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CN109651234A - 一种盐酸多奈哌齐的合成方法 - Google Patents

一种盐酸多奈哌齐的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了一种盐酸多奈哌齐的合成方法。以5，6‑二甲氧基‑1‑茚酮和4‑吡啶甲醛为起始原料，采用混合催化剂生成中间体I，采用氢源试剂代替氢气进行催化转移氢化反应，最后与氯化苄反应并成盐得到盐酸多奈哌齐。本发明所用催化剂通过过滤即可全部除去，后处理简单，反应条件温和，且解决了现有技术中氢气还原的选择性问题，收率和纯度均较高，适合工业化生产。

Description

一种盐酸多奈哌齐的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种盐酸多奈哌齐的合成方法。
背景技术
盐酸多奈哌齐是由日本卫材株式会社研制开发的一种高度选择性、长效、可逆性的治疗轻至中度阿尔茨海默病的乙酰胆碱酯酶抑制剂。卫材制药涉及的合成路线为：
该路线总收率不足20％。
目前合成盐酸多奈哌齐的方法主要有以下几种
方法一：德国拜尔公司在专利EP0711756A1中公开了以下反应式：
上述工艺方法最后一步加氢存在选择性问题，导致杂质增多(粗品含5％)，收率低且不稳定，催化剂不易回收等缺点，给工业生产带来很多困难。
CN1030752公开了一种以Boc保护的哌啶基甲醛与5，6-二甲基-1-茚酮为原料，经加氢、脱Boc保护，再与氯苄反应生成多奈哌齐的方法。此合成工艺的缺点在于在还原α，β-不饱和羰基缩合产物时存在碳碳双键和羰基官能团的选择性问题，影响产品质量和收率。
方法二：US2004014321A1将5，6-二甲氧基-2-[(4-吡啶基)亚甲基]-1-茚酮先经催化加氢得到氢化物，再与溴化苄反应得到多奈哌齐
其缺点是该工艺最后一步与溴化苄反应后的产物多奈哌齐会进一步与溴化苄反应产生杂质，需精制才能除去，收率也仅为70-75％。
EP0711756A1将5，6-二甲氧基-2-[(4-吡啶基)亚甲基]-1-茚酮先与溴化苄反应在催化氢化得到多奈哌齐，该工艺苄基在还原过程中容易脱掉从而生成较多杂质，产品需多次精制才能合格，导致收率较低。
CN101723878A直接以氢化物5，6-二甲氧基-2-(4-哌啶基甲基)-1-茚酮为原料与取代磺酸苄酯缩合得到多奈哌齐，收率较高，纯度在97％左右，但氢化物的制备过程仍较复杂。
此外，公告号为CN100436416C的专利公开了一种以1-Boc-4-哌啶甲醛与丙二酸二乙酯为原料制备盐酸多奈哌齐的方法，路线如下：
该工艺的缺点在于操作步骤较多，导致收率较低。
发明内容：
为了解决现有技术中存在的不足，本发明提供一种盐酸多奈哌齐的合成方法，与现有技术相比，本发明提供的方法原料易得，反应条件温和，设备要求宽，产品收率和纯度较高，适合工业化生产。
本发明提供的盐酸多奈哌齐的合成方法，按以下步骤进行：
(1)化合物I和化合物II溶解于丙酮中，加入催化剂1和催化剂2，控温反应，反应完毕滤出固体，滤液浓缩，加入溶剂析晶得到化合物III；
(2)化合物III溶解于无水乙醇，加入氢源试剂和Pd/C，控温反应，反应完毕加入盐酸成盐得到化合物IV；
(3)化合物IV在缚酸剂的作用下与氯化苄反应，加入盐酸调节PH，得到盐酸多奈哌齐；
反应路线如下：
其中：
步骤(1)中催化剂1为碳酸钾、无水氯化钙、无水硫酸铜中的一种，催化剂I与化合物I的摩尔比为1.0～1.5:1；催化剂2为碘化钾。
步骤(1)中反应温度为40～50℃。
步骤(1)中所用析晶溶剂为乙酸乙酯、2-丁酮、氯仿中的一种。
步骤(2)中所用氢源试剂为甲酸铵，甲酸铵与化合物III的摩尔比为4～8:1。
步骤(2)中反应温度为40～50℃。
步骤(3)中所用缚酸剂为三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或多种。
步骤(3)中PH值为1.5～2.0。
相对于现有技术，本发明取得以下有益效果：
(1)在化合物III的合成过程中，采用固体金属盐类催化剂，并混合相转移催化剂，在提高催化效果的同时，后处理中通过过滤即可全部除去，操作简单，减少了反应时间，提高了产品收率和纯度。
(2)采用氢源试剂甲酸铵代替氢气进行催化转移氢化反应，甲酸铵作为氢源试剂时可以选择性还原共轭烯酮的双键而不影响羰基，设备要求宽，安全系数高，反应条件更加温和，且解决了现有技术中氢气还原双键的选择性问题。
(3)催化转移氢化反应后，加入盐酸将哌啶基团成盐，起到保护作用，减少了副产物的产生，提高了产品收率和纯度。
具体实施方式：
实施例1：化合物III的合成
在装有冷凝管和搅拌器的三口烧瓶中，依次加入丙酮60mL，5，6-二甲氧基-1-茚酮9.6g，无水氯化钙5.55g(0.05mol)，4-吡啶甲醛5.89g，碘化钾0.96g，于40～50℃条件下搅拌4h，HPLC监控基本反应完全，冷却至室温，过滤，浓缩滤液，加入乙酸乙酯100mL析晶，过滤，真空干燥，得到化合物III12.96g，收率92.2％，HPLC检测纯度99.7％。
实施例2：化合物III的合成
在装有冷凝管和搅拌器的三口烧瓶中，依次加入丙酮60mL，5，6-二甲氧基-1-茚酮9.6g，无水硫酸铜11.97g(0.075mol)，4-吡啶甲醛5.89g，碘化钾0.96g，于40～50℃条件下搅拌4h，HPLC监控基本反应完全，冷却至室温，过滤，浓缩滤液，加入2-丁酮100mL析晶，过滤，真空干燥，得到化合物III 12.89g，收率91.7％，HPLC检测纯度99.6％。
实施例3：化合物III的合成
在装有冷凝管和搅拌器的三口烧瓶中，依次加入丙酮60mL，5，6-二甲氧基-1-茚酮9.6g，碳酸钾8.98g(0.065mol)，4-吡啶甲醛5.89g，碘化钾0.96g，于40～50℃条件下搅拌4h，HPLC监控基本反应完全，冷却至室温，过滤，浓缩滤液，加入氯仿100mL析晶，过滤，真空干燥，得到化合物III 12.93g，收率92.0％，HPLC检测纯度99.8％。
实施例4：化合物IV的合成
500mL三口瓶中加入无水乙醇60mL，加入化合物III 11.24g，加入甲酸铵10.08g(0.16mol)，10％钯炭1.12g，控温40-50℃搅拌反应，1.5h后HPLC检测反应完全，滤除Pd/C，滤液浓缩，加入二氯甲烷80mL，搅拌下加入浓盐酸调节PH至3.0，养晶2h，过滤，真空干燥，得化合物IV 11.65g，收率89.6％，HPLC检测纯度99.4％。
实施例5：化合物IV的合成
500mL三口瓶中加入无水乙醇60mL，加入化合物III 11.24g，加入甲酸铵15.12g(0.24mol)，10％钯炭1.12g，控温40-50℃搅拌反应，1.5h后HPLC检测反应完全，滤除Pd/C，滤液浓缩，加入二氯甲烷80mL，搅拌下加入浓盐酸调节PH至4.0，养晶2h，过滤，真空干燥，得化合物IV 11.47g，收率88.2％，HPLC检测纯度99.5％。
实施例6：化合物IV的合成
500mL三口瓶中加入无水乙醇60mL，加入化合物III 11.24g，加入甲酸铵20.16g(0.32mol)，10％钯炭1.12g，控温40-50℃搅拌反应，1.5h后HPLC检测反应完全，滤除Pd/C，滤液浓缩，加入二氯甲烷80mL，搅拌下加入浓盐酸调节PH至4.5，养晶2h，过滤，真空干燥，得化合物IV 11.71g，收率90.1％，HPLC检测纯度99.5％。
实施例7：盐酸多奈哌齐的合成
在二氯甲烷溶剂中加入9.75g化合物IV，20～30℃溶解后滴加三乙胺3.34g，继续搅拌10分钟，在35℃滴加3.78g氯化苄，控温20～30℃反应，反应结束后抽滤，滤液浓缩，浓缩物用甲醇溶解，滴加10％的甲醇氯化氢溶液成盐，降温至0～10℃冷却结晶，过滤，用甲醇洗涤滤饼，真空干燥，得盐酸多奈哌齐11.13g，收率89.3％，HPLC检测纯度99.6％，最大单杂0.08％。
实施例8：盐酸多奈哌齐的合成
在二氯甲烷溶剂中加入9.75g化合物IV，20～30℃溶解后加入碳酸钠4.13g，继续搅拌10分钟，在35℃滴加3.78g氯化苄，控温20～30℃反应，反应结束后抽滤，滤液浓缩，浓缩物用甲醇溶解，滴加10％的甲醇氯化氢溶液成盐，降温至0～10℃冷却结晶，过滤，用甲醇洗涤滤饼，真空干燥，得盐酸多奈哌齐11.36g，收率91.2％，HPLC检测纯度99.7％，最大单杂0.09％。
实施例9：盐酸多奈哌齐的合成
在二氯甲烷溶剂中加入9.75g化合物IV，20～30℃溶解后加入碳酸氢钠3.78g，继续搅拌10分钟，在35℃滴加3.78g氯化苄，控温20～30℃反应，反应结束后抽滤，滤液浓缩，浓缩物用甲醇溶解，滴加10％的甲醇氯化氢溶液成盐，降温至0～10℃冷却结晶，过滤，用甲醇洗涤滤饼，真空干燥，得盐酸多奈哌齐11.33g，收率90.9％，HPLC检测纯度99.7％，最大单杂0.06％。
对比例1：
在装有冷凝管和搅拌器的三口烧瓶中，依次加入丙酮60mL，5，6-二甲氧基-1-茚酮9.6g，无水氯化钙5.55g，4-吡啶甲醛5.89g，于40～50℃条件下搅拌，8h后HPLC监控基本反应完全，冷却至室温，滤出固体，浓缩滤液，加入乙酸乙酯100mL析晶，过滤，真空干燥，得到化合物III 11.30g，收率80.4％，HPLC检测纯度97.9％。
对比例2：
在装有冷凝管和搅拌器的三口烧瓶中，依次加入丙酮60mL，5，6-二甲氧基-1-茚酮9.6g，无水氯化钙4.99g(0.045mol)，4-吡啶甲醛5.89g，碘化钾0.96g，于40～50℃条件下搅拌，6h后HPLC监控基本反应完全，冷却至室温，滤出固体，浓缩滤液，加入乙酸乙酯100mL析晶，过滤，真空干燥，得到化合物III 11.91g，收率84.7％，HPLC检测纯度98.3％。
对比例3：
在装有冷凝管和搅拌器的三口烧瓶中，依次加入丙酮60mL，5，6-二甲氧基-1-茚酮9.6g，无水氯化钙9.99g(0.09mol)，4-吡啶甲醛5.89g，碘化钾0.96g，于40～50℃条件下搅拌，6h后HPLC监控基本反应完全，冷却至室温，滤出固体，浓缩滤液，加入乙酸乙酯100mL析晶，过滤，真空干燥，得到化合物III 11.06g，收率85.1％，HPLC检测纯度97.7％。
对比例4：
在装有冷凝管和搅拌器的三口烧瓶中，依次加入丙酮60mL，5，6-二甲氧基-1-茚酮9.6g，无水氯化钙5.55g，4-吡啶甲醛5.89g，四丁基溴化铵0.96g，于40～50℃条件下搅拌，8h后HPLC监控基本反应完全，冷却至室温，滤出固体，浓缩滤液，加入乙酸乙酯100mL析晶，过滤，真空干燥，得到化合物III 10.65g，收率81.9％，HPLC检测纯度98.1％。
对比例5：
反应釜中加入无水乙醇60mL，加入按实施例1方法制备的化合物III 11.24g和10％Pd/C1.12g。升温至40～50℃，通入氢气2.0MPa下反应，2h后TLC检测基本停止，滤除Pd/C，滤液浓缩，加入二氯甲烷80mL，搅拌下加入浓盐酸调节PH至3.0，养晶2h，过滤，真空干燥，得化合物IV 10.61g，收率81.6％，HPLC检测纯度97.0％.
对比例6：
500mL三口瓶中加入无水乙醇60mL，加入按实施例1方法制备的化合物III11.24g，加入甲酸铵7.56g(0.12mol)，10％钯炭1.12g，控温40-50℃搅拌反应，2h后HPLC检测反应停止，过滤，滤液浓缩，加入二氯甲烷80mL，搅拌下加入浓盐酸调节PH至3.0，养晶2h，过滤，真空干燥，得化合物IV 10.99g，收率84.5％，HPLC检测纯度97.9％。
对比例7：
500mL三口瓶中加入无水乙醇60mL，加入按实施例1方法制备的化合物III11.24g，加入甲酸铵25.20g(0.40mol)，10％钯炭1.12g，控温40-50℃搅拌反应，1.5h后HPLC检测反应停止，过滤，滤液浓缩，加入二氯甲烷80mL，搅拌下加入浓盐酸调节PH至3.0，养晶2h，过滤，真空干燥，得化合物IV 11.14g，收率85.7％，HPLC检测纯度91.3％。

Claims (9)

1.一种盐酸多奈哌齐的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)化合物I和化合物II溶解于丙酮中，加入催化剂，控温反应，反应完毕滤出固体，滤液浓缩，加入有机溶剂析晶得到化合物III；
(2)化合物III在氢源试剂及Pd/C催化剂的作用下控温反应，反应结束后加入盐酸成盐得到化合物IV；
(3)化合物IV在缚酸剂的作用下与氯化苄反应，加入盐酸调节PH，得到盐酸多奈哌齐；
反应路线如下：
2.如权利要求1所述一种盐酸多奈哌齐的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所用催化剂为催化剂1与催化剂2的混合物。
3.如权利要求2所述一种盐酸多奈哌齐的合成方法，其特征在于，步骤(1)中催化剂1为碳酸钾、无水氯化钙、无水硫酸铜中的一种，催化剂1与化合物I的摩尔比为1～1.5:1；催化剂2为碘化钾。
4.如权利要求1所述一种盐酸多奈哌齐的合成方法，其特征在于，步骤(1)中反应温度为40～50℃。
5.如权利要求1所述一种盐酸多奈哌齐的合成方法，其特征在于，步骤(1)中析晶所用有机溶剂为乙酸乙酯、2-丁酮、氯仿中的一种。
6.如权利要求1所述一种盐酸多奈哌齐的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所用氢源试剂为甲酸铵，甲酸铵与化合物III的摩尔比为4～8:1。
7.如权利要求1所述一种盐酸多奈哌齐的合成方法，其特征在于，步骤(2)中反应温度为40～50℃。
8.如权利要求1所述一种盐酸多奈哌齐的合成方法，其特征在于，步骤(3)中所用缚酸剂为三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或几种。
9.如权利要求如权利要求1所述一种盐酸多奈哌齐的合成方法，其特征在于，步骤(3)中PH值为1.5～2.0。
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