CN109562109A - 光稳定性提高的固体制剂 - Google Patents

Abstract

本发明的目的在于，提供即使不进行遮光性包衣对光也稳定的含有4,5‑环氧吗啡喃衍生物或其药理学上可允许的酸加成盐的固体制剂。本发明提供固体制剂，其含有由以下所代表的4,5‑环氧吗啡喃衍生物或其药理学上可允许的酸加成盐组成的有效成分、以及选自没食子酸正丙酯、亚硫酸氢钠、二丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、生育酚和D‑异抗坏血酸中的1种以上的稳定化剂，上述有效成分的重量相对于固体制剂的重量为0.00001~0.01重量%，上述稳定化剂的重量相对于固体制剂的重量为0.005~5重量%。

Description

光稳定性提高的固体制剂

技术领域

本发明涉及固体制剂，其含有4,5-环氧吗啡喃衍生物或其药理学上可允许的酸加成盐且光稳定性得到提高。

背景技术

已知作为具有显著止痒效果的化合物的纳呋拉啡或其药理学上可允许的酸加成盐对热、光、氧气等化学不稳定，因此一直以来开发提高化学稳定性的方法。

具体而言，报告了添加选自特定的抗氧化剂、增效剂、糖类或表面活性剂中的物质的方法；添加硫代硫酸钠、糖或糖醇类和低取代度羟基丙基纤维素的方法(专利文献1和2)。

专利文献1中记载的制剂中，通过含有选自特定的抗氧化剂、增效剂、糖类或表面活性剂中的物质，改善了纳呋拉啡或其药理学上可允许的酸加成盐的稳定性，作为具体的固体制剂的剂型，记载了片剂、颗粒剂。此外，专利文献2中记载的固体制剂中，通过含有硫代硫酸钠、糖或糖醇类、和低取代度羟基丙基纤维素作为稳定化剂，改善了纳呋拉啡或其药理学上可允许的酸加成盐的稳定性。

此外，软胶囊剂中，作为使纳呋拉啡或其药理学上可允许的酸加成盐稳定化的配方，报告了在软胶囊剂的填充液中含有中链脂肪酸甘油三酯和没食子酸丙酯的胶囊填充组合物；包含特定的基剂和抗氧化剂的软胶囊制剂(专利文献3和4)。

具体而言，专利文献3和4中记载的软胶囊剂中，通过含有没食子酸丙酯等抗氧化剂作为稳定化剂，改善了纳呋拉啡或其药理学上可允许的酸加成盐的稳定性。

此外，专利文献5中记载的口腔内崩解片通过对包含纳呋拉啡或其药理学上可允许的酸加成盐的口腔内崩解片施加包含含有聚乙烯醇系树脂和特定的糖类的遮光剂的包衣，从而确保了优异的光稳定性。

另一方面，固体制剂中，作为提高包含纳呋拉啡或其药理学上可允许的酸加成盐的对光不稳定药物的光稳定性的配方，报告了含有聚乙烯醇系树脂和特定的糖类的遮光性的包衣剂(专利文献5)。

除此之外，关于对光不稳定的药物的制剂化，作为用于实现稳定化的方法，已知各种各样的方法。例如，作为提高对光不稳定的氨氯地平的未包衣片中的光稳定性的方法，报告了配合氧化铁的方法；添加与要保护的有效成分具有类似的对光吸收行为的溶解物质的方法(专利文献6和7)。

专利文献6中记载的制剂是通过相对于对光不稳定氨氯地平配合氧化铁而提高光稳定性的制剂。专利文献7中记载的光稳定化方法中，记载了通过添加与要保护的有效成分具有类似的对光吸收行为的溶解物质，从而提高光稳定性。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第99/002158号公报

专利文献2：国际公开第08/133330号公报

专利文献3：日本特开2015-168630号公报

专利文献4：日本特开2015-172043号公报

专利文献5：国际公开第10/113841号公报

专利文献6：日本特开2006-306754号公报

专利文献7：日本特开昭58-57322号公报。

发明内容

发明所要解决的课题

然而，专利文献1中，针对纳呋拉啡或其药理学上可允许的酸加成盐的对热、氧化的稳定性改善示出了数据，但针对提高对光的稳定性，没有进行研究。

专利文献2中，针对纳呋拉啡或其药理学上可允许的酸加成盐的对热、氧化的稳定性改善示出了数据，但针对提高对光的稳定性，没有进行研究，仅施加了常规的片剂的遮光性包衣。

专利文献3和4中，针对保存时的对热、氧化的稳定性示出了数据，但针对提高对光的稳定性，没有记载也没有暗示。

像这样，专利文献1~4中记载的纳呋拉啡或其药理学上可允许的酸加成盐的稳定化技术是制剂的制造时和/或长期保存时的稳定化方法，针对提高光稳定性，迄今没有进行研究。

专利文献5中记载的口腔内崩解片中，为了适当给药而将片剂分割时，在其分割面上出现未包衣的面，存在的担忧是从该部分起因光而导致的分解·变色等劣化进行，在粉末、颗粒的固体制剂中，为了确保充分的光稳定性，需要实施大量的包衣，存在的担忧是制造时和/或长期保存时的稳定性降低、制造步骤变得复杂。

专利文献6中记载的制剂中，作为抑制氧化分解的稳定化剂，记载了添加丁基羟基苯甲醚和二丁基羟基甲苯，尽管这些抗氧化剂抑制了因氨氯地平的氧化而生成的分解物的生成量，但针对变色，记载了完全无法抑制。

专利文献7中记载的光稳定化方法中，没有关于纳呋拉啡或其药理学上可允许的酸加成盐的记载，根据有效成分，有效的光稳定化方法不同。

因此，本发明的目的在于，提供即使不进行遮光性包衣对光也稳定的含有4,5-环氧吗啡喃衍生物或其药理学上可允许的酸加成盐的固体制剂。

用于解决问题的手段

本发明人等为了解决上述课题而反复进行深入研究的结果是实现了下述发明。即，本发明涉及下述的(1)~(5)的发明。

(1) 固体制剂，其含有由下述通式(I)所示的4,5-环氧吗啡喃衍生物或其药理学上可允许的酸加成盐组成的有效成分、以及选自没食子酸正丙酯、亚硫酸氢钠、二丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、生育酚和D-异抗坏血酸中的1种以上的稳定化剂，上述有效成分的重量相对于固体制剂的重量为0.00001~0.01重量%，上述稳定化剂的重量相对于固体制剂的重量为0.005~5重量%；

[化1]

[式中，R¹表示环丙基甲基或烯丙基，R²表示氢、羟基、乙酰氧基或甲氧基，R³表示氢、羟基、乙酰氧基或甲氧基，A表示-N(R⁴)C(=O)-或-N(R⁴)C(=O)O-，R⁴表示氢或碳原子数为1~5的直链状或支链状的烷基，B表示碳原子数为1~3的直链状的亚烷基、-CH=CH-或-C≡C-，R⁵表示氢、苯基、呋喃基或噻吩基，但上述苯基、上述呋喃基和上述噻吩基的氢任选被选自碳原子数为1~5的烷基、碳原子数为1~5的烷氧基、碳原子数为1~5的烷酰氧基、羟基、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、氰基、异硫氰酸根合基、三氟甲基、三氟甲氧基和亚甲基二氧基中的1种以上的基团替代]。

(2)根据(1)所述的固体制剂，其中，上述稳定化剂为没食子酸正丙酯。

(3)根据(1)或(2)所述的固体制剂，其含有硫代硫酸钠。

(4)根据(1)~(3)中任一项所述的固体制剂，其含有黄色三氧化二铁、红色三氧化二铁或黑色氧化铁。

(5)根据(1)~(4)中任一项所述的固体制剂，其含有糖质。

(6)根据(1)~(5)中任一项所述的固体制剂，其为选自片剂、颗粒剂、细粒剂、硬胶囊剂、干糖浆剂、散剂、丸剂和锭剂中的剂型。

此外，本发明涉及下述的(7)~(11)的发明。

(7)固体制剂，其含有由下述通式(I)所示的4,5-环氧吗啡喃衍生物或其药理学上可允许的酸加成盐组成的有效成分、糖质、以及选自没食子酸正丙酯、亚硫酸氢钠、二丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、生育酚和D-异抗坏血酸中的1种以上的稳定化剂，上述有效成分的重量相对于固体制剂的重量为0.00001~0.01重量%，上述稳定化剂的重量相对于固体制剂的重量为0.005~5重量%；

[化2]

[式中，R¹表示环丙基甲基或烯丙基，R²表示氢、羟基、乙酰氧基或甲氧基，R³表示氢、羟基、乙酰氧基或甲氧基，A表示-N(R⁴)C(=O)-或-N(R⁴)C(=O)O-，R⁴表示氢或碳原子数为1~5的直链状或支链状的烷基，B表示碳原子数为1~3的直链状的亚烷基、-CH=CH-或-C≡C-，R⁵表示氢、苯基、呋喃基或噻吩基，但上述苯基、上述呋喃基和上述噻吩基的氢任选被选自碳原子数为1~5的烷基、碳原子数为1~5的烷氧基、碳原子数为1~5的烷酰氧基、羟基、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、氰基、异硫氰酸根合基、三氟甲基、三氟甲氧基和亚甲基二氧基中的1种以上的基团替代]。

(8)根据(7)所述的固体制剂，其中，上述稳定化剂为没食子酸正丙酯。

(9)根据(7)或(8)所述的固体制剂，其含有硫代硫酸钠。

(10)根据(7)~(9)中任一项所述的固体制剂，其含有黄色三氧化二铁、红色三氧化二铁或黑色氧化铁。

(11)根据(7)~(10)中任一项所述的固体制剂，其为选自片剂、颗粒剂、细粒剂、硬胶囊剂、干糖浆剂、散剂、丸剂和锭剂中的剂型。

发明效果

根据本发明，提高了含有4,5-环氧吗啡喃衍生物或其药理学上可允许的酸加成盐的固体制剂的光稳定性，提高了作为医药品的有用性。

具体实施方式

以下，针对用于实施本发明的实施方式进行说明。但是，本发明不限于以下的实施方式。此外，在没有特别明确说明的情况下，“%”表示“重量%”。

本发明中的固体制剂是含有制剂化以形成固体的有效成分的医药品，可以举出例如片剂(包括舌下片、口腔内崩解性片剂和微型片剂)、硬胶囊剂、颗粒剂、细粒剂、散剂、干糖浆剂、丸剂、锭剂或膜剂。特别地，在口腔内崩解性片剂中使用本发明时，可以在不形成遮光性的片剂包衣膜的情况下确保光稳定性，因此能够实现在口腔内的迅速崩解，故而优选。此外，在颗粒剂、细粒剂、散剂、干糖浆剂和膜剂中使用本发明时，能够省略在粉末状的固体性剂的外表面上形成包含均匀遮光剂的包衣膜的复杂步骤，同时确保光稳定性，故而优选。

本发明的有效成分是指下述的通式(I)所示的4,5-环氧吗啡喃衍生物或其药理学上可允许的酸加成盐。

[化3]

[式中，R¹表示环丙基甲基或烯丙基，R²表示氢、羟基、乙酰氧基或甲氧基，R³表示氢、羟基、乙酰氧基或甲氧基，A表示-N(R⁴)C(=O)-或-N(R⁴)C(=O)O-，R⁴表示氢或碳原子数为1~5的直链状或支链状的烷基，B表示碳原子数为1~3的直链状的亚烷基、-CH=CH-或-C≡C-，R⁵表示氢、苯基、呋喃基或噻吩基，但上述苯基、上述呋喃基和上述噻吩基的氢任选被选自碳原子数为1~5的烷基、碳原子数为1~5的烷氧基、碳原子数为1~5的烷酰氧基、羟基、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、氰基、异硫氰酸根合基、三氟甲基、三氟甲氧基和亚甲基二氧基中的1种以上的基团替代]。

作为上述通式(I)所示的4,5-环氧吗啡喃衍生物或其药理学上可允许的盐而特别优选的是下述的通式(II)所示的化合物，即17-(环丙基甲基)-3,14β-二羟基-4,5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰胺基]吗啡喃(以下称为“纳呋拉啡”)的盐酸盐。

[化4]

。

作为药理学上可允许的酸加成盐，可以举出例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐等无机酸盐；乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、戊二酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐等有机羧酸盐；甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐等有机磺酸盐等，其中，优选为盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐，最优选为市售的盐酸盐。

本发明的有效成分、即上述通式(I)所示的4,5-环氧吗啡喃衍生物或其药理学上可允许的酸加成盐的重量相对于固体制剂的重量优选为0.00001~0.01重量%、更优选为0.00005~0.01重量%、进一步更优选为0.00025~0.01重量%。有效成分多于0.01重量%时，即使不使用稳定化剂，也得到对光具有充分的稳定性的固体制剂。有效成分低于0.00001重量%时，用于得到治疗效果的制剂的服用量变多。

有效成分的重量%的范围根据固体制剂的重量而变动，但典型而言，是固体制剂的1天给药量中含有0.01μg~50μg的有效成分的范围。

本发明中使用的稳定化剂是选自没食子酸正丙酯、亚硫酸氢钠、二丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、生育酚、D-异抗坏血酸中的1种以上的稳定化剂，优选为没食子酸正丙酯和/或生育酚，更优选为没食子酸正丙酯。

稳定化剂只要使用常规市售的物质即可。没食子酸正丙酯以没食子酸丙酯、没食子酸丙基酯、3,4,5-三羟基苯甲酸丙基酯等名称而市售。二丁基羟基甲苯以BHT、2,6-二叔丁基-对甲酚、3,5-二叔丁基-4-羟基甲苯、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚等名称而市售。丁基羟基苯甲醚以BHA、3-叔丁基-4-羟基苯甲醚、叔丁基-4-甲氧基苯酚等名称而市售。生育酚以dl-α-生育酚、d-α-生育酚、d-δ生育酚、维生素E等名称而市售。

本发明中使用的稳定化剂的重量相对于固体制剂的重量为0.005~5重量%、优选为0.005~1重量%。在稳定化剂相对于固体制剂的重量低于0.005重量%的情况中，无法充分得到光稳定化效果。在大于5重量%的情况中，大于确认了安全性的一天的最大使用量，故不优选。

本发明的固体制剂优选还包含糖质。作为糖质，可以举出糖类或糖醇类，只要使用常规市售的物质即可。可以举出例如马铃薯淀粉、白糖、乳糖、甘露醇、赤藓糖醇、麦芽糖、麦芽糖醇、海藻糖、山梨糖醇、木糖醇、乳糖醇和葡萄糖，优选为乳糖、赤藓糖醇和甘露醇。通过使用糖质，不仅从糖质的甜味性方面改善了服用性，而且还能够提高上述通式(I)所示的4,5-环氧吗啡喃衍生物或其药理学上可允许的酸加成盐的保存稳定性。

本发明的固体制剂为了抑制制造时和/或长期保存时的有效成分的分解，可以进一步添加抗氧化剂。作为这样的抗氧化剂，可以举出硫代硫酸钠。

本发明的固体制剂除了上述成分之外，还可以包含一般制剂的制造中使用的各种各样的添加剂。作为这样的添加剂，可以举出例如赋形剂、崩解剂、粘结剂、润滑剂、包衣剂、流动化剂、矫味剂、香料、着色剂和甜味剂等。

作为崩解剂，可以举出例如交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠和低取代度羟基丙基纤维素等。

作为粘结剂，可以举出例如明胶、普鲁兰多糖、卡拉胶、黄原胶、罗望籽果胶、果胶、藻酸钠和阿拉伯胶等水溶性多糖类、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素和甲基纤维素等纤维素类、α化淀粉和淀粉糊等淀粉类以及聚乙烯基吡咯烷酮、羧基乙烯基聚合物和聚乙烯醇等合成高分子类等。

作为润滑剂，可以举出例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、富马酸硬脂基酯钠、滑石、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸、硬脂酸铝、酒石酸钾钠、轻质硅酐、巴西棕榈蜡、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、含水二氧化硅、氢化油和氢化菜籽油等。

作为包衣剂，可以举出例如羟基丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基乙基纤维素钠和聚乙烯醇等。

作为流动化剂，可以举出例如滑石、含水二氧化硅或轻质硅酐等。

作为矫味剂，可以举出例如谷氨酸、富马酸、丁二酸、柠檬酸、柠檬酸钠、酒石酸、苹果酸、抗坏血酸、氯化钠或薄荷醇等。

作为香料，可以举出例如橘子、香草、草莓或酸奶风味的香料和薄荷醇等。

作为着色剂，可以举出例如氧化钛、三氧化二铁、黄色三氧化二铁、黑色氧化铁、滑石、食用红色3号、食用黄色5号和食用蓝色1号等食用色素以及核黄素等。

作为甜味剂，可以举出例如阿斯巴甜、糖精、甘草酸二钾和甜叶菊等。

本发明的固体制剂的制造方法中，可以通过湿式造粒法而制造，所述湿式造粒法包括将有效成分溶解或悬浮于水或药理学上可允许的溶剂中，对糖质添加所得液体(溶液或悬浮液)的步骤。此外，稳定化剂的添加可以在任意的步骤中进行，可以在固体或液体状态下添加。

以固体形式添加稳定化剂的方法没有限定，可以举出例如将市售的稳定化剂根据需要进行粉碎处理等而混合的方法、或者添加在水或乙醇、甲醇等醇类或它们的混合溶液中悬浮的稳定化剂的方法等。

以液体形式添加稳定化剂的方法没有限定，可以举出例如将稳定化剂与有效成分一起溶解于水或药理学上可允许的溶剂而添加至糖质的方法；或者在将有效成分添加至糖质中并进行适当造粒或整粒的步骤后添加稳定化剂的方法。此外，添加糖质可以在添加有效成分的上述步骤中使用全部量，此外，也可以仅使用部分并在后续步骤中添加剩余的糖质。

湿式造粒中使用常规使用的装置，可以举出例如流化床造粒机、滚动流化床造粒机、搅拌造粒机、圆筒挤出造粒机或湿式挤出造粒机等。作为用于将有效成分溶解或悬浮的溶剂而使用水时，适合的是能够在喷雾的同时干燥的流化床造粒机或滚动流化床造粒机。此外，作为有效成分的溶解或悬浮溶剂，例如使用乙醇等挥发性溶剂时，适合的是流化床造粒机、滚动流化床造粒机或搅拌造粒机。

以固体形式添加稳定化剂时，使用常规使用的混合装置，可以举出例如V型混合机、螺带混合机或空气混合机等。

此外，作为着色剂，通过在固体制剂中含有黄色三氧化二铁、红色三氧化二铁或黑色氧化铁，能够进一步提高固体制剂中的光稳定性。着色剂的添加方法没有限定，可以添加粉末、或悬浮于水或药理学上可允许的溶剂中而添加。

固体制剂为片剂时，压缩成型使用常规使用的装置，可以举出例如单冲式压片机、旋转式压片机等。压片时的成型压力只要具有处理上不成为问题的程度的片剂硬度，则没有特别限制。

本发明的固体制剂由于有效成分的光稳定提高，因此配药时、服药时的处理变得容易。本发明中，稳定性提高是指如国际公开第16/052617号中记载那样，将制剂中的上述通式(I)所示的4,5-环氧吗啡喃衍生物或其药理学上可允许的酸加成盐的残留率维持为90%以上。本发明的固体制剂在未将固体制剂包装的状态下，在温度25℃、相对湿度51%RH的条件下，在白色荧光灯(照度2000lux)环境下进行处理时，至少24小时后(以总照度计4.8万lux・hr)的有效成分的残留率为90%以上，更优选在300小时后(以总照度计60万lux・hr)的有效成分为90%以上。

实施例

以下，为了使本发明的优异效果显现，使用实施例而进行说明，但本发明不因此而受到限制。

(比较例1)

将甘露醇(ロケットジャパン株式会社制，ペアリトール200SD(注册商标))88.8975重量份(以下简称为“份”；以下在没有特别说明的情况下皆同)投入流化床造粒机(株式会社パウレック制，LAB-1)中，将纳呋拉啡盐酸盐0.0025份的水溶液进行喷雾，制造造粒颗粒。接着，在造粒颗粒中，混合低取代度羟基丙基纤维素(信越化学工业株式会社制，LH-11)10份和硬脂酸镁(太平化学产业株式会社制)1份，得到压片用颗粒。将压片用颗粒使用压片机(株式会社菊水制作所制，Correct19)制成99.9mg的7mmφ片剂。

(实施例1)

将甘露醇(ロケットジャパン株式会社制，ペアリトール200SD(注册商标))88.8975份投入流化床造粒机(株式会社パウレック制，LAB-1)，将纳呋拉啡盐酸盐0.0025份的水溶液进行喷雾而制造造粒颗粒，向所得造粒颗粒，添加没食子酸正丙酯(和光纯药工业株式会社制，和光一级)0.1份的乙醇溶液，用乳钵搅拌。在热风干燥机中在40℃下干燥16小时后，混合低取代度羟基丙基纤维素10份和硬脂酸镁1份，得到压片用颗粒。将压片用颗粒使用压片机制成100mg的φ7mm片剂。

(实施例2)

替代实施例1的没食子酸正丙酯0.1份，使用dl-α-生育酚(关东化学株式会社制，鹿特级)0.1份，除此之外，通过与实施例1相同的流程，得到100mg的φ7mm片剂。

(实施例3)

替代实施例1的没食子酸正丙酯0.1份，使用3-叔丁基-4-羟基苯甲醚(BHA)(ナカライテスク株式会社制，EXTRA PURE)0.1份，除此之外，通过与实施例1相同的流程，得到100mg的φ7mm片剂。

(实施例4)

替代实施例1的没食子酸正丙酯0.1份，使用2,6-二叔丁基-对甲酚(BHT)(ナカライテスク株式会社制，EXTRA PURE REAGENT)0.1份，除此之外，通过与实施例1相同的流程，得到100mg的φ7mm片剂。

(实施例5)

替代实施例1的没食子酸正丙酯0.1份的乙醇溶液，使用D-异抗坏血酸(ナカライテスク株式会社制，GUARANTEED REAGENT)0.1份的水溶液《除此之外，通过与实施例1相同的流程，得到100mg的φ7mm片剂。

(实施例6)

替代实施例1的没食子酸正丙酯0.1份的乙醇溶液，使用亚硫酸钠(和光纯药工业株式会社制，特级)0.1份的水溶液，除此之外，通过与实施例1相同的流程，得到100mg的φ7mm片剂。

(比较例2)

替代实施例1的没食子酸正丙酯0.1份的乙醇溶液，使用硫代硫酸钠五水合物(国产化学株式会社制，特级)0.1份的水溶液，除此之外，通过与实施例1相同的流程，得到100mg的φ7mm片剂。

(比较例3)

替代实施例1的没食子酸正丙酯0.1份的乙醇溶液，使用亚硫酸氢钠(和光纯药工业株式会社制，特级)0.1份的水溶液，除此之外，通过与实施例1相同的流程，得到100mg的φ7mm片剂。

(试验例1；片剂的光稳定性试验)

将实施例1~6和比较例1~3的片剂在玻璃皿上以不重叠的方式铺展，在白色荧光灯(照度2000lux)环境下，取出以总照度计4.8万lux・hr和以总照度计60万lux・hr后的片剂。此外，将铺展了实施例1和比较例1的片剂的玻璃皿用铝箔覆盖(遮光保存)，以总照度计4.8万lux・hr进行照射后取出，通过以下的HPLC分析，算出有效成分的残留率。

＜前处理条件＞

向片剂中，添加25mM磷酸缓冲液/甲醇=40/60(v/v)溶液而崩解，搅拌后，将离心分离得到的上清液作为HPLC样品。

＜HPLC条件＞

流动相： 25mM磷酸缓冲液(pH7.0)/乙腈=60/40(v/v)

柱： “Capcellpak(注册商标)” MGII(株式会社资生堂制，尺寸：3.0×150mm)

柱温度：40℃

检测波长：254 nm

注入量：100μL。

光照射后的残留率通过以下的式1而算出。

残留率(%)=光照射后的样品的HPLC中的有效成分的峰面积值/光照射前的样品的HPLC中的有效成分的峰面积值×100 ・・・式1。

实施例1~6和比较例1~3的片剂中的成分和相对于固体制剂的重量而言各成分的重量%、以及作为HPLC的结果而得到的光照射后的有效成分的残留率示于表1。

[表1]

。

如表1所示那样，添加了特定的稳定化剂的实施例1~6的片剂以总照度计4.8万lux・hr下的有效成分的残留率高达90%以上，示出光稳定性提高。进一步，关于作为稳定化剂而添加了没食子酸正丙酯的实施例1，在以总照度计60万lux・hr的情况下，也示出维持了极高的有效成分的残留率。此外，遮光保存的残留率在实施例1的情况中为99.4%，在比较例1的情况中为102.1%，根据温度和湿度条件，残留率显示出未降低。

(比较例4)

将甘露醇88.5份投入流化床造粒机，将纳呋拉啡盐酸盐0.0025份的水溶液进行喷雾，制造造粒颗粒。接着，向造粒颗粒添加没食子酸正丙酯0.001份的乙醇溶液，用乳钵搅拌。在热风干燥机中在40℃下干燥6小时后，混合低取代度羟基丙基纤维素10份和硬脂酸镁1份，得到压片用颗粒。将压片用颗粒使用压片机制成99.5mg的7mmφ片剂。

(实施例7)

向比较例4的造粒颗粒中，替代没食子酸正丙酯0.001份，添加没食子酸正丙酯0.005份的乙醇溶液，除此之外，通过与比较例4相同的流程，得到99.5mg的φ7mm片剂。

(实施例8)

向比较例4的造粒颗粒中，替代没食子酸正丙酯0.001份，添加没食子酸正丙酯0.01份的乙醇溶液，除此之外，通过与比较例4相同的流程，得到99.5mg的φ7mm片剂。

(实施例9)

向比较例4的造粒颗粒中，替代没食子酸正丙酯0.001份，添加没食子酸正丙酯0.1份的乙醇溶液，除此之外，通过与比较例4相同的流程，得到99.6mg的φ7mm片剂。

(实施例10)

向比较例4的造粒颗粒中，替代没食子酸正丙酯0.001份，添加没食子酸正丙酯1.0份的乙醇溶液，除此之外，通过与比较例4相同的流程，得到100.5mg的φ7mm片剂。

(实施例11)

向比较例4的造粒颗粒中，替代没食子酸正丙酯0.001份，添加没食子酸正丙酯5份的乙醇溶液，除此之外，通过与比较例4相同的流程，得到104.5mg的φ7mm片剂。

针对比较例4和实施例7~11的片剂，实施试验例1所示的光稳定性试验。比较例1和4以及实施例7~11的片剂中的成分和相对于固体制剂的重量而言各成分的重量%、以及作为HPLC的结果而得到的光照射后的有效成分的残留率示于表2。

[表2]

。

如表2所示那样，稳定化剂的添加量为0.001%(比较例4)的情况下，未确认到对光的充分稳定化效果，与此相对，在0.005~5%(实施例7~实施例11)的范围中，示出得到了光稳定性显著提高的固体制剂。

(实施例12)

向比较例4的造粒颗粒中，添加没食子酸正丙酯1.0份并混合后，混合低取代度羟基丙基纤维素10份和硬脂酸镁1份，得到压片用颗粒。将压片用颗粒使用压片机制成100.5mg的7mmφ片剂。

(实施例13)

将甘露醇88.5份投入流化床造粒机中，将溶解有纳呋拉啡盐酸盐0.0025份和没食子酸正丙酯0.1份这两种的30%乙醇水溶液进行喷雾，制造造粒颗粒。

(实施例14)

向实施例13中得到的造粒颗粒，混合低取代度羟基丙基纤维素10份、硬脂酸镁1份，得到压片用颗粒。将压片用颗粒使用压片机制成99.5mg的7mmφ片剂。

(实施例15)

将甘露醇88.5份投入流化床造粒机中，将溶解有纳呋拉啡盐酸盐0.0025份和硫代硫酸钠五水合物0.1份这两种的水溶液进行喷雾，制造造粒颗粒。接着，向造粒颗粒添加没食子酸正丙酯0.1份的乙醇溶液，用乳钵搅拌。在热风干燥机中在40℃下干燥6小时后，混合低取代度羟基丙基纤维素10份和硬脂酸镁1份，得到压片用颗粒。将压片用颗粒使用压片机制成99.7mg的7mmφ片剂。

(实施例16)

向实施例15的造粒颗粒中，替代没食子酸正丙酯0.1份，添加没食子酸正丙酯0.5份的乙醇溶液，除此之外，通过与实施例15相同的流程，得到100.1mg的φ7mm片剂。

(实施例17)

向实施例15的造粒颗粒中，替代没食子酸正丙酯0.1份，添加没食子酸正丙酯1份的乙醇溶液，除此之外，通过与实施例15相同的流程，得到100.6mg的φ7mm片剂。

(实施例18)

将甘露醇88.5份投入流化床造粒机中，将溶解有纳呋拉啡盐酸盐0.0025份、硫代硫酸钠五水合物0.1份和没食子酸正丙酯0.1份这三种的乙醇30%水溶液进行喷雾，制造造粒颗粒。

(实施例19)

向实施例18的造粒颗粒，混合低取代度羟基丙基纤维素10份和硬脂酸镁1份，得到压片用颗粒。将压片用颗粒使用压片机制成99.7mg的7mmφ片剂。

(试验例2；制造时的主要分解物A相对于有效成分的生成比率确认试验)

将实施例13和18的造粒颗粒进一步进行30分钟的通气干燥而得到的粉末中主要分解物A相对于有效成分的生成比率通过以下的HPLC分析而算出。

＜前处理条件＞

向粉末添加甲醇并搅拌后，离心分离，采集上清液。将采集的溶液用旋转蒸发仪浓缩干固后，用流动相A再溶解，制成HPLC样品。

＜HPLC条件＞

流动相A： 50mM磷酸二氢钠溶液/乙腈=95/5(v/v)

流动相B： 50mM磷酸二氢钠溶液/乙腈=60/40(v/v)

柱： YMC-Pack ODS-AM(YMC制，尺寸：4. ×250mm)

柱温度：40℃

检测波长：254 nm

流速：1.0ml/min。

主要分解物A的生成比率通过以下的式2而算出。

生成比率(%)=样品的HPLC中的主要分解物A的峰面积值/样品的有效成分的峰面积值×100 ・・・式2。

实施例13和18的造粒颗粒的紧接制造之后的主要分解物A的生成比率示于表3。

[表3]

。

如表3所示那样，还添加了抗氧化剂的硫代硫酸钠的实施例18与实施例13相比，示出显著抑制了制造时的主要分解物的生成比率。

针对实施例12、实施例14~17和实施例19的片剂，实施了试验例1所示的光稳定性试验。实施例12、实施例14~17和实施例19的片剂中的成分和相对于固体制剂的重量而言各成分的重量%、以及作为HPLC的结果而得到的光照射后的有效成分的残留率示于表4。

[表4]

。

如表4所示那样，稳定化剂在以粉末形式添加的情况中，也示出优异的光稳定化效果(实施例12)。此外，即使在与有效成分同时喷雾的情况中，也示出光稳定性提高(实施例14)。进一步，即使与抗氧化剂的硫代硫酸钠组合使用，光稳定化效果也得以维持，不依赖于稳定化剂和硫代硫酸钠的添加方法而示出优异的稳定化效果。

(比较例5)

国际公开第99/002158号记载的颗粒剂如下所述地制造。将乳糖(Pharmatose(注册商标)200M)68.9份和结晶纤维素(旭化成ケミカルズ株式会社制，セオラス(注册商标)PH-101)31份取至乳钵中，添加纳呋拉啡盐酸盐0.1份的水溶液并搅拌。其后，在40℃下干燥12小时，制成造粒颗粒。

(比较例6)

国际公开第99/002158号记载的颗粒剂如下所述地制造。将乳糖(Pharmatose(注册商标)200M)68.8份和结晶纤维素(旭化成ケミカルズ株式会社制，セオラス(注册商标)PH-101)31份取至乳钵中，添加溶解有纳呋拉啡盐酸盐0.1份和硫代硫酸钠0.1份这两种的水溶液并搅拌。其后，在40℃下干燥12小时，制成造粒颗粒。

(比较例7)

将甘露醇99.95份取至乳钵中，添加纳呋拉啡盐酸盐0.05份的水溶液并搅拌。其后，在40℃下干燥12小时，制成造粒颗粒。

(比较例8)

将甘露醇99.99份取至乳钵中，添加纳呋拉啡盐酸盐0.01份的水溶液并搅拌。其后，在40℃下干燥12小时，制成造粒颗粒。

(实施例20)

将甘露醇99.89份取至乳钵中，添加纳呋拉啡盐酸盐0.01份的水溶液并搅拌后，添加没食子酸正丙酯0.1份的乙醇溶液并搅拌。其后，在40℃下干燥12小时，制成造粒颗粒。

(实施例21)

将甘露醇88.5份投入流化床造粒机中，将溶解有纳呋拉啡盐酸盐0.0025份、硫代硫酸钠0.1份和没食子酸正丙酯0.1份这三种的30%乙醇水溶液进行喷雾，制造造粒颗粒。接着，向造粒颗粒44.35份，添加甘露醇455.65份，使用V型混合机混合。

(试验例3；粉末的光稳定性试验)

将比较例5~8以及实施例20和21的粉末在玻璃皿上铺展至薄，在白色荧光灯(照度2000lux)环境下，取出以总照度计4.8万lux・hr的粉末，通过以下的HPLC分析，通过与式1相同的计算式算出光照射后的有效成分的残留率。

＜前处理条件＞

向粉末添加蒸馏水而悬浮或溶解后，离心分离，将上清液作为HPLC样品。

＜HPLC条件＞

在与试验例1相同的HPLC条件下试验。

针对比较例5~8以及实施例20和21的粉末，实施试验例2所示的光稳定性试验。比较例5~8以及实施例20和21的粉末中的成分和相对于固体制剂的重量而言各成分的重量%、以及作为HPLC的结果而得到的光照射后的有效成分的残留率示于表5。

[表5]

。

如表5所示那样，国际公开第99/002158号记载的有效成分为0.1重量%的固体制剂(比较例5和比较例6)、和有效成分为0.05重量%的固体制剂(比较例7)在不添加稳定化剂的情况下确保了光稳定性，示出本课题是对于特别是含有低含量的纳呋拉啡的固体制剂而言特有的。此外，在有效成分为0.00025重量%的固体制剂也示出了本发明的效果。

(比较例9)

使用日本特开昭58-57322号记载的光吸收剂，即香草醛。将甘露醇99.8975份取至乳钵中，添加纳呋拉啡盐酸盐0.0025份的水溶液并搅拌后，添加香草醛(和光纯药工业株式会社制，和光特级)0.1份的乙醇溶液并搅拌。其后，在40℃下干燥12小时，制成造粒颗粒。

(比较例10)

使用日本特开昭58-57322号记载的光吸收剂，即对氨基苯甲酸(和光纯药工业株式会社制，和光特级)。将甘露醇99.8975份取至乳钵中，添加纳呋拉啡盐酸盐0.0025份的水溶液并搅拌后，添加对氨基苯甲酸0.1份的乙醇溶液并搅拌。其后，在40℃下干燥12小时，制成造粒颗粒。

(实施例22)

将甘露醇99.7975份取至乳钵中，添加纳呋拉啡盐酸盐0.0025份的水溶液并搅拌。添加三氧化二铁(HUNTSMAN公司制，SICOVIT RED30E172)0.1份，接着添加没食子酸正丙酯0.1份的乙醇溶液并搅拌。其后，在40℃下干燥12小时，制成造粒颗粒。

(实施例23)

将实施例21的造粒颗粒100份取至乳钵中，添加三氧化二铁0.01份和乙醇水溶液并搅拌。其后，干燥12小时，制成造粒颗粒。

针对比较例9和10以及实施例22和23的粉末，实施试验例2所示的光稳定性试验。比较例9和10以及实施例22和23的粉末中的成分和相对于固体制剂的重量而言的重量%、以及作为HPLC的结果而得到的光照射后的有效成分的残留率示于表6。

[表6]

。

如表6所示那样，日本特开昭58-57322号记载的光吸收剂、即香草醛和对氨基苯甲酸的情况中，本申请发明的有效成分、即上述通式(I)所示的4,5-环氧吗啡喃衍生物或其药理学上可允许的酸加成盐的光稳定化效果不充分，示出根据有效成分而有效的稳定化方法不同。此外，通过如实施例22所示那样除了本申请发明的稳定化剂之外，还含有作为着色剂的三氧化二铁，示出光稳定化效果进一步提高。进一步，如实施例23所示那样，对于三氧化二铁的添加量，即使是与日本特开2006-306754号公报中记载的三氧化二铁相对于组合物的添加率为0.1%相比为少量的三氧化二铁相对于固体制剂的添加率为0.01%，也示出提高了有效成分的光稳定性。

工业实用性

根据本发明，提高了含有4,5-环氧吗啡喃衍生物或其药理学上可允许的酸加成盐的固体制剂的光稳定性，大幅提高了迄今困难的将片剂分割后、在粉末状态下的处理性，由此降低了配药风险、改善了患者的服药依从性，能够提高治疗效果。此外，即使不进行遮光性包衣也对光稳定，因此使制造步骤简便，此外，能够确保片剂的快速崩解性。

Claims (6)

1.固体制剂，其含有由下述通式(I)所示的4,5-环氧吗啡喃衍生物或其药理学上可允许的酸加成盐组成的有效成分、以及选自没食子酸正丙酯、亚硫酸氢钠、二丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、生育酚和D-异抗坏血酸中的1种以上的稳定化剂，

所述有效成分的重量相对于固体制剂的重量为0.00001~0.01重量%，

所述稳定化剂的重量相对于固体制剂的重量为0.005~5重量%，

[化1]

式中，R¹表示环丙基甲基或烯丙基，R²表示氢、羟基、乙酰氧基或甲氧基，R³表示氢、羟基、乙酰氧基或甲氧基，A表示-N(R⁴)C(=O)-或-N(R⁴)C(=O)O-，R⁴表示氢或碳原子数为1~5的直链状或支链状的烷基，B表示碳原子数为1~3的直链状的亚烷基、-CH=CH-或-C≡C-，R⁵表示氢、苯基、呋喃基或噻吩基，但所述苯基、所述呋喃基和所述噻吩基的氢任选被选自碳原子数为1~5的烷基、碳原子数为1~5的烷氧基、碳原子数为1~5的烷酰氧基、羟基、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、氰基、异硫氰酸根合基、三氟甲基、三氟甲氧基和亚甲基二氧基中的1种以上的基团替代。

2.根据权利要求1所述的固体制剂，其中，所述稳定化剂为没食子酸正丙酯。

3.根据权利要求1或2所述的固体制剂，其含有硫代硫酸钠。

4.根据权利要求1~3中任一项所述的固体制剂，其含有黄色三氧化二铁、红色三氧化二铁或黑色氧化铁。

5.根据权利要求1~4中任一项所述的固体制剂，其含有糖质。

6.根据权利要求1~5中任一项所述的固体制剂，其为选自片剂、颗粒剂、细粒剂、硬胶囊剂、干糖浆剂、散剂、丸剂和锭剂中的剂型。