Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

CN109336829A - 含1,2,3-三氮唑结构的芳基甲酰胺类化合物及其用途 - Google Patents

含1,2,3-三氮唑结构的芳基甲酰胺类化合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN109336829A
CN109336829A CN201810932400.4A CN201810932400A CN109336829A CN 109336829 A CN109336829 A CN 109336829A CN 201810932400 A CN201810932400 A CN 201810932400A CN 109336829 A CN109336829 A CN 109336829A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
triazole
carboxamide
thiophene
triazol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201810932400.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109336829B (zh
Inventor
宫平
赵燕芳
陆宽
吴亚闯
武国东
蔡路德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenyang Pharmaceutical University
Original Assignee
Shenyang Pharmaceutical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shenyang Pharmaceutical University filed Critical Shenyang Pharmaceutical University
Publication of CN109336829A publication Critical patent/CN109336829A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109336829B publication Critical patent/CN109336829B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及通式Ⅰ所示的含1,2,3‑三氮唑结构的芳基甲酰胺类衍生物及它们药学上可接受的盐、水合物或前药及其制备方法。其中A环，取代基X、Ar、R、R1具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药在治疗中作为二氢乳清酸脱氢酶抑制剂的用途，特别是在治疗自身免疫紊乱如类风湿性关节炎、多发性硬化症以及在治疗癌症的药物中的用途。

Description

含1,2,3-三氮唑结构的芳基甲酰胺类化合物及其用途
技术领域
本发明涉及新颖的含1,2,3-三氮唑结构的芳基甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或其前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或其前药在治疗中用作为二氢乳清酸脱氢酶抑制剂的用途，特别是在治疗自身免疫紊乱，如类风湿性关节炎，多发性硬化症和治疗癌症紊乱的用途。
背景技术
二氢乳清酸脱氢酶是一种催化嘧啶核苷酸从头合成第四步反应的黄素依赖性线粒体酶。人类二氢乳清酸脱氢酶(HsDHODH)抑制剂可以阻断嘧啶核苷酸生物从头合成途径,阻止细胞进入DNA复制的S期,进而减少快速增殖的淋巴细胞及肿瘤细胞的增殖。因此,HsDHODH可作为癌症和类风湿性关节炎、红斑狼疮、牛皮癣及多发性硬化症等自身免疫性疾病药物的靶点。
二氢乳清酸脱氢酶抑制剂作为化疗试剂具有广泛的应用。最初研究作为抗癌剂。喹啉衍生物布喹那对L1210小鼠白血病展现出抗癌活性。另外，二氢乳清酸脱氢酶的抑制剂对治疗移植排斥、风湿性关节炎、牛皮癣和自身免疫性疾病是有前途的对象。来氟米特(Leflunomide)，一种经典的DHODH抑制剂，是一种合成的低分子量异恶唑类药物。目前，该药已在市场出售，用于治疗风湿性关节炎，同时，在评估下，也用于治疗炎症性肠病和慢性同种异体移植排斥。在有机体内，来氟米特很快转化成它的活性代谢物特立氟胺(Teriflunomide)，其通过还未完全理解的机理表现出它的抗炎、抗增殖和抑制免疫的作用。
本发明的主要目的在于提供可作为二氢乳清酸脱氢酶抑制剂的基于式I及相关结构的新型化合物。特别地，本发明涉及可抑制二氢乳清酸脱氢酶的新化合物，它们的制备方法和包含上述化合物的药物成分，以及它们用于治疗和预防疾病，尤其用于抑制二氢乳清酸脱氢酶可带来好处的疾病。式I及相类结构的化合物可用于治疗或预防的疾病包括但并不局限于自身免疫性和慢性炎症疾病，如系统性红斑狼疮，抗巨细胞病毒，慢性风湿性关节炎，多发性硬化症，炎性肠疾病，胆汁性肝硬化，克罗恩病，溃疡性结肠炎，过敏性皮炎和哮喘等。式I及相关结构的化合物也可用作化疗方案的一部分单独或结合本领域熟知的传统抗癌化合物治疗淋巴瘤、骨髓癌、肺癌、结肠癌、肝癌、白血病或甲状腺癌。本发明人在参考文献的基础上，设计并合成了一系列1,2,3-三氮唑取代的芳基甲酰胺类衍生物，经过药理活性筛选，表明本发明涉及的化合物对人二氢乳清酸脱氢酶具有显著的抑制活性。
发明内容
本发明涉及通式Ⅰ所示的苯甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，
其中，
A环为任意R取代的C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个N、O或S的杂原子；
X为O、S、NH；
Ar为C6-C10芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基，其中，所述杂芳基和杂环基可以含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选被1-3个相同或不同的R2取代；
R、R2独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、卤代、(C1-C6)烷基酰基、硝基、氰基、氨基、(C1-C6)烷基酰氨基或被单或二(C1-C6)烷基取代的氨基；
R1为H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)环烷基、(C1-C6)环烷基(C1-C6)烷基。
本发明优选涉及通式Ⅰ所示的苯甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，其中，
A优选为苯环、噻吩环、吡啶环、吡唑环；
X为O、S、NH；
Ar为C6-C10芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基，其中，所述杂芳基和杂环基可以含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选被1-3个相同或不同的R2取代；
R、R2独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、卤代、(C1-C6)烷基酰基、硝基、氰基、氨基、(C1-C6)烷基酰氨基或被单或二(C1-C6)烷基取代的氨基；
R1为H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)环烷基、(C1-C6)环烷基(C1-C6)烷基。
本发明优选涉及通式Ⅰ所示的苯甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，其中，
A优选为苯环、噻吩环、吡啶环、吡唑环；
X为O、S、NH；
Ar为苯基、吡啶基、吲哚基、苯并咪唑基、萘基并且Ar任选1-3个相同或不同的R2取代；
R、R2独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、卤代、(C1-C6)烷基酰基、硝基、氰基、氨基、(C1-C6)烷基酰氨基或被单或二(C1-C6)烷基取代的氨基；
R1为H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)环烷基、(C1-C6)环烷基(C1-C6)烷基。
本发明优选涉及通式Ⅰ所示的苯甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，其中，
A优选为苯环、噻吩环、吡啶环、吡唑环；
X为O、S、NH；
Ar为苯基、吡啶基、吲哚基、苯并咪唑基、萘基并且Ar任选1-3个相同或不同的R2取代；
R为H、氟、氯、溴、碘、甲氧基、三氟甲氧基、氨基、氰基；R2为H、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基；
R1为H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)环烷基、(C1-C6)环烷基(C1-C6)烷基。
本发明优选涉及通式Ⅰ所示的苯甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，其中，
A优选为苯环、噻吩环、吡啶环、吡唑环；
X为O、S、NH；
Ar为苯基、吡啶基、吲哚基、苯并咪唑基、萘基并且Ar任选1-3个相同或不同的R2取代；
R为H、氟、氯、溴、碘、甲氧基、三氟甲氧基、氨基、氰基；R2为H、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基；
R1为H、甲基、乙基、环丙基。
本发明优选通式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，例如以下化合物，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：
2-[4-(苯氧甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]苯甲酰胺
2-[4-[(4-氟苯氧基)甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]苯甲酰胺
2-[4-[(4-氯苯氧基)甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]苯甲酰胺
2-[4-[(4-溴苯氧基)甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]苯甲酰胺
3-[4-[(4-氟苯氧基)甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]噻吩-2-甲酰胺
3-[4-[(4-氯苯氧基)甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]噻吩-2-甲酰胺
3-[4-[(4-溴苯氧基甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]噻吩-2-甲酰胺
3-[4-[[4-(氰基)苯氧基]甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]噻吩-2-甲酰胺
3-[4-[[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]噻吩-2-甲酰胺
2-[4-[(4,6-二甲氧基嘧啶)氨基]甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]苯甲酰胺
2-[4-[2-(5-氟吡啶)氨基]甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]苯甲酰胺
2-[4-[(5-氯吡啶)氨基]甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]噻吩-2-甲酰胺
4-甲基-3-[4-[(4-溴苯氧基甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]噻吩-2-甲酰胺
4-甲基-3-[4-[(2-溴-4-氟苯氧基)甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]噻吩-2-甲酰胺
2-[4-[(3-氟苯氧基甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺
2-[4-[(3-三氟甲基苯氧基)甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺
2-[4-[(3,4-二氟苯氧基)甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺
3-[4-[(4-溴苯氧基甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]吡唑-4-甲酰胺
3-[4-[(3-三氟甲基苯氧基)甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]吡唑-4-甲酰胺
3-[4-[(4-萘-2-氧基)甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]吡唑-4-甲酰胺
而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中通式Ⅰ的芳基甲酰胺类衍生物可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式Ⅰ的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明可以含有上式Ⅰ的芳基甲酰类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物作为活性成份，与药学上可接受的赋形剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型，上述赋形剂是指可用于药学领域的稀释剂、辅助剂或载体。上述剂型是指临床上常用的注射剂、片剂、胶囊剂等。
本发明涉及的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、前药可作为唯一的免疫抑制药物单独使用，或者可以与现已上市的抗增生性药物联合使用，用于治疗和/预防免疫紊乱类疾病，如肿瘤、多发性硬化、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等。
通过二氢乳清酸脱氢酶活性测试发现，本发明化合物对人二氢乳清酸脱氢酶具有显著的抑制活性，表明化合物可用于与二氢乳清酸脱氢酶过表达或突变相关的疾病。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。
下面的合成路线(路线1)概括并描述了本发明的式Ⅰ衍生物的制备，所有的原料都是通过这些流程中描述的方式、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终衍生物都是通过这些流程中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些流程中应用的全部可变因数如权利要求中的定义。
本发明的式Ⅰ化合物，均可按照路线1的方法制备得到。
具体实施方式：
在以下的实施例中，描绘了制备部分所述化合物的方法。应了解，以下方法及所属领域的普通技术人员已知的其他方法均可以适用于本发明所述的所有化合物的制备。实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。
实施例1：2-[4-(苯氧甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]苯甲酰胺
步骤1 2-叠氮基苯甲酸(B-1)
向250ml三颈瓶中加入50ml水和18ml浓盐酸，将10g(7.3mmol)2-氨基苯甲酸分批加入三颈瓶中,控温至-5℃至0℃之间，将5.3g(7.6mmol)NaNO2溶于适量水中配成饱和溶液，缓慢的滴入反应液中，滴毕，控温反应20分钟左右。将5.3g(8.0mmol)NaN3溶于15ml水中，并将其倒入100g冰中，将反应液倒入NaN3的冰水溶液中，室温反应4h，抽滤，水洗滤饼，干燥得白色固体11.6g，收率为98％。
步骤2 2-叠氮基苯甲酰胺(C-1)
室温下，将2-叠氮基苯甲酸10g(61.3mmol)、分批量加入50ml氯化亚砜中，滴入1滴N,N-二甲基甲酰胺，回流反应2-3h，TLC检测反应完毕，蒸去氯化亚砜，冷却冰浴下向剩余物中滴入50ml氨水，滴毕，室温反应5-6h，抽滤，水洗滤饼，干燥得白色固体6.4g,收率为65％。
步骤3苯基炔丙基醚(D-1)
将苯酚2g(21mmol)、K2CO3 4.9g(42mmol)加入20ml乙腈中，室温反应30分钟后，滴入溴丙炔2ml(31mmol)，70℃反应3-4h，TLC检测反应完毕，蒸去乙腈，向剩余物中加20ml水，用20ml乙酸乙酯萃取水层三次，合并乙酸乙酯层，用20ml饱和食盐水洗乙酸乙酯层两次，蒸除部分乙酸乙酯，硅胶(200-300目)柱层析纯化(PE:EA＝20:1),得透明油状物2.2g，收率为79％。
步骤4 2-[4-(苯氧甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]苯甲酰胺(I，实施例1)
室温下，将0.2g(1.2mmol)2-叠氮基苯甲酰胺和0.21g(1.4mmol)苯基炔丙基醚加入tBuOH 3ml和H2O 3ml的混合溶液中，反应10min后，加入0.02g硫酸铜和0.05g Vc钠，室温反应4h，反应完毕，用乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，硅胶柱色谱纯化得黄色固体0.29g,收率为81％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH:8.51(s,1H),7.94(s,1H),7.67-7.58(m,4H),7.48(s,1H),7.38–7.29(m,2H),7.09(d,J＝7.9Hz,2H),6.97(t,J＝7.3Hz,1H),5.20(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δc:168.34,158.58,143.15,134.32,133.67,130.96,130.00,129.96,129.05,126.27,126.15,121.37,115.13,61.3.；ESI-MS m/z:295.1[M+H]+.
实施例2：2-[4-[(4-氟苯氧基)甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]苯甲酰胺
以中间体2-叠氮基苯甲酰胺以及4-氟苯基炔丙基醚为原料，根据实施例1的方法制备得到黄色固体0.28g，收率为73％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH:8.50(s,1H),7.93(s,1H),7.66–7.60(m,4H),7.48(s,1H),7.13(m,4H),5.18(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δc:168.36,158.35,154.92,143.04,134.32,133.66,130.99,130.00,129.07,126.32,126.17,116.58,116.35,62.02；ESI-MS m/z:335.3[M+Na]+.
实施例3：2-[4-[(4-氯苯氧基)甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]苯甲酰胺
以中间体2-叠氮基苯甲酰胺以及4-氯苯基炔丙基醚为原料，根据实施例1的方法制备得到黄色固体0.31g，收率为75％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH:8.52(s,1H),7.94(s,1H),7.68–7.59(m,4H),7.48(s,1H),7.37(d,J＝8.7Hz,2H),7.12(d,J＝8.7Hz,1H),5.21(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δc:168.31,157.41,142.80,134.30,133.66,130.96,129.99,129.74,129.05,126.40,126.17,125.09,117.01,61.74；ESI-MS m/z:329.2[M+H]+.
实施例4:2-[4-[(4-溴苯氧基)甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]苯甲酰胺
以中间体2-叠氮基苯甲酰胺以及4-溴苯基炔丙基醚为原料，根据实施例1的方法制备得到浅黄色固体0.38g，收率为83％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH:8.52(s,1H),7.94(s,1H),7.68-7.60(m,4H),7.51(s,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H),7.07(d,J＝8.8Hz,2H),5.21(s,2H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δc:168.31,157.86,142.79,134.30,133.66,132.63,130.97,129.99,129.05,126.42,126.17,117.55,112.82.；ESI-MS m/z:373.1[M+H]+.
实施例5:2-[4-[(4-硝基苯氧基)甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]苯甲酰胺
以中间体2-叠氮基苯甲酰胺以及4-硝基苯基炔丙基醚为原料，根据实施例1的方法制备得到浅黄色固体0.31g，收率为73％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH:8.57(s,1H),8.25(d,J＝8.9Hz,2H),7.94(s,1H),7.68–7.61(m,4H),7.48(s,1H),7.33(d,J＝9.0Hz,2H),5.40(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δc:168.29,163.80,142.18,141.60,134.29,133.69,131.01,130.07,129.09,126.79,126.36,126.23,115.86,62.26.；ESI-MS m/z:340.4[M+H]+.
实施例6:2-[4-[(4-氰基苯氧基)甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]苯甲酰胺
以中间体2-叠氮基苯甲酰胺以及4-氰基苯基炔丙基醚为原料，根据实施例1的方法制备得到白色固体0.29g，收率为76％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH:8.55(s,1H),7.94(s,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,2H),7.63(m,4H),7.48(s,1H),7.28(d,J＝8.8Hz,2H),5.34(s,5.34)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δc:168.29,161.99,142.34,134.70,134.30,133.68,130.99,130.04,129.08,126.70,126.22,119.57,116.33,103.69,61.81；ESI-MS m/z:318.4[M-H]-.
实施例7:2-[4-[[4-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]苯甲酰胺
以中间体2-叠氮基苯甲酰胺以及4-三氟甲基基苯基炔丙基醚为原料，根据实施例1的方法制备得到白色固体0.37g，收率为83％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH:8.57(s,1H),7.95(s,1H),7.70(d,J＝8.6Hz,2H),7.68–7.60(m,4H),7.49(s,1H),7.29(d,J＝8.6Hz,2H),5.33(s,2H).；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δc:168.30,161.39,142.59,134.30,133.68,131.00,130.06,129.09,127.51,127.47,127.43,127.40,126.63,126.22,115.74,61.72；ESI-MS m/z:363.4[M+H]+.
实施例8:2-[4-[[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]苯甲酰胺
以中间体2-叠氮基苯甲酰胺以及3-三氟甲基基苯基炔丙基醚为原料，根据实施例1的方法制备得到黄色固体0.36g，收率为81％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH:8.54(s,1H),7.95(s,1H),7.69–7.60(m,4H),7.57(t,1H),7.48(s,1H),7.43(s,1H),7.41(d,J＝7.9Hz,1H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H),5.32(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δc:168.16,158.70,142.51,134.15,133.51,131.07,130.83,129.85,128.91,126.35,126.02,126.01,119.35,119.35,117.80,111.74,61.69.；ESI-MSm/z:385.2[M+Na]+.
实施例9:2-[4-[(3,4-二氟苯氧基)甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]苯甲酰胺
以中间体2-叠氮基苯甲酰胺以及3,4-二氟苯基炔丙基醚为原料，根据实施例1的方法制备得到深黄色固体0.34g，收率为84％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH:8.52(s,1H),7.94(s,1H),7.61(m,4H),7.47(s,1H),7.39(m,1H),7.30–7.22(m,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),5.21(s,2H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δc:168.31,155.20,142.58,134.31,133.68,130.99,130.02,129.07,126.52,126.20,118.17,117.99,111.60,105.04,104.84,62.27.；ESI-MS m/z:331.1[M+H]+.
实施例10:2-[4-[(4-氟苯氧基)甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]-4,5-二氟苯甲酰胺
以中间体2-叠氮基-4,5-二氟苯甲酰胺以及4-氟苯基炔丙基醚为原料，根据实施例1的方法制备得到黄色固体0.29g，收率为83％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH:8.53(s,1H),8.01–7.91(m,2H),7.84–7.78(m,1H),7.60(s,1H),7.18–7.09(m,4H),5.19(s,2H).；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δc:166.16,154.90,154.88,143.13,131.09,131.07,126.63,118.44,118.25,116.61,116.53,116.46,116.23,61.96.；ESI-MS m/z:349.4[M+H]+.
实施例11:2-[4-[(4-溴苯氧基)甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]-4,5-二氟苯甲酰胺
以中间体2-叠氮基-4,5-二氟苯甲酰胺以及4-溴苯基炔丙基醚为原料，根据实施例1的方法制备得到黄色固体0.35g，收率为84％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH:8.53(s,1H),7.98(s,1H),7.95(dd,J＝10.8,7.2Hz,1H),7.81(dd,J＝10.2,8.6Hz,1H),7.59(s,1H),7.49(d,J＝8.9Hz,2H),7.07(d,J＝8.9Hz,2H),5.22(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δc:166.14,157.85,150.98,148.49,142.90,132.65,131.12,131.09,126.74,118.44,118.24,117.55,116.67,116.46,112.87,61.62；ESI-MS m/z:409.2[M+H]+.
实施例12:2-[4-[(3,4-二氟苯氧基)甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]-4,5-二氟苯甲酰胺
以中间体2-叠氮基-4,5-二氟苯甲酰胺以及4-氰基苯基炔丙基醚为原料，根据实施例1的方法制备得到黄色固体0.30g，收率为76％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH:8.54(s,1H),7.99(s,1H),7.97–7.92(m,1H),7.81(dd,J＝10.4,8.4Hz,1H),7.60(s,1H),7.39(dd,J＝19.8,9.4Hz,1H),7.25(m,1H),6.95–6.89(m,1H),5.22(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δc:166.14,155.19,155.11,151.03,148.66,142.68,131.13,131.08,126.83,118.35,118.09,116.58,111.63,111.56,104.93,62.19；ESI-MS m/z:367.1[M+H]+.
实施例13:2-[4-[(4-氰基苯氧基)甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]-4,5-二氟苯甲酰胺
以中间体2-叠氮基-4,5-二氟苯甲酰胺以及3,4-二氟苯基炔丙基醚为原料，根据实施例1的方法制备得到浅黄色固体0.29g，收率为82％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH:8.57(s,1H),8.00(s,1H),7.95(dd,J＝10.6,7.1Hz,1H),7.82(d,J＝8.6Hz,3H),7.60(s,1H),7.27(d,J＝8.6Hz,2H),5.33(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δc:166.12,161.94,142.45,134.71,131.13,131.05,127.04,119.55,118.46,118.26,116.71,116.51,116.32,103.73,61.72.；ESI-MS m/z:356.3[M+H]+.
实施例14:2-[4-[[4-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-H-1,2,3-三氮唑-1-基]-4,5-二氟苯甲酰胺
以中间体2-叠氮基-4,5-二氟苯甲酰胺以及4-三氟甲基苯基炔丙基醚为原料，根据实施例1的方法制备得到浅黄色固体0.30g，收率为76％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH:8.57(s,1H),7.99(s,1H),7.95(dd,J＝10.7,7.1Hz,1H),7.81(dd,J＝10.3,8.5Hz,1H),7.69(d,J＝8.7Hz,2H),7.60(s,1H),7.28(d,J＝8.7Hz,2H),5.32(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δc:166.13,161.37,142.66,131.14,131.11,131.05,127.48,127.44,127.40,126.88,120.29,118.35,116.59,115.74,61.67；ESI-MSm/z:397.1[M-H]-.
实施例15:2-[4-[(4-溴苯氧基)甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]-4,5-二甲氧基苯甲酰胺
以中间体2-叠氮基-4,5-二甲氧基苯甲酰胺以及4-溴苯基炔丙基醚为原料，根据实施例1的方法制备得到浅黄色固体0.43g，收率为81％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH:8.44(s,1H),7.74(s,1H),7.49(d,J＝8.9Hz,2H),7.34(s,1H),7.21(s,1H),7.15(s,1H),7.08(d,J＝8.9Hz,2H),5.20(s,2H),3.89(s,3H),3.84(s,3H).；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δc:167.75,157.93,150.13,149.19,142.39,132.64,127.93,126.95,125.62,117.54,112.80,111.86,110.37,61.77,56.59,56.46；ESI-MS m/z::433.2[M+H]+.
实施例16:2-[4-[(3,4-二氟苯氧基)甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]-4,5-二甲氧基苯甲酰胺
以中间体2-叠氮基-4,5-二甲氧基苯甲酰胺以及3,4-二氟苯基炔丙基醚为原料，根据实施例1的方法制备得到黄色固体0.26g，收率为75％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH:8.44(s,1H),7.74(s,1H),7.43–7.36(m,1H),7.34(s,1H),7.26(m,1H),7.22(s,1H),7.16(s,1H),6.93(m,1H),5.20(s,2H),3.89(s,3H),3.84(s,3H).；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δc:166.14,155.19,155.09,151.03,148.66,142.68,131.13,131.08,126.83,118.35,118.09,116.58,111.63,111.57,104.93,62.19.；ESI-MSm/z:3391.2[M+H]+.
实施例17:2-[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]-4,5-二甲氧基苯甲酰胺
以中间体2-叠氮基-4,5-二甲氧基苯甲酰胺以及4-三氟甲基苯基炔丙基醚为原料，根据实施例1的方法制备得到黄色固体0.29g，收率为78％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH:8.47(s,1H),7.75(s,1H),7.70(d,J＝8.7Hz,2H),7.35(s,1H),7.29(d,J＝8.7Hz,2H),7.22(s,1H),7.16(s,1H),5.31(s,2H),3.89(s,3H),3.84(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δc:167.75,161.44,150.13,149.20,127.91,127.51,127.47,127.43,127.39,127.08,125.61,115.72,111.85,110.38,61.81,56.59,56.44.；ESI-MS m/z:423.3[M+H]+.
实施例18:2-[4-[[(4-氟苯基)氨基]甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]苯甲酰胺
步骤1 4-氟苯基炔丙基胺(D-18)
将4-氟苯胺2g(21mmol)、K2CO3 4.9g(42mmol)加入20ml N,N-二甲基甲酰胺中，室温反应30分钟后，滴入溴丙炔2ml(31mmol)，室温反应过夜，TLC检测反应完毕，向剩余物中加20ml水，用20ml乙酸乙酯萃取水层三次，合并乙酸乙酯层，用20ml饱和食盐水洗乙酸乙酯层两次，蒸除部分乙酸乙酯，硅胶(200-300目)柱层析纯化(PE:EA＝20:1),得透明油状物1.6g，收率为68％。
以中间体2-叠氮基苯甲酰胺以及4-氟苯基炔丙基胺为原料，根据实施例1的方法制备得到浅黄色固体0.29g，收率为72％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH:8.23(s,1H),7.90(s,1H),7.64–7.54(m,4H),7.45(s,1H),6.93(t,J＝8.9Hz,2H),6.71–6.64(m,2H),6.03(t,J＝5.0Hz,1H),4.32(d,J＝5.0Hz,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δc:168.44,154.98,146.06,145.58,134.37,133.50,130.89,129.73,129.02,125.86,124.40,115.66,113.65,39.48；ESI-MS m/z:324.6[M+Na]+.
实施例19:2-[4-[[(4-氯苯基)氨基]甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]苯甲酰胺
以中间体2-叠氮基苯甲酰胺以及4-氯苯基炔丙基胺为原料，根据实施例1的方法制备得到黄色固体0.33g，收率为83％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH:8.25(s,1H),7.91(s,1H),7.69–7.55(m,4H),7.46(s,1H),7.11(d,J＝8.7Hz,2H),6.70(d,J＝8.7Hz,2H),6.34(t,J＝5.2Hz,1H),4.35(d,J＝5.6Hz,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δc:13C NMR(101MHz,DMSO)δ168.43,147.80,145.80,134.38,133.54,130.89,129.76,129.03,129.01,125.90,124.48,119.82,114.21,38.92；ESI-MS m/z:362.7[M+Cl]-.
实施例20:2-[4-[[(4-溴苯基)氨基]甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]苯甲酰胺
以中间体2-叠氮基苯甲酰胺以及4-溴苯基炔丙基胺为原料，根据实施例1的方法制备得到黄色固体0.38g，收率为78％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH:8.24(s,1H),7.90(s,1H),7.60(m,4H),7.45(s,1H),7.21(d,J＝8.8Hz,1H),6.65(d,J＝8.8Hz,1H),6.37(t,J＝5.5Hz,1H),4.34(d,J＝5.7Hz,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δc:168.45,148.16,145.68,134.40,133.56,131.84,130.92,129.78,129.06,125.93,124.50,114.81,107.24,38.85.；ESI-MS m/z:406.5[M+Cl]-.
实施例21：2-[4-[[[4-(三氟甲基)苯基]氨基]甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]苯甲酰胺
以中间体2-叠氮基苯甲酰胺以及4-三氟甲基苯基炔丙基胺为原料，根据实施例1的方法制备得到浅黄色固体0.35g，收率为79％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH:8.28(s,1H),7.90(s,1H),7.65–7.55(m,4H),7.45(s,1H),7.39(d,J＝8.6Hz,2H),6.92(t,J＝5.5Hz,1H),6.80(d,J＝8.6Hz,2H),4.43(d,J＝5.7Hz,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δc:168.42,151.82,145.39,134.37,133.55,130.90,129.79,129.04,126.67,126.63,125.95,124.57,116.11,112.17,38.37；ESI-MS m/z:362.1[M+H]+.
实施例22：2-[4-[(3,4-二氟苯基)氨基]甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]苯甲酰胺
以中间体2-叠氮基苯甲酰胺以及3,4-二氟苯基炔丙基胺为原料，根据实施例1的方法制备得到浅黄色固体0.35g，收率为87％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH:8.27(s,1H),7.91(s,1H),7.66–7.55(m,4H),7.45(s,1H),7.12(dd,J＝19.9,8.9Hz,1H),6.7–6.64(m,1H),6.46(d,J＝8.9Hz,1H),6.35(t,J＝5.5Hz,1H),4.33(d,J＝5.7Hz,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δc:167.81,150.97,148.59,145.90,144.93,133.76,132.92,130.28,129.15,128.43,125.30,123.91,117.18,107.83,100.24,38.49；ESI-MS m/z:352.3[M+Na]+.
实施例23：2-[4-[(3,4-二氟苯基)氨基]甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]苯甲酰胺
以中间体2-叠氮基-4,5-二甲氧基苯甲酰胺以及4-三氟甲基苯基炔丙基胺为原料，根据实施例1的方法制备得到浅黄色固体0.32g，收率为85％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δH:8.20(s,1H),7.69(s,1H),7.39(d,J＝8.6Hz,2H),7.32(s,1H),7.18(s,1H),7.08(s,1H),6.89(t,J＝5.6Hz,1H),6.80(d,J＝8.6Hz,2H),4.41(d,J＝5.5Hz,2H),3.87(s,3H),3.82(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δc:167.85,151.85,150.08,149.08,127.99,126.70,126.66,126.62,126.59,125.51,125.10,112.16,111.84,110.08,56.54,56.43,38.43；ESI-MS m/z:420.3[M-H]-.
实施例24：2-[4-[(4,6-二甲氧基嘧啶)氨基]甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]苯甲酰胺
以中间体2-叠氮基-4,5-二甲氧基苯甲酰胺以及4,6-二甲氧基嘧啶-2-炔丙基胺为原料，根据实施例1的方法制备得到浅黄色固体0.2g，收率为85％。
ESI-MS m/z:356.1[M+H]
实施例25：2-[4-[2-(5-氟吡啶)氨基]甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]苯甲酰胺
以中间体2-叠氮基-4,5-二甲氧基苯甲酰胺以及5-氟吡啶-2-炔丙基胺为原料，根据实施例1的方法制备得到浅黄色固体0.22g，收率为85％。
ESI-MS m/z:313.2[M+H]
实施例26：3-[4-[(4-氟苯氧基)甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]噻吩-2-甲酰胺
以中间体3-叠氮基-2-噻吩甲酰胺以及4-氟苯基炔丙基醚为原料，根据实施例1的方法制备得到浅黄色固体0.22g，收率为78％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),7.90(d,J＝5.3Hz,1H),7.86(s,1H),7.68(s,1H),7.44(d,J＝5.3Hz,1H),7.18–7.14(m,2H),7.13–7.09(m,2H),5.21(s,2H)；ESI-MSm/z:341.5[M+Na]+.
实施例27：3-[4-[(4-溴苯氧基甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]噻吩-2-甲酰胺
以中间体3-叠氮基-2-噻吩甲酰胺以及4-溴苯基炔丙基醚为原料，根据实施例1的方法制备得到实施例29化合物，白色固体，收率为70％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),7.89(d,J＝5.3Hz,1H),7.85(s,1H),7.66(s,1H),7.48(d,J＝9.0Hz,2H),7.43(d,J＝5.3Hz,1H),7.06(d,J＝9.0Hz,2H),5.22(s,2H).；ESI-MS m/z:401.5[M+Na]+.
实施例28：3-[4-[(4-氰基苯氧基甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]噻吩-2-甲酰胺
以中间体3-叠氮基-2-噻吩甲酰胺以及4-氰基苯基炔丙基醚为原料，根据实施例1的方法制备得到实施例28化合物，棕色固体，收率为77％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),7.89(d,J＝5.1Hz,1H),7.85(s,1H),7.81(d,J＝8.5Hz,2H),7.66(s,1H),7.43(d,J＝5.1Hz,1H),7.27(d,J＝8.5Hz,2H),5.34(s,2H)；ESI-MS m/z:326.5[M+H]+.
实施例29:3-[4-[(4-三氟甲基苯氧基)甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]噻吩-2-甲酰胺
以中间体3-叠氮基-2-噻吩甲酰胺以及4-三氟甲基苯基炔丙基醚为原料，根据实施例1的方法制备得到实施例1化合物，浅黄色固体，收率为81％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),7.90(d,J＝5.2Hz,1H),7.86(s,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,3H),7.44(d,J＝5.2Hz,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,2H),5.33(s,2H).；ESI-MS m/z:369.6[M+H]+.
实施例30:3-[4-[(3-氟苯氧基甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]噻吩-2-甲酰胺
以中间体3-叠氮基-2-噻吩甲酰胺以及3-氟苯基炔丙基醚为原料，根据实施例1的方法制备得到实施例30化合物，浅黄色固体，收率为81％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),7.89(d,J＝5.3Hz,1H),7.86(s,1H),7.67(s,1H),7.44(d,J＝5.3Hz,1H),7.34(dd,J＝15.5,8.1Hz,1H),6.99(m,1H),6.92(m,1H),6.80(m,1H),5.24(s,2H).；ESI-MS m/z:341.4[M+Na]+.
实施例31:3-[4-[(3-三氟甲基苯氧基)甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]噻吩-2-甲酰胺
以中间体3-叠氮基-2-噻吩甲酰胺以及3-三氟甲基苯基炔丙基醚为原料，根据实施例1的方法制备得到实施例31化合物，白色固体，收率为76％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),7.91(d,J＝5.3Hz,1H),7.87(s,1H),7.68(s,1H),7.57(t,J＝7.9Hz,1H),7.45(d,J＝5.3Hz,1H),7.42(m,2H),7.34(d,J＝7.9Hz,1H),5.34(s,2H)；ESI-MS m/z:369.6[M+H]+
实施例32:3-[4-[(3,4-二氟苯氧基)甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]噻吩-2-甲酰胺
以中间体3-叠氮基-2-噻吩甲酰胺以及3,4-二氟苯基炔丙基醚为原料，根据实施例1的方法制备得到实施例32化合物，白色固体，收率为78％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),7.89(d,J＝5.3Hz,1H),7.85(s,1H),7.66(s,1H),7.43(d,J＝5.3Hz,1H),7.38(dd,J＝19.8,9.4Hz,1H),7.25(m,1H),6.91(m,1H),5.22(s,2H)；ESI-MS m/z:337.5[M+H]+.
实施例33:3-[4-[(2-溴-4-氟苯氧基)甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]噻吩-2-甲酰胺
以中间体3-叠氮基-2-噻吩甲酰胺以及2-溴-4-氟苯基炔丙基醚为原料，根据实施例1的方法制备得到实施例33化合物，白色固体，收率为72％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),7.89(d,J＝5.3Hz,1H),7.86(s,1H),7.68(s,1H),7.57(dd,J＝8.1,3.1Hz,1H),7.45(d,J＝5.3Hz,1H),7.40(dd,J＝9.1,4.9Hz,1H),7.26(m,1H),5.30(s,2H).；ESI-MS m/z:397.5[M+H]+.
实施例34:3-[4-[(4-萘-2-氧基)甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]噻吩-2-甲酰胺
以中间体3-叠氮基-2-噻吩甲酰胺以及2-萘基炔丙基醚为原料，根据实施例1的方法制备得到实施例34化合物，白色固体，收率为82％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),7.90(d,J＝5.2Hz,1H),7.85(m,4H),7.68(s,1H),7.56(d,J＝1.5Hz,1H),7.50–7.46(m,1H),7.45(d,J＝5.2Hz,1H),7.37(t,J＝7.1Hz,1H),7.23(m,1H),5.34(s,2H).；ESI-MS m/z:373.6[M+Na]+.
实施例35:N-环丙基-3-[4-[[4-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]噻吩-2-甲酰胺
以中间体3-叠氮基-N-环丙基-2-噻吩甲酰胺以及4-三氟甲基苯基炔丙基醚为原料，根据实施例1的方法制备得到实施例35化合物，白色固体，收率为82％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),8.50(d,J＝3.1Hz,1H),7.88(d,J＝5.3Hz,1H),7.69(d,J＝8.7Hz,2H),7.45(d,J＝5.3Hz,1H),7.28(d,J＝8.7Hz,2H),5.33(s,2H),2.71(m,1H),0.65–0.61(m,2H),0.46–0.42(m,2H).；ESI-MSm/z:409.6[M+H]+.
实施例36:3-[4-[[(4-氟苯基)氨基]甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]噻吩-2-甲酰胺
以中间体3-叠氮基-2-噻吩甲酰胺以及4-氟苯炔丙基胺为原料，根据实施例1的方法制备得到实施例36化合物，黄色固体，收率为74％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,1H),7.88(d,J＝5.2Hz,1H),7.84(s,1H),7.69(s,1H),7.41(d,J＝5.2Hz,1H),7.21(d,J＝8.5Hz,2H),6.65(d,J＝8.5Hz,2H),6.38(brs,1H),4.36(d,J＝5.1Hz,2H)；ESI-MS m/z:340.5[M+Na]+.
实施例37:3-[4-[[(4-溴苯基)氨基]甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]噻吩-2-甲酰胺
以中间体3-叠氮基-2-噻吩甲酰胺以及4-溴苯炔丙基胺为原料，根据实施例1的方法制备得到实施例37化合物，白色固体，收率为78％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,1H),7.88(d,J＝5.2Hz,1H),7.84(s,1H),7.69(s,1H),7.41(d,J＝5.2Hz,1H),7.21(d,J＝8.5Hz,2H),6.65(d,J＝8.5Hz,2H),6.38(brs,1H),4.36(d,J＝5.1Hz,2H).；ESI-MS m/z:400.4[M+Na]+.
实施例38 3-[4-[[[4-(三氟甲基)苯基]氨基]甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]噻吩-2-甲酰胺
以中间体3-叠氮基-2-噻吩甲酰胺以及4-三氟甲基苯炔丙基胺为原料，根据实施例1的方法制备得到实施例38化合物，白色固体，收率为82％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),7.88(d,J＝5.3Hz,1H),7.84(s,1H),7.69(s,1H),7.41(d,J＝5.3Hz,1H),7.39(d,J＝8.6Hz,2H),6.93(t,J＝5.7Hz,1H),6.79(d,J＝8.6Hz,2H),4.44(d,J＝5.7Hz,2H).；ESI-MS m/z:368.1[M+H]+.
实施例39:3-[4-[[(4-甲氧基苯基)氨基]甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]噻吩-2-甲酰胺
以中间体3-叠氮基-2-噻吩甲酰胺以及4-甲氧基苯炔丙基胺为原料，根据实施例1的方法制备得到实施例39化合物，白色固体，收率为81％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),7.88(d,J＝5.3Hz,1H),7.85(s,1H),7.69(s,1H),7.41(d,J＝5.3Hz,1H),6.73(d,J＝8.8Hz,2H),6.64(d,J＝8.8Hz,2H),5.64(brs,1H),4.33(s,2H),3.64(s,3H).；ESI-MS m/z:330.3[M+H]+.
实施例40:3-[4-[(3,4-二氟苯基)氨基]甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]噻吩-2-甲酰胺
以中间体3-叠氮基-2-噻吩甲酰胺以及3,4-二氟苯炔丙基胺为原料，根据实施例1的方法制备得到实施例40化合物，淡黄色固体，收率为71％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),7.94(d,J＝5.3Hz,1H),7.90(s,1H),7.74(s,1H),7.46(d,J＝5.3Hz,1H),7.17(dd,J＝19.9,9.3Hz,1H),6.72(m,1H),6.51(d,J＝9.3Hz,1H),6.42(t,J＝5.8Hz,1H),4.40(d,J＝5.8Hz,2H).；ESI-MS m/z:334.5[M-H]-.
实施例41：3-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]噻吩-2-甲酰胺
以中间体3-叠氮基-2-噻吩甲酰胺以及3-氯-4-氟苯炔丙基胺为原料，根据实施例1的方法制备得到实施例41化合物，深黄色固体，收率为78％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(s,1H),7.89(d,J＝5.3Hz,1H),7.85(s,1H),7.68(s,1H),7.41(d,J＝5.3Hz,1H),7.12(t,J＝9.1Hz,1H),6.81(m,1H),6.66–6.63(m,1H),6.36(t,J＝5.8Hz,1H),4.36(d,J＝5.8Hz,2H)；ESI-MS m/z:352.5[M+H]+.
实施例42:N-环丙基-3-[4-[[4-(三氟甲基)苯基]氨基]甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]噻吩-2-甲酰胺
以中间体3-叠氮基-N-环丙基-2-噻吩甲酰胺以及4-三氟甲基苯炔丙基胺为原料，根据实施例1的方法制备得到实施例42化合物，深黄色固体，收率为82％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(d,J＝2.0Hz,1H),8.40(s,1H),7.85(d,J＝5.2Hz,1H),7.41(d,J＝5.2Hz,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H),6.93(t,J＝5.7Hz,1H),6.78(d,J＝8.4Hz,2H),4.44(d,J＝5.7Hz,2H),2.69(m,1H),0.61(m,2H),0.41(m,2H).；ESI-MS m/z:430.5[M+H]+.
实施例43：2-[4-[2-(5-氟吡啶)氨基]甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]噻吩-2-甲酰胺
以中间体3-叠氮基-2-噻吩甲酰胺以及5-氟吡啶-2-炔丙基胺为原料，根据实施例1的方法制备得到浅黄色固体0.22g，收率为77％。
ESI-MS m/z:319.1[M+H]+
实施例44：4-甲基-3-[4-[(4-氟苯氧基)甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]噻吩-2-甲酰胺
以中间体4-甲基-3-叠氮基-2-噻吩甲酰胺以及4-溴苯基炔丙基醚为原料，根据实施例1的方法制备得到实施例44化合物，白色固体，收率为80％。
ESI-MS m/z:333.4[M+H]+.
实施例45：4-甲基-3-[4-[(4-溴苯氧基甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]噻吩-2-甲酰胺
以中间体4-甲基-3-叠氮基-2-噻吩甲酰胺以及4-溴苯基炔丙基醚为原料，根据实施例1的方法制备得到实施例45化合物，白色固体，收率为70％。
ESI-MS m/z:415.5[M+Na]+.
实施例46：4-甲基-3-[4-[(4-氰基苯氧基甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]噻吩-2-甲酰胺
以中间体4-甲基-3-叠氮基-2-噻吩甲酰胺以及4-氰基苯基炔丙基醚为原料，根据实施例1的方法制备得到实施例46化合物，棕色固体，收率为77％。
ESI-MS m/z:340.5[M+H]+.
实施例47：2-[4-[(4-氰基苯氧基甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺
以中间体2-叠氮基-3-吡啶甲酰胺以及4-氰基苯基炔丙基醚为原料，根据实施例1的方法制备得到实施例47化合物，棕色固体，收率为67％。
ESI-MS m/z:321.5[M+H]+.
实施例48:2-[4-[(4-三氟甲基苯氧基)甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺
以中间体2-叠氮基-3-吡啶甲酰胺以及4-三氟甲基苯基炔丙基醚为原料，根据实施例1的方法制备得到实施例48化合物，浅黄色固体，收率为71％。
ESI-MS m/z:364.4[M+H]+.
实施例49：3-[4-[(4-溴苯氧基甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]吡唑-4-甲酰胺
以中间体3-氨基-4-羧基吡唑以及4-溴苯基炔丙基醚为原料，根据实施例1的方法制备得到49化合物，棕色固体，收率为75％。
ESI-MS m/z:385.3[M+Na]+.
实施例50:3-[4-[(4-三氟甲基苯氧基)甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]吡唑-4-甲酰胺
以中间体3-叠氮基-4-吡唑甲酰胺以及4-三氟甲基苯基炔丙基醚为原料，根据实施例1的方法制备得到实施例50化合物，浅黄色固体，收率为71％。
ESI-MS m/z:353.4[M+H]+.
本发明产物的生物学活性研究
一本发明提供化合物抑制人类DHODH活性研究:
DHODH活性分析为共轭酶分析，其中二氢乳清酸(L-DHO)的氧化和并存的辅酶(CoQ)还原与DCIP(2，6-二氯芬-靛酚)的还原化学计量比当量。所述DCIP的还原伴随在600nm吸光率的降低。
所用试剂：L-二氢乳氢酸(L-DHO,Sigma)，2，6-二氯酚靛酚钠，(DCIP,sigma)，二甲亚砜(DMSO,spectrochem)，癸基泛醌(CoQ,Sigma).
溶液/试剂制备：
缓冲液制备：50mM tris HCl，150mM KCl，和pH8.0，0.8％triton。
缓冲液配制20mM L-二氢乳酸标准溶液
缓冲液配制20mM 2，6-二氯酚靛酚钠标准溶液
缓冲液配制20mM癸基泛醌标准溶液
DMSO用作载体
步骤：
将5μL二甲亚砜或式I化合物的二甲亚砜溶液加入96孔板的孔中。式I化合物的测量为10μM。加入蛋白质缓冲液，使得包含DMSO的整体体积为87μL。混合后将化合物和蛋白质室温下培养半个小时。在上述溶液中加入5μL20mM L-二氢乳酸溶液，5μL2mM癸基泛醌溶液和3μL 2mM 2，6-二氯酚靛酚钠溶液(整体测试体积100μL)。所述混合物搅拌2分钟并在600纳米处每十分钟记录一次吸光率。参照下面计算抑制百分比：100*{(含有化合物反应的Abs600)-(阳性对照的Abs600)(无酶反应的Abs600)-(阳性对照的Abs600)包含化合物的反应含有化合物，缓冲液，酶和基质阳性对照包括DMSO，缓冲液，酶和基质无酶反应包括DMSO，缓冲液和基质
IC50测定：将所述化合物以1mM之储备浓度溶于DMSO，且在10μM到0.04μM范围内的不同浓度测试已计算IC50，所有反应均重复2次，且使用GraphPad Prism software作图以确定各化合物IC50.
化合物抑制hDHODH的活性结果见表1。
表1
从上述结果可以清楚的看出，本发明所要保护的式Ⅰ的部分化合物可以显著抑制hDHODH，证明所述化合物为hDHODH强效抑制剂。
二、免疫抑制实验：抑制淋巴细胞增殖实验
使用费科尔密度离心法制备健康志愿者外周血单核细胞(PBMC)。单核细胞在含5％胎牛血清及青/链霉素的RPMI培养基培养。然后，将PBMC细胞接种在96孔板，采用1μg/mLanti-CD3和2μg/mL anti-CD28刺激细胞并与不同浓度待测化合物培育72小时。采用CTG检测法检测细胞增值情况并计算IC50值。
已使用此检定方法测试发明化合物IC50在20到50μmol之间，与DHODH强效抑制剂特立氟胺(IC50 15μmol)相比，具有类似的免疫抑制活性。
如所述结果证明，本发明化合物可有效抑制hDHODH的活性，从而抑制细胞(尤其是淋巴细胞)以高转换率增殖。
实施例41：片剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例5化合物为例)10g，按照药剂学一般压片法加辅料20g混匀后，压制成100片，每片重300mg。
实施例42：胶囊剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例7化合物为例)10g，按照药剂学胶囊剂的要求将辅料20g混匀后，装入空心胶囊，每个胶囊重300mg。
实施例43：注射剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)10g，按照药剂学常规方法，进行活性炭吸附，经0.65μm微孔滤膜过滤后，填入氮气罐制成水针制剂，每只装2mL，共灌装100瓶。
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围之内。

Claims (10)

1.通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，
其中，
A环为任意R取代的C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个N、O或S的杂原子；
X为O、S、NH；
Ar为C6-C10芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基，其中，所述杂芳基和杂环基可以含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选被1-3个相同或不同的R2取代；
R、R2独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、卤代、(C1-C6)烷基酰基、硝基、氰基、氨基、(C1-C6)烷基酰氨基或被单或二(C1-C6)烷基取代的氨基；
R1为H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)环烷基、(C1-C6)环烷基(C1-C6)烷基。
2.如权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，
其中，
A优选为苯环、噻吩环、吡啶环、吡唑环。
3.如权利要求1-2所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，
其中，
Ar为苯基、吡啶基、吲哚基、苯并咪唑基、萘基并且Ar任选1-3个相同或不同的R2取代。
4.如权利要求1-3任何一项所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，其中，
R为H、氟、氯、溴、碘、甲氧基、三氟甲氧基、氨基、氰基；R2为H、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基。
5.如权利要求1-4任何一项所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，其中，
R1为H、甲基、乙基、环丙基。
6.通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，选自：
2-[4-(苯氧甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]苯甲酰胺
2-[4-[(4-氟苯氧基)甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]苯甲酰胺
2-[4-[(4-氯苯氧基)甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]苯甲酰胺
2-[4-[(4-溴苯氧基)甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]苯甲酰胺
3-[4-[(4-氟苯氧基)甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]噻吩-2-甲酰胺
3-[4-[(4-氯苯氧基)甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]噻吩-2-甲酰胺
3-[4-[(4-溴苯氧基甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]噻吩-2-甲酰胺
3-[4-[[4-(氰基)苯氧基]甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]噻吩-2-甲酰胺
3-[4-[[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]噻吩-2-甲酰胺
2-[4-[(4,6-二甲氧基嘧啶)氨基]甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]苯甲酰胺
2-[4-[2-(5-氟吡啶)氨基]甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]苯甲酰胺
2-[4-[(5-氯吡啶)氨基]甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]噻吩-2-甲酰胺
4-甲基-3-[4-[(4-溴苯氧基甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]噻吩-2-甲酰胺
4-甲基-3-[4-[(2-溴-4-氟苯氧基)甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]噻吩-2-甲酰胺
2-[4-[(3-氟苯氧基甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺
2-[4-[(3-三氟甲基苯氧基)甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺
2-[4-[(3,4-二氟苯氧基)甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺
3-[4-[(4-溴苯氧基甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]吡唑-4-甲酰胺
3-[4-[(3-三氟甲基苯氧基)甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]吡唑-4-甲酰胺
3-[4-[(4-萘-2-氧基)甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]吡唑-4-甲酰胺。
7.一种药用组合物，包含权利要求1-6中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂。
8.权利要求1-6中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐或权利要求7所述的药用组合物在制备治疗和/或预防免疫紊乱类疾病药物中的应用，包括但并不局限于自身免疫性和慢性炎症疾病，如系统性红斑狼疮，抗巨细胞病毒，慢性风湿性关节炎，多发性硬化症，炎性肠疾病，胆汁性肝硬化，克罗恩病，溃疡性结肠炎，过敏性皮炎和哮喘等。
9.权利要求1-7中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐或权利要求6所述的组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的癌症为淋巴瘤、骨髓癌、肺癌、结肠癌、肝癌、白血病或甲状腺癌。
CN201810932400.4A 2017-08-23 2018-08-16 含1,2,3-三氮唑结构的芳基甲酰胺类化合物及其用途 Active CN109336829B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710728246.4A CN107459491A (zh) 2017-08-23 2017-08-23 含1,2,3‑三氮唑结构的苯甲酰胺类化合物及其用途
CN2017107282464 2017-08-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109336829A true CN109336829A (zh) 2019-02-15
CN109336829B CN109336829B (zh) 2022-03-01

Family

ID=60550169

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710728246.4A Pending CN107459491A (zh) 2017-08-23 2017-08-23 含1,2,3‑三氮唑结构的苯甲酰胺类化合物及其用途
CN201810932400.4A Active CN109336829B (zh) 2017-08-23 2018-08-16 含1,2,3-三氮唑结构的芳基甲酰胺类化合物及其用途

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710728246.4A Pending CN107459491A (zh) 2017-08-23 2017-08-23 含1,2,3‑三氮唑结构的苯甲酰胺类化合物及其用途

Country Status (1)

Country Link
CN (2) CN107459491A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021238881A1 (zh) * 2020-05-29 2021-12-02 南京明德新药研发有限公司 三氮唑酮类化合物

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108675965A (zh) * 2018-05-07 2018-10-19 上海应用技术大学 一种含氟1，2，3-三氮唑类化合物的点击化学合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012117097A1 (en) * 2011-03-03 2012-09-07 Universität des Saarlandes Biaryl derivatives as selective 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 inhibitors
CN103539784A (zh) * 2012-07-09 2014-01-29 中国科学院广州生物医药与健康研究院 杂环苯甲酰胺类化合物、药用组合物及其应用
JP2016017040A (ja) * 2014-07-07 2016-02-01 ＴＡＫ−Ｃｉｒｃｕｌａｔｏｒ株式会社 ヒドロキサム酸誘導体及びｈｄａｃ８阻害剤

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012117097A1 (en) * 2011-03-03 2012-09-07 Universität des Saarlandes Biaryl derivatives as selective 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 inhibitors
CN103539784A (zh) * 2012-07-09 2014-01-29 中国科学院广州生物医药与健康研究院 杂环苯甲酰胺类化合物、药用组合物及其应用
JP2016017040A (ja) * 2014-07-07 2016-02-01 ＴＡＫ−Ｃｉｒｃｕｌａｔｏｒ株式会社 ヒドロキサム酸誘導体及びｈｄａｃ８阻害剤

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
COLUMBUS,OHIO,US: "REGISTRY[online]", 《STN检索报告 US REGISTRY》 *
STEFANO SAINAS ET AL.: ""Design, synthesis, biological evaluation and X-ray structural studies of potent human dihydroorotate dehydrogenase inhibitors based on hydroxylated azole scaffolds"", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *
TAKAYOSHI SUZUKI ET AL.: ""Design, Synthesis, and Biological Activity of NCC149 Derivatives as Histone Deacetylase 8-Selective Inhibitors"", 《CHEMMEDCHEM》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021238881A1 (zh) * 2020-05-29 2021-12-02 南京明德新药研发有限公司 三氮唑酮类化合物
CN115667245A (zh) * 2020-05-29 2023-01-31 南京明德新药研发有限公司 三氮唑酮类化合物
CN115667245B (zh) * 2020-05-29 2024-05-17 南京明德新药研发有限公司 三氮唑酮类化合物

Also Published As

Publication number Publication date
CN107459491A (zh) 2017-12-12
CN109336829B (zh) 2022-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2002337142B2 (en) Indolizines as kinase protein inhibitors
CA2583907C (en) Heteroaryl-substituted alkyne compounds and method of use
TWI437989B (zh) ４－（４－吡啶基）－苯甲醯胺及其作為Ｒｈｏ激酶（ＲＯＣＫ）活性調節劑之用途
TW200402294A (en) Chemical compounds
CN107531683B (zh) Usp7抑制剂化合物及使用方法
JP2021523887A (ja) ＸＩＩａ因子インヒビター
WO2014020350A1 (en) Par2 receptor antagonists
AU2017367086A1 (en) Compounds containing a sulfonic group as KAT inhibitors
WO2010114881A1 (en) Anti-neoplastic compounds, compositions and methods
JP6927042B2 (ja) グアニジン誘導体及びその医薬用途
TW200303861A (en) Heteroaryl nitriles
CN110563703A (zh) 基于crbn配体诱导parp-1降解的化合物及制备方法和应用
JP6318180B2 (ja) ＣａＭＫＩＩ阻害剤及びその使用
KR20170123693A (ko) 그렐린 o-아실 트랜스퍼라제 억제제
CN105732616B (zh) 含联芳基酰胺结构的吡咯并吡啶类化合物及其制备方法和应用
CN105153026B (zh) 含联芳基酰胺结构的索拉非尼衍生物及其制备方法和应用
CN109336829B (zh) 含1,2,3-三氮唑结构的芳基甲酰胺类化合物及其用途
CN101684098A (zh) 一类5-脂氧酶抑制剂及其制备方法、药物组合物和应用
CN107151233B (zh) 含腙的嘧啶类衍生物及其用途
JP2016539993A (ja) Ｎ−置換ピラゾリルグアニジンｆ１ｆ０−ａｔｐアーゼ阻害剤及びその治療用途
EP4079724A1 (en) Fused ring compound and application thereof
WO2018068357A1 (zh) 一类新型sirt2蛋白抑制剂及其在制药中的用途
CN103435562B (zh) 6-取代苯并二氮卓-2,4-二酮类化合物及其用途
JP4414219B2 (ja) Ｃ−ｊｕｎ−ｎ−末端キナーゼ（ｊｎｋ）インヒビターとしてのアリールスルホンアミド誘導体
CN111662271B (zh) 具有idh突变体抑制活性的化合物及其制备方法与应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant