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CN109453165B - 一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的固体分散体及其应用 - Google Patents

一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的固体分散体及其应用 Download PDF

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CN109453165B CN201811200947.1A CN201811200947A CN109453165B CN 109453165 B CN109453165 B CN 109453165B CN 201811200947 A CN201811200947 A CN 201811200947A CN 109453165 B CN109453165 B CN 109453165B
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Danuo Pharmaceutical Suzhou Co ltd
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Abstract

本发明提供了一种利福霉素‑硝基咪唑偶联分子的固体分散体,其组分包含式Ⅰ所示结构的利福霉素‑硝基咪唑偶联分子、高分子载体、功能性辅料和溶剂;所述高分子载体包括聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮VA64、羟丙基纤维素L、羟丙基甲基纤维素E3、聚乙烯己内酰胺‑聚乙酸乙烯酯‑聚乙二醇接枝共聚物和聚甲基丙烯酸酯中的一种或几种的组合;所述功能性辅料包括十二烷基硫酸钠、葡甲胺、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯和吐温80中的一种或几种的组合;
Figure DDA0001829972950000011
本发明的利福霉素‑硝基咪唑偶联分子的固体分散体能够作为治疗微生物感染的药物的制剂。

Description

一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的固体分散体及其应用
技术领域
本发明涉及一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的固体分散体及其应用,属于医药技术领域。
背景技术
厌氧菌和微需氧菌感染与许多常见和重大疾病相关。目前,全球范围还缺乏专门针对厌氧菌 /微需氧菌开发的具有独特作用机制的抗菌新药出现,临床上仍然依赖硝基咪唑类等上市逾六十年的抗菌药物,由于对这些药物的耐药问题日趋严重,一些常见和重大疾病出现复发率升高和治愈率下降的趋势,因此研发针对厌氧菌/微需氧菌感染的抗菌新药是临床上一个重要的未满足的需求。
利福霉素-硝基咪唑偶联分子(如本说明书式I所示)是由利福霉素和硝基咪唑两个药效团通过稳定共价键偶联形成的多靶点抗菌新药。它具有比两个母体抗菌药物组合更强的抗菌活性。对厌氧菌和微需氧菌具有较强的体外、体内抗菌活性,特别是对耐药菌的活性显著。在降低耐药性的产生,杀菌速度,抗生素后效应及药效团协同性等多方面,同目前治疗药物相比具有明显优势。安全药理和毒理研究表明,利福霉素-硝基咪唑偶联分子具有良好的安全耐受性。因此,在治疗与厌氧菌/微需氧菌感染相关性疾病,包括幽门螺杆菌感染相关性消化道疾病、细菌性阴道病和与艰难梭菌感染相关性腹泻等方面、具有应用前景。但是,现有技术中,还缺少疗效可靠的利福霉素 -硝基咪唑偶联分子的制剂。
发明内容
鉴于上述现有技术存在的缺陷,本发明的目的是提供一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的固体分散体及其应用,该利福霉素-硝基咪唑偶联分子的固体分散体能够作为治疗微生物感染的药物的制剂。
本发明的目的通过以下技术方案得以实现:
一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的固体分散体,其组分包含式Ⅰ所示结构的利福霉素-硝基咪唑偶联分子、高分子载体、功能性辅料和溶剂;
所述高分子载体包括聚乙烯吡咯烷酮K30(PVP K30)、聚乙烯吡咯烷酮VA64(PVP-VA64)、羟丙基纤维素L(HPC-L)、羟丙基甲基纤维素E3(HPMC E3)、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯- 聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)和聚甲基丙烯酸酯(尤特奇EPO,Eudragit EPO)中的一种或几种的组合;
所述功能性辅料十二烷基硫酸钠(SLS)、葡甲胺、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(VE-TPGS 或TPGS)和吐温80(Tween-80)中的一种或几种的组合;
Figure BDA0001829972930000021
上述的固体分散体中,优选的,所述聚甲基丙烯酸脂包括尤特奇EPO,但不限于此。
上述的固体分散体中,优选的,所述固体分散体的特征为一个或多个与图8基本相似的 XRPD。
上述的固体分散体中,优选的,所述固体分散体的特征为一个或多个与图14-图19基本相似的热分析图。
上述的固体分散体中,优选的,所述高分子载体包括羟丙基纤维素L和/或尤特奇EPO。
上述的固体分散体中,优选的,所述功能性辅料为维生素E聚乙二醇琥珀酸酯和/或吐温80。
上述的固体分散体中,优选的,以利福霉素-硝基咪唑偶联分子、高分子载体和功能性辅料的总质量为100%计,利福霉素-硝基咪唑偶联分子的用量为23.8%-71.2%、高分子载体的用量为 23.8%-71.2%、功能性辅料的用量为3%-7%(优选4-6%)。
上述的固体分散体中,所述溶剂可以是本领域的常用试剂;优选的,所述溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃和二氯甲烷中的一种或几种的组合。
上述的固体分散体中,优选的,固体分散体在40℃/75%RH或60℃/敞口条件下放置4周时,固体分散体根据XRPD仍为无定形态。
本发明还提供一种微粒剂,该微粒剂包含上述的利福霉素-硝基咪唑偶联分子的固体分散体。
本发明还提供一种药用组合物,该药用组合物包含上述的微粒剂。
本发明还提供一种药用组合物,该药用组合物包含上述的利福霉素-硝基咪唑偶联分子的固体分散体。
本发明还提供上述的利福霉素-硝基咪唑偶联分子的固体分散体在制备治疗人体微生物感染引起的疾病的药物中的应用。
本发明还提供上述的微粒剂在制备治疗人体微生物感染引起的疾病的药物中的应用。
本发明还提供上述的药用组合物在制备治疗人体微生物感染引起的疾病的药物中的应用。
本发明的突出效果为:
本发明的利福霉素-硝基咪唑偶联分子的固体分散体能够作为治疗微生物感染的药物的制剂。
附图说明
图1是实施例的利福霉素-硝基咪唑偶联分子的溶出实验含量分析标准溶液色谱图;
图2是实施例的利福霉素-硝基咪唑偶联分子的稳定性实验杂质分析标准溶液色谱图;
图3是实施例的利福霉素-硝基咪唑偶联分子的紫外吸收图;
图4是固体分散体薄膜在pH 1.2模拟胃液中的溶出行为(25℃)图;
图5是固体分散体薄膜在pH 4.5醋酸缓冲盐中的溶出行为(25℃)图;
图6是四种处方喷雾干燥法制得的固体分散体粉末的偏振光显微镜对比图;
图7是喷雾干燥法制得的固体分散体粉末和原料利福霉素-硝基咪唑偶联分子扫描电镜对比图;
图8是四种处方喷雾干燥法制得的固体分散体粉末X-射线衍射图;
图9是喷雾干燥法制得的固体分散体粉末在pH 4.5醋酸盐缓冲液中的溶出行为图;
图10是处方5-8不同载药量的固体分散体的偏振光显微镜对比图;
图11是处方5-8不同载药量的固体分散体的粉末扫描电镜对比图;
图12是5-8不同载药量的固体分散体的粉末X-射线衍射对比图;
图13是原料药利福霉素-硝基咪唑偶联分子粉末MDSC表征曲线;
图14是利福霉素-硝基咪唑偶联分子(载药量23.8%)/EPO/TPGS的固体分散体粉末的MDSC 曲线;
图15是利福霉素-硝基咪唑偶联分子(载药量23.8%)/EPO/Tween80的固体分散体粉末的 MDSC曲线;
图16是利福霉素-硝基咪唑偶联分子(载药量47.6%)/EPO/TPGS的固体分散体粉末的MDSC 曲线;
图17是利福霉素-硝基咪唑偶联分子(载药量47.6%)/EPO/Tween80的固体分散体粉末的 MDSC曲线
图18是利福霉素-硝基咪唑偶联分子(载药量71.4%)/EPO/TPGS的固体分散体粉末的MDSC 曲线;
图19是利福霉素-硝基咪唑偶联分子(载药量71.4%)/EPO/Tween80的固体分散体粉末的 MDSC曲线;
图20是不同载药量的固体分散体粉末在pH 4.5醋酸盐缓冲液中的溶出行为图;
图21是利福霉素-硝基咪唑偶联分子(23.8%)/EPO/TPGS在50℃/敞口条件下5天稳定性实验的MDSC曲线图;
图22是利福霉素-硝基咪唑偶联分子(23.8%)/EPO/Tween 80在50℃/敞口条件下5天稳定性实验的MDSC曲线图;
图23是利福霉素-硝基咪唑偶联分子(47.6%)/EPO/TPGS在50℃/敞口条件下5天稳定性实验的MDSC曲线图;
图24是利福霉素-硝基咪唑偶联分子(47.6%)/EPO/Tween 80在50℃/敞口条件下5天稳定性实验的MDSC曲线图;
图25是利福霉素-硝基咪唑偶联分子(71.4%)/EPO/TPGS在50℃/敞口条件下5天稳定性实验的MDSC曲线图;
图26是利福霉素-硝基咪唑偶联分子(71.4%)/EPO/Tween 80在50℃/敞口条件下5天稳定性实验的MDSC曲线图;
图27是利福霉素-硝基咪唑偶联分子(23.8%)/EPO/TPGS在40℃/75%RH条件下5天稳定性实验的MDSC曲线图;
图28是利福霉素-硝基咪唑偶联分子(23.8%)/EPO/Tween 80在40℃/75%RH条件下5天稳定性实验的MDSC曲线图;
图29是利福霉素-硝基咪唑偶联分子(47.6%)/EPO/TPGS在40℃/75%RH条件下5天稳定性实验的MDSC曲线图;
图30是利福霉素-硝基咪唑偶联分子(47.6%)/EPO/Tween 80在40℃/75%RH条件下5天稳定性实验的MDSC曲线图;
图31是利福霉素-硝基咪唑偶联分子(71.4%)/EPO/TPGS在40℃/75%RH条件下5天稳定性实验的MDSC曲线图;
图32是利福霉素-硝基咪唑偶联分子(71.4%)/EPO/Tween 80在40℃/75%RH条件下5天稳定性实验的MDSC曲线图;
图33是处方3得到的固体分散体不同稳定性条件下2周的XRPD图;
图34是处方3得到的固体分散体不同稳定性条件下4周的XRPD图;
图35是25℃/60%RH条件下2周的处方3得到的固体分散体的MDSC曲线;
图36是40℃/75%RH条件下2周的处方3得到的固体分散体的MDSC曲线;
图37是60℃条件下2周的处方3得到的固体分散体的MDSC曲线;
图38是25℃/60%RH条件下4周的处方3得到的固体分散体的MDSC曲线;
图39是40℃/75%条件下4周的处方3得到的固体分散体的MDSC曲线;
图40是60℃条件下4周的处方3得到的固体分散体的MDSC曲线;
图41是利福霉素-硝基咪唑偶联分子胶囊(100mg规格)在pH 4.5条件下的溶出曲线(37℃)。
具体实施方式
为了对本发明的技术特征、目的和有益效果有更加清楚的理解,现对本发明的技术方案进行以下详细说明,但不能理解为对本发明的可实施范围的限定。下述实施例中所述实验方法,如无特殊说明,均为常规方法;所述试剂和材料,如无特殊说明,均可从商业途径获得。
本说明书中使用的“类似的、相似的”,关于呈现与例如XRPD、IR、拉曼光谱、DSC、TGA、 NMR、SSNMR等相似特性的形式时,表示多晶型物或共晶体可通过所述方法鉴别,并可在相似至基本相似的范围内,只要材料通过所述方法鉴定具有本领域技术人员(根据包括例如所使用的仪器、当日时间、湿度、季节、压力、室温等的实验变化)预期的变化性。
本说明书使用的多晶型现象指的是出现以不同水合状态(例如一些化合物和复合物的性质)存在的单一化合物的不同晶形。因此,多晶型物为共有相同分子式的不同固体,然而每一种多晶型物可具有独特的物理性质。因此,单一化合物可造成多种多晶型物,其中每一种形式具有不同和独特的物理性质,例如溶解度曲线、熔点温度、吸湿性、颗粒形状、密度、流动性、可压实性和 /或x-射线衍射峰。每一种多晶型物的溶解度可以变化,因此鉴定药用多晶型物的存在对于提供具有可预测的溶解度曲线的药物是必要的。合乎需要的是调查研究包括所有多晶型物的药物的所有固态形式,并且测定每一种多晶型物的稳定性、溶出度和流动性。化合物的多晶型物可通过 X-射线衍射光谱和通过其它方法例如红外光谱法在实验室进行区别。
本说明书实施例所用的材料及设备条件,以及所涉及的一些方法如下:
表1试剂
名称 等级 供应商 批号
超纯水 色谱级 自制 N/A
乙腈 色谱级 默克 JA059130
三氟乙酸 色谱级 百灵威 LN20M33
甲醇 色谱级 默克 10899607729
乙醇 色谱级 J.T.Baker 0000157575
丙酮 分析级 CINC 7306090
乙酸乙酯 分析级 CINC 093060901
四氢呋喃 色谱级 Macron 1613729801
二氯甲烷 色谱级 CNW Technologies M1130432
盐酸 分析级 上海玻尔化学试剂 20171031
pH1.8模拟胃液 N/A 自制 N/A
pH1.2模拟胃液 N/A 自制 N/A
氢氧化钠 分析级 阿法埃莎 10178067
乙酸 色谱级 西格玛 ST8D9613V
醋酸铵 色谱级 Fluka BCBR4575V
表2辅料
名称 供应商 批号
聚乙烯吡咯烷酮K29/32 亚什兰 0001910711
聚乙烯吡咯烷酮VA64 巴斯夫 13968068E0
羟丙基纤维素-L 曹达 NCA-2021
羟丙基甲基纤维素E3 卡乐康 PD280165
羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯-M 信越 9043106
羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯-H 信越 13050001
Soluplus 巴斯夫 84414368E0
尤特奇EPO 赢创 G120231025
十二烷基硫酸钠 巴斯夫 0008985310
葡甲胺 阿法埃莎 10151696
维生素E-聚乙二醇琥珀酸酯 Healthcare C071710801
吐温80 西格玛 172402112
表3仪器设备
Figure BDA0001829972930000051
Figure BDA0001829972930000061
仪器设备参数:
偏振光显微镜(PLM)
尼康LV100POL
物镜倍数:10倍/20倍/50倍
线粉末衍射仪(XRPD)
约5mg样品平铺于单晶硅板,运行测试方法如下:
射线光管:
Figure BDA0001829972930000062
发生器:Voltage:40kV;Current:40mA;
扫描角度:3to 40deg;
样品旋转速度:0rpm;
扫描速度:10deg./min。
差示扫描量热仪(DSC)
标准方法:加热范围30℃-300℃,加热速率10℃/min;
调制差示量热法:加热范围0℃/30℃-200℃,加热速率2℃/min,调节幅度±1℃,调节周期60s。
热重分析仪(TGA)
加热范围:环境温度-300℃,加热速率10℃/min。
动态水分吸附测量仪(DVS)
将10-20mg样品放入DVS样品盘中,测试温度为25℃。
设置湿度循环参数如下:平衡条件:重量%/分钟<0.01%(每次平衡时间最低10分钟,最高 180分钟);预干燥:0%RH平衡2小时;湿度平衡设置:0、10、20、30、40、50、60、70、80、90、80、70、60、50、40、30、20、10、0。
扫描电子显微镜(SEM)
电压:10KV,电流:Point,模式:BSC Full。
堆/振实密度测量
器材:10毫升量筒;
振动高度:14毫米;
振动频率:300次/分钟。
将样品过筛(1.0mm,No.18screen)至10毫升量筒。记录初始体积,根据USP、振实密度测定依照如下操作:振动量筒500次并测量体积,Va。再次振动量筒750次并测量体积,Vb。如果两次体积差异小于2%,Vb为最终振实体积。如果体积变化大于2%,以每次振动1250次的方式重复,直至相邻两次体积变化小于2%,最后一次的体积即为最终振实体积。
pH1.2模拟胃液制备:
用移液枪吸取400μL 12N浓盐酸至100mL pH 1.8模拟胃液。pH计检测溶液pH为1.21。
模拟胃液(pH1.8):量取950mL超纯水至1L容量瓶中,加入1.4mL12N浓盐酸和2g氯化钠,搅拌均匀。并用超纯水定容。
pH4.5醋酸盐缓冲液制备:
称取869.05mg氢氧化钠固体颗粒,量取1L超纯水至1L玻璃瓶中,用移液枪取3.15mL冰醋酸至瓶中,pH计检测溶液pH值为4.53。
利福霉素-硝基咪唑偶联分子的高效液相色谱测定方法:
高效液相色谱含量及杂质检测方法见表4和表5,利福霉素-硝基咪唑偶联分子紫外光吸收图谱如图3所示,其标准溶液色谱图见图1和图2。两个高效液相方法中,利福霉素-硝基咪唑偶联分子的保留时间分别为2.90分钟和16.77分钟,系统适应性验证及线性区间结果见表6和表7。这两种方法分别用于溶出实验中含量测定和稳定性实验中回收率及相关杂质测定。
表4溶出实验含量分析高效液相色谱方法
Figure BDA0001829972930000071
表5稳定性实验杂质分析高效液相色谱方法
Figure BDA0001829972930000081
表6溶出实验含量分析色谱方法系统适应性
检测项 标准 结果
基线杂质 没有明显杂质干扰(<定量限) 通过
灵敏度 信噪比≥10 通过
总相关杂质 N/A 0.5%
回收率 98.0%-102.0% 99.7%
分离度 ≥1.2 1.2
USP拖尾因子 0.8≤T≤2.0 1.1
重复性 ≤2.0% 0.99%
线性范围(毫克/毫升) R<sup>2</sup>≥0.9990 0.9999
表7稳定性实验相关物质分析色谱方法系统适应性
检测项 标准 结果
基线杂质 没有明显杂质干扰(<定量限) 21.46分钟
灵敏度 信噪比≥10 通过
总相关杂质 N/A 1.1%
回收率 98.0%-102.0% 101.1%
分离度 ≥1.2 2.4
USP拖尾因子 0.8≤T≤2.0 1.1
重复性 ≤2.0% 0.10%
线性范围(毫克/毫升) R<sup>2</sup>≥0.9990 0.99999
实施例
本实施例提供一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的固体分散体,其组分包含式Ⅰ所示结构的利福霉素-硝基咪唑偶联分子、高分子载体、功能性辅料和溶剂。
Figure BDA0001829972930000091
本实施例的利福霉素-硝基咪唑偶联分子(如式Ⅰ所示,为方便表述缩写为API或原料药) 由丹诺医药(苏州)有限公司生产。
在本实施例中,首先对溶剂进行筛选测定:所述溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃和二氯甲烷中的一种或几种的组合。称取约10mg利福霉素-硝基咪唑偶联分子至1.5mL 液相小瓶,分别加适量体积的不同溶剂,观察判断是否完全溶解,判断其大致溶解度。
结果如下表8所示。结果表明利福霉素-硝基咪唑偶联分子易溶于各类喷雾干燥常用溶剂(> 100mg/mL)。并且列出ICH规定有机溶剂每日允许暴露量等级(PDE等级)作为参考。
表8利福霉素-硝基咪唑偶联分子在不同溶剂中大致溶解度
溶剂 PDE等级 大致溶解度(mg/mL)
甲醇 2 >300
乙醇 3 167-200
丙酮 3 >300
乙酸乙酯 3 167-200
四氢呋喃 2 >200
二氯甲烷 2 >300
在本实施例中,对高分子载体进行筛选:
为了确定合适的速释载体辅料,六种高分子载体:聚乙烯吡咯烷酮K30(PVP K30),聚乙烯吡咯烷酮VA64(PVP-VA64),羟丙基纤维素L(HPC-L),羟丙基甲基纤维素E3(HPMCE3),聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)和聚甲基丙烯酸酯(尤特奇EPO, Eudragit EPO)分别被用作载体辅料通过溶剂挥发法制备二元固体分散体,并通过小瓶溶出实验评价其溶出行为。
制备二元固体分散体(简称ASD):称取利福霉素-硝基咪唑偶联分子约25mg和载体辅料约 25mg,置同一40mL玻璃瓶中,加溶剂振摇,使完全溶解,如表9所示。敞口的40mL玻璃瓶盖上扎孔铝箔纸以防交叉污染并放入35℃真空干燥箱中快速挥发。经40小时真空且充分干燥后,二元分散体在瓶底形成紫色薄膜,得到二元固体分散体薄膜。
表9二元固体分散体薄膜的制备
Figure BDA0001829972930000092
Figure BDA0001829972930000101
对制备得到的二元固体分散体薄膜进行溶出实验:
在含固体分散体薄膜的40mL玻璃瓶中,分别以0.5mL pH 1.2模拟胃液和1mL pH4.5醋酸盐缓冲液为溶出介质(25℃)(目标浓度50毫克/毫升),密闭,涡旋处理5秒,取100μL液体做为初始取样点(0分钟),此后用摇床振摇,经10分钟,30分钟和60分钟时,分别取100μL 溶液至离心管中,以14000转/分钟的转速,离心5分钟,取上清液至液相小瓶,用乙腈稀释合适倍数,注入高效液相色谱仪,记录色谱图,按外标法以峰面积计算浓度。
以不同辅料为载体的利福霉素-硝基咪唑偶联分子固体分散体在pH=1.2模拟胃液介质中的溶出结果见表10和图4。结果表明,除HPC-L外,其它所有的固体分散体薄膜,包括原料药薄膜对照,在5秒涡旋后展现出5-13mg/mL快速的药物释放效果。在10分钟至60分钟,只有以PVP K30和PVP-VA64为载体的体系展现出和原料药薄膜对照同等的释放速度及程度,HPC-L,HPMC E3,Soluplus和尤特奇EPO为载体的体系仅有原料药薄膜一半或不到一半的释放程度。这是因为 PVP K30和PVP-VA64为润湿性较强的载体辅料,在溶出介质中能够有效快速溶解,释放药物,而HPC-L,HPMC和Soluplus亲水性相对较差,故不利于药物释放。此外,尤特奇EPO在初始点同样表现出极强的快速释放能力,达到13mg/mL,但之后降至5mg/mL。根据尤特奇EPO辅料特点,尤特奇EPO持续溶出使pH值增至6.5(1小时),而根据软件预测,药物的pKa约为2.7 左右,体系pH的改变导致原料药解离平衡移动,解离程度减小。因此,为了更合理设计实验,后续实验中还研究了尤特奇EPO浓度对溶出介质pH的影响程度。
pH 4.5醋酸盐缓冲液溶出实验:利福霉素-硝基咪唑偶联分子由于pKa在2.7附近,所以在 pH=4.5的醋酸盐缓冲液中解离更少,疏水性更强,因此相对于pH=1.2模拟胃液,溶出速度及程度显著降低,溶出结果见表11和图5。结果表明,以尤特奇EPO和HPC-L为载体的薄膜能够明显提高药物在pH=4.5体系下的溶出度,分别能以原料药薄膜对照6倍和3倍的释放程度有效维持至60分钟。此外,根据实验现象,以HPC-L为载体的固体分散体薄膜溶出液展现出均一稳定的混悬状态,故选定尤特奇EPO和HPC-L为载体基质进行下一步的喷雾干燥分散体的研究。
表10固体分散体薄膜在pH 1.2模拟胃液中的溶出结果(25℃)
Figure BDA0001829972930000102
表11固体分散体薄膜在pH 4.5醋酸缓冲液介质中的溶出行为(25℃)
Figure BDA0001829972930000103
Figure BDA0001829972930000111
尤特奇EPO对溶液pH及溶解度影响
为了进一步研究利福霉素-硝基咪唑偶联分子在pH=1.2模拟胃液中的溶出浓度逐渐降低的行为(见表10),尤特奇EPO溶液的pH值-浓度依赖性通过配置不同浓度尤特奇EPO进行测定,结果见表12。另外,制备了利福霉素-硝基咪唑偶联分子/EPO(10/3)的固体分散体进行溶出实验,验证EPO含量对溶出结果的影响,结果见表13。
结果进一步证实,当尤特奇EPO的浓度增加至25mg/mL时,溶液的pH值增加至2.57,此后,随着尤特奇EPO的溶解,溶液pH值逐渐升高,同时,利福霉素-硝基咪唑偶联分子随溶出介质pH增大溶解度迅速降低。结果表明,尤特奇EPO在溶出体系中对pH影响对制剂的溶出行为具有重要作用,在今后的处方设计中应该仔细考虑。
表12尤特奇EPO溶液pH-浓度关系(25℃)
EPO浓度(mg/mL) 0 5 10 25 50
pH值 1.2 0.95 1.09 2.57 6.47
表13利福霉素-硝基咪唑偶联分子/EPO(10/3)的固体分散体溶出结果(37℃)
时间 0min 10min 30min 60min
Concentration(mg/mL) 17.6 24.6 10.2 8.0
pH value 1.45 2.67 3.09 3.15
在本实施例中,对功能性辅料进行筛选。
为了进一步提高利福霉素-硝基咪唑偶联分子的溶出性能,在pH=1.2模拟胃液或pH=4.5醋酸缓冲液体系中分别加入十二烷基硫酸钠,葡甲胺,维生素E聚乙二醇琥珀酸酯或吐温80,配制成含功能性辅料3mg/mL的溶出介质。称取利福霉素-硝基咪唑偶联分子约100mg(或20mg),置1.5mL高效液相小瓶中,加含有功能性辅料的pH 1.2模拟胃液(或pH 4.5醋酸盐缓冲液)1 mL,放入37℃的恒温混匀仪,转速为每分钟700转,经120分钟,取500μL液体至离心管中,以14000转/分钟的转速,离心5分钟,将上清液以相同条件再次离心,取二次离心上清液至液相小瓶,用乙腈稀释适量倍数作为待测溶液,注入高效液相色谱仪,记录色谱图,按外标法以峰面积计算浓度。
结果表明,不论在pH 1.2模拟胃液还是在pH 4.5醋酸盐缓冲液中,VE-TPGS和Tween-80均能提高利福霉素-硝基咪唑偶联分子的2小时溶出度,尤其是在pH 4.5体系中,相比较于原料药粉末对照,VE-TPGS和Tween-80分别能够将2小时溶出度提高至6倍和4倍。
表14利福霉素-硝基咪唑偶联分子在功能性辅料溶液中的2小时溶解度
Figure BDA0001829972930000112
在本实施例中,采用喷雾干燥法制备固体分散体:
根据辅料筛选实验中,固体分散体在pH 4.5溶出介质中的溶出行为和混悬状态,选择Eugragit EPO和HPC-L作为载体进行喷雾干燥,同时为更好提升制剂的溶出行为,将VE-TPGS或Tween 80分别加入不同固体分散体作为功能性辅料。固体分散体组分见表15,丙酮作为喷雾干燥溶剂,工艺参数见表16。喷雾干燥制备的固体分散体在35℃真空干燥箱中真空干燥40小时,保存在-20℃冰箱中。
表15固体分散体组分组成
Figure BDA0001829972930000121
表16喷雾干燥工艺参数
Figure BDA0001829972930000122
对制备得到的无定型固体分散体粉末进行物理表征
制备的喷雾干燥固体分散体物理表征结果见表17,具体表征报告见图6-图8。偏振光显微镜照片(如图6所示)和X-射线衍射图(如图8所示)结果表明制备的所有喷雾干燥分散体均为无定型态。此外,在偏振光显微镜照片中(如图7所示)观察到背景中有微量晶体存在,原因不明。尤特奇EPO体系扫描电镜结果如图11所示,以TPGS为功能性辅料的固体分散体大多为球形,直径约为0.5-3μm,以Tween-80为功能性辅料的固体分散体大多为带有凹陷的球形,直径约0.5-4μm。此外,未处理的利福霉素-硝基咪唑偶联分子原料药的物理形貌见图7作为参考。
表17利福霉素-硝基咪唑偶联分子/辅料/表面活性剂喷雾干燥分散体表征
Figure BDA0001829972930000123
Figure BDA0001829972930000131
对制备得到的无定型固体分散体粉末进行溶出实验
取制备的固体分散体约344mg,置40mL玻璃瓶中,以pH 4.5醋酸盐缓冲液20mL(预热至37℃)为溶出介质(利福霉素-硝基咪唑偶联分子目标浓度4mg/mL),密闭,涡旋处理5秒,加入搅拌子,置于37℃的加热磁力搅拌器上,转速为每分钟300转,经10分钟,20分钟,40分钟, 60分钟,90分钟,120分钟和180分钟时,取500μL液体至离心管中,以14000转/分钟的转速,离心3分钟,取上清液至液相小瓶,用乙腈稀释10倍作为待测溶液,注入高效液相色谱仪,记录色谱图,按外标法以峰面积计算浓度。
喷雾干燥固体分散体的溶出结果见表18和图9。在pH 4.5醋酸盐缓冲液中,Eudragit EPO与 TPGS或Tween-80为辅料的固体分散体能够明显的提升利福霉素-硝基咪唑偶联分子的溶出的速率和程度。相反,喷雾干燥的利福霉素-硝基咪唑偶联分子/HPC-L/表面活性剂对利福霉素-硝基咪唑偶联分子的溶出并没有明显的提升作用。在VE-TPGS和Tween-80作为功能性辅料的对比中, Tween80能够更明显的使利福霉素-硝基咪唑偶联分子在10分钟内快速释放至4mg/mL,而 VE-TPGS需要40分钟才能够达到相似的释放效果,10分钟浓度仅为2.8mg/mL。因此,Tween80 被认为具有更强的快速释放效果。另外,喷雾干燥的利福霉素-硝基咪唑偶联分子两小时溶解度与利福霉素-硝基咪唑偶联分子原料药两小时溶解度(0.15mg/mL,表14)相似,表明粒径变小的喷雾干燥原料药对平衡溶解度无明显影响。
表18固体分散体粉末在pH 4.5醋酸盐缓冲液中的溶出结果(37℃)
Figure BDA0001829972930000132
在本实施例中,对固体分散体的处方载药量进行筛选
根据喷雾干燥分散体溶出实验结果,尤特奇EPO被选作载体用于固体分散体制剂中。为了进一步考察载药量对喷雾干燥分散体的影响,制备利福霉素-硝基咪唑偶联分子与载体比例1:1及 1:3且含VE-TPGS或Tween 80 5%(w/w)的固体分散体,组分见表19,丙酮作为喷雾干燥溶剂,工艺参数见表20。喷雾干燥制备的固体分散体在35℃真空干燥箱中真空干燥40小时,保存在 -20℃冰箱中。
表19不同载药量固体分散体组成
Figure BDA0001829972930000133
表20喷雾干燥工艺参数
Figure BDA0001829972930000134
Figure BDA0001829972930000141
对按照处方5-8得到的固体分散体进行表征
不同载药量的喷雾干燥固体分散体物理表征结果见表21,具体表征如图10-图19所示。同时,通过高效液相法分析喷雾干燥分散体中药物及有关物质含量。
偏振光显微镜照片(如图10所示)和X-射线衍射图(如图12所示)结果表明制备的所有不同载药量的喷雾干燥分散体均为无定形。扫描电镜照片结果(如图11所示)表明,当载药量大于50%时,喷雾干燥颗粒表面凹陷程度增加,推测可能由于干燥过程中利福霉素-硝基咪唑偶联分子和尤特奇EPO的扩散速率不同导致的。MDSC结果表明,原料药利福霉素-硝基咪唑偶联分子玻璃转化温度Tg约为145.0℃(图13)。除API(23.8%)/EPO/TPGS喷雾干燥分散体存在两个玻璃转化温度,表示体系为非单一相外,其余不同载药量的喷雾干燥分散体为单相固体分散体 (如图14-图19所示),并且大致符合Gordon-Taylor的规律。此外,Tween-80体系的固体分散体 Tg总体上低于VE-TPGS体系的固体分散体。在高效液相含量分析(表21)中,固体分散体实际含药量略高于理论含药量,此外,相关物质在喷雾干燥过程没有增加。
表21不同载药量固体分散体粉末物理表征结果
Figure BDA0001829972930000142
对得到的固体分散体进行粉末溶出实验
分别取适量固体分散体,置40mL玻璃瓶中,以pH 4.5醋酸盐缓冲液20ml(预热至37℃) 为溶出介质(利福霉素-硝基咪唑偶联分子目标浓度10mg/mL),密闭,涡旋处理5秒,加入搅拌子,置于37℃的加热磁力搅拌器上,转速为每分钟300转。经10分钟,20分钟,40分钟,60 分钟,90分钟,120分钟和180分钟时,取500μL液体至离心管中,以14000转/分钟的转速,离心3分钟,取上清液至液相小瓶,用乙腈稀释10倍作为待测溶液,注入高效液相色谱仪,记录色谱图,按外标法以峰面积计算浓度。
不同载药量喷雾干燥固体分散体的溶出结果见表22和图20。溶出试验结果表明,利福霉素-硝基咪唑偶联分子/尤特奇EPO/Tween-80(47.6%/47.6%/4.8%)的喷雾干燥分散体具有最好的溶出行为,10分钟时溶出即达到3mg/mL,三小时后溶出达到7mg/mL。利福霉素-硝基咪唑偶联分子/尤特奇EPO/Tween-80(23.8%/71.4%/4.8%)喷雾干燥分散体在所有比例的处方中快速释放效果最好,但随着尤特奇EPO的持续溶出,溶液体系pH不断增大,抑制利福霉素-硝基咪唑偶联分子的溶解度,使利福霉素-硝基咪唑偶联分子不能维持在一个稳定的高水平浓度。而71.4%载药量的体系溶出行为较差,可能由于辅料比例较低,润湿性及维持过饱和性较差。综合考虑,选择47.6%的载药量作为最优处方含药比例。
表22固体分散体粉末在pH 4.5醋酸盐缓冲液中的溶出结果(37℃)
Figure BDA0001829972930000151
对按照处方1、3、5-8得到的固体分散体进行短期物理稳定性研究
称取适量利福霉素-硝基咪唑偶联分子/EPO/TPGS(或Tween-80)喷雾干燥固体分散体至1.5 mL液相小瓶中,放入50℃和40℃/75%RH稳定性箱中,用扎孔铝箔纸避光并防止交叉污染。五日后,进行MDSC表征,结果见表23和图21-图32。
在50℃和40℃/75%RH条件下,不同载药量无定形固体分散体(ASD)粉末Tg值虽然有所改变,但仍然只有一个Tg,即单一固体溶液相,且没有明显放热转晶信号,表明固体分散体体系短期加速条件物理稳定性良好。
表23固体分散体粉末在物理稳定性实验中玻璃化转变温度的变化(50℃和40℃/75%RH 条件)
Figure BDA0001829972930000152
对按照处方3得到的固体分散体进行长期物理稳定性研究
称取适量利福霉素-硝基咪唑偶联分子/EPO/Tween-80喷雾干燥固体分散体至40mL玻璃瓶中,分别放入25℃/60%RH,40℃/75%RH和60℃稳定性箱中,用扎孔铝箔纸避光并防止交叉污染。分别于2周,4周后,进行XRPD,MDSC表征,结果见图33-图40。
X-射线衍射图谱表明,4周后固体分散体仍为相同且均一分布无定型体系,MDSC表明玻璃转化温度(Tg)有略微降低,根据实验结果,利福霉素-硝基咪唑偶联分子/EudragitEPO/Tween 80 (47.6%/47.6%/4.8%)的ASD粉末物理稳定性较好。
在本实施例中,还提供利福霉素-硝基咪唑偶联分子的固体分散体制剂与其他常规剂型(例举胶囊剂)的对比实验:
利福霉素-硝基咪唑偶联分子的普通胶囊通过干法制粒工艺制备得到固体颗粒并灌装至相应的胶囊壳中得到含量为100mg规格的胶囊(批号为D-1709FP2300-05-HPMC和 D-1709FP2300-05-HG)。制粒工艺包括混合,干法制粒和润滑。所使用辅料为常见市售药用辅料,包含填充剂/稀释剂,崩解剂,助流剂,表面活性剂和润滑剂。所使用的胶囊壳为羟丙甲纤维素胶囊壳(HPMC)和明胶胶囊壳(HG)。利福霉素-硝基咪唑偶联分子的固体分散体胶囊为上述优选的放大批次的喷雾干燥固体分散体(批号:FR00057-3-180203-SDDEPO-50)直接灌装至相应胶囊壳中得到含量为100mg规格的胶囊(批号为FR00057-3-180203-SDDEPO-50-HPMC和 FR00057-3-180203-SDDEPO-50-HG)。
对得到的利福霉素-硝基咪唑偶联分子胶囊(100mg规格)进行溶出实验。
使用符合中国药典要求的溶出度测定仪(桨法),以pH 4.5醋酸盐缓冲液(预热至37℃)为溶出介质,转速为每分钟75转。在10分钟,15分钟,20分钟,30分钟,45分钟,60分钟,分别取样,再以每分钟250转运行30分钟后取样。取5mL液体并使用0.45μm PTFE过滤器过滤。注入高效液相色谱仪,记录色谱图,按外标法以峰面积计算浓度。
利福霉素-硝基咪唑偶联分子固体分散体胶囊与普通干法制粒胶囊的溶出结果见表24和图 41。溶出试验结果表明,利福霉素-硝基咪唑偶联分子固体分散体胶囊具有最好的溶出行为,批号为FR00057-3-180203-SDDEPO-50-HG固体分散体胶囊10分钟时溶出度即达到72%,15分钟溶出度达到96%。远优于普通干法制粒胶囊(批号D-1709FP2300-05-HG,10分钟时溶出度为31%, 15分钟溶出度为39%)。
表24利福霉素-硝基咪唑偶联分子胶囊(100mg规格)在pH 4.5醋酸盐缓冲液中的溶出度结果(37℃)
Figure BDA0001829972930000161
本说明书具体实施方式中,还提供一种微粒剂,该微粒剂包含上述的利福霉素-硝基咪唑偶联分子的固体分散体。该颗粒机可以是常规的颗粒机,也可以是颗粒内控释剂,是将利福霉素-硝基咪唑偶联分子的固体分散体制备成颗粒剂;均是通过微粒剂崩解从而释放活性成分利福霉素-硝基咪唑偶联分子。
本说明书具体实施方式中还提供一种药用组合物,该药用组合物包含上述的微粒剂。
本说明书具体实施方式中还提供一种药用组合物,该药用组合物包含上述的利福霉素-硝基咪唑偶联分子的固体分散体。即该组合物为包含利福霉素-硝基咪唑偶联分子的固体分散体及其他辅料的组合物,也可以包括药学上可接受的载体。进一步地,辅料包含赋形剂,例如稀释剂、粘合剂、润滑剂、颗粒内控释剂、崩解剂、着色剂、矫味剂或甜味剂中的一种或多种。上述组合物可被配制用于制备包衣和未包衣片剂、硬和软明胶胶囊、糖衣丸、锭剂、干胶片、小丸和在密封包中的粉剂等。上述组合物可被配制用于制备用于局部使用的例如软膏剂、润发油、霜剂、凝胶剂和洗剂等制剂。“药学上可接受的载体”包括药学上可接受的材料、组成或媒介物,例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包囊材料,这样的材料参与从机体的一个器官或部分携带或转运本发明的化学物至机体的另一个器官或部分。每一种载体在与制剂的其它成分可适配并且对受试者无害的意义上优选地为“可接受的”。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括:(1)糖,例如乳糖、葡萄糖和蔗糖;(2)淀粉类,例如玉米淀粉和马铃薯淀粉;(3)纤维素及其衍生物,例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素;(4)粉末状黄蓍胶;(5)麦芽; (6)明胶;(7)滑石粉;(8)赋形剂,例如可可脂和栓剂蜡;(9)油类,例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油;(10)二醇类,例如丙二醇;(11)多元醇,例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇;(12)酯类,例如油酸乙酯和月桂酸乙酯;(13)琼脂;(14)缓冲剂,例如氢氧化镁和氢氧化铝;(15)海藻酸;(16)无热原水;(17)等渗盐水;(18)林格氏溶液;(19)乙醇;(20)磷酸盐缓冲溶液;和(21)用于药用制剂的其它非毒性可适配的物质。
本说明书具体实施方式中还提供上述的微粒剂在制备治疗人体微生物感染引起的疾病的药物中的应用。
本说明书具体实施方式中还提供上述的药用组合物在制备治疗人体微生物感染引起的疾病的药物中的应用。
本说明书还提供上述的利福霉素-硝基咪唑偶联分子的固体分散体、或其组合物在制备治疗人体微生物感染引起的疾病的药物中的应用。

Claims (10)

1.一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的固体分散体,其组分包含式Ⅰ所示结构的利福霉素-硝基咪唑偶联分子、高分子载体、功能性辅料和溶剂;以利福霉素-硝基咪唑偶联分子、高分子载体和功能性辅料的总质量为100%计,利福霉素-硝基咪唑偶联分子的用量为23.8%-71.2%、高分子载体的用量为23.8%-71.2%、功能性辅料的用量为3%-7%;
所述高分子载体包括羟丙基纤维素L和/或尤特奇E PO;
所述功能性辅料为维生素E聚乙二醇琥珀酸酯和/或吐温80;
所述溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃和二氯甲烷中的一种或几种的组合;
Figure FDA0002730158670000011
2.根据权利要求1所述的固体分散体,其特征在于:所述固体分散体的特征为与图8基本相似的XRPD。
3.根据权利要求1所述的固体分散体,其特征在于:所述固体分散体的特征为与图14-图19基本相似的热分析图。
4.根据权利要求1所述的固体分散体,其特征在于:固体分散体在40℃/75%RH或60℃/敞口条件下放置4周时,固体分散体根据XRPD仍为无定形态。
5.一种微粒剂,该微粒剂包含权利要求1-4任一项所述的利福霉素-硝基咪唑偶联分子的固体分散体。
6.一种药用组合物,该药用组合物包含权利要求5所述的微粒剂。
7.一种药用组合物,该药用组合物包含权利要求1-4任一项所述的利福霉素-硝基咪唑偶联分子的固体分散体。
8.权利要求1-4任一项所述的利福霉素-硝基咪唑偶联分子的固体分散体在制备治疗人体微生物感染引起的疾病的药物中的应用。
9.权利要求5所述的微粒剂在制备治疗人体微生物感染引起的疾病的药物中的应用。
10.权利要求7所述的药用组合物在制备治疗人体微生物感染引起的疾病的药物中的应用。
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