CN109641004A - 实体癌治疗剂 - Google Patents

Abstract

公开了一种新型的实体癌治疗剂，其能够使实体癌的细胞组织一同硬化而将癌细胞杀死或者抑制增殖并固化。实体癌治疗剂，其包含液体组合物，该液体组合物含有能够在细胞组织内缩聚的含乙氧基的化合物作为有效成分。实体癌治疗剂是能够使如肺癌的实体癌的细胞组织一同硬化而将癌细胞杀死或者抑制增殖并固化的物质。以往的治疗方法无法消除癌细胞随着血流发生转移的担忧，但本发明的实体癌治疗剂由于瞬间包围癌细胞，因此可以大幅减少转移的风险。

Description

实体癌治疗剂

技术领域

本申请发明涉及实体癌治疗剂。

背景技术

随着近年来计算机技术的发展，CT扫描仪中16排扫描变得常见，2012年秋季胸外科学会中还报道了基于320排CT扫描的肺病变的三维研究。今后，放射线图像诊断性能的进一步指数级的提高仍会继续，基本上，大量含有“空气”这一放射线透射性极其良好的，即，以黑色表现的器质“空气”的“肺”这一脏器具有极高的图像呈现的S/N比，微小病变容易被呈现。因此，已经变得能够发现微小的磨砂玻璃阴影的肺癌。当诊断性能远高于现在时，可能会出现在肺泡细胞大小水平上被诊断为“7个细胞正在变为肺癌”的时代。如果搭载人工智能的诊断装置的开发进展，则预见病变发现率进一步上升，预计磨砂玻璃阴影的肺癌病变的发现频率会在世界范围内加速上升，进而患者数量也会增加。

作为肺的基本结构的肺泡中，薄而平坦的肺泡细胞包裹着含空气的空气室以能够在肺中进行氧和二氧化碳的气体交换。在构成肺泡的细胞群的周围，存在着肺泡的内腔的水、滋养细胞的血液等体液的水分、以及肺泡细胞自身的细胞壁的脂质、细胞质的水分等。肺癌的早期的肺泡上皮癌是构成该肺泡的细胞群变成癌并导致增殖的癌症。

肺癌的外科治疗利用物理摘除对象的作用，对癌采取局部治疗的方式。尽管肺叶切除术、肺段切除术、部分切除术存在摘除范围、解剖学技术上的差异，但根本上均是局部治疗。放射线治疗也是利用使用了放射线的物理能量的细胞损伤的作用进行局部治疗。虽然有装置的差异，但也是局部治疗。射频消融术是利用由射频生成的热量来消融癌细胞的作用，包括被称为能够在更广范围内施术的、加热至43℃左右的温热疗法在内，均是局部治疗。组织冷冻治疗术是剥夺热量以将细胞组织冷冻并杀死的局部治疗。

如此，虽然针对癌症的局部疗法由于技术的进步而不断革新，但均是旨在采用局部物理作用来损伤癌细胞组织。

现有技术文献

非专利文献

非专利文献1： 1）对于肝细胞癌合并食道静脉瘤的预防性硬化疗法的临床评价

日本消化病学会期刊 92（1） 47-55，1995

非专利文献2： 2）下肢静脉瘤硬化疗法-从液状硬化疗法到泡沫硬化疗法，THEJOURNAL of JAPANESE COLLEGE of ANGIOLOGY Vol。 49，2009。

发明内容

发明要解决的技术问题

由于诊断精度的提高和高龄化所带来的恶性肿瘤患者的增加，微小的肺癌病变也不断剧增。老年人对于手术的耐手术能力差，有时传统手术也无法安全地进行。病变微小且多发的情形中，无法全部通过手术切除。并发多种癌症等疾病同时并行地存在，无法全部根治治疗。放射线治疗中，总治疗照射射线量存在上限。

鉴于上述情况，本申请发明的目的是提供一种新型的实体癌治疗剂，其能够使实体癌的细胞组织一同硬化而将癌细胞杀死或者抑制增殖并固化。

用于解决技术问题的手段

本申请发明人进行了深入研究，结果发现：包含含乙氧基的化合物的液体组合物能够浸润至实体癌细胞组织中，通过机体内的水参与的反应而硬化，并通过该硬化物、以及在该硬化反应之际游离的乙醇与发热反应所产生的热而将实体癌细胞杀死或者抑制增殖，从而完成了本发明。

即，本发明提供以下方面。

(1) 实体癌治疗剂，其包含液体组合物，该液体组合物含有能够在细胞组织内缩聚的含乙氧基的化合物作为有效成分。

(2) (1)所述的实体癌治疗剂，其中，前述含乙氧基的化合物是含乙氧基的硅化合物。

(3) (2)所述的实体癌治疗剂，其中，前述含乙氧基的硅化合物是乙氧基硅烷化合物。

(4) (3)所述的实体癌治疗剂，其中，前述乙氧基硅烷化合物是选自硅酸乙酯及其缩合物以及甲基三乙氧基硅烷及其缩合物中的至少1种。

(5) (1)～(4)所述的实体癌治疗剂，其中，进一步含有氰基丙烯酸酯系单体。

(6) (5)所述的实体癌治疗剂，其中，前述氰基丙烯酸酯系单体是选自2-氰基丙烯酸甲酯、2-氰基丙烯酸乙酯、2-氰基丙烯酸异丙酯、2-氰基丙烯酸正丙酯、2-氰基丙烯酸正丁酯、2-氰基丙烯酸异丁酯、2-氰基丙烯酸叔丁酯、2-氰基丙烯酸己酯、2-氰基丙烯酸乙氧基乙酯、2-氰基丙烯酸辛酯和双（亚烷基2-氰基丙烯酸酯）化合物中的至少1种。

(7) (1)～(6)中任一项所述的实体癌治疗剂，其中，进一步含有过渡金属乙醇盐。

(8) (7)所述的实体癌治疗剂，其中，前述过渡金属乙醇盐是乙醇钛。

(9) (1)～(8)中任一项所述的实体癌治疗剂，其中，进一步含有X射线造影剂或MRI造影剂。

(10) (1)～(9)中任一项所述的实体癌治疗剂，其中，前述实体癌是肺癌。

(11) (1)～(10)中任一项所述的液体组合物，其用于治疗实体癌。

(12) 实体癌的治疗方法，其包括对实体癌患者的癌组织给予(1)～(10)中任一项所述的液体组合物。

发明效果

根据本发明，提供新型的实体癌治疗剂，其能够将实体癌细胞位点特异性地杀死或者抑制增殖。本发明的实体癌治疗剂是液体，可通过使用细注射针的注射直接给予癌组织，因此侵入性低，由于不切除组织，因此患者的负担小，对于老年人也可容易地适用。此外，即使是在1个脏器中产生了多个癌组织的情况下也可以容易地应对。

附图说明

[图1] 是将本发明的实体癌治疗剂注入大鼠肺中之际的研究用微CT照片。在构成肺泡的细胞群的结构（A)中可见硬化了的组合物(B)。

[图2] 是将本发明的实体癌治疗剂注入大鼠肺中后对肺组织进行苏木精-伊红(HE)染色得到的标本的显微镜照片（倍率400倍）。

具体实施方式

如上所述，本发明的实体癌治疗剂包含液体组合物，该液体组合物含有能够在细胞组织内缩聚的含乙氧基的化合物作为有效成分。“细胞组织”意指含有细胞的机体组织。由于细胞组织中存在水，因此通过机体内的水参与的反应浸润至细胞组织并发生硬化。此外，细胞组织中发生缩聚之际，通过乙氧基的水解而产生乙醇，该乙醇有助于将癌细胞杀死或者抑制增殖。

作为含乙氧基的化合物，可举出各种金属乙醇盐化合物，考虑到注入机体内，则必须避免使用有害的金属离子，从该观点出发，作为金属，可举出硅、钛、锆、铝、铋等。其中，特别优选使用硅、钛，特别优选含乙氧基的硅化合物。另外，这些金属乙醇盐之中，过渡金属乙醇盐由于可提高机体内的硬化速度，因此也可作为添加剂使用，这一点在以下描述。

作为含乙氧基的硅化合物，可举出许多化合物作为含有乙氧基的硅化合物，但作为能够硬化且可采取三维结构的化合物，可举出3官能性硅烷化合物和4官能性硅烷化合物。

作为3官能性硅烷化合物的有机官能团，可适用具有碳原子数为1至10的取代基、优选烷基的化合物，其中，为了减少对机体的不良反应和容易采取三维交联结构，优选使用甲基作为取代基。

作为具体的化合物，可举出甲基三乙氧基硅烷化合物，但为了防止注入机体内后的挥散和扩散，优选预先脱水缩合而以低聚物结构形式使用。

低聚物化可通过在甲基三乙氧基硅烷等3官能性硅烷化合物中添加适量的水，并依次进行部分水解和脱水缩合而制备。部分水解可在室温下进行，但为了提高反应速度也可在加热下进行。部分水解所用的水的量没有特别限定，通常，相对于硅烷化合物1摩尔为0.5～2摩尔、优选0.8～1.2摩尔左右。部分水解反应的时间没有特别限定，理想的是持续搅拌直至水解反应混合液变得透明，通常为一昼夜（12小时以上）左右。缩合引起的低聚物化也在部分水解的同时进行，从而生成二聚物、三聚物、四聚物等低聚物。从注入组织中时会局部抑制细胞生长的观点出发，优选预先除去部分水解时生成的乙醇等醇。醇的除去可以使用蒸发器等在加热下进行。作为蒸发器的条件，是在60mmHg左右的减压下、温度为通常30℃～70℃左右、时间为10分钟～60分钟左右。此外，为了在水解之际使反应快速进行，还可以添加酸性水。

作为4官能性硅烷化合物，可举出四乙氧基硅烷。与甲基三乙氧基硅烷等3官能性硅烷化合物同样地，为了防止注入机体内后的挥散和扩散，该化合物也与上述相同地优选预先脱水缩合而以低聚物结构形式使用。

该化合物中的低聚物化也可以通过与3官能性硅烷化合物相同的手法获得，通过选择条件可以得到二聚物、三聚物、四聚物等各种缩合度的低聚物化合物的结构。

3官能性硅烷化合物和4官能性硅烷化合物各自可以单独使用，也可以组合2种以上使用。此外，出于控制硬化速度的目的，还可以将3官能性硅烷化合物和4官能性硅烷化合物混合使用。

本发明中使用的组合物优选进一步含有氰基丙烯酸酯系单体。氰基丙烯酸酯系单体作为控制反应速度的有机成分发挥功能，此外，由于在聚合时发热直至50℃左右，因此可以通过该热量将癌细胞杀死或者抑制增殖。氰基丙烯酸酯化合物是在手术时的皮肤的闭合或手术时的皮肤的接合时使用，具有与皮肤表面的水分发生反应、温度上升至50℃左右后而树脂化的特性，在发生发热反应的意义上可以说是优选的成分。

作为氰基丙烯酸酯，已经开发并市售有许多的化合物。作为单官能氰基丙烯酸酯化合物的具体例，可举出2-氰基丙烯酸甲酯、2-氰基丙烯酸乙酯、2-氰基丙烯酸异丙酯、2-氰基丙烯酸正丙酯、2-氰基丙烯酸正丁酯、2-氰基丙烯酸异丁酯、2-氰基丙烯酸叔丁酯、2-氰基丙烯酸己酯、2-氰基丙烯酸乙氧基乙酯、2-氰基丙烯酸辛酯等。

进而，作为这些2官能性化合物，通过使用双（亚烷基2-氰基丙烯酸酯）化合物，也可以单独形成三维交联结构。作为具体的化合物，可举出：双（亚甲基2-氰基丙烯酸酯）、双（亚丁基2-氰基丙烯酸酯）等。另外，若使用这种能够单独形成三维交联结构的氰基丙烯酸酯化合物，则即使不使用上述的含乙氧基的化合物，氰基丙烯酸酯化合物单独也可以用作实体癌治疗药。

这些氰基丙烯酸酯化合物不仅可以一种单独使用，也可以以二种以上的混合物的形式使用。此外，还优选使用为了调节这些氰基丙烯酸酯化合物的粘度而添加了各种增粘剂的那些。

作为增粘剂，可以使用聚甲基丙烯酸甲酯等丙烯酸系化合物、纤维素系化合物、聚二甲基硅氧烷等有机硅化合物。增粘剂的添加量只要是实现后述的优选粘度的量即可，通常为30重量%以下。

氰基丙烯酸酯化合物的粘度可以根据并用的含乙氧基的化合物的种类、组成比等而适宜确定。

在本发明中使用的组合物中，作为为了在注入细胞组织后快速地使之硬化并且能够释放乙醇的乙醇盐化合物，可以使用乙氧基化过渡金属化合物。通过添加乙氧基化过渡金属化合物，硬化反应可以更快速地发生，可以更局限于癌组织地注入组合物。

作为所述乙氧基化过渡金属化合物，仅仅能够控制反应性是不充分的，考虑到注入机体内则应当避免使用有害的金属离子，从该观点出发优选钛化合物。

此外，作为能够控制反应性的钛化合物，可举出：与机体内的水反应、并且能够释放出乙醇的乙醇钛化合物。作为乙醇钛化合物，优选4官能的四乙醇钛。

乙醇钛化合物与上述含乙氧基的硅化合物相同，优选预先进行部分缩合使之低聚物化来使用。

本发明中使用的组合物是液体，在无溶剂体系中使用。另外，预先将含乙氧基的化合物低聚物化来使用时，可以将此时生成的水直接作为水解水使用。

本发明组合物中的各成分的组成比可以根据注入的位点等而适宜确定，通常，优选相对于氰基丙烯酸酯化合物100重量份，含乙氧基的硅化合物和/或其缩合物为1重量份至1000重量份，进而钛化合物和/或其缩合物为0.01重量份至10重量份。此外，相对于组合物的总重量，组合物中的含乙氧基的硅化合物的浓度通常为5重量%～90重量%左右。

此外，组合物的粘度优选制备为能够通过穿刺时的疼痛的少的22号针注入的粘度。具体地，作为注入时的液体粘度，可使用1mPaS至100 mPaS，为了在注入时不施加过多的力进行注入，优选为60 mPaS以下，进而更优选为40 mPaS以下。从注入的容易性和防止液体漏出的观点出发，最优选为2mPaS至30mPaS。可以选择各成分的浓度以使组合物具有这种粘度，还可以根据需要添加上述的增粘剂。

本发明中使用的组合物中由于含有硅原子、钛原子，因此可以通过X射线CT、MRI等实现可视化，为了获得更鲜明的图像，还可以添加X射线造影剂或MRI造影剂。造影剂的添加量适当选择，通常为0.1重量%～5重量%左右。

通过本发明的治疗剂治疗的实体癌并无特别限定，优选肺癌、肾癌、胃癌等，特别优选肺癌。

在适用本发明的实体癌治疗剂来治疗实体癌之际，一边以高分辨率CT进行 CT成像，一边使注射针移向癌组织（肺癌的磨砂玻璃阴影部分等），注入组合物液。将来，由于磁体的性能提高和磁场传感器的性能提高以及为了避免医疗人员的放射线暴露，认为可以在MRI成像下在门诊进行注入硬化治疗。此外，关于注射针的插入，也可适宜地使用超声波图像成像下的操作。

将本发明中使用的液体组合物注入细胞组织时，机体内的水分引起乙氧基的水解从而生成乙醇，同时低聚物发生缩合，被树脂化从而硬化。由于该硬化和乙醇的作用以及硬化时的发热带来的热疗效应，癌细胞被杀死或者抑制增殖。

本发明的实体癌治疗剂或其优选的实施方式具有如下所述的优异特征，对于超早期的实体癌的治疗有效。

(1) 其是通过机体内的水参与的反应浸润至细胞组织并发生硬化的液体组合物。

(2) 通过机体内的水引起的发热反应而浸润至细胞组织并发生硬化，由此具有细胞生长抑制效果。

(3) 组合物不仅通过机体内的细胞组织中的水分，而且通过卵磷脂的参与使得硬化反应得到促进，因此还期待防止组合物从细胞组织中漏出的效果。

(4) 组合物由于含有乙氧基化合物因而具有释放乙醇的特性，细胞生长抑制效果大。

(5) 含有乙氧基硅烷化合物的机体内分解不易发生，细胞生长抑制效果长期持续。

(6) 由于含有钛系催化剂因此除了释放乙醇的特性之外，可以控制硬化速度，容易通过医生实施治疗。

(7) 通过添加用于控制反应速度的有机成分，从而不会漏出到患部细胞外。

(8) 用于控制反应速度的有机成分是氰基丙烯酸酯系单体，因此机体内的水所引起的反应是发热反应，通过浸润至细胞组织并发生硬化，使得细胞生长抑制效果大。

(9) 浸润至组织内的空隙等，与机体内的细胞组织中的水分发生反应，机体内的体温使得反应加速，从而发生化学硬化并将细胞组织物理包围起来。

(10) 由于是具有能够通过活检针或内窥镜用导管注入目标位点的粘度的液状，因此容易进行治疗。

(11) 以能够通过X射线透视装置、X射线 断层成像装置等图像解析装置进行成像并确认的方式在成像时实现可视化。

(12) 以能够通过MRI装置等图像解析装置进行成像并确认的方式在成像时实现可视化。

(13) 可以具有基于机体内存在的水分的聚合引发、聚合热的释放、良好的生物相容性、基于聚合时的乙醇释放的癌细胞杀伤功能等。关于生物相容性，由于隐形眼镜、硅橡胶制品已有被广泛用作医疗器械的实绩，因此在用于人体之际，也是能够以原本的物性使用的材质。

(14) 硬化后的树脂可以通过图像诊断装置精确确认位置，因此可以根据需要追加组合物的注入给予。

以下，基于实施例具体地说明本发明。但本发明并不受下述实施例限定。

实施例

实施例1

将三甲基甲硅烷氧基硅酸酯（商品名MQ-1600，Dow Corning Toray Co., Ltd.制造)、3-氨基丙基三乙氧基硅烷（商品名Z-6011，Dow Corning Toray Co., Ltd.制造)、羟基封端的聚二甲基硅氧烷（商品名PMX-0156，Dow Corning Toray Co., Ltd.制造）以重量基准计按5：3：2进行混合，将混合物与碘美普尔（Iomeprol，非离子性X射线造影剂）进行混合，确认室温下的硬化状态，结果可以确认组织注入所需的注射器通过性和数分钟水平的凝胶化。关于基于X射线CT的可视化，也确认到通过碘美普尔5wt%左右的混合，能够清晰可见。

实施例2

含乙氧基化化合物的组合物的制备

相对于甲基三乙氧基硅烷1摩尔，添加混合大致等摩尔的水，进行搅拌直至混合液变得透明从而制备水解物。然后，利用蒸发器在加热・减压下（50℃、30分钟）下将生成的水解物中的乙醇除去，得到甲基三乙氧基硅烷的低聚物化合物（1）。

（2）液体组合物的制备

A液的制备：加入前项（1）中制备的低聚物化合物（1）2.42份和四乙醇钛0.08份，制为A液。

B液：使用市售的2-氰基丙烯酸异丁酯。

组合物的制备：在临使用前混合前述A液0.25份和B液0.75份，制为液体组合物。

（3）对大鼠的注入试验

通过29G的注射针将(2)中制备的液体组合物0.03mL注入大鼠肺中。通过CT图像装置、MRI图像装置确认到注入的树脂发生硬化、硬化并固定、不漏出到注入位点外。此时的研究用微CT的照片示于图1。如图1所示，在构成肺泡的细胞（A)的结构中可见注入的组合物(B)。

实施例3

在实施例2中，将B液改变为2-氰基丙烯酸异丁酯/2-氰基丙烯酸乙酯＝2/1（重量比），除此之外全部相同地进行。对大鼠的注入试验结果也相同。

实施例4

在实施例2中，将A液改变为低聚物化合物（1）2.48份和四乙醇钛0.02份，进而将B液改变为2-氰基丙烯酸异丁酯/2-氰基丙烯酸异丙酯＝2/1（重量比），除此之外全部相同地进行。对大鼠的注入试验结果也相同。

实施例5

A液的制备：作为乙氧基化有机硅树脂，加入由实施例1中制备的甲基三乙氧基硅烷得到的低聚物化合物（1）2.4份和市售的硅酸乙酯低聚物化合物2.4份以及四乙醇钛0.1份，制为A液。

B液：使用添加了市售的PMMA系增粘剂的2-氰基丙烯酸乙酯。

液体组合物的制备：在临使用前混合前述A液0.25份和B液0.75份，制为液体组合物。

所得组合物在室温下是2小时稳定的，具有能够用注射针注入患部的稳定性，并且具有通过机体内的水参与的反应浸润至细胞组织并发生硬化的特性。

实施例6

为了体外评价所得组合物的硬化特性，在实施例5记载的组合物中1重量份中添加混合0.075重量份的卵磷脂，结果可见组合物立即发生凝胶化，可确认硬化反应以非常快的反应速度进行。

进而，与上述相同地将本发明的实体癌治疗剂注入大鼠的肺中，然后摘出肺组织，进行苏木精-伊红(HE)染色。结果示于图2（倍率400倍）。可见组合物发生树脂化，树脂周边的肺泡上皮细胞坏死。

产业实用性

本发明的实体癌治疗剂能够使实体癌的细胞组织一同硬化而将癌细胞杀死或者抑制增殖并固化，在医疗领域中作为实体癌治疗剂有用。以往的治疗方法无法消除癌细胞随着血流发生转移的担忧，但本发明的实体癌治疗剂由于瞬间包围癌细胞，因此可以大幅减少转移的风险。

Claims (12)

1.实体癌治疗剂，其包含液体组合物，该液体组合物含有能够在细胞组织内缩聚的含乙氧基的化合物作为有效成分。

2.权利要求1所述的实体癌治疗剂，其中，所述含乙氧基的化合物是含乙氧基的硅化合物。

3.权利要求2所述的实体癌治疗剂，其中，所述含乙氧基的硅化合物是乙氧基硅烷化合物。

4.权利要求3所述的实体癌治疗剂，其中，所述乙氧基硅烷化合物是选自硅酸乙酯及其缩合物以及甲基三乙氧基硅烷及其缩合物中的至少1种。

5.权利要求1～4所述的实体癌治疗剂，其中，进一步含有氰基丙烯酸酯系单体。

6.权利要求5所述的实体癌治疗剂，其中，所述氰基丙烯酸酯系单体是选自2-氰基丙烯酸甲酯、2-氰基丙烯酸乙酯、2-氰基丙烯酸异丙酯、2-氰基丙烯酸正丙酯、2-氰基丙烯酸正丁酯、2-氰基丙烯酸异丁酯、2-氰基丙烯酸叔丁酯、2-氰基丙烯酸己酯、2-氰基丙烯酸乙氧基乙酯、2-氰基丙烯酸辛酯和双（亚烷基2-氰基丙烯酸酯）化合物中的至少1种。

7.权利要求2～6中任一项所述的实体癌治疗剂，其中，进一步含有过渡金属乙醇盐。

8.权利要求7所述的实体癌治疗剂，其中，所述过渡金属乙醇盐是乙醇钛。

9.权利要求1～8中任一项所述的实体癌治疗剂，其中，进一步含有X射线造影剂或MRI造影剂。

10.权利要求1～9中任一项所述的实体癌治疗剂，其中，所述实体癌是肺癌。

11.权利要求1～10中任一项所述的液体组合物，其用于治疗实体癌。

12.实体癌的治疗方法，其包括对实体癌患者的癌组织给予权利要求1～10中任一项所述的液体组合物。