CN109761984B

CN109761984B - 不对称氢转移合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法

Info

Publication number: CN109761984B
Application number: CN201910144775.9A
Authority: CN
Inventors: 郭海明; 张齐英; 张一铭; 王东超; 谢明胜; 渠桂荣
Original assignee: Henan Normal University
Current assignee: Henan Normal University
Priority date: 2019-02-27
Filing date: 2019-02-27
Publication date: 2020-07-07
Anticipated expiration: 2039-02-27
Also published as: CN109761984A

Abstract

本发明公开了不对称氢转移合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法，属于有机化学中不对称合成领域。以消旋α‑嘌呤取代的环戊酮1为原料，在手性钌催化剂的存在下，二氧六环溶剂中，加入当量甲酸和三乙胺，经过动态动力学拆分后得到具有两个手性中心的五元碳环嘌呤核苷2。本发明方法得到手性五元碳环嘌呤核苷类化合物，反应非对映选择性和对映选择性好，仅仅得到顺式产物，对应选择性最高可达达99％，产物进一步衍生后得到反式三氮唑嘌呤核苷衍生物。

Description

不对称氢转移合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法

技术领域

本发明具体涉及不对称氢转移合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法，属于有机化学中的不对称合成领域。

背景技术

手性碳环嘌呤核苷类化合物具有广泛的生理活性，比如手性的五元碳环核苷Abacavir,Entecavir和Carbovir可以分别用于治疗HIV和HBV；手性的四元碳环Lobucavir已经用于治疗HBV；手性的三元碳环核苷A-5021已经临床治疗HSV。其他的手性碳环环核苷如：Oxetanocin A、Lamivudine、Amdoxovir和SPD754，都具有不同的药物活性。同时，手性类化合物的产物构型对其生物活性具有非常大的影响。因此合成、制备光学纯的手性核苷类化合物并对其进行一些生理药理活性的研究具有重要的意义。

传统的氢化外消旋的α-氨基环烷酮有两种途径。第一种途径是通过动态动力学拆分的不对称氢化反应，用金属钌催化剂和氢气来还原外消旋的α-胺基环烷酮，从得到具有两个手性中心的氢化产物。第二种途径是通过动态动力学拆分的不对称氢转移反应，使用金属钌催化剂，以甲酸作为氢源来氢化外消旋的α-胺基环烷酮，从而合成具有两个手性中心的氢化产物。但是两种途径都有明显的不足，第一种需要通入高压氢气，操作复杂，危险性高。第二种途径催化剂催化效率低，得到的产物对应选择性很差。相对来说，选用低成本的，廉价易得的非手性原料经过不对称氢转移反应合成手性碳环嘌呤核苷的方法，具有显著的意义。

发明内容

为了克服上述缺陷，本发明采用α-嘌呤取代的环戊酮1为原料，在金属钌催化剂的作用下合成手性碳环嘌呤核苷类化合物。该方法为合成手性碳环嘌呤核苷类化合物提供了一种简便、廉价、高效的途径。

本发明描述的不对称氢转移合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法，反应方程式如下：

包括如下步骤：以α-嘌呤取代环戊酮1为原料，在手性钌催化剂、甲酸和三乙胺存在下，有机溶剂中反应得到具有两个手性中心的五元碳环嘌呤核苷2。

进一步地，在上述技术方案中，R¹选自：氢、卤素、烷氧基、丙硫基、苯基或胺基；R²选自：氢、卤素或胺基。

进一步地，在上述技术方案中，所述手性催化剂选自下列催化剂的一种，结构式如下：

进一步地，在上述技术方案中，反应溶剂选自二氧六环、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙酸乙酯、四氢呋喃或乙腈。优选二氧六环、二氯甲烷、氯仿和乙酸乙酯。

进一步地，在上述技术方案中，所述α-嘌呤取代的环戊酮1、甲酸、三乙胺和手性钌催化剂摩尔比为1-2:3-10:3-10:0.005-0.02。

进一步地，在上述技术方案中，反应温度为0-30℃。

进一步地，在上述技术方案中，手性五元碳环嘌呤核苷可以进一步多样化衍生。

例如：碳环嘌呤核苷2与甲基磺酰氯反应得到化合物3，接着与叠氮化钠反应得到化合物4，随后与苯乙炔反应，得到手性反式五元碳环三氮唑嘌呤核苷5，反应方程式为：

其中，在上述方案中，化合物4在有机碱和铜盐催化性反应生成产物5；有机碱为二异丙基乙基胺，铜盐为醋酸铜。

发明有益效果：

本发明为合成手性碳环嘌呤核苷的方法提供了一种简便、廉价、高效的合成方法，反应原料易得，产物结构丰富，一步即可得到手性五元碳环嘌呤核苷类化合物，反应非对映选择性和对映选择性好，仅仅得到顺式产物，对应选择性最高可达达99％，产物进一步衍生后得到反式三氮唑嘌呤核苷衍生物。

具体实施方式

实施例1

[a]除非特别说明，反应的步骤如下:催化剂(1mol％),1a(0.1mmol),以二恶烷(1mL)为溶剂，HCO₂H/TEA(1:1)70μL在27℃下中反应1天。[b]>99:1dr，dr值通过核磁测试粗产物。[c]分离收率。[d]ee值通过高效液相色谱分离。[e]HCO₂H/TEA＝2.5:1。[f]HCO₂H/TEA＝0.2:1。

在反应条件的筛选过程中，首先考察了金属催化剂对反应的影响(entries 1-4)。同时通过对照不同配体对反应的影响且考虑到价格因素，最终确定了催化剂D为最佳催化剂。之后选定了最佳溶剂二恶烷，HCO₂H/TEA＝1:1。

反应条件的考察：在10mL反应瓶中，加入α-(6-甲氧基)嘌呤取代的环戊酮1a(23.2mg,0.1mmol)、催化剂D(0.7mg,1mol％)和1mL二氧六环，接着加入HCO₂H/TEA＝1:1混合溶剂70μL。将反应管置于27℃反应24小时。用TLC跟踪反应，终止反应后，真空浓缩有机相，然后经柱层析获得目标化合物2a收率96％，97％ee。ee值检测方法：HPLC CHIRALCELID,n-hexane/2-propanol＝80/20,flow rate＝0.7mL/min,λ＝250nm,retention time:23.893min,25.767min；TLC:R_f＝0.31(dichloromethane:methanol＝30:1)[UV]；¹H NMR(600MHz,CD₃OD)δ8.49(s,1H),8.38(s,1H),4.91-4.87(m,1H),4.36-4.34(m,1H),4.17(s,3H),2.41-2.34(m,1H),2.27-2.22(m,1H),2.15-2.04(m,2H),1.90-1.84(m,1H),1.83-1.77(m,1H)；¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ159.8,151.5,151.4,142.2,119.9,71.3,59.7,54.1,32.3,27.7,20.3；HRMS(ESI-TOF):exact mass calcd for C₁₁H₁₅N₄O₂(M+H)⁺requires m/z235.1190,found m/z 235.1190.

实施例2

在10mL反应瓶中，加入α-(6-乙氧基)嘌呤取代的环戊酮1b(24.8mg,0.1mmol)、催化剂D(0.7mg,1mol％)和1mL二氧六环。接着加入HCO₂H/TEA＝1:1混合溶剂70μL，将反应管置于27℃反应24小时。用TLC跟踪反应，终止反应后，真空浓缩有机相，然后经柱层析获得目标化合物2b收率96％，90％ee。ee值检测方法：HPLC CHIRALCEL ASH,n-hexane/2-propanol＝90/10,flow rate＝0.8mL/min,λ＝256nm,retention time:9.870min,25.590min；TLC:R_f＝0.34(dichloromethane:methanol＝30:1)[UV]；¹H NMR(600MHz,CD₃OD)δ8.46(s,1H),8.37(s,1H),4.90-4.87(m,1H),4.67-4.63(m,2H),4.36-4.34(m,1H),2.39-2.35(m,1H),2.26-2.21(m,1H),2.15-2.04(m,2H),1.89-1.87(m,1H),1.80-1.77(m,1H),1.49(t,J＝7.2Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ159.3,151.4,151.2,141.9,119.6,71.1,63.1,59.5,32.1,27.6,20.3,14.5；HRMS(ESI-TOF):exact mass calcd for C₁₂H₁₇N₄O₂(M+H)⁺requiresm/z 249.1346,found m/z 249.1345.

实施例3

在10mL真空管中，加入α-(6-丙硫基)嘌呤取代的环戊酮1c(27.6mg,0.1mmol)、催化剂D(0.7mg,1mol％)和1mL二氧六环，接着再加入HCO₂H/TEA＝1:1混合溶剂70μL。将反应管置于27℃反应24小时。用TLC跟踪反应，终止反应后，真空浓缩有机相，然后经柱层析获得目标化合物2c收率88％，86％ee。ee值检测方法：HPLC CHIRALCEL IA,n-hexane/2-propanol＝90/10,flow rate＝0.7mL/min,λ＝250nm,retention time:14.080min,15.787min；TLC:R_f＝0.36(dichloromethane:methanol＝30:1)[UV]；¹H NMR(600MHz,CD₃OD)δ8.66(s,1H),8.42(s,1H),4.91-4.88(m,1H),4.35-4.33(m,1H),3.39-3.36(m,2H),2.41-2.34(m,1H),2.27-2.22(m,1H),2.15-2.04(m,2H),1.89-1.84(m,1H),1.82-1.78(m,3H),1.08(t,J＝7.2Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ160.6,151.5,148.1,142.6,130.2,71.7,59.4,32.4,30.8,27.9,22.9,20.3,13.7；HRMS(ESI-TOF):exact mass calcd forC₁₃H₁₉N₄OS(M+H)⁺requires m/z 279.1274,found m/z 279.1271.

实施例4

根据实施例2-3中的反应条件，仅仅将反应底物进行改变，得到如下反应结果：

实施例5

在50mL圆底烧瓶中，加入碳环核苷类似物2a(117mg,0.5mmol)，和10mL二氯甲烷，将反应降温至0℃，加入三乙胺(173μl,1.25mmol)和甲磺酰氯(58μL,0.75mmol)后反应3-4小时。用TLC检测，待完全反应后，真空浓缩反应液，然后经柱层析(CH₂Cl₂/MeOH＝80:1)获得目标化合物3a(产率97％,97％ee)。

3aWhite solid,m.p.130.5-141.7℃,151.4mg,97％yield,98％ee；[α]_D ²⁰＝-133.85(c＝0.130,CH₂Cl₂)；HPLC CHIRALCEL ODH,n-hexane/2-propanol＝80/20,flowrate＝0.8mL/min,λ＝250nm,retention time:31.213min,44.790min；TLC:R_f＝0.45(dichloromethane:methanol＝30:1)[UV]；¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ8.55(s,1H),8.12(s,1H),5.30-5.28(m,1H),5.06-5.02(m,1H),4.19(s,3H),2.52(s,3H),2.46-2.38(m,2H),2.33-2.28(m,2H),2.22-2.15(m,1H),1.94-1.86(m,1H)；¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ161.3,152.4,152.2,141.1,121.3,81.6,57.4,54.5,38.0,31.4,27.4,19.9；HRMS(ESI-TOF):exact mass calcd for C₁₂H₁₇N₄O₄S(M+H)⁺requires m/z 313.0965,found m/z 313.0965.

在25mL圆底烧瓶中，加入碳环核苷类似物3a(93.6mg,0.3mmol)、DMF3mL和NaN₃(97.5mg,1.5mmol)，将反应加热至50℃，反应24小时。用TLC检测，待完全反应后，加入10mL蒸馏水，用30mL乙酸乙酯，分三次萃取，真空浓缩有机相，然后经柱层析(PE/EA＝2:1)获得目标化合物4a(产率81％,97％ee)。

4a Yellow oil,63.0mg,81％yield,97％ee；[α]_D ²⁰＝46.35(c＝0.320,CH₂Cl₂)；HPLC CHIRALCEL ID,n-hexane/2-propanol＝70/30,flow rate＝0.8mL/min,λ＝250nm,retention time:15.488min,17.397min；TLC:R_f＝0.75(dichloromethane:methanol＝30:1)[UV]；¹H NMR(600MHz,CD₃OD)δ8.52(s,1H),8.38(s,1H),4.81(q,J＝8.4Hz,1H),4.54(q,J＝7.8Hz,1H),4.18(s,3H),2.37-2.29(m,3H),2.10-2.06(m,1H),1.98-1.92(m,1H),1.87-1.82(m,1H)；¹³C NMR(150MHz,CD₃OD)δ162.3,153.1,143.7,122.5,66.8,63.3,54.8,30.4,30.3,21.7；HRMS(ESI-TOF):exact mass calcd for C₁₁H₁₄N₇O(M+H)⁺requires m/z260.1254,found m/z 260.1257.

实施例6：

在10mL真空管中，加入碳环嘌呤核苷4a(25.9mmol,0.1mmol)。乙腈1mL、二异丙基乙基胺(16.5μl,0.15mmol)和Cu(OAc)₂(0.9mg,0.005mmol)，反应液室温搅拌反应6小时。用TLC跟踪反应，终止反应后，萃取，无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩有机相，然后经柱层析(PE/EA＝2:1)获得目标化合物5a，收率92％，ee值98％。

5a White oil,33.2mg,92％yield,98％ee；[α]_D ²⁵＝222.22(c＝0.072,CH₂Cl₂)；HPLC CHIRALCEL ODH,n-hexane/2-propanol＝60/40,flow rate＝0.8mL/min,λ＝250nm,retention time:15.358min,20.422min；TLC:R_f＝0.53(dichloromethane:methanol＝30:1)[UV]；¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ8.54(s,1H),7.92(s,1H),7.73(d,J＝7.8Hz,2H),7.62(s,1H),7.38(t,J＝7.8Hz,2H),7.31(t,J＝7.8Hz,1H),5.74-5.70(m,1H),5.47-5.42(m,1H),4.18(s,3H),2.68-2.64(m,2H),2.51-2.43(m,2H),2.30-2.21(m,2H)；¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ161.4,152.1,148.0,142.3,130.3,129.0,128.4,125.8,119.8,64.4,62.8,54.5,31.6,29.8,21.7；HRMS(ESI-TOF):exact mass calcd for C₁₉H₂₂N₇O(M+H)⁺requires m/z362.1724,found m/z 362.1718.

以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims

1.不对称氢转移合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法，反应方程式如下：

其特征在于，包括如下步骤：以α-嘌呤取代环戊酮1为原料，在手性钌催化剂、甲酸和三乙胺存在下，有机溶剂中反应得到具有两个手性中心的五元碳环嘌呤核苷2；

其中，R¹选自：氢、卤素、烷氧基、丙硫基、苯基或胺基；R²选自：氢、卤素或胺基；反应溶剂选自二氧六环、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙酸乙酯、四氢呋喃或乙腈。

2.根据权利要求1中不对称氢转移合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法，其特征在于：所述α-嘌呤取代的环戊酮1、甲酸、三乙胺和手性钌催化剂摩尔比为1-2:3-10:3-10:0.005-0.02。

3.根据权利要求1中不对称氢转移合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法，其特征在于：反应温度为0-30℃。

4.一种合成手性反式五元碳环三氮唑嘌呤核苷的合成方法，其特征在于：根据权利要求1所述方法得到的核苷产物2与甲基磺酰氯反应得到化合物3，接着与叠氮化钠反应得到化合物4，随后与苯乙炔反应，得到手性反式五元碳环三氮唑嘌呤核苷5，反应方程式为：

其中，化合物4在有机碱和铜盐催化下反应生成产物5；有机碱为二异丙基乙基胺，铜盐为醋酸铜。