CN109705075B - 一种达格列净的纯化方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种达格列净的纯化方法，包括：1)将达格列净粗品溶解在和水不互溶的有机溶剂中，加入易于和羟基形成氢键的极性试剂，搅拌析晶，得到固体；2)将固体加入到和水不互溶的有机溶剂中，加入适量水搅拌，固体溶解，极性试剂溶解在水中，静置分液，浓缩有机相，得到达格列净精制品；本发明方法可以有效去除达格列净中杂质，精制后的达格列净纯度可达98.0％以上，多次精制纯度达99.5％以上；本发明提供的达格列净纯化方法，有效的去除达格列净的杂质，操作简单，安全方便，成本较低，适合大规模生产。

Description

一种达格列净的纯化方法

技术领域

本发明涉及化合物的纯化方法领域，尤其涉及一种达格列净的纯化方法。

技术背景

达格列净是由百时美施贵宝和阿斯利康联合开发，用于治疗2型糖尿病的钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，其结构式为：

达格列净在制备过程中，使用丁基锂，三乙基硅烷等活性较高的试剂，制备出达格列净纯度较低。由于达格列净熔点较低，难以通过重结晶的方法进行纯化，而通过柱层析纯化需要大量的溶剂和柱层析硅胶，成本高昂。CN101092409A、CN1896088A、CN101628905B、CN102627676B、CN100534997C等专利报道的方法通过保护基改变产品的熔点和溶解度进行纯化，具体方法如下：

该方法通过达格列净粗品乙酰化反应，制备四羟基乙酰化产物，然后进行重结晶，得到四乙酰基达格列精制品，然后在碱性条件下水解，得到达格列净精制品。此外，上述该专利还报道了另外一种方法纯化方法，即乙酰基保护基在前一步化合物(O-甲基葡糖苷)中进行保护：

该方法路线较上述方法进行调整，先进行保护，然后还原制备四乙酰化达格列净，两种精制方法均使用甲醇，乙醇，四氢呋喃，乙酸乙酯等有机溶剂，以及化学试剂乙酸酐，二异丙基乙胺，氢氧化锂以及催化剂N,N-二甲基吡啶等。纯化方法使用上保护基团，精制纯化，脱除保护基等方法，路线较长，成本较高，收率较低，经过多步反应，收率不足50％。

发明内容

针对上述问题，本发明提供一种新的达格列净纯化方法，该方法安全，环保，经济；降低了生产成本，适合大规模生产，本发明是通过以下技术方案实现的：

一种达格列净的纯化方法，其具体步骤如下：

1)将达格列净粗品溶解在和水不互溶的有机溶剂A中，加入易于和羟基形成氢键的极性试剂，达格列净从有机溶剂A中析晶，过滤，得到固体；达格列净粗品中杂质难以析晶，残留在有机溶剂中，从而达到达格列净和杂质分离的目的；

2)将步骤1)获得的固体加入到和水不互溶的有机溶剂B中，加入适量水搅拌，固体溶解，极性试剂溶解在水中，静置分液，有机相转移到单口圆形玻璃反应瓶中，使用旋转蒸发仪浓缩，蒸发有机相除去溶剂，即得到纯化的达格列净，该纯化的达格列净纯度大于98.0％。

本发明中，达格列净粗品由O-甲基葡糖苷通过三乙基硅烷和三氟化硼乙醚试剂还原得到的，具体制备方法参考中国专利CN101628905B。达格列净粗品也可从市场购买获得。

进一步，本发明所述达格列净的纯化方法中，步骤1)所使用的和水不互溶的有机溶剂A包括并不限于：甲苯，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，二氯甲烷，三氯甲烷，乙醚，甲基叔丁基醚，环己烷，己烷，庚烷等和水不互溶的溶剂。达格列净能够溶解在有机溶剂A中，加入极性试剂后，达格列净从溶剂A中析晶，从而达到达格列净和杂质的分离的目的。

进一步，本发明所述达格列净的纯化方法中，步骤1)所用的有机溶剂A和达格列净粗品的体积质量比在5/1～20/1之间(ml/g，溶剂体积单位ml，达格列净粗品质量单位g)，优选的8/1～12/1之间。

进一步，本发明所述达格列净的纯化方法中，步骤1)所使用的易于和羟基形成氢键的极性试剂包括并不限于：甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，2-丁醇等能够溶解在水中溶解的一元醇；或者1,2-乙二醇，1,2-丙二醇，1,3-丙二醇，1,2-丁二醇，1,3-丁二醇，1,4-丁二醇等能够溶解在水中二元醇；或者甘油等能够溶解在水中三元醇等；这些极性试剂与达格列净粗品的当量比在0.9/1～5/1之间，优选的1.0/1～2.0/1之间。

进一步，本发明所述达格列净的纯化方法中，步骤1)搅拌析晶温度不超过30℃，优选温度范围-10℃～10℃，搅拌析晶时间不低于2小时，搅拌速率约为100rmb/min。

进一步，本发明所述达格列净的纯化方法中，步骤2)所使用的和水不互溶的有机溶剂B包括并不限于：甲苯，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，二氯甲烷，三氯甲烷，乙醚，甲基叔丁基醚，环己烷，己烷，庚烷等和水不互溶的溶剂。

进一步，本发明所述达格列净的纯化方法中，步骤2)所用的有机溶剂B与步骤1)获得的固体的体积质量比(单位：ml/g)在5/1～20/1之间。

进一步，本发明所述达格列净的纯化方法中，步骤2)中所用水与有机溶剂B的体积比(单位：ml/ml)为2/1～0.3/1之间。步骤1)中析晶固体在溶剂B和水混合溶剂中溶解，达格列净溶解在有机溶剂B中，极性试剂溶剂在水中，达格列净和极性试剂分离，从而制备出纯度较高的达格列净样品。

进一步，本发明所述达格列净的纯化方法中，还包括将步骤2)获得的纯化的达格列净再次溶于有机溶剂A中，重复步骤1)-2)，获得再次纯化的达格列净。

本发明纯化方法所涉及的化学反应具体过程如下：

与现有发明技术相比，该方法较报道的方法有明显优势。

(1)纯化过程不采用上保护基团，重结晶，脱除保护基团的路线，反应步骤较短。

(2)过程中不使用大量有机溶剂和试剂，安全，环保。所使用溶剂为不溶解于水的有机溶剂，通过后处理可以反复使用，所用试剂水溶性好，安全性高，毒性较低。

(3)收率较高，成本较低，操作方便，适合大规模生产。

附图说明

图1为发明实施例1中制备的达格列净精制品H-NMR图谱。

图2为发明实施例1中制备的达格列净精制品C-NMR图谱。

图3为发明实施例1中制备的达格列净精制品IR图谱。

图4为发明实施例1中制备的达格列净精制品Ms图谱。

具体实施方式

以下将结合具体实施例，充分了解本发明的目的和效果。

实施例中达格列净粗品由O-甲基葡糖苷通过三乙基硅烷和三氟化硼乙醚试剂还原得到的；O-甲基葡糖苷由公司外购，纯度大于90.0％(面积归一法)；具体制备方法参考文献CN101628905B。

实施例1

250ml玻璃烧瓶中，加入120ml乙酸乙酯，加入10.0g(0.0245mol)达格列净粗品(纯度75％)，搅拌溶解，加入1.86g(0.0245mol)1,2-丙二醇，20℃搅拌30min，有固体析出，继续搅拌3h，抽滤，所得滤饼加入到100ml乙酸乙酯和50ml纯化水混合溶剂中，搅拌，固体逐渐溶解，分液，有机相用纯化水洗涤两次，每次30ml，有机相用旋转蒸发仪45℃浓缩至基本无液体滴出，得达格列净精制品6.30g，根据公式：收率＝达格列净精制品质量/达格列净粗品质量(以下实施例同)；计算获得本实施例达格列净收率63.0％，纯度98.42％。精制品的H-NMR，C-NMR图谱杂质信号较少，也表明样品有较高的纯度。

纯度的检测方法为HPLC法，inertsil ODS-SP 5um 4.6×250mm柱，流速为1.0ml/min，220nm处检测，以甲醇-水(75:25)为流动相，面积归一法计算。

实施例2

250ml玻璃烧瓶中，加入120ml乙酸乙酯，加入10.0g(0.0245mol)达格列净粗品(纯度75％)，搅拌溶解，加入1.86g(0.0245mol)1,2-丙二醇，纯化水0.44g(0.0245mol)，冰浴条件搅拌20min，有固体析出，继续搅拌3h，抽滤，所得滤饼加入到100ml乙酸乙酯和50ml纯化水混合溶剂中，搅拌，固体逐渐溶解，分液，有机相用纯化水洗涤两次，每次30ml，浓缩有机相至干，得达格列净一次精制品7.23g，收率72.3％，纯度98.36％。

对所得达格列净精制品用同样方法进行精制，纯度进一步提升。

250ml玻璃烧瓶中，加入120ml乙酸乙酯，7.23g(0.0177mol)达格列净一次精制品，搅拌溶解，加入1.41g(0.019mol，1.05eq)1,2-丙二醇，冰浴条件搅拌20min，有固体析出，继续搅拌3h，抽滤，所得滤饼加入到100ml乙酸乙酯和50ml纯化水混合溶剂中，搅拌，固体逐渐溶解，分液，有机相用纯化水洗涤两次，每次30ml，浓缩有机相至干，得达格列净精制品6.48g，收率64.8％，纯度99.84％。

实施例3

500ml玻璃烧瓶中，加入240ml甲基叔丁基醚，30.2g(0.0739mol)达格列净粗品(75％)，搅拌溶解，加入6.18g(0.0812mol，1.1eq)1,3-丙二醇，然后加入1.46g(0.0812mol，1.1eq)纯化水，5℃搅拌10分钟，固体析出，继续搅拌2h,抽滤，所得固体加入到300ml乙酸异丙酯和100ml纯化水混合溶剂中，固体溶解，静置，分液；有机相用水洗涤2次，每次100ml,浓缩有机相，得达格列净精制品22.10g,收率为73.2％，纯度为98.48％。

实施例4

250ml反应瓶中，加入100ml乙酸异丙酯，加入10.0g(0.0245mol)达格列净粗品(纯度75％)，搅拌溶解，加入1-丙醇1.76g(0.0294mol，1.2eq)，-10℃搅拌1h,固体析出继续搅拌5h,抽滤，所得固体加入到80ml甲基叔丁基和40ml纯化水混合溶剂中，搅拌，固体溶解，有机相用水洗涤2次，每次40ml,浓缩有机相，得达格列净精制品6.12g,收率为61.2％，纯度为98.14％。

实施例5

250ml反应瓶中，加入100ml环己烷，加入10.4g(0.0254mol)达格列净粗品(纯度75％)，搅拌溶解，加入2-丙醇1.68g(0.0280mol，1.1eq)，-10℃搅拌1h,固体析出，继续搅拌5h,抽滤，所得固体加入到80ml正庚烷和40ml纯化水混合溶剂中，搅拌，固体溶解，有机相用水洗涤2次，每次40ml,浓缩有机相，得达格列净精制品6.04g,收率为58.1％，纯度为98.25％。

在具体实施中，有机溶剂A可以选择甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、甲基叔丁基醚、环己烷、己烷、庚烷中的任意一种或多种；有机溶剂B包括：甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、甲基叔丁基醚、环己烷、己烷、庚烷中任意一种或多种；有机溶剂A与有机溶剂B可以选择相同的试剂，也可以为不同的试剂。

极性试剂可以选择：甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，2-丁醇等能够溶解在水中溶解的一元醇；或者1,2-乙二醇，1,2-丙二醇，1,3-丙二醇，1,2-丁二醇，1,3-丁二醇，1,4-丁二醇等能够溶解在水中二元醇；或者甘油等能够溶解在水中三元醇等，均可实现发明之目的。

本技术领域技术人员可以理解的是，除非另外定义，这里使用的所有术语(包括技术术语和科学术语)具有与本发明所属领域中的普通技术人员的一般理解相同的意义。还应该理解的是，诸如通用字典中定义的那些术语应该被理解为具有与现有技术的上下文中的意义一致的意义，并且除非像这里一样定义，不会用理想化或过于正式的含义来解释。

以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种达格列净的纯化方法，其特征在于，具体步骤如下：

1)将达格列净粗品溶解在乙酸乙酯中，加入1,2-丙二醇，搅拌析晶，过滤后得到固体；

所述搅拌析晶的温度不超过30℃，搅拌时间不低于2h；

所述乙酸乙酯与达格列净粗品的体积质量比为8～12：1，体积质量比单位为ml/g；

所述1,2-丙二醇与达格列净粗品的当量比为1.0～2.0：1；

所述格列净粗品是由O-甲基葡糖苷通过三乙基硅烷和三氟化硼乙醚试剂还原得到；

2)将步骤1）获得的固体加入到乙酸乙酯中，加水搅拌至固体溶解，静置分液，再蒸发有机相，即获得纯化的达格列净；

所述水与乙酸乙酯的体积比为2～0.3：1。

2.根据权利要求1所述达格列净的纯化方法，其特征在于，步骤2)所述乙酸乙酯与步骤1）获得的固体的体积质量比为5～20：1，体积质量比单位为ml/g。

3.根据权利要求1或2所述达格列净的纯化方法， 其特征在于，步骤2）将获得的纯化的达格列净再次溶于乙酸乙酯中，重复步骤1）-2），获得再次纯化的达格列净。

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