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CN109438517B - 一种与羰基金属核心配位的双功能连接剂的配合物及其制备方法 - Google Patents

一种与羰基金属核心配位的双功能连接剂的配合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种与羰基金属核心配位的双功能连接剂的配合物及其制备方法，属于放射性药物化学技术领域；双功能连接剂为N，N'‑双[2‑羟基‑5‑(羧乙基)苄基]乙二胺‑N，N'‑二乙酸，其结构式如下：
Figure DDA0001924803000000011
其中，所述R1和R2中至少有一个是具有靶向性的小分子或多肽或蛋白大分子，金属为锝或铼。本发明首次成功得到羰基锝/铼核心标记的HBED‑CC配合物，并因此实现了同一标记前体的不同核素(68Ga、99mTc/Re)的标记，针对同一靶点两种显像方式(PET/SPECT)互为补充，188/186Re的配合物则可以用于放射性治疗药物研究。为Tc‑99m单光子放射性示踪剂和Re‑188/186放射治疗药物的发展提供了一个新的思路，同时也拓宽了HBED‑CC衍生物作为放射性药物标记前体的应用范围。

Description

一种与羰基金属核心配位的双功能连接剂的配合物及其制备 方法
技术领域
本发明涉及一种与羰基金属核心配位的双功能连接剂的配合物及其制备方法，特别涉及一种羰基锝/铼核心标记的双功能连接剂的配合物及其制备方法，属于放射性药物化学技术领域。
背景技术
分子核医学是利用放射性核素示踪技术从分子水平上认识疾病，阐明靶器官或组织的血流、代谢、受体密度与功能的变化、基因的异常表达、生化代谢变化与细胞信息传导等机制，为疾病的早期诊断、疗效评估与基础研究提供分子水平上的相关信息，是当今世界医学领域研究的前沿、热点课题，是现代分子医学的追求目标。因此，它是分子影像学的重要组成部分，是现代医学影像学发展的重要标志。分子核医学的核心技术是设计、研发高特异性分子探针,即显像剂(显像药物)，这是制约核医学发展的重要因素。
目前最为常用的核医学分子成像技术是PET/CT(正电子发射计算机断层显像)和SPECT/CT(单光子发射计算机断层显像)。应用最广泛的PET显像剂是18F-脱氧葡萄糖(FDG)，它在诊断和监测癌症进展中的应用十分广泛。但在近十几年中，随着68Ge/68Ga发生器的商业化，正电子发射放射性核素Ga-68(t1/2＝68min，β+，511keV)已成为新的PET显像药物研究的热点核素，Ga-68的核素来源方便、相对廉价，无需回旋加速器。这一类金属放射性核素标记的分子探针是通过一个双功能连接剂将靶向基团分子与放射性金属核素相连接，形成一个具有靶向性的稳定金属配合物，如图8所示。2016年，[68Ga]Ga-DOTA-TATE已被FDA批准用于诊断神经内分泌肿瘤，这一事件充分体现出了金属配合物在各种临床应用中的重要性。
N，N'-双[2-羟基-5-(羧乙基)苄基]乙二胺-N，N'-二乙酸(HBED-CC)在Ga-68标记的放射性药物的制备中是一种常用的双功能连接剂。在室温下可以使用Ga-68对HBED-CC及其衍生物进行快速有效的放射性标记，并且标记物具有很高的体内稳定性。
近年来，一种以前列腺特异性膜抗原为靶点的肿瘤显像剂68Ga-PSMA-11，由于其优良的生物学性质，受到了世界范围内的广泛关注。(Afshar-Oromieh et al，Eur J NuclMed Mol Imaging(2017)44:1258–1268)这一放射性示踪剂的分子结构中使用的双功能连接剂正是HBED-CC。
随后，以HBED-CC作为标记Ga-68药物的双功能连接剂得到迅速发展，例如：68Ga-HBED-CC-CAA(Zha Z,Song J,Choi S R,et al.Bioconjug Chem,2016,27(5):1314-1323)、68Ga-HBED-CC-Tetrafluorophenolate(Eder M,et al.European Journal of NuclearMedicine&Molecular Imaging,2008,35(10):1878-1886)、68Ga-HBED-CC-PEG-scVEGF(EderM,Krivoshein AV,Backer M,et al.Nuclear Medicine&Biology,2010,37(4):405-412)、68Ga-HBED-CC-PCA(Trencsényi G,Dénes N,Nagy G,et al.Journal of Pharmaceutical&Biomedical Analysis,2017,139:54-64)、68Ga-HBED-CC-EDBE-folate(Choi P S,Lee J Y,Park J H,et al.Journal of Labelled Compounds&Radiopharmaceuticals,2018,61(1),4-10)、68Ga-HBED-CC-c(NGR)、68Ga-HBED-CC-c(RGD)(Satpati D,Sharma R,Sarma H D,etal.Chemical Biology&Drug Design,2017，8(3),673-679)、68Ga-HBED-CC-AE105(Vats K,Sharma R,Sarma H D,et al.Anticancer Agents Med Chem,2018,18.)。
Tc-99m(t1/2＝6h,γ＝140keV)标记的单光子放射性示踪剂应用于临床SPECT显像已经有40多年的历史了，其在肿瘤的早期诊断与癌症分期、阿尔兹海默症等脑重大疾病、心肌功能、肾功能等众多研究领域都有十分重要的应用价值。它的使用成本相对于PET/CT要经济很多。在中国，PET/CT技术目前主要在各大一线城市应用较为广泛，据统计，全国的PET仪器数量为300台左右。而SPECT/CT技术在中国的大部分二三线城市均有广泛应用，据统计，全国的SPECT仪器数量约为800台。
在临床常用的锝-99m放射性药物中，锝-99m常见的价态有+5，+3和+1价。+5价的锝-99m可以形成TcO、TcO2、TcN(K.E.Baidoo and S.Z.Lever,Bioconjugate chemistry,1990,1,132.C.J.Smith,N.Li,K.V.Katti,C.Higginbotham and W.A.Volkert,NuclearMedicine&Biology,1997,24,685-691.)和Tc-HYNIC(J.Wang,Y.S.Kim and S.Liu,Bioconjugate chemistry,2008,19,634-642.)等多种Tc核心，其中TcO核心标记的放射性示踪剂在临床上的应用最为广泛，该类配合物标记方法简单，标记产率高。例如脑灌注显像剂99mTc-D,L-HMPAO和骨显像剂99mTc-MDP，在世界范围内每年都会进行上百万次的临床扫描。TcN核心的标记化合物使用的配位原子主要为S或P原子。+3价的锝-99m常见的结构核心是[Tc(NS3)[(*CNR)](H.Spies,M.Glaser,H.J.Pietzsch,F.E.Hahn and T.Lügger,Inorganica Chimica Acta,1995,240,465-478.)。+1价的锝-99m常见的结构核心是羰基锝([Tc(CO)3]+)核心，该核心可以同N、O、S等配位原子进行配位，常见的配体为含有N、O、S的小分子。
目前为止，有不少研究者对于HBED-CC标记金属锝进行了许多探索，但大多集中于TcO核心对HBED-CC进行标记，均未成功；并且，由于HBED-CC的结构复杂，本领域技术人员普遍认为，不适合用于羰基锝核心标记。
本发明人尝试使用羰基锝核心标记HBED-CC，意外发现，通过调整反应条件和基团取代，羰基锝可以对HBED-CC进行标记，并且发现羰基铼也可以对HBED-CC进行标记。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种制备简便、具有潜力成为性质优良的SPECT显像剂的与羰基金属核心配位的双功能连接剂的配合物。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种与羰基金属核心配位的双功能连接剂的配合物，其特征在于：所述双功能连接剂为N，N'-双[2-羟基-5-(羧乙基)苄基]乙二胺-N，N'-二乙酸，其结构式如下：
Figure BDA0001924802980000031
其中，所述R1和R2至少有一个是具有靶向性的小分子或多肽。
优选地，所述金属为锝及其同位素(99mTc)或铼及其同位素(188/186Re)。
优选地，所述具有靶向性的小分子或多肽为mAb425、Cys标记的血管内皮生长因子(ScVEGF，Cys-tagged vascular endothelial growth factor)、谷氨酸-脲-赖氨酸(PSMA靶向基团)、普鲁卡因胺(procainamide)、4-氨基-N-(2-二乙氨基乙基)苯甲酰胺(PCA，4-amino-N-(2-diethylaminoethyl)benzamide)、叶酸(folate)、聚乙二醇化苯乙烯基吡啶共轭物(Polypegylated Styrylpyridine Conjugates)、天冬酰胺-甘氨酸-精氨酸(NGR，Asparagine–glycine–arginine)、精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD，arginine–glycine–aspartic acid)及其衍生物。
优选地，所述R1＝OH，
Figure BDA0001924802980000041
优选地，所述
Figure BDA0001924802980000042
优选地，所述
Figure BDA0001924802980000043
优选地，所述
Figure BDA0001924802980000044
Figure BDA0001924802980000045
本发明的另一目的是提供一种制备简便、具有潜力成为性质优良的SPECT显像剂的与羰基金属核心配位的双功能连接剂的配合物的制备方法。
技术方案1
一种羰基锝核心标记的双功能连接剂的配合物的制备方法，其步骤如下：
(1)含有取代基团的N，N'-双[2-羟基-5-(羧乙基)苄基]乙二胺-N，N'-二乙酸的制备
在3-(4-羟基苯基)丙酸的甲醇溶液中加入BF3·Et2O，在室温下搅拌后，除去溶剂，通过快速色谱进行纯化，得到甲基化产物3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯；
在3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯的乙腈溶液中加入MgCl2，多聚甲醛和三乙胺，将混合物加热回流，用水稀释，然后用盐酸酸化，用乙醚萃取，然后将有机层用MgSO4干燥并过滤，浓缩滤液，并通过快速色谱纯化残余物，得到3-(3-甲酰基-4-羟基苯基)丙酸甲酯；
将乙二胺在室温下加入到溶解在MeOH中的3-(3-甲酰基-4-羟基苯基)丙酸甲酯，50℃搅拌过夜，将缩合反应得到的二席夫碱在冰浴中冷却，分批加入NaBH4，并于在室温下搅拌过夜，混合物利用乙酸乙酯萃取，将有机层用MgSO4干燥、过滤，浓缩滤液，得到的残余物通过快速色谱纯化得到3,3'-((乙烷-1,2-二基双(氮杂二基))双-二甲基(亚甲基))二(4-羟基-3,1-亚苯基))二丙酸酯；
在3,3'-((乙烷-1,2-二基双(氮杂二基))双-二甲基(亚甲基))二(4-羟基-3,1-亚苯基))二丙酸酯的乙腈溶液中加入溴乙酸叔丁酯和Na2CO3，然后将混合物在60℃加热，过夜，冷却至室温并过滤，浓缩滤液，通过快速色谱纯化残余物得到3,3'-(((2,2,13,13-四甲基-4,11-二氧代-3,12-)二甲基二氧杂-6,9-双氮杂十四烷-6,9-二基)二(亚甲基))二(4-羟基-3,1-亚苯基))二丙酸酯；
3,3'-(((2,2,13,13-四甲基-4,11-二氧代-3,12-)二甲基二氧杂-6,9-双氮杂十四烷-6,9-二基)二(亚甲基))二(4-羟基-3,1-亚苯基))二丙酸酯的甲醇/氢氧化钠(1N)(1/1)溶液在室温下搅拌，脱去甲基，然后将盐酸加入到反应混合物中调节pH＝4-5，用EtOAc萃取所得混合物，然后将有机层用MgSO4干燥并过滤，浓缩滤液，得到残余物通过快速色谱纯化，得到3,3'-(((2,2,13,13四甲基-4,11-二氧代-3,12-二氧杂-6,9-双氮杂十四烷-6,9-二基)二(亚甲基))二(4-羟基-3,1-亚苯基))二丙酸酯；
然后，通过3,3'-(((2,2,13,13四甲基-4,11-二氧代-3,12-二氧杂-6,9-双氮杂十四烷-6,9-二基)二(亚甲基))二(4-羟基-3,1-亚苯基))二丙酸酯分别制备含有取代基团的N，N'-双[2-羟基-5-(羧乙基)苄基]乙二胺-N，N'-二乙酸；
(2)[99mTc][Tc(CO)3(H2O)3]+中间体溶液的制备
将反应比的Na2CO3，NaBH4和酒石酸钾钠溶解在盐水中，通CO气体，然后加入适量的[99mTc]NaTcO4的生理盐水溶液，将混合物在60-90℃下反应，冷却至室温后，将溶液酸化至pH＝7-8，得到[99mTc][Tc(CO)3(H2O)3]+中间体溶液；
(3)羰基锝核心标记的双功能连接剂的配合物的制备
向步骤(2)中制备的[99mTc][Tc(CO)3(H2O)3]+中间体溶液中分别加入适量的步骤(1)制备的含有取代基的N，N'-双[2-羟基-5-(羧乙基)苄基]乙二胺-N，N'-二乙酸(溶解在1ml的0.05M，pH＝5的醋酸钠溶液中)，将反应混合物加热，得到羰基锝核心标记的双功能连接剂的配合物。
技术方案2
一种羰基铼核心标记的双功能连接剂的配合物的制备方法，其步骤如下：
(1)含有取代基团的N，N'-双[2-羟基-5-(羧乙基)苄基]乙二胺-N，N'-二乙酸的制备
在3-(4-羟基苯基)丙酸的甲醇溶液中加入BF3·Et2O，在室温下搅拌后，除去溶剂，通过快速色谱进行纯化，得到甲基化产物3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯；
在3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯的乙腈溶液中加入MgCl2，多聚甲醛和三乙胺，将混合物加热回流，用水稀释，然后用盐酸酸化，用乙醚萃取，然后将有机层用MgSO4干燥并过滤，浓缩滤液，并通过快速色谱纯化残余物，得到3-(3-甲酰基-4-羟基苯基)丙酸甲酯；
将乙二胺在室温下加入到溶解在MeOH中的3-(3-甲酰基-4-羟基苯基)丙酸甲酯，50℃搅拌过夜，将缩合反应得到的二席夫碱在冰浴中冷却，分批加入NaBH4，并于在室温下搅拌过夜，混合物利用乙酸乙酯萃取，将有机层用MgSO4干燥、过滤，浓缩滤液，得到的残余物通过快速色谱纯化得到3,3'-((乙烷-1,2-二基双(氮杂二基))双-二甲基(亚甲基))二(4-羟基-3,1-亚苯基))二丙酸酯；
在3,3'-((乙烷-1,2-二基双(氮杂二基))双-二甲基(亚甲基))二(4-羟基-3,1-亚苯基))二丙酸酯的乙腈溶液中加入溴乙酸叔丁酯和Na2CO3，然后将混合物在60℃加热，过夜，冷却至室温并过滤，浓缩滤液，通过快速色谱纯化残余物得到3,3'-(((2,2,13,13-四甲基-4,11-二氧代-3,12-)二甲基二氧杂-6,9-双氮杂十四烷-6,9-二基)二(亚甲基))二(4-羟基-3,1-亚苯基))二丙酸酯；
3,3'-(((2,2,13,13-四甲基-4,11-二氧代-3,12-)二甲基二氧杂-6,9-双氮杂十四烷-6,9-二基)二(亚甲基))二(4-羟基-3,1-亚苯基))二丙酸酯的甲醇/氢氧化钠(1N)(1/1)溶液在室温下搅拌，脱去甲基，然后将盐酸加入到反应混合物中调节pH＝4-5，用EtOAc萃取所得混合物，然后将有机层用MgSO4干燥并过滤，浓缩滤液，得到残余物通过快速色谱纯化，得到3,3'-(((2,2,13,13四甲基-4,11-二氧代-3,12-二氧杂-6,9-双氮杂十四烷-6,9-二基)二(亚甲基))二(4-羟基-3,1-亚苯基))二丙酸酯；
然后，通过3,3'-(((2,2,13,13四甲基-4,11-二氧代-3,12-二氧杂-6,9-双氮杂十四烷-6,9-二基)二(亚甲基))二(4-羟基-3,1-亚苯基))二丙酸酯分别制备含有取代基团的N，N'-双[2-羟基-5-(羧乙基)苄基]乙二胺-N，N'-二乙酸；
(2)含有取代基团的N，N'-双[2-羟基-5-(羧乙基)苄基]乙二胺-N，N'-二乙酸的羰基铼核心标记配合物的制备
将五羰基溴化铼的水溶液下回流，然后将步骤(1)制备的含有取代基团的N，N'-双[2-羟基-5-(羧乙基)苄基]乙二胺-N，N'-二乙酸加入到含有Re(CO)3(H2O)3Br中间体的反应溶液中，将混合物酸化至pH＝4-6，加热，得到含有取代基团的N，N'-双[2-羟基-5-(羧乙基)苄基]乙二胺-N，N'-二乙酸的羰基铼核心标记配合物。
优选地，所述步骤(1)中所述含有取代基团的N，N'-双[2-羟基-5-(羧乙基)苄基]乙二胺-N，N'-二乙酸的结构如下：
Figure BDA0001924802980000071
其中，所述R1和R2中至少有一个是具有靶向性的小分子或多肽或蛋白。
优选地，所述具有靶向性的小分子或多肽为mAb425、Cys标记的血管内皮生长因子(ScVEGF，Cys-tagged vascular endothelial growth factor)、谷氨酸-脲-赖氨酸、普鲁卡因胺(procainamide)、4-氨基-N-(2-二乙氨基乙基)苯甲酰胺(PCA，4-amino-N-(2-diethylaminoethyl)benzamide)、叶酸(folate)、聚乙二醇化苯乙烯基吡啶共轭物(Polypegylated Styrylpyridine Conjugates)、天冬酰胺-甘氨酸-精氨酸(NGR，Asparagine–glycine–arginine)、精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD，arginine–glycine–aspartic acid)及其衍生物。
优选地，所述
Figure BDA0001924802980000081
优选地，所述
Figure BDA0001924802980000082
优选地，所述
Figure BDA0001924802980000083
Figure BDA0001924802980000084
优选地，所述步骤(2)中所述酸化用盐酸。
优选地，所述步骤(2)中所述盐酸的浓度为0.05mol/L。
优选地，所述步骤(3)中所述加热温度为95℃，时间为30分钟。
有益效果：
本发明首次利用[99mTc][Tc/Re(CO)3(H2O)3]+对具有良好生物学性质的HBED-CC衍生物进行放射性标记，发明人发现，含有取代基的N，N'-双[2-羟基-5-(羧乙基)苄基]乙二胺-N，N'-二乙酸可以实现羰基锝或铼的标记；并且，含有双取代基团的N，N'-双[2-羟基-5-(羧乙基)苄基]乙二胺-N，N'-二乙酸与Tc-99m/Re羰基锝/铼核心标记配位，效果特别好；因此实现了对于同一标记前体的不同核素(68Ga、99mTc/Re)的标记，针对同一靶点有望实现两种显像方式(PET/SPECT)的互为补充；为Tc-99m单光子放射性示踪剂的发展提供了一个新的思路，同时也拓宽了HBED-CC衍生物作为放射性药物标记前体的应用范围。此外，可以和Tc配位的配体同样也可以和其同族元素Re进行配位，而Re-186和Re-188是目前临床上应用十分广泛的治疗核素。因此，本发明中的Re(CO)3-HBED-CC衍生物也可以发展作为治疗药物，从而实现真正意义上的诊疗一体化。
下面通过附图和具体实施方式对本发明做进一步说明，但并不意味着对本发明保护范围的限制。
附图说明
图1是本发明实施例1制备的[99mTc]Tc(CO)3-L2的放射性液相色谱分析图。
图2是本发明实施例2制备的[99mTc]Tc(CO)3-L3的放射性液相色谱分析图
图3是本发明实施例3制备的Re(CO)3-L2的紫外液相色谱分析图。
图4是本发明实施例4制备的Re(CO)3-L3配合物的紫外液相色谱分析图。
图5是本发明实施例5制备的[99mTc]Tc(CO)3-L4配合物的放射性液相色谱分析图。
图6是本发明实施例6制备的[99mTc]Tc(CO)3-L1配合物的放射性液相色谱分析图。
图7本发明实施例7制备的[99mTc]Tc(CO)3-PSMA-11配合物的放射性液相色谱分析图。
图8是现有的Ga-68的具有靶向性的稳定金属配合物。
具体实施方式：
下面是N，N'-双[2-羟基-5-(羧乙基)苄基]乙二胺-N，N'-二乙酸及其衍生物的制备过程中各个化合物的结构式，其中，化合物1是HBED-CC，化合物2是2,2'-(乙烷-1,2-二基双((2-羟基-5-(3-((2-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基)氨基)-3-氧代丙基)苄基)-氮杂二基))二乙酸(L2)，化合物3是3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯，化合物4是3-(3-甲酰基-4-羟基苯基)丙酸甲酯，化合物5是3,3'-(((乙烷-1,2-二基双(氮杂二基))双-二甲基(亚甲基))二(4-羟基-3,1-亚苯基))二丙酸酯，化合物6是3,3'-(((2,2,13,13-四甲基-4,11-二氧代-3,12-)二甲基二氧杂-6,9-双氮杂十四烷-6,9-二基)二(亚甲基))二(4-羟基-3,1-亚苯基))二丙酸酯，化合物7是3,3'-(((2,2,13,13四甲基-4,11-二氧代-3,12-二氧杂-6,9-双氮杂十四烷-6,9-二基)二(亚甲基))二(4-羟基-3,1-亚苯基))二丙酸酯，化合物8是2,2'-(乙烷-1,2-二基双((2-羟基-5-(3-((2-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基)氨基)-3-氧代丙基)苄基)-氮杂二基))二乙酸。
Figure BDA0001924802980000101
除非特别说明，以下实施例和对比实施例中所述的制备方法和检测方法中所用的试剂和原料均为市场上可购得的商品，所用设备均为常用设备。
实施例1
99mTc(CO)3-L2配合物的制备：
(1)配体L2的合成
化合物3(3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯)的合成：圆底烧瓶中加入对羟基苯丙酸(3g，18.1mmol)以及50mL甲醇，随后向混合溶液中逐滴加入三氟化硼乙醚(0.3mL)，于室温下搅拌6小时后，利用旋转蒸发仪减压除去滤液中的有机相，用正己烷/乙酸乙酯(v/v，2/8)过硅胶柱分离，收集目标组分，减压除去溶剂，得到2.72g白色固体(产率：84％)；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.07(d,2H,J＝8.4Hz),6.76(d,2H,J＝8.4Hz),4.72(s,1H),3.68(s,3H),2.89(t,2H,J＝7.6Hz),2.60(t,2H,J＝7.6Hz)；HRMS(ESI)理论分子量C10H13O3(M+H)+，181.0865；实测分子量，181.0815；
化合物4(3-(3-甲酰基-4-羟基苯基)丙酸甲酯)的合成：向圆底烧瓶中加入化合物3(2.72g，15.1mmol)，硫酸镁(2.87g，30.2mmol)，三乙胺(6.1g，60.4mmol)，多聚甲醛(3.66g，120.8mmol)以及70mL无水乙腈，回流加热8小时后冷却至室温，向混合溶液中加入25mL水以及100mL盐酸溶液(5％)，水相用乙醚萃取3次(50mL×3)，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤除去固体杂质，利用旋转蒸发仪减压除去滤液中的有机相，用正己烷/乙酸乙酯(v/v，2/8)过硅胶柱分离，收集目标组分，减压除去溶剂，得到2.85g白色固体L2(产率：90％)；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:10.89(s,1H),9.88(s,1H),7.37-7.40(m,2H),6.94(d,1H,J＝9.6Hz),3.68(s,3H),2.95(t,2H,J＝7.4Hz),2.64(t,2H,J＝7.4Hz)；HRMS(ESI)理论分子量C11H13O4(M+H)+，209.0814；实测分子量，209.0825；
化合物5(3,3'-(((乙烷-1,2-二基双(氮杂二基))双-二甲基(亚甲基))二(4-羟基-3,1-亚苯基))二丙酸酯)的合成：将化合物4(2.84g，13.6mmol)溶于60mL甲醇中，向混合溶液中逐滴加入乙二胺(0.371g，6.18mmol)，于50℃加热回流过夜，随后利用冰水浴冷却至0℃，分3批向反应液中加入硼氢化钠(1.05g，27.81mmol)，缓慢升至室温，反应24小时后，加入100mL水终止反应，水相用乙酸乙酯萃取3次(150mL×3)，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤除去固体杂质，利用旋转蒸发仪减压除去滤液中的有机相，用二氯甲烷/乙醇/氨水(v/v/v，90/9/1)过硅胶柱分离，收集目标组分，减压除去溶剂，2.08g无色油状物(产率：69％)；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.00(dd,2H,J＝2.0Hz,J＝8.4Hz),6.82(d,2H,J＝2.0Hz),6.76(d,2H,J＝8.4Hz),3.97(s,4H),2.67(s,6H),2.83-2.87(m,8H),2.58(t,4H,J＝7.8Hz)；HRMS(ESI)理论分子量C24H33N2O6(M+H)+，445.2339；实测分子量，445.2139；
化合物6(3,3'-(((2,2,13,13-四甲基-4,11-二氧代-3,12-)二甲基二氧杂-6,9-双氮杂十四烷-6,9-二基)二(亚甲基))二(4-羟基-3,1-亚苯基))二丙酸酯)的合成：圆底烧瓶中加入化合物5(1.8g，4.05mmol)，溴乙酸叔丁酯(1.66g，8.51mmol)，碳酸钠(1.71g，16.2mmol)以及50mL乙腈，于60℃下搅拌过夜后，冷却至室温，过滤除去固体杂质，利用旋转蒸发仪减压除去滤液中的有机相，用正己烷/乙酸乙酯(v/v，1/1)过硅胶柱分离，收集目标组分，减压除去溶剂，得到2.36g无色油状物(产率：87％)；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:9.55(s,2H),7.00(dd,2H,J＝2.0Hz,J＝8.4Hz),6.77(d,2H,J＝8.4Hz),6.74(d,2H,J＝2.0Hz),3.70(s,4H),3.67(s,6H),3.17(s,4H),2.83(t,4H,J＝7.8Hz),2.69(s,4H),2.57(t,4H,J＝7.8Hz),1.46(s,18H)；HRMS(ESI)理论分子量C36H53N2O10(M+H)+，673.3700；实测分子量，673.3662；
化合物7(3,3'-(((2,2,13,13四甲基-4,11-二氧代-3,12-二氧杂-6,9-双氮杂十四烷-6,9-二基)二(亚甲基))二(4-羟基-3,1-亚苯基))二丙酸酯)的合成：向圆底烧瓶中加入化合物6(1.6g，2.38mmol)，5mL甲醇以及5mL氢氧化钠溶液(1N)，于室温下搅拌2小时，利用冰水浴冷却，向反应液中加入盐酸溶液(1N)至pH值为4-5，水相用乙酸乙酯萃取3次(50mL×3)，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤除去固体杂质，利用旋转蒸发仪减压除去滤液中的有机相，过滤除去固体杂质，利用旋转蒸发仪减压除去滤液中的有机相，用二氯甲烷/乙醇/氨水(v/v/v，90/9/1)过硅胶柱分离，收集目标组分，减压除去溶剂，得到1.2g白色固体(产率：78％)；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.03(dd,2H,J＝2.0Hz,J＝8.4Hz),6.80(d,2H,J＝8.4Hz),6.71(d,2H,J＝2.0Hz),3.56(s,4H),3.26(s,4H),2.84(t,4H,J＝7.0Hz),2.62(t,4H,J＝7.0Hz),2.56(s,4H),1.48(s,18H)；HRMS(ESI)理论分子量C34H49N2O10(M+H)+，645.3387；实测分子量，645.3417；
化合物8(2,2'-(乙烷-1,2-二基双((2-羟基-5-(3-((2-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基)氨基)-3-氧代丙基)苄基)-氮杂二基))二乙酸)的合成：向圆底烧瓶中加入化合物7的(433.8mg，0.673mmol)，N，N-二异丙基乙胺(DIPEA，1.04g，8mmol)，1-羟基苯并三唑水合物(HOBt，2mmol，270mg)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC，381mg，2mmol)，2-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)乙-1-胺(235mg，1.345mmol)以及10mL DMF，将混合物在室温下搅拌4小时，向反应混合物中加入30mL乙酸乙酯，然后将混合物用水(10mL×2)以及盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥并过滤，利用旋转蒸发仪减压除去滤液中的有机相，过滤除去固体杂质，利用旋转蒸发仪减压除去滤液中的有机相，用二氯甲烷/乙醇/氨水(v/v/v，90/9/1)过硅胶柱分离，收集目标组分，减压除去溶剂，得到1.2g白色固体(产率：78％)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.54(s，2H)，7.02-7.00(m，2H)，6.80(s，2H)，6.71(t，6H，J＝11.2)，6.58(s，2H)，4.49(t，4H，J＝11.0)，3.64-3.60(m，8H)，4.21(s，4H)，2.85(t，4H，J＝14.1)，2.66(s，4H)，2.48(t，4H，J＝14.1)，1.47(s，18H)；LRMS计算C44H60N10O12(M+H)+:920.4，实测值920.4；
配体L2的合成：将化合物8(375mg，0.408mmol)溶解在10mL TFA中的溶液中，在室温下搅拌4小时，减压除去溶剂，并通过制备型HPLC纯化残余物，得到197mg白色固体化合物2(L2)(产率：59.8％)；
1H NMR(400MHz，D2O)δ：7.11(d，2H，J＝1.2)，7.08-7.06(m，4H)，7.04(d，2H，J＝1.2)，6.81(d，2H，J＝8.8)，4.52(t，4H，J＝5.8)，4.10(s，4H)，3.67(s，4H)，3.60(t，4H，J＝5.6)，3.51-3.46(m，4H)，2,77(t，4H，J＝7.4)，2.394(t，4H，J＝7.4)；LRMS计算C 36H 44N 10O12(M+H)+:809.3，实测值809.3；
(2)[99mTc][Tc(CO)3(H2O)3]+中间体溶液的制备
将4mg的Na2CO3，5.6mg的NaBH4和20mg的酒石酸钾钠溶解在1mL生理盐水中，通CO气体15分钟，然后加入适量的[99mTc]NaTcO4的生理盐水溶液，将混合物在80℃下反应30分钟，冷却至室温后，将溶液用0.05mol/L的HCl，酸化至pH＝7-8，得到[99mTc][Tc(CO)3(H2O)3]+中间体溶液；
(3)[99mTc]Tc(CO)3-L2配合物的制备
向步骤(2)制备的[99mTc][Tc(CO)3(H2O)3]+溶液中加入1mg的步骤(1)制备的L2(溶解在1ml的0.05M，pH＝5的醋酸钠溶液中)，将反应混合物在95℃加热30分钟，得到[99mTc]Tc(CO)3-L2配合物，其可能的结构式如下：
Figure BDA0001924802980000131
如图1所示，是本发明实施例1制备的[99mTc]Tc(CO)3-L2的放射性液相色谱分析图，分析结果表明：产品仅存在一种结构，保留时间为13.7分钟；放射化学纯度大于95％。分裂峰的存在说明配合物结构中存在手性异构体。
产品放射化学纯度大于95％。
实施例2
99mTc(CO)3-L3配合物的制备：
(1)配体L3的制备
1)双活化的(HBED-CC)TFP2的合成：
从化合物1(N，N'-双[2-羟基-5-(羧乙基)苄基]乙二胺-N，N'-二乙酸)作为反应起始物，将化合物1与氯化铁按照1:1.1的当量在室温下混合搅拌20分钟，产物通过快速色谱进行纯化，得到[Fe(HBEDCC)]–；向1000μL浓度为0.01M的[Fe(HBED-CC)]–的DMF溶液中添加10当量的TFP(三氟吡拉嗪)和4当量的N，N'-二异丙基碳二亚胺，在室温下反应3天，通过制备型HPLC纯化产物，得到[Fe(HBED-CC)]TFP2，用水稀释后，将稀释后的[Fe(HBED-CC)]TFP2溶液注射到RP18柱上，将RP18滤柱用3mL、1M的盐酸冲洗并用4mL的H2O洗涤，除去络合的Fe3 +，剩余的(HBED-CC)TFP2用2mL乙腈洗脱并蒸干，得到双活化的(HBED-CC)TFP2，质谱实测：m/z＝830.0[M+H]+；C32H33F4N2O10的计算值为829.7；
2)叔丁基保护的谷氨酸-脲-赖氨酸的制备：
在三光气(1当量，1mmol)的CH2Cl2(150mL)溶液中加入叔丁基保护的谷氨酸9(3当量)和DIPEA(3.0mL)，得到叔丁基保护的谷氨酸的异氰酸酯10；随后在混合溶液中加入烯丙氧基羰基保护的赖氨酸(该氨基酸的氨基被2-氯-三苯甲基树脂(Merck，Darmstadt，德国)固定化的，可于市场购得)并在室温下搅拌反应16小时，得到产物11；将2-氯-三苯甲基树脂滤出，烯丙氧基羰基保护基团在树脂上被裂解，然后使用芴基甲氧基羰基(Fmoc)保护的6-氨基己酸(Sigma-Aldrich，德国)进行氨基与己酸的偶联，得到产物12，在CH2Cl2中用30％的1,1,1,3,3,3-六氟异丙醇将产物12从树脂上裂解下来，再通过Chromolith RP-18e柱(100×10mm；Merck，Darmstadt，德国)进行纯化，用溶剂A(由0.1％TFA水溶液组成)和溶剂B(0.1％TFA的乙腈)进行梯度洗脱，从0％的B开始，6分钟内升至60％的B，然后1分钟增加至100％的B，流速为6mL/min，得到产物13。
Figure BDA0001924802980000141
在2.4当量DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)的DMF(N,N-二甲基甲酰胺)溶液中，双活化的(HBED-CC)TFP2与2.4当量的叔丁基保护的谷氨酸-脲-赖氨酸反应；HPLC纯化后，使用TFA将产物13水解，反应1小时后，混合物经过HPLC纯化，得到L3，其结构如下，产率为29％；
Figure BDA0001924802980000151
通过分析型HPLC分析其纯度＞98％，质谱确定其分子量，计算值为1361.6，实际值为1361.6；
(2)[99mTc][Tc(CO)3(H2O)3]+中间体溶液的制备
将4mg的Na2CO3，5.6mg的NaBH4和20mg的酒石酸钾钠溶解在1mL生理盐水中，通CO气体15分钟，然后加入适量的[99mTc]NaTcO4的生理盐水溶液，将混合物在80℃下反应30分钟，冷却至室温后，将溶液用0.05mol/L的HCl，酸化至pH＝7-8，得到[99mTc][Tc(CO)3(H2O)3]+中间体溶液；
(3)[99mTc]Tc(CO)3-L3配合物的制备
向步骤(2)制备的[99mTc][Tc(CO)3(H2O)3]+溶液中加入1mg的步骤(1)制备的L3(溶解在1ml的0.05M，pH＝5的醋酸钠溶液中)，将反应混合物在95℃加热30分钟，得到[99mTc]Tc(CO)3-L3配合物，其可能的结构如下：
Figure BDA0001924802980000161
如图2所示，是本发明实施例2制备的[99mTc]Tc(CO)3-L3的放射性液相色谱分析图，分析结果表明：产品仅存在一种结构，保留时间为13.7分钟；产品放射化学纯度大于95％。
实施例3
Re(CO)3-L2配合物的制备
将10ml五羰基溴化铼(80mg，0.2mmol)的水溶液在105℃下回流24小时，然后将实施例1中的L2(30mg，0.038mmol)加入到含有Re(CO)3(H2O)3Br中间体的上述反应溶液(2mL)中，将混合物用0.1N HCl酸化至pH＝5，并在95℃下加热3小时，得到Re(CO)3-L2配合物；其可能结构如下，如图3所示，是本发明实施例3制备的Re(CO)3-L2的紫外液相色谱分析图。分析结果表明：产品仅存在一种结构，分裂峰的存在说明配合物结构中存在手性异构体。
Figure BDA0001924802980000162
实施例4
Re(CO)3-L3配合物的制备
将10ml五羰基溴化铼(80mg，0.2mmol)的水溶液在105℃下回流24小时，然后将实施2例中的L3(50mg，0.038mmol)加入到含有Re(CO)3(H2O)3Br中间体的上述反应溶液(2mL)中，将混合物用0.1N的HCl酸化至pH＝5，并在95℃下加热3小时，得到Re(CO)3-L3配合物；其可能结构如下：如图4所示，是本发明实施例4制备的Re(CO)3-L3配合物的紫外液相色谱分析图。
Figure BDA0001924802980000171
实施例5
[99mTc]Tc(CO)3-L4配合物的制备
(1)L4的合成
1)BN肽的合成
在Rink酰胺即4-甲基-二苯甲基胺树脂(200-400目)上用标准Fmoc-肽化学方法合成的BN肽(H2N(氨基)-PEG2(二聚乙二醇)-[D-Tyr6，βAla11，Thi13，Nle14]BN)
对于氨基酸(D-Tyr6，βAla11，Thi13，Nle14)的偶联，采用以下通式进行，使用氨基酸/O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)/DIPEA(4.0：3.9：4.0当量，30分钟，室温反应)，最后加入Fmoc(芴甲氧羰基)-8-氨基-3,6-二氧杂辛酸，进行上述相同的操作，之后使用50％的哌啶和DMF对上述产物进行脱保护，干燥树脂，用TFA/TIPS/H2O(95：2.5：2.5，v/v/v)的混合物裂解肽，用乙醚重结晶，用半制备型HPLC纯化(保留时间：5.9min，8-60的B％10min，流速6mL/min)，得到BN肽(总收率42％，0.95当量，0.023mmol，29.5mg)；产品用质谱鉴定：m/z 1285.6[M+H]+；C61H85N15O14S；计算值：1284.5。
2)谷氨酸-脲-赖氨酸的合成
谷氨酸-脲-赖氨酸的合成路线如下图所示；
叔丁基保护的谷氨酸14(3当量)与三光气(1当量，1mmol)和DIPEA(3.0mL)在CH2Cl2(150mL)中反应得到谷氨酸的异氰酸酯15；谷氨酸的异氰酸酯15与树脂(2-氯-三苯甲基树脂，0.540g，0.9mmol)在温和搅拌下(16小时，室温)用3.0mmol的Fmoc-Lys(Alloc)-OH固定化，得到产物16；然后，在室温条件下通过与Pd(PPh3)(7.2mM)和吗啉(1.5mM)两次反应，使其中的烯丙氧基羰基保护基团裂解，得到产物17；将溶剂变为DMF，并用1％DIPEA的DMF溶液和二乙基二硫代氨基甲酸钠三水合物溶液(10mL，0.07M)洗涤树脂；然后，用TFA/TIPS/H2O(95：2.5：2.5，v/v/v)裂解产物17，随后用RP-HPLC以下列梯度纯化：A-B，0-60％B持续6分钟，然后100％B持续1分钟(A是0.1％TFA的H2O溶液，B是0.1％TFA的CH3CN溶液；保留时间为：6.2分钟；流速为6mL/min)；最终得到产物18(谷氨酸-脲-赖氨酸)，总收率为30％，质谱：m/z320.1[M+H]+；C12H21N3O7；计算值：319.3；
Figure BDA0001924802980000181
3)双活化的(HBED-CC)TFP2的合成
与实施例2中的相同；
将1倍当量BD肽和0.91当量的双活化的(HBED-CC)TFP2，在1.0ml的溶解有2倍当量的DIPEA(0.044mmol)的DMF中反应，得到一边被BN肽取代的HBED-CCTFP-酯，再将该酯与过量的谷氨酸-脲-赖氨酸18(10当量，16小时，室温)反应，得到Fe保护的目标配体L4(HBED-CC螯合剂)，之后通过半制备HPLC分离铁络合物，为了从相应的HBED-CC螯合剂中除去铁，遵循以下程序：1)将Fe保护的目标配体L4捕集在固相萃取柱上(C-18，Classic ShortWAT051910，美国Waters公司)；2)将固相萃取柱用1M盐酸(2.0mL，美国Waters公司)洗涤，然后用H2O(2mL，超纯，美国Waters公司)洗涤以除去铁；3)用70:30(v/v，5.0mL)的乙腈/水溶液从柱上洗脱，最终得到配体L4，其结构如下所示：
Figure BDA0001924802980000191
通过质谱鉴定化合物：m/z：2100.5[M+H]+；C99H134N20O29S，计算值：2100.3；
(2)[99mTc][Tc(CO)3(H2O)3]+中间体溶液的制备
将4mg的Na2CO3，5.6mg的NaBH4和20mg的酒石酸钾钠溶解在1mL生理盐水中，通CO气体15分钟，然后加入适量的[99mTc]NaTcO4的生理盐水溶液，将混合物在80℃下反应30分钟，冷却至室温后，将溶液用0.05mol/L的HCl，酸化至pH＝7-8，得到[99mTc][Tc(CO)3(H2O)3]+中间体溶液；
(3)[99mTc]Tc(CO)3-L4配合物的制备
向步骤(2)制备的[99mTc][Tc(CO)3(H2O)3]+溶液中加入1mg的L4(溶解在1ml的0.05M，pH＝5的醋酸钠溶液中)，将反应混合物在95℃加热30分钟，得到[99mTc]Tc(CO)3-L4配合物，其可能的结构如下：
Figure BDA0001924802980000192
其中，
Figure BDA0001924802980000193
如图5所示，是本发明实施例5制备的[99mTc]Tc(CO)3-L4配合物的放射性液相色谱分析图，产品放射化学纯度大于95％。
实施例6
[99mTc]Tc(CO)3-L1配合物的制备：
(1)配体L1的合成
将化合物7(433.8mg，0.673mmol)溶解在10mL TFA中的溶液中，在室温下搅拌4小时，减压除去溶剂，通过制备型HPLC纯化得到产品1(L1)，产率为59.8％；
1H NMR(400MHz，D2O)δ：7.17-7.14(m，4H，J＝1.2Hz)，7.09(d，2H，J＝4Hz)，4.27(s,4H)，3.78(s,4H)，3.61-3.55(m，4H，J＝2.4)2.76(t，4H，J＝1.6)，2.56(t，4H，J＝1.6)，HRMS质谱分析C26H32N2O10：[M+H]+，m/z：533.2计算值为533.2；
(2)[99mTc][Tc(CO)3(H2O)3]+中间体溶液的制备
将4mg的Na2CO3，5.6mg的NaBH4和20mg的酒石酸钾钠溶解在1mL生理盐水中，通CO气体15分钟，然后加入适量的[99mTc]NaTcO4的生理盐水溶液，将混合物在80℃下反应30分钟，冷却至室温后，将溶液用0.05mol/L的HCl，酸化至pH＝7-8，得到[99mTc][Tc(CO)3(H2O)3]+中间体溶液；
(3)[99mTc]Tc(CO)3-L1配合物的制备
向步骤(2)制备的[99mTc][Tc(CO)3(H2O)3]+溶液中加入1mg的步骤(1)制备的L1(溶解在1ml的0.05M，pH＝5的醋酸钠溶液中)，将反应混合物在95℃加热30分钟，得到[99mTc]Tc(CO)3-L1配合物。
如图6所示，是本发明实施例6制备的[99mTc]Tc(CO)3-L1配合物的放射性液相色谱分析图，分析结果表明产品存在两种结构(每种结构对应一组峰)，分别对应两个保留时间(12.0分钟和13.2分钟)。两个组分的峰为分裂峰，说明配合物结构中存在手性异构体。
实施例7
[99mTc]Tc(CO)3-PSMA-11配合物的制备：
(1)[99mTc][Tc(CO)3(H2O)3]+中间体溶液的制备
将4mg的Na2CO3，5.6mg的NaBH4和20mg的酒石酸钾钠溶解在1mL生理盐水中，通CO气体15分钟，然后加入适量的[99mTc]NaTcO4的生理盐水溶液，将混合物在80℃下反应30分钟，冷却至室温后，将溶液用0.05mol/L的HCl，酸化至pH＝7-8，得到[99mTc][Tc(CO)3(H2O)3]+中间体溶液；
(2)[99mTc]Tc(CO)3-PSMA-11配合物的制备
向步骤(1)制备的[99mTc][Tc(CO)3(H2O)3]+溶液中加入1mg的PSMA-11(谷氨酸-脲-赖氨酸，购自德国ABXGmbh公司，货号：9919)(溶解在1ml的0.05M，pH＝5的醋酸钠溶液中)，将反应混合物在95℃加热30分钟，得到[99mTc]Tc(CO)3-PSMA-11配合物。
如图7所示，是本发明实施例7制备的[99mTc]Tc(CO)3-PSMA-11配合物的放射性液相色谱分析图，分析结果出现多组峰提示产物存在多种异构体。
本发明人前期试图使用不同类型锝核心TcO3+标记HBED-CC，未得到理想结果，主要原因在于，这些锝核心为了和配体形成稳定的配合物需要4-5个配位原子，而HBED-CC在不产生较大分子张力的情况下很难提供4-5个空间上接近的配位原子参与配位；此外，标记时金属还原剂的使用也是一个制约因素；例如，锝氧核心的形成需要使用氯化亚锡作为还原剂，而研究发现，亚锡原子可以和HBED-CC形成稳定络合物，这便抑制了配体与锝核心的配位。
经过实验，本发明人意外发现，可以采用羰基锝标记HBED-CC，分析其原因可能在于：1.反应中使用的还原剂是非金属还原剂硼氢化钠；2.HBED-CC有多个可参与配位的N、O原子，它只需要提供2-3个配位位点就可以和羰基锝形成稳定的配合物，HBED-CC较大的分子结构不会对配位产生大的空间位阻，因此，实现这一配位反应不需要较高的活化能；同时，正是由于HBED-CC有较大的分子结构，当靶向基团(小分子或多肽)通过酰胺键和配体偶联时，靶向基团可以保持很大的空间自由度，而不会受到与锝核心配位的限制，从而减弱配位对靶点的亲和性的影响。
本发明人发现，由于HBED-CC的分子结构较为复杂，其分子结构中有多个可供羰基锝进行配位的位点，这些位点参与配位的难易程度很大程度受到反应溶液酸碱性等因素的影响，因此，反应条件的控制对反应的产物有决定性的影响。
而金属镓与HBED-CC的配位常数很高(38.5)，在常温下即可形成十分稳定的配合物。这正是相较于镓-68而言，采用锝-99m对HBED-CC进行标记的难点所在。
本发明人在实验的初期阶段，使用含HBED-CC双功能连接剂的模型化合物(L1)与羰基锝进行配位，发现产物的HPLC分析结果存在多峰，即产物存在配位异构体；而不同结构的药物在体内的药效、代谢等性质也会有一定差异，这在放射性药物的评价过程中需要一一研究。
本发明人选用带有取代基的HBED-CC衍生物PSMA-11进行羰基锝标记，实验结果发现，产物的HPLC分析结果存在4至5个多峰。综合以上实验结果，本发明人分析，由于HBED-CC具有多处可供羰基锝进行配位的位点，因此，其与羰基锝配位得到的产物非单一结构。
为了得到结构较为单一的产物，本发明人设计并合成了R1和R2均非-OH取代的配体L2、L3和L4，通过优化实验条件：改变反应溶液的pH、反应温度和标记前体量，最终产物的HPLC分析谱图中显示单一峰，因此其结构更为清楚，这更符合放射性药物的设计要求。

Claims (3)

1.一种与羰基金属核心配位的双功能连接剂的配合物，其结构式如下：
Figure FDA0002790970140000011
或者
Figure FDA0002790970140000012
或者
Figure FDA0002790970140000013
或者
Figure FDA0002790970140000021
或者
Figure FDA0002790970140000022
其中，
Figure FDA0002790970140000023
2.权利要求1所述羰基锝核心标记的双功能连接剂的配合物的制备方法，其步骤如下：
(1)含有取代基团的N，N'-双[2-羟基-5-(羧乙基)苄基]乙二胺-N，N'-二乙酸的制备
在3-(4-羟基苯基)丙酸的甲醇溶液中加入BF3·Et2O，在室温下搅拌后，除去溶剂，通过快速色谱进行纯化，得到甲基化产物3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯；
在3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯的乙腈溶液中加入MgCl2，多聚甲醛和三乙胺，将混合物加热回流，用水稀释，然后用盐酸酸化，用乙醚萃取，然后将有机层用MgSO4干燥并过滤，浓缩滤液，并通过快速色谱纯化残余物，得到3-(3-甲酰基-4-羟基苯基)丙酸甲酯；
将乙二胺在室温下加入到溶解在MeOH中的3-(3-甲酰基-4-羟基苯基)丙酸甲酯，50℃搅拌过夜，将缩合反应得到的二席夫碱在冰浴中冷却，分批加入NaBH4，并于在室温下搅拌过夜，混合物利用乙酸乙酯萃取，将有机层用MgSO4干燥、过滤，浓缩滤液，得到的残余物通过快速色谱纯化得到3,3'-(((乙烷-1,2-二基双(氮杂二基))双-二甲基(亚甲基))二(4-羟基-3,1-亚苯基))二丙酸酯；
在3,3'-(((乙烷-1,2-二基双(氮杂二基))双-二甲基(亚甲基))二(4-羟基-3,1-亚苯基))二丙酸酯的乙腈溶液中加入溴乙酸叔丁酯和Na2CO3，然后将混合物在60℃加热，过夜，冷却至室温并过滤，浓缩滤液，通过快速色谱纯化残余物得到3,3'-(((2,2,13,13-四甲基-4,11-二氧代-3,12-)二甲基二氧杂-6,9-双氮杂十四烷-6,9-二基)二(亚甲基))二(4-羟基-3,1-亚苯基))二丙酸酯；
3,3'-(((2,2,13,13-四甲基-4,11-二氧代-3,12-)二甲基二氧杂-6,9-双氮杂十四烷-6,9-二基)二(亚甲基))二(4-羟基-3,1-亚苯基))二丙酸酯的甲醇/氢氧化钠(1N)(1/1)溶液在室温下搅拌，脱去甲基，然后将盐酸加入到反应混合物中调节pH＝4-5，用EtOAc萃取所得混合物，然后将有机层用MgSO4干燥并过滤，浓缩滤液，得到残余物通过快速色谱纯化，得到3,3'-(((2,2,13,13四甲基-4,11-二氧代-3,12-二氧杂-6,9-双氮杂十四烷-6,9-二基)二(亚甲基))二(4-羟基-3,1-亚苯基))二丙酸酯；
然后，通过3,3'-(((2,2,13,13四甲基-4,11-二氧代-3,12-二氧杂-6,9-双氮杂十四烷-6,9-二基)二(亚甲基))二(4-羟基-3,1-亚苯基))二丙酸酯分别制备含有取代基团的N，N'-双[2-羟基-5-(羧乙基)苄基]乙二胺-N，N'-二乙酸；
(2)[99mTc][Tc(CO)3(H2O)3]+中间体溶液的制备
将反应比的Na2CO3，NaBH4和酒石酸钾钠溶解在盐水中，通CO气体，然后加入适量的[99mTc]NaTcO4的生理盐水溶液，将混合物在60-90℃下反应，冷却至室温后，将溶液酸化至pH＝7-8，得到[99mTc][Tc(CO)3(H2O)3]+中间体溶液；
(3)含有取代基团的N，N'-双[2-羟基-5-(羧乙基)苄基]乙二胺-N，N'-二乙酸的羰基锝核标记配合物的制备
向步骤(2)中制备的[99mTc][Tc(CO)3(H2O)3]+中间体溶液中分别加入适量的步骤(1)制备的含有取代基团的N，N'-双[2-羟基-5-(羧乙基)苄基]乙二胺-N，N'-二乙酸，将反应混合物加热，得到含有取代基团的N，N'-双[2-羟基-5-(羧乙基)苄基]乙二胺-N，N'-二乙酸的羰基锝核标记配合物；
所述步骤(1)中所述含有取代基团的N，N'-双[2-羟基-5-(羧乙基)苄基]乙二胺-N，N'-二乙酸的结构如下：
Figure FDA0002790970140000041
所述
Figure FDA0002790970140000042
或者，所述
Figure FDA0002790970140000043
或者，所述
Figure FDA0002790970140000044
Figure FDA0002790970140000045
3.权利要求1所述羰基铼核心标记的双功能连接剂的配合物的制备方法，其步骤如下：
(1)含有取代基团的N，N'-双[2-羟基-5-(羧乙基)苄基]乙二胺-N，N'-二乙酸的制备
在3-(4-羟基苯基)丙酸的甲醇溶液中加入BF3·Et2O，在室温下搅拌后，除去溶剂，通过快速色谱进行纯化，得到甲基化产物3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯；
在3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯的乙腈溶液中加入MgCl2，多聚甲醛和三乙胺，将混合物加热回流，用水稀释，然后用盐酸酸化，用乙醚萃取，然后将有机层用MgSO4干燥并过滤，浓缩滤液，并通过快速色谱纯化残余物，得到3-(3-甲酰基-4-羟基苯基)丙酸甲酯；
将乙二胺在室温下加入到溶解在MeOH中的3-(3-甲酰基-4-羟基苯基)丙酸甲酯，50℃搅拌过夜，将缩合反应得到的二席夫碱在冰浴中冷却，分批加入NaBH4，并于在室温下搅拌过夜，混合物利用乙酸乙酯萃取，将有机层用MgSO4干燥、过滤，浓缩滤液，得到的残余物通过快速色谱纯化得到3,3'-(((乙烷-1,2-二基双(氮杂二基))双-二甲基(亚甲基))二(4-羟基-3,1-亚苯基))二丙酸酯；
在3,3'-(((乙烷-1,2-二基双(氮杂二基))双-二甲基(亚甲基))二(4-羟基-3,1-亚苯基))二丙酸酯的乙腈溶液中加入溴乙酸叔丁酯和Na2CO3，然后将混合物在60℃加热，过夜，冷却至室温并过滤，浓缩滤液，通过快速色谱纯化残余物得到3,3'-(((2,2,13,13-四甲基-4,11-二氧代-3,12-)二甲基二氧杂-6,9-双氮杂十四烷-6,9-二基)二(亚甲基))二(4-羟基-3,1-亚苯基))二丙酸酯；
3,3'-(((2,2,13,13-四甲基-4,11-二氧代-3,12-)二甲基二氧杂-6,9-双氮杂十四烷-6,9-二基)二(亚甲基))二(4-羟基-3,1-亚苯基))二丙酸酯的甲醇/氢氧化钠(1N)(1/1)溶液在室温下搅拌，脱去甲基，然后将盐酸加入到反应混合物中调节pH＝4-5，用EtOAc萃取所得混合物，然后将有机层用MgSO4干燥并过滤，浓缩滤液，得到残余物通过快速色谱纯化，得到3,3'-(((2,2,13,13四甲基-4,11-二氧代-3,12-二氧杂-6,9-双氮杂十四烷-6,9-二基)二(亚甲基))二(4-羟基-3,1-亚苯基))二丙酸酯；
然后，通过3,3'-(((2,2,13,13四甲基-4,11-二氧代-3,12-二氧杂-6,9-双氮杂十四烷-6,9-二基)二(亚甲基))二(4-羟基-3,1-亚苯基))二丙酸酯分别制备含有取代基团的N，N'-双[2-羟基-5-(羧乙基)苄基]乙二胺-N，N'-二乙酸；
(2)将五羰基溴化铼的水溶液下回流，然后将步骤(1)制备的含有取代基团的N，N'-双[2-羟基-5-(羧乙基)苄基]乙二胺-N，N'-二乙酸加入到含有Re(CO)3(H2O)3Br中间体的反应溶液中，将混合物酸化至pH＝4-6，加热，得到含有取代基团的N，N'-双[2-羟基-5-(羧乙基)苄基]乙二胺-N，N'-二乙酸的羰基铼核心标记配合物；
所述步骤(1)中所述含有取代基团的N，N'-双[2-羟基-5-(羧乙基)苄基]乙二胺-N，N'-二乙酸的结构如下：
Figure FDA0002790970140000061
所述
Figure FDA0002790970140000062
或者，所述
Figure FDA0002790970140000063
或者，
Figure FDA0002790970140000064
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