CN109400552A - 一种2-硝基-1，3-二[（四氢-3-呋喃）甲基]胍的合成制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种2‑硝基‑1，3‑二[(四氢‑3‑呋喃)甲基]胍的合成制备方法，具体涉及化学合成技术领域，将(四氢‑3‑呋喃)甲胺和O‑甲基‑N‑硝基异脲在饱和氯化钠水溶液中反应，最后将所得的油状产物进行纯化，通过制备型高效液相分离纯化，得到2‑硝基‑1，3‑二[(四氢‑3‑呋喃)甲基]胍的纯物质。本发明经过HPLC‑MS及1H NMR和13C NMR的确认，纯度约为99.0％，从而可以应用于GLP报告中相关杂质的定性定量且经济可行，操作简单，通用性较强，产率较高。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种2-硝基-1，3-二[(四氢-3-呋喃)甲基]胍的合成制备方法。
背景技术
2-硝基-1，3-二[(四氢-3-呋喃)甲基]胍，全称为2-nitro-1,3-bis((tetrahydrofuran-3-yl)methyl)guanidine，是呋虫胺原药中含有的与其结构相似的杂质。其化学架构见结构式1。
结构式1：
呋虫胺(Dinotefuran)为日本三井公司研发的新一代结构上含有四氢呋喃环的烟碱类杀虫剂，使用后经触杀、胃毒和植物根茎叶部迅速吸收，主要作用于昆虫神经结合部后膜，阻断昆虫正常的神经传递，通过与乙酰胆碱受体结合使昆虫异常兴奋，从而造成昆虫全身痉挛、麻痹而死，以此作用来除去水稻、果蔬中的昆虫。该产品于1993年在日本正式注册登记，在2013年在我国登记，国内厂家将其制成可溶粒剂、可湿性粉剂进行销售。在农药出口登记和国际贸易中，各国政府对农药原药和制剂中杂质的种类和含量尤其关注。目前已有文献通过高效液相色谱法和液质联用的方法对呋虫胺原药进行定性定量的研究，而对呋虫胺中杂质2-硝基-1，3-二[(四氢-3-呋喃)甲基]胍的研究较少，尤其是其合成或制备过程，至今未有报道。
因此急需一种能够解决现有问题的2-硝基-1，3-二[(四氢-3-呋喃)甲基]胍的合成制备方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种2-硝基-1，3-二[(四氢-3-呋喃)甲基]胍的合成制备方法，可以得到2-硝基-1，3-二[(四氢-3-呋喃)甲基]胍的纯物质，从而可以应用于呋虫胺中杂质的精确定量。
本发明提供了如下的技术方案：
一种2-硝基-1，3-二[(四氢-3-呋喃)甲基]胍的合成制备方法，将(四氢-3-呋喃)甲胺和O-甲基-N-硝基异脲在饱和氯化钠水溶液中反应，最后将所得的油状产物进行纯化，通过制备型高效液相分离纯化，得到2-硝基-1，3-二[(四氢-3-呋喃)甲基]胍的纯物质，合成路线如下：
优选的，具体步骤如下：
1)将(四氢-3-呋喃)甲胺加入饱和氯化钠水溶液中，不断搅拌使其完全溶解；
2)溶解完全后零下10摄氏度条件下冰盐浴一段时间；
3)缓慢滴加O-甲基-N-硝基异脲的饱和氯化钠水溶液，冰盐浴零下10摄氏度条件下反应一段时间；
4)低温反应完后，升温至70摄氏度反应一段时间；
5)TLC跟踪，LCMS检测反应，反应结束后向体系中滴加浓盐酸调至PH小于4；
6)反应结束后，降温冷却、浓缩、干燥，使用100-200目硅胶柱层析除去盐类物质，通过制备高效液相分离，得到无色透明油状2-硝基-1，3-二[(四氢-3-呋喃)甲基]胍。
优选的，(四氢-3-呋喃)甲胺：O-甲基-N-硝基异脲的摩尔比为2.5：1。
优选的，步骤3)中滴加O-甲基-N-硝基异脲的饱和氯化钠水溶液过程中要求在冰盐浴条件下且不断地进行搅拌。
优选的，步骤2)中零下10摄氏度条件下冰盐浴30分钟，步骤3)中冰盐浴零下10摄氏度条件下反应2小时，步骤4)中升温至70摄氏度反应16小时。
优选的，步骤5)中滴加的浓盐酸的浓度为36.5％。
优选的，步骤6)中，柱层析展开剂采用石油醚和乙酸乙酯，比例为8：1，最后浓缩制备，高效液相色谱的流动相为甲醇-水，梯度洗脱，接收产品馏分，即得2-硝基-1，3-二[(四氢-3-呋喃)甲基]胍。
本发明的有益效果是：
1、采用(四氢-3-呋喃)甲胺为起始原料，在饱和氯化钠水溶液和O-甲基-N-硝基异脲的存在下进行一步反应，终产物经过浓缩、柱层析和高效液相制备色谱制得2-硝基-1，3-二[(四氢-3-呋喃)甲基]胍纯物质，经过HPLC-MS及1H NMR和13C NMR的确认，纯度约为99.0％，从而可以应用于GLP报告中相关杂质的定性定量。
2、2-硝基-1，3-二[(四氢-3-呋喃)甲基]胍的纯物质产率较高约为70％，经济可行，操作简单，通用型强。
附图说明
附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。在附图中：
图1为2-硝基-1，3-二[(四氢-3-呋喃)甲基]胍的1H NMR图谱；
图2为2-硝基-1，3-二[(四氢-3-呋喃)甲基]胍的13C NMR图谱；
图3为2-硝基-1，3-二[(四氢-3-呋喃)甲基]胍的Mass图谱；
图4为2-硝基-1，3-二[(四氢-3-呋喃)甲基]胍的高效液相色谱图谱。
具体实施方式
实施例1
取一250mL三口瓶，加入150mL饱和氯化钠水溶液，加入5.0g A(四氢-3-呋喃)甲胺不断搅拌使其完全溶解，溶解完全后零下10摄氏度条件下冰盐浴30分钟。
将恒压滴液漏斗中2.63g O-甲基-N-硝基异脲的饱和氯化钠水溶液滴加到混合液中，约30分钟之内滴加完毕，在零下10摄氏度条件下维持2h后升温至70摄氏度回流反应16h。
保持TLC跟踪，LCMS监测反应，反应结束后向体系中滴加36.5％浓盐酸调至PH小于4，冷却至室温，浓缩反应液，干燥，使用100-200目硅胶柱层析除去盐类物质。用高效制备色谱进行纯化分离，流动相为甲醇-水，梯度洗脱，接收产品馏分，即得终产品2-硝基-1，3-二[(四氢-3-呋喃)甲基]胍2.62g，收率70％。
实施例2
结构确证：
核磁氢谱(BRUKER AV-400型核磁共振仪，CDCl3)
1H-NMR：δppm 3.88[CH2(5)and CH2(16),dd,J＝13.6,8.0Hz,2H)],3.76-3.67[CH2(2),CH2(5),CH2(14)and CH2(16),m,4H)],3.58[CH2(2)and CH2(14),dd,J＝8.8,4.0Hz,2H)],3.28[CH2(6)and CH2(10),brs,4H)],2.57[CH(4)and CH(11),m,2H)],2.12-2.04[CH2(3)and CH2(13),m,2H)],1.66-1.58[CH2(3)and CH2(13),m,2H)].
核磁碳谱(BRUKER AV-400型核磁共振仪，CDCl3)
13C-NMR：δppm 158.18,70.98,67.64,44.70,38.37,29.68。
质谱(Waters ZQ2000,溶剂甲醇，ESI(+)70V)
273.1[M+H]+,294.9[M+Na]+。从质谱ESI(+)结果[M+H]+的m/z为273.1，可以推测样品分子量为272.1，与C11H20N4O4理论分子量相符，符合偶氮原子偶分子量的氮规则。
以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种2-硝基-1，3-二[(四氢-3-呋喃)甲基]胍的合成制备方法，其特征在于，将(四氢-3-呋喃)甲胺和O-甲基-N-硝基异脲在饱和氯化钠水溶液中反应，最后将所得的油状产物进行纯化，通过制备型高效液相分离纯化，得到2-硝基-1，3-二[(四氢-3-呋喃)甲基]胍的纯物质，合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的2-硝基-1，3-二[(四氢-3-呋喃)甲基]胍的合成制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
1)将(四氢-3-呋喃)甲胺加入饱和氯化钠水溶液中，不断搅拌使其完全溶解；
2)溶解完全后零下10摄氏度条件下冰盐浴一段时间；
3)缓慢滴加O-甲基-N-硝基异脲的饱和氯化钠水溶液，冰盐浴零下10摄氏度条件下反应一段时间；
4)低温反应完后，升温至70摄氏度反应一段时间；
5)TLC跟踪，LCMS检测反应，反应结束后向体系中滴加浓盐酸调至PH小于4；
6)反应结束后，降温冷却、浓缩、干燥，使用100-200目硅胶柱层析除去盐类物质，通过制备高效液相分离，得到无色透明油状2-硝基-1，3-二[(四氢-3-呋喃)甲基]胍。
3.根据权利要求2所述的2-硝基-1，3-二[(四氢-3-呋喃)甲基]胍的合成制备方法，其特征在于，(四氢-3-呋喃)甲胺：O-甲基-N-硝基异脲的摩尔比为2.5：1。
4.根据权利要求2所述的2-硝基-1，3-二[(四氢-3-呋喃)甲基]胍的合成制备方法，其特征在于，步骤3)中滴加O-甲基-N-硝基异脲的饱和氯化钠水溶液过程中要求在冰盐浴条件下且不断地进行搅拌。
5.根据权利要求2所述的2-硝基-1，3-二[(四氢-3-呋喃)甲基]胍的合成制备方法，其特征在于，步骤2)中零下10摄氏度条件下冰盐浴30分钟，步骤3)中冰盐浴零下10摄氏度条件下反应2小时，步骤4)中升温至70摄氏度反应16小时。
6.根据权利要求2所述的2-硝基-1，3-二[(四氢-3-呋喃)甲基]胍的合成制备方法，其特征在于，步骤5)中滴加的浓盐酸的浓度为36.5％。
7.根据权利要求2所述的2-硝基-1，3-二[(四氢-3-呋喃)甲基]胍的合成制备方法，其特征在于，步骤6)中，柱层析展开剂采用石油醚和乙酸乙酯，比例为8：1，最后浓缩制备，高效液相色谱的流动相为甲醇-水，梯度洗脱，接收产品馏分，即得2-硝基-1，3-二[(四氢-3-呋喃)甲基]胍。
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