CN109758454A - 胺类化合物的光学异构体治疗焦虑障碍的医药用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及胺类化合物的光学异构体的医药用途，具体涉及式Ⅰ所示的胺类化合物或其药学上可接受的盐在预防和/或治疗焦虑障碍中的用途。本发明通过实验证明式Ⅰ所示的胺类化合物或其药学上可接受的盐具有较强的抗焦虑作用，为预防和/或治疗焦虑障碍提供了一类新型有效的药物。

Description

胺类化合物的光学异构体治疗焦虑障碍的医药用途

本申请是2014年9月25日提交的题为“胺类化合物的光学异构体治疗焦虑障碍的医药用途”的申请号为201410496135.1的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及胺类化合物的医药用途，具体涉及胺类化合物的光学异构体在预防和/或治疗焦虑障碍的医药用途。

背景技术

焦虑障碍(anxiety disorders)又称焦虑症，是一组以持续性焦虑、紧张为主的神经症。焦虑症有两种主要的临床形式：惊恐障碍和广泛性焦虑。广泛性焦虑一般为没有明确客观对象和具体内容的提心吊胆和恐惧不安。除焦虑心情外，还有显著的植物神经症状，如头晕、胸闷、心悸、呼吸急迫、口干、尿频、尿急、多汗、皮肤潮红等。惊恐障碍是以惊恐发作为原发和主要临床表现的一种神经症。焦虑症的主要症状表现为病人充满了长久的(持续在六个月以上)、过度的、模糊的、不明原因的焦虑和担心。其具体症状包括身体紧张、自主神经系统反应性过强、对未来无名的担心、过分机警等四类。这些症状可以是单独出现，也可以是一起出现。焦虑症的发病原因与遗传因素和环境因素均有密切关系。在发病前病人常有诱发因素，其中以各种心理－社会因素所致的心理应激为主，但有不少病人可因某些躯体因素，如感染、外伤以及小手术等诱发。焦虑障碍包括惊恐障碍、混合性焦虑、抑郁障碍、广泛性焦虑症、恐慌症、广场恐怖症、强迫症、社交恐怖症和创伤后精神紧张性障碍等。

焦虑障碍药物治疗主要用以减轻焦虑、紧张、恐惧、稳定情绪，治疗药物包括苯二氮卓类、5-HT_1A受体激动剂类、咪唑吡啶类、吡咯环酮类、吡唑嘧啶类和β-肾上腺素受体阻断剂等，本领域仍需要开发新的抗焦虑障碍药物。

发明内容

本发明的发明人通过大量实验，出人意料地发现式Ⅰ所示的胺类化合物或其药学上可接受的盐具有抗焦虑障碍的活性，由此完成了本发明。

本发明第一方面提供了式Ⅰ所示的胺类化合物或其药学上可接受的盐用于制备预防和/或治疗焦虑障碍的药物的用途；

其中，

X代表S或O；

R₁和R₂各自独立的代表H或C_1-4烷基；

n为1或2。

根据本发明第一方面任一项所述的用途，其中：

X代表S；

R₁和R₂各自独立的代表H、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；

n为1或2。

根据本发明第一方面任一项所述的用途，其中，式Ⅰ所示的胺类化合物选自以下化合物：

上述化合物根据专利CN102850335A实施例5的方法合成得到。

例如，化合物3和4的合成：以邻氟苯酚为原料，经邻位甲酰化和Dakin反应得到3-氟邻苯二酚，再经1,2-二溴乙烷环合得到关键中间体5-氟苯并二噁烷；其再与光学纯的(R)-3-二甲胺基-1-(2-噻吩基)丙醇在NaH作用下生成化合物4；化合物4再与氯甲酸苯酯经取代和水解得到化合物3。

根据本发明第一方面任一项所述的用途，其中，所述的盐由式Ⅰ所示化合物与无机酸，如盐酸、硫酸、氢溴酸或磷酸形成，或由式Ⅰ所示化合物与有机酸，如草酸、马来酸、苯甲酸或富马酸形成。

根据本发明第一方面任一项所述的用途，所述焦虑障碍包括惊恐障碍、混合性焦虑、抑郁障碍、广泛性焦虑症、恐慌症、广场恐怖症、强迫症、社交恐怖症和创伤后精神紧张性障碍。

根据本发明第一方面任一项所述的用途，其中，式Ⅰ所示的胺类化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分与药用辅料形成药物组合物。

根据本发明第一方面任一项所述的用途，其中，所述药物组合物是溶液剂、片剂、胶囊剂或注射剂。

根据本发明第一方面任一项所述的用途，其中，所述药物组合物通过注射给药或口服给药。

本发明第二方面提供一种预防和/或治疗焦虑障碍的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用式Ⅰ所示的胺类化合物或其药学上可接受的盐的步骤；

其中，

X代表S或O；

R₁和R₂各自独立的代表H或C_1-4烷基；

n为1或2。

根据本发明第二方面任一项所述的方法，其中：

X代表S；

R₁和R₂各自独立的代表H、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；

n为1或2。

根据本发明第二方面任一项所述的方法，其中，式Ⅰ所示的胺类化合物选自以下化合物：

根据本发明第二方面任一项所述的方法，其中，所述的盐由式Ⅰ所示化合物与无机酸，如盐酸、硫酸、氢溴酸或磷酸形成，或由式Ⅰ所示化合物与有机酸，如草酸、马来酸、苯甲酸或富马酸形成。

根据本发明第二方面任一项所述的方法，所述焦虑障碍包括惊恐障碍、混合性焦虑、抑郁障碍、广泛性焦虑症、恐慌症、广场恐怖症、强迫症、社交恐怖症和创伤后精神紧张性障碍。

根据本发明第二方面任一项所述的方法，其中，式Ⅰ所示的胺类化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分与药用辅料形成药物组合物。

根据本发明第二方面任一项所述的方法，其中，所述药物组合物是溶液剂、片剂、胶囊剂或注射剂。

根据本发明第二方面任一项所述的方法，其中，所述药物组合物通过注射给药或口服给药。

发明的有益效果

本发明通过实验证明，给药组大鼠在Vogel饮水实验中可显著增加惩罚期舔水次数，并在新奇抑制摄食实验中显著缩短摄食潜伏期，表明本发明提供的式Ⅰ所示的化合物具有较强的抗焦虑作用，为预防和/或治疗焦虑障碍提供了一类新的有效药物。

本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

本文所用术语“治疗”具有其一般含义，并且在本文特别地是指对已经焦虑障碍的哺乳动物采用本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物进行处理，以期对所述焦虑障碍产生治疗、治愈、缓解、减轻等作用。

类似地，本文所用术语“预防”具有其一般含义，并且在本文特别地是指对可能罹患焦虑障碍或者对本发明所述焦虑障碍具有罹患风险的哺乳动物采用本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物进行处理，以期对所述焦虑障碍产生防止、预防、阻止、隔断等作用。

本文所用术语“药学可接受的”通常是指制药领域可使用，对产品或者对哺乳动物无害，或具有合理的或可接受的利益/风险比。

本文所用术语“药用辅料”是指在制剂处方设计时，为解决制剂的成型性、有效性、稳定性、安全性加入除主药以外的一切药用物料。具体的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。用于特定给药模式的合适药物组合物的制备方法完全在药物领域技术人员的知识范围内。例如，可以作为药学上可接受的辅料包括药学领域常规的溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂等。

本文所用术语“焦虑障碍”是指在没有脑器质性疾病或其他精神疾病情况下，以精神和躯体的焦虑症状为主要的、突出的异常状态，其症状的严重程度达到变异水平的焦虑，是一种病态情绪。在本发明中，所述焦虑障碍包括狭义的和广义的焦虑障碍。所述狭义的焦虑障碍主要分为惊恐障碍(PD)和广泛性焦虑(GAD)；所述广义的焦虑障碍包括国际疾病分类(第十版)(IDC-10)和美国精神疾病诊断与统计手册(第四版)(DSM-Ⅳ)提出的定义。

IDC-10提出的焦虑障碍属于神经症性障碍的范畴，包括恐怖性焦虑障碍和其他焦虑障碍，前者分为广场恐怖、社交恐怖(又称社交焦虑障碍，SAD)、特定(孤立)的恐怖等，后者又分为PD、GAD、混合性焦虑和抑郁障碍等；

除恐怖障碍、PD、GAD外，DSM-Ⅳ还把强迫障碍(OCD，又称强迫症)、创伤后应激障碍(PTSD)、急性应激障碍等纳入焦虑障碍的范畴，这是广义的焦虑障碍的范畴。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

实施例1.大鼠Vogel饮水实验评价阿姆西汀的抗焦虑作用

1.实验动物：

SD大鼠，雄性，SPF级，180-200g，

购自北京维通利华实验动物技术有限公司，饲养于军事医学科学院实验动物中心。

2.受试样品：

阿姆西汀，其结构式为按照专利CN102850335A中实施例5方法制得；

氟西汀(常州四药股份有限公司)；

度洛西汀盐酸盐(浙江海翔药业股份有限公司)。

3.实验仪器：

Vogel饮水冲突仪装置：由自动计数器、电刺激器和有机玻璃操作箱三部分组成(美国Anxio-Meter model 102，Lafayette Instrument)。操作箱45×24×21cm，底部为不锈钢栅栏，顶部加一网眼状不锈钢盖，顶盖一端插入一个带有不锈钢嘴的水瓶，瓶嘴伸入箱内6cm，距离底部栅栏12cm。并与底部栅栏一起通过导线与刺激器相连。瓶嘴外套一绝缘胶皮，以防大鼠触及瓶嘴但未舔水时遭受电击。

4.实验方法：

SD大鼠按体重均衡分为6组，分别为溶剂对照组(蒸馏水)、氟西汀组(10mg/kg)、度洛西汀组(10mg/kg)、阿姆西汀不同剂量(2.5、5、10mg/kg)组。各组每天上午灌胃给药(2ml/kg)一次，连续30天。大鼠Vogel饮水冲突实验分两阶段进行。

第一阶段，非惩罚饮水训练：大鼠禁水24h后单个置于操作箱，让其充分自由探究，直到发现瓶嘴并开始舔水，计数器自动记录大鼠3min的舔水次数，淘汰舔水少于300次的大鼠。此阶段不给予动物电击。

第二阶段，惩罚实验：大鼠继续禁水24h(共48h)后置于操作箱。经过第一阶段的训练，大鼠能很快找到瓶嘴并开始舔水，每舔够20次，仪器自动开始计时并给予一次电击(舔水与电击次数之比为20:1)，电击强度一般为0.2-0.5mA，持续2s，但大鼠如离开瓶嘴，则电击终止，即大鼠可以通过脱离瓶嘴来控制受电击时间的长短。记录惩罚期(3min)大鼠的舔水次数。

药物增加惩罚期3min内的舔水次数提示有抗焦虑作用。

5.实验结果：

阿姆西汀10mg/kg长期给药可显著增加大鼠在惩罚期3min内的舔水次数，与溶剂对照组相比有显著差异(P<0.05)，提示阿姆西汀长期给药在Vogel饮水实验中有抗焦虑作用，氟西汀和度洛西汀10mg/kg在此实验中有增加舔水次数的趋势，但因标准差太大无统计学差异(P>0.05)。结果见表1。

表1阿姆西汀慢性给药对大鼠vogel冲突饮水次数的影响

结果以表示；与对照组相比，^*p<0.05；n＝12。

实施例2.大鼠新奇抑制摄食实验评价阿姆西汀的抗焦虑作用

1.实验动物：

SD大鼠，雄性，SPF级，180-200g，

购自北京维通利华实验动物技术有限公司，饲养于军事医学科学院实验动物中心。

2.受试样品：

阿姆西汀，按照专利CN102850335A中实施例5方法制得；

度洛西汀盐酸盐(浙江海翔药业股份有限公司)。

3.实验仪器：

大鼠新奇-抑制摄食实验装置：顶部开放的塑料盒，规格76×76×46(cm)。

4.实验方法：

SD大鼠按体重均衡分为5组，分别为溶剂对照组(蒸馏水)、度洛西汀组(10mg/kg)、阿姆西汀不同剂量(2.5、5、10mg/kg)组。各组每天上午灌胃给药(2ml/kg)一次，连续30天。大鼠禁食48小时(不禁水)，将大鼠放入顶部开放的大鼠新奇抑制摄食箱,箱内底部铺有2cm厚的锯末，中央摆放8个同样大小的食丸。放入同时计算动物5min内开始摄食的潜伏期，摄食的判定标准是动物开始咀嚼食物，而不是仅仅嗅闻或摆弄食物。以摄食潜伏期作为判定药物的抗焦虑活性的指标。5min仍未摄食的大鼠，摄食潜伏期记为5min。实验结束后，将大鼠放回饲养笼中，记录其在笼内5min摄食量，评价长期给药对大鼠摄食驱动力有无影响。在不影响笼内摄食量的前提下，药物可缩短新奇环境的摄食潜伏期提示有抗焦虑作用。

5.实验结果：

阿姆西汀5mg/kg长期给药可显著缩短大鼠摄食潜伏期，与溶剂对照组相比有显著差异(P<0.001)，提示阿姆西汀在此模型中有较强抗焦虑作用；度洛西汀10mg/kg显示相似作用，作用与弱于阿姆西汀5mg/kg相当(P<0.05)。此外，各组大鼠笼内5min摄食量无显著差异(P>0.05)，从而排除摄食驱动力不同对摄食潜伏期造成影响的可能性。结果见表2。

表2阿姆西汀慢性给药对大鼠新奇环境摄食潜伏期的影响

结果以表示；与对照组相比，^*p<0.05^***p<0.001；n＝10。

尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (10)

1.式Ⅰ所示的胺类化合物或其药学上可接受的盐用于制备预防和/或治疗焦虑障碍的药物的用途；

其中，

X代表S或O；

R₁和R₂各自独立的代表H或C_1-4烷基；

n为1或2。

2.权利要求1所述的用途，其中：

X代表S；

R₁和R₂各自独立的代表H、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；

n为1或2。

3.权利要求1所述的用途，其中，式Ⅰ所示的胺类化合物选自以下化合物：

4.权利要求1-3任意一项所述的用途，其中，所述的盐由式Ⅰ所示化合物与无机酸形成，或由式Ⅰ所示化合物与有机酸形成。

5.权利要求4所述的用途，其中所述无机酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸和磷酸。

6.权利要求4所述的用途，其中所述有机酸选自草酸、马来酸、苯甲酸和富马酸。

7.权利要求1-6任意一项所述的用途，所述焦虑障碍选自惊恐障碍、广泛性焦虑症、恐慌症、广场恐怖症、强迫症、社交恐怖症和创伤后精神紧张性障碍。

8.权利要求1所述的用途，其中，式Ⅰ所示的胺类化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分与药用辅料形成药物组合物。

9.权利要求8所述的用途，其中，所述药物组合物是溶液剂、片剂、胶囊剂或注射剂。

10.权利要求8或9所述的用途，其中，所述药物组合物通过注射给药或口服给药。