CN109776493A - 一种来那度胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种来那度胺的制备方法，属于有机合成领域。通过以2‑甲基‑3‑硝基苯甲酸甲酯和3‑N‑苄氧基羰基‑L‑谷氨酰胺为起始原料，2‑甲基‑3‑硝基苯甲酸甲酯经溴代反应，得到重要中间体2‑溴甲基‑3‑硝基苯甲酸甲酯。3‑N‑苄氧基羰基‑L‑谷氨酰胺在催化作用下进行环合反应，生成3‑N‑苄氧羰基氨基‑2,6‑二氧代哌啶，氨基脱保护生成3‑氨基‑2,6‑哌啶二酮氢卤酸盐，然后与2‑溴甲基‑3‑硝基苯甲酸甲酯经胺解反应得到3‑(4‑硝基‑1‑氧代‑1,3‑二氢异吲哚‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮，经还原反应制得来那度胺。该路线具有原料成本低、后处理简便，收率高等优点，使来那度胺原料药的生产成本大幅降低。本发明是一种便利、高效的适合于工业生产的来那度胺合成方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种来那度胺的制备方法，属于有机合成领域。
背景技术
来那度胺，化学名称：RS-3-(4-氨基-1-氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(Lenalidomide，(RS)-3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione)，是由美国Celgene公司研发的一种治疗致死性血液疾病以及癌症的第二代免疫调节剂。商品名称:Revlimid，美国食品药品监督管理局(FDA)于2006年2月批准其上市，主要用于具有5q缺失细胞遗传学异常的骨髓增生异常综合征所致的输血依赖性贫血患者的治疗。来那度胺的化学结构式为：
来那度胺是沙利度胺的新一代衍生物，但没有发现其具有致畸变的毒性，并且药效比沙利度胺强100倍。
现有来那度胺的合成方法：以2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯为原料制得2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯；以3-N-苄氧基羰基-L-谷氨酰胺为原料，环合生成3-N-苄氧羰基氨基-2,6-二氧代哌啶，脱氨基保护基生成3-氨基-2,6-哌啶二酮氢卤酸盐。
2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯与3-氨基-2,6-哌啶二酮氢卤酸盐，在碱性催化剂作用下反应，得到3-(4-硝基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮，经还原反应制得来那度胺。
化学反应式为：
来那度胺的现有制备方法中：1.来那度胺中间体(Ⅲ)由起始原料(Ⅰ)经自由基溴代反应得到的。①US2003/139451A、WO2010/56344A1报道在90～140℃，用溴素或N-溴代琥珀酸亚胺和自由基引发剂过氧化苯甲酰；②US2010/10060A1、Bioorg.Med.Chem.Lett.,14,81(2004)报道采用偶氮二异丁腈为自由基引发剂；③US6335/349B1报道采用光照引发反应；④US5534481A1报道同时采用引发剂和光照引发反应。
反应中所用溶剂含氯的惰性溶剂例如四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、氯苯、二氯苯。这些溶剂对健康和环境有害，与不含氯试剂相比价格昂贵，并且在后处理和环境保护控制方面还需附加费用。
US6335/349B1、WO2009/114601A1、WO2010/139266A1、WO2010/56384A1、WO2011/50962、WO2011/27326A1、WO2011/69608A1、US2011/237802A1、US2011/223157A1、US2012/71509A1、Bioorg.Med.Chem.Lett.，3,1019(2001)报道由3-(4-硝基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(Ⅶ)还原制备来那度胺，最普通的条件是硝基的催化氢化。
催化氢化需要过渡金属催化剂(Pd/C、PtO2)和氢气，从安全方面考虑催化氢化需要特殊设备和防护措施，这些都会增加生产成本，还需要控制终产物中的过渡金属杂质的残留量。反应中还会形成硝基的部分还原产物以及中间体亚硝基的歧化产物。产品的纯化操作繁琐，产率受影响，成本增加。
WO2010/61209A1报道，由3-(4-硝基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(Ⅶ)经非催化氢化方法制备来那度胺，例如铁酸还原得到来那度胺盐酸盐，用氨水处理得来那度胺(Ⅰ)。用铁粉还原，有安全风险，产生大量鉄泥，后处理麻烦。
3-(4-硝基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(Ⅶ)有不同的制备方法和路线。Bioorg.Med.Chem.Lett.，3，1019(2001)、Bioorg.Med.Chem.Lett.，9，1625(1999)、WO2010/100476A2、WO2011/27826A1、WO2011/111053A1、US2012/71509A1报道中间体(Ⅶ)是由2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯和3-氨基-2,6-哌啶二酮进行环合反应制得的。
WO2011/27326A1报道了采用谷氨酰胺或谷氨酸衍生物与2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯合成中间体(Ⅶ)的另一种路线。这是以2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯为原料制备来那度胺的最短路线，共4步反应。
WO2010/139255A1报道了另一条合成路线，步骤较长，不利于应用。该路线包括2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯的环合，硝基还原，得到4-氨基异吲哚-1-酮。保护氨基后用2-溴戊二酸衍生物对酰胺氮原子进行烃基化，得到化合物(Ⅸ)。再经环合、脱保护基得到目标物来那度胺(Ⅰ)。文献中描述反应中最合适的保护基之一是苄氧羰基(Cbz)，可以用催化氢解脱除。
通过各条路线的描述可知2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯是制备来那度胺(Ⅰ)的重要中间体。该中间体是出现在合成路线的前期阶段，需要的量很大，合成该化合物需要大量含有卤素的溶剂，使生产成本增加。因此，需要研究成本低，环境友好的合成方法，以满足患者的需求。
如果采用催化氢化的方法，由3-(4-硝基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(Ⅶ)制备来那度胺(Ⅰ)，终产物中通常会有大量的硝基部分氢化产物和亚硝基的歧化反应产物生成，以及残留的过渡金属。为了得到药用级别的产物，需要采用多次重结晶，或是转变成盐、纯化、游离的方法进行精制。最艰巨的任务是去除金属杂质，由于它们在终产物中的残留量是按ppm(百万分之一)计量的。
如果采用铁粉-盐酸还原3-(4-硝基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(Ⅶ)制备来那度胺(Ⅰ)，得到的是来那度胺盐酸盐，溶于水溶液中，需要解决与铁盐分离的问题。为了得到来那度胺的游离碱，要用强碱中和，会产生大量的氧化铁，给分离提纯带来麻烦，造成产率降低，成本增加。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种来那度胺的制备方法，本发明是一种简单、高效，高收率，高质量的来那度胺合成方法。
本发明所采取的技术方案是：
采用乙腈为2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(Ⅱ)进行自由基溴代反应的溶剂，可以使反应在相对较低的温度(70℃)下进行，产率高达90％，纯度较高，未经纯化可达98％。由于2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(Ⅲ)是合成来那度胺(Ⅰ)的重要中间体，需求量较大，新方法可以避免含有卤素的环境污染较重的溶剂的使用，从而可降低成本。
采用氯化亚锡为还原剂，由3-(4-硝基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(Ⅶ)制备来那度胺(Ⅰ)，杂质含量低，收率高达85％，粗品纯度达98％。
本发明是一种简便、高效的环境与好型来那度胺的合成方法。
本发明以2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(Ⅱ)为起始原料，经溴化、与3-氨基-2,6-哌啶二酮进行环合反应，制得关键中间体3-(4-硝基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(Ⅶ)，再经还原制得来那度胺(Ⅰ)。原料易得，条件温和，操作简便，合成路线如下：
具体实施方式
实施例
2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(Ⅲ)的合成
在500ml反应瓶中加入2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯200g(1.02mol)和一定量的NBS181.5g(1.02mol)、AIBN24g，200ml乙腈，搅拌混合均匀，升温至70℃，保温6h，静置冷至室温，过滤除去不溶物，滤液减压蒸去溶剂，剩余物中加入200ml乙酸乙酯，依次用饱和亚硫酸钠水溶液100ml洗涤，水(100ml×2)洗涤，2.5％氢氧化钠溶液100ml洗涤，水100ml洗涤。经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸去乙酸乙酯，用乙酸乙酯/乙醇(体积比1∶1)重结晶得淡黄色固体产物253.3g，产率90.6％，纯度98％。
3-N-苄氧羰基氨基-2，6-二氧代哌啶(Ⅴ)的合成
在2L反应瓶中加入3-N-苄氧基羰基-L-谷氨酰胺100g(0.357mol)和DMAP 6.5g(0.054mol)、一定量的CDI 69.5g(0.43mol)，1,4-二氧六环1000ml，搅拌混合均匀，升温至100℃，保温15h，冷至室温，减压蒸去溶剂，剩余物中加入200ml乙酸乙酯，依次用水洗涤(200ml×3)，0.2mo1/L盐酸200ml洗涤，水洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸去乙酸乙酯，得白色固体产物。
3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐(Ⅵa)的合成
在加氢釜中依次加入3-N-苄氧羰基氨基-2,6-二氧代哌啶40g(0.153mol)、10％Pd/C 4g、甲醇2L、2mol/L盐酸1.5L，一定的H2压力，25℃保持5h，泄压后过滤，滤液旋蒸浓缩至干，再加入500ml甲醇，搅拌0.5h，过滤得白色固体22.79g，收率90.5％。
3-氨基-2,6-哌啶二酮氢溴酸盐(Ⅵb)的合成
在1L反应瓶中加入3-N-苄氧羰基氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐40g(0.153mol)，40％氢溴酸溶液300ml，醋酸400ml，搅拌混合均匀，升温至60℃，保温1h，冷至室温，减压蒸去溶剂和水，剩余物中加入乙酸乙酯1L搅拌0.5h，抽滤得白色固体产物30.4g，收率95.2％。
3-(4-硝基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(Ⅶ)的合成
在1000ml反应瓶中加入3-氨基-2，6-哌啶二酮氢溴酸盐55.0g(0.263mol)，三乙胺75ml，200ml乙腈，室温搅拌混合均匀，升温至80℃，加入2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯72.1g(0.263mol)和乙腈150ml的混合液，保温反应10h，冷至室温，缓慢加入水200ml，搅拌0.5h，过滤得灰白色固体产物49.6g，收率65.2％。
来那度胺(Ⅰ)的合成
在2L三口瓶中加入3-(4-硝基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮197g(0.68mol)，95％的乙醇950ml，搅拌加热15min至35℃时，加入氯化亚锡532g。升温至55～60℃，全溶。继续加热到80℃反应2h。浓缩反应液至干，加入乙酸乙酯1.5L溶解，冰浴冷却下滴加入2N氢氧化钠水溶液。分离有机层，水层用乙酸乙酯900ml提取，合并有机液，水洗，无水硫酸钠干燥。溶液浓缩至干，用热乙酸乙酯5L洗涤30min，过滤，烘干得淡黄色固体150.9g，收率85.6％，纯度99.6％(HPLC)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)，δ＝2.01～2.07(m，1H)，2.28～2.32(m，1H)，2.59～2.63(m，1H)，2.,88～2.94(m，1H)，4.08～4.12(dd，2H，J1＝36.9Hz，J2＝18.8Hz)，5.09～5.12(dd，1H，J1＝12.9Hz，J2＝4.5Hz)，5.42(br，s，2H)，6.80(d，1H，J＝7.5Hz)，6.91(d，1H，J＝8.1Hz)，7.19(t，1H)，11.00ppm(s，1H)。
Claims (11)
1.一种来那度胺的制备方法，其特征在于以下步骤：
将2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯投入溶剂中，在一定温度下，搅拌与溴化试剂反应，完成反应后过滤除去不溶物，减压蒸除溶剂，剩余物中加入乙酸乙酯，依次用饱和亚硫酸钠水溶液洗涤，水洗涤，碱溶液洗涤，水洗涤，经干燥、减压蒸除乙酸乙酯得棕黄色粗产物，重结晶得淡黄色固体2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯；
3-N -苄氧基羰基-L-谷氨酰胺在催化作用下进行环合反应，生成3-N -苄氧羰基氨基-2,6-二氧代哌啶，氨基脱保护生成3-氨基-2,6-哌啶二酮氢卤酸盐；
2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯与3-氨基-2,6-哌啶二酮氢卤酸盐，在碱性催化剂作用下反应得到3-(4-硝基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮，经还原反应制得来那度胺。
2.根据权利要求1所述的一种来那度胺的制备方法，2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲
酯的制备中，其特征在于，所述的溶剂为乙酸乙酯、DMF、乙腈中的一种，优选乙腈。
3.根据权利要求1所述的一种来那度胺的制备方法，2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲
酯的制备中，其特征在于，所述反应温度为25℃～85℃，优选70℃ 。
4.根据权利要求1所述的一种来那度胺的制备方法，2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲
酯的制备中，其特征在于，溴化试剂为溴的四氯化碳溶液、N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）/偶氮二异丁腈、N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）/过氧化苯甲酰中的一种，优选N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）/偶氮二异丁腈。
5.根据权利要求1所述的一种来那度胺的制备方法，2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲
酯的制备中，其特征在于，重结晶溶剂为乙酸乙酯/乙醇（体积比1∶1）。
6.根据权利要求1所述的一种来那度胺的制备方法，3-N -苄氧羰基氨基-2,6-二氧代哌啶的制备中，其特征在于，所用溶剂为四氢呋喃、二氧六环、甲苯和乙腈，优选二氧六环。
7. 根据权利要求1所述的一种来那度胺的制备方法，3-N -苄氧羰基氨基-2,6-二氧代哌啶的制备中，其特征在于，用DMAP/CDI为催化剂，其与反应底物的最佳摩尔比为0.15∶1和1.2∶1。
8.根据权利要求1所述的一种来那度胺的制备方法，3-氨基-2,6-哌啶二酮氢卤酸盐的制备中，其特征在于，用盐酸、氢溴酸中的一种。
9.根据权利要求1所述的一种来那度胺的制备方法，3-氨基-2,6-哌啶二酮氢
卤酸盐的制备中，其特征在于，脱保护基的反应为5%或10%Pd-C和氢气，然后与盐酸成盐、40%氢溴酸和醋酸脱保护基后直接成氢溴酸盐。
10.根据权利要求1所述的一种来那度胺的制备方法，其特征在于，所用碱性催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾和三乙胺，优选三乙胺。
11.根据权利要求1所述的一种来那度胺的制备方法，其特征在于，所用还原剂为铁粉/酸(盐酸或醋酸)、锌粉/酸(盐酸或醋酸)、Pd-C/H2、SnCl2。
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