种的一个或多个互补决定区(CDR)和来自人类免疫球蛋白分子的框架区。(参见例如美国专利第5,585,089号，其通过引用整体并入本文)。这种嵌合的和人源化的单克隆抗体可以通过本领域已知的重组DNA技术产生，例如使用如以下各自通过引用明确地并入本文的参考文献中所述的方法：国际公开第WO 87/02671号；欧洲专利公开第0 184 187号；欧洲专利公开第0 171 496号；欧洲专利公开第0173 494；国际公开第WO 86/01533号；美国专利第4,816,567号；欧洲专利公开第012 023号；Berter等人,《科学》(Science)(1988)240:1041-1043；Liu等人,《美国国家科学院院刊》(Proc.Natl.Acad.Sci.(USA))(1987)84:3439-3443；Liu等人,《免疫学杂志》(J.Immunol.)(1987)139:3521-3526；Sun等人,《美国国家科学院院刊》(Proc.Natl.Acad.Sci.(USA))(1987)84:214-218；Nishimura等人,《癌症研究》(Cancer.Res.)(1987)47:999-1005；Wood等人,《自然》(Nature)(1985)314:446-449；Shaw等人,《国立癌症研究所杂志》(J.Natl.Cancer Inst.)(1988)80:1553-1559；Morrison,《科学》(Science)(1985)229:1202-1207；Oi等人,《生物技术》(BioTechniques)(1986)4:214；美国专利第5,225,539号；Jones等人,《自然》(Nature)1986)(321:552-525；Verhoeyan等人,《科学》(Science)(1988)239:1534；以及Beidler等人,《免疫学杂志》(J.Immunol.)(1988)141:4053-4060。
完全人类抗体是特别优选的，且可以使用不能表达内源免疫球蛋白重链和轻链基因但可以表达人类重链和轻链基因的转基因小鼠来产生。
抗体包括经修饰的类似物和衍生物，即通过共价连接任何类型的分子，只要这种共价连接允许抗体保留其抗原结合免疫特异性。例如但不限于，抗体的衍生物和类似物包含已经进一步修饰的那些，例如通过糖基化、乙酰化、PEG化、磷酸化、酰胺化；通过已知保护基/封端基衍生；蛋白水解裂解；与细胞抗体单元或其它蛋白质连接等。可以通过已知技术进行许多化学修饰中的任何一种，所述技术包含(但不限于)特异性化学裂解、乙酰化、甲酰化、在衣霉素存在下的代谢合成等。另外，类似物或衍生物可含有一种或多种非天然氨基酸。
抗体可以在与Fc受体相互作用的氨基酸残基中具有修饰(例如，取代、缺失或添加)。具体来说，抗体可以在被鉴定为参与抗Fc结构域和FcRn受体之间的相互作用的氨基酸残基中具有修饰(参见例如国际公开第WO 97/34631号，其全部内容通过引用并入本文)。
在一个特定实施例中，可以使用用于治疗癌症的已知抗体。在另一个特定实施例中，根据本发明的组合物和方法使用用于治疗自身免疫疾病的抗体。
在某些实施例中，有用的抗体可以结合在已被活化的淋巴细胞上表达的受体或受体复合物。受体或受体复合物可包含免疫球蛋白基因超家族成员、TNF受体超家族成员、整联蛋白、细胞因子受体、趋化因子受体、主要组织相容性蛋白、凝集素或补体控制蛋白。
在一些实施例中，抗体将与CD19、CD20、CD30、CD33、CD70、α-v-β-6或Lewis Y抗原特异性结合。
抗体可以是人源化抗CD33抗体(US 2013/0309223，其通过引用整体并入本文且用于所有目的)、人源化抗β6抗体(参见例如WO 2013/123152，其通过引用整体并入本文且用于所有目的)、人源化抗Liv-1抗体(参见例如US 2013/0259860，其通过引用整体并入本文且用于所有目的)或人源化AC10抗体(参见例如US 8,257,706，其通过引用整体并入本文且用于所有目的)。连接子单元与抗体配体单元的例示性连接是通过硫醚键。硫醚键可以通过链间二硫键、所引入的半胱氨酸残基和其组合。
1.3.2平行连接物单元
在一些实施例中，A或AO是具有式A或式B的结构的平行连接物单元(LP)：
其中下标v是1到4范围内的整数；下标v'是0到4范围内的整数；XLP由天然或非天然氨基酸侧链提供或选自由-O-、-NRLP-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-C(＝O)N(RLP)-、-N(RLP)C(＝O)N(RLP)-和-N(RLP)C(＝NRLP)N(RLP)-或杂环基组成的群组，其中每个RLP独立地选自由氢和任选经取代的C1-C12烷基，优选地氢和任选经取代的C1-C6烷基组成的群组，或两个RLP与其中间原子一起定义任选经取代的C3-C20杂环烷基，优选地任选经取代的C3-C6杂环基，且任何其余的RLP如先前所定义；Ar是任选经取代的C6-C24亚芳基或任选经取代的C5-C24亚杂芳基，优选地任选经取代的亚苯基；每个RE和RF独立地选自由-H、任选经取代的C1-C12烷基、任选经取代的C6-C24芳基和任选经取代的C5-C24杂芳基，优选地氢和任选被取代的苯基组成的群组，或RE和RF与其所连接的同一个碳一起或来自相邻碳的RE和RF与这些碳一起，定义任选经取代C3-C20的环烷基，优选地任选经取代的C3-C6碳环基，其中任何其余的RE和RF取代基如先前所定义；且其中波浪线指示配体药物缀合物或药物连接子化合物结构内的式A或式B结构的共价连接。
在一些实施例中，-LP(PEG)-具有式A1或A2的结构：
其中可变基团如式A中所定义。
在优选的实施例中，LP具有式A1的结构，其中XLP由天然或非天然氨基酸侧链提供。
在式A、式A1、式A2或式B的优选实施例中，RE和RF独立地选自由-H和-C1-C4烷基组成的群组。在式A、式A1或式A2的优选实施例中，XLP选自由-O-、-NH、-S-和-C(＝O)-组成的群组。
在一些实施例中，LP选自由赖氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、青霉胺、丝氨酸或苏氨酸组成的群组，其中的每一个呈D-或L-立体化学构型。
在其它实施例中，LP选自由赖氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸或青霉胺组成的群组，其中的每一个呈D-或L-立体化学构型。
在其它实施例中，LP是含有硫醇的氨基酸残基，呈D-或L-立体化学构型。含硫醇的氨基酸优选是半胱氨酸、高半胱氨酸或青霉胺。
在其它实施例中，LP是氨基烷二酸残基。优选的氨基链烷二酸是N-烷基氨基链烷二酸，2-氨基己二酸，2-氨基庚二酸和2-氨基辛二酸(H-Asu-OH)。
在其它实施例中，LP是二氨基烷酸残基。优选的二氨基链烷酸是N-烷基-二氨基-链烷酸，N，N-二烷基氨基-链烷酸，α，γ-二氨基丁酸(H-Dab-OH)和α，β-二氨基丙酸。
在优选实施例中，LP的赖氨酸、半胱氨酸或青霉胺氨基酸残基如下所示：
其中波浪线指示在药物连接子部分或药物连接子化合物的连接子单元内与LP(PEG)-的PEG和LP的共价连接位点。
具有赖氨酸作为LP单元的优选配体-药物缀合物如下所示，其中L、LS、A、AO、W、W'、Y、Y'、D、PEG，下标y是0、1或2，且下标a和p如本文所描述。在所指示(*)位置的(R)-和(S)-立体异构体在本文中是适用的。
1.3.3PEG单元
如本文所教导的PEG单元被设计成赋予配体药物缀合物内的药物-连接子部分的疏水性NAMPT药物单元和其它疏水性组分合适水平的疏水性掩蔽。出于那个原因，如本文所教导的PEG单元的并入特别适合于疏水性NAMPT药物单元，其与被并入其配体单元中的未缀合靶向剂相比，负面影响所得配体药物缀合物的药代动力学。那些较差的药代动力学包含更大的血浆清除率，这可能是因为被并入或对应于配体药物缀合物NAMPT药物单元中的疏水性NAMPTi药物或其衍生物的疏水性。因此，具有疏水性NAMPT药物单元的配体药物缀合物相对于未缀合的靶向剂展示显著更高的血浆清除率和对应更低的血浆暴露，所述配体药物缀合物将通过连接有所述疏水性NAMPT药物单元的连接子单元获益，所述连接子单元具有式-LP(PEG)-的延伸物单元或其亚基，其中LP是平行的连接物单元且PEG是PEG单元。连接子单元由这种延伸物单元构成的配体-药物缀合物将具有那些更有利的药代动力学性质，这是因为疏水性NAMPT药物单元的疏水性药物-连接子部分和与LP连接的PEG单元内的平行取向，由此疏水性NAMPT药物单元的疏水性对血浆清除率的负面影响(其可通过药物-连接子部分的其它疏水性组分进一步加重)被充分减少或基本上消除(即，药物-连接子部分的疏水性被掩蔽)。
PEG单元将被直接连接到平行连接物单元的配体-药物缀合物(或其中间物)。PEG单元的另一端(或末端)将是游离的和未拴系的，且可以采取甲氧基、羧酸、醇或其它合适的官能团的形式。甲氧基、羧酸、醇或其它合适的官能团充当PEG单元的末端PEG亚基的端基。熟练的技术人员将理解，PEG单元除了包含重复的聚乙二醇亚基之外还可含有非PEG材料(例如，以促进多个PEG链相互偶联或促进与平行连接物单元的偶联)。非PEG材料是指PEG单元中不是重复的-CH2CH2O-亚基的一部分的原子。在本文提供的实施例中，PEG单元可包含通过非PEG元件相互连接的两个单体PEG链。
因此，在一些实施例中，PEG单元通过反应性官能团与氨基酸残基共价结合。反应性官能团是可以与活化的PEG分子结合的基团(例如，游离的氨基或羧基)。例如，N端氨基酸残基和赖氨酸(K)残基具有游离氨基；且C端氨基酸残基具有游离羧基。硫醇基(例如，如在半胱氨酸残基上发现的)也可以用作连接PEG的反应性官能团。此外，已经描述了用于在多肽的C端特异性地引入活化基团(例如，酰肼、醛和芳族氨基)的酶辅助方法(参见Schwarz等人,(1990)《酶学方法》(Methods Enzymol.)184:160；Rose等人,(1991)《生物缀合物化学》(Bioconjugate Chem.)2:154；以及Gaertner等人,(1994)《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)269:7224)。
PEG单元的添加可能对所得配体-药物缀合物的药代动力学具有两个潜在影响。所期望的影响是由药物-连接子的所暴露的疏水性元件诱导的非特异性相互作用的减少引起的清除率的降低(并因此导致暴露的增加)。第二个影响可能是不合需要的，且是可能由配体-药物缀合物的分子量增加引起的分布体积和分布率的降低所致。增加PEG亚基的数量会增加缀合物的流体动力学半径，导致扩散性降低。反过来，降低的扩散性可能会降低配体-药物缀合物渗入肿瘤的能力(Schmidt和Wittrup，《分子癌症治疗》(Mol.Cancer Ther.)(2009)8:2861-2871)。因为这两种竞争性的药代动力学效果，所以期望使用足够大的PEG来降低所施用的缀合物组合物的配体药物缀合物化合物的清除率，从而增加血浆暴露，但不要大到会大大降低其扩散性，这样可能会降低配体-药物缀合物化合物达到预期的靶细胞群体的能力。
在优选的实施例中，PEG单元是所衍生的线性单PEG链，其具有2到72、2到60、2到48、2到36或2到24个亚基，或4到72、4到60、4到48、4到36或4到24个亚基，或6到72、6到60、6到48、6到36或6到24个亚基，或8到72、8到60、8到48、8到36或8到24个亚基，或12到72、12到60、12到48、12到36或12到24个亚基，或8到36、8到24或8到12个亚基。
在本文提供的任何实施例中的任一个中使用的优选的线性PEG单元如下：
其中波浪线指示平行连接物单元与LP的连接位点；RPEG1是PEG连接单元，RPEG2是PEG封端单元；RPEG3是PEG偶联单元(即，用于将多个PEG亚基链偶联在一起)，下标n选自2到72，优选4到72，更优选6到72、8到72、10到72、12到72、6到24或8到24，其中8到12特别优选；下标e是2到5；且每个下标n'独立地选自1到72。
在更优选的实施例中，PEG单元中存在不超过72个或36个PEG亚基。在其它更优选的实施例中，下标n是8或约8、12或约12或24或约24。
PEG连接单元(RPEG1)是PEG单元的一部分，且用于通过PEG单元的官能团将PEG单元连接到平行连接物单元(LP)。用于将PEG单元连接到LP的官能团包括用于形成二硫键或硫醚键的硫醇基、用于形成腙键的醛、酮或肼基、用于形成肟键的羟胺、用于形成肽键的羧基或氨基、用于形成酯键的羧酸或羟基、用于形成磺酰胺键的磺酸、用于形成氨基甲酸酯键的醇以及用于形成磺酰胺键或氨基甲酸酯键或酰胺键的胺。因此，在一些实施例中，PEG单位通过二硫键、硫醚、腙、肟、肽、酯、磺酰胺、氨基甲酸酯或酰胺键与LP连接。
在一些实施例中，RPEG1是-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-NH-、-C(O)O-、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C1-C10烷基-O-、-C(O)C1-C10烷基-CO2-、-C(O)C1-C10烷基-NH-、-C(O)C1-C10烷基-S-、-C(O)C1-C10烷基-C(O)-NH-、-C(O)C1-C10烷基-NH-C(O)-、-C1-C10烷基、-C1-C10烷基-O-、-C1-C10烷基-CO2-、-C1-C10烷基-NH-、-C1-C10烷基-S-、-C1-C10烷基-C(O)-NH-、-C1-C10烷基-NH-C(O)-、-CH2CH2SO2-C1-C10烷基-、-CH2C(O)-C1-C10烷基-、＝N-(O或NH)-C1-C10烷基-O-、＝N-(O或NH)-C1-C10烷基-NH-、＝N-(O或NH)-C1-C10烷基-CO2-、＝N-(O或NH)-C1-C10烷基-S-、其中在每一种情况下，，C1-C10是任选经取代的。
在优选的实施例中，RPEG1是-NH-、-C(＝O)-、三唑连接的基团或-S-或马来酰亚胺基连接的基团，例如其中波浪线指示与LP的连接位点且星号指示PEG单元内的连接位置。
PEG封端单元(RPEG2)是PEG单元的一部分，且用于在其未拴系的末端给PEG单元封端，所述末端位于PEG单元的拴系末端的远侧。
在例示性实施例中，RPEG2独立地是-C1-C10烷基、-C2-C10烷基-CO2H、-C2-C10烷基-OH、-C2-C10烷基-NH2、-C2-C10烷基-NH(C1-C3烷基)或-C2-C10烷基-N(C1-C3烷基)2，其中每个C1-C3烷基是独立选择的，且其中C1-C10、C2-C10和C1-C3为任选经取代的。
当PEG单元内含有两个连续PEG亚基线性序列时，RPEG3是PEG单元的一部分且用于将这些序列连在一起，形成单个线性链。在例示性实施例中，RPEG3是-C1-C10烷基-C(O)-NH-、-C1-C10烷基-NH-C(O)-、-C2-C10烷基-NH-、-C2-C10烷基-O-、-C1-C10烷基-S-或-C2-C10烷基-NH-，其中C1-C10烷基和C2-C10烷基为任选经取代的。
可用于本文提供的实施例中的任一个中的优选的性线性PEG单元如下：
其中波浪线指示与LP的共价连接位点，且每个下标n独立地选自4到72、6到72、8到72、10到72、12到72、6到24或8到24。在一些方面，下标n是约8、约12或约24。
应当理解，当提及PEG亚基时，且取决于背景，亚基的数量可以表示平均数，例如，当提及配体-药物缀合物或中间化合物(例如，药物连接子化合物)的群体时，和/或使用多分散PEG时。
1.3.4可裂解单元
可裂解单元(W)是配体药物缀合物的药物连接子部分内的二级连接子的组分，或是药物连接子化合物的连接子单元的组分，其中W提供反应性位点，当酶促或非酶促地作用于所述反应性位点时，导致二级连接子内的共价键断裂，引发药物化合物或活性药物部分的释放。在一些实施例中，与正常细胞相比，在过度增殖细胞或被过度刺激的免疫细胞(即，异常细胞)内或在这些细胞的周围对所述位点的反应性更大，使得对所述位点的作用导致所释放的药物化合物或活性药物部分优先暴露于异常细胞。在那些实施例的一些实施例中，可裂解单元或其组分(W或W')含有可被酶裂解的反应性位点(即，W或W'提供酶底物)，与正常细胞相比，其活性或丰度在过度增殖细胞、免疫刺激细胞或其它异常的或不合需要的胞内或在这些细胞周围更大，或与远离异常的或不合需要的细胞位点的正常细胞附近相比，其活性或丰度更大。在其它实施例中，可裂解单元由可通过其它机制(即，非酶促的)裂解的反应性位点构成，与通常不存在异常细胞或远离被靶向细胞的位点的正常细胞的环境相比，所述机制更有可能在配体药物缀合物的配体单元所靶向的异常细胞内或在所述异常细胞的周围环境内操作。在那些实施例的一些实施例中，在配体药物缀合物化合物细胞内化到被靶向的异常细胞中之后，反应性位点更有可能以酶促方式或以非酶促方式操作。与正常细胞相比，所述内化更有可能发生在那些细胞中，因为在被靶向的异常细胞的细胞膜上，被靶向部分的呈递更多，被靶向部分由配体药物缀合物化合物的靶向部分(即，配体单元)识别。因此，被靶向细胞将更有可能在其药物单元释放时在胞内暴露于从配体药物缀合物化合物释放的NAMPTi化合物或其衍生物。可裂解单元可包括容易在被靶向位点的条件下或在被靶向胞内的条件下发生裂解的一个或多个位点，但在一些实施例中，仅具有一个这样的位点。
在一些实施例中，可裂解单元是蛋白酶，通常是调节性蛋白酶、或水解酶或糖苷酶的底物，其中蛋白酶、水解酶或糖苷酶位于被靶向细胞的胞内(即，可裂解单元的反应性位点是分别可被蛋白酶、水解酶或糖苷酶裂解的肽键或糖苷键)。在那些实施例中，与血清蛋白酶、水解酶或糖苷酶相比，可裂解单元的肽键或糖苷键能够通过胞内调节性蛋白酶、水解酶或糖苷酶进行选择性裂解。在更优选的实施例中，与远离异常细胞的位点的正常细胞相比，那些胞内调节性蛋白酶、水解酶或糖苷酶可能对被靶向的异常细胞更具特异性。在其它实施例中，可裂解单元是蛋白酶、水解酶或糖苷酶的底物，与远离异常细胞的位点的正常细胞相比，被靶向的异常的或其它不合需要的细胞分泌更多量的所述蛋白酶、水解酶或糖苷酶，使得W或W'能够通过所分泌的蛋白酶、水解酶或糖苷酶进行选择性裂解。在又其它方面，可裂解单元是蛋白酶、水解酶或糖苷酶的底物，与外周的其它正常细胞相比，所述酶存在于异常细胞的环境所特有的正常细胞内或优先由所述正常细胞分泌。
或者，W提供一种官能团，当其被并入配体药物缀合物组合物中时，在所述组合物的化合物优先内化到异常细胞中时易受溶菌酶的酸性环境的影响，或易受与通常不存在异常细胞的正常细胞的环境相比，这类细胞中或周围的还原性更大的环境的影响，使得D最终作为NAMPTi化合物或其衍生物从配体药物缀合物化合物释放，所述释放通过对易感性官能团的作用引发，与正常细胞相比，优先将异常细胞暴露于所述药物化合物或其衍生物。在其它实施例中，与外周中的正常细胞相比，配体药物缀合物化合物优先内化到异常细胞环境特有的被靶向的正常细胞中，使得对缀合物化合物的可裂解单元的酶促或非酶促作用将释放出NAMPT药物化合物，从而优先将附近的异常细胞暴露于NAMPTi化合物或其衍生物。
在一些实施例中，药物连接子或配体药物缀合物化合物中的可裂解单元与间隔单元(Y)共价连接，所述间隔单元(Y)由自我牺牲部分构成或组成，使得对可裂解单元或其组分(W或W')的酶促作用触发所述药物连接子或配体药物缀合物化合物的-W-Y-D或-Y(W')-D的Y-D内的所述单元自毁，释放出D作为NAMPTi化合物或其衍生物，其中W表示肽可裂解单元且-Y(W')-是葡萄糖苷酸单元。
提供可裂解键的官能团包括例如但不限于：(a)形成二硫键的硫醇基，二硫键对与正常细胞相比异常细胞的还原性更大的条件或在异常细胞所经历的低氧条件下产生的过量谷胱甘肽敏感；(b)形成席夫碱或腙官能团的醛、酮或肼基团，当具有含所述可裂解键的连接子单元的LDC化合物选择性内化到异常细胞中时，与内化到正常细胞中相比，所述基团对溶菌酶的酸性条件敏感；(c)形成酰胺键的羧基或氨基，如在肽键中，所述键对与正常细胞相比优先由异常细胞产生或分泌的蛋白酶或被靶向的胞内的调节性蛋白酶的酶促裂解敏感；(d)形成某些脲或氨基甲酸酯基的氨基或羟基或形成酯或碳酸酯基的羧基或羟基，所述基团对与正常细胞相比优先由异常细胞产生或分泌的水解酶或酯酶的酶促裂解敏感。
提供可裂解键的另外其它官能团存在于具有糖苷键的糖或碳水化合物中，所述糖或碳水化合物是糖苷的底物，与正常细胞相比，糖苷有时可能优先由异常细胞产生。或者，用于加工连接子单元以释放药物化合物或活性药物部分所需的蛋白酶、水解酶或糖苷酶不需要与正常细胞相比优先由异常细胞产生，条件是正常细胞所分泌的加工酶没有达到会因为药物化合物或药物部分的过早释放而造成不合需要的副作用的程度。在其它情况下，可以分泌所需的蛋白酶、水解酶或糖苷酶，但是为了避免不合需要的药物过早释放，优选加工酶在异常细胞附近分泌且保持定位于所述环境，无论是由异常细胞产生还是由附近的正常细胞响应于由异常细胞引起的异常环境而产生。在那方面，作为肽可裂解单元的W或葡萄糖苷酸单元的W'，其中W是-Y(W')-，被选择用于相比于自由循环的酶优先被异常细胞中或异常细胞的环境中的蛋白酶、水解酶或糖苷酶作用。在那些情况下，配体药物缀合物化合物不太可能在正常细胞附近释放其药物单元作为药物化合物或活性药物部分，它也不会内化进入正常细胞，正常细胞确实会在胞内产生但不会分泌旨在作用于配体药物缀合物化合物的酶，因为这些细胞不太可能展示配体药物缀合物化合物进入所需的被靶向部分。
在一些实施例中，W是包含氨基酸的肽可裂解单元或包含一个或多个氨基酸序列或由一个或多个氨基酸序列组成，其为异常细胞内存在的蛋白酶或定位于这些异常细胞的环境的蛋白酶提供底物。因此，W可以包含或由以下组成：二肽、三肽、四肽、五肽、六肽、七肽、八肽、九肽、十肽、十一肽或十二肽部分，其通过与自我牺牲型Y的自我牺牲部分的酰胺键被并入连接子单元中，其中所述部分是所述蛋白酶的识别序列。在其它方面，W是式-Y(W')-的葡萄糖苷酸单元，其中W'是碳水化合物部分(Su)，其具有与杂原子(E')的糖苷键，所述杂原子(E')与葡萄糖苷酸的自我牺牲型间隔单元(Y)的自我牺牲部分连接，其中糖苷键可被优先由异常细胞产生的糖苷酶裂解，或存在于这些细胞中，具有所述间隔单元和碳水化合物部分的LDC由于异常细胞上存在被靶向部分而选择性进入这些细胞。
1.3.4间隔单元
当仅与一个药物单元连接且具有PAB或PAB相关的自我牺牲型间隔单元的连接子单元中的二级连接子(LO)在与NAMPT药物单元(D)键合时，由(1)或(2)的结构表示：
其中在式(1)中，下标w是0或1，分别指示W的不存在或存在，其中当存在时，W是肽可裂解单元，Yy的Y为PAB或PAB型间隔单元，且W与Y之间的肽键可被蛋白酶裂解以引发释放D作为NAMPTi化合物或其衍生物，且其中通过用式-Y(W')-的葡萄糖苷酸单元置换Ww而使式(2)与式(1)相关，其中Yy的Y为PAB或PAB型间隔单元且W'是糖苷键合的碳水化合物，其中W'与Y之间的糖苷键可被糖苷酶裂解以引发释放D作为NAMPTi化合物或其衍生物，且其中在任一个式中，下标y是1或2，A是任选的第一延伸物单元，且下标a是0或1，分别指示A的不存在或存在。
在其中存在第二间隔单元(Y')使得下标y是2的那些实施例中，式(1)和式(2)由如先前对二级连接子所描述的式(1a)和式(1b)表示。在式(1a)或(1b)中，当Y'存在时，Y'有时是另一个间隔单元，所述另一个间隔单元也能够在第一间隔单元的自我牺牲之后自发分解，所述第一间隔单元是PAB或PAB型自我牺牲型间隔单元，且为第二自我牺牲型间隔单元是由-OC(＝O)-Xb-表示的氨基甲酸酯官能团的一些优选实施例，其中Xb是由NAMPT药物单元，优选地由其尾部(TN)单元提供的任选经取代的杂原子，且优选地是-NH-、-O-或-S-。在式(1a)或(1b)中，当Y'不存在时(即，下标y在式(1)或式(2)中是1)，Y'被任选经取代的杂原子置换，在优选的实施例中，所述任选经取代的杂原子由NAMPTi化合物或其衍生物的NAMPT尾部(TN)单元提供，其在这些实施例中的一些中被称为Xa，其中Xa优选地是-O-或-S-。
二级连接子分别与-D或-Y'-D键合，其中下标y是1或2，当存在于所述二级连接子中时，例示性PAB或PAB相关的自我牺牲部分具有被掩蔽的给电子基团(EDG)和苯甲基碳取代的中心亚芳基或亚杂芳基，所述被掩蔽的给电子基团和苯甲基碳通过杂原子或共用的官能团直接与D键合，或通过中间的第二间隔单元(Y')间接与D键合，其中被掩蔽的EDG和苯甲基碳取代基在彼此的邻位或对位(即1,2或1,4取代模式)。在那些实施例中的一些实施例中，第二间隔单元(Y')在存在时能够自我牺牲，或不存在。
具有PAB或PAB相关的自我牺牲部分的自我牺牲型间隔单元的例示性结构，其中中心亚(杂)芳基具有必需的1,2或1,4取代模式，所述取代模式允许1,4-或1,6-碎裂以释放D或-Y'-D作为NAMPTi化合物或其衍生物或其前体，如在所释放的Y'-D的Y'能够自我牺牲时，由以下表示：
其中J'的波浪线指示与一级连接子(LR)优选地LSS或LS)或其余的二级连接子通过J'或通过包括J'的官能团的共价连接位点，其中J'是在允许的情况下任选经取代的杂原子(即，任选经取代的-NH-)，D是NAMPT药物单元，Y'在存在时是官能团或第二自我牺牲部分，如氨基甲酸酯官能团或MAC单元，或Y'不存在且在上述式中被来自NAMPT药物单元，优选地来自其尾部(TN)单元的任选经取代的杂原子置换，且其中V、Z1、Z2、Z3独立地是＝N或＝C(R24)-，其中每个R24独立地选自由以下组成的群组：氢和任选经取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C6-C24芳基、(C6-C24芳基)-C1-C12烷基-、C5-C24杂芳基和(C5-C24杂芳基)-C1-C12烷基-以及卤素和其它吸电子基团；R'是氢或任选经取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C6-C24芳基、(C6-C24芳基)-C1-C12烷基-、C5-C24杂芳基或C5-C24杂芳基)-C1-C12烷基-或给电子基团；且R8和R9独立地选自由以下组成的群组：氢、任选经取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C6-C24芳基和C5-C24杂芳基，或两个R8和R9与其所连接的碳原子一起定义C3-C20碳环基。在优选的实施例中，V、Z1、Z2中的一个或多个或V、Z2、Z3中的一个或多个是＝CH-。在其它优选的实施例中，R'是氢或给电子基团，包括C1-C6醚，例如-OCH3和-OCH2CH3，或R8、R9中的一个是氢且另一个是氢或C1-C4烷基。在更优选的实施例中，V、Z1和Z2中的两个或更多个是＝CH-或V、Z2和Z3中的两个或更多个是＝CH-。在其它更优选的实施例中，R8、R9和R'各自是氢。
在一些实施例中，-W-Yy-D，如结构(1)所示，其中下标y是2，且其中W是肽可裂解单元，具有以下结构：
其中-N(Ry)D'表示D，其中D'是D的其余部分，且其中虚线指示Ry与D'的任选的环化，其中Ry是氢或Ry在没有与D'环化的情况下是任选经取代的C1-C6烷基，或在与D'环化时是任选经取代的C1-C6亚烷基；-J'-在允许的情况下是任选经取代的杂原子，包含O、S和任选经取代的-NH-，其中J'或由J'构成的官能团与W键合，如由相邻的波浪线所指示，其中所述键的断裂引发从配体药物缀合物组合物的化合物释放D作为含有伯胺或仲胺的NAMPTi化合物或其衍生物，且其中其余可变基团如上文所定义。选择那些可变基团，使得在通过在被靶向位点加工肽可裂解单元W而释放时J'的反应性，与从PAB或PAB型自我牺牲部分消除的Y'-D或D的反应性和由所述消除产生的醌-甲基化物类型的中间物的稳定性达到平衡。
在那些实施例中，D与第一自我牺牲型间隔单元Y的PAB或PAB相关的自我牺牲部分的苯甲基碳之间的插入的部分(-C(R8)(R9)-)是Y'，使得氨基甲酸酯官能团在Y和D之间共用。在这类实施例中，在间隔单元Y碎裂以去除-Y'-D之后，失去CO2以释放D作为具有伯胺或仲胺的NAMPTi化合物或其衍生物，所述伯胺或仲胺的氮原子与由PAB或PAB相关的自我牺牲部分构成的二级连接子键合。
在一些实施例中，具有与-Y'-D键合的PAB或PAB型部分的自我牺牲型间隔单元具有以下结构：
其中与氮原子相邻的波浪线指示与W的共价连接位点，其中W的所述键可被蛋白酶裂解，且R33是氢或任选经取代的C1-C6烷基，优选是氢或C1-C4烷基，更优选是氢、-CH3或-CH2CH3。在更优选的实施例中，V、Z1和Z2各自是＝CH-且R33是氢。
在不受理论束缚的情况下，针对具有肽可裂解单元的配体药物缀合物和药物连接子化合物，Y的依次自我牺牲图解如下，其中R33是-H且Y'是氨基甲酸酯官能团：
在一些实施例中，-Yy(W')-D，如结构(2)所示，其中下标y是2，且W是式-Y(W')-的葡萄糖苷酸单元，具有以下结构：
其中J'在允许的情况下是任选经取代的杂原子，包含O、S和任选经取代的-NH-，且J'的波浪线指示通过所述杂原子或由所述杂原子构成的官能团与LR(其优选地是LSS或LS)或其余二级连接子的稳定共价键合的位点(即，在被靶向位点未被加工或是稳定的)；独立地选自J'的E'是给电子部分，如-O-、-S-或-N(R33)-，其中R33如上文所定义，其中E'的给电子能力通过其与W'的碳水化合物部分(Su)键合而减弱，其中W'是-E'-Su，如邻近E'的波浪线所指示，其中与E'键合的Su提供糖苷酶的裂解位点，且E'和-C(R8)(R9)-Y'-D部分的苯甲基碳在由V、Z1、Z2或Z3定义的位置与中心亚(杂)芳基键合，要求V、Z1、Z2、Z3中的至少两个是＝C(R24)-，其中一个R24取代基是-C(R8)(R9)-Y'-D部分且另一个是W'，使得W'和-C(R8)(R9)-D部分呈1,2或1,4关系，以便在裂解时允许1,4-或1,6-碎裂，以释放D或Y'-D或其前体作为NAMPTi化合物或其衍生物；且其余可变基团如先前针对与肽可裂解单元键合的PAB或PAB相关的自我牺牲型间隔单元所定义。在优选的实施例中，J'是-O-、-N(R33)-，其中R33优选是氢或C1-C4烷基。在其它优选的实施例中，不与W'和-C(R8)(R9)-Y'-D键合的其余V、Z1、Z2、Z3可变基团中的一个或两个是＝CH-。在其它优选的实施例中，R'是氢或吸电子基团，包括-CN、-NO2或卤素，或R8、R9中的一个是氢且另一个是氢或C1-C4烷基。在更优选的实施例中，来自V、Z1、Z2、Z3的其余可变基团均是＝CH-。在不受理论束缚的情况下，可以认为，当R'是葡萄糖苷酸单元中的吸电子基团时，所述基团使得W'的糖苷键对糖苷酶裂解更敏感，从而有助于依赖于所述裂解从配体药物缀合物化合物释放D。
在一些实施例中，对于结构(2)的二级连接子-D部分，具有与Y'-D键合的PAB或PAB型部分的自我牺牲型间隔单元具有以下结构：
其中可变基团如先前所定义。在优选的实施例中，V、Z3均是＝CH-。在其它优选的实施例中，R33是氢。在其它更优选的实施例中，R8和R9各自是氢，且R'是氢或-NO2。
自我牺牲部分的中心亚(杂)芳基可进一步被取代以影响1,2-或1,4-消除的动力学，以便调节D的释放，从而改善其所被并入的配体药物缀合物的生理化学性质(例如，降低疏水性)和/或增加键对蛋白酶或糖苷酶裂解的敏感性。举例来说，为了增加对糖苷酶裂解的敏感性，R'可以是吸电子基团，如卤素、-CN或-NO2，如同W'的E'是葡萄糖苷酸单元内可被糖苷酶裂解的糖苷键的氧原子时。
自我牺牲型结构的例示性和非限制性实例通过以下提供：Alouane等人《自我牺牲型间隔基：动力学方面、结构-性质关系和应用》(Self-immolative spacers:Kineticaspects,structure-property relationships and applications)《应用化学国际版》(Angew.Chem.Int.Ed.)(2015):54:7492-7509；Blencowe等人《聚合物递送系统中的自我牺牲型连接子》(Self-immolative linkers in polymeric delivery systems)《聚合物化学》(Polym.Chem.)(2011)2:773-790；Greenwald等人《使用1,4-或1,6-消除的药物递送系统：含胺化合物的聚(乙二醇)前药》(Drug delivery systems employing 1,4-or 1,6-elimination:poly(ethylene glycol)prodrugs of amine-containing compounds)《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)(1999)42:3657-3667；以及美国专利第7,091,186号、第7,754,681号、第7,553,816号和第7,989,434号，所有这些文献都通过引用整体并入本文，其中提供的结构和可变基团明确通过引用并入本文。
在优选的实施例中，Y'表示与D共用的氨基甲酸酯官能团，使得Y'是第二自我牺牲型间隔单元，其以如上所示的方式自发分解为CO2和呈NAMPTi化合物或其衍生物形式的D，且在第一自我牺牲型间隔单元的PAB或PAB型部分的1,6-碎裂之后发生。在其它优选的实施例中，Y'是亚甲基氨基甲酸酯单元，当与D键合时具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，其中波浪线指示亚甲基氨基甲酸酯单元与第一自我牺牲型间隔单元(Y)的共价连接；D是具有已被并入亚甲基氨基甲酸酯单元中的羟基官能团的NAMPTi化合物或其衍生物的药物单元；O*是来自被并入亚甲基氨基甲酸酯单元中的官能团的氧杂原子；R51、R52和R53独立地是氢、任选经取代的C1-C12烷基、任选经取代的C6-C24芳基或任选经取代的C-连接的C5-C24杂芳基，或R51和R52与其所连接的氮原子和碳原子一起定义任选经取代的C3-C20杂环基，且R53是氢或任选经取代的C1-C12烷基。
在不受理论束缚的情况下，针对具有葡萄糖苷酸单元的配体药物缀合物和药物连接子化合物，其中R33是-H且W'的E'是糖苷键的氧原子(O')，Y和Y'的依次自我牺牲图解如下：
在优选的实施例中，R51、R52和R53独立地是氢、任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的C6-C10芳基，或任选经取代的C-连接的C5-C10杂芳基，或R51和R52与其所连接的氮原子和碳原子一起定义任选经取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或高哌啶基部分。在更优选的实施例中，R51、R52和R53各自是氢，或R51和R52与其所连接的氮原子和碳原子一起定义任选经取代的吡咯烷基或哌啶基部分且R53是氢。
具有肽可裂解单元且并入有MAC单元作为第二自我牺牲部分的式1和/或式2的配体药物缀合物的实施例由式3和/或式4的结构表示：
或其药学上可接受的盐，且药物连接子化合物的对应实施例由式III表示：
或其药学上可接受的盐，
其中W是肽可裂解单元，且Y是第一自我牺牲型间隔单元，且所指示的第二自我牺牲型间隔单元是MAC单元，因此式1和式2中的下标y是2；且其余可变基团如先前所定义。
具有葡萄糖苷酸单元且并入有MAC单元作为第二自我牺牲部分的式1和/或式2的配体药物缀合物和式I的药物连接子化合物的实施例具有类似于式3、式4和式III的结构，其中这些式中的-W-Y-被-Y(W')-置换，其中Y是通过糖苷键与W'连接的第一自我牺牲型间隔基，如葡萄糖苷酸单元的实施例所述。
1.4NAMPT药物单元
NAMPT药物单元(D)与式1和/或式2的配体药物缀合物化合物的连接子单元或式I的药物连接子化合物的连接子单元的连接子单元的LR或LO，通过D的除其头基组分以外的组分共价连接，这分别取决于LO的存在与否，其中当NAMPT药物单元从配体药物缀合物化合物或药物连接子化合物释放作为NAMPTi化合物或衍生物时，所述组分能够在其烟酰胺结合位点与能酶促NAMPT同二聚体相互作用。所述释放发生在缀合物化合物或药物连接子化合物中的连接子单元的酶促或非酶加工之后。在一组优选的实施例中，加工发生在配体单元的二级连接子中，以在下标w是0时或在酶促加工可裂解单元(W)(当下标w是1时)时，裂解NAMPT药物单元，同时保留或不保留连接子单元的一些片段。在后一种情况下，W优选是肽可裂解单元，其能够通过蛋白酶加工，优选通过将肽键裂解为Y，或W优选是式-Y(W')的葡萄糖苷酸单元，其中Y是自我牺牲型间隔单元，且W'通过能够被糖苷酶裂解的糖苷键与所述间隔单元连接。
在优选的实施例中，NAMPT药物(D)单元的组分，其是与药物连接物化合物或配体药物缀合物组合物的缀合物化合物的连接子单元共价连接的位点，是NAMPT药物单元的NMAPT尾部(TN)单元，其具有以下通式：
或其盐，优选药学上可接受的盐，其中波浪线指示在式1、式2或式I中与LO或LR共价连接的位点；HN是NAMPT头部单元，DA是NAMPT供体-受体单元，IN是NAMPT相互连接单元，且TN是前述NAMPT尾部单元。在那些实施例中，由NAMPTi化合物或其衍生物提供的TN具有或被修饰为具有含任选经取代的杂原子的官能团，所述杂原子用作将TN与式I的药物连接子化合物或式1和/或式2的配体药物缀合物组合物的缀合物化合物的连接子单元连接的手柄，且因此成为将NAMPT化合物或其衍生物作为NAMPT药物单元并入所述药物连接子或缀合物化合物的位点。所述并入并不限制NAMPT药物单元的特性，因为其没有对这类化合物的制备方式作出推论，因为NAMPT药物单元的其余部分可以在将作为离散组分或作为由TN构成的一些中间物的TN与其连接子单元或前体共价连接之后构建。
在下标w是1的一个这种实施例中，释放D作为NAMPTi化合物或其衍生物的引发，开始发生于配体单元的第二连接子中的肽可裂解单元的蛋白酶裂解。在另一个这种实施例中，在二级连接子中的葡萄糖苷酸单元的糖苷酶裂解的情况下，释放D的引发发生。通常，当W是肽可裂解单元且下标y是0时，D作为具有式H-Xb-TN-IN-DA-HN的NAMPTi化合物或其衍生物直接释放，其中Xb是TN的官能团的任选经取代的杂原子，所述Xb是NAMPT药物单元与连接子单元共价连接的位点。
在下标y是0且W-D的共价键被蛋白酶裂解的优选实施例中，Xb优选地是来自TN的含氨基、羟基或硫醇的官能团的-NH-、-O-或-S-。在其中下标y是1或2的其它优选实施例中，W-Y的共价键被蛋白酶裂解，使得Y-D或Y-Y'-D是最初释放的部分，其中的任一种都可以作为NAMPT的抑制剂而具有生物活性，当Y不是自我牺牲型间隔单元时，所述NAMPT的抑制剂本身呈NAMPTi化合物的衍生物形式。
在其中下标y是1的其它优选实施例中，Y是自我牺牲型间隔单元，使得最初释放的Y-D经历自发碎裂成具有式H-Xa-TN-IN-DA-HN的NAMPTi化合物或其衍生物，其中Xa是TN的官能团的任选经取代的杂原子，且是NAMPT药物单元与连接子单元的共价连接位点，且优选地是来自TN的含羟基或硫醇官能团的-O-或-S-。
如果下标y是2且W是与自我牺牲型间隔单元连接的肽可裂解单元，那么Y-Y'-D的初始释放之后是Y的自我牺牲以提供Y'-D，其可以作为NAMPT的抑制剂而具有生物活性，当Y'不是自我牺牲型间隔单元时，所述NAMPT的抑制剂本身呈NAMPTi化合物的衍生物形式。如果Y'也能够自发分解，如当Y'是式-OC(＝O)-Xb-的氨基甲酸酯官能团，或例如式-OC(＝O)NH-CH2-Xb-的MAC单元时，其中Xb是TN的官能团的任选经取代的杂原子，且是NAMPT药物单元与连接子单元的共价连接位点，随后D最终作为具有式H-Xb-TN-IN-DA-HN的NAMPTi化合物或其衍生物释放，其中Xb优选地是任选经取代的-NH-、-O-或-S-。
在下标w是1的另一个这种实施例中，释放D作为NAMPTi化合物或其衍生物引发，开始发生于式-Y(W)-的葡萄糖苷酸单元的糖苷酶裂解，其中Y是自我牺牲型单元和这要求下标y是1或2。如果下标y是1，则糖苷酶作用释放Y-D，其自发地碎裂为具有式H-Xa-TN-IN-DA-HN的NAMPTi化合物或其衍生物，其中Xa是TN的官能团的任选经取代的杂原子，且是与连接子单元共价连接的位点，且优选地是来自TN的的含羟基或硫醇官能团的-O-或-S-。如果下标y是2，则糖苷酶作用最初释放Y-Y'-D，其在Y自发碎裂后提供Y'-D，在Y'不是自我牺牲型间隔单元时，其本身可作为NAMPT的抑制剂而具有生物活性，所述NAMPT的抑制剂本身呈NAMPTi化合物的衍生物形式。如果Y'也能够自发分解，如当Y'是式-OC(＝O)-Xb-的氨基甲酸酯官能团，或例如式-OC(＝O)NH-CH2-Xb-的MAC单元时，其中Xb是TN的官能团的任选经取代的杂原子，且是与连接子单元的共价连接位点，随后D最终作为具有式H-Xb-TN-IN-DA-HN的NAMPTi化合物或其衍生物释放，其中Xb优选地是任选经取代的-NH-、-O-或-S-。
优选的NAMPT药物单元由以下中的任一个的组合提供：NAMPT头部(HN)单元、NAMPT供体受体(DA)单元、NAMPT相互连接(IN)单元和NAMPT尾部(TN)单元。特别优选的组合提供具有以下结构的NAMPT药物单元：
1.4.1NAMPT头部单元
NAMPT头部(HN)单元是NAMPTi化合物或其衍生物的组分，或是所述化合物或衍生物的NAMPT药物单元，其与所述化合物的NAMPT供体受体(DA)单元共价连接或整体或部分并入，且能够在其酶促转化为烟酰胺单核苷酸(NMN)之前与通常被烟酰胺的吡啶部分占据的NAMPT的结合位点相互作用。在一些实施例中，NAMPT头部(HN)单元或HN-DA部分，其中HN至少部分并入DA单元，是C5-C24杂芳基或部分芳族的C8-C24杂环基，任选被取代的，其中任一个由任选经取代的5-或6-元含氮杂芳环系统构成。在HN单元至少部分地并入DA单元的那些实施例中，这种并入优选采用5-或6-元芳族或非芳族环系统的形式，其中与HN的任选经取代的6元含氮杂芳环系统连接的DA单元返回与所述环系统环化，以便定义具有部分或完全芳族的6,5-或6,6稠环系统的HN-DA部分。
在优选的实施例中，HN是吡啶模拟物，其中所述单元的任选经取代的C5-C24杂芳基或部分芳族的C8-C24杂环基具有介于约-2到约7之间的pKa，且因此是弱碱性的或在正常生理条件下保持不带电荷，且能够通过与烟酰胺的吡啶部分接合的一种或多种相互作用而与能酶促的NAMPT二聚体的烟酰胺结合位点相互作用。在优选的实施例中，吡啶模拟物由6元任选经取代的含氮杂芳环系统构成，且更优选地是吡啶-3-基或吡啶-4-基，任选经取代的C5或C6杂环和/或任选与任选经取代的C5或C6杂环稠合(在适当时)，其中吡啶基部分通过芳族碳原子与供体受体(DA)单元连接。因此，更优选的作为HN的吡啶模拟物包含具有以下结构的那些：
或其药学上可接受的盐，其中R1是吸电子基团上的氢，优选氢、-NH2或氯；R2是卤素，优选氟；R3是氢或给电子基团，优选氢或-NH2；且波浪线指示与DA共价连接的位点，且与与其相邻的芳族碳原子是所述DA任选环化的位点，以提供HN-DA，其中HN并入有至少部分的DA。
在其它更优选的实施例中，HN是具有以下结构的吡啶模拟物：
或其药学上可接受的盐，其中波浪线指示与DA共价连接的位点，且与与其相邻的芳族碳原子是DA进行HN-DA的所述任选的环化的位点，其中HN并入有至少部分的DA；且R4是氢或任选经取代的C1-C4烷基，优选氢、甲基或乙基，更优选氢或甲基。
在其它优选实施例中，吡啶模拟物由任选经取代的5元含氮杂芳环系统构成，其中DA与所述环系统的芳族碳原子或氮原子连接。因此，更优选的作为HN的吡啶模拟物包含具有以下结构的那些：
或其药学上可接受的盐其中R4是氢或任选经取代的C1-C4烷基，优选氢、甲基或乙基，更优选氢。
在更优选的实施例中，DA在未返回与吡啶模拟物环化的情况下，在任选经取代的6元含氮杂芳环系统的骨架芳族碳原子处与吡啶模拟物共价连接，所述吡啶模拟物由所述环系统构成。在其它优选的实施例中，DA在任选经取代的6元含氮杂芳环系统的相邻骨架芳族碳处，返回与吡啶模拟物环化，形成HN-DA部分，所述吡啶模拟物具有所述环系统。在那些优选实施例中的一些中，环化通过DA的杂原子或通过在HN与DA之间引入的任选经取代的氧、硫或氮杂原子发生，其在任一情况下将供体受体(DA)单元的一部分呈5元芳族形式并入HN中，以定义具有完全芳族6,5-稠合环系的HN-DA部分。在其它优选的实施例中，其中DA在相邻的骨架芳族碳处，返回与吡啶模拟物环化，以形成HN-DA部分，其中HN并入有DA的一部分，DA通过HN与DA之间引入的任选经取代的亚甲基，呈非芳族5元环形式，返回与相邻的骨架碳原子环化，以定义具有部分芳族的6,5-稠合环系统的HN-DA部分。定义HN-DA部分的那些实施例有时统称为烟酰胺部分，如下文在NAMPT供体受体单元的实施例中进一步描述。
在前述实施例中的任何一个中，更优选地，作为吡啶模拟物的HN或作为烟酰胺模拟物的HN-DA能够与NAMPT的一个单体上的Phe 193和/或另一单体的Tyr18'相互作用，此时这些单体形成能酶促NAMPT同二聚体，且其中每个NAMPT单体具有NCBI参考序列NP_005737.1的氨基酸序列。在不受理论束缚的情况下，那些相互作用可以通过与那两个氨基酸残基的一个或两个芳族侧链进行π-π偏移堆积而发生。
1.4.2NAMPT供体受体单元
NAMPT供体-受体(DA)单元是所述化合物或其衍生物的NAMPT药物单元的NAMPTi化合物或其衍生物的组分，其与其头部单元(HN)键合或并入其头部单元中呈HN-DA部分，且还与所述化合物或衍生物的NAMPT相互连接(IN)单元键合。供体-受体(DA)单元由氢键供体或受体官能团构成，其中所述官能团的杂原子与HN连接，或DA是由所述官能团构成的有机部分，其中所述有机部分的碳原子与HN连接，在一些实施例中，HN是氢键供体或受体官能团所连接的碳原子，其中DA的有机部分的官能团杂原子或碳原子的连接是与在NAMPT头部(HN)单元的5元含氮杂芳环系统的2或3位处或在HN的6元含氮杂芳环系统的3或4位处的碳骨架原子，其中通过DA的杂原子或通过任选经取代的非芳族碳原子或芳族任选经取代的氮、氧或硫原子，DA单元返回与含氮杂芳环系统的相邻骨架碳原子进行任选的环化，产生具有任选经取代的、部分芳族或全芳族稠合环系统的HN-DA部分，其中所述DA的键合与5-或6-元含氮芳环系统的骨架氮原子相关，且其中与含氮杂芳环系统的相邻芳族碳原子的所述任选环化大体上保留了DA的供体或受体官能团的氢键键合能力。
在优选的实施例中，HN是嘧啶模拟物，使得具有或不具有DA返回与吡啶模拟物环化HN-DA部分是烟酰胺模拟物。在其中DA返回与吡啶部分环化的那些实施例中，确实形成部分或完全芳族的6,5-或6,6-稠合的环系统，其至少部分地并入有DA单元。
在其它优选的实施例中，DA由任选经取代的酰胺官能团构成，其是DA的氢键供体或受体官能团，且能够在烟酰胺结合位点与同NMN的酰胺官能团相同的一种或多种相互作用进行相互作用。因此，当从配体药物缀合物化合物或药物连接子化合物释放时，NAMPT药物单元中的DA能够与能酶促NAMPT同二聚体的NAMPT单体的Ser 275相互作用，其中每个NAMPT单体具有NCBI参考序列NP_005737.1的氨基酸序列。在那些实施例的一些中，DA的酰胺官能团能够通过氢键与所述氨基酸残基的羟基侧链上的Ser 275相互作用，和/或还能够直接通过氢键或间接通过涉及中间水分子的氢键网络，与选自由以下组成的群组中的一个或多个氨基酸残基相互作用：Asp 219、Ser 241和Val 242。
因此，优选的DA单元具有或由任选经取代的酰胺官能团构成，其中优选的实施例包括或具有以下结构：
其中R4是氢或任选经取代的C1-C4烷基，优选氢、甲基或乙基，更优选氢，其中与R4键合的氮原子是与HN的任选环化的位点，使得R4被一键置换，且波浪线指示与HN或与同HN键合的DA的其余部分的共价连接位点；且井号(#)指示与IN共价连接的位点。
其它DA单元具有或由酰胺生物电子等排体结构构成，其中优选实施例包括或具有以下结构：
和其盐，包含(但不限于)药学上可接受的盐，其中波浪线指示与HN或DA的其余部分共价连接的位点；且井号(#)指示与IN共价连接的位点，且其中DA具有或由酰胺生物电子等排体构成的其它优选实施例由以下结构构成或具有以下结构：
和其盐，包含(但不限于)药学上可接受的盐，其中XD是O、S或NR4D；R4和R4D独立地选自由氢和任选经取代的C1-C4烷基组成的群组，或两个R4以及其所连接的氮原子与中间的碳原子定义任选经取代的5-或6-元杂环基；且波浪线指示与HN或同HN键合的DA的其余部分共价连接的位点；且井号(#)指示与IN共价连接的位点，且其中与R4中的一个键合的氮原子或与R4D键合的氮原子是那些酰胺生物电子等排体与HN任选环化的位点，因此R4或R4D中的一个通过中间任选经取代的碳原子或任选经取代的杂原子(如NH、O或-S(＝O)0-2)而被吡啶模拟物反对键置换。其中DA内部环化或DA酰胺生物电子等排体与HN吡啶模拟物环化的优选实施例包含以下结构：
和其盐，包含(但不限于)药学上可接受的盐，其中R4如先前所描述，且R5是任选经取代的C6-C24芳基或C5-C24杂芳基，优选任选经取代的苯基；且波浪线指示与IN共价连接的位点。
在更优选的实施例中，DA是丙烯酰胺供体受体单元，其特征在于任选经取代的酰胺官能团，其用作氢键供体或受体，和任选经取代的C2-C20亚烯基，且其中亚烯基的一个sp2碳原子与酰胺官能团的羰基碳键合，其氮原子是与NAMPT相互连接(IN)单元连接的位点，且其中不与酰胺官能团连接的亚烯基的另一个sp2碳是所述DA单元与HN的任选经取代的5-或6-元含氮杂芳环系统共价连接的位点。在其它更优选的实施例中，DA是所述丙烯酰胺供体受体单元的生物电子等排体。丙烯酰胺DA单元的丙烯酰胺生物电子等排体是通过将HN和IN单元连接在一起，同时在能酶促NAMPT二聚体的界面内保留可归因于母体化合物的多个相互作用，而在空间上和功能上等同于所述类型的DA单元的有机部分。
特别优选的丙烯酰胺DA单元具有或由以下结构构成：
其中井号(#)指示DA与IN共价连接的位点；波浪线指示与HN或同HN键合的DA的其余部分共价连接的位点，且与其相邻的碳原子是通过丙烯酰胺DA单元与HN进行所述任选的环化的位点；且R4是氢或任选经取代的C1-C4烷基，优选氢、甲基或乙基，更优选氢，且其它特别优选的丙烯酰胺DA单元具有以下结构：
其中，井号(#)表示DA与IN的共价连接位点；波浪线指示与HN或同HN键合的DA的其余部分共价连接的位点；且R4是氢或任选经取代的C1-C4烷基，优选氢、甲基或乙基，更优选氢。
当丙烯酰胺DA单元返回与HN的任选经取代的含氮杂芳环系统的相邻骨架碳原子环化时，在特别优选的实施例中，通过靠近酰胺官能团的亚烯基部分的sp2碳原子，通过在所述近端sp2碳原子与相邻碳原子之间引入的任选经取代的氧、硫或氮杂原子，将丙烯酰胺DA单元返回与6元任选经取代的含氮杂芳环系统环化，从而定义与HN的6元含氮杂芳环系统稠合的5元杂芳环系统。当6元任选经取代的含氮杂芳环系统是吡啶模拟物且与其键合的DA是丙烯酰胺DA单元时，其中DA以如此描述的方式返回与HN进行任选环化的HN-DA部分有时被称为烟酰胺模拟物。其它HN-DA部分或烟酰胺模拟物具有或由如上所描述的酰胺官能团或其生物电子等排体构成，其中返回与HN或吡啶模拟物(在空间上允许的情况下)进行任选的环化。
其中DA不返回与HN环化的特别优选的HN-DA或烟酰胺模拟物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，其中R4是氢或任选经取代的C1-C4烷基，优选氢、甲基或乙基，更优选氢；且波浪线指示与IN共价连接的位点。其它特别优选的这类HN-DA或烟酰胺模拟物具有以下结构：
和其盐，包含(但不限于)药学上可接受的盐，其中R4独立地选自由氢和任选经取代的C1-C4烷基组成的群组，优选氢、甲基和醚，更优选R4是氢，且波浪线指示与IN共价连接的位点。
其中DA至少部分地返回与HN环化的特别优选的HN-DA或烟酰胺模拟物具有以下结构：
和其盐，包含(但不限于)药学上可接受的盐，其中R4独立地选自由氢和任选经取代的C1-C4烷基组成的群组，优选氢、甲基和乙基，更优选氢或甲基，或两个R4与其所连接的氮原子以及中间的碳原子一起定义任选经取代的5-或6-元杂环基；且波浪线指示与IN共价连接的位点。
其中DA是酰胺官能团的特别优选的HN-DA或烟酰胺模拟物具有以下结构：
和其盐，包含(但不限于)药学上可接受的盐，其中R4独立地选自由氢和任选经取代的C1-C4烷基组成的群组，优选氢、甲基和乙基，更优选氢或甲基；且波浪线指示与IN共价连接的位点。
上文未具体列举的其它HN-DA或烟酰胺模拟物，其在具有或不具有DA返回与HN环化的情况下，可通过本文所描述的HN和DA单元的各种组合而形式衍生得到，考虑优选的组合，当NAMPTi化合物或其衍生物是呈其MM2最小化构型时，所述优选的组合的HN的5或6元氮杂芳环系统的不与DA键合的弱碱性或不带电氮与距离所述氮原子最远的DA的原子之间的距离，在约7.0到约7.3埃范围内，更优选地约7.1到约7.2埃。在其它优选的组合中，与DA键合的HN的原子与NAMPT尾部(TN)单元连接的NAMPT相互连接(IN)单元(呈所述最小化构型)的原子之间的距离，在约8.0埃到约9.5埃范围内，更优选地约8.3埃到约9.2埃。
1.4.3NAMPT相互连接物单元
NAMPT相互连接(IN)单元是NAMPTi化合物或其衍生物的组分，或所述化合物或衍生物的NAMPT药物单元的组分，所述组分将其供体受体(DA)和尾部(TN)单元相互连接。在一些实施例中，IN能够参与同疏水侧氨基酸侧链进行的范德华力相互作用，所述疏水侧氨基酸侧链排列穿过能酶促NAMPT酶中的DA和尾部单元之间的区域，且允许尾部单元参与一种或多种前述相互作用，以将NAMPTi化合物锚定到二聚体界面中。通常，还选择相互连接单元的长度，以允许在NAMPTi化合物的结合时将TN的羟基或氨基取代基突出到溶剂可及空间，以便以便当作为手柄引入以将其呈NAMPTi药物单元缀合在配体药物缀合物中，所述部分不会过度干扰NAMPTi化合物的结合。为此目的，IN的优选实施例由选自由以下组成的群组的疏水性残基构成：任选经取代的C1-C8亚烷基、任选经取代的C6-C24亚芳基或其组合，其中与HN-DA连接的位点远端的疏水性残基的末端任选地进行官能化以与NAMPT尾部(TN)单元连接。在其它优选的实施例中，IN另外由以下构成：任选经取代的C2-C12亚杂烷基或任选经取代的C5-C20杂环基，其任选地进行官能化以与TN连接。
在NAMPT药物单元中的HN、DA和IN的优选组合中，来自从配体药物缀合物化合物或药物连接子化合物释放所述药物单元的NAMPTi化合物或其衍生物的IN或IN-TN，能够与选自由NAMPT的Val 242、Ile 309、Ile 351和His 191组成的群组的能酶促NAMPT同二聚体的NAMPT单体的一个或多个，优选两个或更多个氨基酸残基相互作用，其中NAMPT单体具有NCBI参考序列NP_005737.1的氨基酸序列。
在其它优选的实施例中，IN单元是由以下构成：-X1-[C(＝O)]0,1-、-X1-S(＝O)1,2-、-X2-C6-C24亚芳基-[C(＝O)]0,1-、-X2-C6-C24亚芳基-[S(＝O)1,2]0,1、-X2-C6-C24亚芳基-O-、-X2-C5-C24亚杂芳基-[C(＝O)0,1]-、-X2-C5-C24亚杂芳基-[S(＝O)1,2]0,1-、-X2-C5-C24亚杂芳基-O-或-X2-C3-C20杂环基-[C(＝O)0,1]-，其中亚芳基、亚杂芳基和杂环基是任选的取代的，其中X1是任选经取代的C5-C7亚烷基，且X2不存在或是任选经取代的C1-C4亚烷基。在更优选的实施例中，IN是-CH2-(CH2)3-7-CH2-、-CH2-(CH2)3-7-CH2-O-、-CH2-(CH2)3-7-C(＝O)-、-CH2-(CH2)3-7-S(＝O)2-或-CH2-(CH2)3-7-S(＝O)-。在那些实施例的一些中，X1或X2的碳原子是TN返回与IN进行任选环化的位点。
在其它更优选的实施例中，IN具有或由以下结构构成：
其中波浪线指示与DA共价连接或同DA键合的IN的其余部分的位点，且井号(#)指示与TN共价连接的位点；且R6是氢或任选经取代的饱和或不饱和C1-C6烷基，优选C1-C4烷基、-CH2CH＝C(CH3)2或-CH2-C≡CH。
1.4.4NAMPT尾部单元
NAMPT尾部(TN)单元是NAMPTi化合物或其衍生物的组分，或所述化合物或衍生物的NAMPT药物单元的组分，所述组分与其相互连接(IN)单元键合。在优选实施例中，对于NAMPTi化合物或其衍生物，TN提供能够与配体药物缀合物或药物连接子化合物的连接子单元形成共价键的官能团，以用于并入作为NAMPT药物单元的NAMPTi化合物或其衍生物。在一组优选实施例中，用于所述目的的NAMPT尾部(TN)单元由任选经取代的氨基-醇残基或任选经取代的羧酸-醇残基构成，其氨基氮或羰基碳原子与IN或同IN键合的TN的其余部分键合。
在另一组优选实施例中，TN是由任选经取代的苯甲酰胺部分构成，其酰胺氮原子与IN或同IN键合的TN的其余部分键合，其中所述原子返回与IN或TN的其余部分进行任选的环化，其中所述任选的环化包含于式IN-TN内。在一些实施例中，所述任选的环化是与IN的X1或X2的碳原子，如本文所定义。在任何一种情况下，苯甲酰胺部分的芳环在相对于连接酰胺羰基碳原子的位点的3或4位处，至少被羟基、硫醇或氨基残基取代。
在又一组优选实施例中，TN是或由芳基或联芳基部分构成，其芳族原子与IN或同IN键合的TN的其余部分键合，且其芳环至少经羟基、硫醇或氨基取代；且其中氨基醇或羧酸-醇残基的羟基氧原子，或苯甲酰胺、芳基或联芳基部分的羟基、硫醇或氨基的氧、硫或氮原子，是TN与LR或LO的共价连接位点，分别取决于LO的存在与否。
在上述TN的优选组实施例中的任一个中，用于与IN键合的TN的其余部分优选地是任选经取代的C2-C4亚杂烷基或任选经取代的C3-C20杂环基或其组合。
更优选的TN单元是具有以下结构的氨基醇残基或由其构成：
和其盐，包含(但不限于)药学上可接受的盐，R4是氢或任选经取代的C1-C4烷基，优选氢或甲基；波浪线指示与TN的其余部分(其与IN键合)或与IN共价连接的位点；且井号(#)指示与式1或式2的配体药物缀合物化合物内的药物连接子部分或式I的药物连接子化合物的LO或LR共价连接的位点，这取决于LO的存在与否。
其它优选实施例，TN单元是或由苯甲酰胺部分构成，其具有或由以下结构构成：
其中Xb是任选经取代的-NH-、-S-或-O-，优选-NH-、-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-或-O-；R4是氢或任选经取代的C1-C4烷基，优选氢、甲基或乙基，更优选氢；且其中波浪线指示与IN或同IN键合的TN的其余部分共价连接的位点；苯甲酰胺部分的酰胺氮是TN与IN或同IN键合的TN的其余部分的任选环化位点；且井号(#)指示与式1或式2的配体药物缀合物化合物或式I的药物连接子化合物内的药物连接子部分中的LO或LR共价连接的位点，这取决于LO的存在与否。
又其它优选实施例，TN单元是或由芳基或联芳基部分构成，其具有或由以下结构构成：
和其盐，包含(但不限于)药学上可接受的盐，其中Xb是任选经取代的-NH，-S-或-O-，波浪线指示与IN或同IN键合的TN的其余部分共价连接的位点；且井号(#)指示与式1或式2的配体药物缀合物化合物或式I的药物连接子化合物内的药物连接子部分中的LO或LR共价连接的位点，这取决于LO的存在与否。
TN和IN单元的优选组合(即，-IN-TN-)具有以下结构：
其中Xb是任选经取代的-NH-、-O-或或-S-；波浪线指示与DA共价连接的位点；且井号(#)表示与式1或式2的配体药物缀合物化合物或式I的药物连接子化合物内的药物连接子部分中的LO或LR共价连接的位点，这取决于LO的存在与否。
还涵盖与上述HN、DA和IN单元中的任何一个组合的TN单元。在优选的组合中，从配体药物缀合物化合物或药物连接子化合物释放的NAMPT药物单元的TN，能够与选自由以下组成的群组的能酶促NAMPT同二聚体的NAMPT单体的一个或多个，优选两个或更多个，且更优选三个或更多个氨基酸残基相互作用：Ile309、Pro 307、Val 350、Ile 378和Ala 379，其中NAMPT单体具有NCBI参考序列NP_005737.1的氨基酸序列。TN的其它优选实施例是从配体药物缀合物化合物或药物连接子化合物释放的NAMPT药物单元的那些TN，其中TN或IN-TN能够与选自由以下组成的群组的能酶促NAMPT同二聚体的NAMPT单体的一个或多个，优选两个或更多个，且更优选三个或更多个氨基酸残基相互作用：Tyr 188、Lys189、Ala 379、Asn377、Glu 376、Val 350、Arg 349和Pro 307，其中NAMPT单体具有NCBI参考序列NP_005737.1的氨基酸序列。
NAMPTi化合物或其衍生物中的其它TN单元，或上文为具体列举的配体药物缀合物化合物或药物连接子化合物中的所述化合物或衍生物的NAMPT药物单元中的其它TN单元，从用作化合物或衍生物的缀合位点的杂原子或从其对应NAMPT药物单元的缀合位点，到与IN连接的TN的原子，在NAMPTi化合物或其衍生物呈其MM2最小化构型时，优选具有介于约5.5到约7.0埃的范围内的距离，或更优选地约5.9埃。
1.5治疗过度增殖病状
配体-药物缀合物可用于抑制肿瘤细胞或癌细胞的增殖，引起肿瘤细胞或癌细胞凋亡，或用于治疗患者的癌症。配体-药物缀合物可以对应地用于在各种环境中治疗癌症。配体-药物缀合物可用于将药物递送到肿瘤细胞或癌细胞。在不受理论束缚的情况下，在一个实施例中，配体-药物缀合物的配体单元与细胞表面癌细胞或肿瘤细胞相关的抗原或受体结合或缔合，且在结合配体-药物缀合物时可以通过抗原或受体介导的内吞作用或其它内化机制被摄入(内化)肿瘤细胞或癌胞内。抗原可以连接于肿瘤细胞或癌细胞，或可以是与肿瘤细胞或癌细胞相关的细胞外基质蛋白。一旦进入细胞内，取决于连接子系统的组分，通过酶促或非酶促可裂解机制，药物在胞内释放。在另一个实施例中，药物或药物单元在肿瘤细胞或癌细胞附近从配体-药物缀合物裂解，且药物或药物单元随后穿透细胞。
配体-药物缀合物可以提供缀合特异性肿瘤或癌症药物靶向，从而降低药物的一般毒性。
在一些实施例中，连接子单元使配体-药物缀合物在血液中稳定，但是一旦进入胞内就能够释放药物。
在一个实施例中，配体单元与肿瘤细胞或癌细胞结合。
在另一个实施例中，配体单元与肿瘤细胞或癌细胞表面上的肿瘤细胞或癌细胞抗原结合。
在另一个实施例中，配体单元与作为同肿瘤细胞或癌细胞相关的细胞外基质蛋白的肿瘤细胞或癌细胞抗原结合。
配体单元对特定肿瘤细胞或癌细胞的特异性对于确定得到最有效治疗的那些肿瘤或癌症可能是重要的。例如，具有BR96配体单元的配体药物缀合物可用于治疗抗原阳性癌，包括肺癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌和胰腺癌。具有抗CD30或抗CD70结合配体单元的配体-药物缀合物可用于治疗血液恶性肿瘤。
可以用配体药物缀合物治疗的其它特定类型的癌症包含(但不限于)以下实体肿瘤、血源性癌症、急性和慢性白血病和淋巴瘤。
实体肿瘤包含(但不限于)纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤文氏瘤(Ewing'stumor)、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、结肠直肠癌、肾癌、胰腺癌、骨癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、食道癌、胃癌、口腔癌、鼻癌、咽喉癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管肺癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、韦尔姆斯氏瘤(Wilms'tumor)、宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、小细胞肺癌、膀胱癌、肺癌、上皮癌、胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、皮肤癌、黑素瘤、成神经细胞瘤和成视网膜细胞瘤。
血源性癌症包含(但不限于)急性成淋巴细胞性白血病“ALL”、急性成淋巴细胞性B细胞白血病、急性成淋巴细胞性T细胞白血病、急性成髓细胞性白血病“AML”、急性早幼粒细胞性白血病“APL”、急性成单核细胞性白血病、急性红白血病性白血病、急性巨核细胞白血病、急性单核细胞性白血病、急性非淋巴细胞性白血病、急性未分化白血病、慢性髓细胞性白血病“CML”、慢性淋巴细胞性白血病“CLL”、毛细胞白血病和多发性骨髓瘤。
急性和慢性白血病包含(但不限于)成淋巴细胞性白血病、骨髓性白血病、淋巴细胞性白血病和髓细胞性白血病。
淋巴瘤包含(但不限于)霍奇金病(Hodgkin's disease)、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(macroglobulinemia)、重链疾病和真性红细胞增多症。
可以通过施用ADC组合物来治疗癌症或抑制其进展，癌症包含(但不限于)肿瘤、转移或以过度增殖细胞为特征的其它疾病或病状。
在其它实施例中，提供了用于治疗癌症的方法，包含向有需要的患者施用有效量的配体药物缀合物组合物和化疗剂。在一个实施例中，尚未发现用化学治疗与配体药物缀合物组合治疗的癌症是难以用化疗剂治愈的。在另一个实施例中，用化学治疗与配体药物缀合物组合治疗的癌症是难以用化疗剂治愈的。配体药物缀合物组合物可以施用给还经历过手术来治疗癌症的患者。
在一些实施例中，患者还接受另外的治疗，例如放疗。在一个特定实施例中，配体-药物缀合物与化疗剂或与放疗同时施用。在另一个特定实施例中，化疗剂或放疗在施用配体药物缀合物之前或之后施用。
化疗剂可以在一系列疗程中施用。可以施用化疗剂中的任何一种或组合，例如标准护理化疗剂。
另外，提供了用配体-药物缀合物治疗癌症的方法作为化疗或放疗的替代方案，其中化疗或放疗已被证实或可以证实毒性太大，例如，导致对被治疗的个体来说不可接受或难以忍受的副作用。被治疗的患者可以任选地用另一种癌症治疗方法，例如手术、放疗或化疗来治疗，这取决于发现哪种治疗是可接受的或可忍受的。
1.6包括LDC的药物组合物
本发明提供药物组合物，其包括本文所描述的配体药物缀合物组合物和药学上可接受的载剂。药物组合物可以呈任何允许将配体药物缀合物施用于患者以治疗与配体单元所结合的抗原的表达相关的病症的形式。例如，药物组合物可以呈液体或冻干固体的形式。优选的施用途径是肠胃外施用。肠胃外施用包括皮下注射、静脉内、肌肉内和胸骨内注射或输注技术。在优选的实施例中，包括配体药物缀合物的药物组合物以液体溶液形式静脉内施用。
可以配制药物组合物，以便在将组合物施用给患者时使化合物具有生物可利用性。这类组合物可以采用一个或多个剂量单位的形式，其中例如，当在加入合适的液体载体时重构为溶液或悬浮液时，冻干的固体可以提供单一剂量单位。
用于制备药物组合物的材料优选在使用量下无毒。对于本领域普通技术人员显而易见的是，药物组合物中活性成分的最佳剂量将取决于多种因素。相关因素包含(但不限于)动物的类型(例如人类)、药物组合物的特定形式、施用方式和所采用的配体药物缀合物组合物。
药物组合物可以例如呈液体形式。液体可用于通过注射递送。在通过注射施用的组合物中，还可以包括表面活性剂、防腐剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、缓冲剂、稳定剂和等渗剂中的一种或多种。
液体组合物，无论其是溶液、悬浮液还是其它类似形式，在一些实施例中还可包含以下中的一种或多种：无菌稀释剂，例如注射用水、盐水溶液，优选生理盐水、林格氏溶液(Ringer's solution)、等渗氯化钠、可用作溶剂或悬浮介质的不挥发性油(如合成的甘油一酯或甘油二酯)、聚乙二醇、甘油、环糊精、丙二醇或其它溶剂；抗菌剂，如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲剂，如氨基酸、乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；清洁剂，如非离子表面活性剂、多元醇；以及用于调节张力的试剂，例如氯化钠或右旋糖。肠胃外组合物可以封装在由玻璃、塑料或其它材料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。生理盐水是例示性佐剂。可注射药物组合物优选是无菌的。
在治疗特定病症或病状中有效的缀合物的量将取决于病症或病状的性质，且可以通过标准临床技术确定。此外，可任选地采用体外或体内分析来帮助确定最佳剂量范围。组合物中使用的精确剂量还取决于施用途径和疾病或病状的严重性，且应根据从业者的判断和每个患者的情况来决定。
药物组合物包括有效量的LDC组合物，因此将获得适合向有需要的个体施用的剂量。通常，这个量是至少约0.01重量％的药物组合物。
对于静脉内施用，药物组合物可包括每千克动物体重约0.01到约100mg的配体药物缀合物组合物。在一个方面，药物组合物可包含每千克动物体重约1到约100mg的配体药物缀合物组合物。在另一方面，施用量将在每千克体重约0.1到约25mg的配体药物缀合物组合物的范围内。
一般来说，施用给患者的配体药物缀合物组合物的剂量通常是每千克个体的体重约0.01mg到约100mg。在一些实施例中，施用给患者的剂量在每千克个体的体重约0.01mg到约15mg之间。在一些实施例中，施用给患者的剂量在每千克个体的体重约0.1mg到约15mg之间。在一些实施例中，施用给患者的剂量在每千克个体的体重约0.1mg到约20mg之间。在一些实施例中，施用剂量在每千克个体的体重约0.1m到约5mg或约0.1mg到约10mg之间。在一些实施例中，施用剂量在每千克个体的体重约1mg到约15mg之间。在一些实施例中，施用剂量在每千克个体的体重约1mg到约10mg之间。在一些实施例中，在一个治疗周期内，施用剂量在每千克个体的体重约0.1到4mg、优选0.1到3.2mg或更优选0.1到2.7mg之间。
配体药物缀合物可以通过任何方便的途径施用，例如通过输注或快速注射(bolusinjection)、通过上皮或粘膜皮肤衬里(例如，口腔粘膜、直肠和肠粘膜)吸收。施用可以是全身性的或局部的。已知各种递送系统，例如，包封在脂质体、微粒、微胶囊、胶囊中，且可用于施用化合物。在某些实施例中，向患者施用超过一种化合物或组合物。
在一实施例中，根据常规程序将配体药物缀合物配制成适于静脉内施用于动物，特别是人类的药物组合物。通常，用于静脉内施用的载体或媒剂是无菌等渗水性缓冲溶液。必要时，组合物还可包括增溶剂。用于静脉内施用的组合物可任选地包含局部麻醉剂，例如利多卡因(lignocaine)，以缓解注射部位的疼痛。一般来说，成分单独地或以单位剂量形式混合在一起供应，例如，作为干燥的冻干粉末或无水浓缩物，在密封容器如安瓿或小袋中，指出活性剂的量。当通过输注施用配体药物缀合物时，其可以例如用含有无菌药用级水或盐水的输液瓶分配。当通过注射施用配体药物缀合物时，可以提供一安瓿的无菌注射用水或盐水，以便可以在施用前混合成分。
药物组合物一般配制成无菌的，大体上等渗的且完全符合美国食品和药物管理局的所有良好生产规范(Good Manufacturing Practice，GMP)规定。
1.7带编号的实施例
以下带编号的实施例进一步例示本发明，但不限于与此。
1.一种配体药物缀合物(LDC)组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中L是配体单元；D是通过除其头基之外的所述单元的组分与式1和/或式2组合物结构共价连接的NAMPT药物单元，其对应于烟酰胺的杂环，其中所述组分保持能够在从所述组合物的配体药物缀合物化合物释放所述NAMPT药物单元作为NAMPT抑制剂(NAMPTi)化合物或其衍生物时，在其烟酰胺单核苷酸结合位点处与能酶促的NAMPT同二聚体相互作用；LR是一级连接子，其任选地通过LO将所述配体单元和药物单元相互连接，LO是任选的二级连接子；下标a和b独立地是0或1，分别指示A或B的不存在或存在；下标n是1、2、3或4；A是第一任选的延伸物；且当下标b是1且下标n是2、3或4时，B是分支单元，或当下标n是1时，B不存在，从而下标b是0，其中A和B中的每一个是独立选择的单个单元或任选地由两个、三个或四个独立选择的亚基构成或组成；下标
y是0、1或2，分别指示不存在或存在一个或两个Y；Y是间隔单元，或任选经取代的杂原子或官能团，条件是当下标y是0时，Yy被选自由任选经取代的-NH-、-O-和-S-组成的群组的远端末端组分的任选经取代的杂原子置换；且条件是当下标y是1时，Y是与选自由任选经取代的-NH-、O和S组成的群组的远端末端组分的任选经取代的；且条件是当下标y是2使得Yy是-Y-Y'-时，则Y是第一间隔单元且Y'是由选自由任选经取代的-NH-、O和S组成的群组的远端末端组分的任选经取代的杂原子构成的官能团，或是第二间隔单元；且
下标w是0或1，分别指示W不存在或存在；其中当下标w是1时，W是肽可裂解单元或式-Y(W')-的葡萄糖苷酸单元，其中W'表示通过任选经取代的杂原子与Y糖苷键合的碳水化合物部分，条件是要求与W'键合的Y是第一自我牺牲型间隔单元；下标y是0、1或2，条件是当W为葡萄糖苷酸单元时下标y是1或2，在这种情况下，下标y包括所需的自我牺牲型间隔单元；且其中当下标w是1时，其指示存在可裂解单元，所述单元的酶促或非酶促裂解，引发从配体药物缀合物组合物的缀合物化合物释放NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物；且当下标w是0时，其指示不存在可裂解单元，指示的LR和LO部分之间的键(当存在LO时)或LR与D之间的键(当不存在LO时)的酶促或非酶促裂解引发释放NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或衍生物；
下标p是下标n不是1时的平均药物连接子部分负载或下标n是1时的平均药物负载，其中下标p在任一情况下均是1到24范围内数字；且其中所述配体药物缀合物组合物的化合物在结构上对应于式以使得式1和/或式2的结构，其中p被p'置换，其中p'是1到24范围内的整数。
2.根据实施例1所述的配体药物缀合物组合物，其中所述NAMPTi药物单元由以下通式结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中波浪线指示与LO或LR共价连接的位点，这分别取决于LO的存在与否；HN是NAMPT头部单元，其中NAMPT头部单元是C5-C24杂芳基或部分芳族C9-C24杂环基，任选取代且由任选经取代的5-或6-元含氮杂芳环系统构成；
DA是供体-受体单元，其中所述供体-受体单元是或由氢键供体或受体官能团构成，且与5元含氮杂芳环系统的2或3位或6元含氮杂芳环系统的3或4位的碳骨架原子键合，其中通过引入的任选经取代的非芳族碳原子或任选经取代的氮、氧或硫原子，DA返回与6元含氮杂芳环系统的相邻骨架碳原子进行任选形式环化，得到部分芳族或全芳族稠合的6,5-或6,6-环系统，其中DA的所述键与所述5或6元含氮杂芳环系统的骨架氮原子有关，且其中与所述6元含氮杂芳环系统的相邻碳原子的所述形式环化大体上保留在不存在所述环化的情况下，DA的供体或受体官能团的氢键键合能力；
IN是相互连接单元，其中所述相互连接单元是以下或由以下构成：-X1-[C(＝O)]0,1-、-X1-S(＝O)1,2-、-X2-C6-C24亚芳基-[C(＝O)]0,1-、-X2-C6-C24亚芳基-[S(＝O)1,2]0,1、-X2-C6-C24亚芳基-O-、-X2-C5-C24亚杂芳基-[C(＝O)0,1]-、-X2-C5-C24亚杂芳基-[S(＝O)1,2]0,1、-X2-C5-C24亚杂芳基-O-或-X2-C3-C20杂环基-[C(＝O)0,1]-，其中亚芳基、亚杂芳基和杂环基任选地经取代；X1是任选经取代的C5-C7亚烷基；X2不存在或是任选经取代的C1-C4亚烷基；
TN是NAMPT尾部单元，其中所述NAMPT尾部单元是或由任选经取代的氨基-醇残基或羧酸-醇残基构成，其氨基氮或羰基碳与IN键合，或TN是或由任选经取代的苯甲酰胺部分构成，其酰胺氮原子与IN键合，其中所述原子返回与IN或与TN的其余部分进行任选环化，且其芳环至少被相对于连接酰胺羰基碳原子位点的3或4位处的羟基、硫醇或氨基取代，或TN是或由任选经取代的芳基或联芳基部分构成，其芳族骨架原子与IN或与TN的其余部分键合，且其中其芳环至少经羟基、硫醇或氨基取代；且
其中TN或其其余部分与IN键合，其中所述其余部分是任选经取代的C2-C7亚杂烷基或任选经取代的C5-C6杂环基，且氨基醇或羧酸-醇残基的羟基氧原子，或苯甲酰胺、芳基或联芳基部分的羟基、硫醇或氨基的氧、硫或氮原子是TN与组合物的式1或式2的配体药物缀合物化合物的药物连接子部分的LO或LR共价连接的位点，分别取决于LO的存在与否。
3.根据实施例2所述的药物缀合物组合物，其中所述NAMPT头部(HN)单元是吡啶模拟物。
4.根据实施例2或3所述的配体药物缀合物组合物，其中所述供体受体(DA)单元由任选经取代的酰胺官能团或其生物电子等排体构成。
5.根据实施例2或3所述的配体药物缀合物组合物，其中HN-DA是烟酰胺模拟物。
6.根据实施例2所述的配体药物缀合物组合物，其中HN的6元含氮杂芳环系统是吡啶的系统，其中通过引入的芳族氧、硫或任选经取代的氮原子，DA返回与吡啶芳环系统进行任选环化，使得HN含有6-5稠合的芳环系统。
7.根据实施例2到6中任一项所述的配体药物缀合物组合物，其中所释放的NAMPT药物单元的HN能够与能酶促NAMPT同二聚体的一个单体上的Phe 193和/或另一单体的Tyr18'相互作用，其中所述NAMPT单体具有NCBI参考序列NP_005737.1的氨基酸序列。
8.根据实施例7所述的配体药物缀合物组合物，其中所述NAMPT头部单元相互作用是通过与Phe 193和/或Tyr 18'的芳族侧链进行π-π堆积。
9.根据实施例2所述的配体药物缀合物组合物，其中所述NAMPT头部单元具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，其中R1是氢、-NH2或氯；R2是氟；R3是氢或-NH2；且波浪线指示与DA共价连接的位点，且与其相邻的芳族碳原子是DA与HN进行所述任选环化的位点。
10.根据实施例2所述的配体药物缀合物组合物，其中所述NAMPT头部单元具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，其中波浪线指示与DA共价连接的位点，且与其相邻的芳族碳原子是DA与HN进行所述任选环化的位点。
11.根据实施例2所述的配体药物缀合物组合物，其中所述NAMPT头部单元具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，其中波浪线指示与DA共价连接的位点，且与其相邻的芳族碳原子是DA与HN进行所述任选环化的位点；且R4是氢或任选经取代的C1-C4烷基。
12.根据实施例2到11中任一项所述的配体药物缀合物组合物，其中所述供体受体单元是丙烯酰胺DA单元，其任选地与同其连接的HN的含氮芳环系统的相邻骨架碳原子环化。
13.根据实施例2到12中任一项所述的配体药物缀合物组合物，其中所释放的NAMPT药物单元的所述供体受体单元能够与选自由以下组成的群组的能酶促NAMPT同二聚体的NAMPT单体的一个或多个氨基酸残基相互作用：Asp 219、Ser 241、Val 242和Ser 275，其中所述NAMPT单体具有NCBI参考序列NP_005737.1的氨基酸序列。
14.根据实施例13所述的配体药物缀合物组合物，其中所述DA相互作用是直接或间接通过涉及中间水分子的氢键网络的氢键。
15.根据实施例2到12中任一项所述的配体药物缀合物组合物，其中所述供体-受体单元具有以下结构：
其中R4是氢或任选经取代的C1-C4烷基；DA任选地与HN环化，其中所述环化是通过引入的任选经取代的非芳族碳原子或任选经取代的芳族杂原子而与靠近羰基碳(如所指示)的sp2碳原子进行；波浪线指示与HN共价连接的位点，且与其相邻的碳原子是DA进行所述任选环化的位点；且井号(#)指示与IN共价连接的位点。
16.根据实施例2到12中任一项所述的配体药物缀合物组合物，其中所述供体-受体单元具有以下结构：
其中
R4是氢或任选经取代的C1-C4烷基；且波浪线指示与所述NAMPT头部单元共价连接的位点；且井号(#)指示与IN共价连接的位点。
17.根据实施例2到12中任一项所述的配体药物缀合物组合物，其中所述供体-受体单元具有以下结构：
其中
R4是氢或任选经取代的C1-C4烷基；且波浪线指示与HN共价连接的位点；且其中井号(#)指示与IN共价连接的位点。
18.根据实施例2到12中任一项所述的配体药物缀合物组合物，其中所述供体-受体单元具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，其中
XD是O、S或NRD，其中氮原子任选被质子化，且RD是氢或任选经取代的C1-C4烷基；每个R4独立地选自由氢和任选经取代的C1-C4烷基组成的群组，或两个R4与其所连接的氮原子以及中间的碳原子一起定义任选经取代的C5-C6杂环基；井号(#)指示与IN共价连接的位点；且波浪线指示与HN共价连接的位点，其中DA任选地返回与HN的相邻位点环化，其中所述环化是从指示的氮原子开始，使得与其键合的R4被共价键置换，或当XD是-NRD时直接或通过引入的-S(＝O)0-2部分从XD开始，其中在任一种情况下RD被一键置换。
19.根据实施例18所述的配体药物缀合物组合物，其中所述供体-受体单元具有以下结构：
20.根据实施例2到12中任一项所述的配体药物缀合物组合物，其中所述供体-受体单元具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，其中波浪线指示与所述NAMPT头部单元共价连接的位点；且井号(#)指示与IN共价连接的位点。
21.根据实施例2所述的配体药物缀合物组合物，其中HN-DA-具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，其中R4是氢或任选经取代的C1-C4烷基；且波浪线指示与IN共价连接的位点，且其中邻近羰基碳的sp2碳原子是通过引入的任选经取代的非芳族碳原子或任选经取代的芳族杂原子而与HN进行任选环化的位点(如所指示)。
22.根据实施例2所述的配体药物缀合物组合物，其中HN-DA-具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，其中
R4独立地选自由氢和任选经取代的C1-C4烷基组成的群组；且波浪线指示与IN共价连接的位点。
23.根据实施例2所述的配体药物缀合物组合物，其中HN-DA-具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，其中
R4是氢或任选经取代的C1-C4烷基，或两个R4与其所连接的氮原子以及中间的碳原子一起定义C5-C6杂环基；且波浪线指示与IN共价连接的位点。
24.根据实施例2所述的配体药物缀合物组合物，其中HN-DA-具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，其中R4独立地选自由氢和任选经取代的C1-C4烷基的群组；且波浪线指示与IN共价连接的位点。
25.根据实施例2所述的配体药物缀合物组合物，其中HN-DA-具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，其中
R4独立地选自由氢和任选经取代的C1-C4烷基组成的群组；R5是任选经取代的C6-C24芳基或任选经取代的C5-C24杂芳基；且波浪线指示与IN共价连接的位点。
26.根据实施例2到25中任一项所述的配体药物缀合物组合物，其中所释放的NAMPT药物单元的所述NAMPT尾部(TN)单元或-IN-TN-能够与选自由以下组成的群组的能酶促NAMPT同二聚体的NAMPT单体的一个或多个氨基酸残基相互作用：Ile 309、Pro 307、Val350、Ile 378和Ala 379，其中所述NAMPT单体具有NCBI参考序列NP_005737.1的氨基酸序列。
27.根据实施例2到26中任一项所述的配体药物缀合物组合物，其中所释放的NAMPT药物单元的TN或-IN-TN-能够与选自由以下组成的群组的能酶促NAMPT同二聚体的NAMPT单体的一个或多个氨基酸残基相互作用：Tyr 188、Lys 189、Ala 379、Asn 377、Glu376、Val 350、Arg 349和Pro 307，其中所述NAMPT单体具有NCBI参考序列NP_005737.1的氨基酸序列。
28.根据实施例2到25中任一项所述的配体药物缀合物组合物，其中所述NAMPT尾部单元是任选经取代的氨基醇部分或由其组成，其中醇的氧原子是与LO或LR共价连接的位点，分别取决于分别LO的存在与否。
29.根据实施例28所述的配体药物缀合物组合物，其中所述NAMPT尾部单元是具有以下结构的氨基醇部分：
或其药学上可接受的盐，其中R4是氢或任选经取代的C1-C4烷基；波浪线指示与IN共价连接的位点；且井号(#)指示与LO或LR共价连接的位点，这分别取决于LO的存在与否。
30.根据实施例2到25中任一项所述的配体药物缀合物组合物，其中所述尾部单元是或由任选经取代的苯甲酰胺部分构成，其具有提供杂原子的官能团，所述杂原子是与LO或LR共价连接的位点，这分别取决于LO的存在与否。
31.根据实施例30所述的配体药物缀合物组合物，其中所述NAMPT尾部单元是具有以下结构的苯甲酰胺部分：
其中
Xb是-S-、-O-或-NH-，任选经取代；R4是氢或任选经取代的C1-C4烷基；且波浪线指示与IN共价连接的位点；井号(#)指示与LO或LR共价连接的位点，这分别取决于LO的存在与否，且其中苯甲酰胺部分任选地与IN环化，其中苯甲酰胺部分的酰胺氮是所述环化的位点，使得R4被共价键置换。
32.根据实施例31所述的配体药物缀合物组合物，其中所述NAMPT尾部单元是具有以下结构的苯甲酰胺部分：
33.根据实施例2到25中任一项所述的配体药物缀合物，其中所述NAMPT尾部单元是或由任选经取代的芳基、杂芳基或联芳基部分构成，其具有提供杂原子的官能团，所述杂原子是与LO或LR共价连接的位点，这分别取决于LO的存在与否。
34.根据实施例33所述的配体药物缀合物，其中所述NAMPT尾部单元是具有以下结构的联芳基或芳基部分：
其中
Xb是-S-、-O-或NH-，任选经取代；波浪线指示与IN共价连接的位点；且井号(#)指示与LO或LR共价连接的位点，这分别取决于LO的存在与否。
35.根据实施例33所述的配体药物缀合物，其中所述NAMPT尾部单元是具有以下结构的芳基部分：
其中Xb是-S-、-O-或-NH-，任选经取代，其中Xb相对于与IN共价连接(如由波浪线指示)的位点的间位或对位；且井号(#)指示与LO或LR共价连接的位点，这取分别决于LO的存在与否。
36.根据实施例2到35中任一项所述的配体药物缀合物组合物，其中所释放的NAMPT药物单元的IN能够与选自由以下组成的群组的能酶促NAMPT同二聚体的NAMPT单体的一个或多个氨基酸残基相互作用：NAMPT的Val 242、Ile 309、Ile 351和His 191，其中所述NAMPT单体具有NCBI参考序列NP_005737.1的氨基酸序列
37.根据实施例2到35中任一项所述的配体药物缀合物组合物，其中IN是-CH2-(CH2)3-7-CH2-、-CH2-(CH2)3-7-CH2-O-、-CH2-(CH2)3-7-C(＝O)-、-CH2-(CH2)3-7-S(＝O)2-或-CH2-(CH2)3-7-S(＝O)-。
38.根据实施例2到35中任一项所述的配体药物缀合物组合物，其中IN具有以下结构：
其中波浪线指示与DA共价连接的位点；且井号(#)指示与TN共价连接的位点；且R6是氢、C1-C4烷基、-CH2CH＝C(CH3)2或-CH2-C≡CH。
39.根据实施例2到25中任一项所述的配体药物缀合物组合物，其中-IN-TN-具有以下结构：
其中
Xb是-NH-、-O-或-S-；波浪线指示与DA共价连接的位点；且井号(#)指示与LO或LR共价连接的位点，这分别取决于LO的存在与否。
40.根据实施例2到25中任一项所述的配体药物缀合物组合物，其中-IN-TN-具有以下结构：
其中Xb是-O-、-S-或NH-，任选经取代；波浪线指示与DA共价连接的位点；且井号(#)指示与LO或LR共价连接的位点，这分别取决于LO的存在与否。
41.根据实施例1所述的配体药物缀合物组合物，其中所述NAMPT药物单元具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，其中井号(#)分别指示与LO或LR共价连接的位点，这分别取决于LO的存在与否。
42.根据实施例1到41中任一项所述的配体药物缀合物组合物，其中L-LR-具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，其中L是配体单元，且所指示的(#)硫原子是来自配体单元；且其中波浪线指示与缀合物结构的其余部分共价连接的位点。
43.根据实施例1到41中任一项所述的配体药物缀合物组合物，其中L-LR-具有以下结构：
其药学上可接受的盐，其中L是配体单元，且所指示的(#)原子是来自配体单元；且其中波浪线指示与缀合物结构的其余部分共价连接的位点。
44.根据实施例1到41中任一项所述的配体药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下式1和/或式2的结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中L是配体单元；S是配体单元的硫原子，其在式2中与所指示的琥珀酸酰胺(M3)部分的羧酸官能团的碳原子α或β键合；R6是氢或任选经取代的C1-C6烷基，其在式2中与邻近被L-S-取代的碳的饱和碳原子键合；AO是第二任选的延伸物单元；BU是碱性单元且Ra2是任选经取代的C1-C12烷基；且虚线曲线表示任选环化，因此在不存在所述环化的情况下BU是非环状碱性单元，或在存在所述环化的情况下BU是环化的碱性单元，其中Ra2和BU与两者所连接的碳原子一起定义任选经取代的螺C3-C20杂环基，所述杂环基含有BU的仲胺或叔胺官能团的骨架碱性氮原子，其中非环状碱性单元或环状碱性单元的碱性氮原子任选地适当地受到氮保护基保护，这取决于碱性氮原子的取代度，或任选地被质子化。
45.根据实施例44所述的配体药物缀合物(LDC)组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
其中
作为AO的[HE]是任选的水解增强单元；下标w是1；W是肽可裂解单元，其中对肽可裂解单元的蛋白酶作用导致所述配体药物缀合物组合物的化合物内的W-J'键断裂，引发从所述配体药物缀合物化合物释放NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物，或W是式-Y(W')-的葡萄糖苷酸单元，其具有以下结构：
其中
Su是碳水化合物部分且-E'-表示可被糖苷酶裂解的糖苷键的任选经取代的杂原子，因此Su-E'是W'，且所述葡萄糖苷酸单元结构的其余部分是与W'键合的自我牺牲型间隔单元；J'是独立选择的任选经取代的杂原子；V、Z1、Z2和Z3独立地是＝N-或＝C(R24)-，其中每个R24独立地选自由以下组成的群组：氢和任选经取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基和C2-C12炔基以及卤素、吸电子基团、给电子基团、-E'-Su和-C(R8)(R9)-，
条件是存在一个且仅一个-C(R8)(R9)-部分和一个且仅一个-E'-Su部分，其中V、Z1、Z2和Z3中的一个是＝C(R24)-，其中R24是-C(R8)(R9)-，且V、Z1、Z2和Z3中的另一个是＝C(R24)-，其中R24是-E'-Su，条件是-C(R8)(R9)-和-E'-Su部分彼此在邻位或对位；
R8和R9独立地是氢、或任选经取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基或C2-C12炔基、或任选经取代的C6-C20芳基或C5-C20杂芳基，或R8和R9与两者所连接的碳原子一起定义任选经取代的C5-C20碳环；且R'是氢或-NO2、或其它吸电子基团或-OC1-C6烷基或其它给电子基团；且
其中与J'相邻的波浪线指示所述葡萄糖苷酸单元在下标a是1时与A的共价连接位点或在下标a是0时与所指示的LSS或LS一级连接子的共价连接位点；且与-C(R8)(R9)-部分相邻的波浪线指示所述葡萄糖苷酸单元在下标y是2时与Y'的共价连接位点或在下标y是1时与D的共价连接位点；且其中糖苷酶对于葡萄糖苷酸单元的作用，导致其糖苷键断裂，引发从所述配体药物缀合物化合物释放所述NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物。
46.根据实施例45所述的配体-药物缀合物组合物，其中W是葡萄糖苷酸单元，其中-W-Yy-D具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，其中
Xa是来自TN的伯胺或仲胺官能团的氮原子；Xb是来自TN的醇官能团的氧原子或来自TN的硫醇官能团的硫原子；R'是氢或-NO2或其它吸电子基团；R45是-CH2OH或-CO2H；其中-O'-表示可被糖苷酶裂解的O-糖苷键的氧杂原子，其中所述配体药物缀合物组合物的化合物内的所述裂解引发从所述配体药物缀合物化合物释放所述NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物。
47.根据实施例45所述的配体-药物缀合物组合物，其中W是葡萄糖苷酸单元，其中-W-Yy-D具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，其中O*是来自TN的醇官能团的氧原子；R'是氢或-NO2或其它吸电子基团；R51、R52和R53独立地是氢、任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的C6-C14芳基或任选经取代的C-连接的C3-C8杂芳基，或R51和R52与两者连接的氮原子和碳原子一起定义氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或高哌啶杂环，且R53是氢；R45是-CH2OH或-CO2H；其中O*表示来自TN的醇官能团的氧原子，且O'表示可被糖苷酶裂解的O-糖苷键的氧原子，其中所述配体药物缀合物组合物的化合物内的所述裂解，引发从所述配体药物缀合物化合物释放所述NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或衍生物。
48.根据实施例45所述的配体-药物缀合物组合物，其中W是肽可裂解单元，且-Yy-D-具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，其中Xa是来自TN的醇官能团的氧原子或TN的硫醇官能团的硫原子；Xb是来自TN的伯胺或仲胺官能团的氮原子；R'是氢或-OC1-C6烷基或其它给电子基团；J'是与W键合的任选经取代的杂原子，如波浪线所示，其中所述配体药物缀合物组合物的化合物内的所述键的断裂，引发从所述配体药物缀合物化合物释放NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物。
49.根据实施例45所述的配体-药物缀合物组合物，其中W是肽可裂解单元，且-Yy-D-具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，其中
R'是氢或-OC1-C6烷基或其它给电子基团；R7、R10和R11独立地是氢、任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的C6-C14芳基或任选经取代的C-连接的C3-C8杂芳基，或R7和R10与两者连接的氮原子和碳原子一起定义氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或高哌啶杂环，且R11是氢；R45是-CH2OH或-CO2H；O*表示来自TN的醇官能团的氧原子；且J'是与W键合的任选经取代的杂原子，如由波浪线所指示，其中所述配体药物缀合物组合物的化合物内的所述键的断裂，引发从所述配体药物缀合物化合物释放NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物。
50.根据实施例45所述的配体药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中下标P是1、2或3；下标Q在1到6的范围内；R'是氢或-NO2或其它吸电子基团；R45是-CH2OH或-CO2H；Ra3是-H或任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2，其中RPEG1是C1-C4亚烷基，且RPEG2是-H或C1-C4烷基；且其中与Ra3键合的碱性氮原子任选被质子化，且其中-O'-表示可被糖苷酶裂解的O-糖苷键的氧杂原子，其中所述配体药物缀合物组合物的化合物内的所述裂解，引发从所述配体药物缀合物化合物释放NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物。
51.根据实施例45所述的配体药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中下标P是1、2或3；下标Q在1到6的范围内；R'是氢或-NO2或其它吸电子基团；R45是-CH2OH或-CO2H；Ra2是氢或C1-C6烷基；BU具有-[C(Ra1)(Ra1)]-[C(Ra1)(Ra1)]0-3-N(Ra3)(Ra3)的结构，每个Ra1独立地是氢或任选经取代的C1-C4烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、(C6-C10芳基)-C1-C4烷基-或(C5-C10杂芳基)-C1-C4烷基-，或两个Ra1与其所连接的碳和任何中间的碳一起定义任选经取代的C3-C6环烷基；Ra3独立地是氢、任选经取代的C1-C6烷基，或Ra3与两者所连接的氮原子一起定义C3-C6杂环基，其中碱性氮是骨架原子；其中与Ra3键合的BU的碱性氮原子任选地被质子化；且其中-O'-表示可被糖苷酶裂解的O-糖苷键的氧原子，其中所述配体药物缀合物组合物的化合物内的所述裂解，引发从所述配体药物缀合物化合物释放NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物。
52.根据实施例45所述的配体药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中
W是肽可裂解单位；下标P是1、2或3；下标Q在1到6的范围内；R'是氢或-OC1-C6烷基或其它给电子基团；Ra3是-H或任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2，其中RPEG1是C1-C4亚烷基，且RPEG2是-H或C1-C4烷基；且其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化，且其中对肽可裂解单元的蛋白酶作用裂解W-NH键，其中所述配体药物缀合物组合物的化合物内的所述裂解，引发从所述配体药物缀合物化合物释放NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物。
53.根据实施例45所述的配体药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中
W是肽可裂解单位；下标P是1、2或3；下标Q在1到6的范围内；R'是氢或-OC1-C6烷基或其它给电子基团；Ra2是氢或C1-C6烷基；BU具有-[C(Ra1)(Ra1)]-[C(Ra1)(Ra1)]0-3-N(Ra3)(Ra3)的结构，每个Ra1独立地是氢或任选经取代的C1-C4烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、(C6-C10芳基)-C1-C4烷基-或(C5-C10杂芳基)-C1-C4烷基-，或两个Ra1与其所连接的碳和任何中间的碳一起定义任选经取代的C3-C6环烷基；其中与Ra3键合的BU的碱性氮原子任选被质子化；且其中对于肽可裂解单元的蛋白酶作用裂解W-NH键，其中所述配体药物缀合物组合物的化合物内的所述裂解引发，从所述配体药物缀合物化合物释放NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物。
54.根据实施例45所述的配体药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中
下标P是1、2或3；下标Q在1到6的范围内；R'是氢或-NO2或其它吸电子基团；R45是-CH2OH或-CO2H；Ra3是-H或任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2，其中RPEG1是C1-C4亚烷基，且RPEG2是-H或C1-C4烷基；且其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化，且其中-O'-表示可被糖苷酶裂解的O-糖苷键的氧原子，其中所述配体药物缀合物组合物的化合物内的所述裂解，引发从所述配体药物缀合物化合物释放NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物。
55.根据实施例45所述的配体药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中
下标P是1、2或3；下标Q在1到6的范围内；R'是氢或-NO2或其它吸电子基团；R45是-CH2OH或-CO2H；Ra2是氢或C1-C6烷基；BU具有-[C(Ra1)(Ra1)]-[C(Ra1)(Ra1)]0-3-N(Ra3)(Ra3)的结构，每个Ra1独立地是氢或任选经取代的C1-C4烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、(C6-C10芳基)-C1-C4烷基-或(C5-C10杂芳基)-C1-C4烷基-，或两个Ra1与其所连接的碳和任何中间的碳一起定义任选经取代的C3-C6环烷基；Ra3独立地是氢、任选经取代的C1-C6烷基，或Ra3与两者所连接的氮原子一起定义C3-C6杂环基，其中碱性氮是骨架原子；其中与Ra3键合的BU的碱性氮原子任选被质子化；且其中-O'-表示可被糖苷酶裂解的O-糖苷键的氧原子，其中所述配体药物缀合物组合物的化合物内的所述裂解引发，从所述配体药物缀合物化合物释放所述NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物。
56.根据实施例45所述的配体药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中
W是肽可裂解单位；下标P是1、2或3；下标Q在1到6的范围内；R'是氢或-OC1-C6烷基或其它给电子基团；Ra3是-H或任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2，其中RPEG1是C1-C4亚烷基，且RPEG2是-H或C1-C4烷基；且其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化；且其中对肽可裂解单元的蛋白酶作用裂解W-NH键，其中所述配体药物缀合物组合物的化合物内的所述裂解，引发从所述配体药物缀合物化合物释放NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物。
57.根据实施例45所述的配体药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中
W是肽可裂解单元；下标P是1、2或3；下标Q在1到6的范围内；R'是氢或-OC1-C6烷基或其它给电子基团；Ra2是氢或C1-C6烷基；BU具有-[C(Ra1)(Ra1)]-[C(Ra1)(Ra1)]0-3-N(Ra3)(Ra3)的结构，每个Ra1独立地是氢或任选经取代的C1-C4烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、(C6-C10芳基)-C1-C4烷基-或(C5-C10杂芳基)-C1-C4烷基-，或两个Ra1与其所连接的碳和任何中间的碳一起定义任选经取代的C3-C6环烷基；Ra3独立地是氢、任选经取代的C1-C6烷基，或Ra3与两者所连接的氮原子一起定义C3-C6杂环基，其中碱性氮是骨架原子；其中与Ra3键合的BU的碱性氮原子任选被质子化；且其中对于肽可裂解单元的蛋白酶作用裂解W-NH键，其中所述配体药物缀合物组合物的化合物内的所述裂解引发，从所述配体药物缀合物化合物释放所述NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物。
58.根据实施例45所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中
Y'是-Xa-、-O-C(＝O)-Xb-或-OC(＝O)NH-CH2-Xa-，其中-Xa-是O且Xb是-NH-；R'是氢或-NO2或其它吸电子基团；R45是-CH2OH或-CO2H；BU具有-[C(Ra1)(Ra1)]-[C(Ra1)(Ra1)]0-3-N(Ra3)(Ra3)的结构，每个Ra1独立地是氢或任选经取代的C1-C4烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、(C6-C10芳基)-C1-C4烷基-或(C5-C10杂芳基)-C1-C4烷基-，或两个Ra1与其所连接的碳和任何中间的碳一起定义任选经取代的C3-C6环烷基；Ra3独立地是氢、任选经取代的C1-C6烷基，或Ra3与两者所连接的氮原子一起定义C3-C6杂环基，其中碱性氮是骨架原子Ra2是氢或C1-C6烷基，任选地与BU环化，如虚线曲线所指示，其中当Ra2是C1-C6烷基时，Ra1中的一个或Ra3中的一个被Ra2的碳原子的键置换；其中与Ra3键合的BU的碱性氮原子任选被质子化；且其中-O'-表示可被糖苷酶裂解的O-糖苷键的氧原子，其中所述配体药物缀合物组合物的化合物内的所述裂解引发，从所述配体药物缀合物化合物释放NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物。
59.根据实施例45所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中
W是肽可裂解单元；Y'是-Xa-、-O-C(＝O)-Xb-或-OC(＝O)NH-CH2-Xa-，其中-Xa-是O且Xb是-NH-；R'是氢或-OC1-C6烷基或其它给电子基团；R45是-CH2OH或-CO2H；BU具有-[C(Ra1)(Ra1)]-[C(Ra1)(Ra1)]0-3-N(Ra3)(Ra3)的结构，每个Ra1独立地是氢或任选经取代的C1-C4烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、(C6-C10芳基)-C1-C4烷基-或(C5-C10杂芳基)-C1-C4烷基-，或两个Ra1与其所连接的碳和任何中间的碳一起定义任选经取代的C3-C6环烷基；Ra3独立地是氢、任选经取代的C1-C6烷基，或Ra3与两者所连接的氮原子一起定义C3-C6杂环基，其中碱性氮是骨架原子Ra2是氢或C1-C6烷基，任选地与BU环化，如虚线曲线所指示，其中当Ra2是C1-C6烷基时，Ra1中的一个或Ra3中的一个被Ra2的碳原子的键置换；其中与Ra3键合的BU的碱性氮原子任选被质子化；且其中对于肽可裂解单元的蛋白酶作用裂解W-NH键，其中所述配体药物缀合物组合物的化合物内的所述裂解引发，从所述配体药物缀合物化合物释放NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物。
60.根据实施例45所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中
Y'是-Xa-、-O-C(＝O)-Xb-或-OC(＝O)NH-CH2-Xa-，其中-Xa-是O且Xb是-NH-；R45是-CH2OH或-CO2H；Ra3是-H或任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2，其中RPEG1是C1-C4亚烷基，且RPEG2是-H或C1-C4烷基；且其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化，且其中-O'-表示可被糖苷酶裂解的O-糖苷键的氧原子，其中所述配体药物缀合物组合物的化合物内的所述裂解，引发从所述配体药物缀合物化合物释放NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物。
61.根据实施例45所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中
Y'是-Xa-、-O-C(＝O)-Xb-或-OC(＝O)NH-CH2-Xa-，其中-Xa-是O且Xb是-NH-；R45是-CH2OH或-CO2H；BU是-CH2-NH2，任选地被质子化；Ra2是氢；且其中-O'-表示可被糖苷酶裂解的O-糖苷键的氧原子，其中所述配体药物缀合物组合物的化合物内的所述裂解引发，从所述配体药物缀合物化合物释放NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物。
62.根据实施例45所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中
W是肽可裂解单元；Y'是-Xa-、-O-C(＝O)-Xb-或-OC(＝O)NH-CH2-Xa-，其中-Xa-是O且Xb是-NH-；Ra3是-H或任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2，其中RPEG1是C1-C4亚烷基，且RPEG2是-H或C1-C4烷基；且其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化，且其中对于肽可裂解单元的蛋白酶作用裂解W-NH键，其中所述配体药物缀合物组合物的化合物内的所述裂解，引发从所述配体药物缀合物化合物释放NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物。
63.根据实施例45所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中
W是肽可裂解单元；Y'是-Xa-、-O-C(＝O)-Xb-或-OC(＝O)NH-CH2-Xa-，其中-Xa-是O且Xb是-NH-；BU是-CH2-NH2，任选地被质子化；Ra2是氢；且其中对于肽可裂解单元的蛋白酶作用裂解W-NH键，其中所述配体药物缀合物组合物的化合物内的所述裂解，引发从所述配体药物缀合物化合物释放NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物。
64.根据前述实施例中任一项所述的配体-药物缀合物组合物，其中W是肽可裂解单元，所述单元由二肽构成，其中所述二肽提供调节性蛋白酶或溶酶体蛋白酶的识别位点，以便所述蛋白酶裂解W-J'键或在J'是所述配体药物缀合物组合物的化合物内的-NH时的W-NH键，从而引发从所述配体药物缀合物化合物释放所述NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物。
65.根据实施例64所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述W具有以下结构：
其中
R34是苯甲基、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、-CH(OH)CH3或具有的结构，其中星号指示与二肽主链的共价连接的位点；且R35是甲基、-(CH2)4-NH2、-(CH2)3NH(C＝O)NH2、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2或-(CH2)2CO2H；且其中波浪线指示所述二肽在表示所述配体-药物缀合物组合物的结构中的共价连接点。
66.根据实施例65所述的配体-药物缀合物组合物，其中W选自由以下组成的群组：-Phe-Lys-、-Val-Ala-、-Val-Lys-、-Ala-Lys-、-Val-Cit-、-Phe-Cit-、-Leu-Cit-、-Ile-Cit-、-Phe-Arg-和-Trp-Cit-，其中Cit是瓜氨酸。
67.根据实施例1到66中任一项所述的配体-药物缀合物组合物，其中A或其亚基是-LP(PEG)-。
68.根据实施例67所述的配体-药物缀合物组合物，其中-LP-或其亚基是任选经取代的氨基链烷二酸、二氨基链烷酸、硫取代的链烷二酸、硫取代的氨基链烷酸、二氨基烷醇、氨基烷二醇、羟基取代的链烷二酸、羟基取代的氨基链烷酸或硫取代的氨基烷醇残基，其中所取代的硫呈被还原或被氧化形式。
69.根据实施例67所述的配体-药物缀合物组合物，其中-LP-或其亚基是赖氨酸、精氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、鸟氨酸、瓜氨酸、半胱氨酸、高半胱氨酸、青霉胺、苏氨酸、丝氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、酪氨酸、组氨酸或色氨酸的氨基酸残基，其中所述氨基酸呈D-或L-构型。
70.根据实施例67所述的配体-药物缀合物组合物，其中LP或其亚基选自由以下组成的群组：赖氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、青霉胺、丝氨酸或苏氨酸，呈其D-或L-立体化学构型。
71.根据实施例67所述的配体-药物缀合物组合物，其中-LP-或其亚基具有式LP-1或LP-2的结构：
或其药学上可接受的盐，其中
XLP选自由以下组成的群组：-O-、-NRLP-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-C(＝O)N(RLP)-、-N(RLP)C(＝O)N(RLP)-、-N(RLP)C(＝NRLP)N(RLP)-和C3-C8杂环基；其中每个RLP独立地选自由氢和任选经取代的C1-C6烷基组成的群组，或RLP中的两个与其所连接的碳原子和其中间原子一起定义C5-C6杂环，且任何其余的RLP如先前所定义；Ar是任选经取代的C6-C10亚芳基或C5-C10亚杂芳基；每个RE和RF独立地选自由以下组成的群组：-H、任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的C2-C6亚烷基、任选经取代的C6-C10亚芳基和任选经取代的C5-C10亚杂芳基，或RE和RF与两者所连接的碳原子一起定义任选经取代的螺C3-C6碳环，或来自相邻碳原子的RE和RF与这些原子和任何中间的碳原子一起定义任选经取代的C5-C6碳环，其中任何其余的RE和RF如先前所定义；且其中波浪线中的一条指示PEG单元的共价连接位点，且其它波浪线指示式LP-1或式LP-2在表示所述配体药物缀合物组合物的结构内的共价连接。
72.根据实施例67所述的配体-药物缀合物组合物，其中-LP(PEG)-具有式LP-3或式LP-4的结构：
或其药学上可接受的盐，其中
下标v是在1到4范围内的整数；XLP选自由以下组成的群组：-O-、-NRLP-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-C(＝O)N(RLP)-、-N(RLP)C(＝O)N(RLP)-、-N(RLP)C(＝NRLP)N(RLP)-和C3-C8杂环基；其中每个RLP独立地选自由氢和任选经取代的C1-C6烷基组成的群组，或RLP中的两个与其所连接的碳原子和其中间原子一起定义C5-C6杂环，且任何其余的RLP如先前所定义；Ar是任选经取代的C6-C10亚芳基或C5-C10亚杂芳基；
每个RE和RF独立地选自由-H、任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的C2-C6亚烷基、任选经取代的C6-C10亚芳基和任选经取代的C5-C10亚杂芳基组成的群组，或RE和RF与两者所连接的碳原子一起定义任选经取代的螺C3-C6碳环基，或来自相邻碳原子的RE和RF与这些原子和任何中间的碳原子一起定义任选经取代的C5-C6碳环，其中任何其余的RE和RF如先前所定义，或其中-[C(RE)(RF)]v-XLP-的侧链由天然或非天然氨基酸侧链提供；且其中波浪线中的一条指示PEG单元的共价连接位点，且其它波浪线指示式LP-1或式LP-2在表示所述配体药物缀合物组合物的结构内的共价连接。
73.根据实施例71或72所述的配体-药物缀合物组合物，其中RE和RF独立选自由-H和-C1-C4烷基组成的群组。
74.根据权利要求71、72或73所述的配体-药物缀合物组合物，其中XLP选自由-O-、-NH、-S-和-C(＝O)-组成的群组。
75.根据权利要求67到74中任一项所述的配体-药物缀合物组合物，其中PEG具有选自由以下组成的群组的结构：
其中波浪线指示与平行连接物单元(LP)的XLP连接的位点；下标n'独立地在1到72的范围内；RPEG1是任选的PEG连接单元；RPEG2是PEG封端单元；且RPEG3是PEG偶联单元。
76.根据实施例71到75中任一项所述的配体-药物缀合物组合物，其中-XLP-PEG具有以下结构：
其中下标n'是8、12或24，且RPEG2是H或-CH3。
77.根据实施例1到76中任一项所述的配体-药物缀合物组合物，其中A、AO或其亚基具有式(3)或式(4)的结构：
其中波浪线指示所述组合物结构内的共价连接；其中K和L'独立地是C、N、O或S，条件是当K或L'是O或S时，K上的R41和R42或L'上的R43和R44不存在，且当K或L'是N时，K上的R41、R42中的一个或L'上的R42、R43中的一个不存在，且条件是没有两个相邻的L'被独立地选为N、O或S；其中下标e和f是0到12范围内的独立选择的整数，且下标g是1到12范围内的整数；
其中G是氢、任选经取代的C1-C6烷基、-OH、-ORPR、-CO2H、CO2RPR，其中RPR是合适的保护基，或G是-N(RPR)(RPR)，其中RPR独立地是保护基或RPR一起形成合适的保护基，或G是-N(R45)(R46)，其中R45、R46中的一个是氢或RPR，其中RPR是合适的保护基，且另一个是氢或任选经取代的C1-C6烷基；
其中R38是氢或任选经取代的C1-C6烷基；R39到R44独立地选自由氢、任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的芳基和任选经取代的杂芳基组成的群组，或R39、R40与两者所连接的碳原子一起，或当K是碳原子时，R41、R42与两者所连接的K一起，定义C3-C6碳环，且R41到R44如本文中所定义，或当L'是碳原子时，R43、R44与两者所连接的L'一起定义C3-C6碳环，且R39到R42如本文中所定义，或R40和R41、或R40和R43、或R41和R43与其所连接的碳原子或杂原子以及插入那些碳原子和/或杂原子之间的原子一起定义C5-C6碳环或C5-C6杂环，且R39、R44以及R40到R43的其余部分如本文中所定义，
条件是当K是O或S时，R41和R42不存在，且当K是N时，R41、R42中的一个不存在，且当L'是O或S时，R43和R44不存在，且当L'是N时，R43、R44中的一个不存在，或
A、AO或其亚基是α-氨基、β-氨基或另一种含胺酸残基。
78.根据实施例77所述的配体-药物缀合物组合物，其中式(3)或式(4)具有式(3a)或式(4a)的结构：
其中下标e和f独立地是0或1。
79.根据实施例1到78中任一项所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述配体单元是抗体，从而定义抗体药物缀合物(ADC)的抗体配体单元，其中所述抗体配体单元所靶向的部分是异常细胞的可接近的细胞表面抗原，所述被靶向的部分在与所述组合物的ADC化合物结合时能够细胞内化，且与远离所述异常细胞的位点的正常细胞相比，以更大的拷贝数存在于所述异常细胞上。
80.根据实施例1到78中任一项所述的配体-药物缀合物组合物，其中配体单元是异常细胞上可接近的细胞表面受体的同源配体，所述配体单元在与所述组合物的配体药物缀合物化合物结合时能够细胞内化，且其中与正常细胞相比，所述受体以更大的拷贝数存在于异常细胞上。
81.根据实施例1到78中任一项所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述配体单元是抗体，从而定义抗体药物缀合物(ADC)的抗体配体单元，其中所述抗体配体单元所靶向的部分是异常细胞附近的血管上皮细胞的可接近的细胞表面抗原，其中所述抗原能够细胞内化所结合的ADC，且与远离所述异常细胞的位点的正常细胞相比，以更大的拷贝数存在于所述细胞上。
82.根据实施例1到81中任一项所述的配体药物缀合物组合物，其中下标p是约2、约4或约8。
83.根据前述实施例中任一项所述的配体药物缀合物组合物，其中呈递配体单元的琥珀酰亚胺(M2)或琥珀酸酰胺(M3)部分是抗体或其抗原结合片段的琥珀酰亚胺或琥珀酸酰胺部分，从而定义抗体配体单元，其中与琥珀酸(M2)部分或琥珀酸酰胺(M3)部分键合的所述抗体配体单元的硫原子是所述抗体或其抗原结合片段的半胱氨酸残基的硫原子。
84.根据实施例83所述的配体药物缀合物组合物，其中所述半胱氨酸残基是在所述抗体或其抗原结合片段的重链或轻链中所引入的半胱氨酸残基。
85.根据实施例1所述的配体药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中
L是抗体，从而定义抗体药物缀合物(ADC)的抗体配体单元，且S是所述抗体的硫原子；下标a是1，且A是氨基酸残基；BU是非环状碱性单元，因此不存在虚线曲线，且Ra2是氢，或BU与呈C1-C6烷基的Ra2和两者所连接的碳原子一起定义环状碱性单元，从而虚线曲线存在；且R'是氢或-NO2。
86.根据实施例1所述的配体药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中
L是抗体，从而定义抗体药物缀合物(ADC)的抗体配体单元，且S是所述抗体的硫原子；下标a是1，且A是氨基酸残基；BU是非环状碱性单元，因此不存在虚线曲线，且Ra2是氢，或BU与呈C1-C6烷基的Ra2和两者所连接的碳原子一起定义环状碱性单元，从而虚线曲线存在；且R'是氢或-NO2。
87.根据实施例1所述的配体药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中
L是抗体，从而定义抗体药物缀合物(ADC)的抗体配体单元，且S是所述抗体的硫原子；下标a是1，且A是氨基酸残基；BU是非环状碱性单元，因此不存在虚线曲线，且Ra2是氢，或BU与呈C1-C6烷基的Ra2和两者所连接的碳原子一起定义环状碱性单元，从而虚线曲线存在；且R'是氢或-NO2。
88.根据实施例1所述的配体药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中
L是抗体，从而定义抗体药物缀合物(ADC)的抗体配体单元，且S是所述抗体的硫原子；下标a是1，且A是氨基酸残基；BU是非环状碱性单元，因此不存在虚线曲线，且Ra2是氢，或BU与呈C1-C6烷基的Ra2和两者所连接的碳原子一起定义环状碱性单元，从而虚线曲线存在；且R'是氢或-NO2。
89.根据实施例1所述的配体药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中
L是抗体，从而定义抗体药物缀合物(ADC)的抗体配体单元，且S是所述抗体的硫原子，其中所述抗体是单克隆抗体或嵌合抗体。
90.根据实施例1所述的配体药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中
L是抗体，从而定义抗体药物缀合物(ADC)的抗体配体单元，且S是所述抗体的硫原子，其中所述抗体是单克隆抗体或嵌合抗体。
91.一种制剂，其包括根据实施例1到90中任一项所述的配体药物缀合物组合物和一种、两种、三种或更多种赋形剂。
92.根据实施例91所述的制剂，其中所述制剂是药学上可接受的制剂或其前体。
93.根据实施例92所述的制剂，其中所述药学上可接受的制剂前体是适合重构为溶液以静脉内注射给个体的固体。
94.根据实施例92所述的制剂，其中所述药学上可接受的制剂是适合静脉内注射给个体的液体。
95.根据实施例91到94中任一项所述的制剂，其中所述配体药物缀合物组合物以用于治疗过度增殖疾病或病状的有效量存在于所述制剂中。
96.一种治疗过度增殖疾病或病状的方法，其包括给患有所述疾病或病状的患者施用有效量的根据实施例1到90中任一项所述的配体药物缀合物组合物的步骤。
97.根据实施例96所述的方法，其中所述过度增殖疾病或病状是癌症。
98.根据实施例97所述的方法，其中所述癌症是白血病或淋巴瘤。
99.一种抑制肿瘤细胞或癌细胞增殖或引起肿瘤细胞或癌细胞凋亡的方法，所述方法是通过将所述细胞暴露于有效量的根据实施例1到90中任一项所述的配体药物缀合物组合物。
100.一种药物连接子化合物，其中所述化合物由以下结构表示：
或其盐，其中
D是通过除其头基之外的所述单元的组分与式1和/或式2组合物结构共价连接的NAMPT药物单元，其对应于烟酰胺的杂环，其中所述组分保持能够在从所述药物连接子化合物或从由所述药物连接子化合物制备的配体药物缀合物组合物的缀合物化合物，释放所述NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物时，在其烟酰胺单核苷酸结合位点处与能酶促的NAMPT同二聚体相互作用；LR是一级连接子，其具有能够与靶向剂相互作用以与所述靶向剂形成共价键的官能团，所述靶向剂作为配体药物缀合物组合物中的配体单元；下标a和b独立地是0或1，分别指示A或B的不存在或存在；下标n是1、2、3或4；A是第一任选的延伸物；且当下标b是1且下标n是2、3或4时，B是分支单元，或当下标n是1时，B不存在，从而下标b是0，其中A和B中的每一个是独立选择的单个单元或任选地由两个、三个或四个独立选择的亚基构成或组成；
下标y是0、1或2，分别指示不存在或存在一个或两个Y；Y是间隔单元、或任选经取代的杂原子或官能团，条件是当下标y是0时，Yy被选自由任选经取代的-NH-、O和S组成的群组的远端末端组分的任选经取代的杂原子置换，；且条件是当下标y是1时，Y是与选自由任选经取代的-NH-、O和S组成的群组的远端末端组分的任选经取代的杂原子共价连接的间隔单元；
且条件是当下标y是2，从而Yy是-Y-Y'-时，则Y为第一间隔单元，且Y'是由选自由任选经取代的-NH-、O和S组成的群组的远端末端组分的任选经取代的杂原子构成的官能团，或是第二间隔单元；且
下标w是0或1，分别指示W不存在或存在；
其中当下标w是1时，W是肽可裂解单元或式-Y(W')-的葡萄糖苷酸单元，
其中W'表示通过任选经取代的杂原子与Y糖苷键合的碳水化合物部分，条件是要求与W'键合的Y是第一自我牺牲型间隔单元；下标y是0、1或2，条件是当W为葡萄糖苷酸单元时下标y是1或2，在这种情况下，下标y包括所需的自我牺牲型间隔单元；且其中当下标w是1时，其指示存在可裂解单元，所述单元的酶促或非酶促裂解，引发从所述药物连接子化合物或从由所述药物连接子化合物制备的配体药物缀合物组合物的缀合物化合物，释放NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物；且当下标w是0时，其指示不存在可裂解单元，指示的LR和LO部分之间的键(当存在LO时)或LR与D之间的键(当不存在LO时)的酶促或非酶促裂解，引发从所述药物连接子化合物或从由所述药物连接子化合物制备的配体药物缀合物组合物的缀合物化合物释放NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物；
101.根据实施例100所述的药物连接子化合物，其中所述NAMPT药物单元由以下通式结构表示：
或其盐，其中波浪线指示与LO或LR共价连接的位点，这分别取决于LO的存在与否；HN是NAMPT头部单元，其中所述NAMPT头部单元是C5-C24杂芳基或部分芳族C9-C24杂环基，任选取代且由任选经取代的5-或6-元含氮杂芳环系统构成；
DA是供体-受体单元，其中所述供体-受体单元是或由氢键供体或受体官能团构成，且与5元含氮杂芳环系统的2或3位或6元含氮杂芳环系统的3或4位的碳骨架原子键合，其中通过引入的任选经取代的非芳族碳原子或任选经取代的氮、氧或硫原子，DA返回与6元含氮杂芳环系统的相邻骨架碳原子进行任选的形式环化，得到部分芳族或全芳族稠合的6,5-或6,6-环系统，
其中所述DA的键合与5或6元含氮杂芳环系统的骨架氮原子有关，且其中与6元含氮杂芳环系统的相邻碳原子的所述形式环化大体上保留在不存在所述环化的情况下，DA的供体或受体官能团的氢键键合能力；
IN是相互连接单元，其中所述相互连接单元是以下或由以下构成：-X1-[C(＝O)]0,1-、-X1-S(＝O)1,2-、-X2-C6-C24亚芳基-[C(＝O)]0,1-、-X2-C6-C24亚芳基-[S(＝O)1,2]0,1、-X2-C6-C24亚芳基-O-、-X2-C5-C24亚杂芳基-[C(＝O)0,1]-、-X2-C5-C24亚杂芳基-[S(＝O)1,2]0,1、-X2-C5-C24亚杂芳基-O-或-X2-C3-C20杂环基-[C(＝O)0,1]-，其中亚芳基、亚杂芳基和杂环基任选地经取代；X1是任选经取代的C5-C7亚烷基；X2不存在或是任选经取代的C1-C4亚烷基；
TN是NAMPT尾部单元，其中所述NAMPT尾部单元是或由任选经取代的氨基-醇残基或羧酸-醇残基构成，其氨基氮或羰基碳与IN键合，或TN是或由任选经取代的苯甲酰胺部分构成，其酰胺氮原子与IN键合，其中所述原子返回与IN或与TN的其余部分进行任选环化，且其芳环至少被相对于连接酰胺羰基碳原子位点的3或4位处的羟基、硫醇或氨基取代，或TN是或由任选经取代的芳基或联芳基部分构成，其芳族骨架原子与IN或与TN的其余部分键合，且其中其芳环至少经羟基、硫醇或氨基取代；且
其中TN或其余部分与IN键合，其中所述其余部分是任选经取代的C2-C7亚杂烷基或任选经取代的C5-C6杂环，且氨基醇或羧酸醇残基的羟基氧原子，或苯甲酰胺、芳基或联芳基部分的羟基、硫醇或氨基的氧、硫或氮原子是TN与LO或LR共价连接的位点，这分别取决于LO的存在与否。
102.根据实施例101所述的药物连接子化合物，其中所述NAMPT头部(HN)单元是吡啶模拟物。
103.根据实施例101或102所述的药物连接子化合物，其中所述供体受体(DA)单元由任选经取代的酰胺官能团或其生物电子等排体构成。
104.根据实施例101或102所述的药物连接子化合物，其中HN-DA是烟酰胺模拟物。
105.根据实施例101所述的药物连接子化合物，其中HN的6元含氮杂芳环系统是吡啶的系统，其中通过引入的芳族氧、硫或任选经取代的氮原子，DA返回与所述吡啶芳环系统进行任选环化，使得HN含有6-5稠合芳环系统。
106.根据实施例101到105中任一项所述的药物连接子化合物，其中所释放的NAMPT药物单元的HN能够与能酶促NAMPT同二聚体的一个单体上的Phe 193和/或另一单体的Tyr18'相互作用，其中所述NAMPT单体具有NCBI参考序列NP_005737.1的氨基酸序列。
107.根据实施例106所述的药物连接子化合物，其中所述NAMPT头部单元相互作用是通过与Phe 193和/或Tyr 18'的芳族侧链进行π-π堆积。
108.根据实施例101所述的药物连接子化合物，其中所述NAMPT头部单元具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，其中
R1是氢、-NH2或氯；R2是氟；R3是氢或-NH2；且波浪线指示与DA共价连接的位点，且与与其相邻的芳族碳原子是DA进行所述任选环化的位点
109.根据实施例101所述的药物连接子化合物，其中所述NAMPT头部单元具有以下结构：
或其盐，其中
波浪线指示与DA。共价结合的位点，且与与其相邻的芳族碳原子是DA进行所述任选环化的位点。
110.根据实施例101所述的药物连接子化合物，其中所述NAMPT头部单元具有以下结构：
或其盐，其中波浪线指示与DA共价连接的位点，且与与其相邻的芳族碳原子是DA进行所述任选环化的位点；且其中R4是氢或任选经取代的C1-C4烷基。
111.根据实施例101到110中任一项所述的药物连接子化合物，其中所述供体受体单元是丙烯酰胺DA单元，任选地与其连接的HN的含氮芳环系统的相邻骨架碳原子环化。
112.根据实施例101到111中任一项所述的药物连接子化合物，其中所释放的NAMPT药物单元的所述供体受体单元能够与选自由以下组成的群组的能酶促NAMPT同二聚体的NAMPT单体的一个或多个氨基酸残基相互作用：Asp 219、Ser 241、Val 242和Ser 275，其中所述NAMPT单体具有NCBI参考序列NP_005737.1的氨基酸序列。
113.根据实施例112所述的药物连接子化合物，其中所述DA相互作用是直接或间接通过涉及中间水分子的氢键网络的氢键。
114.根据实施例101到111中任一项所述的药物连接子化合物，其中所述供体-受体单元具有以下结构：
其中
R4是氢或任选经取代的C1-C4烷基；DA任选地与HN环化，其中所述环化是通过引入的任选经取代的非芳族碳原子或任选经取代的芳族杂原子而与靠近羰基碳(如梭指示)的sp2碳原子进行；波浪线指示与HN共价连接的位点，且与其相邻的碳原子是DA进行所述任选环化的位点；且井号(#)指示与IN共价连接的位点。
115.根据实施例101到111中任一项所述的药物连接子化合物，其中所述供体-受体单元具有以下结构：
其中
R4是氢或任选经取代的C1-C4烷基；且波浪线指示与HN共价连接的位点；且井号(#)指示与IN共价连接的位点。
116.根据实施例101到111中任一项所述的药物连接子化合物，其中所述供体-受体单元具有以下结构：
其中
R4是氢或任选经取代的C1-C4烷基；且波浪线指示与HN共价连接的位点；且其中井号(#)指示与IN共价连接的位点。
117.根据实施例101到111中任一项所述的药物连接子化合物，其中所述供体-受体单元具有以下结构：
或其盐，其中
XD是O、S或NRD，其中氮原子任选被质子化，且RD是氢或任选经取代的C1-C4烷基；每个R4独立地选自由氢和任选经取代的C1-C4烷基组成的群组，或两个R4与其所连接的氮原子以及中间的碳原子一起定义任选经取代的C5-C6杂环基；井号(#)指示与IN共价连接的位点；且波浪线指示与HN共价连接的位点，其中DA任选地返回与HN的相邻位点环化，其中所述环化是从指示的氮原子开始，使得与其键合的R4被共价键置换，或当XD是-NRD时直接或通过引入的-S(＝O)0-2部分从XD开始，其中在任一种情况下RD被一键置换。
118.根据实施例117所述的药物连接子化合物，其中所述供体-受体单元具有以下结构：
119.根据实施例101到111中任一项所述的药物连接子化合物，其中所述供体-受体单元具有以下结构：
或其盐，其中
波浪线指示与NAMPT头部单元共价连接的位点；且井号(#)指示与IN共价连接的位点。
120.根据实施例101所述的药物连接子化合物，其中HN-DA-具有以下结构：
或其盐，其中
R4独立地是氢或C1-C4烷基；且波浪线指示与IN共价连接的位点。
121.根据实施例101所述的药物连接子化合物，其中HN-DA-具有以下结构：
或其盐，
其中R4独立地选自由氢和C1-C4烷基组成的群组；且波浪线指示与IN共价连接的位点。
122.根据实施例101所述的药物连接子化合物，其中HN-DA-具有以下结构：
或其盐，其中R4是氢或任选经取代的C1-C4烷基，或两个R4与其所连接的氮原子和中间的碳原子一起定义C5-C6杂环；且波浪线指示与IN共价连接的位点。
123.根据实施例101所述的药物连接子化合物，其中HN-DA-具有以下结构：
或其盐，其中R4独立地选自由氢和任选经取代的C1-C4烷基组成的群组；且波浪线指示与IN共价连接的位点。
124.根据实施例101所述的药物连接子化合物，其中HN-DA-具有以下结构：
或其盐，其中
R4独立地选自由氢和任选经取代的C1-C4烷基组成的群组；R5是任选经取代的C6-C24芳基或任选经取代的C5-C24杂芳基；且波浪线指示与IN共价连接的位点。
125.根据实施例101到124中任一项所述的药物连接子化合物，其中所释放的NAMPT药物单元的所述NAMPT尾部(TN)单元或-IN-TN-能够与选自由以下组成的群组的能酶促NAMPT同二聚体的NAMPT单体的一个或多个氨基酸残基相互作用：Ile 309、Pro 307、Val350、Ile 378和Ala 379，其中所述NAMPT单体具有NCBI参考序列NP_005737.1的氨基酸序列。
126.根据实施例101到125中任一项所述的药物连接子化合物，其中所释放的NAMPT药物单元的TN或-IN-TN-能够与选自由以下组成的群组的能酶促NAMPT同二聚体的NAMPT单体的一个或多个氨基酸残基相互作用：Tyr 188、Lys 189、Ala 379、Asn 377、Glu376、Val 350、Arg 349和Pro 307，其中所述NAMPT单体具有NCBI参考序列NP_005737.1的氨基酸序列。
127.根据实施例101到124中任一项所述的药物连接子化合物，其中所述NAMPT尾部单元是氨基醇部分，其中醇的氧原子是与LO或LR共价连接的位点，这取决于LO的存在与否。
128.根据实施例127所述的药物连接子化合物，其中所述NAMPT尾部单元是具有以下结构的氨基醇部分：
或其盐，
其中R4是氢或任选经取代的C1-C4烷基；波浪线指示与IN共价连接的位点；且井号(#)指示与LO或LR共价连接的位点，这分别取决于LO的存在与否。
129.根据实施例101到124中任一项所述的药物连接子化合物，其中所述尾部单元是苯甲酰胺部分，其具有提供杂原子的官能团，所述杂原子是与LO或LR共价连接的位点，这取决于LO的存在与否。
130.根据实施例129所述的药物连接子化合物，其中所述NAMPT尾部单元是具有以下结构的苯甲酰胺部分：
其中Xb是-S-、-O-或-NH-，任选经取代；R4是氢或任选经取代的C1-C4烷基；且波浪线指示与IN共价连接的位点；井号(#)指示与LO或LR共价连接的位点，这分别取决于LO的存在与否，且其中苯甲酰胺部分任选地与IN环化，其中苯甲酰胺部分的酰胺氮是所述环化的位点，使得R4被共价键置换。
131.根据实施例130所述的药物连接子化合物，其中所述NAMPT尾部单元是具有以下结构的苯甲酰胺部分：
132.根据实施例101到124中任一项所述的药物连接子化合物，其中所述NAMPT尾部单元是芳基、杂芳基或联芳基部分，其具有提供杂原子的官能团，所述杂原子是与所述连接子单元共价连接的位点。
133.根据实施例132所述的药物连接子化合物，其中所述NAMPT尾部单元是具有以下结构的联芳基或杂芳基部分：
其中
Xb是-S-、-O-或NH-，任选经取代；波浪线指示与IN共价连接的位点；且井号(#)指示与LO或LR共价连接的位点，这分别取决于LO的存在与否。
134.根据实施例123所述的药物连接子化合物，其中所述NAMPT尾部单元是具有以下结构的芳基部分：
其中
Xb是-S-、-O-或-NH-，任选经取代，其中Xb相对于与IN共价连接(如由波浪线指示)的位点的间位或对位；且井号(#)指示与LO或LR共价连接的位点，这取分别决于LO的存在与否。
135.根据实施例101到134中任一项所述的药物连接子化合物，其中所释放的NAMPT药物单元的IN能够与选自由以下组成的群组的能酶促NAMPT同二聚体的NAMPT单体的一个或多个氨基酸相互作用：NAMPT的Val 242、Ile 309、Ile 351和His 191，其中所述NAMPT单体具有NCBI参考序列NP_005737.1的氨基酸序列
136.根据实施例101到134中任一项所述的药物连接子化合物，其中IN是-CH2-(CH2)3-7-CH2-、-CH2-(CH2)n1-CH2-O-、-CH2-(CH2)3-7-C(＝O)-、-CH2-(CH2)3-7-S(＝O)2-或-CH2-(CH2)3-7-S(＝O)-。
137.根据实施例101到134中任一项所述的药物连接子化合物，其中IN具有以下结构：
其中波浪线指示与DA共价连接的位点；且井号(#)指示与TN共价连接的位点；且R6是氢、C1-C4烷基、-CH2CH＝C(CH3)2或-CH2-C≡CH。
138.根据实施例101到124中任一项所述的药物连接子化合物，其中-IN-TN-具有以下结构：
其中Xb是-O-、-S-或NH-，任选经取代；波浪线指示与DA共价连接的位点；且井号(#)指示与LO或LR共价连接的位点，这分别取决于LO的存在与否。
139.根据实施例101到124中任一项所述的药物连接子化合物，其中-IN-TN-具有以下结构：
其中波浪线指示与DA共价连接的位点，且井号(#)指示与LO或LR共价连接的位点，这取决于LO的存在与否；且Xb是-O-、-S-或NH-，任选经取代。
140.根据权利要求100所述的药物连接子化合物，其中所述NAMPT药物单元具有以下结构：
或其盐，其中井号(#)指示与LO或LR共价连接的位点，这取决于LO的存在与否。
141.根据实施例100到140中任一项所述的药物连接子化合物，其中LR-具有以下结构：
或其盐，其中波浪线指示与所述药物连接子化合物的其余部分共价连接的位点。
142.根据实施例100到140中任一项所述的药物连接子化合物，其中LR-具有以下结构：
或其盐，其中波浪线指示与所述药物连接子化合物的其余部分共价连接的位点。
143.根据实施例100到140中任一项所述的药物连接子化合物，其中所述化合物由式I的结构表示：
或其盐，其中R6是氢或任选经取代的C1-C6烷基，其在式2中与邻近被L-S-取代的碳的饱和碳原子键合；AO是第二任选的延伸物单元；BU是碱性单元且Ra2是任选经取代的C1-C12烷基；且虚线曲线指示任选的环化，使得在不存在所述环化的情况下，BU是非环状碱性单元，或在存在所述环化的情况下，BU是环化的碱性单元，其中Ra2和BU与两者所连接的碳原子一起定义任选经取代的螺环C3-C20杂环，所述杂环含有BU的仲胺或叔胺官能团的骨架碱性氮原子，其中所述非环状碱性单元或环状碱性单元的碱性氮原子任选地适当地受到氮保护基保护，这取决于碱性氮原子的取代度，或任选地被质子化。
144.根据实施例143所述的药物连接子化合物，其中所述化合物由以下结构表示：
或其盐，其中
作为AO的[HE]是任选的水解增强单元；下标w是1；W是肽可裂解单元，其中对于肽可裂解单元的蛋白酶作用导致所述药物连接子化合物内或由所述药物连接子化合物制备的配体药物缀合物组合物的缀合物化合物内的W-J'键断裂，引发从所述药物连接子或配体药物缀合物化合物释放所述NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物，或W是式-Y(W')-的葡萄糖苷酸单元，其具有以下结构：
其中Su是碳水化合物部分，且-E'-表示可被糖苷酶裂解的糖苷键的任选经取代的杂原子，因此Su-E'是W'，且所述葡萄糖苷酸单元结构的其余部分是与W'键合的自我牺牲型间隔单元；J'是独立选择的杂原子，任选经取代；
V、Z1、Z2和Z3独立地是＝N-或＝C(R24)-，其中每个R24独立地选自由以下组成的群组：氢和任选经取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基和C2-C12炔基、和卤素、吸电子基团、给电子基团、-E'-Su和-C(R8)(R9)-，条件是存在一个且仅一个-C(R8)(R9)-部分和一个且仅一个-E'-Su部分，其中V、Z1、Z2和Z3中的一个是＝C(R24)-，其中R24是-C(R8)(R9)-，且V、Z1、Z2和Z3中的另一个是＝C(R24)-，其中R24是-E'-Su，条件是所述-C(R8)(R9)-和-E'-Su部分在彼此的邻位或对位；
R8和R9独立地是氢、或任选经取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基或C2-C12炔基、或任选经取代的C6-C20芳基或C5-C20杂芳基，或R8和R9与两者所连接的碳原子一起定义任选经取代的C5-C20碳环；且R'是氢或-NO2、或其它吸电子基团或-OC1-C6烷基或其它给电子基团；
其中邻近于J'的波浪线指示葡萄糖苷酸单元当下标a是1时与A，或当下标a是0时与所指示的LSS或LS一级连接子的共价连接的位点；且邻近于-C(R8)(R9)-部分的波浪线指示葡萄糖苷酸单元当下标y是2时与Y'，当下标y是1时与D的共价连接的位点；且其中对于葡萄糖苷酸单元的糖苷酶作用，造成所述药物连接子化合物内或由所述药物连接子化合物制备的配体药物缀合物组合物的缀合物化合物内的其糖苷键断裂，引发从所述药物连接子或配体药物缀合物化合物释放所述NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物。
145.根据实施例144所述的药物连接子化合物，其中W是葡萄糖苷酸单元，其中-W-Yy-D具有以下结构：
或其盐，其中
Xa是来自TN的醇官能团的氧原子或来自TN的硫醇官能团的硫原子；Xb是来自TN的伯胺或仲胺官能团的氮原子；R'是氢或-NO2或其它吸电子基团；R45是-CH2OH或-CO2H；其中-O'-表示可被糖苷酶裂解的O-糖苷键的氧杂原子，其中所述药物连接化合物内或由所述药物连接化合物制备的配体药物缀合物组合物的缀合物化合物内的所述裂解，引发从所述药物连接子或配体药物缀合物化合物释放所述NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物。
146.根据实施例144所述的药物连接子化合物，其中W是葡萄糖苷酸单元，其中-W-Yy-D具有以下结构：
或其盐，其中R'是氢或-NO2或其它吸电子基团；R51、R52和R53独立地是氢、任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的C6-C14芳基或任选经取代的C-连接的C3-C8杂芳基，或R51和R52与两者连接的氮原子和碳原子一起定义氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或高哌啶杂环，且R53是氢；R45是-CH2OH或-CO2H；
其中O*表示来自TN的醇官能团的氧原子，且O'表示可被糖苷酶裂解的O-糖苷键的氧原子，其中所述药物连接化合物内或由所述药物连接子化合物制备的配体药物缀合物组合物的缀合物化合物内的所述裂解，引发从所述药物连接子或配体药物缀合物化合物释放所述NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或衍生物。
147.根据实施例144所述的药物连接子化合物，其中W是肽可裂解单元，且-Yy-D-具有以下结构：
或其盐，其中Xa是来自TN的醇官能团的氧原子或TN的硫醇官能团的硫原子；
Xb是来自TN的伯胺或仲胺官能团的氮原子；R'是氢或-OC1-C6烷基或其它给电子基团；J'是与W键合的任选经取代的杂原子，如波浪线所示，其中所述药物连接化合物内或由所述药物连接化合物制备的配体药物缀合物组合物的缀合物化合物内的所述键的断裂，引发从所述药物连接子或配体药物缀合物化合物释放所述NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物。
148.根据实施例144所述的药物连接子化合物，其中W是肽可裂解单元，且-Yy-D-具有以下结构：
或其盐，其中R'是氢或-OC1-C6烷基或其它给电子基团；；R51、R52和R53独立地是氢、任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的C6-C14芳基或任选经取代的C-连接的C3-C8杂芳基，或R51和R52与两者连接的氮原子和碳原子一起定义氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或高哌啶杂环，且R53是氢；R45是-CH2OH或-CO2H；O*表示来自TN的醇官能团的氧原子；且J'是与W键合的任选经取代的杂原子，如由波浪线指示，其中所述药物连接子化合物内或由所述药物连接子化合物制备的缀合物化合物内的所述键的裂解，引发从所述药物连接子或配体药物缀合物化合物释放所述NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物。
149.根据实施例144所述的药物连接子化合物，其中所述化合物由以下结构表示：
或其盐，其中下标P是1、2或3；下标Q在1到6的范围内；R'是氢或-NO2或其它吸电子基团；R45是-CH2OH或-CO2H；Ra3是-H或任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2，其中RPEG1是C1-C4亚烷基，且RPEG2是-H或C1-C4烷基；且其中与Ra3键合的碱性氮原子任选被质子化，且
其中-O'-表示可被糖苷酶裂解的O-糖苷键的氧杂原子，其中所述药物连接化合物内或由所述药物连接化合物制备的配体药物缀合物组合物的缀合物化合物内的所述裂解，引发从所述药物连接子或配体药物缀合物化合物释放NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物。
150.根据实施例144所述的药物连接子化合物，其中所述化合物由以下结构表示：
或其盐，其中下标P是1、2或3；下标Q在1到6的范围内；R'是氢或-NO2或其它吸电子基团；R45是-CH2OH或-CO2H；Ra2是氢或C1-C6烷基；
BU具有-[C(Ra1)(Ra1)]-[C(Ra1)(Ra1)]0-3-N(Ra3)(Ra3)的结构，每个Ra1独立地是氢或任选经取代的C1-C4烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、(C6-C10芳基)-C1-C4烷基-或(C5-C10杂芳基)-C1-C4烷基-，或两个Ra1与其所连接的碳和任何中间的碳一起定义任选经取代的C3-C6环烷基；Ra3独立地是氢、任选经取代的C1-C6烷基，或Ra3与两者所连接的氮原子一起定义C3-C6杂环基，其中碱性氮是骨架原子；其中与Ra3键合的BU的碱性氮原子任选被质子化；且
其中-O'-表示可被糖苷酶裂解的O-糖苷键的氧原子，其中所述药物连接化合物内或由所述药物连接化合物制备的配体药物缀合物组合物的缀合物化合物内的所述裂解，引发从所述药物连接子或配体药物缀合物化合物释放NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物。
151.根据实施例144所述的药物连接子化合物，其中所述化合物由以下结构表示：
或其盐，其中W是肽可裂解单元；其中下标P是1、2或3；下标Q在1到6的范围内；R'是氢或-OC1-C6烷基或其它给电子基团；Ra3是-H或任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2，其中RPEG1是C1-C4亚烷基，且RPEG2是-H或C1-C4烷基；且其中与Ra3键合的碱性氮原子任选被质子化，
其中对于所述肽可裂解单元的蛋白酶作用裂解W-NH键，其中所述药物连接化合物内或由所述药物连接化合物制备的配体药物缀合物组合物的缀合物化合物内的所述裂解，引发从所述药物连接子或配体药物缀合物化合物释放NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物。
152.根据实施例144所述的药物连接子化合物，其中所述化合物由以下结构表示：
或其盐，其中W是肽可裂解单元；下标P是1、2或3；下标Q在1到6的范围内；R'是氢或-OC1-C6烷基或其它给电子基团；Ra2是氢或C1-C6烷基；
BU具有-[C(Ra1)(Ra1)]-[C(Ra1)(Ra1)]0-3-N(Ra3)(Ra3)的结构，每个Ra1独立地是氢或任选经取代的C1-C4烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、(C6-C10芳基)-C1-C4烷基-或(C5-C10杂芳基)-C1-C4烷基-，或两个Ra1与其所连接的碳和任何中间的碳一起定义任选经取代的C3-C6环烷基；其中与Ra3键合的BU的碱性氮原子任选地被质子化；且
其中对于所述肽可裂解单元的蛋白酶作用裂解W-NH键，其中所述药物连接化合物内或由所述药物连接化合物制备的配体药物缀合物组合物的缀合物化合物内的所述裂解，引发从所述药物连接子或配体药物缀合物化合物释放NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物。
153.根据实施例144所述的药物连接子化合物，其中所述化合物由以下结构表示：
或其盐，其中下标P是1、2或3；下标Q在1到6的范围内；R'是氢或-NO2或其它吸电子基团；R45是-CH2OH或-CO2H；Ra3是-H或任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2，其中RPEG1是C1-C4亚烷基，且RPEG2是-H或C1-C4烷基；且其中与Ra3键合的碱性氮原子任选被质子化，且
其中-O'-表示可被糖苷酶裂解的O-糖苷键的氧原子，其中所述药物连接化合物内或由所述药物连接化合物制备的配体药物缀合物组合物的缀合物化合物内的所述裂解，引发从所述药物连接子或配体药物缀合物化合物释放NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物。
154.根据实施例144所述的药物连接子化合物，其中所述化合物由以下结构表示：
或其盐，其中下标P是1、2或3；下标Q在1到6的范围内；R'是氢或-NO2或其它吸电子基团；R45是-CH2OH或-CO2H；Ra2是氢或C1-C6烷基；
BU具有-[C(Ra1)(Ra1)]-[C(Ra1)(Ra1)]0-3-N(Ra3)(Ra3)的结构，每个Ra1独立地是氢或任选经取代的C1-C4烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、(C6-C10芳基)-C1-C4烷基-或(C5-C10杂芳基)-C1-C4烷基-，或两个Ra1与其所连接的碳和任何中间的碳一起定义任选经取代的C3-C6环烷基；Ra3独立地是氢、任选经取代的C1-C6烷基，或Ra3与两者所连接的氮原子一起定义C3-C6杂环基，其中碱性氮是骨架原子；其中与Ra3键合的BU的碱性氮原子任选被质子化；且
其中-O'-表示可被糖苷酶裂解的O-糖苷键的氧原子，其中所述药物连接化合物内或由所述药物连接化合物制备的配体药物缀合物组合物的缀合物化合物内的所述裂解，引发从所述药物连接子或配体药物缀合物化合物释放NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物。
155.根据实施例144所述的药物连接子化合物，其中所述化合物由以下结构表示：
或其盐，其中W是肽可裂解单元；下标P是1、2或3；下标Q在1到6的范围内；R'是氢或-OC1-C6烷基或其它给电子基团；Ra3是-H、或任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)、或-RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2，其中RPEG1是C1-C4亚烷基且RPEG2是-H或C1-C4烷基；且
其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化；且其中对于肽可裂解单元的蛋白酶作用裂解W-NH键，其中所述药物连接子化合物内或由所述药物连接子化合物制备的配体药物缀合物组合物的缀合物化合物内的所述裂解，引发从所述药物连接子或配体药物缀合物化合物释放NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物。
156.根据实施例144所述的药物连接子化合物，其中所述化合物由以下结构表示：
或其盐，其中W是肽可裂解单元；下标P是1、2或3；下标Q在1到6的范围内；R'是氢或-OC1-C6烷基或其它给电子基团；Ra2是氢或C1-C6烷基；
BU具有-[C(Ra1)(Ra1)]-[C(Ra1)(Ra1)]0-3-N(Ra3)(Ra3)的结构，每个Ra1独立地是氢或任选经取代的C1-C4烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、(C6-C10芳基)-C1-C4烷基-或(C5-C10杂芳基)-C1-C4烷基-，或两个Ra1与其所连接的碳和任何中间的碳一起定义任选经取代的C3-C6环烷基；Ra3独立地是氢、任选经取代的C1-C6烷基，或Ra3与两者所连接的氮原子一起定义C3-C6杂环烷基，其中碱性氮是骨架原子；
其中与Ra3键合的BU的碱性氮原子任选地被质子化；且其中对于肽可裂解单元的蛋白酶作用裂解W-NH键，其中所述药物连接子化合物内或由所述药物连接子化合物制备的配体药物缀合物组合物的缀合物化合物内的所述裂解，引发从所述药物连接子或配体药物缀合物化合物释放NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物。
157.根据实施例144所述的药物连接子化合物，其中所述化合物由以下结构表示：
或其盐，其中Y'是-Xa-、-O-C(＝O)-Xb-或-OC(＝O)NH-CH2-Xa-，其中-Xa-是O且Xb是-NH-；R'是氢或-NO2或其它吸电子基团；R45是-CH2OH或-CO2H；
BU具有-[C(Ra1)(Ra1)]-[C(Ra1)(Ra1)]0-3-N(Ra3)(Ra3)的结构，每个Ra1独立地是氢或任选经取代的C1-C4烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、(C6-C10芳基)-C1-C4烷基-或(C5-C10杂芳基)-C1-C4烷基-，或两个Ra1与其所连接的碳和任何中间的碳一起定义任选经取代的C3-C6环烷基；Ra3独立地是氢、任选经取代的C1-C6烷基，或Ra3与两者所连接的氮原子一起定义C3-C6杂环烷基，其中碱性氮是骨架原子；
Ra2是氢或C1-C6烷基，任选地与BU环化，如虚线曲线所指示，其中当Ra2是C1-C6烷基时，Ra1中的一个或Ra3中的一个被Ra2的碳原子的键置换；其中与Ra3键合的BU的碱性氮原子任选地被质子化；且
其中-O'-表示可被糖苷酶裂解的O-糖苷键的氧原子，其中所述药物连接化合物内或由所述药物连接化合物制备的配体药物缀合物组合物的缀合物化合物内的所述裂解，引发从所述药物连接子或配体药物缀合物化合物释放NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物。
158.根据实施例144所述的药物连接子化合物，其中所述化合物由以下结构表示：
或其盐，其中W是肽可裂解单元；Y'是-Xa-、-O-C(＝O)-Xb-或-OC(＝O)NH-CH2-Xa-，其中-Xa-是O且Xb是-NH-；R'是氢或-OC1-C6烷基或其它给电子基团；R45是-CH2OH或-CO2H；
BU具有-[C(Ra1)(Ra1)]-[C(Ra1)(Ra1)]0-3-N(Ra3)(Ra3)的结构，每个Ra1独立地是氢或任选经取代的C1-C4烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、(C6-C10芳基)-C1-C4烷基-或(C5-C10杂芳基)-C1-C4烷基-，或两个Ra1与其所连接的碳和任何中间的碳一起定义任选经取代的C3-C6环烷基；Ra3独立地是氢、任选经取代的C1-C6烷基，或Ra3与两者所连接的氮原子一起，如虚线曲线所指示，定义C3-C6杂环基，其中碱性氮是骨架原子；Ra2是氢或C1-C6烷基，任选地与BU环化，如虚线曲线所指示，其中当Ra2是C1-C6烷基时，Ra1中的一个或Ra3中的一个被Ra2的碳原子到键置换；其中与Ra3键合的BU的碱性氮原子任选地被质子化；且
其中对于所述肽可裂解单元的蛋白酶作用裂解W-NH键，其中所述药物连接化合物内或由所述药物连接化合物制备的配体药物缀合物组合物的缀合物化合物内的所述裂解，引发从所述药物连接子或配体药物缀合物化合物释放NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物。
159.根据实施例144所述的药物连接子化合物，其中所述化合物由以下结构表示：
或其盐，其中Y'是-Xa-、-O-C(＝O)-Xb-或-OC(＝O)NH-CH2-Xa-，其中-Xa-是O且Xb是-NH-；R45是-CH2OH或-CO2H；Ra3是-H或任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2，其中RPEG1是C1-C4亚烷基，且RPEG2是-H或C1-C4烷基；且其中与Ra3键合的碱性氮原子任选被质子化；且其中-O'-表示可被糖苷酶裂解的O-糖苷键的氧原子，其中所述药物连接子化合物内或由所述药物连接子化合物制备的配体药物缀合物组合物的缀合物化合物内的所述裂解，引发从所述药物连接子或配体药物缀合物化合物释放NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物。
160.根据实施例144所述的药物连接子化合物，其中所述化合物由以下结构表示：
或其盐，其中Y'是-Xa-、-O-C(＝O)-Xb-或-OC(＝O)NH-CH2-Xa-，其中-Xa-是O且Xb是-NH-；R45是-CH2OH或-CO2H；BU是-CH2-NH2，任选地被质子化；Ra2是氢；且
其中-O'-表示可被糖苷酶裂解的O-糖苷键的氧原子，其中所述药物连接化合物内或由所述药物连接化合物制备的配体药物缀合物组合物的缀合物化合物内的所述裂解，引发从所述药物连接子或配体药物缀合物化合物释放NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物。
161.根据实施例144所述的药物连接子化合物，其中所述化合物由以下结构表示：
或其盐，其中W是肽可裂解单元；Y'是-Xa-、-O-C(＝O)-Xb-或-OC(＝O)NH-CH2-Xa-，其中-Xa-是O且Xb是-NH-；Ra3是-H或任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2，其中RPEG1是C1-C4亚烷基，且RPEG2是-H或C1-C4烷基；且其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化；且
其中对于所述肽可裂解单元的蛋白酶作用裂解W-NH键，其中所述药物连接化合物内或由所述药物连接化合物制备的配体药物缀合物组合物的缀合物化合物内的所述裂解，引发从所述药物连接子或配体药物缀合物化合物释放NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物。
162.根据实施例144所述的药物连接子化合物，其中所述化合物由以下结构表示：
或其盐，其中W是肽可裂解单元；Y'是-Xa-、-O-C(＝O)-Xb-或-OC(＝O)NH-CH2-Xa-，其中-Xa-是O且Xb是-NH-；BU是-CH2-NH2，任选地被质子化；Ra2是氢；且
其中对于所述肽可裂解单元的蛋白酶作用裂解W-NH键，其中所述药物连接化合物内或由所述药物连接化合物制备的配体药物缀合物组合物的缀合物化合物内的所述裂解，引发从所述药物连接子或配体药物缀合物化合物释放NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物。
163.根据前述实施例中任一项所述的药物连接子化合物，其中W是肽可裂解单元，所述单元由二肽构成，其中所述二肽提供调节性蛋白酶或溶酶体蛋白酶的识别位点，以便所述蛋白酶裂解W-J'键或在J'是所述药物连接子化合物内或由所述药物连接子化合物制备的配体药物缀合物组合物的缀合物化合物内的-NH时的W-NH键，从而引发从所述药物连接子或配体药物缀合物化合物释放所述NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物。
164.根据实施例163所述的药物连接子化合物，其中所述W具有以下结构：
其中R34是苯甲基、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、-CH(OH)CH3或具有的结构，其中星号指示与二肽主链的共价连接的位点；且R35是甲基、-(CH2)4-NH2、-(CH2)3NH(C＝O)NH2、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2或-(CH2)2CO2H；且其中波浪线指示所述二肽在表示所述配体-药物缀合物组合物的结构中的共价连接点。
165.根据权利要求164所述的药物连接子化合物，其中W选自由以下组成的群组：-Phe-Lys-、-Val-Ala-、-Val-Lys-、-Ala-Lys-、-Val-Cit-、-Phe-Cit-、-Leu-Cit-、-Ile-Cit-、-Phe-Arg-和-Trp-Cit-，其中Cit是瓜氨酸。
166.根据实施例100到165中任一项所述的药物连接子化合物，其中A或其亚基是-LP(PEG)-。
167.根据实施例166所述的药物连接子化合物，其中-LP-或其亚基是任选经取代的氨基链烷二酸、二氨基链烷酸、硫取代的链烷二酸、硫取代的氨基链烷酸、二氨基烷醇、氨基烷二醇、羟基取代的链烷二酸、羟基取代的氨基链烷酸或硫取代的氨基烷醇残基，其中所取代的硫呈被还原或被氧化形式。
168.根据实施例166所述的药物连接子化合物，其中-LP-或其亚基是赖氨酸、精氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、鸟氨酸、瓜氨酸、半胱氨酸、高半胱氨酸、青霉胺、苏氨酸、丝氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、酪氨酸、组氨酸或色氨酸的氨基酸残基，其中所述氨基酸呈D-或L-构型。
169.根据实施例166所述的药物连接子化合物，其中LP或其亚基选自由以下组成的群组：赖氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、青霉胺、丝氨酸或苏氨酸，呈其D-或L-立体化学构型。
170.根据实施例166所述的药物连接子化合物，其中-LP-或其亚基具有式LP-1或LP-2的结构：
或其药学上可接受的盐，其中XLP选自由以下组成的群组：-O-、-NRLP-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-C(＝O)N(RLP)-、-N(RLP)C(＝O)N(RLP)-、-N(RLP)C(＝NRLP)N(RLP)-和C3-C8杂环基；其中每个RLP独立地选自由氢和任选经取代的C1-C6烷基组成的群组，或RLP中的两个与其所连接的碳原子和其中间原子一起定义C5-C6杂环，且任何其余的RLP如先前所定义；Ar是任选经取代的C6-C10亚芳基或C5-C10亚杂芳基；
每个RE和RF独立地选自由-H、任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的C2-C6亚烷基、任选经取代的C6-C10亚芳基和任选经取代的C5-C10亚杂芳基组成的群组，或RE和RF与两者所连接的碳原子一起定义任选经取代的螺C3-C6碳环，或来自相邻碳原子的RE和RF与这些原子和任何中间的碳原子一起定义任选经取代的C5-C6碳环，其中任何其余的RE和RF如先前所定义；且
其中波浪线中的一条指示PEG单元的共价连接位点，且其它波浪线指示式LP-1或式LP-2在表示所述药物连接子化合物的结构内的共价连接。
171.根据实施例166所述的药物连接子化合物，其中-LP(PEG)-具有式LP-3或式LP-4的结构：
或其药学上可接受的盐，其中下标v是1到4的整数XLP选自由以下组成的群组：-O-、-NRLP-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-C(＝O)N(RLP)-、-N(RLP)C(＝O)N(RLP)-、-N(RLP)C(＝NRLP)N(RLP)-和C3-C8杂环基；其中每个RLP独立地选自由氢和任选经取代的C1-C6烷基组成的群组，或RLP中的两个与其所连接的碳原子和其中间原子一起定义C5-C6杂环，且任何其余的RLP如先前所定义；Ar是任选经取代的C6-C10亚芳基或C5-C10亚杂芳基；
每个RE和RF独立地选自由-H、任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的C2-C6亚烷基、任选经取代的C6-C10亚芳基和任选经取代的C5-C10亚杂芳基组成的群组，或RE和RF与两者所连接的碳原子一起定义任选经取代的螺C3-C6碳环，或来自相邻碳原子的RE和RF与这些原子和任何中间的碳原子一起定义任选经取代的C5-C6碳环，其中任何其余的RE和RF如先前所定义，或其中-[C(RE)(RF)]v-XLP-的侧链由天然或非天然氨基酸侧链提供；且
其中波浪线中的一条指示PEG单元的共价连接位点，且其它波浪线指示式LP-1或式LP-2在表示所述药物连接子化合物的结构内的共价连接。
172.根据实施例170或171所述的药物连接子化合物，其中RE和RF独立选自由-H和-C1-C4烷基组成的群组。
173.根据实施例170、171或172所述的药物连接子化合物，其中XLP选自由-O-、-NH、-S-和-C(＝O)-组成的群组。
174.根据实施例166到173中任一项所述的药物连接子化合物，其中PEG具有选自由以下组成的群组的结构：
其中波浪线指示与平行连接物单元(LP)的XLP连接的位点；下标n'独立地在1到72的范围内；RPEG1是任选的PEG连接单元；RPEG2是PEG封端单元；且RPEG3是PEG偶联单元。
175.根据实施例170到174中任一项所述的药物连接子化合物，其中-XLP-PEG具有以下结构：
其中下标n'是8、12或24，且RPEG2是H或-CH3。
176.根据实施例100到175中任一项所述的药物连接子化合物，其中A、AO或其亚基具有式(3)或式(4)的结构：
其中波浪线指示表示所述药物连接子化合物的结构内的共价连接；其中K和L'独立地是C、N、O或S，条件是当K或L'是O或S时，K上的R41和R42或L'上的R43和R44不存在，且当K或L'是N时，K上的R41、R42中的一个或L'上的R42、R43中的一个不存在，且条件是没有两个相邻的L'被独立地选为N、O或S；其中下标e和f是0到12范围内的独立选择的整数，且下标g是1到12范围内的整数；
其中G是氢、任选经取代的C1-C6烷基、-OH、-ORPR、-CO2H、CO2RPR，其中RPR是合适的保护基，或G是-N(RPR)(RPR)，其中RPR独立地是保护基或RPR一起形成合适的保护基，或G是-N(R45)(R46)，其中R45、R46中的一个是氢或RPR，其中RPR是合适的保护基，且另一个是氢或任选经取代的C1-C6烷基；
其中R38是氢或任选经取代的C1-C6烷基；
R39到R44独立地选自由氢、任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的芳基和任选经取代的杂芳基组成的群组，或R39、R40与两者所连接的碳原子一起，或当K是碳原子时，R41、R42与两者所连接的K一起，定义C3-C6碳环，且R41到R44如本文中所定义，或当L'是碳原子时，R43、R44与两者所连接的L'一起定义C3-C6碳环，且R39到R42如本文中所定义，或R40和R41、或R40和R43、或R41和R43与其所连接的碳原子或杂原子以及插入那些碳原子和/或杂原子之间的原子一起定义C5-C6碳环或C5-C6杂环，且R39、R44以及R40到R43的其余部分如本文中所定义，
条件是当K是O或S时，R41和R42不存在，且当K是N时，R41、R42中的一个不存在，且当L'是O或S时，R43和R44不存在，且当L'是N时，R43、R44中的一个不存在，或
A或其亚基是α-氨基、β-氨基或另一种含胺酸残基。
177.根据实施例176所述的药物连接子化合物，其中式(3)或式(4)具有式(3a)或式(4a)的结构：
其中
下标e和f独立地是0或1。
1A.一种配体药物缀合物(LDC)组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中L是配体单元；D是由以下通式结构表示的NAMPT药物单元：
或其药学上可接受的盐，其中波浪线指示与LO或LR共价连接的位点，这分别取决于LO的存在与否；HN是NAMPT头部单元，其中所述NAMPT头部单元是C5-C24杂芳基或部分芳族C9-C24杂环基，任选经取代的，其中C5-C24杂芳基或部分芳族C9-C24杂环基是由对应于烟酰胺杂环的任选经取代的5-或6-元含氮杂芳环系统构成，且当从所述组合物的配体药物缀合物化合物释放所述NAMPT药物单元作为NAMPT抑制剂(NAMPTi)化合物或其衍生物时，能够在其烟酰胺单核苷酸结合位点与能酶促NAMPT同二聚体相互作用；
DA是供体-受体单元，其中所述供体-受体单元是或由氢键供体或受体官能团构成，且与5元含氮杂芳环系统的2或3位或6元含氮杂芳环系统的3或4位的碳骨架原子键合，其中通过引入的任选经取代的非芳族碳原子或任选经取代的氮、氧或硫原子，DA返回与6元含氮杂芳环系统的相邻骨架碳原子进行任选形式环化，得到部分芳族或全芳族稠合的6,5-或6,6-环系统，其中DA的所述键与所述5或6元含氮杂芳环系统的骨架氮原子有关，且其中与所述6元含氮杂芳环系统的相邻碳原子的所述形式环化大体上保留在不存在所述环化的情况下，DA的供体或受体官能团的氢键键合能力；
IN是相互连接单元，其中所述相互连接单元是以下或由以下构成：-X1-[C(＝O)]0,1-、-X1-S(＝O)1,2-、-X2-C6-C24亚芳基-[C(＝O)]0,1-、-X2-C6-C24亚芳基-[S(＝O)1,2]0,1、-X2-C6-C24亚芳基-O-、-X2-C5-C24亚杂芳基-[C(＝O)0,1]-、-X2-C5-C24亚杂芳基-[S(＝O)1,2]0,1、-X2-C5-C24亚杂芳基-O-或-X2-C3-C20杂环基-[C(＝O)0,1]-，其中亚芳基、亚杂芳基和杂环基任选地经取代；X1是任选经取代的C5-C7亚烷基；X2不存在或是任选经取代的C1-C4亚烷基；
TN是NAMPT尾部单元，其中所述NAMPT尾部单元是或由任选经取代的氨基-醇残基或羧酸-醇残基构成，-O-或其任选经取代的氮是与LO或LR的共价连接位点，这取决于LO的存在与否，或TN是或由任选经取代的苯甲酰胺部分构成，其酰胺氮原子与IN键合，其中所述原子返回与IN或TN的其余部分任选的环化，且其芳环至少被羟基、硫醇或氨基残基取代，其位置相对于在连接酰胺羰基碳原子的位置的3或4位的-O-、-S-或任选经取代的氮是与LO或LR共价连接的位点，这取决于LO的存在与否，或TN是或由任选经取代的芳基或联芳基部分构成，其芳族骨架原子与IN或与TN的其余部分键合，且其中其芳环至少经羟基、硫醇或氨基取代，-O-、-S-或其任选经取代的氮是与LO或LR共价连接的位点，这取决于LO的存在与否；且其中TN或其余部分与IN键合，其中所述其余部分是任选经取代的C2-C7亚杂烷基或任选经取代的C5-C6杂环基；
LR是一级连接子，其任选地通过LO将所述配体单元和药物单元相互连接，如所指示，所述LO是任选的二级连接子；下标a和b独立地是0或1，分别指示不存在或存在A或B；下标n是1、2、3或4；A是第一任选的延伸物；和当下标b是1且下标n是2、3或4时，B是分支单元，或当下标n是1时，B不存在，从而下标b是0，其中A和B中的每一个是独立选择的单个单元或任选地由以下构成或组成：至少两个、三个或四个独立选择的亚基；
下标y是0、1或2，分别指示不存在或存在一个或两个Y；Y是间隔单元，条件是当下标y是1时，Y是与选自由-O-、-S-和任选经取代的氮组成的群组的TN的任选经取代杂原子共价连接的间隔单元；且条件是当下标y是2从而Yy是-Y-Y'-时，则Y是第一个间隔单元，且Y'是由TN的任选经取代的杂原子构成的官能团，或Y'是第二个间隔单元；且
下标w是0或1，分别指示W不存在或存在；其中当下标w是1时，W是肽可裂解单元或式-Y(W')-的葡萄糖苷酸单元，其中W'表示通过任选经取代的杂原子与Y糖苷键合的碳水化合物部分，条件是要求与W'键合的Y是第一自我牺牲型间隔单元；下标y是0、1或2，条件是当W为葡萄糖苷酸单元时下标y是1或2，在这种情况下，下标y包括所需的自我牺牲型间隔单元；且其中当下标w是1时，其指示存在可裂解单元，所述单元的酶促或非酶促裂解，引发从配体药物缀合物组合物的缀合物化合物释放NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物；且当下标w是0时，其指示不存在可裂解单元，指示的LR和LO部分之间的键(当存在LO时)或LR与D之间的键(当不存在LO时)的酶促或非酶促裂解引发释放NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物；
当下标n不是1时，下标p是平均药物连接子部分负载，或当下标n是1时，p是平均药物负载，其中在任一种情况下，下标p是在约1到约24范围内的数字；且其中所述配体药物缀合物组合物的化合物在结构上对应于式1或式2的结构，其中p被p'置换，其中p'是1到24范围内的整数。
2A.根据实施例1A所述的配体药物缀合物组合物，其中所述NAMPT头部(HN)单元是吡啶模拟物。
3A.根据实施例1A或2A所述的配体药物缀合物组合物，其中所述供体受体(DA)单元由任选经取代的酰胺官能团或其生物电子等排体构成。
4A.根据实施例1A所述的配体药物缀合物组合物，其中HN-DA是烟酰胺模拟物。
5A.根据实施例1A所述的配体药物缀合物组合物，其中HN的6元含氮杂芳环系统是吡啶的系统，其中通过引入的芳族氧、硫或任选经取代的氮原子，DA返回与吡啶芳环系统进行任选环化，使得HN含有6-5稠合的芳环系统。
6A.根据实施例1A到5A中任一项所述的配体药物缀合物组合物，其中能酶促NAMPT同二聚体的NAMPT同二聚体中的每一个具有NCBI参考序列NP_005737.1的氨基酸序列。
7A.根据实施例1A到5A中任一项所述的配体药物缀合物组合物，其中所述NAMPT头部单元具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，特别是具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，其中R1是氢、-NH2或氯；R2是氟；R3是氢或-NH2；且波浪线指示与DA共价连接的位点，且与其相邻的芳族碳原子是DA与HN进行所述任选环化的位点。
8A.根据实施例1A到7A中任一项所述的配体药物缀合物组合物，其中所述供体-受体单元具有以下结构：
特别是具有以下结构：
其中R4是氢或任选经取代的C1-C4烷基；DA任选地与HN环化，其中所述环化是通过引入的任选经取代的非芳族碳原子或任选经取代的芳族杂原子而与靠近羰基碳(如梭指示)的sp2碳原子进行；波浪线指示与HN共价连接的位点，且与其相邻的碳原子是DA进行所述任选环化的位点；且井号(#)指示与IN共价连接的位点，
或其中所述供体-受体单元具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，特别是具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，其中XD是O、S或NRD，其中氮原子任选地被质子化，且RD是氢或任选经取代的C1-C4烷基；每个R4独立地选自由氢和任选经取代的C1-C4烷基组成的群组，或两个R4与其所连接的氮原子和中间的碳原子一起定义任选经取代的C5-C6杂环基；井号(#)指示与IN共价连接的位点；且波浪线指示与HN共价连接的位点，其中DA任选地返回与HN的相邻位点环化，其中所述环化是从所指示的氮原子开始使得与其键合的R4被共价键置换，或当XD是-NRD时，直接或通过引入的-S(＝O)0-2部分而从XD开始，其中在任一种情况下，RD被键置换。
9A.根据实施例1A到8A中任一项所述的配体药物缀合物组合物，其中HN-DA-具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，其中R4是氢或任选经取代的C1-C4烷基；且波浪线指示与IN共价连接的位点，且其中邻近羰基碳的sp2碳原子是通过引入的任选经取代的非芳族碳原子或任选经取代的芳族杂原子而与HN进行任选环化的位点(如所指示)。
10A.根据实施例1A到9A中任一项所述的配体药物缀合物组合物，其中所述NAMPT尾部单元是或由任选经取代的氨基醇部分构成，其中醇的氧原子是与LO或LR共价连接的位点，分别取决于LO的存在与否，特别是具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，其中R4是氢或任选经取代的C1-C4烷基；波浪线指示与IN共价连接的位点；且井号(#)指示与LO或LR共价连接的位点，这分别取决于LO的存在与否，或其中所述尾部单元是或由任选经取代的苯甲酰胺部分构成，所述苯甲酰胺部分具有提供杂原子的官能团，所述杂原子是与LO或LR共价连接的位点，这分别取决于LO的存在与否，特别是具有以下结构：
其中Xb是-S-、-O-或-NH-，任选经取代；且R4是氢或任选经取代的C1-C4烷基，其中苯甲酰胺部分任选地与IN环化，其中苯甲酰胺部分的酰胺氮是所述环化的位点，使得R4被共价键置换，特别是具有以下结构：
其中波浪线指示与IN共价连接的位点；且井号(#)指示与LO或LR共价连接的位点，这分别取决于LO的存在与否。
11A.根据实施例1A到10A中任一项所述的配体药物缀合物组合物，其中IN是-CH2-(CH2)3-7-CH2-、-CH2-(CH2)3-7-CH2-O-、-CH2-(CH2)3-7-C(＝O)-、-CH2-(CH2)3-7-S(＝O)2-或-CH2-(CH2)3-7-S(＝O)-。
12A.根据实施例11A所述的配体药物缀合物组合物，其中-IN-TN-具有以下结构：
其中Xb是-NH-、-O-或-S-；波浪线指示与DA共价连接的位点；且井号(#)指示与LO或LR共价连接的位点，这分别取决于LO存在与否。
13A.根据实施例1A到12A中任一项所述的配体药物缀合物组合物，其中所述NAMPT药物单元具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，其中井号(#)分别指示与LO或LR共价连接的位点，这分别取决于LO的存在与否。
14A.根据实施例1A到13A中任一项所述的配体药物缀合物组合物，其中L-LR-具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，其中所指示的(#)氮、碳或硫原子是来自所述配体单元；且其中波浪线指示与缀合物结构的其余部分共价连接的位点。
15A.根据实施例1A所述的配体药物缀合物组合物，其中所述组合物由式1和/或式2的结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中S是所述配体单元的硫原子，其在式2中与所指示的琥珀酸酰胺(M3)部分的羧酸官能团的碳原子α或β键合；R6是氢或任选经取代的C1-C6烷基，其在式2中与邻近被L-S-取代的碳的饱和碳原子键合；AO是第二任选的延伸物单元；BU是碱性单元，且Ra2是任选经取代的C1-C12烷基；且
虚线曲线指示任选的环化，因此在不存在所述环化的情况下BU是非环状碱性单元，或在存在所述环化的情况下BU是环化的碱性单元，其中Ra2和BU与两者所连接的碳原子一起定义任选经取代的螺环C3-C20杂环，所述杂环含有BU的仲胺或叔胺官能团的骨架碱性氮原子，其中非环状碱性单元或环状碱性单元的碱性氮原子任选地适当地被氮保护基保护，这取决于碱性氮原子的取代度，或任选地被质子化，特别是具有以下结构：
其中作为A0的[HE]是任选的水解增强单元；下标w是1；W是肽可裂解单元，其中对肽可裂解单元的蛋白酶作用导致所述配体药物缀合物组合物的化合物内的W-J'键断裂，引发从所述配体药物缀合物化合物释放NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物，或
W是具有以下结构的式-Y(W')-的葡萄糖苷酸单元：
其中Su是碳水化合物部分且-E'-表示可被糖苷酶裂解的糖苷键的任选经取代的杂原子，因此Su-E'是W'，且所述葡萄糖苷酸单元结构的其余部分是与W'键合的自我牺牲型间隔单元；J'是独立选择的任选经取代的杂原子；V、Z1、Z2和Z3独立地是＝N-或＝C(R24)-，其中每个R24独立地选自由以下组成的群组：氢和任选经取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基和C2-C12炔基以及卤素、吸电子基团、给电子基团、-E'-Su和-C(R8)(R9)-，条件是存在一个且仅一个-C(R8)(R9)-部分和一个且仅一个-E'-Su部分，其中V、Z1、Z2和Z3中的一个是＝C(R24)-，其中R24是-C(R8)(R9)-，且V、Z1、Z2和Z3中的另一个是＝C(R24)-，其中R24是-E'-Su，条件是所述-C(R8)(R9)-和-E'-Su部分在彼此的邻位或对位；
R8和R9独立地是氢、或任选经取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基或C2-C12炔基、或任选经取代的C6-C20芳基或C5-C20杂芳基，或R8和R9与两者所连接的碳原子一起定义任选经取代的C5-C20碳环；且R'是氢或-NO2、或其它吸电子基团或-OC1-C6烷基或其它给电子基团；且
其中与J'相邻的波浪线指示所述葡萄糖苷酸单元在下标a是1时与A的共价连接位点或在下标a是0时与所指示的LSS或LS一级连接子的共价连接位点；且与-C(R8)(R9)-部分相邻的波浪线指示所述葡萄糖苷酸单元在下标y是2时与Y'的共价连接位点或在下标y是1时与D的共价连接位点，且其余的可变基团保留其先前含义；且其中对于葡萄糖苷酸单元的糖苷酶作用，造成其糖苷键的断裂，引发从所述配体药物缀合物化合物释放所述NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物。
16A.根据实施例15A所述的配体-药物缀合物组合物，其中W是葡萄糖苷酸单元，其中-W-Yy-D具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，其中Xa是来自TN的伯胺或仲胺官能团的氮原子；Xb是来自TN的醇官能团的氧原子或来自TN的硫醇官能团的硫原子，
或-W-Yy-D具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，其中R51、R52和R53独立地是氢、任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的C6-C14芳基或任选经取代的C连接的C3-C8杂芳基，或R51和R52与两者所连接的氮和碳原子一起定义氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或高哌啶杂环，且R53是氢；且R'是氢或-NO2或其它吸电子基团；且其中O*表示来自TN的醇官能团的氧原子，且O'表示可被糖苷酶裂解的O-糖苷键的氧原子，其中所述配体药物缀合物组合物的化合物内的所述裂解，引发从所述配体药物缀合物化合物释放NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或衍生物，或
其中W是肽可裂解单元，其中-Yy-D-具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，其中Xa是来自TN的醇官能团的氧原子或TN的硫醇官能团的硫原子；Xb是来自TN的伯胺或仲胺官能团的氮原子，
或具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，其中R'是氢或-OC1-C6烷基或其它给电子基团；R7、R10和R11独立地是氢、任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的C6-C14芳基或任选经取代的C-连接的C3-C8杂芳基，或R7和R10与两者连接的氮原子和碳原子一起定义氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或高哌啶杂环，且R11是氢；
R45是-CH2OH或-CO2H；O*表示来自TN的醇官能团的氧原子；且J'是与W键合的任选经取代的杂原子，如由波浪线指示，其中所述配体药物缀合物组合物的化合物内的所述键的断裂，引发从所述配体药物缀合物化合物释放NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物。
17A.根据实施例15A所述的配体药物缀合物组合物，其中W是葡萄糖苷酸单元，其中所述组合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中下标P是1、2或3；且下标Q在1到6的范围内，
或由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中Ra2是氢或C1-C6烷基；BU具有-[C(Ra1)(Ra1)]-[C(Ra1)(Ra1)]0-3-N(Ra3)(Ra3)的结构，每个Ra1独立地是氢或任选经取代的C1-C4烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、(C6-C10芳基)-C1-C4烷基-或(C5-C10杂芳基)-C1-C4烷基-，或两个Ra1与其所连接的碳和任何中间的碳一起定义任选经取代的C3-C6环烷基；Ra3独立地是氢、任选经取代的C1-C6烷基，或Ra3与两者所连接的氮原子一起定义C3-C6杂环基，其中碱性氮是骨架原子；且
其中R'是氢或-NO2或其它吸电子基团；R45是-CH2OH或-CO2H；Ra3是-H或任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2，其中RPEG1是C1-C4亚烷基，且RPEG2是-H或C1-C4烷基；且其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化，且其中-O'-表示可被糖苷酶裂解的O-糖苷键的氧原子，其中所述配体药物缀合物组合物的化合物内的所述裂解，引发从所述配体药物缀合物化合物释放NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物，或
其中W是肽可裂解单元，其中所述组合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中下标P是1、2或3；且下标Q在1到6的范围内，
或由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中Ra2是氢或C1-C6烷基；BU具有-[C(Ra1)(Ra1)]-[C(Ra1)(Ra1)]0-3-N(Ra3)(Ra3)的结构，每个Ra1独立地是氢或任选经取代的C1-C4烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、(C6-C10芳基)-C1-C4烷基-或(C5-C10杂芳基)-C1-C4烷基-，或两个Ra1与其所连接的碳和任何中间的碳一起定义任选经取代的C3-C6环烷基；且
其中Ra3是-H或任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2，其中RPEG1是C1-C4亚烷基，且RPEG2是-H或C1-C4烷基；且与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化；且R'是氢或-OC1-C6烷基或其它给电子基团；且其中对于肽可裂解单元的蛋白酶作用裂解W-NH键，其中所述配体药物缀合物组合物的化合物内的所述裂解，引发从所述配体药物缀合物化合物释放NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物。
18A.根据实施例15A所述的配体药物缀合物组合物，其中W是葡萄糖苷酸单元，其中所述组合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中下标P是1、2或3；且下标Q在1到6的范围内，
或由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中Ra2是氢或C1-C6烷基；BU具有-[C(Ra1)(Ra1)]-[C(Ra1)(Ra1)]0-3-N(Ra3)(Ra3)的结构，每个Ra1独立地是氢或任选经取代的C1-C4烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、(C6-C10芳基)-C1-C4烷基-或(C5-C10杂芳基)-C1-C4烷基-，或两个Ra1与其所连接的碳和任何中间的碳一起定义任选经取代的C3-C6环烷基；Ra3独立地是氢、任选经取代的C1-C6烷基，或Ra3与两者所连接的氮原子一起定义C3-C6杂环基，其中碱性氮是骨架原子；且
其中R'是氢或-NO2或其它吸电子基团；R45是-CH2OH或-CO2H；且-O'-表示可被糖苷酶裂解的O-糖苷键的氧原子，其中所述配体药物缀合物组合物的化合物内的所述裂解，引发从所述配体药物缀合物化合物释放NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物。
其中W是肽可裂解单元，其中所述组合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中下标P是1、2或3；下标Q在1到6的范围内，
或由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中Ra2是氢或C1-C6烷基；BU具有-[C(Ra1)(Ra1)]-[C(Ra1)(Ra1)]0-3-N(Ra3)(Ra3)的结构，每个Ra1独立地是氢或任选经取代的C1-C4烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基，(C6-C10芳基)-C1-C4烷基-或(C5-C10杂芳基)-C1-C4烷基-，或两个Ra1与其所连接的碳和任何中间的碳一起定义任选经取代的C3-C6环烷基；Ra3独立地是氢、任选经取代的C1-C6烷基，或Ra3与两者所连接的氮原子一起定义C3-C6杂环基，其中碱性氮为骨架原子；且其中BU的碱性氮原子任选地被质子化；且
其中R'是氢或-OC1-C6烷基或其它给电子基团；Ra3是-H或任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2，其中RPEG1是C1-C4亚烷基，且RPEG2是-H或C1-C4烷基，其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化；且其中对于肽可裂解单元的蛋白酶作用裂解W-NH键，其中所述配体药物缀合物组合物的化合物内的所述裂解，引发从所述配体药物缀合物化合物释放NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物。
19A.根据实施例15A所述的配体-药物缀合物组合物，其中W是葡萄糖苷酸单元，其中所述组合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中R'是氢或-NO2或其它吸电子基团；Ra2是氢或C1-C6烷基，任选地与BU环化，如由虚线曲线指示；BU具有-[C(Ra1)(Ra1)]-[C(Ra1)(Ra1)]0-3-N(Ra3)(Ra3)的结构，其中在不存在与Ra2的环化的情况下，每个Ra1独立地是氢或任选经取代的C1-C4烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、(C6-C10芳基)-C1-C4烷基-或(C5-C10杂芳基)-C1-C4烷基-，或两个Ra1与其所连接的碳和任何中间的碳一起定义任选经取代的C3-C6环烷基；且Ra3独立地是氢、任选经取代的C1-C6烷基，或Ra3与两者所连接的氮原子一起定义C3-C6杂环基，其中碱性氮是骨架原子；且其中BU的碱性氮原子任选地被质子化；且
在存在环化的情况下，Ra1中的一个或Ra3中的一个被Ra2的碳原子上的键置换，其中Ra2是C1-C6烷基，且其余的Ra1和Ra3如前所定义，特别是由以下结构表示：
和/或
或其药学上可接受的盐，更具体地，由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，或特别是由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，且
其中Y'是-Xa-、-O-C(＝O)-Xb-或-OC(＝O)NH-CH2-Xa-，其中Xa或Xb是来自TN，其中-Xa-是O且Xb是-NH-；且R45是-CH2OH或-CO2H；且其中-O'-表示可被糖苷酶裂解的O-糖苷键的氧原子，其中所述配体药物缀合物组合物的化合物内的所述裂解，引发从所述配体药物缀合物化合物释放NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物，或
其中W是肽可裂解单元，其中所述组合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中R'是氢或-OC1-C6烷基或其它给电子基团；Ra2是氢或C1-C6烷基，任选地与BU环化，如虚线曲线所指示；BU具有-[C(Ra1)(Ra1)]-[C(Ra1)(Ra1)]0-3-N(Ra3)(Ra3)的结构，
其中在不存在与的Ra2环化的情况下，每个Ra1独立地是氢或任选经取代的C1-C4烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、(C6-C10芳基)-C1-C4烷基-或(C5-C10杂芳基)-C1-C4烷基-，或两个Ra1与其所连接的碳和任何中间的碳一起定义任选经取代的C3-C6环烷基；且Ra3独立地是氢、任选经取代的C1-C6烷基，或Ra3与两者所连接的氮原子一起定义C3-C6杂环基，其中碱性氮是骨架原子；且其中BU的碱性氮原子任选被质子化，且
在存在环化的情况下，Ra1中的一个或Ra3中的一个被Ra2的碳原子上的键置换，其中Ra2是C1-C6烷基，且其余的Ra1和Ra3如前所定义，特别是由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，更具体地说，由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，或
特别是由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐；且其中Y'是-Xa-、-O-C(＝O)-Xb-或-OC(＝O)NH-CH2-Xa-，其中Xa和Xb是来自TN，其中-Xa-是O且Xb是-NH-；且R'是氢或-OC1-C6烷基或其它给电子基团，其中对于肽可裂解单元的蛋白酶作用裂解W-NH键，其中所述配体药物缀合物组合物的化合物内的裂解引发从所述配体药物缀合物化合物释放NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物。
20A.根据实施例1A到19A中任一项所述的配体-药物缀合物组合物，其中W是肽可裂解单元，所述单元由二肽构成，其中所述二肽提供调节性蛋白酶或溶酶体蛋白酶的识别位点，以便所述蛋白酶裂解W-J'键或在J'是所述配体药物缀合物组合物的化合物内的-NH时的W-NH键，从而引发从所述配体药物缀合物化合物释放所述NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物。
21A.根据实施例20A所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述W具有以下结构：
其中R34是苯甲基、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、-CH(OH)CH3，或具有的结构，其中
星号指示与二肽主链的共价连接位点；且R35是甲基、-(CH2)4-NH2、-(CH2)3NH(C＝O)NH2、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2或-(CH2)2CO2H；且其中波浪线指示所述二肽在表示所述配体-药物缀合物组合物的结构中的共价连接点，
特别地说，W是选自由以下组成的群组：-Phe-Lys-、-Val-Ala-、-Val-Lys-、-Ala-Lys-、-Val-Cit-、-Phe-Cit-、-Leu-Cit-、-Ile-Cit-、-Phe-Arg-和-Trp-Cit-，其中Cit是瓜氨酸。
22A.根据权利要求1A到21A中任一项所述的配体-药物缀合物组合物，其中A或其亚基是-LP(PEG)-，其中-LP-或其亚基是任选经取代的氨基链烷二酸、二氨基链烷酸、硫取代的链烷二酸、硫取代的氨基链烷酸、二氨基烷醇、氨基烷二醇、羟基取代的链烷二酸、羟基取代的氨基链烷酸或硫取代的氨基烷醇残基，其中所取代的硫呈被还原或被氧化形式，或-LP-或其亚基是赖氨酸、精氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、鸟氨酸、瓜氨酸、半胱氨酸、高半胱氨酸、青霉胺、苏氨酸、丝氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、酪氨酸、组氨酸或色氨酸的氨基酸残基，其中所述氨基酸呈D-或L-构型，或
其中-LP(PEG)-具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，其中下标v是1到4的整数；XLP是选自由以下组成的群组：-O-、-NRLP-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-C(＝O)N(RLP)-、-N(RLP)C(＝O)N(RLP)-、-N(RLP)C(＝NRLP)N(RLP)-和C3-C8杂环基，特别是-O-、-NH、-S-和-C(＝O)-；其中每个RLP独立地选自由氢和任选经取代的C1-C6烷基组成的群组，或RLP中的两个与其所连接的碳原子和其中间原子一起定义C5-C6杂环，且任何其余的RLP如先前所定义；Ar是任选经取代的C6-C10亚芳基或C5-C10亚杂芳基；
每个RE和RF独立地选自由以下组成的群组：-H、任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的C2-C6亚烷基、任选经取代的C6-C10亚芳基和任选经取代的C5-C10亚杂芳基，特别是氢和C1-C4烷基，或RE和RF与两者所连接的碳原子一起定义任选经取代的螺C3-C6碳环，或来自相邻碳原子的RE和RF与这些原子和任何中间的碳原子一起定义任选经取代的C5-C6碳环，其中任何其余的RE和RF如先前所定义，或其中-[C(RE)(RF)]v-XLP-的侧链由天然或非天然氨基酸侧链提供；且其中波浪线指示在缀合物结构的其余部分内共价连接的位点，
特别是具有由以下表示的PEG单元：
其中波浪线指示与平行连接物单元(LP)的XLP连接的位点；下标n'独立地在1到72的范围内；RPEG1是任选的PEG连接单元；RPEG2是PEG封端单元；且RPEG3是PEG偶联单元，或具有结构是以下的XLP-PEG：
其中下标n'是8、12或24，且RPEG2是H或-CH3。
23A.根据权利要求1A到22A中任一项所述的配体-药物缀合物组合物，其中A或其亚基具有式(3)或式(4)的结构：
其中波浪线指示所述组合物结构内的共价连接；其中K和L'独立地是C、N、O或S，条件是当K或L'是O或S时，K上的R41和R42或L'上的R43和R44不存在，且当K或L'是N时，K上的R41、R42中的一个或L'上的R42、R43中的一个不存在，且条件是没有两个相邻的L'被独立地选为N、O或S；其中下标e和f是0到12范围内的独立选择的整数，且下标g是1到12范围内的整数；
其中G是氢、任选经取代的C1-C6烷基、-OH、-ORPR、-CO2H、CO2RPR，其中RPR是合适的保护基，或G是-N(RPR)(RPR)，其中RPR独立地是保护基或RPR一起形成合适的保护基，或G是-N(R45)(R46)，其中R45、R46中的一个是氢或RPR，其中RPR是合适的保护基，且另一个是氢或任选经取代的C1-C6烷基；
R38是氢或任选经取代的C1-C6烷基；R39到R44独立地选自由氢、任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的芳基和任选经取代的杂芳基组成的群组，或R39、R40与两者所连接的碳原子一起，或当K是碳原子时，R41、R42与两者所连接的K一起，定义C3-C6碳环，且R41到R44如本文中所定义，或当L'是碳原子时，R43、R44与两者所连接的L'一起定义C3-C6碳环，且R39到R42如本文中所定义，或R40和R41、或R40和R43、或R41和R43与其所连接的碳原子或杂原子以及插入那些碳原子和/或杂原子之间的原子一起定义C5-C6碳环或C5-C6杂环，且R39、R44以及R40到R43的其余部分如本文中所定义，条件是当K是O或S时，R41和R42不存在，且当K是N时，R41、R42中的一个不存在，且当L'是O或S时，R43和R44不存在，且当L'是N时，R43、R44中的一个不存在，或
A或其亚基是α-氨基、β-氨基或另一种含胺酸残基，
特别的是，其中式(3)或式(4)具有式(3a)或式(4a)的结构：
其中下标e和f独立地是0或1。24A.根据实施例1A到23A中任一项所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述配体单元是抗体或其抗原结合片段，从而定义抗体药物缀合物(ADC)的抗体配体单元，
其中所述抗体配体单元靶向的抗原是异常细胞的可接近的细胞表面抗原，当与组合物的ADC化合物结合时能够细胞内化，且与远离所述异常细胞位点的正常细胞相比，以更大的拷贝数存在于异常细胞上，或是异常细胞附近的血管上皮细胞的可接近的细胞表面抗原，其中所述抗原能够细胞内化结合的ADC，且与远离所述异常细胞位点的正常上皮细胞相比，以更大的拷贝数存在于所述细胞上。
25A.根据实施例24A所述的配体药物缀合物组合物，其中下标p是约2、约4或约8。
26A.根据实施例15A到19A中任一项所述的配体药物缀合物组合物，其中与所述缀合物结构的药物连接子部分的琥珀酰亚胺(M2)或琥珀酸酰胺(M3)部分连接的硫原子是抗体或其抗原结合片段的硫原子，从而定义抗体配体单元，其中与琥珀酸(M2)部分或琥珀酸酰胺(M3)部分键合的所述抗体配体单元的硫原子是抗体或其抗原结合片段天然存在的半胱氨酸残基的硫原子，或是抗体或其抗原结合片段的重链或轻链中引入的半胱氨酸残基的硫原子。
27A.根据实施例1A所述的配体药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，或
所述组合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，或
所述组合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，特别由以下表示：
或其药学上可接受的盐，
其中下标a是1，且A是氨基酸残基；BU是非环状碱性单元，因此没有虚线曲线，且Ra2是氢，或者BU与呈C1-C6烷基形式的Ra2和两者所连接的碳原子一起定义环状碱性单元，以使得虚线曲线存在；且R'是氢或-NO2，
更特别是：
或其药学上可接受的盐，或由以下表示：
和/或
或其药学上可接受的盐，其中L是抗体，从而定义抗体药物缀合物(ADC)的抗体配体单元，且S是所述抗体的硫原子，其中所述抗体是单克隆抗体或嵌合体抗体。
28A.一种制剂，其包括根据实施例1A到27A中任一项所述的配体药物缀合物组合物和至少一种、两种、三种或更多种赋形剂，尤其其中所述制剂是药学上可接受的制剂或其前体，特别是其中药学上可接受的制剂前体是适合作为向有需要的个体静脉内注射的溶液重构的固体，或药学上可接受的制剂是适合于向有需要的个体静脉内注射的液体，更具体地说，其中所述配体药物缀合物组合物以治疗过度增殖疾病或病状的有效量存在。
29A.一种治疗过度增殖疾病或病状的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的根据权利要求1到13、15到19和27中任一项所述的配体药物缀合物组合物的步骤，所述个体患有所述疾病或病状，特别是患有癌症，更特别是白血病或淋巴瘤。
30A.一种抑制肿瘤细胞或癌细胞增殖或引起肿瘤细胞或癌细胞凋亡的方法，所述方法是通过将所述细胞暴露于有效量的根据实施例1A到27A中任一项所述的配体药物缀合物组合物或其化合物。
31A.一种药物连接子化合物，其中所述药物连接子化合物由以下结构表示：
或其盐，其中LR是具有官能团的一级连接子，所述官能团能够与靶向剂相互作用以形成与对应于或并入配体药物缀合物组合物中的靶向剂的配体单元的共价键；
D是NAMPT药物单元，其由以下通式结构表示：
或其盐，其中波浪线指示与LO共价连接的位点，如所指示，所述LO是任选的二级连接子，或与LR共价连接的位点，这分别取决于LO的存在与否；
HN是NAMPT头部单元，其中所述NAMPT头部单元是任选经取代的C5-C24杂芳基或部分芳族C9-C24杂环基，其中C5-C24杂芳基或部分芳族C9-C24杂环基由任选经取代的5-或6-元含氮杂芳环系统组成，所述杂芳环系统对应于烟酰胺的杂环，且当从所述组合物的配体药物缀合物化合物释放所述NAMPT药物单元作为NAMPT抑制剂(NAMPTi)化合物或其衍生物时，能够在其烟酰胺单核苷酸结合位点与能酶促NAMPT同二聚体相互作用；
DA是供体-受体单元，其中所述供体-受体单元是或由氢键供体或受体官能团构成，且与5元含氮杂芳环系统的2或3位或6元含氮杂芳环系统的3或4位的碳骨架原子键合，其中通过引入的任选经取代的非芳族碳原子或任选经取代的氮、氧或硫原子，DA返回与6元含氮杂芳环系统的相邻骨架碳原子进行任选形式环化，得到部分芳族或全芳族稠合的6,5-或6,6-环系统，其中DA的所述键与所述5或6元含氮杂芳环系统的骨架氮原子有关，且其中与所述6元含氮杂芳环系统的相邻碳原子的所述形式环化大体上保留在不存在所述环化的情况下，DA的供体或受体官能团的氢键键合能力；
IN是相互连接单元，其中所述相互连接单元是以下或由以下构成：-X1-[C(＝O)]0,1-、-X1-S(＝O)1,2-、-X2-C6-C24亚芳基-[C(＝O)]0,1-、-X2-C6-C24亚芳基-[S(＝O)1,2]0,1、-X2-C6-C24亚芳基-O-、-X2-C5-C24亚杂芳基-[C(＝O)0,1]-、-X2-C5-C24亚杂芳基-[S(＝O)1,2]0,1、-X2-C5-C24亚杂芳基-O-或-X2-C3-C20杂环基-[C(＝O)0,1]-，其中亚芳基、亚杂芳基和杂环基任选地经取代；X1是任选经取代的C5-C7亚烷基；X2不存在或是任选经取代的C1-C4亚烷基；
TN是NAMPT尾部单元，其中所述NAMPT尾部单元是或由任选经取代的氨基-醇残基或羧酸-醇残基构成，-O-或其任选经取代的氮是与LO或LR的共价连接位点，这取决于LO的存在与否，或TN是或由任选经取代的苯甲酰胺部分构成，其酰胺氮原子与IN键合，其中所述原子返回与IN或TN的其余部分任选的环化，且其芳环至少被羟基、硫醇或氨基残基取代，其位置相对于在连接酰胺羰基碳原子的位置的3或4位的-O-、-S-或任选经取代的氮是与LO或LR共价连接的位点，这取决于LO的存在与否，或TN是或由任选经取代的芳基或联芳基部分构成，其芳族骨架原子与IN或与TN的其余部分键合，且其中其芳环至少经羟基、硫醇或氨基取代，-O-、-S-或其任选经取代的氮是与LO或LR共价连接的位点，这取决于LO的存在与否；且其中TN或其余部分与IN键合，其中所述其余部分是任选经取代的C2-C7亚杂烷基或任选经取代的C5-C6杂环基，
下标a和b独立地是0或1，分别指示不存在或存在A或B；下标n是1、2、3或4；A是第一任选的延伸物；且当下标b是1且下标n是2、3或4时，B是分支单元，或当下标n是1时，B不存在，从而下标b是0，其中A和B中的每一个是独立选择的单个单元或任选地由以下构成或组成：至少两个、三个或四个独立选择的亚基；
下标y是0、1或2，分别指示不存在或存在一个或两个Y；Y是间隔单元，条件是当下标y是1时，Y是与选自由-O-、-S-和任选经取代的氮组成的群组的TN的任选经取代杂原子共价连接的间隔单元；且条件是当下标y是2从而Yy是-Y-Y'-时，则Y是第一个间隔单元，且Y'是由TN的任选经取代的杂原子构成的官能团，或Y'是第二个间隔单元；且
下标w是0或1，分别指示W不存在或存在；其中当下标w是1时，W是肽可裂解单元或式-Y(W')-的葡萄糖苷酸单元，其中W'表示通过任选经取代的杂原子与Y糖苷键合的碳水化合物部分，条件是要求与W键合的Y是第一自我牺牲型间隔单元；下标y是0、1或2，条件是当W是葡萄糖苷酸单元时，下标y是1或2，在这种情况下，下标y包括所需的自我牺牲型间隔单元；且其中当下标w是1时，其指示存在可裂解单元，在药物连接子化合物中或在配体药物缀合物化合物或由所述药物连接子化合物制备的N-乙酰基-半胱氨酸(NAC)缀合物的药物连接子部分中的所述单元的酶促或非酶促裂解，引发从其释放NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或衍生物，且当下标w是0时，其指示不存在可裂解单元，
其中，当存在LO时，所指示的LR与LO部分之间的键的酶促或非酶促裂解，或当不存在LO时，LR与D之间的键的酶促或非酶促裂解，引发从所述药物连接子化合物或所述药物连接子部分或NAC缀合物释放NAMPT药物单元的释放作为NAMPTi化合物或其衍生物。
32A.根据实施例31A所述的药物连接子化合物，其中所述NAMPT头部(HN)单元是吡啶模拟物。
33A.根据实施例31A或32A所述的药物连接子化合物，其中所述供体受体(DA)单元由任选经取代的酰胺官能团或其生物电子等排体构成。
34A.根据实施例31A所述的药物连接子化合物，其中HN-DA是烟酰胺模拟物。
35A.根据实施例31A所述的药物连接子化合物，其中HN的6元含氮杂芳环系统是吡啶的系统，其中通过引入的芳族氧、硫或任选经取代的氮原子，DA返回与所述吡啶芳环系统进行任选环化，使得HN含有6-5稠合芳环系统。
36A.根据实施例31A所述的药物连接子化合物，其中能酶促NAMPT同二聚体的NAMPT同二聚体中的每一个具有NCBI参考序列NP_005737.1的氨基酸序列。
37A.根据实施例31A到36A中任一项所述的药物连接子化合物，其中所述NAMPT头部单元具有以下结构：
或其盐，特别是具有以下结构：
或其盐，其中R1是氢、-NH2或氯；R2是氟；R3是氢或-NH2；且波浪线指示与DA共价连接的位点，且与其相邻的芳族碳原子是DA与HN进行所述任选环化的位点。
38A.根据实施例31A到37A中任一项所述的药物连接子化合物，其中所述供体-受体单元具有以下结构：
特别是具有以下结构：
其中R4是氢或任选经取代的C1-C4烷基；DA任选地与HN环化，其中所述环化是通过引入的任选经取代的非芳族碳原子或任选经取代的芳族杂原子而与靠近羰基碳(如所指示)的sp2碳原子进行；波浪线指示与HN共价连接的位点，且与其相邻的碳原子是DA进行所述任选环化的位点；且井号(#)指示与IN共价连接的位点，或
其中所述供体-受体单元具有以下结构：
或其盐，特别是具有以下结构：
或其盐，其中XD是O、S或NRD，其中氮原子任选地被质子化，且RD是氢或任选经取代的C1-C4烷基；每个R4独立地选自由氢和任选经取代的C1-C4烷基组成的群组，或两个R4与其所连接的氮原子和中间的碳原子一起定义任选经取代的C5-C6杂环基；井号(#)指示与IN共价连接的位点；且波浪线指示与HN共价连接的位点，其中DA任选地返回与HN的相邻位点环化，其中所述环化是从所指示的氮原子开始使得与其键合的R4被共价键置换，或当XD是-NRD时，直接或通过引入的-S(＝O)0-2部分而从XD开始，其中在任一种情况下，RD被键置换。
39.根据实施例31A到36A中任一项所述的药物连接子化合物，其中HN-DA-具有以下结构：
或其盐，其中R4是氢或任选经取代的C1-C4烷基；且波浪线指示与IN共价连接的位点，且其中邻近羰基碳的sp2碳原子是通过引入的任选经取代的非芳族碳原子或任选经取代的芳族杂原子，而与HN进行任选环化的位点(如所指示)。
40.根据实施例31A到39A中任一项所述的药物连接子化合物，其中所述NAMPT尾部单元是或由任选经取代的氨基醇部分构成，其中醇的氧原子是与LO或LR共价连接的位点，分别取决于LO的存在与否，特别是具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，其中R4是氢或任选经取代的C1-C4烷基；波浪线指示与IN共价连接的位点；且井号(#)指示与LO或LR共价连接的位点，这分别取决于LO的存在与否，或
其中所述尾部单元是或由具有官能团的任选经取代的苯甲酰胺部分构成，所述官能团提供杂原子，所述杂原子是与LO或LR共价连接的位点，这分别取决于LO的存在与否，特别是具有以下结构：
其中Xb是-S-、-O-或-NH-，任选经取代；且R4是氢或任选经取代的C1-C4烷基，其中苯甲酰胺部分任选地与IN环化，其中苯甲酰胺部分的酰胺氮是所述环化的位点，使得R4被共价键置换，特别是具有以下结构：
其中波浪线指示与IN共价连接的位点；井号(#)指示与LO或LR共价连接的位点，这分别取决于LO的存在与否。
41.根据实施例31A到40A中任一项所述的药物连接子化合物，其中IN是-CH2-(CH2)3-7-CH2-、-CH2-(CH2)3-7-CH2-O-、-CH2-(CH2)3-7-C(＝O)-、-CH2-(CH2)3-7-S(＝O)2-或-CH2-(CH2)3-7-S(＝O)-。
42.根据实施例31A到39A中任一项所述的药物连接子化合物，其中-IN-TN-具有以下结构：
其中Xb是-NH-、-O-或-S-；波浪线指示与DA共价连接的位点；且井号(#)指示与LO或LR共价连接的位点，这分别取决于LO的存在与否。
43A.根据实施例31A所述的药物连接子化合物，其中所述NAMPT药物单元具有以下结构：
或其盐，其中井号(#)指示与LO或LR共价连接的位点，这分别取决于LO的存在与否。
44A.根据实施例31A所述的药物连接子化合物，其中所述药物连接子化合物由以下结构表示：
或其盐，其中R6是氢或任选经取代的C1-C6烷基，其在式2中与邻近被L-S-取代的碳的饱和碳原子键合；AO是第二任选的延伸物单元；BU是碱性单元且Ra2是任选经取代的C1-C12烷基；且虚线曲线指示任选的环化，因此在不存在所述环化的情况下，BU是非环状碱性单元，或在存在所述环化的情况下，BU是环化的碱性单元，其中Ra2和BU与两者所连接的碳原子一起定义任选经取代的螺环C3-C20杂环，所述杂环含有BU的仲胺或叔胺官能团的骨架碱性氮原子，其中所述非环状碱性单元或环状碱性单元的碱性氮原子任选地适当地受到氮保护基保护，这取决于碱性氮原子的取代度，或任选地被质子化，
特别是具有以下结构：
其中作为AO的[HE]是任选的水解增强单元；下标w是1；W是肽可裂解单元，其中对于肽可裂解单元的蛋白酶作用，导致所述药物连接子化合物内、或来自所述配体药物缀合物化合物的所述药物连接子部分或由所述药物连接子化合物制备的N-乙酰半胱氨酸(NAC)缀合物的W-J'键的断裂，引发从所述配体药物缀合物化合物释放所述NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物，或
W是具有以下结构的式-Y(W')-的葡萄糖苷酸单元：
其中Su是碳水化合物部分，且-E'-表示可被糖苷酶裂解的糖苷键的任选经取代的杂原子，因此Su-E'是W'，且所述葡萄糖苷酸单元结构的其余部分是与W'键合的自我牺牲型间隔单元；J'是独立选择的杂原子，任选经取代；
V、Z1、Z2和Z3独立地是＝N-或＝C(R24)-，其中每个R24独立地选自由以下组成的群组：氢和任选经取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基和C2-C12炔基、和卤素、吸电子基团、给电子基团、-E'-Su和-C(R8)(R9)-，条件是存在一个且仅一个-C(R8)(R9)-部分和一个且仅一个-E'-Su部分，其中V、Z1、Z2和Z3中的一个是＝C(R24)-，其中R24是-C(R8)(R9)-，且V、Z1、Z2和Z3中的另一个是＝C(R24)-，其中R24是-E'-Su，条件是所述-C(R8)(R9)-和-E'-Su部分在彼此的邻位或对位；
R8和R9独立地是氢、或任选经取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基或C2-C12炔基、或任选经取代的C6-C20芳基或C5-C20杂芳基，或R8和R9与两者所连接的碳原子一起定义任选经取代的C5-C20碳环；且R'是氢或-NO2、或其它吸电子基团或-OC1-C6烷基或其它给电子基团；且
其中与J'相邻的波浪线指示所述葡萄糖苷酸单元在下标a是1时与A的共价连接位点或在下标a是0时与所指示的LSS或LS一级连接子的共价连接位点；且与所述-C(R8)(R9)-部分相邻的波浪线指示所述葡萄糖苷酸单元在下标y是2时与Y'的共价连接位点或在下标y是1时与D的共价连接位点，且其余的可变基团保留其先前含义；
且其中对于葡萄糖苷酸单元的糖苷酶作用，造成其糖苷键裂解，引发从所述药物连接子化合物或从所述配体药物缀合物化合物的药物连接子部分或由所述药物连接子化合物制备的N-乙酰基-半胱氨酸(NAC)缀合物释放所述NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物。
45A.根据实施例44A所述的药物连接子化合物，其中W是葡萄糖苷酸单元，其中-W-Yy-D具有以下结构：
或其盐，其中Xa是来自TN的伯胺或仲胺官能团的氮原子；Xb是来自TN的醇官能团的氧原子或来自TN的硫醇官能团的硫原子，
或-W-Yy-D具有以下结构：
或其盐，R51、R52和R53独立地是氢、任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的C6-C14芳基或任选经取代的C-连接的C3-C8杂芳基，或R51和R52与两者连接的氮原子和碳原子一起定义氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或高哌啶杂环，且R53是氢；且R'是氢或-NO2或其它吸电子基团；且
O*表示来自TN的醇官能团的氧原子，且O'表示可被糖苷酶裂解的O-糖苷键的氧原子，其中所述裂解引发从所述药物连接子化合物或从所述配体药物缀合物的药物连接子部分或由所述药物连接子化合物制备的N-乙酰半胱氨酸(NAC)缀合物，释放所述NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或衍生物，
或其中W是肽可裂解单元，其中-Yy-D-具有以下结构：
或其盐，其中Xa是来自TN的醇官能团的氧原子或来自TN的硫醇官能团的硫原子；Xb是来自TN的伯胺或仲胺官能团的氮原子，
或具有以下结构：
或其盐，其中R'是氢或-OC1-C6烷基或其它给电子基团；R7、R10和R11独立地是氢、任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的C6-C14芳基或任选经取代的C-连接的C3-C8杂芳基，或R7和R10与两者连接的氮原子和碳原子一起定义氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或高哌啶杂环，且R11是氢；且R45是-CH2OH或-CO2H；
O*表示来自TN的醇官能团的氧原子；且J'是与W键合的任选经取代的杂原子，如由波浪线指示，其中所述键的断裂引发从所述药物连接子化合物或从所述配体药物缀合物的所述药物连接子部分或由所述药物连接子化合物制备的N-乙酰半胱氨酸(NAC)缀合物，释放所述NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或衍生物。
46A.根据实施例44A所述的药物连接子化合物，其中W是葡萄糖苷酸单元，其中所述药物连接子化合物由以下结构表示：
或其盐，其中下标P是1、2或3；且下标Q在1到6的范围内，或由以下结构表示：
或其盐，其中Ra2是氢或C1-C6烷基；BU具有-[C(Ra1)(Ra1)]-[C(Ra1)(Ra1)]0-3-N(Ra3)(Ra3)的结构，每个Ra1独立地是氢或任选经取代的C1-C4烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、(C6-C10芳基)-C1-C4烷基-或(C5-C10杂芳基)-C1-C4烷基-，或两个Ra1与其所连接的碳和任何中间的碳一起定义任选经取代的C3-C6环烷基；Ra3独立地是氢、任选经取代的C1-C6烷基，或Ra3与两者所连接的氮原子一起定义C3-C6杂环基，其中碱性氮是骨架原子；且
其中R'是氢或-NO2或其它吸电子基团；R45是-CH2OH或-CO2H；Ra3是-H或任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2，其中RPEG1是C1-C4亚烷基，且RPEG2是-H或C1-C4烷基，其中与Ra3键合的碱性氮原子任选被质子化，且其中-O'-表示可被糖苷酶裂解的O-糖苷键的氧杂原子，其中其内的所述裂解引发从所述药物连接子化合物或从所述配体药物缀合物化合物的所述药物连接子部分或由所述药物连接子化合物制备的N-乙酰基-半胱氨酸(NAC)缀合物，释放所述NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或衍生物，或
其中W是肽可裂解单元，其中所述组合物由以下结构表示：
或其盐，其中下标P是1、2或3；且下标Q在1到6的范围内，或由以下结构表示：
或其盐，其中Ra2是氢或C1-C6烷基；BU具有-[C(Ra1)(Ra1)]-[C(Ra1)(Ra1)]0-3-N(Ra3)(Ra3)的结构，每个Ra1独立地是氢或任选经取代的C1-C4烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、(C6-C10芳基)-C1-C4烷基-或(C5-C10杂芳基)-C1-C4烷基-，或两个Ra1与其所连接的碳和任何中间的碳一起定义任选经取代的C3-C6环烷基；且
其中Ra3是-H、或任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2，其中RPEG1是C1-C4亚烷基，且RPEG2是-H或C1-C4烷基；且当Ra3中的一个或两个是氢时，与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化或任选地被合适的氮保护基团保护；且R'是氢或-OC1-C6烷基或其它给电子基团；且其中对于肽可裂解单元的蛋白酶作用裂解W-NH键，其中所述裂解引发从所述药物连接子化合物或从所述配体药物缀合物的所述药物连接子部分或由所述药物连接子化合物制备的N-乙酰半胱氨酸(NAC)缀合物，释放所述NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或衍生物。
47A.根据实施例44A所述的药物连接子化合物，其中W是葡萄糖苷酸单元，其中所述药物连接子化合物由以下结构表示：
或其盐，其中下标P是1、2或3；且下标Q在1到6的范围内，或由以下结构表示：
或其盐，其中Ra2是氢或C1-C6烷基；BU具有-[C(Ra1)(Ra1)]-[C(Ra1)(Ra1)]0-3-N(Ra3)(Ra3)的结构，每个Ra1独立地是氢或任选经取代的C1-C4烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、(C6-C10芳基)-C1-C4烷基-或(C5-C10杂芳基)-C1-C4烷基-，或两个Ra1与其所连接的碳和任何中间的碳一起定义任选经取代的C3-C6环烷基；Ra3独立地是氢、任选经取代的C1-C6烷基，或Ra3与两者所连接的氮原子一起定义C3-C6杂环基，其中碱性氮是骨架原子；且
其中R'是氢或-NO2或其它吸电子基团；R45是-CH2OH或-CO2H；且-O'-表示可被糖苷酶裂解的O-糖苷键的氧原子，其中所述裂解引发从所述药物连接子化合物或从所述配体药物缀合物的所述药物连接子部分或由所述药物连接子化合物制备的N-乙酰半胱氨酸(NAC)缀合物，释放NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物，或
其中W是肽可裂解单元，其中所述药物连接子化合物由以下结构表示：
或其盐，其中下标P是1、2或3；下标Q在1到6的范围内，或由以下结构表示：
其中Ra2是氢或C1-C6烷基；BU具有-[C(Ra1)(Ra1)]-[C(Ra1)(Ra1)]0-3-N(Ra3)(Ra3)的结构，每个Ra1独立地是氢或任选经取代的C1-C4烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、(C6-C10芳基)-C1-C4烷基-或(C5-C10杂芳基)-C1-C4烷基-，或两个Ra1与其所连接的碳和任何中间的碳一起定义任选经取代的C3-C6环烷基；Ra3独立地是氢、任选经取代的C1-C6烷基，或Ra3与两者所连接的氮原子一起定义C3-C6杂环基，其中碱性氮是骨架原子；其中BU的碱性氮原子任选被质子化；且
其中R'是氢或-OC1-C6烷基或其它给电子基团；Ra3是-H或任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2，其中RPEG1是C1-C4亚烷基，且RPEG2是-H或C1-C4烷基，其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化；且其中对肽可裂解单元的蛋白酶作用裂解W-NH键，其中所述裂解引发从所述药物连接子化合物或从所述配体药物缀合物化合物的所述药物连接子部分或由所述药物连接子化合物制备的N-乙酰基-半胱氨酸(NAC)缀合物，释放NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物。
48A.根据实施例44A所述的药物连接子化合物，其中W是葡萄糖苷酸单元，其中所述药物连接子化合物由以下结构表示：
或其盐，其中R'是氢或-NO2或其它吸电子基团；Ra2是氢或C1-C6烷基，任选地与BU环化，如虚线曲线所指示，BU具有-[C(Ra1)(Ra1)]-[C(Ra1)(Ra1)]0-3-N(Ra3)(Ra3)的结构，其中在不存在与Ra2的环化的情况下，每个Ra1独立地是氢或任选经取代的C1-C4烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、(C6-C10芳基)-C1-C4烷基-或(C5-C10杂芳基)-C1-C4烷基-，或两个Ra1与其所连接的碳和任何中间的碳一起定义任选经取代的C3-C6环烷基；且
Ra3独立地是氢、任选经取代的C1-C6烷基，或Ra3与两者所连接的氮原子一起定义C3-C6杂环基，其中碱性氮为骨架原子；且其中BU的碱性氮原子任选地被质子化，和
在存在环化的情况下，Ra1中的一个或Ra3中的一个被Ra2的碳原子上的键置换，其中Ra2是C1-C6烷基，且其余的Ra1和Ra3如前所定义，特别是由以下结构表示：
或其盐，更具体地，由以下结构表示：
或其盐，或特别是由以下结构表示：
或其盐，且其中Y'是-Xa-、-O-C(＝O)-Xb-或-OC(＝O)NH-CH2-Xa-，其中Xa或Xb是来自TN，其中-Xa-是O且Xb是-NH-；且R45是-CH2OH或-CO2H；且其中-O'-表示可被糖苷酶裂解的O-糖苷键的氧原子，其中所述裂解引发从所述药物连接子化合物或从所述配体药物缀合物的所述药物连接子部分或由所述药物连接子化合物制备的N-乙酰半胱氨酸(NAC)缀合物，释放NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物，或
其中W是肽可裂解单元，其中所述药物连接子化合物由以下结构表示：
或其盐，其中R'是氢或-OC1-C6烷基或其它给电子基团；Ra2是氢或C1-C6烷基，任选地与BU环化，如虚线曲线所指示；BU具有-[C(Ra1)(Ra1)]-[C(Ra1)(Ra1)]0-3-N(Ra3)(Ra3)的结构，
其中在不存在与的Ra2环化的情况下，每个Ra1独立地是氢或任选经取代的C1-C4烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、(C6-C10芳基)-C1-C4烷基-或(C5-C10杂芳基)-C1-C4烷基-，或两个Ra1与其所连接的碳和任何中间的碳一起定义任选经取代的C3-C6环烷基；且Ra3独立地是氢、任选经取代的C1-C6烷基，或Ra3与两者所连接的氮原子一起定义C3-C6杂环基，其中碱性氮是骨架原子；且其中BU的碱性氮原子任选被质子化，且
在存在环化的情况下，Ra1中的一个或Ra3中的一个被Ra2的碳原子上的键置换，其中Ra2是C1-C6烷基，且其余的Ra1和Ra3如前所定义，特别是由以下结构表示：
或其盐，更具体地说，由以下结构表示：
或其盐，或特别是由以下结构表示：
或其盐；且其中Y'是-Xa-、-O-C(＝O)-Xb-或-OC(＝O)NH-CH2-Xa-，其中Xa和Xb是来自TN，其中-Xa-是O且Xb是-NH-；且R'是氢或-OC1-C6烷基或其它给电子基团，其中对于肽可裂解单元的蛋白酶作用裂解W-NH键，其中所述裂解引发从所述药物连接子化合物或从所述配体药物缀合物的所述药物连接子部分或由所述药物连接子化合物制备的N-乙酰半胱氨酸(NAC)缀合物，释放NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物。
49A.根据实施例31A到48A中任一项所述的药物连接子化合物，其中W是肽可裂解单元，所述单元由二肽构成，其中所述二肽提供调节性蛋白酶或溶酶体蛋白酶的识别位点，以便所述蛋白酶裂解W-J'键或在J'是所述药物连接子化合物内或所述配体药物缀合物化合物的所述药物连接子部分或由所述药物连接子化合物制备的N-乙酰基-半胱氨酸(NAC)缀合物内的-NH时的W-NH键，从而引发从所述药物连接子化合物、药物连接子部分或NAC缀合物释放所述NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或衍生物。
50A.根据权利要求4A9所述的药物连接子化合物，其中所述W具有以下结构：
其中R34是苯甲基、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、-CH(OH)CH3，或具有的结构，其中星号指示与所述二肽主链共价连接的位点；且
R35是甲基、-(CH2)4-NH2、-(CH2)3NH(C＝O)NH2、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2或-(CH2)2CO2H；且其中波浪线指示所述二肽在表示所述配体-药物缀合物组合物的结构中的共价连接点，
特别地说，W是选自由以下组成的群组：-Phe-Lys-、-Val-Ala-、-Val-Lys-、-Ala-Lys-、-Val-Cit-、-Phe-Cit-、-Leu-Cit-、-Ile-Cit-、-Phe-Arg-和-Trp-Cit-，其中Cit是瓜氨酸。
51A.根据实施例31A到50A中任一项所述的药物连接子化合物，其中A或其亚基是-LP(PEG)-，其中-LP-或其亚基是任选经取代的氨基链烷二酸、二氨基链烷酸、硫取代的链烷二酸、硫取代的氨基链烷酸、二氨基烷醇、氨基烷二醇、羟基取代的链烷二酸、羟基取代的氨基链烷酸或硫取代的氨基烷醇残基，其中所取代的硫呈被还原或被氧化形式，或-LP-或其亚基是赖氨酸、精氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、鸟氨酸、瓜氨酸、半胱氨酸、高半胱氨酸、青霉胺、苏氨酸、丝氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、酪氨酸、组氨酸或色氨酸的氨基酸残基，其中所述氨基酸呈D-或L-构型，或
其中-LP(PEG)-具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，其中下标v是1到4的整数；XLP是选自由以下组成的群组：-O-、-NRLP-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-C(＝O)N(RLP)-、-N(RLP)C(＝O)N(RLP)-、-N(RLP)C(＝NRLP)N(RLP)-和C3-C8杂环基,特别是-O-、-NH、-S-和-C(＝O)-；
其中每个RLP独立地选自由氢和任选经取代的C1-C6烷基组成的群组，或RLP中的两个与其所连接的碳原子和其中间原子一起定义C5-C6杂环，且任何其余的RLP如先前所定义；Ar是任选经取代的C6-C10亚芳基或C5-C10亚杂芳基；
每个RE和RF独立地选自由以下组成的群组：-H、任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的C2-C6亚烷基、任选经取代的C6-C10亚芳基和任选经取代的C5-C10亚杂芳基，特别是氢和C1-C4烷基，或RE和RF与两者所连接的碳原子一起定义任选经取代的螺C3-C6碳环，或来自相邻碳原子的RE和RF与这些原子和任何中间的碳原子一起定义任选经取代的C5-C6碳环，其中任何其余的RE和RF如先前所定义，或其中-[C(RE)(RF)]v-XLP-的侧链由天然或非天然氨基酸侧链提供；且
其中波浪线表示缀合物结构的其余部分内共价连接的位点，特别是具有由以下表示的PEG单元：
其中波浪线指示与平行连接物单元(LP)的XLP连接的位点；下标n'独立地在1到72的范围内；RPEG1是任选的PEG连接单元；RPEG2是PEG封端单元；且RPEG3是PEG偶联单元，或具有结构是以下的XLP-PEG：
其中下标n'是8、12或24，且RPEG2是H或-CH3。
52A.根据实施例31A到51A中任一项所述的药物连接子化合物，其中A或其亚基具有式(3)或式(4)的结构：
其中波浪线指示所述组合物结构内的共价连接；其中K和L'独立地是C、N、O或S，条件是当K或L'是O或S时，K上的R41和R42或L'上的R43和R44不存在，且当K或L'是N时，K上的R41、R42中的一个或L'上的R42、R43中的一个不存在，且条件是没有两个相邻的L'被独立地选为N、O或S；其中下标e和f是0到12范围内的独立选择的整数，且下标g是1到12范围内的整数；
其中G是氢、任选经取代的C1-C6烷基、-OH、-ORPR、-CO2H、CO2RPR，其中RPR是合适的保护基，或G是-N(RPR)(RPR)，其中RPR独立地是保护基或RPR一起形成合适的保护基，或G是-N(R45)(R46)，其中R45、R46中的一个是氢或RPR，其中RPR是合适的保护基，且另一个是氢或任选经取代的C1-C6烷基；
其中R38是氢或任选经取代的C1-C6烷基；R39到R44独立地选自由氢、任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的芳基和任选经取代的杂芳基组成的群组，或R39、R40与两者所连接的碳原子一起，或当K是碳原子时，R41、R42与两者所连接的K一起，定义C3-C6碳环，且R41到R44如本文中所定义，或当L'是碳原子时，R43、R44与两者所连接的L'一起定义C3-C6碳环，且R39到R42如本文中所定义，或R40和R41、或R40和R43、或R41和R43与其所连接的碳原子或杂原子以及插入那些碳原子和/或杂原子之间的原子一起定义C5-C6碳环或C5-C6杂环，且R39、R44以及R40到R43的其余部分如本文中所定义，条件是当K是O或S时，R41和R42不存在，且当K是N时，R41、R42中的一个不存在，且当L'是O或S时，R43和R44不存在，且当L'是N时，R43、R44中的一个不存在，或
A或其亚基是α-氨基、β-氨基或另一种含胺酸残基，
特别的是，其中式(3)或式(4)具有式(3a)或式(4a)的结构：
其中下标e和f独立地是0或1。
53A.根据实施例31A所述的药物连接子化合物，其中所述药物连接子化合物由以下结构表示：
或其盐，其中下标a是1，且A是氨基酸残基；BU是非环状碱性单元，因此没有虚线曲线，且Ra2是氢，或BU与呈C1-C6烷基形式的Ra2和两者所连接的碳原子一起定义环状碱性单元，从而虚线曲线存在；且R'是氢或-NO2，
特别是由以下表示：
或其盐。
54A.一种制备根据实施例1A所述的配体药物缀合物组合物或其化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使根据实施例31A所述的药物连接子化合物与具有反应性官能团的靶向剂接触，所述反应性官能团能够与所述药物连接子化合物的一级连接子的反应性官能团相互作用，以在对应于所述靶向剂的所述配体单元与所述配体药物缀合物的在结构上对应于所述药物连接子化合物的一级连接子的一级连接子之间形成共价键。
55A.根据实施例54A所述的方法，其中所述靶向剂的反应性官能团是抗体的半胱氨酸的硫醇基，所述半胱氨酸硫醇基是通过链间二硫键还原而抗体天然存在的或是通过基因工程引入到抗体中的，且所述配体药物缀合物的一级连接子的反应性官能团是马来酰亚胺(M1)部分，其包括所述一级连接基的延伸物单元，由此所述反应性官能团的所述接触提供根据实施例1A所述的配体药物缀合物组合物或化合物，其中L是抗体配体单元。
实例
一般信息。全部使用市售无水性溶剂而无需进一步纯化。在Biotage IsoleraOneTM快速纯化系统(北卡罗莱纳州夏洛特市(Charlotte,NC))上进行硅胶色谱。在与配备有Acquity UPLC BEH C18 2.1×50mm，1.7μm反相柱的Waters Acquity H类超性能LC连接的Waters Xevo G2ToF质谱仪上进行UPLC-MS。酸性流动相(0.1％甲酸)由以下组成：梯度为3％到95％的乙腈水溶液，进行1.43min(流速＝0.7mL/min)，其中返回基线条件0.36min。在指定“疏水方法”的情况下，洗脱液的组成在增加到最大97％乙腈水溶液，且返回基线条件进行3.57min。在指定“极性方法”的情况下，使用ACQUITY UPLC HSS T3色谱柱(1.8μm，2.1mm X 150mm)，且洗脱液的组成从3％增加到最大95％乙腈水溶液，返回基线条件进行1.79min。
制备型HPLC在配置有Waters 2998PDA检测器的Waters 2545溶剂递送系统上进行。产物用C12Phenomenex Synergi反相柱(10.0-50mm直径x 250mm长，4μm，)纯化，用0.05％三氟乙酸水溶液(溶剂A)和0.05％三氟乙酸乙腈溶液(溶剂B)洗脱。纯化方法通常由溶剂A与溶剂B的线性梯度，从5％水性溶剂B逐渐升到95％溶剂B组成；流速根据色谱柱直径而变化。在Varian Mercury 400MHz光谱仪上收集NMR光谱数据。偶联常数(J)以赫兹为单位报告。
NAMPT酶制剂.使用pET28a载体(Novagen)在大肠杆菌(E.coli)中表达含有C端6xHis标签的NAMPT。通过镍亲和色谱法来纯化蛋白质，随后缓冲液交换到50mM Tris，100mMNaCl，pH 7中，且快速冷冻。
荧光偏振测定.通过化合物10与荧光素-5-碳叠氮化物的二乙酸酯(通过Curtius重排)反应，随后皂化乙酸酯基团，来制备用于FP测定的荧光探针分子。通过制备型HPLC来纯化产物。在384孔板中进行测定法，其中30μl/孔。测定缓冲液由50mM HEPES，50mM KCl，5mM MgCl2,125μM ATP，0.5mMβ-巯基乙醇和0.005％BSA组成。在120nM下使用NAMPT，且在30nM下使用荧光探针分子。以～1000nM到0.5nM的稀释系列添加测试品。在室温下温育4小时后，在Envision读板仪上测量荧光偏振。使用4-参数log(抑制剂浓度)对响应模型在GraphPad Prism中进行曲线拟合。
体外NAD测定.将所培养的对数期生长细胞接种在含有150μL补充有20％FBS的RPMI 1640的96孔板中，持续24小时。在细胞培养基中制备4x工作浓度的游离药物或抗体-药物缀合物的连续稀释液；将50μL每种稀释液添加到96孔板中。在添加ADC之后，将细胞与测试品一起在37℃下温育2-4d。NAD-(Promega,Madison,WI)评定NAD水平，且在读板仪上测量荧光。IC50值在此定义为相对于未处理对照导致NAD水平降低50％的浓度。
活体内异种移植模型.所有实验全部根据动物护理和使用委员会(Animal Careand Use Committee)在完全由实验动物护理评定和认可协会(Association forAssessment and Accreditation of Laboratory Animal Care)认可的设施中进行。在L540cy霍奇金氏淋巴瘤模型中进行功效实验。将肿瘤细胞以细胞悬浮液形式皮下植入免疫受损的SCID小鼠中。在肿瘤植入后，当平均肿瘤体积达到约100mm3时，将小鼠随机分入研究组(5只小鼠/组)。通过腹膜内注射给予ADC或对照一次。使用公式(L×W2)/2来测定随时间推移的肿瘤体积。当肿瘤体积达到750mm3时，将动物安乐死。在植入后10-12周后终止显示持久消退的小鼠。
方案1：NAMPTi化合物衍生物的例示性制备，其中HN-DA是吡啶基-插烯(vinylogous)酰胺部分，且NAMPT尾部单元是衍生的苯甲酰胺部分。
方案2：药物连接子化合物的例示性制备其中NAMPT药物单元使用两个自我牺牲型间隔单元与连接子单元共价连接，其中第一间隔单元是葡萄糖苷酸单元，且第二间隔单元是氨基甲酸酯单元官能团。
方案3：药物连接子化合物的例示性制备，其中NAMPT药物单元通过葡萄糖苷酸单元的自我牺牲型间隔单元，使用苯甲基醚官能团，直接与连接子单元共价连接。
方案4：NAMPT药物连接子的例示性制备，其中NAMPT药物单元使用两个自我牺牲型间隔单元与连接子单元共价连接，其中所述第一间隔单元是葡萄糖苷酸单元的基团且第二间隔单元是MAC单元。
方案5：NAMPTi衍生化合物的例示性制备，其中HN-DA是吡啶基-脲部分，且NAMPT尾部单元是衍生的苯甲酰胺部分。
方案6：药物连接化合物的例示性制备，其中NAMPT药物单元含有吡啶基脲HN-DA部分，且使用两个自我牺牲型间隔单元与连接子单元共价连接，其中第一间隔单元是葡萄糖苷酸单元的基团，第二个间隔单元是氨基甲酸酯官能团。
方案7：NAMPTi衍生化合物的例示性制备，其中HN-DA是吡啶基-方酰胺部分，且NAMPT尾部单元是衍生的苯甲酰胺部分。
方案8：NAMPTi衍生化合物的替代例示性制备，其中HN-DA是吡啶基-方酰胺部分，且NAMPT尾部单元是衍生的苯甲酰胺部分。
方案9：药物连接化合物的例示性制备，其中NAMPT药物单元含有吡啶基脲HN-DA部分，且使用两个自我牺牲型间隔单元与连接子单元共价连接，其中第一间隔单元是葡萄糖苷酸单元的基团，第二个间隔单元是氨基甲酸酯官能团。
实例1：(E)-4-(4-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺基)丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1)：将(2E)-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酸(698mg，4.68mmol)溶解于DMF(24mL)中，且用DIPEA(2mL，11.7mmol)和HATU(1.80g，4.68mmol)处理。5分钟后，以于DMF(8mL)中的溶液形式，添加4-(4-氨基丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，3.90mmol)。在室温下搅拌反应物隔夜。真空去除反应溶剂，将残余物再溶解在EtOAc中，随后用水洗涤一次，用饱和NaHCO3洗涤两次，且用盐水洗涤一次。有机层用Na2SO4脱水，且浓缩。通过硅胶色谱(EtOAc/己烷)来纯化粗产物，得到标题化合物(1.16g，3.00mmol，77％)。LCMS：tR＝1.22min；m/z＝388.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.78-8.71(m,1H),8.57(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.83-7.75(m,1H),7.62(d,J＝15.7Hz,1H),7.35-7.29(m,1H),6.45(d,J＝15.7Hz,1H),5.68(t,1H),4.18-3.90(m,2H),3.40(td,J＝7.2,5.9Hz,2H),2.76-2.55(m,2H),1.70-1.51(m,4H),1.45(s,9H),1.43-1.31(m,3H),1.31-1.20(m,2H),1.07(qd,J＝12.5,4.4Hz,2H)。
实例2.(E)-N-(4-(哌啶-4-基)丁基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(2)：将化合物1(1.06g，2.75mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)中，且用TFA(3mL)处理90分钟。真空浓缩反应物，将其再溶解于1:1MeCN:H2O中，且再次浓缩，得到呈二-TFA盐形式的标题化合物(1.30g，2.69mmol，98％)。LCMS：tR＝0.46min；m/z＝288.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.01-8.93(m,1H),8.74(dd,J＝5.5,1.4Hz,1H),8.60(dtt,J＝8.2,1.5,0.6Hz,1H),7.99-7.87(m,1H),7.61(d,J＝15.8Hz,1H),6.88(d,J＝15.8Hz,1H),3.40-3.28(m,6H),2.95(td,m,2H),2.02-1.86(m,2H),1.69-1.53(m,3H),1.50-1.24(m,6H)。
实例3.(E)-N-(4-(1-(3-氨基苯甲酰基)哌啶-4-基)丁基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(3)：
向含有化合物2(30mg，0.058mmol)和3-((叔丁氧基羰基)氨基)苯甲酸(14mg，0.058mmol)的反应容器中，添加0.25M EDC于DCM(350μL，0.087mmol)中的溶液，随后添加0.25M DMAP于DCM(350μL，0.087mmol)和DIPEA(51μL，0.29mmol)中的溶液。搅拌反应物3小时，随后真空浓缩。将粗物质再溶解于EtOAc中，且用水洗涤两次，用饱和NH4Cl洗涤一次，且用盐水洗涤一次。有机层用Na2SO4脱水，且浓缩。所得中间产物用30％TFA于DCM中的溶液处理30分钟，随后真空浓缩。通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(22.1mg，0.042mmol，73％)。LCMS：tR＝0.66min；m/z＝407.3[M+H]+。
实例5.(E)-N-(4-(1-(4-氨基苯甲酰基)哌啶-4-基)丁基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(4)：
根据针对化合物3的方法，使用4-((叔丁氧基羰基)胺基)苯甲酸作为起始酸，来制备标题化合物。LCMS：tR＝0.67min；m/z＝407.3[M+H]+。
实例6.(E)-N-(4-(1-(2-氨基苯甲酰基)哌啶-4-基)丁基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(5)：
根据针对化合物3的方法，使用2-((叔丁氧基羰基)氨基)苯甲酸作为起始酸，来制备标题化合物。LCMS：tR＝0.88min；m/z＝407.3[M+H]+。
实例7.(E)-N-(4-(1-(3-羟基苯甲酰基)哌啶-4-基)丁基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(6)：
向含有化合物2(30mg，0.058mmol)和3-羟基苯甲酸(8.0mg，0.058)的反应容器中，添加0.25M EDC于DCM(350μL，0.087mmol)中的溶液，随后添加0.25M DMAP于DCM(350μL，0.087mmol)和DIPEA(51μL，0.29mmol)中的溶液。搅拌反应物3小时，随后真空浓缩。通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(12.1mg，0.023mmol，40％)。LCMS：tR＝0.79min；m/z＝408.3[M+H]+。
实例8.(E)-N-(4-(1-(4-羟基苯甲酰基)哌啶-4-基)丁基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(7)：
根据针对化合物6的方法，使用4-羟基苯甲酸作为起始酸，来制备标题化合物。LCMS：tR＝0.74min；m/z＝408.3[M+H]+。
实例9.(E)-N-(4-(1-(2-羟基苯甲酰基)哌啶-4-基)丁基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(8)：
根据针对化合物6的方法，使用2-羟基苯甲酸作为起始酸，来制备标题化合物。LCMS：tR＝1.18min；m/z＝408.2[M+H]+。
实例10.(E)-N-(4-(1-(3-(2-羟基乙氧基)苯甲酰基)哌啶-4-基)丁基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(9)：
根据针对化合物6的方法，使用3-(2-羟基乙氧基)苯甲酸作为起始酸，来制备标题化合物。LCMS：tR＝0.79min；m/z＝452.3[M+H]+。
实例11.(E)-N-(4-(1-(4-(2-羟基乙氧基)苯甲酰基)哌啶-4-基)丁基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(10)：
根据针对化合物6的方法，使用4-(2-羟基乙氧基)作为起始酸，来制备标题化合物。LCMS：tR＝0.74min；m/z＝452.3[M+H]+。
实例12.(E)-3-硝基-5-(4-(4-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺基)丁基)-哌啶-1-羰基)苯甲酸甲酯(11)：
根据针对化合物6的方法，使用3-(甲氧羰基)-5-硝基苯甲酸作为起始酸，来制备标题化合物。LCMS：tR＝1.10min；m/z＝495.4[M+H]+。
实例13.(E)-3-氨基-5-(4-(4-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺基)丁基)-哌啶-1-羰基)苯甲酸甲酯(12)：
向11(35mg，0.057mmol)于10:1MeOH:AcOH中的搅拌溶液中，逐份添加Zn粉(～40mg)。2小时后，将反应物通过硅藻土塞过滤，且真空浓缩。将残余物再溶解于DMSO中，且通过制备型HPLC来纯化，得到标题化合物(24mg，0.052mmol，91％)。LCMS：tR＝0.89min；m/z＝465.4[M+H]+。
实例14.(E)-3-氨基-5-(4-(4-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺基)丁基)-哌啶-1-羰基)苯甲酸(13)：
向12(5.0mg，0.011mmol)于1:1MeOH:THF(500μL)中的搅拌溶液中，添加0.2M LiOH(269μl，0.054mmol)溶液。在室温下搅拌反应物6小时，随后用1M HCl淬灭。将反应物真空浓缩，随后再溶于DMSO中，且通过制备型HPLC来纯化，得到标题化合物(3.9mg，0.007mmol，64％)。LCMS：tR＝0.75min；m/z＝451.4[M+H]+。
实例15.三乙酸(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-(3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)丙酰胺基)-4-((((3-(4-(4-((E)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺基)丁基)哌啶-1-羰基)苯基)氨基甲酰基)氧基)甲基)苯氧基)-6-(甲氧羰基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(14)：
将化合物3(241mg，0.59mmol)和(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三(乙酰氧基)-6-[2-(3-{[(9H--芴-9-基甲氧基)羰基]氨基}丙酰胺基)-4-{[(4-硝基苯氧基羰基)氧基]甲基}苯氧基]恶烷-2-甲酸甲酯(596mg，0.65mmol，根据《生物缀合物化学》(BioconjugateChem.)2006,17,831-840的程序制备)，溶解于DMF(4mL)和吡啶(1mL)中。以于DMF中的溶液形式添加HOAc(32mg，0.24mmol)，且在室温下搅拌反应物隔夜。将反应物倒入EtOAc中，且有机层用2x水、3x饱和NaHCO3和3x 5％LiCl洗涤。有机层用Na2SO4脱水，且真空浓缩。通过硅胶色谱来纯化粗产物，得到标题化合物(550mg，0.47mmol，79％)。LCMS：tR＝1.48min；m/z＝1181.5[M+H]+。
实例16.(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-(3-氨基丙酰胺基)-4-((((3-(4-(4-((E)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺基)丁基)哌啶-1-羰基)苯基)氨基甲酰基)氧基)-甲基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸(15)：
将化合物14(550mg，0.47mmol)溶解于THF(12mL)和MeOH(12mL)中，且在冰上冷却。缓慢添加LiOH(0.2M，23ml，4.6mmol)溶液。在30分钟之后，从冰移出反应物，且使其升温到室温。在4小时之后，用EtOAc洗涤反应物三次，且浓缩水相，得到粗产物，将其通过制备型HPLC进一步纯化，得到标题化合物(78mg，0.075mmol，16％)。LCMS：tR＝0.78min；m/z＝819.4[M+H]+。
实例17.(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-(3-((S)-3-((叔丁氧基羰基)-氨基)-2-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)丙酰胺基)-4-((((3-(4-(4-((E)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺基)丁基)哌啶-1-羰基)苯基)-氨基甲酰基)氧基)甲基)-苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸(16)：
将化合物15(78mg，0.075mmol)溶解于DMF(0.7μl)和DIPEA(39μl，0.22mmol)中，随后添加(2S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-(2,5-二氧代吡咯-1-基)丙酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(30mg，0.078mmol)。在3小时之后，将反应物用DMSO稀释，且通过制备型HPLC来纯化，得到标题化合物(80mg，0.067mmol，90％)。LCMS：tR＝1.02min；m/z＝1085.5[M+H]+。
实例18.(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-(3-((S)-3-氨基-2-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)丙酰胺基)-4-((((3-(4-(4-((E)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺基)丁基)哌啶-1-羰基)苯基)氨基甲酰基)氧基)甲基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸(17)：
用含20％TFA的DCM(6mL)处理化合物16(80mg，0.067mmol)1小时。真空去除溶剂，且将残余物溶解于DMSO中，且通过制备型HPLC来纯化，得到标题化合物(66.5mg，0.055mmol，82％)。LCMS：tR＝0.81min；m/z＝985.4[M+H]+。
实例19.(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-((S)-44-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-38,45-二氧代-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-十二氧杂-39,46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-((((3-(4-(4-((E)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺基)-丁基)哌啶-1-羰基)苯基)氨基甲酰基)氧基)甲基)苯氧基)-3,4,5-三羟基-四氢-2H-吡喃-2-甲酸(18)：
向化合物15(55.4mg，0.068mmol)中，添加Fmoc-Lys(PEG12)-OSu(70mg，0.068mmol)于DMF(1mL)中的溶液。添加DIPEA(47μL，0.27mmol)，且在室温下搅拌反应物4小时。通过制备型HPLC来纯化反应物，得到标题化合物(88.8mg，0.051mmol，75％)。LCMS：tr＝1.22min；m/z＝1740.9[M+H]+。
实例20.(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-((S)-44-氨基-38,45-二氧代-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-十二氧杂-39,46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-((((3-(4-(4-((E)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺基)丁基)哌啶-1-羰基)苯基)-氨基甲酰基)氧基)甲基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸(19)：
通过化合物15的方法，由化合物18制备化合物19。LCMS：tR＝0.88min；m/z＝1517.8[M+H]+。
实例21.(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-((S)-44-((S)-3-((叔丁氧基羰基)-氨基)-2-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-yl)丙酰胺基)-38,45-二氧代-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-十二氧杂-39,46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-((((3-(4-(4-((E)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺基)丁基)哌啶-1-羰基)苯基)-氨基甲酰基)氧基)甲基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸(20)：
通过化合物16的方法，由化合物19制备化合物20。LCMS：tR＝1.04min；m/z＝1784.9[M+H]+。
实例22.(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-((S)-44-((S)-3-氨基-2-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-yl)丙酰胺基)-38,45-二氧代-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-十二氧杂-39,46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-((((3-(4-(4-((E)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺基)丁基)哌啶-1-羰基)苯基)氨基甲酰基)氧基)甲基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸(21)：
通过化合物17的方法，制备化合物21。LCMS：tR＝0.86min；m/z＝1683.8[M+H]+。
实例23.三乙酸(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-(3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)-羰基)氨基)丙酰胺基)-4-((3-(4-(4-((E)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺基)丁基)-哌啶-1-羰基)苯氧基)甲基)苯氧基)-6-(甲氧羰基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(22)：
将化合物6(27.5mg，0.053mmol)和根据《分子癌症治疗》(Mol.Cancer Ther.)15(5):938-945制备的三乙酸(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-(3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)丙酰胺基)-4-(溴甲基)苯氧基)-6-(甲氧羰基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(43mg，0.053mmol)，溶解于DMF中。添加K2CO3(15mg，0.11mmol)，且在40℃下搅拌反应物。在45分钟之后，通过添加乙酸(30μL)来淬灭反应。通过制备型HPLC来纯化产物，得到标题化合物(6.2mg，0.005mmol，13％)。LCMS：tR＝1.44min；m/z＝1138.7[M+H]+。
实例24.(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-(3-氨基丙酰胺基)-4-((3-(4-(4-((E)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺基)丁基)哌啶-1-羰基)苯氧基)甲基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸(23)：
通过化合物15的方法，由化合物22制备化合物23。LCMS：tR＝0.75min；m/z＝776.5[M+H]+。
实例25.(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-(3-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)丙酰胺基)-4-((3-(4-(4-((E)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺基)丁基)-哌啶-1-羰基)苯氧基)甲基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸(24)：
用含3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(0.7mg，0.003mmol)和DIPEA(1.3μl，0.007mmol)的DMF(72μl)处理化合物23(1.9mg，0.002mmol)。在45分钟之后，将反应物用DMSO稀释，且通过制备型HPLC来纯化，得到标题化合物(1.6mg，71％)。LCMS：tR＝0.86min,m/z＝927.6[M+H]+。
实例26.三乙酸(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-(2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)-羰基)(甲基)氨基)乙酰胺基)-4-(((((3-(((二叔丁基(异丁基)硅烷基)氧基)羰基)-苯氧基)甲基)(2-(甲磺酰基)乙基)氨基甲酰基)-氧基)甲基)苯氧基)-6-(甲氧羰基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(25)：
将根据《应用化学国际版》(Angew.Chem.Int.Ed.)2016,55,7948制备的三乙酸(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-(2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)-氨基)乙酰胺基)-4-((((2-(甲磺酰基)乙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)苯氧基)-6-(甲氧羰基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(131mg，0.146mmol)，溶解于DCM(1.5mL)中，且依次用多聚甲醛(131mg，4.4mmol)、TMSCl(500μL)和水(1μL)处理。在90分钟之后，将反应物通过0.45微米针筒过滤器来过滤。在浓缩之前，向滤液中添加无水甲苯(3mL)。在高度真空下干燥这种活化中间物一小时。通过与无水甲苯共沸三次，来干燥3-羟基苯甲酸二叔丁基(异丁基)硅烷酯。将活化中间物和苯酚衍生物合并于无水DCM(1mL)中，且用DIPEA(76μL，0.44mmol)处理。在一小时之后，反应物用EtOAc稀释，且用饱和NH4Cl洗涤三次。有机层用Na2SO4脱水，且浓缩。通过硅胶色谱来纯化粗物质，得到标题化合物(108mg，0.087mmol，59％)。LCMS：tR＝2.07min(疏水方法),m/z＝1268.5[M+Na]+。
实例27. 3-(((((3-(2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基-)氨基)乙酰胺基)-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-三乙酰氧基-6-(甲氧羰基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲基)氧基)羰基)(2-(甲磺酰基)乙基)氨基)甲氧基)苯甲酸(26)：
将化合物25(108mg，0.087mmol)溶解于10:1THF:吡啶(900μL)中，且用HF:吡啶(50μL)处理。在90分钟之后，通过添加过量TMSOEt来淬灭反应。将粗物质真空浓缩，再溶解于DMSO中，且通过制备型HPLC来纯化，得到标题化合物(9mg，0.009mmol，10％)。LCMS：tR＝1.52min(疏水方法)；m/z＝1070.4[M+Na]+。
实例28.三乙酸(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-(2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)-羰基)(甲基)氨基)乙酰胺基)-4-((((2-(甲磺酰基)乙基)((3-(4-(4-((E)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺基)丁基)哌啶-1-羰基)苯氧基)甲基-)氨基甲酰基)-氧基)甲基)苯氧基)-6-(甲氧羰基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(27)：
用含HATU(3.6mg，0.009mmol)和DIPEA(4.5μL，0.026mmol)的DMF(100μl)处理化合物26(9mg，0.009mmol)5min。随后添加化合物2(2.7mg，0.009mmol)。在5分钟之后，反应物用DMF稀释，且通过制备型HPLC来纯化，得到标题化合物(8.3mg，0.006mmol，73％)。LCMS：tR＝1.45min(疏水方法)；m/z＝1317.6[M+H]+。
实例29.(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(2-(2-(甲氨基)-乙酰胺基)-4-((((2-(甲磺酰基)乙基)((3-(4-(4-((E)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺基)丁基-)哌啶-1-羰基)苯氧基)甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-苯氧基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸(28)：
根据针对化合物15的方法，由化合物27制备化合物28。LCMS：tR＝0.74min；m/z＝955.5[M+H]+。
实例30.(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-(2-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-N-甲基丙酰胺基)乙酰胺基)-4-((((2-(甲磺酰基)乙基)((3-(4-(4-((E)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺基)丁基)哌啶-1-羰基)苯氧基)甲基)氨基甲酰基)氧基-)甲基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸(29)：
用含3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(5.2mg，0.020mmol)和DIPEA(6.9μL，0.039mmol)的DMF(100μL)，处理化合物28(4.7mg，0.005mmol)。在3小时之后，将反应物用DMSO稀释，且通过制备型HPLC来纯化，得到标题化合物(0.78mg，0.001mmol，14％)。LCMS：tR＝0.90min；m/z＝1106.5[M+H]+。
实例31.(2-((亚环己基氨基)氧基)乙基)(甲基)-氨基甲酸叔丁酯(36)：
将环己酮肟(478mg，4.22mmol)溶解于8mL DMF中，且在冰浴中冷却。逐份添加NaH(338mg，14.08mmol，于矿物油中的60％分散液)，且在0℃下于氩气下搅拌反应混合物1h，在其时间点之后，添加含(2-氯乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(818mg，4.22mmol)的2mL DMF，移出冰浴，且在室温下搅拌反应混合物20h，随后在60℃下加热3h。将混合物冷却，过滤，将滤液真空浓缩，且将残余物分配在饱和NH4Cl与乙醚之间。用乙醚再萃取水性萃取物一次，且经合并的有机萃取物用0.5M NaOH洗涤一次，用盐水洗涤一次，用MgSO4脱水，过滤且真空浓缩，得到标题化合物(696mg，2.57mmol，61％)。LCMS：tR＝1.56min；m/z＝293.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3,δ):1.46(s,9H),1.56-1.73(m,6H),2.18-2.23(m,2H),2.45(t,J＝6.3Hz,2H),2.91(s,3H),3.40-3.54(m,2H),4.05-4.17(m,2H)。
实例32.(2-((环己基氨基)氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(37)：
将化合物36(696mg，2.57mmol)溶解于10mL MeOH中，且在冰浴中冷却。添加少量甲基橙，随后添加氰基硼氢化钠(323mg，5.15mmol)。向黄色溶液中添加含2M HCl的MeOH，直到颜色改变成粉红色为止。在冰上搅拌30min，随后移去冰浴，且在室温下搅拌4h。真空浓缩反应混合物，随后悬浮于水中，其后，用6N KOH将混合物的pH调到9，用相等体积的盐水稀释，且用CH2Cl2萃取四次。经合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4脱水，过滤且真空浓缩。通过硅胶色谱(MeOH/CH2Cl2)来纯化粗产物，得到化合物37(534mg，1.96mmol，76％)。LCMS：tR＝1.56min；m/z＝293.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3,δ):1.02-1.33(m,4H),1.46(s,9H),1.54-1.68(m,2H),1.74(dt,J＝13.3,3.9Hz,2H),1.80-1.90(m,2H),2.66-2.85(m,1H),2.88(s,3H),3.30-3.53(m,2H),3.77(t,J＝5.3Hz,2H),5.50(br s,1H)。
实例33.(12-环己基-1-(9H-芴-9-基)-3,11-二氧代-2,13-二氧杂-4,12-二氮杂十五烷-15-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(38)：
向含化合物37(534mg，1.96mmol)的5mL DMF中，添加Fmoc-氨基庚酸(720mg，1.96mmol)、NMM(0.26mL，2.36mmol)和HATU(894mg，2.36mmol)于5mL DMF中的溶液，且在室温下于氩气下搅拌反应混合物隔夜。反应混合物进行部分地真空浓缩，用EtOAc稀释，且用饱和NaHCO3溶液洗涤两次。再次用EtOAc萃取水性萃取物，且经合并的有机萃取物用盐水洗涤一次，用MgSO4脱水，过滤且真空浓缩。通过硅胶色谱(MeOH/CH2Cl2)来纯化粗产物，得到标题化合物(339mg，0.55mmol，28％)。LCMS：tR＝1.82min；m/z＝621.3[M+H]+。
实例34.(2-((7-氨基-N-环己基庚酰胺基)氧基)乙基-(甲基)氨基甲酸叔丁酯(39)：
通过化合物15的方法，由化合物38制备化合物39。LCMS：tr＝1.06min；m/z＝400.4[M+H]+。
实例35.(2-((N-环己基-7-(3-(吡啶-4-基)脲基)-庚酰胺基)氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(40)：
在室温下搅拌含羰基双三唑(358mg，2.18mmol)和4-氨基吡啶(68.4mg，0.73mmol)的15mL THF隔夜。反应混合物用EtOAc稀释，用水洗涤一次，用Na2SO4脱水，过滤且真空浓缩。将残余物再悬浮于10mL THF中，且添加到含化合物39的10mL THF与DIEA(0.25mL，1.45mmol)和2mL DMF中进行溶解，且在室温下于氩气下搅拌反应物2.5h，且真空浓缩。通过制备型HPLC来纯化产物，得到标题化合物(183mg，0.35mmol，49％)。LCMS：tR＝1.14min；m/z＝520.4[M+H]+。
实例36.N-环己基-N-(2-(甲氨基)乙氧基)-7-(3-(吡啶-4-基)脲基)庚酰胺(41)：
通过化合物17的方法，由化合物40制备标题化合物。LCMS：tR＝0.73min；m/z＝420.4[M+H]+。
实例37.(3-((2-((N-环己基-7-(3-(吡啶-4-基)脲基)-庚酰胺基)氧基)乙基)(甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(42)：
根据化合物3的方法，使用3-((叔丁氧基羰基)氨基)苯甲酸作为酸组分，由化合物41制备标题化合物。LCMS：tR＝1.17min；m/z＝639.5[M+H]+。
实例38. 3-氨基-N-(2-((N-环己基-7-(3-(吡啶-4-基)脲基)-庚酰胺基)氧基)乙基)-N-甲基苯甲酰胺(43)：
通过化合物17的方法，由化合物42制备标题化合物。LCMS：tR＝0.89min；m/z＝539.4[M+H]+。
实例39.三乙酸(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-(3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)-羰基)氨基)丙酰胺基)-4-((((3-((2-((N-环己基-7-(3-(吡啶-4-基)脲基)-庚酰胺基)氧基)乙基)(甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)氧基)甲基)苯氧基)-6-(甲氧羰基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(44)：
通过化合物14的方法，由化合物43制备标题化合物。LCMS：tR＝1.48min；m/z＝1313.8[M+H]+。
实例40.(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-(3-氨基丙酰胺基)-4-((((3-((2-((N-环己基-7-(3-(吡啶-4-基)脲基)庚酰胺基)氧基)乙基)(甲基)氨基甲酰基)-苯基)-氨基甲酰基)-氧基)-甲基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸(45)：
通过化合物15的方法，由化合物44制备标题化合物。LCMS：tR＝0.95min；m/z＝951.7[M+H]+。
实例41.(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-(3-((S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)丙酰胺基)-4-((((3-((2-((N-环己基-7-(3-(吡啶-4-基)脲基)庚酰胺基)氧基)乙基)(甲基)氨基甲酰基)苯基)-氨基甲酰基)氧基)-甲基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸(46)：
通过化合物16的方法，由化合物45制备标题化合物。LCMS：tR＝1.16min；m/z＝1217.8[M+H]+。
实例42.(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-(3-((S)-3-氨基-2-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)丙酰胺基)-4-((((3-((2-((N-环己基-7-(3-(吡啶-4-基)脲基)庚酰胺基)氧基)乙基)(甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)氧基)-甲基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸(47)：
通过化合物17的方法，由化合物46制备标题化合物。LCMS：tR＝0.95min；m/z＝1117.7[M+H]+。
实例43.(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(3-((S)-44-((((9H-芴-9-基)甲氧基)-羰基)氨基)-38,45-二氧代-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-十二氧杂-39,46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-((((3-((2-((N-环己基-7-(3-(吡啶-4-基)脲基)-庚酰胺基)氧基)乙基)(甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)氧基)甲基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸(48)：
通过化合物18的方法，由化合物45制备标题化合物。LCMS：tR＝1.74min；m/z＝1872.4[M+H]+。
实例44.(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(3-((S)-44-氨基-38,45-二氧代-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-十二氧杂-39,46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-((((3-((2-((N-环己基-7-(3-(吡啶-4-基)脲基)庚酰胺基)氧基)乙基)(甲基)-氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)氧基)甲基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸(49)：
通过化合物15的方法，由化合物48制备标题化合物49。LCMS：tR＝1.40min；m/z＝1649.9[M+H]+。
实例45.(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(3-((S)-44-((S)-3-((叔丁氧基羰基)-氨基)-2-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-38,45-二氧代-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-十二氧杂-39,46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-((((3-((2-((N-环己基-7-(3-(吡啶-4-基)脲基)庚酰胺基)氧基)乙基)(甲基)-氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸(50)：
通过化合物16的方法，由化合物49制备标题化合物。LCMS：tR＝1.62min；m/z＝1916.3[M+H]+。
实例46.(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(3-((S)-44-((S)-3-氨基-2-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-38,45-二氧代-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-十二氧杂-39,46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-((((3-((2-((N-环己基-7-(3-(吡啶-4-基)脲基)庚酰胺基)氧基)乙基)(甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)氧基)-甲基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸(51)：
通过化合物17的方法，由化合物50制备标题化合物。LCMS：tR＝0.98min；m/z＝1816.9[M+H]+。
实例47.N-环己基-7-((3,4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-N-(2-吗啉基乙氧基)庚酰胺(52)：标题化合物根据WO2010/23307A1来制备。
实例48.(2-((N-环己基-7-((3,4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)庚酰胺基)氧基)乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯(57)：
向化合物56的TFA盐(78.3mg，0.15mmol)于2mL MeCN中的溶液中，添加DIEA(77.5μL，0.45mmol)和3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-1,2-二酮(32.4mg，0.15mmol)，且在室温下搅拌反应物1h，随后通过制备型HPLC来纯化，得到标题化合物(49.2mg，0.070mmol，47％)。LCMS：tR＝1.35min；m/z＝586.4[M+H]+。
实例49.N-环己基-7-((3,4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-N-(2-(乙胺基)乙氧基)庚酰胺(58)：
通过化合物17的方法，由化合物57制备标题化合物。LCMS：tR＝0.81min；m/z＝486.3[M+H]+。
实例50.(3-((2-((N-环己基-7-((3,4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)庚酰胺基)氧基)乙基)(乙基)氨基甲酰基)苯基)-氨基甲酸叔丁酯(59)：
根据化合物6的方法，使用3-((叔丁氧基羰基)氨基)苯甲酸作为起始酸，由化合物58制备标题化合物。LCMS：tR＝1.36min；m/z＝705.4[M+H]+。
实例51. 3-氨基-N-(2-((N-环己基-7-((3,4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)庚酰胺基)氧基)乙基)-N-乙基苯甲酰胺(60)：
通过化合物17的方法，由化合物59制备标题化合物。LCMS：tR＝1.08min；m/z＝605.4[M+H]+。
实例52.三乙酸(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-(3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)丙酰胺基)-4-((((3-((2-((N-环己基-7-((3,4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)庚酰胺基)氧基)乙基)(乙基)氨基甲酰基)-苯基)氨基甲酰基)氧基)甲基)苯氧基)-6-(甲氧羰基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(61)：
通过化合物14的方法，由化合物60制备标题化合物。LCMS：tR＝1.51min；m/z＝1379.7[M+H]+。
实例53.(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-(3-氨基丙酰胺基)-4-((((3-((2-((N-环己基-7-((3,4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)庚酰胺基)-氧基)乙基)(乙基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)氧基)甲基)苯氧基)-3,4,5-三羟基-四氢-2H-吡喃-2-甲酸(62)：
通过化合物15的方法，由化合物61制备标题化合物。LCMS：tR＝0.99min；m/z＝1017.5[M+H]+。
实例54.(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-(3-((S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)丙酰胺基)-4-((((3-((2-((N-环己基-7-((3,4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)庚酰胺基)-氧基)乙基)(乙基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)氧基)甲基)苯氧基)-3,4,5-三羟基-四氢-2H-吡喃-2-甲酸(63)：
通过化合物16的方法，由化合物62制备标题化合物。LCMS：tR＝1.18min；m/z＝1283.6[M+H]+。
实例55.(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-(3-((S)-3-氨基-2-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)丙酰胺基)-4-((((3-((2-((N-环己基-7-((3,4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)庚酰胺基)氧基)乙基)(乙基)-氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)氧基)甲基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸(64)：
通过化合物17的方法，由化合物63制备标题化合物。LCMS：tR＝0.97min；m/z＝1183.5[M+H]+。
实例56. 8-((3,4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)辛酸(65)：
通过化合物57的方法，使用8-氨基辛酸作为起始胺来制备标题化合物。LCMS：tR＝0.68min；m/z＝332.2[M+H]+。
实例57. 8-((3,4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-N-(呋喃-2-基甲基)-N-(2-羟乙基)辛酰胺(66)：
通过化合物1的方法，由化合物65和2-((呋喃-2-基甲基)氨基)乙-1-醇制备标题化合物。LCMS：tR＝0.82min；m/z＝455.3[M+H]+。
实例58. 3-((8-(4-羟基哌啶-1-基)-8-氧代辛基)氨基)-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-1,2-二酮(67)：
通过化合物3的方法，由化合物65和哌啶-4-醇制备标题化合物。LCMS：tR＝0.68min；m/z＝415.3[M+H]+。
实例59. 3-((8-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-8-氧代辛基)氨基)-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-1,2-二酮(68)：
通过化合物3的方法，由化合物65和氮杂环丁-3-醇制备标题化合物。LCMS：tR＝0.65min；m/z＝387.2[M+H]+。
实例60. 8-((3,4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-N-((1-(羟甲基)环戊基)甲基)-N-甲基辛酰胺(69)：
通过化合物1的方法，由化合物65和(1-((甲氨基)-甲基)环戊基)甲醇制备标题化合物。LCMS：tR＝0.98min；m/z＝457.3[M+H]+。
实例61.(8-((2-羟乙基)(甲基)氨基)-8-氧代辛基)氨基甲酸叔丁酯(70)：
根据针对化合物3的方法，由8-((叔丁氧基羰基)-氨基)辛酸和2-(甲氨基)乙-1-醇制备标题化合物。LCMS：tR＝1.13min；m/z＝339.3[M+Na]+。
实例62. 8-氨基-N-(2-羟乙基)-N-甲基辛酰胺(71)：
根据针对化合物17的方法，由化合物70制备标题化合物。LCMS：tR＝0.44min；m/z＝217.3[M+H]+。
实例63. 8-((3,4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-N-(2-羟乙基)-N-甲基辛酰胺(72)：
根据针对化合物57的方法，由化合物71制备标题化合物。LCMS：tR＝0.70min；m/z＝389.4[M+H]+。
实例64. 4-羟基哌啶-1-甲酸二叔丁基(异丁基)硅烷酯(73)：
向在氩气下，烘干烧瓶中，4-羟基哌啶(1.00g，9.89mmol)于45mL CH2Cl2中的溶液中，添加三乙胺(3.58mL，25.7mmol)，向反应物鼓泡通入CO2，随后通过注射器添加BIBSOTf(3.58mL，12.85mmol)，且在室温下于CO2下搅拌反应物隔夜。反应混合物用CH2Cl2稀释，且用水洗涤三次，用MgSO4脱水，过滤，且真空浓缩。通过硅胶色谱(MeOH/CH2Cl2)来纯化粗产物，得到标题化合物(1.50g，4.37mmol，44％)。LCMS：tR＝1.88min；m/z＝344.3[M+H]+。
实例65.三乙酸(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-(2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)-羰基)(甲基)氨基)乙酰胺基)-4-((((((1-(((二叔丁基(异丁基)硅烷基)氧基)羰基)-哌啶-4-基)氧基)甲基)(2-(甲磺酰基)乙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)苯氧基)-6-(甲氧基-羰基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(74)：
根据化合物25的方法，由化合物73制备标题化合物。LCMS：tR＝1.92min；m/z＝1253.6[M+H]+。
实例66.三乙酸(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-(2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)-羰基)(甲基)氨基)乙酰胺基)-4-((((2-(甲磺酰基)乙基)((哌啶-4-基氧基)-甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)苯氧基)-6-(甲氧羰基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(75)：
根据化合物26的方法，由化合物74制备标题化合物。LCMS：tR＝1.54min；m/z＝1011.4[M+H]+。
实例67.三乙酸(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-(2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)-羰基)(甲基)氨基)乙酰胺基)-4-((((((1-(8-((3,4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)-环丁-1-烯-1-基)氨基)辛酰基)哌啶-4-基)氧基)甲基)(2-(甲磺酰基)乙基)-氨基甲酰基)氧基)甲基)苯氧基)-6-(甲氧羰基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(76)：
根据化合物1的方法，由化合物75和65制备标题化合物。LCMS：tR＝1.60min；m/z＝1324.6[M+H]+。
实例68.(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(4-((((((1-(8-((3,4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)辛酰基)哌啶-4-基)氧基)甲基)(2-(甲基-磺酰基)乙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-2-(2-(甲氨基)乙酰胺基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸(77)：
根据化合物15的方法，由化合物76制备标题化合物。LCMS：tR＝0.90min；m/z＝962.4[M+H]+。
实例69(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-(2-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-N-甲基丙酰胺基)乙酰胺基)-4-((((((1-(8-((3,4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)-环丁-1-烯-1-基)氨基)辛酰基)哌啶-4-基)氧基)甲基)(2-(甲磺酰基)乙基)-氨基甲酰基)氧基)甲基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸(78)：
根据化合物29的方法，由化合物77制备标题化合物。LCMS：tR＝1.05min；m/z＝1113.5[M+H]+。
实例70.(E)-8-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛酸(79)：
将(Z)-N'-氰基-N-(吡啶-4-基)甲基硫烷基甲脒(695mg，3.62mmol)、8-氨基辛酸(576mg，3.62mmol)、DMAP(486mg，3.98mmol)和DIEA(1.90mL，10.85mmol)于17mL吡啶中的溶液，在氩气下于70℃下加热隔夜，真空浓缩，且通过制备型HPLC来纯化，得到标题化合物(668mg，2.20mmol，61％)。LCMS：tR＝0.63min；m/z＝304.2[M+H]+。
实例71.(E)-8-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)-N-((1-(羟甲基)环戊基)甲基)-N-甲基辛酰胺(80)：
根据化合物1的方法，由化合物79和(1-((甲氨基)-甲基)环戊基)甲醇制备标题化合物。LCMS：tR＝0.92min；m/z＝429.3[M+H]+。
实例72.(E)-8-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)-N-(呋喃-2-基甲基)-N-(2-羟乙基)辛酰胺(81)：
根据化合物1的方法，由化合物79和2-((呋喃-2-基甲基)氨基)乙-1-醇制备标题化合物。LCMS：tR＝0.79min；m/z＝427.3[M+H]+。
实例73.(E)-2-氰基-1-(8-(4-羟基哌啶-1-基)-8-氧代辛基)-3-(吡啶-4-基)胍(82)：
根据化合物1的方法，由化合物79和哌啶-4-醇制备标题化合物。LCMS：tR＝0.95min；m/z＝387.3[M+H]+。
实例74.(E)-8-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)-N-(2-羟乙基)-N-甲基辛酰胺(83)：
通过化合物79的方法，由化合物71和(Z)-N'-氰基-N-(吡啶-4-基)甲基硫烷基甲脒制备标题化合物。LCMS：tR＝0.66min；m/z＝361.4[M+H]+。
实例75. 8-((3,4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-N-(5-乙基-4-羟基嘧啶-2-基)辛酰胺(84)：
根据化合物1的方法，使用化合物49作为起始酸，来制备标题化合物。LCMS：tR＝0.79min；m/z＝453.26[M+H]+。
实例76.(E)-8-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)-N-(5-乙基-4-羟基嘧啶-2-基)辛酰胺(85)：
根据化合物1的方法，使用化合物60作为起始酸，来制备标题化合物。LCMS：tR＝0.75min；m/z＝425.27[M+H]+
实例77.(7-(环己基(2-(甲氨基)-乙氧基)氨基)-7-氧代庚基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(86)：
根据化合物2的方法，制备标题化合物。LCMS：tR＝1.18min；m/z＝522.30[M+H]+。
实例78.(7-((2-(3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺)乙氧基)(环己基)氨基)-7-氧代庚基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(87)：
根据化合物1的方法，制备标题化合物。LCMS：tR＝1.82min；m/z＝864.41[M+H]+。
实例79. 3-氨基-N-(2-((7-氨基-N-环己基庚酰胺基)氧基)乙基)-N-甲基苯甲酰胺(88)：
将化合物87(42.0mg，0.049mmol)溶解于1mL含2％哌啶的DMF中，且在室温下搅拌1h。通过制备型HPLC来纯化产物，得到标题化合物(27.9mg，0.043mmol，88％)。LCMS：tR＝0.77min；m/z＝419.27[M+H]+。
实例80.(E)-3-氨基-N-(1-氰基-11-环己基-10-氧代-2-(吡啶-4-基氨基)-12-氧杂-1,3,11-三氮杂十四碳-1-烯-14-基)-N-甲基苯甲酰胺(89)：
根据化合物60的方法，制备标题化合物。LCMS：tr＝0.86min；m/z＝563.30[M+H]+。
实例81. 4-(4-((3,4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(90)：
根据化合物33的方法，制备标题化合物。LCMS：tR＝1.00min；m/z＝429.17[M+H]+。
实例82. 3-((4-(哌啶-4-基)丁基)氨基)-4-(吡啶-4-基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮(91)：
根据化合物2的方法，制备标题化合物。LCMS：tR＝0.41min；m/z＝329.17[M+H]+。
实例83.(3-(4-(4-((3,4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)丁基)哌啶-1-羰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯二酮(92)：
根据化合物3的方法，制备标题化合物。LCMS：tR＝1.00min；m/z＝548.24[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD,δ):1.05-1.26(m,2H),1.30-1.39(m,3H),1.39-1.48(m,2H),1.50(s,9H),1.54-1.61(m,1H),1.61-1.73(m,3H),1.84(br d,J＝12.0Hz,1H),2.81(t,J＝12.0Hz,1H),3.65-3.80(m,3H),4.59(d,J＝12.0Hz,1H),6.97(dt,J＝8.0Hz,2.0Hz,1H),7.31(t,J＝8.0Hz,1H),7.43(ddd,J＝12.0Hz,2.2Hz,1.1Hz,1H),7.52(s,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),8.32-8.38(m,2H)。
实例84. 3-((4-(1-(3-氨基苯甲酰基)哌啶-4-基)丁基)氨基)-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-1,2-二酮(93)：
根据化合物2的方法，制备标题化合物。LCMS：tR＝0.68min；m/z＝448.20[M+H]+。
实例85. 4-(4-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(94)：
将4-(4-氨基丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(47.2mg，0.18mmol)溶解于3mL饱和碳酸氢钠溶液和1.5mL二恶烷中，且在0℃下缓慢添加Fmoc-Cl(71.4mg，0.28mmol)于1.5mL二恶烷中的溶液。在氩气下，将反应混合物温热到环境温度隔夜，随后分配在EtOAc与1M HCl之间，有机层用盐水洗涤一次，用MgSO4脱水，过滤且真空浓缩。通过硅胶色谱，使用0-50％MeOH/CH2Cl2的梯度来纯化粗产物，(74mg，0.16mmol，84％)。LCMS：tR＝1.76min；m/z＝501.23[M+Na]+。
实例86.(4-(哌啶-4-基)丁基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(95)：
根据化合物2的方法，制备标题化合物。LCMS：tr＝1.69min；m/z＝379.18[M+H]+。
实例87.(3-(4-(4-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)丁基)哌啶-1-羰基)苯基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(96)
根据化合物1的方法，制备标题化合物。LCMS：tR＝1.91min；m/z＝720.49[M+H]+。
实例88.(4-(4-氨基丁基)哌啶-1-基)(3-氨基苯基)甲酮(97)：
根据化合物88的方法，制备标题化合物。LCMS：tR＝0.76min；m/z＝276.24[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD,δ):1.05-1.27(m,2H),1.29-1.38(m,2H),1.38-1.49(m,2H),1.54-1.69(m,4H),1.86(d,J＝12.0Hz,1H),2.83(t,J＝14.0Hz,1H),2.92(t,J＝6.0Hz,2H),3.10(t,J＝14.0Hz,1H),3.68(d,J＝12.0Hz,1H),4.61(d,J＝12.0Hz,1H),7.18-7.32(m,3H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H)。
实例89.(Z)-1-(4-(1-(3-氨基苯甲酰基)哌啶-4-基)丁基)-2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍(98)：
根据化合物60的方法，制备标题化合物。LCMS：tr＝1.02min；m/z＝420.42[M+H]+。
实例90.三乙酸(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-(3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)丙酰胺基)-4-((((3-(4-(4-((3,4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)丁基)哌啶-1-羰基)苯基)氨基甲酰基)氧基)-甲基)苯氧基)-6-(甲氧羰基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(99)
根据化合物9的方法，制备标题化合物。LCMS：tR＝1.38min；m/z＝1223.40[M+H]+。
实例91.(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-(3-氨基丙酰胺基)-4-((((3-(4-(4-((3,4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)丁基)哌啶-1-羰基)苯基)氨基甲酰基)氧基)甲基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸(100)：
根据化合物10和化合物88的方法，制备标题化合物。LCMS：tR＝0.89min；m/z＝860.30[M+H]+。
实例92.(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-(3-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)丙酰胺基)-4-((((3-(4-(4-((3,4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)丁基)哌啶-1-羰基)苯基)氨基甲酰基)氧基)甲基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸(101)：
根据化合物11的方法，使用3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)丙酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯作为起始NHS酯，制备标题化合物。LCMS：tR＝0.82min；m/z＝1011.32[M+H]+。
实例93.三乙酸(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-(3-((((9H--芴-9-基)甲氧基)-羰基)氨基)丙酰胺基)-4-((((3-(((E)-1-氰基-11-环己基-10-氧代-2-(吡啶-4-基氨基)-12-氧杂-1,3,11-三氮杂十四碳-1-烯-14-基)(甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-氧基)甲基)苯氧基)-6-(甲氧羰基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(102)：
根据化合物9的方法，制备标题化合物。LCMS：tR＝1.39min；m/z＝1337.50[M+H]+。
实例94.(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-(3-氨基丙酰胺基)-4-((((3-(((E)-1-氰基-11-环己基-10-氧代-2-(吡啶-4-基氨基)-12-氧杂-1,3,11-三氮杂十四碳-1-烯-14-基)(甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)氧基)甲基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸(103)：
根据化合物10和化合物88的方法，制备标题化合物。LCMS：tR＝0.88min；m/z＝976.40[M+H]+。
实例95.(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(4-((((3-(((E)-1-氰基-11-环己基-10-氧代-2-(吡啶-4-基氨基)-12-氧杂-1,3,11-三氮杂十四碳-1-烯-14-基)(甲基)氨基甲酰基)-苯基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-2-(3-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-丙酰胺基)丙酰胺基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸(104)：
根据化合物11的方法，使用3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)丙酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯作为起始NHS酯，制备标题化合物。LCMS：tR＝0.93min；m/z＝1126.4[M+H]+。
实例96.三乙酸(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-(3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)丙酰胺基)-4-((((3-(4-(4-((Z)-2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)丁基)哌啶-1-羰基)苯基)氨基甲酰基)氧基)甲基)苯氧基)-6-(甲氧羰基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(105)：
根据化合物9的方法，制备标题化合物。LCMS：tR＝1.39min；m/z＝1194.38[M+H]+。
实例97.(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-(3-氨基丙酰胺基)-4-((((3-(4-(4-((Z)-2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)丁基)哌啶-1-羰基)苯基)氨基甲酰基)-氧基)甲基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸(106)
根据化合物10的方法，制备标题化合物。LCMS(极性方法)：tR＝1.42min；m/z＝832.31[M+H]+。
实例98.(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(4-((((3-(4-(4-((Z)-2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)丁基)哌啶-1-羰基)苯基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-2-(3-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)丙酰胺基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸(107)：
根据化合物11的方法，使用3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)丙酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯作为起始NHS酯，制备标题化合物。LCMS：tR＝0.85min；m/z＝983.33[M+H]+。
实例99：NAMPTi化合物的结合和细胞毒性。使用如实例X中所描述的荧光偏振测定，评价NAMPTi化合物和其衍生物与能酶促NAMPT的结合，且使用如实例XX中所描述的CellTiter-GloTM测定评价其细胞毒性，所述NAMPTi化合物和其衍生物在其NAMPT尾部(TN)单元上携带官能团以用于作为NAMPT药物单元与药物连接子化合物或配体药物缀合物的连接子单元共价连接。那些测定的结果呈现于表1中。对NAMPTi化合物(例如，CHS-828、FK-866、化合物30和化合物52)的TN单元的修饰以得到适合于前述共价连接的NAMPTi衍生物，通常导致NAMPT酶结合的可忽略的到适度减少，其显示除化合物43外，相对于母体化合物30的结合显着改善。活体外细胞毒性变化更大，其中膜渗透性的差异可能影响所观测到的IC50值。选择由极化测定法表示的各种NAMPT头部单元类别的更紧密结合的化合物，用于进一步阐述药物连接子化合物和配体药物缀合物内的药物连接子部分。那些阐述使用氨基甲酸酯或苯甲基醚官能团或亚甲基-烷氧基氨基甲酸酯(MAC)单元，用于将NAMPT药物单元与药物连接子部分的连接子单元中的自我牺牲型间隔单元共价连接，这取决于TN单元呈现的官能团。
表1：NAMPTi化合物和其衍生物在荧光偏振(FP)测定中与纯化NAMPT结合的IC50值(nM)，和在以下4个细胞系中的细胞毒性(CellTiter-Glo)测定：BxPC-3(胰脏腺癌)、HepG2(肝细胞癌)、L540cy(霍奇金氏淋巴瘤)和MOLM-13(急性骨髓性白血病)。
FK-866和CHS-828的结构如下：
实例100：抗体-药物缀合物的活体外活性。通过完全还原链间二硫键以显示8-可缀合的半胱氨酸/抗体，且随后用含马来酰亚胺的药物-连接子进行烷基化，来制备ADC。制备吡啶基丙烯酰胺、吡啶基脲和吡啶基方酰胺NAMPT头部单元类的代表性ADC，以靶向抗原1、抗原2或抗原3。所有ADC均负载于8-NAMPT药物单元/抗体配体单元，且通过尺寸排阻色谱法呈单体形式。使用NAD-Glo测定法，测试ADC消耗NAD的能力。
靶向抗原Ag1(其是癌细胞上普遍存在且易于内化的抗原)的缀合物，针对大部分细胞系显示强力的活性，其中针对BxPC-3显示较差活性，反映这种细胞系对于游离药物的较低敏感性(表2)。靶向Ag2的缀合物针对CD30阳性的L540cy细胞具有高度活性，而靶向抗原Ag3的缀合物针对Hep3B和JHH-7细胞具有活性。在另外对靶向ADC敏感的CD30阴性细胞系中未观测到对Ag2ADC的可测量活性，指示构建体的高度免疫学特异性。
表2：在NAD-Glo测定中，抗体-药物缀合物的IC50值(ng/mL)。
实例101：活体内异种移植模型。使用药物连接子化合物21，将靶向CD30的抗Ag2嵌合抗体cAC10与8NAMPT药物单元/Ab缀合，其中连接子单元含有PEG单元且所述药物连接子化合物21是药物连接子化合物17(其不含有PEG单元)的类似物。如此制备的抗体药物缀合物鉴定为Ag2-21。在第0天，对SCID小鼠植入L450cy肿瘤细胞。肿瘤在第9天达到100mm3，之后用单次剂量的1、3或10mg/kg(ip)的Ag2-21处理小鼠。监测肿瘤大小到71天，与用10mg/kg非结合对照ADC(h00-21)处理的小鼠相比，用Ag2-21(图1)处理的动物在3和10mg/Kg下产生完全消退，且在1mg/Kg下产生肿瘤生长延迟。所述剂量范围研究确认了涉及在相同异种移植模型中用10mg/Kg Ag2-21治疗的先前实验，所述先前实验是与未处理动物和用由cAC10抗体和药物连接子化合物51制备的10mg/Kg Ag2-51处理的动物相比较来进行(图2)。在所述先前实验中，首先观测到用Ag2-21处理的动物完全消退，且观测到用Ag2-51处理的动物肿瘤延迟生长。
表3.得自药物连接子化合物17的ADC的异种移植数据
完全反应(CR)反映研究中治疗组中在实验期间任何时间不具有可观测的肿瘤块的动物的数量相对于动物的总数，如由以下指示：***CR 6/6或5/5；**CR4/5；*CR 1/6。
中值存活期反映天数
实例102：抗体-药物缀合物的耐受性。向Balb/c小鼠施用5mg/Kg、20mg/Kg或75mg/Kg的鉴定为h00-17(8)的抗体药物缀合物，所述抗体药物缀合物具有8个NAMPT药物单元的负载，且由非结合对照抗体(h00)和药物连接子化合物17制备。用缀合物的处理耐受性良好，与未处理的动物相比，未观测到体重减轻或外部毒性迹象(图3)。
序列表
<110> 西雅图遗传公司（SEATTLE GENETICS, INC.）
<120> 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸补救途径抑制剂的靶向递送
<130> 5000-00111PC
<160> 1
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 491
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1
Met Asn Pro Ala Ala Glu Ala Glu Phe Asn Ile Leu Leu Ala Thr Asp
1 5 10 15
Ser Tyr Lys Val Thr His Tyr Lys Gln Tyr Pro Pro Asn Thr Ser Lys
20 25 30
Val Tyr Ser Tyr Phe Glu Cys Arg Glu Lys Lys Thr Glu Asn Ser Lys
35 40 45
Leu Arg Lys Val Lys Tyr Glu Glu Thr Val Phe Tyr Gly Leu Gln Tyr
50 55 60
Ile Leu Asn Lys Tyr Leu Lys Gly Lys Val Val Thr Lys Glu Lys Ile
65 70 75 80
Gln Glu Ala Lys Asp Val Tyr Lys Glu His Phe Gln Asp Asp Val Phe
85 90 95
Asn Glu Lys Gly Trp Asn Tyr Ile Leu Glu Lys Tyr Asp Gly His Leu
100 105 110
Pro Ile Glu Ile Lys Ala Val Pro Glu Gly Phe Val Ile Pro Arg Gly
115 120 125
Asn Val Leu Phe Thr Val Glu Asn Thr Asp Pro Glu Cys Tyr Trp Leu
130 135 140
Thr Asn Trp Ile Glu Thr Ile Leu Val Gln Ser Trp Tyr Pro Ile Thr
145 150 155 160
Val Ala Thr Asn Ser Arg Glu Gln Lys Lys Ile Leu Ala Lys Tyr Leu
165 170 175
Leu Glu Thr Ser Gly Asn Leu Asp Gly Leu Glu Tyr Lys Leu His Asp
180 185 190
Phe Gly Tyr Arg Gly Val Ser Ser Gln Glu Thr Ala Gly Ile Gly Ala
195 200 205
Ser Ala His Leu Val Asn Phe Lys Gly Thr Asp Thr Val Ala Gly Leu
210 215 220
Ala Leu Ile Lys Lys Tyr Tyr Gly Thr Lys Asp Pro Val Pro Gly Tyr
225 230 235 240
Ser Val Pro Ala Ala Glu His Ser Thr Ile Thr Ala Trp Gly Lys Asp
245 250 255
His Glu Lys Asp Ala Phe Glu His Ile Val Thr Gln Phe Ser Ser Val
260 265 270
Pro Val Ser Val Val Ser Asp Ser Tyr Asp Ile Tyr Asn Ala Cys Glu
275 280 285
Lys Ile Trp Gly Glu Asp Leu Arg His Leu Ile Val Ser Arg Ser Thr
290 295 300
Gln Ala Pro Leu Ile Ile Arg Pro Asp Ser Gly Asn Pro Leu Asp Thr
305 310 315 320
Val Leu Lys Val Leu Glu Ile Leu Gly Lys Lys Phe Pro Val Thr Glu
325 330 335
Asn Ser Lys Gly Tyr Lys Leu Leu Pro Pro Tyr Leu Arg Val Ile Gln
340 345 350
Gly Asp Gly Val Asp Ile Asn Thr Leu Gln Glu Ile Val Glu Gly Met
355 360 365
Lys Gln Lys Met Trp Ser Ile Glu Asn Ile Ala Phe Gly Ser Gly Gly
370 375 380
Gly Leu Leu Gln Lys Leu Thr Arg Asp Leu Leu Asn Cys Ser Phe Lys
385 390 395 400
Cys Ser Tyr Val Val Thr Asn Gly Leu Gly Ile Asn Val Phe Lys Asp
405 410 415
Pro Val Ala Asp Pro Asn Lys Arg Ser Lys Lys Gly Arg Leu Ser Leu
420 425 430
His Arg Thr Pro Ala Gly Asn Phe Val Thr Leu Glu Glu Gly Lys Gly
435 440 445
Asp Leu Glu Glu Tyr Gly Gln Asp Leu Leu His Thr Val Phe Lys Asn
450 455 460
Gly Lys Val Thr Lys Ser Tyr Ser Phe Asp Glu Ile Arg Lys Asn Ala
465 470 475 480
Gln Leu Asn Ile Glu Leu Glu Ala Ala His His
485 490

Claims (55)

1.一种配体药物缀合物(LDC)组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中
L是配体单元；
D是由以下通式结构表示的NAMPT药物单元：
或其药学上可接受的盐，其中
波浪线指示与LO或LR共价连接的位置，取决于LO的存在与否；
HN是NAMPT头部单元，其中所述NAMPT头部单元是任选经取代的C5-C24杂芳基或部分芳族的C9-C24杂环基，其中所述C5-C24杂芳基或部分芳族的C9-C24杂环基由对应于烟酰胺杂环的任选经取代的5-或6-元含氮杂芳环系统构成，且当所述NAMPT药物单元从所述组合物的配体药物缀合物化合物作为NAMPT抑制剂(NAMPTi)化合物或其衍生物释放时，能够与其烟酰胺单核苷酸结合位点上的能酶促NAMPT同二聚体相互作用；
DA是供体-受体单元，其中所述供体-受体单元是或由氢键供体或受体官能团构成，且与5元含氮杂芳环系统的2或3位或6元含氮杂芳环系统的3或4位的碳骨架原子键合，其中通过引入的任选经取代的非芳族碳原子或任选经取代的氮、氧或硫原子，DA返回与6元含氮杂芳环系统的相邻骨架碳原子进行任选形式环化，得到部分芳族或全芳族稠合的6,5-或6,6-环系统，
其中DA的所述键合与所述5或6元含氮杂芳环系统的骨架氮原子有关，且其中与所述6元含氮杂芳环系统的相邻碳原子的所述形式环化大体上保留在不存在所述环化的情况下，DA的供体或受体官能团的氢键键合能力；
IN是相互连接单元，其中所述相互连接单元是以下或由以下构成：-X1-[C(＝O)]0,1-、-X1-S(＝O)1,2-、-X2-C6-C24亚芳基-[C(＝O)]0,1-、-X2-C6-C24亚芳基-[S(＝O)1,2]0,1、-X2-C6-C24亚芳基-O-、-X2-C5-C24亚杂芳基-[C(＝O)0,1]-、-X2-C5-C24亚杂芳基-[S(＝O)1,2]0,1、-X2-C5-C24亚杂芳基-O-或-X2-C3-C20杂环基-[C(＝O)0,1]-，其中亚芳基、亚杂芳基和杂环基任选地经取代；
X1是任选经取代的C5-C7亚烷基；
X2不存在或是任选经取代的C1-C4亚烷基；
TN是NAMPT尾部单元，其中所述NAMPT尾部单元是或由任选经取代的氨基-醇残基或羧酸-醇残基构成，其的-O-或任选经取代的氮是LO或LR的共价连接位点，其取决于LO是否存在，或
TN是或由任选经取代的苯甲酰胺部分构成，其酰胺氮原子与IN键合，其中所述原子返回与IN或与TN的其余部分进行任选环化，且其芳环至少经羟基、硫醇基或氨基取代，-O-、-S-或相对于酰胺羰基碳原子的位置在3或4位的其任选经取代的氮原子是与LO或LR的共价连接位点，取决于LO的存在与否，或
TN是或由任选经取代的芳基或联芳基部分构成，其芳族骨架原子与IN或TN的其余部分键合，且其中其芳环至少经羟基、硫醇基或氨基取代，取决于LO是否存在，其-O-、-S-或任选经取代的氮是分别与LO或LR共价连接的位点；和
其中TN或其其余部分与IN键合，其中所述其余部分是任选经取代的C2-C7亚杂烷基或任选经取代的C5-C6杂环基，
LR是一级连接子，其任选地通过LO相互连接所述配体单元和药物单元，如所指示，LO是任选的二级连接子；
下标a和b独立地是0或1，分别指示不存在或存在A或B；
下标n是1、2、3或4；
A是第一任选的延伸物；和
当下标b是1且下标n是2、3或4时，B是分支单元，或当下标n是1时，B不存在，从而下标b是0，
其中A和B中的每一个是独立选择的单个单元或任选地由以下构成或组成：至少两个、三个或四个独立选择的亚基；
Y是间隔单元；且下标y是0、1或2，分别指示不存在或存在一个或两个Y，
条件是当下标y是1时，Y是与选自由-O-、-S-和任选经取代的氮的群组的TN的杂原子或其部分共价连接的间隔单元，
条件是当下标y是2，从而Yy是-Y-Y时，Y是第一间隔单元，且Y'是第二间隔单元或由来自TN的任选经取代的杂原子构成的官能团；和
条件是当W是式Y(W')的葡萄糖苷酸单元时，下标y是1或2，其中实例下标y包括第一间隔单元Y，其中所述间隔单元是所需的自我牺牲型间隔单元；和
下标w是0或1，分别指示W不存在或存在；其中
当下标w是1时，W是肽可裂解单元或所述葡萄糖苷酸单元，其中W'表示通过任选经取代的杂原子与所述所需自我牺牲型间隔单元糖苷键合的碳水化合物部分，其中任一个单元的酶促或非酶促裂解引发从包含所述配体药物缀合物组合物的化合物的药物连接子部分，释放所述NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物；和
当下标w是0时，其指示不存在可裂解单元、LR与LO之间的键的酶促或非酶促断裂，当LO存在或是LR与D之间的键时，当LO不存在时，引发释放所述NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物；
当下标n不是1时，下标p是平均药物连接子部分负载，或当下标n是1时，p是平均药物负载，其中任一个实例中的下标p是在约1到约24范围内的数字；和
其中包括所述配体药物缀合物组合物的化合物在结构上对应于式1或式2的结构，其中p被p'置换，其中p'是在1到24范围内的整数。
2.根据权利要求1所述的配体药物缀合物组合物，其中所述NAMPT头(HN)单元是吡啶模拟物。
3.根据权利要求1所述的配体药物缀合物组合物，其中所述供体受体(DA)单元由任选经取代的酰胺官能团或其生物电子等排体构成。
4.根据权利要求1所述的配体药物缀合物组合物，其中HN-DA是烟酰胺模拟物。
5.根据权利要求1所述的配体药物缀合物组合物，其中所述HN的6元含氮杂芳环系统是吡啶的杂芳环系统，其中通过引入的芳族氧、硫或任选经取代的氮原子DA返回与所述吡啶芳环系统任选环化，从而HN含有6-5稠合的芳环系统。
6.根据权利要求1所述的配体药物缀合物组合物，其中所述能酶促NAMPT同二聚体的所述NAMPT同二聚体中的每一个具有SEQID 1的氨基酸序列。
7.根据权利要求1所述的配体药物缀合物组合物，其中所述NAMPT头部单元具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，
特别是具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，其中
R1是氢、-NH2或氯；
R2是氟；
R3是氢或-NH2；和
波浪线指示与DA共价连接的位点，且与其相邻的芳族碳原子是DA与HN进行所述任选环化的位点。
8.根据权利要求3所述的配体药物缀合物组合物，其中所述供体受体单元具有以下结构：
特别是具有以下结构：
其中R4是氢或任选经取代的C1-C4烷基；
DA任选地与HN环化，其中所述环化是通过引入的任选经取代的非芳族碳原子或任选经取代的芳族杂原子而与羰基碳(如所指示)近侧的sp2碳原子进行；
波浪线指示与HN共价连接的位点，且与与其相邻的芳族碳原子是DA与HN的所述任选环化的位点；和
井号(#)指示与IN共价连接的位点，或
其中所述供体-受体单元具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，
特别是具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，其中
XD是O、S或NRD，其中氮原子任选地被质子化，且RD是氢或任选经取代的C1-C4烷基；
每个R4独立地选自由氢和任选经取代的C1-C4烷基组成的群组，或两个R4与其所连接的氮原子和中间的碳原子一起定义任选经取代的C5-C6杂环；
井号(#)指示与IN共价连接的位点；且波浪线指示与HN共价连接的位点，
其中DA返回与HN的相邻芳族碳原子任选地环化，其中所述环化是从所指示的氮原子开始，使得与其键合的R4被与所述相邻芳族碳原子的共价键置换，或当XD是-NRD时，是直接或通过引入的-S(＝O)0-2部分从XD开始，其中实例RD是被与所述相邻碳原子的键或所述引入部分的硫原子置换。
9.根据权利要求1所述的配体药物缀合物组合物，其中HN-DA-具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，其中
R4是氢或任选经取代的C1-C4烷基；和
波浪线指示与IN共价连接的位点，和
其中邻近羰基碳原子的sp2碳原子是通过引入的任选经取代的非芳族碳原子或任选经取代的芳族杂原子而与HN进行任选环化的位点(如所指示)。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的配体药物缀合物组合物，其中NAMPT尾部单元是任选经取代的氨基醇部分或由其构成，
其中醇的氧原子是与LO或LR共价连接的位点，分别取决于LO的存在与否，
特别是具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，其中
R4是氢或任选经取代的C1-C4烷基；
波浪线指示与IN共价连接的位点；和
井号(#)指示与LO或LR共价连接的位点，分别取决于LO的存在与否，或
其中所述尾部单元是或由任选经取代的苯甲酰胺部分构成，其具有提供杂原子的官能团，所述杂原子是与LO或LR共价连接的位点，分别取决于LO的存在与否，
特别是具有以下结构：
其中Xb是-S-、-O-或-NH-，任选地经取代；和
R4是氢或任选经取代的C1-C4烷基，其中
任选地将所述苯甲酰胺部分与IN环化，其中所述苯甲酰胺部分的酰胺氮原子是所述环化的位点，使得R4被与IN的共价键置换，
更具体地说，具有以下结构：
其中波浪线指示与IN共价连接的位点；
井号(#)指示与LO或LR共价连接的位点，分别取决于LO的存在与否。
11.根据权利要求10所述的配体药物缀合物组合物，其中IN是-CH2-(CH2)3-7-CH2-、-CH2-(CH2)3-7-CH2-O-、-CH2-(CH2)3-7-C(＝O)-、-CH2-(CH2)3-7-S(＝O)2-或-CH2-(CH2)3-7-S(＝O)-。
12.根据权利要求11所述的配体药物缀合物组合物，其中-IN-TN-具有以下结构：
其中Xb是-NH-、-O-或-S-；
波浪线指示与DA共价连接的位点；和
井号(#)指示与LO或LR共价连接的位点，分别取决于LO的存在与否。
13.根据权利要求1所述的配体药物缀合物组合物，其中所述NAMPT药物单元具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，其中
井号(#)指示与LO或LR共价连接的位点，分别取决于LO的存在与否。
14.根据权利要求1或13所述的配体药物缀合物组合物，其中L-LR-具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，其中
所指示的(#)氮，碳或硫原子来自配体单元；且其中波浪线指示与所述缀合物结构的所述其余部分共价连接的位点。
15.根据权利要求1所述的配体药物缀合物组合物，其中所述组合物由式1和/或式2的结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中
S是所述配体单元的硫原子，其在式2中与所指示的琥珀酸酰胺(M3)部分的羧酸官能团的α或β碳原子键合；
R6是氢或任选经取代的C1-C6烷基，其在式2中与邻近于被L-S-取代的碳的饱和碳原子键合；
AO是第二任选的延伸物单元；
BU是碱性单元，且Ra2是任选经取代的C1-C12烷基；和
虚线曲线指示任选的环化，使得在不存在所述环化的情况下，BU是非环状碱性单元，或在存在所述环化的情况下，BU是环化的碱性单元，其中Ra2和BU与两者所连接的碳原子一起定义含有仲胺或叔胺官能团的骨架碱性氮原子的任选经取代的螺C3-C20杂环，所述仲胺或叔胺官能团作为环状碱性单元的碱性官能团，
其中所述非环状碱性单元或所述环状碱性单元的所述碱性氮原子任选地由氮保护基适当保护，这取决于所述碱性氮原子的取代度，或任选地被质子化；
特别是具有以下结构：
和/或
其中[HE]作为AO是任选的水解增强单元；
下标w是1；
W是肽可裂解单元；和
其中剩余的可变基团组保留其先前的含义，
其中，在所述肽可裂解单元上的蛋白酶作用导致包括所述配体药物缀合物组合物的化合物的药物连接子部分内的W-J'键的断裂，以引发从所述配体药物化合物释放所述NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物，或
W是具有以下结构的式-Y(W')-的葡萄糖苷酸单元：
其中Su是碳水化合物部分，且-E'-表示可被糖苷酶裂解的糖苷键的任选经取代的杂原子，使得Su-E'是W'，且所述葡萄糖苷酸单元结构的其余部分是与W'键合的自我牺牲型间隔单元；
J'是独立选择的杂原子，任选地被取代，且与其连接的波浪线是在正常生理条件下对酶促或非酶促裂解具有抗性的共价连接位点，其中当下标a是1时，所述共价连接位点是与A，或当下标a是0时，所述共价连接位点是与所指示的LSS一级连接子；和
V、Z1、Z2和Z3独立地是＝N-或＝C(R24)-，其中每个R24独立地选自由以下组成的群组：氢和任选经取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基和C2-C12炔基以及卤素、吸电子基团、给电子基团、-E'-Su和-C(R8)(R9)-，
条件是存在一个且仅一个-C(R8)(R9)-部分和一个且仅一个-E'-Su部分，
其中V、Z1、Z2和Z3中的一个是＝C(R24)-，其中R24是-C(R8)(R9)-，且V、Z1、Z2和Z3中的另一个是＝C(R24)-，其中R24是-E'-Su，
条件是所述-C(R8)(R9)-和-E'-Su部分在彼此的邻位或对位；
R8和R9独立地是氢、或任选经取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基或C2-C12炔基、或任选经取代的C6-C20芳基或C5-C20杂芳基，
或
R8和R9与两者所连接的碳原子一起定义任选经取代的C5-C20碳环；和
R'是氢或-NO2、或其它吸电子基团或-OC1-C6烷基或其它给电子基团；和
其中当下标y是2时，与-C(R8)(R9)-部分相邻的波浪线指示葡萄糖苷酸单元与Y'的共价连接位点，或当下标y是1时，其指示与D的共价连接位点，和
其中所述组合物结构的剩余可变基团如先前对W定义为肽可裂解单元。
16.根据权利要求15所述的配体-药物缀合物组合物，其中W是葡萄糖苷酸单元，其中-W-Yy-D具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，其中
Xa是来自TN的伯或仲胺官能团的氮原子；
Xb是来自醇官能团的氧原子或来自TN的硫醇官能团的硫原子，
或-W-Yy-D具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，
R51、R52和R53独立地是氢、任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的C6-C14芳基或任选经取代的C-连接的C3-C8杂芳基，
或R51和R52与两者所连接的氮原子和碳原子一起定义氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或高哌啶杂环，且R53是氢；
且在任一个-W-Yy-D结构中：
R45是-CH2OH或-CO2H；
R'是氢或-NO2或其它吸电子基团；
J'是任选经取代的杂原子，且与其连接的波浪线是在正常生理条件下对酶促或非酶促裂解具有抗性的共价连接位点；和
其中O*表示来自TN的醇官能团的氧原子，且O'表示可由糖苷酶裂解的O-糖苷键的氧原子，其中包括所述配体药物缀合物组合物的化合物的药物连接子部分内的所述裂解，引发从所述配体药物缀合物化合物释放所述NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或衍生物，
或者，其中
W是肽可裂解单元，其中-Yy-D-具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，其中
Xa是来自醇官能团的氧原子或来自TN的硫醇官能团的硫原子；
Xb是来自TN的伯或仲胺官能团的氮原子，
或具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，其中
R'是氢或-OC1-C6烷基或其它给电子基团；
R7、R10和R11独立地是氢、任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的C6-C14芳基或任选经取代的C-连接的C3-C8杂芳基，
或R7和R10与两者所连接的氮原子和碳原子一起定义氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或高哌啶杂环，且R11是氢；
J'是与W键合的任选经取代的杂原子，如波浪线所指示，其中包括所述配体药物缀合物组合物的化合物的药物连接子部分内的所述键的断裂，引发从所述配体药物缀合物化合物释放所述NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物；和
其余的可变基团组如先前对W定义为葡萄糖苷酸单元。
17.根据权利要求15所述的配体药物缀合物组合物，其中W是葡萄糖苷酸单元，其中所述组合物由以下结构表示：
和/或
或其药学上可接受的盐，其中
下标P是1、2或3；和
下标Q在1到6的范围内，
或由以下结构表示：
和/或
或其药学上可接受的盐，其中
Ra2是氢或C1-C6烷基；
BU是非环状碱性单元，其结构是-[C(Ra1)(Ra1)]-[C(Ra1)(Ra1)]0-3-N(Ra3)(Ra3)，其中每个Ra1独立地是氢或任选经取代的C1-C4烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、(C6-C10芳基)-C1-C4烷基-或(C5-C10杂芳基)-C1-C4烷基-，或两个Ra1与其所连接的碳和任何中间的碳一起定义任选经取代的C3-C6环烷基；和
Ra3独立地是氢，任选经取代的C1-C6烷基，或Ra3与两者所连接的氮原子一起定义C3-C6杂环基，其中碱性氮原子是骨架原子，
或Ra3中的一个是-H，且另一个是任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2，其中RPEG1是C1-C4亚烷基，且RPEG2是-H或C1-C4烷基；和
与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化；和
其中R'是氢或-NO2或其它吸电子基团；
R45是-CH2OH或-CO2H；
其中-O'-表示可由糖苷酶裂解的O-糖苷键的氧原子，其中所述在包括所述配体药物缀合物组合物的化合物的药物连接子部分内的所述裂解，引发从所述配体药物缀合物化合物释放所述NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物，
或
其中W是肽可裂解单元，其中所述组合物由以下结构表示：
和/或
或其药学上可接受的盐，其中
下标P是1、2或3；和
下标Q在1到6的范围内，
或由以下结构表示：
和/或
或其药学上可接受的盐，其中
R'是氢或-OC1-C6烷基或其它给电子基团；和
和剩余的可变基团如上述结构所定义，其中W是葡萄糖苷酸单元，
其中对于肽可裂解单元的蛋白酶作用裂解W-NH键，其中包括所述配体药物缀合物组合物的化合物的药物连接子部分内的所述裂解，引发从所述配体药物缀合物化合物释放所述NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物。
18.根据权利要求15所述的配体药物缀合物组合物，其中W是葡萄糖苷酸单元，其中所述组合物由以下结构表示：
和/或
或其药学上可接受的盐，其中
下标P是1或2或3；和
下标Q在1到6的范围内，
或由以下结构表示：
和/或
或其药学上可接受的盐，其中
Ra2是氢或C1-C6烷基；
BU是非环状碱性单元，其结构是-[C(Ra1)(Ra1)]-[C(Ra1)(Ra1)]0-3-N(Ra3)(Ra3)，其中每个Ra1独立地是氢或任选经取代的C1-C4烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、(C6-C10芳基)-C1-C4烷基-或(C5-C10杂芳基)-C1-C4烷基-，或两个Ra1与其所连接的碳和任何中间的碳一起定义任选经取代的C3-C6环烷基；和
Ra3独立地是氢，任选经取代的C1-C6烷基，或Ra3与两者所连接的氮原子一起定义C3-C6杂环基，其中碱性氮原子是骨架原子，
或Ra3中的一个是-H，且另一个是任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2，其中RPEG1是C1-C4亚烷基，且RPEG2是-H或C1-C4烷基；和
与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化；
R'是氢或-NO2或其它吸电子基团；
R45是-CH2OH或-CO2H；和
-O'-表示可被糖苷酶裂解的O-糖苷键的氧原子，其中包括所述配体药物缀合物组合物的化合物的药物连接子部分内的所述裂解，引发从所述配体药物缀合物化合物释放所述NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物，
或其中W是肽可裂解单元，其中所述组合物由以下结构表示：
和/或
或其药学上可接受的盐，其中
下标P是1、2或3；
下标Q在1到6的范围内，
或由以下结构表示：
和/或
或其药学上可接受的盐，其中
R'是氢或-OC1-C6烷基或其它给电子基团；和
和其余的可变基团组如上述结构所定义，其中W是葡萄糖苷酸单元，
其中对于肽可裂解单元的蛋白酶作用裂解W-NH键，其中包括所述配体药物缀合物组合物的化合物的药物连接子部分内的所述裂解，引发从所述配体药物缀合物化合物释放所述NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物。
19.根据权利要求15所述的配体-药物缀合物组合物，其中W是葡萄糖苷酸单元，其中所述组合物由以下结构表示：
和/或
或其药学上可接受的盐，其中
R'是氢或-NO2或其它吸电子基团；
Ra2是氢或C1-C6烷基，任选地与BU环化，如虚线曲线所指示，
BU具有-[C(Ra1)(Ra1)]-[C(Ra1)(Ra1)]0-3-N(Ra3)(Ra3)的结构，
其中在不存在与Ra2环化的情况下，每个Ra1独立地是氢或任选经取代的C1-C4烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、(C6-C10芳基)-C1-C4烷基-或(C5-C10杂芳基)-C1-C4烷基-，或两个Ra1与其所连接的碳和任何中间的碳一起定义任选经取代的C3-C6环烷基；和
Ra3独立地是氢，任选经取代的C1-C6烷基，或Ra3与两者所连接的氮原子一起定义C3-C6杂环基，其中碱性氮原子是骨架原子，
或Ra3中的一个是-H，且另一个是任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2，其中RPEG1是C1-C4亚烷基，且RPEG2是-H或C1-C4烷基；和
与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化；和
在环化存在下，Ra1中的一个或Ra3中的一个被与Ra2的碳原子的键置换，其中Ra2是C1-C6烷基，且其余的Ra1和Ra3如前所定义；和
其中Y'是-Xa-、-O-C(＝O)-Xb-或-OC(＝O)NH-CH2-Xa-，
其中Xa或Xb来自TN，其中-Xa-是O或S，且Xb是-NH-；和
R45是-CH2OH或-CO2H；和
其中-O'-表示可被糖苷酶裂解的O-糖苷键的氧原子，其中包括所述配体药物缀合物组合物的化合物的药物连接子部分内的所述裂解，引发从所述配体药物缀合物化合物释放所述NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物，
特别是由以下结构表示：
和/或
或其药学上可接受的盐，
下标P是1、2或3；
下标Q在1到6的范围内；和
其中其余可变基团如先前所定义，
更具体地，由以下结构表示：
和/或
或其药学上可接受的盐，其中
可变基团如先前所定义，或
`所述组合物由以下结构表示：
和/或
或其药学上可接受的盐，其中
可变基团如先前所定义，或
其中W是肽可裂解单元，其中所述组合物由以下结构表示：
和/或
或其药学上可接受的盐，其中
R'是氢或-OC1-C6烷基或其它给电子基团；和
其余的可变基团如上述结构所定义，其中W是葡萄糖苷酸单元；和
其中对于肽可裂解单元的蛋白酶作用裂解W-NH键，其中所述配体药物缀合物组合物的化合物的药物连接子部分内的裂解，引发从所述配体药物缀合物化合物释放NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物，
特别是由以下结构表示：
和/或
或其药学上可接受的盐，
更具体地，由以下结构表示：
和/或
或其药学上可接受的盐，其中可变基团如前所定义，或
所述组合物特别地由以下结构表示：
和/或
或其药学上可接受的盐；且其中可变基团组如前所定义
20.根据权利要求15到19所述的配体-药物缀合物组合物，其中W是包括二肽的肽可裂解单元，其中所述二肽提供调节性蛋白酶或溶酶体蛋白酶的识别位点，以便所述蛋白酶裂解W-J'键或在J'是所述配体药物缀合物组合物的化合物内的-NH时的W-NH键，从而引发从所述配体药物缀合物化合物释放所述NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物。
21.根据权利要求20所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述W具有以下结构：
其中R34是苯甲基、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、-CH(OH)CH3，或具有的结构，其中星号指示
与所述二肽主链的共价连接位点；和
R35是甲基、-(CH2)4-NH2、-(CH2)3NH(C＝O)NH2、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2或-(CH2)2CO2H；和
其中波浪线指示所述二肽在表示所述配体-药物缀合物组合物的结构中的共价连接点，
特别地说，W是选自由以下组成的群组：-Phe-Lys-、-Val-Ala-、-Val-Lys-、-Ala-Lys-、-Val-Cit-、-Phe-Cit-、-Leu-Cit-、-Ile-Cit-、-Phe-Arg-和-Trp-Cit-，其中Cit是瓜氨酸。
22.根据权利要求1到13和15＝19中任一项所述的配体-药物缀合物组合物，其中A或其亚基是-LP(PEG)-，
其中-LP-或其亚基是任选经取代的氨基烷二酸、二氨基烷酸、硫取代的烷二酸、硫取代的氨基烷酸、二氨基烷醇、氨基烷二醇、羟基取代的烷二酸、羟基取代的氨基烷酸或硫取代的氨基烷醇残基，其中所取代的硫呈被还原或被氧化形式，或
-LP-或其亚基是赖氨酸、精氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、鸟氨酸、瓜氨酸、半胱氨酸、高半胱氨酸、青霉胺、苏氨酸、丝氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、酪氨酸、组氨酸或色氨酸的氨基酸残基，其中所述氨基酸呈D-或L-构型，或
其中-LP(PEG)-具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，其中
其中下标v是1到4范围内的整数；
XLP是选自-O-、-NRLP-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-C(＝O)N(RLP)-、-N(RLP)C(＝O)N(RLP)-、-N(RLP)C(＝NRLP)N(RLP)-和C3-C8杂环，特别是-O-、-NH、-S-和-C(＝O)-；
其中每个RLP独立地选自由氢和任选经取代的C1-C6烷基组成的群组，或RLP中的两个与其所连接的碳原子和其中间原子一起定义C5-C6杂环，且任何其余的RLP如先前所定义；
Ar是任选经取代的C6-C10亚芳基或C5-C10亚杂芳基；
每个RE和RF独立地选自由以下组成的群组：-H、任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的C2-C6亚烷基、任选经取代的C6-C10亚芳基和任选经取代的C5-C10亚杂芳基，特别是氢和C1-C4烷基，
或RE和RF与两者所连接的碳原子一起定义任选经取代的螺C3-C6碳环，或来自相邻碳原子的RE和RF与这些原子和任何中间的碳原子一起定义任选经取代的C5-C6碳环，其中任何其余的RE和RF如先前所定义，或
其中-[C(RE)(RF)]v-XLP-的侧链由天然或非天然氨基酸侧链提供；和
其中波浪线指示所述缀合物结构其余部分内的共价连接位点；
特别是具有由以下表示的PEG单元：
其中波浪线指示与并联连接物单元(LP)的XLP连接的位点；
下标n'独立地在1到72的范围内；
RPEG1是任选的PEG连接单元；
RPEG2是PEG封端单元；和
RPEG3是PEG偶联单元，或
具有结构是以下的XLP-PEG：
其中下标n'是8、12或24，且RPEG2是H或-CH3。
23.根据权利要求1到13和15到19中任一项所述的配体-药物缀合物组合物，其中A或其亚基具有式(3)或式(4)的结构：
其中波浪线指示所述组合物结构内的共价连接；
其中K和L'独立地是C、N、O或S，条件是当K或L'是O或S时，K上的R41和R42或L'上的R43和R44不存在，且当K或L'是N时，K上的R41、R42中的一个或L'上的R42、R43中的一个不存在，且条件是没有两个相邻的L'被独立地选为N、O或S；
其中下标e和f是0到12范围内的独立选择的整数，且下标g是1到12范围内的整数；
其中G是氢、任选经取代的C1-C6烷基、-OH、-ORPR、-CO2H、CO2RPR，其中RPR是合适的保护基，或
G是-N(RPR)(RPR)，其中RPR独立地是保护基或RPR一起形成合适的保护基，或
G是-N(R45)(R46)，其中R45、R46中的一个是氢或RPR，其中RPR是合适的保护基，且另一个是氢或任选经取代的C1-C6烷基；
其中R38是氢或任选经取代的C1-C6烷基；
R39到R44独立地选自由氢、任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的芳基和任选经取代的杂芳基组成的群组，
或R39、R40与两者所连接的碳原子一起，或当K是碳原子时，R41、R42与两者所连接的K一起定义C3-C6碳环，且R41到R44如本文中所定义，
或当L'是碳原子时，R43、R44与两者所连接的L'一起定义C3-C6碳环，且R39到R42如本文中所定义，
或R40和R41、或R40和R43、或R41和R43与其所连接的碳原子或杂原子以及插入那些碳原子和/或杂原子之间的原子一起定义C5-C6碳环或C5-C6杂环，且R39、R44以及R40到R43的其余部分如本文中所定义，
条件是当K是O或S时，R41和R42不存在，且当K是N时，R41、R42中的一个不存在，且当L'是O或S时，R43和R44不存在，且当L'是N时，R43、R44中的一个不存在，或
A或其亚基是α-氨基、β-氨基或另一种含胺酸残基，
特别的是，其中式(3)或式(4)具有式(3a)或式(4a)的结构：
其中下标e和f独立地是0或1。
24.根据权利要求1到13和15到19中任一项所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述配体单元是抗体或其抗原结合片段，从而定义抗体药物缀合物(ADC)的抗体配体单元，
其中由所述抗体配体单元靶向的抗原是异常细胞的可接近的细胞表面抗原，其在与所述组合物的ADC化合物结合时能够细胞内化且与远离异常细胞位点的正常细胞相比在异常细胞上存在更大的拷贝数，或所述抗原是异常细胞附近的血管上皮细胞的可接近的细胞表面抗原，其中所述抗原能够细胞内化结合的ADC且与远离异常细胞位点的正常上皮细胞相比，在所述细胞上存在更大的拷贝数。
25.根据权利要求24所述的配体药物缀合物组合物，其中下标p是约2、约4、约8或约10。
26.根据权利要求15到19中任一项所述的配体药物缀合物组合物，其中与所述缀合物的药物连接子部分的指定琥珀酰亚胺(M2)或琥珀酸酰胺(M3)部分连接的硫原子是抗体或其抗原结合片段的硫原子，从而定义抗体配体单元，其中与琥珀酸(M2)部分或琥珀酸酰胺(M3)部分键合的所述抗体配体单元的硫原子，是所述抗体或其抗原结合片段天然存在的半胱氨酸残基或所述抗体或其抗原结合片段的重链或轻链中引入的半胱氨酸残基的硫原子。
27.根据权利要求1所述的配体药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
和/或
或其药学上可接受的盐，
或
所述组合物由以下结构表示：
和/或
或其药学上可接受的盐，其中
或
所述组合物由以下结构表示：
和/或
或其药学上可接受的盐，
特别是由以下表示：
和/或
或其药学上可接受的盐，
其中，
下标a是1，且A是氨基酸残基；
BU是非环状碱性单元，因此没有虚线曲线，且Ra2是氢，或者BU与呈C1-C6烷基形式的Ra2和两者所连接的碳原子一起定义环状碱性单元以使得虚线曲线存在；和
R'是氢或-NO2，
更具体地说：
和/或
或其药学上可接受的盐，
或者：
和/或
或其药学上可接受的盐，
其中，
L是抗体，从而定义抗体药物缀合物(ADC)的抗体配体单元，且S是所述抗体的硫原子，其中所述抗体是单克隆抗体，特别是人源化或嵌合抗体。
28.一种制剂，其包括根据权利要求1到13、15到19和27中任一项所述的配体药物缀合物组合物和至少一种、两种、三种或更多种赋形剂，
特别地，其中所述制剂是药学上可接受的制剂或其前体，特别是其中所述药学上可接受的制剂前体是适于重构呈向有需要的个体静脉内注射的溶液形式的固体，或者所述药学上可接受的制剂是适合于向有需要的个体静脉内注射的液体，更特别地，其中所述配体药物缀合物组合物呈所述固体或液体制剂形式，以治疗过度增殖疾病或病状的有效量存在。
29.一种治疗过度增殖疾病或病状的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的根据权利要求1到13、15到19和27中任一项所述的配体药物缀合物组合物的步骤，所述个体患有所述疾病或病状，特别是患有癌症，更特别是白血病或淋巴瘤。
30.一种抑制肿瘤细胞或癌细胞增殖或引起肿瘤细胞或癌细胞凋亡的方法，所述方法是通过将所述细胞暴露于有效量的根据权利要求1到13、15到19和27中任一项所述的配体药物缀合物组合物或其化合物。
31.一种药物连接子化合物，其中所述化合物由以下结构表示：
或其盐，其中
LR是具有官能团的一级连接子，所述官能团能够与靶向剂相互作用以形成与对应于或掺入配体药物缀合物组合物中的靶向剂的配体单元的共价键；
D是由以下通式结构表示的NAMPT药物单元：
或其盐，其中
波浪线指示与LO共价连接的位点，如所指示，其是任选的二级连接子或LR，分别取决于LO的存在与否；
HN是NAMPT头部单元，其中所述NAMPT头部单元是任选经取代的C5-C24杂芳基或部分芳族的C9-C24杂环基，其中所述C5-C24杂芳基或部分芳族的C9-C24杂环基由对应于烟酰胺杂环的任选经取代的5-或6-元含氮杂芳环系统构成，且当所述NAMPT药物单元从所述组合物的配体药物缀合物化合物作为NAMPT抑制剂(NAMPTi)化合物或其衍生物释放时，能够与其烟酰胺单核苷酸结合位点上的能酶促NAMPT同二聚体相互作用；
DA是供体-受体单元，其中所述供体-受体单元是或由氢键供体或受体官能团构成，且与5元含氮杂芳环系统的2或3位或6元含氮杂芳环系统的3或4位的碳骨架原子键合，其中通过引入的任选经取代的非芳族碳原子或任选经取代的氮、氧或硫原子，DA返回与6元含氮杂芳环系统的相邻骨架碳原子进行任选形式环化，得到部分芳族或全芳族稠合的6,5-或6,6-环系统，
其中DA的所述键合与所述5或6元含氮杂芳环系统的骨架氮原子有关，且其中与所述6元含氮杂芳环系统的相邻碳原子的所述形式环化大体上保留在不存在所述环化的情况下，DA的供体或受体官能团的氢键键合能力；
IN是相互连接单元，其中所述相互连接单元是以下或由以下构成：-X1-[C(＝O)]0,1-、-X1-S(＝O)1,2-、-X2-C6-C24亚芳基-[C(＝O)]0,1-、-X2-C6-C24亚芳基-[S(＝O)1,2]0,1、-X2-C6-C24亚芳基-O-、-X2-C5-C24亚杂芳基-[C(＝O)0,1]-、-X2-C5-C24亚杂芳基-[S(＝O)1,2]0,1、-X2-C5-C24亚杂芳基-O-或-X2-C3-C20杂环基-[C(＝O)0,1]-，其中亚芳基、亚杂芳基和杂环基任选地经取代；
X1是任选经取代的C5-C7亚烷基；
X2不存在或是任选经取代的C1-C4亚烷基；
TN是NAMPT尾部单元，其中所述NAMPT尾部单元是或由任选经取代的氨基-醇残基或羧酸-醇残基构成，-O-或其任选经取代的氮是与LO或LR的共价连接位点，取决于LO的存在与否，或
TN是或由任选经取代的苯甲酰胺部分构成，其酰胺氮原子与IN键合，其中所述原子返回与IN或与TN的其余部分进行任选环化，且其芳环至少经羟基、硫醇基或氨基取代，-O-、-S-或相对于酰胺羰基碳原子的位置在3或4位的其任选经取代的氮原子是与LO或LR的共价连接位点，取决于LO的存在与否，或
TN是或由任选经取代的芳基或联芳基部分构成，其芳族骨架原子与IN或到的TN的其余部分键合，且其中，其芳环至少经羟基、硫醇或氨基取代，-O-、-S-或其任选经取代的氮原子是与LO或LR的共价连接位点，分别取决于LO的存在与否；和
其中TN或其其余部分与IN键合，其中所述其余部分是任选经取代的C2-C7亚杂烷基或任选经取代的C5-C6杂环基，
下标a和b独立地是0或1，分别指示不存在或存在A或B；
下标n是1、2、3或4；
A是第一任选的延伸物；和
当下标b是1且下标n是2、3或4时，B是分支单元，或当下标n是1时，B不存在，从而下标b是0，
其中A和B中的每一个是独立选择的单个单元或任选地由以下构成或组成：至少两个、三个或四个独立选择的亚基；
下标y是0、1或2，分别指示不存在或存在一个或两个Y；
Y是间隔单元；且下标y是0、1或2，分别指示不存在或存在一个或两个Y，
条件是当下标y是1时，Y是与选自由-O-、-S-和任选经取代的氮的群组的TN的杂原子或其部分共价连接的间隔单元，
条件是当下标y是2，从而Yy是-Y-Y时，Y是第一间隔单元，且Y'是第二间隔单元或由来自TN的任选经取代的杂原子构成的官能团；和
条件是当W是式Y(W')的葡萄糖苷酸单元时，下标y是1或2，其中实例下标y包括第一间隔单元Y，其中所述间隔单元是所需的自我牺牲型间隔单元；和
下标w是0或1，分别指示W不存在或存在；其中，
当下标w是1时，W是肽可裂解单元或所述葡萄糖苷酸单元，其中W'表示碳水化合物部分，其中通过任选经取代的杂原子，酶促或非酶促裂解所述药物连接子化合物或配体药物缀合物化合物的药物连接子部分中的所述单元，与所需的自我牺牲型间隔单元具有糖苷键，或由所述药物连接子化合物制备的N-乙酰基-半胱氨酸(NAC)缀合物引发释放所述NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物，和
当下标w是0时，其指示不存在可裂解单元、所指示的LR与LO部分之间的键的酶促或非酶促断裂，当LO或LR与D之间的键存在时，当LO不存在时，引发从所述药物连接子化合物或所述药物连接子部分或NAC缀合物释放所述NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物。
32.根据权利要求31所述的药物连接子化合物，其中所述NAMPT头(HN)单元是吡啶模拟物。
33.根据权利要求31所述的药物连接子化合物，其中所述供体受体(DA)单元由任选经取代的酰胺官能团或其生物电子等排体构成。
34.根据权利要求31所述的药物连接子化合物，其中HN-DA是烟酰胺模拟物。
35.根据权利要求31所述的药物连接子化合物，其中HN的所述6元含氮杂芳环系统是吡啶的含氮杂芳环系统，其中通过引入的芳族氧、硫或任选经取代的氮原子，可选地将DA返回与吡啶芳环系统环化，使得HN含有6-5稠合芳环系统。
36.根据权利要求31所述的药物连接子化合物，其中所述能酶促NAMPT同二聚体的每个NAMPT同二聚体具有SEQID 1的氨基酸序列。
37.根据权利要求31所述的药物连接子化合物，其中所述NAMPT头部单元具有以下结构：
或其盐，
特别是具有以下结构：
或其盐，其中
R1是氢、-NH2或氯；
R2是氟；
R3是氢或-NH2；和
波浪线指示与DA共价连接的位点，且与其相邻的芳族碳原子是DA与HN进行所述任选环化的位点。
38.根据权利要求31所述的药物连接子化合物，其中所述供体-受体单元具有以下结构：
特别是具有以下结构：
其中R4是氢或任选经取代的C1-C4烷基；
DA任选地与HN环化，其中所述环化是通过引入的任选经取代的非芳族碳原子或任选经取代的芳族杂原子而与羰基碳(如所指示)近侧的sp2碳原子进行；
波浪线指示与HN共价连接的位点，且与其相邻的碳原子是DA的所述任选环化的位点；和
井号(#)指示与IN共价连接的位点，或
其中所述供体-受体单元具有以下结构：
或其盐，
特别是具有以下结构：
或其盐，其中
XD是O、S或NRD，其中氮原子任选地被质子化，且RD是氢或任选经取代的C1-C4烷基；
每个R4独立地选自由氢和任选经取代的C1-C4烷基组成的群组，或两个R4与其所连接的氮原子和中间的碳原子一起定义任选经取代的C5-C6杂环；
井号(#)指示与IN共价连接的位点；且波浪线指示与HN共价连接的位点，
其中DA任选地返回与HN的相邻芳族碳原子环化，其中所述环化从指定的氮原子开始，使得与其键合的R4被与所述相邻芳族碳原子的共价键置换，或者当XD是-NRD时，是从XD开始，直接或通过引入的-S(＝O)0-2部分，其中任一实例RD被与所述相邻碳原子的键或所述引入部分的硫原子置换。
39.根据权利要求31所述的药物连接子化合物，其中HN-DA-具有以下结构：
或其盐，其中
R4是氢或任选经取代的C1-C4烷基；和
波浪线指示与IN共价连接的位点，和
其中邻近羰基碳原子的sp2碳原子是通过引入的任选经取代的非芳族碳原子或任选经取代的芳族杂原子而与HN进行任选环化的位点(如所指示)。
40.根据权利要求31到39中任一项所述的药物连接子化合物，其中所述NAMPT尾部单元是任选经取代的氨基醇部分或由其构成，
其中醇的氧原子是与LO或LR共价连接的位点，分别取决于LO的存在与否，
特别是具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，其中
R4是氢或任选经取代的C1-C4烷基；
波浪线指示与IN共价连接的位点；和
井号(#)指示与LO或LR共价连接的位点，分别取决于LO的存在与否，或
其中所述尾部单元是或由任选经取代的苯甲酰胺部分构成，其具有提供杂原子的官能团，所述杂原子是与LO或LR共价连接的位点，分别取决于LO的存在与否，
特别是具有以下结构：
其中Xb是-S-、-O-或-NH-，任选地经取代；和
R4是氢或任选经取代的C1-C4烷基，其中
任选地将所述苯甲酰胺部分与IN环化，其中所述苯甲酰胺部分的酰胺氮原子是所述环化的位点，使得R4被与IN的共价键置换，
更具体地说，具有以下结构：
其中波浪线指示与IN共价连接的位点；
井号(#)指示与LO或LR共价连接的位点，分别取决于LO的存在与否。
41.根据权利要求40所述的药物连接子化合物，其中IN是-CH2-(CH2)3-7-CH2-、-CH2-(CH2)3-7-CH2-O-、-CH2-(CH2)3-7-C(＝O)-、-CH2-(CH2)3-7-S(＝O)2-或-CH2-(CH2)3-7-S(＝O)-。
42.根据权利要求41所述的药物连接子化合物，其中-IN-TN-具有以下结构：
其中Xb是-NH-、-O-或-S-；
波浪线指示与DA共价连接的位点；和
井号(#)指示与LO或LR共价连接的位点，分别取决于LO的存在与否。
43.根据权利要求31所述的药物连接子化合物，其中所述NAMPT药物单元具有以下结构：
或其盐，其中
井号(#)指示与LO或LR共价连接的位点，分别取决于LO的存在与否。
44.根据权利要求31所述的药物连接子化合物，其中所述药物连接子化合物由以下结构表示：
或其盐，其中
R6是氢或任选经取代的C1-C6烷基，其在式2中与邻近于被L-S-取代的碳的饱和碳原子键合；
AO是第二任选的延伸物单元；
BU是碱性单元，且Ra2是任选经取代的C1-C12烷基；和
虚线曲线指示任选的环化，使得在不存在所述环化的情况下，BU是非环状碱性单元，或在存在所述环化的情况下，BU是环化的碱性单元，其中Ra2和BU与两者所连接的碳原子一起定义含有仲胺或叔胺官能团的骨架碱性氮原子的任选经取代的螺C3-C20杂环，所述仲胺或叔胺官能团作为环状碱性单元的碱性官能团，
其中所述非环状碱性单元或所述环状碱性单元的所述碱性氮原子任选地由氮保护基适当保护，这取决于所述碱性氮原子的取代度，或任选地被质子化；
特别是具有以下结构：
其中[HE]作为AO是任选的水解增强单元；
下标w是1；
W是肽可裂解单元；和
其余的可变基团保留其先前的含义
其中对于肽可裂解单元的蛋白酶作用，导致所述药物连接子化合物内、或来自所述配体药物缀合物化合物的所述药物连接子部分或由所述药物连接子化合物制备的N-乙酰半胱氨酸(NAC)缀合物的W-J'键的断裂，引发从所述配体药物缀合物化合物释放所述NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物，或
W是具有以下结构的式-Y(W')-的葡萄糖苷酸单元：
其中Su是碳水化合物部分，且-E'-表示可被糖苷酶裂解的糖苷键的任选经取代的杂原子，使得Su-E'是W'，且所述葡萄糖苷酸单元结构的其余部分是与W'键合的自我牺牲型间隔单元；
J'是独立选择的杂原子，任选地被取代，且与其连接的波浪线是在正常生理条件下对酶促或非酶促裂解具有抗性的共价连接位点，其中当下标a是1时，所述共价连接位点是与A的，或当下标a是0时，所述共价连接位点是与所指示的LSS一级连接子的；和
V、Z1、Z2和Z3独立地是＝N-或＝C(R24)-，其中每个R24独立地选自由以下组成的群组：氢和任选经取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基和C2-C12炔基以及卤素、吸电子基团、给电子基团、-E'-Su和-C(R8)(R9)-，
条件是存在一个且仅一个-C(R8)(R9)-部分和一个且仅一个-E'-Su部分，
其中V、Z1、Z2和Z3中的一个是＝C(R24)-，其中R24是-C(R8)(R9)-，且V、Z1、Z2和Z3中的另一个是＝C(R24)-，其中R24是-E'-Su，
条件是所述-C(R8)(R9)-和-E'-Su部分在彼此的邻位或对位；
R8和R9独立地是氢、或任选经取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基或C2-C12炔基、或任选经取代的C6-C20芳基或C5-C20杂芳基，
或
R8和R9与两者所连接的碳原子一起定义任选经取代的C5-C20碳环；和
R'是氢或-NO2、或其它吸电子基团或-OC1-C6烷基或其它给电子基团；和
其中当下标y是2时，与-C(R8)(R9)-部分相邻的波浪线指示葡萄糖苷酸单元与Y'的共价连接位点，或当下标y是1时，其指示与D的共价连接位点，和
其中所述药物连接化合物的其余可变基团如先前对W作为肽可裂解单元所定义；
且
其中对于葡萄糖苷酸单元的糖苷酶作用，导致其苷键断裂，引发从所述药物连接子化合物或从所述配体药物缀合物化合物的所述药物连接子部分或由所述药物连接子化合物制备的N-乙酰基半胱氨酸(NAC)缀合物，释放NAMPT药物单元的释放，作为NAMPTi化合物或其衍生物。
45.根据权利要求44所述的药物连接子化合物，其中W是葡萄糖苷酸单元，其中-W-Yy-D具有以下结构：
或其盐，其中
Xa是来自TN的伯或仲胺官能团的氮原子；
Xb是来自醇官能团的氧原子或来自TN的硫醇官能团的硫原子，
或-W-Yy-D具有以下结构：
或其盐，
R51、R52和R53独立地是氢、任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的C6-C14芳基或任选经取代的C-连接的C3-C8杂芳基，
或R51和R52与两者所连接的氮原子和碳原子一起定义氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或高哌啶杂环，且R53是氢；
且在任一个-W-Yy-D结构中：
R45是-CH2OH或-CO2H；
R'是氢或-NO2或其它吸电子基团；
J'是任选经取代的杂原子，且与其连接的波浪线是在正常生理条件下对酶促或非酶促裂解具有抗性的共价连接位点；和
其中O*表示来自TN的醇官能团的氧原子，且O'表示可被糖苷酶裂解的O-糖苷键的氧原子，
其中所述裂解引发从所述药物连接子化合物或从配体药物缀合物化合物的所述药物连接子部分或由所述药物连接子化合物制备的N-乙酰基-半胱氨酸(NAC)缀合物，释放所述NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或衍生物，
或其中
W是肽可裂解单元，其中-Yy-D-具有以下结构：
或其盐，其中
Xa是来自醇官能团的氧原子或来自TN的硫醇官能团的硫原子；
Xb是来自TN的伯或仲胺官能团的氮原子，
或具有以下结构：
或其盐，其中
R'是氢或-OC1-C6烷基或其它给电子基团；
R7、R10和R11独立地是氢、任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的C6-C14芳基或任选经取代的C-连接的C3-C8杂芳基，
或R7和R10与两者所连接的氮原子和碳原子一起定义氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或高哌啶杂环，且R11是氢；
和
R45是-CH2OH或-CO2H；
O*表示来自TN的醇官能团的氧原子；和
J'是与W键合的任选经取代的杂原子，如波浪线所示，
其中所述键的断裂引发从所述药物连接子化合物或从所述配体药物缀合物化合物的所述药物连接子部分或由所述药物连接子化合物制备的N-乙酰基-半胱氨酸(NAC)缀合物，释放所述NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或衍生物。
46.根据权利要求44所述的药物连接子化合物，其中W是葡萄糖苷酸单元，其中所述药物连接子化合物由以下结构表示：
或其盐，其中
下标P是1、2或3；和
下标Q在1到6的范围内，
或由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中
Ra2是氢或C1-C6烷基；
BU是非环状碱性单元，其结构是-[C(Ra1)(Ra1)]-[C(Ra1)(Ra1)]0-3-N(Ra3)(Ra3)，其中每个Ra1独立地是氢或任选经取代的C1-C4烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、(C6-C10芳基)-C1-C4烷基-或(C5-C10杂芳基)-C1-C4烷基-，或两个Ra1与其所连接的碳和任何中间的碳一起定义任选经取代的C3-C6环烷基；和
Ra3独立地是氢，任选经取代的C1-C6烷基，或Ra3与两者所连接的氮原子一起定义C3-C6杂环基，其中碱性氮原子是骨架原子，
或Ra3中的一个是-H，且另一个是任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2，其中RPEG1是C1-C4亚烷基，且RPEG2是-H或C1-C4烷基；和
与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化；和
其中R'是氢或-NO2或其它吸电子基团；
R45是-CH2OH或-CO2H；
其中-O'-表示可由糖苷酶裂解的O-糖苷键的氧杂原子，其中其内的所述裂解引发从所述药物连接子化合物或从所述配体药物缀合物或由所述药物连接子化合物制备的N-乙酰半胱氨酸(NAC)缀合物，释放所述NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或衍生物，或
其中W是肽可裂解单元，其中所述组合物由以下结构表示：
或其盐，其中
下标P是1、2或3；和
下标Q在1到6的范围内，
或由以下结构表示：
或其盐，其中
R'是氢或-OC1-C6烷基或其它给电子基团；和
其余的可变基团如上述结构所定义，其中W是葡萄糖苷酸单元，和
其中，蛋白酶对于所述肽可裂解单元的作用裂解W-NH键，其中所述裂解引发从所述药物连接子化合物或从所述配体药物缀合物或由所述药物连接子化合物制备的N-乙酰半胱氨酸(NAC)缀合物，释放所述NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或衍生物。
47.根据权利要求44所述的药物连接子化合物，其中W是葡萄糖苷酸单元，其中所述药物连接子化合物由以下结构表示：
或其盐，其中
下标P是1、2或3；和
下标Q在1到6的范围内，
或由以下结构表示：
或其盐，其中
Ra2是氢或C1-C6烷基；
BU是非环状碱性单元，其结构是-[C(Ra1)(Ra1)]-[C(Ra1)(Ra1)]0-3-N(Ra3)(Ra3)，其中每个Ra1独立地是氢或任选经取代的C1-C4烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、(C6-C10芳基)-C1-C4烷基-或(C5-C10杂芳基)-C1-C4烷基-，或两个Ra1与其所连接的碳和任何中间的碳一起定义任选经取代的C3-C6环烷基；和
Ra3独立地是氢，任选经取代的C1-C6烷基，或Ra3与两者所连接的氮原子一起定义C3-C6杂环基，其中碱性氮原子是骨架原子，
或Ra3中的一个是-H，且另一个是任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2，其中RPEG1是C1-C4亚烷基，且RPEG2是-H或C1-C4烷基；和
与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化；
R'是氢或-NO2或其它吸电子基团；
R45是-CH2OH或-CO2H；和
其中-O'-表示可由糖苷酶裂解的O-糖苷键的氧原子，其中所述裂解引发从所述药物连接子化合物或从所述配体药物缀合物的所述药物连接子部分或由所述药物连接子化合物制备的N-乙酰半胱氨酸(NAC)缀合物，释放NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物，
或
其中W是肽可裂解单元，其中所述药物连接子化合物由以下结构表示：
或其盐，其中
下标P是1、2或3；
下标Q在1到6的范围内，
或由以下结构表示：
其中，
R'是氢或-OC1-C6烷基或其它给电子基团；和
且其余的可变基团如上述结构所定义，其中W是葡萄糖苷酸单元；和
其中对于肽可裂解单元的蛋白酶作用裂解W-NH键，其中所述裂解引发从所述药物连接子化合物或从所述配体药物缀合物的所述药物连接子部分或由所述药物连接子化合物制备的N-乙酰半胱氨酸(NAC)缀合物，释放NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物。
48.根据权利要求44所述的药物连接子化合物，其中W是葡萄糖苷酸单元，其中所述药物连接子化合物由以下结构表示：
或其盐，其中
或其药学上可接受的盐，其中
R'是氢或-NO2或其它吸电子基团；
Ra2是氢或C1-C6烷基，任选地与BU环化，如虚线曲线所指示，
BU具有-[C(Ra1)(Ra1)]-[C(Ra1)(Ra1)]0-3-N(Ra3)(Ra3)的结构，
其中在不存在与Ra2环化的情况下，每个Ra1独立地是氢或任选经取代的C1-C4烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、(C6-C10芳基)-C1-C4烷基-或(C5-C10杂芳基)-C1-C4烷基-，或两个Ra1与其所连接的碳和任何中间的碳一起定义任选经取代的C3-C6环烷基；和
Ra3独立地是氢，任选经取代的C1-C6烷基，或Ra3与两者所连接的氮原子一起定义C3-C6杂环基，其中碱性氮原子是骨架原子，
或Ra3中的一个是-H，且另一个是任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2，其中RPEG1是C1-C4亚烷基，且RPEG2是-H或C1-C4烷基；和
与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化；和
在环化存在下，Ra1中的一个或Ra3中的一个被与Ra2的碳原子的键置换，其中Ra2是C1-C6烷基，且其余的Ra1和Ra3如前所定义；和
其中Y'是-Xa-、-O-C(＝O)-Xb-或-OC(＝O)NH-CH2-Xa-，
其中Xa或Xb来自TN，其中-Xa-是O或S，且X是-NH-；和
R45是-CH2OH或-CO2H，
特别是由以下结构表示：
或其盐，其中
下标P是1、2或3；
下标Q在1到6的范围内；和
其中其余可变基团如先前所定义，
更具体地说，由以下结构表示：
或其盐，
或特别是由以下结构表示：
或其盐，其中
可变基团如先前所定义，或
其中W是肽可裂解单元，其中所述药物连接子化合物由以下结构表示：
或其盐，其中
R'是氢或-OC1-C6烷基或其它给电子基团；和
其余的可变基团如上述结构所定义，其中W是葡萄糖苷酸单元；和
其中对于肽可裂解单元的蛋白酶作用裂解W-NH键，其中所述配体药物缀合物组合物的化合物的药物连接子部分内的裂解，引发从所述配体药物缀合物化合物释放NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物，
特别是由以下结构表示：
或其盐，更具体地说，由以下结构表示：
或其盐，或特别是由以下结构表示：
或其盐；且其中且其中可变基团如前所定义。
49.根据权利要求44到48中任一项所述的药物连接子化合物，其中W是肽可裂解单元，所述单元由二肽构成，其中所述二肽为调节或溶酶体蛋白酶提供识别位点，用于通过所述蛋白酶裂解W-J'键，或当J'是所述药物连接子化合物、或所述配体药物缀合物化合物的所述药物连接子部分或由所述药物连接子化合物制备的N-乙酰基-半胱氨酸(NAC)缀合物内的-NH时，裂解W-NH键，以引发从所述药物连接子化合物、药物连接子部分或NAC缀合物，释放NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或衍生物。
50.根据权利要求49所述的药物连接子化合物，其中W具有以下结构：
其中R34是苯甲基、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、-CH(OH)CH3，或具有的结构，其中星号指示
与所述二肽主链的共价连接位点；和
R35是甲基、-(CH2)4-NH2、-(CH2)3NH(C＝O)NH2、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2或-(CH2)2CO2H；和
其中波浪线指示所述二肽在表示所述配体-药物缀合物组合物的结构中的共价连接点，
特别地说，W是选自由以下组成的群组：-Phe-Lys-、-Val-Ala-、-Val-Lys-、-Ala-Lys-、-Val-Cit-、-Phe-Cit-、-Leu-Cit-、-Ile-Cit-、-Phe-Arg-和-Trp-Cit-，其中Cit是瓜氨酸。
51.根据权利要求31到48中任一项所述的药物连接子化合物，其中A或其亚基是-LP(PEG)-，
其中-LP-或其亚基是任选经取代的氨基烷二酸、二氨基烷酸、硫取代的烷二酸、硫取代的氨基烷酸、二氨基烷醇、氨基烷二醇、羟基取代的烷二酸、羟基取代的氨基烷酸或硫取代的氨基烷醇残基，其中所取代的硫呈被还原或被氧化形式，或
-LP-或其亚基是赖氨酸、精氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、鸟氨酸、瓜氨酸、半胱氨酸、高半胱氨酸、青霉胺、苏氨酸、丝氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、酪氨酸、组氨酸或色氨酸的氨基酸残基，其中所述氨基酸呈D-或L-构型，或
其中-LP(PEG)-具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，其中
其中下标v是1到4范围内的整数；
XLP是选自-O-、-NRLP-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-C(＝O)N(RLP)-、-N(RLP)C(＝O)N(RLP)-、-N(RLP)C(＝NRLP)N(RLP)-和C3-C8杂环，特别是-O-、-NH、-S-和-C(＝O)-；
其中每个RLP独立地选自由氢和任选经取代的C1-C6烷基组成的群组，或RLP中的两个与其所连接的碳原子和其中间原子一起定义C5-C6杂环，且任何其余的RLP如先前所定义；
Ar是任选经取代的C6-C10亚芳基或C5-C10亚杂芳基；
每个RE和RF独立地选自由以下组成的群组：-H、任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的C2-C6亚烷基、任选经取代的C6-C10亚芳基和任选经取代的C5-C10亚杂芳基，特别是氢和C1-C4烷基，
或RE和RF与两者所连接的碳原子一起定义任选经取代的螺C3-C6碳环，或来自相邻碳原子的RE和RF与这些原子和任何中间的碳原子一起定义任选经取代的C5-C6碳环，其中任何其余的RE和RF如先前所定义，或
其中-[C(RE)(RF)]v-XLP-的侧链由天然或非天然氨基酸侧链提供；和
其中波浪线指示所述缀合物结构其余部分内的共价连接位点；
特别是具有由以下表示的PEG单元：
其中波浪线指示与并联连接物单元(LP)的XLP连接的位点；
下标n'独立地在1到72的范围内；
RPEG1是任选的PEG连接单元；
RPEG2是PEG封端单元；和
RPEG3是PEG偶联单元，
或
具有结构是以下的XLP-PEG：
其中下标n'是8、12或24，且RPEG2是H或-CH3。
52.根据权利要求31到48中任一项所述的药物连接子化合物，其中A或其亚基具有式(3)或式(4)的结构：
其中波浪线指示所述组合物结构内的共价连接；
其中K和L'独立地是C、N、O或S，条件是当K或L'是O或S时，K上的R41和R42或L'上的R43和R44不存在，且当K或L'是N时，K上的R41、R42中的一个或L'上的R42、R43中的一个不存在，且条件是没有两个相邻的L'被独立地选为N、O或S；
其中下标e和f是0到12范围内的独立选择的整数，且下标g是1到12范围内的整数；
其中G是氢、任选经取代的C1-C6烷基、-OH、-ORPR、-CO2H、CO2RPR，其中RPR是合适的保护基，或
G是-N(RPR)(RPR)，其中RPR独立地是保护基或RPR一起形成合适的保护基，或
G是-N(R45)(R46)，其中R45、R46中的一个是氢或RPR，其中RPR是合适的保护基，且另一个是氢或任选经取代的C1-C6烷基；
其中R38是氢或任选经取代的C1-C6烷基；
R39到R44独立地选自由氢、任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的芳基和任选经取代的杂芳基组成的群组，
或R39、R40与两者所连接的碳原子一起，或当K是碳原子时，R41、R42与两者所连接的K一起定义C3-C6碳环，且R41到R44如本文中所定义，
或当L'是碳原子时，R43、R44与两者所连接的L'一起定义C3-C6碳环，且R39到R42如本文中所定义，
或R40和R41、或R40和R43、或R41和R43与其所连接的碳原子或杂原子以及插入那些碳原子和/或杂原子之间的原子一起定义C5-C6碳环或C5-C6杂环，且R39、R44以及R40到R43的其余部分如本文中所定义，
条件是当K是O或S时，R41和R42不存在，且当K是N时，R41、R42中的一个不存在，且当L'是O或S时，R43和R44不存在，且当L'是N时，R43、R44中的一个不存在，或
A或其亚基是α-氨基、β-氨基或另一种含胺酸残基，
特别的是，其中式(3)或式(4)具有式(3a)或式(4a)的结构：
其中下标e和f独立地是0或1。
53.根据权利要求31所述的药物连接子化合物，其中所述药物连接子化合物由以下结构表示：
或其盐，
其中，
下标a是1，且A是氨基酸残基；
BU是非环状碱性单元，因此没有虚线曲线，且Ra2是氢，或者BU与呈C1-C6烷基形式的Ra2和两者所连接的碳原子一起定义环状碱性单元以使得虚线曲线存在；和
R'是氢或-NO2，
特别是由以下表示：
或其盐。
54.一种制备根据权利要求1所述的配体药物缀合物组合物或化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使根据权利要求31所述的药物连接子化合物与具有能够与所述药物连接子化合物的一级连接子的反应性官能团相互作用的反应性官能团的靶向剂接触，以便在对应于所述靶向剂的所述配体单元与结构上对应于所述药物连接子化合物的一级连接子的所述配体药物缀合物的一级连接子之间形成共价键。
55.根据权利要求54的方法，其中所述靶向剂的所述反应性官能团是抗体的半胱氨酸硫醇，通过链间二硫键还原而对于抗体是天然的，或通过基因工程引入所述抗体中，且所述配体药物缀合物的所述一级连接子的所述反应性官能团是包括所述一级连接子的延伸物单元的马来酰亚胺(M1)部分，由此所述反应性官能团的所述接触提供根据权利要求1所述的配体药物缀合物组合物或化合物，其中L是抗体配体单元。
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