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CN109310733A - 治疗急性骨髓性白血病的方法 - Google Patents

治疗急性骨髓性白血病的方法 Download PDF

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CN109310733A CN201780026678.9A CN201780026678A CN109310733A CN 109310733 A CN109310733 A CN 109310733A CN 201780026678 A CN201780026678 A CN 201780026678A CN 109310733 A CN109310733 A CN 109310733A
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阿姆农·佩莱德
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Orin Knox Co 100
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100 Eucken Treatment Co Ltd
Orin Knox Co 100
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Abstract

一种治疗急性骨髓性白血病(AML)的方法，包括以下步骤：(i)测量具有急性骨髓性白血病的一受试者中的外周血与骨髓中的一胚细胞密度；(ii)给予所述受试者一CXCR4拮抗剂；及(iii)若所述外周血中的所述胚细胞密度为：小于总外周白细胞的10％；或至少5倍低于所述骨髓中的所述胚细胞密度；或在步骤(ii)的一天或更长时间后高出至少两倍，则给予所述受试者一治疗有效量的所述CXCR4拮抗剂与一治疗有效量的一化学治疗剂。

Description

治疗急性骨髓性白血病的方法
技术领域和背景技术
在本发明的一些实施方案中，本发明涉及多个治疗急性骨髓性白血病(AML)的方法，更具体地但不限于，涉及选择性治疗多个被确认为对一CXCR4拮抗剂具有潜在的反应的急性骨髓性白血病患者。
急性骨髓性白血病是一组异质性疾病，以多个造血干细胞及祖细胞(胚细胞)的不受控制的增殖为特征，所述多个造血干细胞及祖细胞(胚细胞)分化成多个成熟细胞的能力下降(Estey等，《刺胳针》(Lancet)368：1894至1907，2006)。尽管对化疗治疗敏感，但急性骨髓性白血病患者的长期无病存活率仍然很低，以及大部分最终从微小残留病复发(MRD；Matsunaga等，《自然·医学》(Nat Med.)9：1158至65，2003)。骨髓(BM)是微小残留病复发的主要部位，其中多个急性骨髓性白血病细胞与多个骨髓组成的粘附可以为多个急性骨髓性白血病细胞提供保护而免受药物的侵害(Estey等，《刺胳针》(Lancet)368：1894至1907，2006)。所述趋化因子受体CXCR4及其配体间质衍生因子1(SDF-1/CXCL12)是参与多个白血病细胞与所述BM微环境之间相互作用的多个重要参与者(J.A.Burger及A.Peled，《白血病》(Leukemia)23：43至52，2009)。
称为AMD3100的双环药物最初被发现作为抗HIV化合物，以一拮抗的方式与CXCR4进行特异性相互作用，以AMD3100阻断CXCR4受体导致多个造血祖细胞的移动。WO 2007/022523公开了多个CXCR4激动剂用于在患有骨髓或血液系统恶性肿瘤的多个受试者中增强多个化学治疗方法的有效性的用途，例如：AMD3100。
T-140是被开发作为一特异性CXCR4拮抗剂的一种14个残基合成肽，所述T-140通过与CXCR4的特异性结合抑制HIV-1(X4-HIV-1)进入多个T细胞中(Tamamura等，《生物化学与生物物理研究通讯》(Biochem.Biophys.Res.Commun.253(3)：877至882，1998)。随后，T-140的多个肽类似物被开发为具有多个纳摩尔水平的抑制活性的多个特异性CXCR4拮抗肽，所述T-140的多个肽类似物[Tamamura等，《有机和生物分子化学》(Org.Biomol.Chem.)1：3663至3669，2003)、WO 2002/020561、WO 2004/020462、WO 2004/087068、WO 00/09152、US2002/0156034以及WO 2004/024178]。
WO 2004/087068公开了多个趋化因子受体的多个拮抗剂，特别是CXCR4受体，以及它们在例如癌症的治疗、预防或诊断中的用途。所述‘068出版物公开了多个示例性CXCR4肽拮抗剂，包括T140以及多个T140的衍生物，并公开了病理学包括癌症，例如：乳腺癌、脑癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肾癌以及非小细胞肺癌。
WO 00/09152公开了多个CXCR4拮抗剂的多种治疗用途，例如：用于治疗癌症。
WO 2004/024178公开了一趋化因子受体拮抗剂作为所述CXCR4受体的一配体用于诱导凋亡的治疗及/或在一患者中预防多个癌细胞的转移性扩散的用途。
美国公开号第2002/0156034号公开了多个CXCR4拮抗剂用于治疗多个造血细胞的用途，例如：在癌症中。
WO 2002/020561公开了多个肽类似物及T-140的衍生物，所述561出版物证明了所要求保护的多个肽是多个有效的CXCR4抑制剂，表现出高的抗HIV病毒活性以及低细胞毒性。
最近，所述多个CXCR4拮抗剂TN140及AMD3100之间的一比较研究表明比起AMD3100，TN140在作为急性骨髓性白血病的一单一疗法中更有效。TN140及一较小长度的AMD3100诱导表达人CXCR4的急性骨髓性白血病细胞消退并靶向多个NOD/Shi-scid/IL-2Rynull(NOG)白血病起始细胞(LIC)(Y.Zhang等，《细胞死亡和疾病》(Cell Death andDisease)，2012)。
WO 2004/020462公开了多个额外的新型肽类似物及多个T-140的衍生物，包括4-氟苯甲酰基-TN14003。所述‘462出版物还公开了预防及治疗多个组合物以及多个使用所述多个组合物的方法来治疗癌症，例如：T细胞白血病的方法。
Beider等(《实验血液学》(Exp.Hematol)39：282至92，2011)报道了4-氟苯甲酰基-TNl4003对包括急性骨髓性白血病在内的多个血液系统来源的恶性细胞表现出一CXCR4依赖性优先细胞毒性。在体内，皮下注射4-氟苯甲酰基-TN14003显着地降低了人类急性骨髓性白血病异种移植物的生长。
WO 2014/155376公开了4-氟苯甲酰基-TN14003与一化学治疗剂组合在治疗急性骨髓性白血病中的用途。
WO 2015/063768公开了4-氟苯甲酰基-TN14003在以FLT3突变治疗急性骨髓性白血病中的用途。
Uy等(《血液》(Blood)119：3917至2924，2012)描述了所述CXCR4拮抗剂普乐沙福(prelixafor，AMD3100)在治疗复发性或难治性急性骨髓性白血病患者中的用途。
发明内容
根据本发明的一些实施例的一个方面，提供了一种为患有急性骨髓性白血病(AML)的一受试者选择一治疗方案的方法，所述方法包括：测量在所述受试者的外周血与可选的骨髓中的一胚细胞密度，所述受试者已经以一CXCR4拮抗剂治疗，其中当所述外周血中的胚细胞密度为：
(i)小于总外周白细胞的10％；
(ii)至少5倍低于所述骨髓中的所述胚细胞密度；及/或
(iii)以所述CXCR4拮抗剂治疗一天或更长时间后高出至少两倍，
则所述受试者被选定以进行所述CXCR4与一化学治疗剂的一联合治疗。
根据本发明的一些实施例的一个方面，提供了一种最大化对于急性骨髓性白血病(AML)的治疗的反应的方法，所述方法包括步骤：
(a)测量患有急性骨髓性白血病的一受试者的外周血与骨髓中的一胚细胞密度；
(b)给予所述受试者一CXCR4拮抗剂；以及
(c)若所述外周血中的所述胚细胞密度为下述条件，则给予所述受试者一治疗有效量的所述CXCR4拮抗剂与一治疗有效量的一化学治疗剂：
(i)小于总外周白细胞的10％；
(ii)至少5倍低于所述骨髓中的所述胚细胞密度；及/或
(iii)在步骤(b)的一天或更长时间后高出至少两倍；
从而最大化所述受试者对急性骨髓性白血病的治疗的反应。
根据本发明的一些实施例的一个方面，提供了一种治疗急性骨髓性白血病的方法，所述方法包括步骤：
(a)确认具有急性骨髓性白血病的一受试者具有一胚细胞密度小于外周血中的总白细胞的10％；以及
(b)给予所述受试者一治疗有效量的一CXCR4拮抗剂以及一治疗有效量的一化学治疗剂，从而治疗所述急性骨髓性白血病。
根据本发明的一些实施例的一个方面，提供了一种治疗急性骨髓性白血病的方法，所述方法包括步骤：
(a)确认具有急性骨髓性白血病的一受试者具有外周血中的一胚细胞密度至少5倍低于骨髓中的所述胚细胞密度；以及
(b)给予所述受试者一治疗有效量的一CXCR4拮抗剂以及一治疗有效量的一化学治疗剂，从而治疗所述急性骨髓性白血病。
根据本发明的一些实施例的一个方面，提供了一种治疗急性骨髓性白血病的方法，所述方法包括步骤：
(a)确认具有急性骨髓性白血病的一受试者表现出在给予所述受试者一CXCR4拮抗剂至少一天后，在外周血中的胚细胞密度至少增加两倍；以及
(b)给予在步骤(a)中所确认的所述受试者一治疗有效量的所述CXCR4拮抗剂以及一治疗有效量的一化学治疗剂，从而治疗所述急性骨髓性白血病。
根据本发明的一些实施例的一个方面，提供了一种用于治疗有需要的一受试者的急性骨髓性白血病的CXCR4拮抗剂与化学治疗剂，所述受试者被选定且已经以所述CXCR4拮抗剂治疗且表现出在外周血中的胚细胞密度为：
(i)小于总外周白细胞的10％；
(ii)至少5倍低于骨髓中的所述胚细胞密度；及/或
(iii)以所述CXCR4拮抗剂治疗一天或更长时间后高出至少两倍。
根据本发明的一些实施例，所述CXCR4拮抗剂是一CXCR4拮抗肽。
根据本发明的一些实施例，所述CXCR4拮抗肽如SEQ ID NO：1所示。
根据本发明的一些实施例，所述外周血中的所述胚细胞密度小于5％。
根据本发明的一些实施例，所述CXCR4拮抗肽以每千克体重0.1至5毫克的一每日剂量给予所述受试者。
根据本发明的一些实施例，所述CXCR4拮抗肽是皮下给药。
根据本发明的一些实施例，在所述化学治疗剂的所述给药前，将所述CXCR4拮抗剂作为一单一疗法给予所述受试者至少一天。
根据本发明的一些实施例，在所述化学治疗剂的所述给药前，将所述CXCR4拮抗剂给予所述受试者至少1小时。
根据本发明的一些实施例，所述化学治疗剂包含阿糖胞苷(ARA-C)。
除非另加说明，否则本说明书所使用的所有技术术语和/或科学术语都具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的意义。虽然本发明的实施方式可以通过类似或等同于本发明的实施方式所述的任何方法和材料实施或测试，本发明的实施方式、列举的方法和/或材料已在下面描述。在冲突的情况下，将以本专利说明书包括定义以控制。此外，材料、方法和实施方式仅是举例性质，并且不必然用以限制。
附图说明
本发明的一些实施例在此仅通过举例的方式并参考多个附图来描述，通过详细说明附图具体的参考资料，应当强调所示的细节仅为举例，用以说明本发明的实施例的目的。基于这点，结合所述附图及描述使得本领域技术人员能清楚的实施本发明的实施例。
在附图中：
图1是说明以BL-8040进行治疗之前的多个响应性及非响应性急性骨髓性白血病患者的骨髓(BM)中的多个胚细胞的平均初始密度的一柱状图，左侧的条形显示多个响应性患者[达到完全缓解或完全缓解且恢复不完全(CR+CRi+CRp)]的初始骨髓胚细胞密度为总白细胞的37.8％。右侧的条形显示多个非响应性患者[未能完全缓解或完全缓解且恢复不完全(SD+PD)]的初始骨髓胚细胞密度为总白细胞的40.8％。
图2是说明以BL-8040进行治疗之前的多个响应性及非响应性急性骨髓性白血病患者的外周血(PB)中的多个胚细胞的平均初始密度的一柱状图，左侧的条形显示多个响应性患者[达到完全缓解或完全缓解且恢复不完全(CR+CRi+CRp)]的初始外周血胚细胞密度为总白细胞的2.9％。右侧的条形显示多个非响应性患者[未能完全缓解或完全缓解且恢复不完全(SD+PD)]的初始PB胚细胞密度为总白细胞的19.3％。
图3是说明多个被治疗的患者在以BL-8040进行治疗后第2天时的所述外周血胚细胞密度与所述多个患者在治疗前的外周血胚细胞的初始密度之间的比率(多个灰色条)的一柱状图，在多个响应性患者(分别为CR及CRi)中，所述外周血胚细胞密度增加了2.1倍及4.0倍，但在多个非响应性患者(SD及PD)中没有观察到增加。
图4是说明多个被治疗的患者在以BL-8040进行治疗后第3天时的外周血胚细胞密度与所述多个患者在治疗前的外周血胚细胞的初始密度之间的比率(多个灰色条)的一柱状图，在多个响应性患者(分别为CR及CRi)中，所述外周血胚细胞密度增加2.1及2.9倍，但在多个非响应性患者(SD及PD)中未观察到显着的增加。
图5是说明了多个被治疗的患者在以BL-8040进行治疗后第3天及第3天注射后的8小时的所述多个患者的外周血胚细胞密度与所述多个患者在治疗前的外周血胚细胞的初始密度之间的比率(多个灰色条)的一柱状图，在多个响应性患者(分别为CR及CRi)中，所述外周血胚细胞密度增加7.0及4.2倍，但在多个非响应性患者(SD及PD)中未观察到显着的增加。
具体实施方式
在本发明的一些实施方案中，涉及多个CXCR4拮抗剂在治疗急性骨髓性白血病(AML)中的多个用途。具体地，本发明可用于确认对多个CXCR4拮抗剂具有反应的多个急性骨髓性白血病患者。
参考附图和相应的说明可以更好地理解根据本发明的原理及操作。
在详细解释本发明的至少一个实施方式之前，应当理解本发明不一定限定于本发明的构造的细节，以及在以下描述和/或附图图示/或实施方式所阐述的组件和/或方法的排列。本发明能够以其他实施方式或以各种方法来实施或应用。
在将本发明减少到实践的同时，本发明人惊奇地发现，即使在骨髓中存在多个高水平的多个胚细胞及/或胚细胞从所述骨髓到外周血具有强烈活动力的情况下，多个急性骨髓性白血病患者表现出在所述外周血中具有低基线密度的胚细胞，在一CXCR4拮抗剂作为一单一疗法的给药后，实现高缓解率，甚至通过与CXCR4拮抗剂及一化学治疗剂的组合治疗实现完全缓解(参见以下的示例1中的多个细节)。
因此，本教导考虑了在所述外周血中的胚细胞密度或多个基质细胞向外周血的多个活动速率，作为用于建立治疗急性骨髓性白血病患者的多个重要的临床工具。
因此，根据本发明的一个方面，提供了一种为多个患有急性骨髓性白血病(AML)的受试者选择一治疗方案的方法，所述方法包括：测量在所述受试者的外周血与可选的骨髓中的一胚细胞密度，所述受试者已经以一CXCR4拮抗剂治疗，其中当所述外周血中的胚细胞密度为：
(i)小于总外周白细胞的10％；
(ii)至少5倍低于所述骨髓中的所述胚细胞密度；及/或
(iii)以所述CXCR4拮抗剂治疗一天或更长时间后高出至少两倍，
则所述受试者被选定以进行所述CXCR4与一化学治疗剂的一联合治疗。
根据本发明的一额外的或一替代的方面，提供了一种最大化对于急性骨髓性白血病(AML)的治疗的反应的方法，所述方法包括步骤：
(a)测量患有急性骨髓性白血病的一受试者的外周血与骨髓中的一胚细胞密度；
(b)给予所述受试者一CXCR4拮抗剂；以及
(c)若所述外周血中的所述胚细胞密度为下述条件，则给予所述受试者一治疗有效量的所述CXCR4拮抗剂与一治疗有效量的一化学治疗剂：
(i)小于总外周白细胞的10％；
(ii)至少5倍低于所述骨髓中的所述胚细胞密度；及/或
(iii)在步骤(b)的一天或更长时间后高出至少两倍；
从而最大化所述受试者对急性骨髓性白血病的治疗的反应。
根据本发明的一额外的或一替代的方面，提供了一种治疗急性骨髓性白血病的方法，所述方法包括步骤：
(a)确认具有急性骨髓性白血病的一受试者具有一胚细胞密度小于外周血中的总白细胞的10％；以及
(b)给予所述受试者一治疗有效量的一CXCR4拮抗剂以及一治疗有效量的一化学治疗剂，从而治疗所述急性骨髓性白血病。
根据本发明的一额外的或一替代的方面，提供了一种治疗急性骨髓性白血病的方法，所述方法包括步骤：
(a)确认具有急性骨髓性白血病的一受试者具有外周血中的一胚细胞密度至少5倍低于骨髓中的所述胚细胞密度；以及
(b)给予所述受试者一治疗有效量的一CXCR4拮抗剂以及一治疗有效量的一化学治疗剂，从而治疗所述急性骨髓性白血病。
根据本发明的一额外的或一替代的方面，提供了一种治疗急性骨髓性白血病的方法，所述方法包括步骤：
(a)确认具有急性骨髓性白血病的一受试者表现出在给予所述受试者一CXCR4拮抗剂至少一天后，在外周血中的胚细胞密度至少增加两倍；以及
(b)给予在步骤(a)中所确认的所述受试者一治疗有效量的所述CXCR4拮抗剂以及一治疗有效量的一化学治疗剂，从而治疗所述急性骨髓性白血病。
根据本发明的一额外的或一替代的方面，提供了一种用于治疗有需要的一受试者的急性骨髓性白血病的CXCR4拮抗剂与化学治疗剂，所述受试者被选定且已经以所述CXCR4拮抗剂治疗且表现出在外周血中的胚细胞密度为：
(i)小于总外周白细胞的10％；
(ii)至少5倍低于骨髓中的所述胚细胞密度；及/或
(iii)以所述CXCR4拮抗剂治疗一天或更长时间后高出至少两倍。
本说明书所使用的术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”可互换地指抑制、预防或阻止病理学的发展(疾病、病症或病况，即急性骨髓性白血病)及/或引起一病理的减轻、缓解或消退。本领域技术人员将理解，可以使用各种方法及测定来评估一病理学的发展，并且同样也可以使用各种方法和测定来评估一病理学的减少、缓解或消退。
如本说明书所使用，术语“预防”是指避免一疾病、病症或病况在可能有所述疾病的风险，但尚未被诊断为患有所述疾病的一受试者中发生。
如本说明书所使用，术语“受试者”包括多种哺乳动物，优选地为在任何年龄被诊断患有急性骨髓性白血病的人类。
如上所述，所述受试者被诊断患有急性骨髓性白血病。
所述疾病可以根据法美英(FAB)或世界卫生组织(WHO)分类系统进行分类，这样的分类在下文中提供，其中每个分类代表一单独的实施例。
表1-世界卫生组织分类
表2 多个法美英亚型
根据一具体实施例，所述疾病是以在一FLT3基因的一突变为特征。
FLT3基因中的内部串联重复通常以多个异常的RNA转录物为特征，所述多个异常的RNA转录物可能源于外显子11内的一简单的内部重复；具有一4个碱基对的插入的内部重复(26个碱基对(bp))，；或者从第11个外显子的3端部分到第11个内含子的一136个碱基对的序列以及第12个外显子的第一个16个碱基对序列以1碱基对插入复制，也有可能存在其他异常。
根据一具体实施例，所述FLT3突变导致所述蛋白质的活化。
在一实施方案中，所述FLT3突变是一FLT3内部串联重复(ITD)突变(Levis及Small，《白血病》(Leukemia)17：1738至1752，2003)。
根据另一个实施例，所述FLT3突变是第835个残基天冬氨酸处的一错义突变。
如本说明书所使用，术语“胚细胞”是指多个未成熟的血球细胞，例如：胚细胞、单核母细胞以及巨核细胞。根据一具体实施例，所述多个胚细胞是多个骨髓母细胞。测量骨髓和外周血中急性骨髓性白血病胚细胞密度的方法描述于例如Cheson等，[《临床肿瘤学杂志》(J Clin Oncol)21(24)：4642至4649，2003]；Lee等(《国际实验室血液学杂志》(Int.Jnl.Lab.Hem.)30：349至364，2008)以及O’Connor，B.H.(《外周细胞形态学指导手册及图谱》，Lippincot Williams，1984)。
本说明书使用的短语“CXCR4拮抗剂”是指一种与不存在CXCR4拮抗剂相比时，能够将CXCR-4的活化降低至少10％的组合物。根据一具体实施例，所述CXCR4拮抗剂是一竞争性抑制剂。根据一具体实施例，所述CXCR4拮抗剂是一非竞争性抑制剂。
本发明的所述CXCR4拮抗剂可以是但不限于CXCR4拮抗肽、CXCR4拮抗多肽、CXCR4拮抗性抗体或CXCR4拮抗性小分子。
本发明的CXCR4拮抗剂可以是但不限于AD-7049；AMD-3329；AMD-3465；AMD-8664；AMD-8897；AMD-3451；AMD-9370；AMD-3451；AMD-9370；GSK-812397；GMI-1215；GMI-1257；GMI-1359；CX-02；CX-05；CS-3955；KRH-1636；KRH-2731；KRH-3140；POL-2438；POL-3026；POL-6326；POL-6326；巴里沙福肽(balixafortide)；ONO-7161；F-50067；LY-2624587；ATI-2341；ATI-2342；ATI-2346；ATI-2347；ATI-2755；ATI-2756；ATI-2766；KRH-3166；LY-2510924；POL-5551；布利沙福(burixafor)；TG-0054；ND-401；ND-4019；ALT-118；ALT-1188；MSX-122；WZ-40；CTCE-0013；CTCE-0021；CTCE-0214；ALX-0651；MPI-451936；GBV-4086；X4P-001；X4P-002；BKT-170；PF-06747143；MEDI-3185；BMS-936564；MDX-1338；乌克普鲁单抗(ulocuplumab)；CTCE-0012；VIR-5100；VIR-5103；AMD-070；AMD-11070；CTCE-9908；CTCE-9908/0019；PTX-9908；KRH-1120；T-134；NSC-645795；NSC-651016；NSC-655720；AMD-3100；GZ316455；JM-3100；莫佐比尔(Mozobil)；SDZ-SID-791；SID-791；普乐沙福(plerizafor)；CD184-FK506 ADC；CD184-FK506；AT-009；NB-325；及/或CTCE-0324；及/或其任何组合。
根据本发明的一实施例，AMD-3100(普乐沙福)的所述CXCR4拮抗剂。
在本发明的一些实施例中，所述CXCR4拮抗剂是一CXCR4拮抗肽。如本说明书所使用，术语“肽”包括多种天然肽(降解产物、以合成方法合成的肽或重组肽)及肽模拟物(通常是以合成方法合成的肽)、拟肽以及半管状体，所述拟肽以及半管状体为肽的多个类似物，可具有例如：多个修饰，使得所述多个肽在一身体内更加稳定或更加能够渗透到多个细胞中。
根据一具体实施例，所述肽的长度不超过100个氨基酸。根据一具体实施例，所述肽的长度为5至100个氨基酸。根据一具体实施例，所述肽的长度为5至50个氨基酸。根据一具体实施例，所述肽的长度为5至20个氨基酸。根据一具体实施例，所述肽的长度为5至15个氨基酸。根据一具体实施例，所述肽的长度为10至20个氨基酸。根据一具体实施例，所述肽的长度为10至15个氨基酸。
根据一具体实施例，本发明的所述CXCR4拮抗肽是例如多个4-氟苯甲酰基-TN14003(SEQ ID NO：1)类似物及衍生物，以及在在结构及功能上与专利申请WO 2002/020561及WO 2004/020462中公开的所述多个肽相关，也称为“多个T-140类似物”，如下文详述。
在各种具体实施例中，所述T-140类似物或衍生物具有如下式(I)所示的一氨基酸序列或如下通式(I)所示的盐：
其中：
A1是精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸、丙氨酸或谷氨酸残基或这些氨基酸的N-α-取代的衍生物、或者A1不存在；
若A1存在，则A2表示精氨酸或谷氨酸残基，或者若A1不存在，则A2表示精氨酸或谷氨酸残基或这些氨基酸的N-α-取代的衍生物；
A3代表芳香族氨基酸残基；
A4、A5和A9各自独立地代表精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸、丙氨酸或谷氨酸残基；
A6代表脯氨酸、甘氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、丙氨酸、瓜氨酸、精氨酸或谷氨酸残基；
A7代表脯氨酸、甘氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、丙氨酸、瓜氨酸或精氨酸残基；
A8代表酪氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、萘基丙氨酸、瓜氨酸或谷氨酸残基；
A10代表瓜氨酸、谷氨酸、精氨酸或赖氨酸残基；
A11代表精氨酸、谷氨酸、赖氨酸或瓜氨酸残基，其中所述C末端羧基可以衍生化；
而所述第4位或第13位的所述半胱氨酸残基可以形成二硫键，以及所述多个氨基酸可以是L型或D型。
根据通式(I)的多个示例性肽为多个具有如SEQ ID NO：1至72中任一个所示的，氨基酸序列的肽，如以下的表2中所示。
表2-T-140及目前优选的多个T-140类似物
根据一具体实施例，在SEQ ID NO：1至72的每一个中，多个两个半胱氨酸残基以二硫键进行偶联。
在另一个实施例中，所述类似物或衍生物具有如SEQ ID NO：65所示的氨基酸序列(H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH；TC 14003)。
在另一个实施例中，在本发明的所述多个组合物及多个方法中使用的所述肽基本上由SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列组成。在另一个实施例中，在本发明的所述多个组合物及多个方法中使用的所述肽包括由SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列。在另一个实施例中，所述肽具有与SEQ ID NO：1至少60％、至少70％或至少80％的同源性。在另一个实施例中，所述肽具有与SEQ ID NO：1至少90％的同源性。在另一个实施例中，所述肽具有与SEQ ID NO：1至少约95％的同源性。每一可能性代表本发明的一单独的实施例。
在各种其他实施例中，所述肽是选自于SEQ ID NO：1至72，其中每一可能性代表本发明的一单独的实施例。
在另一个实施例中，所述肽具有由SEQ ID NO：1至4、10、46、47、51至56、65、66、68、70及71中任一个所示的氨基酸序列。在另一个实施例中，所述肽具有由SEQ ID NO：4、10、46、47、68及70中任一个所示的氨基酸序列。在另一个实施例中，所述肽具有由SEQ ID NO：1、2、51、65及66中任一个所示的氨基酸序列。在另一个实施例中，所述肽具有由SEQ ID NO：53至56中任一个所示的氨基酸序列。
在一实施例中，所述肽具有如SEQ ID NO：1中所示的氨基酸序列。在另一个实施例中，所述肽具有如SEQ ID NO：2所示的氨基酸序列。在另一个实施例中，所述肽具有如SEQID NO：51所示的氨基酸序列。在另一个实施例中，所述肽具有如SEQ ID NO：66所示的氨基酸序列。
根据一优选的实施例，所述CXCR4拮抗剂如SEQ ID NO：1所示，也被称为BL-8040以及BKT140。
其他的CXCR4肽抑制剂(拮抗剂)包括但不限于：CTCE-9908(Huang等，2009《外科研究杂志》(Journal of Surgical Research)155：231至236)，如以下的多个引用文件中所述的多个Fc131类似物及多个纳米抗体(所述多个引用文件各自通过引用以整体并入本说明书)：
Tan NC、Yu P、Kwon Y-U、Kodadek T，多个拟肽与多个肽的相对细胞渗透性的高通量评估，《生物有机与药物化学》(Bioorg Med Chem)，2008；16：5853至61。
Kwon Y-U、Kodadek T，定量评估拟肽及肽的相对细胞渗透性，《美国化学会杂志》(J Am Chem Soc)，2007；129：1508。
Miller S、Simon R、Ng S、Zuckermann R、Kerr J、Moos W，同源L-氨基酸、D-氨基酸及N-取代甘氨酸肽与多个拟肽寡聚体的多个蛋白水解敏感性的比较，《药物开发研究》(Drug Dev Res)，1995；35：20至32。
Yoshikawa Y、Kobayashi K、Oishi S、Fujii N、Furuya T，环五肽CXCR4拮抗剂的分子模拟研究：对CXCR4-FC131相互作用的新见解，《生物有机和药物化学快报》(BioorgMed Chem Lett)，2012；22：2146至50。
Jaahnichen S、Blanchetot C、Maussang D、Gonzalez-Pajuelo M、Chow KY、BoschL、De Vrieze S、Serruys B、Ulrichts H、Vandevelde W，多个CXCR4纳米抗体(基于VHH的单可变结构域)有效地抑制趋化性及HIV-1复制及干细胞活动，《美国国家科学院学报》(ProcNatl Acad Sci USA)，2010；107：20565至70。
不受理论所束缚，表明本发明的多个肽诱导多个骨髓白血病细胞的生长停滞和/或死亡。
评估所述受试者在所述外周血及可选的所述骨髓中的所述胚细胞密度。
根据一具体实施例，首先以一CXCR4拮抗剂(例如，SEQ ID NO：1)治疗所述受试者，例如：作为一单一药剂。
在用所述CXCR4拮抗剂(没有所述额外的化学疗法)治疗之后，以及可选地在其治疗之前，测量胚细胞密度(在各个器官中，即在外周血或骨髓中的总白细胞的百分比)。
当所述外周血中的所述胚细胞密度为下述条件，则所述受试者被分类为用于化疗及所述CXCR4拮抗剂(例如：SEQ ID NO：1)的给药：
(i)小于总外周血白细胞的10％或小于5％或小于3％；
(ii)至少5倍、至少低4倍、至少3倍或至少2倍低于骨髓中的所述胚细胞密度；及/或
(iii)以所述CXCR4拮抗剂治疗一天或更长时间(例如：1至4、2至4、2至3天)后高出至少2倍、高出至少3倍、高出至少4倍或至少高5倍。
根据一具体实施例，当所述外周血中的所述胚细胞密度为下述条件，则所述受试者被分类为用于化疗及所述CXCR4拮抗剂(SEQ ID NO：1)的给药：
(i)小于所述总外周血白细胞的10％或小于5％或小于3％；及
(ii)至少五倍、至少低四倍、至少三倍或至少两倍低于比所述骨髓中的所述胚细胞密度。
根据一具体实施例，当所述外周血中的所述胚细胞密度为下述条件，则所述受试者被分类用于化疗及所述CXCR4拮抗剂(SEQ ID NO：1)的给药：
(i)小于所述总外周血白细胞的10％或小于5％或小于3％；及
(ii)以所述CXCR4拮抗剂治疗一天或更长时间(例如：1至4、2至4、2至3天)后高出至少2倍、高出至少3倍、高出至少4倍或至少高5倍(无化疗)。
根据一具体实施例，当所述外周血中的所述胚细胞密度为下述条件，则所述受试者被分类用于化疗及CXCR4拮抗剂(SEQ ID NO：1)的给药：
(i)至少五倍、至少低四倍、至少三倍或至少两倍低于所述骨髓中的所述胚细胞密度；以及
(ii)以所述CXCR4拮抗剂治疗一天或更长时间(例如：1至4、2至4、2至3天)后高出至少2倍、高出至少3倍、高出至少4倍或至少高5倍(无化疗)
所述联合治疗中的所述CXCR4拮抗剂可以与单独提供或不同时给药时相同。在一实施方案中，所述CXCR4作为一单一药剂，并且与所述组合治疗中的CXCR4是相同的(例如：SEQ ID NO：1)。
如本说明书所使用，短语“化学治疗剂”是指任何在癌症治疗中具有治疗用途的化学试剂，本说明书使用的多个化学治疗剂包括多个化学及生物制剂，所述多个试剂起到抑制癌细胞赖以继续存活的一细胞活性的作用。多个化学治疗剂的分类包括：烷化/生物碱剂、抗代谢物、激素或激素类似物以及各种各样的抗肿瘤药物。大多数(如果不是全部)所述多个药物对多个癌细胞具有直接毒性，并且不需要免疫刺激。多个合适的化学治疗剂描述于，例如：Slapak及Kufe，《癌症治疗原则》(Principles of Cancer Therapy)，哈里森内科学原理第86章，第14版；Perry等，《化疗药物》，第17章，Abeloff，《临床肿瘤学》(ClinicalOncology)，第2版，2000，丘吉尔利文斯通公司；Baltzer L.及Berkery R.(编辑)：《肿瘤学化学治疗指南》(Oncology Pocket Guide to Chemotherapeutic)，第2版。St.Luois，《莫斯比年鉴》(mosby-Year Book)，1995年；Fischer D.S.、Knobf M.F.、Durivage H.J.(编辑)：《癌症化疗手册》(The Cancer Chemotherapeutic Handbook)，第4版，St.Luois，《莫斯比年鉴》。
本发明的所述化学治疗剂可以是但不限于阿糖胞苷(胞嘧啶阿拉伯糖苷，Ara-C，Cytosar-U)、阿司匹林、舒林酸、姜黄素、多个烷化剂包括：多个氮芥，例如：甲基-乙胺、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑以及苯丁酸氮芥；亚硝基脲类，例如：卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)以及司莫司汀(甲基-CCNU)；甲苯亚胺/甲基三聚氰胺，例如：三亚乙基三聚氰胺(TEM)、三乙烯、硫代磷酰胺(噻替派)、六甲基三聚氰胺(HMM、六甲蜜胺)；烷基磺酸盐，例如：白消安等；三嗪，例如：达卡巴嗪(DTIC)等；多个抗代谢物，包括：多个叶酸类似物，例如：甲氨蝶呤及三甲氧喋呤、多个嘧啶类似物，例如：5-氟尿嘧啶、氟脱氧尿苷、吉西他滨、阿糖胞苷(AraC、阿糖胞苷)、5-氮杂胞苷、2，2-二氟脱氧胞苷、多个嘌呤类似物，例如：6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤、2’-脱氧同型霉素(喷司他丁)、红色羟基腺嘌呤(EHNA)、氟达拉滨磷酸盐及2-氯脱氧腺苷(克拉屈滨、2-CdA)；多个天然产物，包括：抗有丝分裂药物，例如：紫杉醇、长春花生物碱、包括：长春碱(VLB)、长春新碱及长春瑞滨、泰索帝、雌莫司汀及雌莫司汀磷酸盐；表鬼臼毒素，例如：依托泊苷及替尼泊苷；多个抗生素，例如：放线菌素D、道诺霉素(红比霉素)、多柔比星、米托蒽醌、伊达比星、博莱霉素、普卡霉素(光神霉素)、丝裂霉素C及放线菌素；L-天冬酰胺酶、多个细胞因子，例如：干扰素(IFN)-γ、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、肿瘤坏死因子β(TNF-β)及粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、多个抗血管生成因子，例如：血管抑制素及内皮抑制素、成纤维细胞生长因子(FGF)或血管内皮生长因子(VEGF)的多个抑制剂，例如：多个可溶性形式的血管生成因子受体、包括：可溶性血管生长因子(VGF)/血管内皮生长因子(VEGF)受体、多个铂配位络合物，例如：顺铂及卡铂、蒽二酮，例如：米托蒽醌、取代脲，例如：羟基脲、多个甲基肼衍生物，包括：N-甲基肼(MIH)以及丙卡巴肼、多个肾上腺皮质抑制剂，例如：米托坦(o，p’-滴滴滴)以及氨基苯乙哌啶酮；多个激素及多个拮抗剂，包括：多个肾上腺皮质类固醇拮抗剂，例如：泼尼松及等效物、地塞米松及氨基苯乙哌啶酮；多个孕激素，例如：己酸羟孕酮、醋酸甲羟孕酮及醋酸甲地孕酮；雌激素，例如：己烯雌酚及乙炔雌二醇等价物；多个抗雌激素，例如：他莫昔芬；多个雄激素包括：丙酸睾酮及氟甲睾酮/当量；多个抗雄激素，例如：氟他胺、促性腺激素释放激素类似物及亮脯利特；多个非甾体抗雄激素、，例如：氟他胺；多个激酶抑制剂、多个组蛋白去乙酰化酶抑制剂、多个甲基化抑制剂、多个蛋白酶体抑制剂、多个单克隆抗体、多个氧化剂、多个抗氧化剂、多个端粒酶抑制剂、多个BH3模拟物、多个泛素连接酶抑制剂、多个信号转导及转录激活因子(stat)抑制剂及多个受体酪氨酸激酶抑制剂，例如：甲磺酸伊马替尼(以格列卫(Gleevac或Glivac)销售)及厄洛替尼(一表皮生长因子(EGF)受体抑制剂)现在以特罗凯(Tarveca)销售；以及多个抗病毒药物，例如：磷酸奥塞米韦、两性霉素B及帕利珠单抗。
在一些实施方案中，本发明的所述化学治疗剂是阿糖胞苷(胞嘧啶阿拉伯糖苷、Ara-C、Cytosar-U)、奎扎替尼(AC220)、索拉非尼(BAY 43-9006)、来他替尼(CEP-701)、米哚妥林(PKC412)、卡波铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、达卡巴嗪、异环磷酰胺、洛莫司汀、二氯甲基二乙胺、丙卡巴肼、喷司他丁、(2’脱氧柯福霉素)、依托泊苷、替尼泊苷、拓泊替康、长春碱、长春新碱、紫杉醇、地塞米松、甲基强的松龙、泼尼松、全反式视黄酸、三氧化二砷、干扰素α、利妥昔单抗单抗奥佐米星、甲磺酸伊马替尼、Cytosar-U)、美法仑、白消安噻替派、博来霉素、铂(顺铂)、环磷酰胺、)、柔红霉素、多柔比星、伊达比星、米托蒽醌、5-氮杂胞苷、克拉屈滨、氟达拉滨、羟基脲、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、6-硫鸟嘌呤或其任何组合。
在一实施方案中，所述化学治疗剂是阿糖胞苷(ARA-C)。
在一实施方案中，所述化学治疗剂是奎扎替尼(AC220)。
一旦所述受试者符合进行一联合治疗的资格，本发明的所述CXCR4拮抗剂及所述化学治疗剂可以同时给药(约同一时间在一单一制剂中或在多个单独的制剂中)或依次给药。
在一些实施方案中，在所述化学治疗剂的给药的至少1小时、至少2小时、至少4小时、至少8小时、至少12小时、至少1天、至少2天、至少3天、4天、至少5天、至少6天、至少1周或至少1个月之前给予所述CXCR4拮抗剂。
在一些实施方案中，在1小时内、2小时内、4小时内、8小时内、12小时内、1天内、2天内、3天内、4天内、5天内、6天内、1周内或1个月内依次给予所述CXCR4拮抗剂及所述化学疗法。
根据一些实施方案，在所述化学治疗剂的所述给药的1至24小时之前给予所述CXCR4拮抗剂。根据一些实施方案，在所述化学治疗剂的所述给药的1至8小时之前给予所述CXCR4拮抗剂。
本发明的所述CXCR4拮抗剂及所述化学治疗剂可各自作为多个活性成分本身或在一(多个)药物组合物中给予所述受试者，其中所述多个活性成分中的每一个与多个合适的载体或多个赋形剂混合。
如本说明书所使用的一“药物组合物”是指本说明书所述的一种或多种活性成分与其他化学组分的制剂，所述化学组分例如：多个生理学上合适的载体和赋形剂。一药物组合物的目的是促进一化合物向一生物体的给药。
本说明书中术语“活性成分”是指负责生物学效应的多个肽。可选地，多种活性成分可以包括在所述制剂中，例如：化学治疗剂、放射剂等，如下文进一步描述的。
在下文中，短语“生理学上可接受的载体”及“药学上可接受的载体”可互换使用，是指一种不会对一生物体造成显着刺激，并且不会消除所施用的化合物的生物活性及多个性质的载体或稀释剂。
在本说明书中，术语“赋形剂”是指一种添加到一药物组合物中以进一步促进一活性成分的给药的惰性物质，多个赋形剂的多个示例包括但不限于：碳酸钙、磷酸钙、各种糖和淀粉类型、纤维素衍生物、明胶、植物油以及聚乙二醇。
用于配制和施用药物的技术可以在最新版的“雷明顿制药科学(Remington′sPharmaceutical Sciences)”，麦克出版公司(Mack Publishing Co.)，伊斯顿，宾夕法尼亚州中找到，其通过引用完全并入本说明书中(《雷明顿：药学的科学与实践》(Remington：TheScience and Practice of Pharmacy)，Gennaro、A.、Lippincott、Williams及Wilkins，费城，宾夕法尼亚州，第20版，2000)。
本发明的多个药物组合物可以通过本领域的多个熟知的方法来制备，例如：通过常规的混合、溶解、制粒、制糖衣、研磨、乳化、包封、包埋或冻干方法。
因此，根据本发明使用的多个药物组合物可以使用一个或多个生理学上可接受的载体以常规方式配制，所述多个载体包括多个赋形剂及多个助剂，所述多个赋形剂及多个助剂有助于将所述多个活性成分加工成可以在药学上使用的多个制剂，适当的配方取决于所选择的给药途径。
在一实施方案中，本发明的所述CXCR4拮抗剂或包含所述CXCR4拮抗剂的所述药物组合物是皮下给药的。
在另一个实施例中，本发明的所述化学治疗剂或包含所述化学治疗剂的所述药物组合物是静脉内给药的。
在另一个实施例中，本发明的所述化学治疗剂或包含所述化学治疗剂的所述药物组合物是口服给药的。
对于注射，所述药物组合物的所述活性成分可以配制在多种水溶液中(例如：WFI)中，优选地在多种生理上相容的缓冲液中，例如：汉克氏溶液(Hanks’s solution)、林格溶液(Ringer’s solution)或生理缓冲盐水。
多个用于潜在的给药的药物组合物包括水溶的形式的所述活性制剂的多个水溶液。另外，所述多个活性成分的多个悬浮液可以制备成适当的多个油性或水基注射悬浮液。多个合适的亲脂性溶剂或多个载体包括：脂肪油，例如：芝麻油；或合成脂肪酸酯，例如：油酸乙酯、甘油三酯或脂质体。多个水性注射悬浮液可包含增加所述悬浮液的粘度的物质，例如：羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。可选地，所述悬浮液还可以包含多个合适的稳定剂或试剂，所述多个合适的稳定剂或试剂增加所述多个活性成分的所述溶解度的，以允许制备多个高浓度溶液。
替代地，所述活性成分可以是粉末的形式，用于在使用前与一合适的载体(例如：一无菌、无热原、水基的溶液)一起构建。
多个替代的实施方案包括多个如本领域所熟知的贮存库，提供所述活性成分在所述受试者中持续地释放或延长活性的持续时间。
多个适用于本发明上下文的药物组合物包括多个组合物，其中包含一有效量的所述多个活性成分，以达到所述预期的目的。一治疗有效量的确认完全在本领域技术人员的所述能力范围内，特别是根据本说明书所提供的详细公开内容。
对于本发明的所述多个方法中使用的任何制剂，最初可以从体外及多个细胞培养测定中估计所述治疗有效量或剂量。例如：可以在多个动物模型中配制一剂量，以达到一所需的浓度或滴度，这些信息可用于更准确地确认在人体中的多个有用剂量。
本说明书所述的多个活性成分的毒性及治疗功效可通过在体外、细胞培养或多个实验动物中的标准药学方法来确认(参见下面的示例部分，以及Sekido等，2002，《肿瘤遗传学与细胞遗传学》(Cancer Genet Cytogenet)137(1)：33至42)。从这些在体外及细胞培养测定以及多个动物研究中获得的数据可用于配制用于人体的一系列的剂量。所述剂量可根据所采用的剂量以及所使用的给药途径而变化。确切的配方、给药途径以及剂量可以由个别的医生根据患者的病况来选择。(参见例如：Fingl等，1975，“治疗学的药理学基础(ThePharmacological Basis of Therapeutics)”，第1章第1页)。
在一些实施方案中，本发明的所述CXCR4拮抗剂(例如：SEQ ID NO：1)或包含所述CXCR4拮抗剂的所述药物组合物的每日剂量为0.1至10毫克/千克体重、0.1至2毫克/千克体重、0.1至1毫克/千克体重、0.3至10毫克/千克体重、0.3至2毫克/千克体重、0.3至1毫克/千克体重或0.3至0.9之间毫克/千克体重。
在一些实施方案中，本发明的所述化学治疗剂(例如：阿糖胞苷)或包含所述化学治疗剂的所述药物组合物的每日剂量为1至10克/平方米身体面积、1.5至5克/平方米身体面积或2至4克/平方米身体面积。
关于治疗的持续时间及频率，多个熟练的临床医生通常监测多个受试者以确认所述治疗何时提供治疗益处，以及确认是否增加或减少剂量、增加或减少给药频率、停止治疗、恢复治疗或对治疗方案进行其他改变。所述剂量时间表可以根据许多临床因素而变化，例如：血细胞计数(例如，红细胞或白细胞水平，血红蛋白水平等)、所述受试者对所述肽和/或所述化学治疗剂的敏感度。所需剂量可以一次给药或分成亚剂量，例如：2至4个亚剂量，以及在一段时间内给药，例如：以多个适当的间隔给药一天或其他适当的方案，这样的多个亚剂量可以作为多个单位剂量来给药。
在一些实施方案中，在施用化学治疗剂之前进行给予本发明的CXCR4拮抗剂至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月或至少2个月的时期。
本说明书所述的多个活性成分可包装在包含至少两个单独的容器的一件制成品中，一容器包装所述CXCR-4肽拮抗剂(例如：SEQ ID NO：1所示的肽)，而另一容器包装所述化学治疗(例如：Ara-C)。所述制成品可包括一标签和/或说明书，用于治疗骨髓性白血病(例如：急性骨髓性白血病)。
替代地或额外地，所述CXCR4拮抗剂以及所述化学治疗剂可以配制成如上所述的一药物组合物作为一共制剂。
因此，如果需要，本发明的一些实施方案的多个组合物(CXCR4拮抗剂、化学治疗剂或其组合)及/或制成品可以存在于一包装或分配器装置中，例如：一FDA(美国食品和药物管理局)批准的套组，所述套组可以包含一种或多种包含所述活性成分的单位剂量。所述包装可以例如：包括金属或塑料箔，例如：一泡罩包装。所述包装或分配器装置可伴随有多个用于给药的说明书，所述包装或分配器还可以伴随有所述容器相关联的一注意事项，所述注意事项是以由管理多个药品的制造、使用或销售的一政府机构所规定的一形式，所述注意事项反映由人类的多个组合物的形式或兽医管理的机构所发出的批准。所述注意事项可以是例如由美国食品和药物管理局批准用于多个处方药的标签或一批准的产品说明书。如上文进一步所详述，还可制备多个组合物，所述多个组合物包括本发明的一制剂且被配制在一相容性药物载体中，放置在一合适的容器(例如：冻干的小瓶)中，并且被标记用于一指定的病症或诊断的治疗。
如本说明书所使用的术语“约”是指±10％。
如本说明书中所使用的术语“方法”是指用于完成一特定任务的方式(manner)，手段(means)、技术(technique)以及步骤(procedures)，所述给定任务包括但不限于那些方式、手段、技术以及步骤，其是已知的，或是从已知的方式，手段，技术或步骤很容易地被化学、药理、生物、生化及医学领域从业者所开发。
应当理解，本发明的某些特征，为了清楚阐明，描述在独立的实施例的上下文中，也可以是在一单一实施例中以组合提供。相反，本发明的各种特征，为了简明，在一单一实施例的上下文中描述，也可以单独或以任何合适的子组合或以适合于本发明的任何其它描述的实施方式来提供。在各种实施例的上下文中描述的部分特征不应被认为是那些实施例的主要特征，除非所述实施例在没有这些组件的情况下不运作。
如上文描绘和下文权利要求部分所要求的本发明的各种实施例和各个方面可在下文的多个实施例中找到实验支持。
多个示例：
现在参考以下实施例，连同以上的多个描述一起以一非限制性方式说明本发明的一些实施例。
通常地，本说明书使用的命名法及本发明中使用的实验室步骤包括分子、生物化学、微生物学及重组脱氧核糖核酸(DNA)技术，这些技术在文献中有详尽的解释。参见，例如：“分子克隆：实验室手册”，Sambrook等，(1989)；“分子生物学中的当前的操作流程”第1至3卷，Ausubel，R.M.，编辑(1994)；Ausubel等，“分子生物学中的当前的操作流程”，JohnWiley及其儿子，巴尔的摩，马里兰州(1989)；Perbal，“分子克隆的一实践指南”，JohnWiley及其儿子，纽约(1988)；Watson等，“重组脱氧核糖核酸”，科学美国图书，纽约；Birren等(编辑)“基因组分析：实验室手册系列”，第1至4卷，冷泉港实验室出版社，纽约(1998年)；美国专利第4,522,587号第4,666,828号；4,683,202；4801531；5,192,659和5,272,057中所述的多个方法；“细胞生物学：实验室手册”，第1至3卷，Cellis，J.E.，编辑(1994)；由Freshney，Wiley-Liss所著的“动物细胞培养-基础技术手册”，纽约(1994)，第三版；“免疫学中的现有方案”第1至3卷，Coligan J.E.，编辑(1994)；Stites等(编辑)，“基础与临床免疫学”(第8版)，Appleton&Lange，Norwalk，CT(1994)；Mishell及Shiigi(编辑)，“细胞免疫学中的多个选择方法”，W.H.弗里曼公司，纽约(1980)；专利及科学文献中广泛描述了多个可用的免疫测定法，参见，例如：第3,791,932号；第3,839,153号；第3,850,752号；第3,850,578号；第3,853,987号；第3,867,517号；第3,879,262号；第3,901,654号；第3,935,074号；第3,984,533号；第3,996,345号；第4,034,074号；第4,098,876号；第4,879,219号；第5,011,771及5,281,521号；“寡核苷酸合成”Gait，M.J.，编辑(1984)；“核酸杂交”Hames，B.D.及Higgins S.J.，编辑(1985)；“转录与翻译”Hames，B.D.及Higgins S.J.，编辑(1984)；“动物细胞培养”Freshney，R.I.，编辑(1986)；“固定化细胞及酶”IRL出版社，(1986)；“分子克隆的一实践指南”Perbal，B.，(1984)以及“酶学方法”第1至317卷，学术出版社；“聚合酶链式反应(PCR)操作流程：方法及应用指南”，学术出版社，圣地亚哥，加利福尼亚州(1990)；Marshak等，“蛋白质纯化及表征策略-实验室课程手册”CSHL出版社(1996年)；所有的这些文献均通过引用并入本说明书，如同在本说明书中完全阐述一样。本说明书文档中提供了其他一般参考文献，当中的多个步骤被认为是本领域公知的，并且是为了方便读者而提供的，其中包含的所有信息都通过引用并入本说明书。
示例1：
多个急性骨髓性白血病患者在BL-8040给药后的胚细胞活动力与临床反应之间的相关性：
多个材料及方法：
多个药品：
冻干的4-氟苯甲酰基-TN14003(BL-8040)根据MSD/N.V的药品优良制造规范(cGMP)来制备。(欧加农，安特卫普6,5349AB，奥斯，荷兰)。
阿糖胞苷(胞嘧啶阿拉伯糖苷；ARA-C)购自哈达萨细胞毒药剂学(以色列)。
临床试验设计：
在开放式、单臂、第1/2期研究中，多个被诊断患有复发或难治性疾病的急性骨髓性白血病的患者在第1至2天接受每日一次皮下(SC)剂量的BL-8040作为单一疗法，接着在第3至7天是相同剂量的BL-8040加上Ara-C，(对于患者≥60岁为1.5克/平方米(g/m2)，对于患者＜60岁为3克/平方米)。在剂量递增阶段测试了BL-8040(0.5至2.0毫克/千克(mg/kg))的六个剂量水平，其中1.5毫克/千克选择用于扩增阶段。在所述研究期间评估多个广泛的药效学(PD)参数，例如：活动力的程度，在第30天通过骨髓活组织检查确认对治疗的临床反应。
测量在外周血(PB)及骨髓(BM)中的胚细胞密度：
使用基本上如Lee等人描述的多个步骤进行骨髓胚细胞计数。(《国际实验室血液学杂志》(Int.Jnl.Lab.Hem.)，30：349-364，2008).
使用基本上由O’Connor，B.H.，《外周细胞形态学指导手册及图谱》，LippincotWilliams，1984所述的多个步骤进行多个外周胚细胞计数。
临床反应：
根据急性骨髓性白血病的国际工作组的多个标准来确认对急性骨髓性白血病治疗的多个临床反应(Cheson等，《临床肿瘤学杂志》(J.Clin.ONCOL.)21：4642至4649，2003；等，《血液》(Blood)115：453至474，2010；以及de Greef等，《英国血液学杂志》(British Journal of Hematology)128：184-91，2005)，所述多个标准总结于下表1中。
表格1：
急性骨髓性白血病治疗的临床研究：
多个结果：
完全缓解(CR)或完全缓解且恢复不完全(CRi或CRp)的多个被治疗的患者被认为是有反应的，在接受至少1毫克/千克的BL-8040的所有的所述多个患者中，所述多个响应性患者与多个非响应性患者在其基线的骨髓胚细胞密度(分别为37.8％和40.8％；图1)之间基本上没有差异，测量是在SEQ ID NO：1与阿糖胞苷的所述联合治疗之前进行。
另一方面，令人惊讶的是，多个响应性患者中的基线外周血胚细胞密度实质上比多个非响应性患者更低(分别为2.9％及19.3％；图2)，测量是在SEQ ID NO：1与阿糖胞苷的所述联合治疗之前进行。在第一次施用BL-8040后的2或3天后，多个非响应性患者的所述外周血胚细胞密度没有增加(即保持在与基线相同或更低的水平)。另一方面，令人惊讶的是，多个响应性患者的外周血胚细胞密度分别在第一次施用BL-8040后的2天或3天后增加了3.7倍及3.8倍(图3至5)。更具体地，图5显示在第3天的注射后8小时的数据，在阿糖胞苷给药开始后(在当天给予SEQ ID NO：1后的4小时开始)，图3和图4是在以阿糖胞苷进行所述联合治疗之前。
所述多个结果表示，当以BL-8040联合化学治疗进行治疗后，多个具有低基线的骨髓胚细胞密度及/或在BL-8040的给药后能够显着增加外周血胚细胞密度的急性骨髓性白血病患者有可能成功完全缓解。
在本说明书中提及的所有出版物、专利及专利申请以其整体作为参考文献并入本说明书中，其程度如同各独立的出版物、专利或专利申请案被明确地且个别地标示为以引用的方式并入本文中。此外，本申请中任何参考文献的引用或证明不应被解释为承认所述参考文献可作为本发明的现有技术。本申请中标题部分在本文中用于使本说明书容易理解，而不应被解释为必要的限制。

Claims (14)

1.一种为具有急性骨髓性白血病(AML)的一受试者选择一治疗方案的方法，其特征在于：所述方法包括：测量在所述受试者的外周血与可选的骨髓中的一胚细胞密度，所述受试者已经以一CXCR4拮抗剂治疗，其中当所述外周血中的胚细胞密度为：
(i)小于总外周白细胞的10％；
(ii)至少5倍低于所述骨髓中的所述胚细胞密度；及/或
(iii)以所述CXCR4拮抗剂治疗一天或更长时间后高出至少两倍，
则所述受试者被选定以进行所述CXCR4与一化学治疗剂的一联合治疗。
2.一种最大化对于急性骨髓性白血病(AML)的治疗的反应的方法，其特征在于：所述方法包括步骤：
(a)测量患有急性骨髓性白血病的一受试者的外周血与骨髓中的一胚细胞密度；
(b)给予所述受试者一CXCR4拮抗剂；以及
(c)若所述外周血中的所述胚细胞密度为下述条件，则给予所述受试者一治疗有效量的所述CXCR4拮抗剂与一治疗有效量的一化学治疗剂：
(i)小于总外周白细胞的10％；
(ii)至少5倍低于所述骨髓中的所述胚细胞密度；及/或
(iii)在步骤(b)的一天或更长时间后高出至少两倍；
从而最大化所述受试者对急性骨髓性白血病的治疗的反应。
3.一种治疗急性骨髓性白血病的方法，其特征在于：所述方法包括步骤：
(a)确认具有急性骨髓性白血病的一受试者具有一胚细胞密度小于外周血中的总白细胞的10％；以及
(b)给予所述受试者一治疗有效量的一CXCR4拮抗剂以及一治疗有效量的一化学治疗剂，从而治疗所述急性骨髓性白血病。
4.一种治疗急性骨髓性白血病的方法，其特征在于：所述方法包括步骤：
(a)确认具有急性骨髓性白血病的一受试者具有外周血中的一胚细胞密度至少5倍低于骨髓中的所述胚细胞密度；以及
(b)给予所述受试者一治疗有效量的一CXCR4拮抗剂以及一治疗有效量的一化学治疗剂，从而治疗所述急性骨髓性白血病。
5.一种治疗急性骨髓性白血病的方法，其特征在于：所述方法包括步骤：
(a)确认具有急性骨髓性白血病的一受试者表现出在给予所述受试者一CXCR4拮抗剂至少一天后，在外周血中的胚细胞密度至少增加两倍；以及
(b)给予在步骤(a)中所确认的所述受试者一治疗有效量的所述CXCR4拮抗剂以及一治疗有效量的一化学治疗剂，从而治疗所述急性骨髓性白血病。
6.一种用于治疗有需要的一受试者的急性骨髓性白血病的CXCR4拮抗剂与化学治疗剂，其特征在于：所述受试者被选定且已经以所述CXCR4拮抗剂治疗且表现出在外周血中的胚细胞密度为：
(i)小于总外周白细胞的10％；
(ii)至少5倍低于骨髓中的所述胚细胞密度；及/或
(iii)以所述CXCR4拮抗剂治疗一天或更长时间后高出至少两倍。
7.如权利要求1至6任一项所述的方法或CXCR4拮抗剂与化学治疗剂，其特征在于：所述CXCR4拮抗剂是一CXCR4拮抗肽。
8.如权利要求7的方法或CXCR4拮抗剂与化学治疗剂，其特征在于：所述CXCR4拮抗肽如SEQ ID NO：1所示。
9.如权利要求1至8任一项所述的方法或CXCR4拮抗剂与化学治疗剂，其特征在于：所述外周血中的所述胚细胞密度小于5％。
10.如权利要求8至9任一项所述的方法或CXCR4拮抗剂与化学治疗剂，其特征在于：所述CXCR4拮抗肽以每千克体重0.1至5毫克的一每日剂量给予所述受试者。
11.如权利要求7至10任一项所述的方法或CXCR4拮抗剂与化学治疗剂，其特征在于：所述CXCR4拮抗肽是皮下给药。
12.如权利要求1至11任一项所述的方法或CXCR4拮抗剂与化学治疗剂，其特征在于：在所述化学治疗剂的所述给药前，将所述CXCR4拮抗剂作为一单一疗法给予所述受试者至少一天。
13.如权利要求1至12任一项所述的方法或CXCR4拮抗剂与化学治疗剂，其特征在于：在所述化学治疗剂的所述给药前，将所述CXCR4拮抗剂给予所述受试者至少1小时。
14.如权利要求1至13任一项所述的方法或CXCR4拮抗剂与化学治疗剂，其特征在于：所述化学治疗剂包含阿糖胞苷(ARA-C)。
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