CN108948018B - 苯并二氮*衍生物及其盐和相关晶体形式、制备方法和用途 - Google Patents
苯并二氮*衍生物及其盐和相关晶体形式、制备方法和用途 Download PDFInfo
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Abstract
Description
技术领域
本发明涉及3-(8-氯-1-环丙基-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-4-基)丙酸甲酯(在下文中称作“式(I)的化合物”)及其S-构型化合物3(S)-3-(8-氯-1-环丙基-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-4-基)丙酸甲酯(在下文中称作“式(Ia)的化合物”)的晶体形式、该化合物的盐及其晶体形式、其制备方法、包含其的药物组合物以及其在制备用于镇静、催眠、抗焦虑、肌肉松弛或抗惊厥的药物中的用途。
背景技术
苯并二氮
类衍生物(benzodiazepines)是一类短效中枢神经系统抑制剂，具有镇静、催眠、抗焦虑、肌肉松弛和抗惊厥作用。该类药物可用于以下临床治疗方案中的静脉给药：例如手术期间的手术前镇静、抗焦虑和遗忘；在短期诊断、手术或内窥镜程序期间的清醒性镇静；在施用其它麻醉剂和止痛剂之前和/或同时作为用于全身麻醉的诱导和维持的组分；以及ICU镇静等。
临床常用的苯并二氮
类衍生物有20余种。虽然它们结构相似，但不同衍生物之间在临床上的适应症则各不相同。咪达唑仑(midazolam)在20世纪80年代初作为第一个具有水溶性的苯并二氮
化合物被引入市场中，并作为静脉注射剂为短期手术或重症监护室提供镇静麻醉手段。然而，咪达唑仑会产生有活性的体内代谢产物，从而导致患者从咪达唑仑诱导的镇静麻醉的状态恢复清醒需要较长时间。另外由于咪达唑仑的代谢依赖于肝酶细胞色素P4503A4，因而如果向肝功能受损的患者给药，则可能会产生药物-药物相互作用的问题。
因此，期望研发起效时间更短、药效持续作用时间更短、苏醒时间更短，从而对心血管抑制不良反应发生率更低的苯并二氮
类短效中枢神经系统(CNS)抑制剂，并研发获得其适用于制备药物制剂的晶体及盐。
发明内容
本发明的一个方面提供如下所示的式(I)的化合物的晶体形式：
本发明的另一方面提供如下所示的式(Ia)的化合物的晶体形式：
上述式(I)或式(Ia)的化合物及其制备和用途记载于申请人提交的第PCT/CN2016/110075号国际专利申请中。上述国际专利申请以其整体援引加入本文。该化合物不但保持对GABAA受体的高亲和力和选择性，而且具有以下优点：达到镇静麻醉的可预测的快速发作时间、有效作用时间短、苏醒时间短，从而降低对心血管和呼吸系统的不良抑制反应，以及减少给病人神经系统造成的副作用，包括嗜睡、头晕等问题。
本发明所提供的式(I)或式(Ia)的化合物的晶体不仅具有以上优点，还表现出其它有利的物理性质(例如良好的溶解性、低引湿性(吸湿性)和良好的固态稳定性等)以及药物代谢动力学性质(例如由于不同的晶格能的提高的溶出速率以及提高的生物利用度)等。
本发明的另一方面提供制备式(I)或式(Ia)的化合物的晶体的方法，所述方法包括但不限于气固渗透法、反溶剂结晶法、室温悬浮搅拌法、高温悬浮搅拌法、气液渗透法、室温缓慢挥发法、缓慢降温法等。
本发明的另一方面提供如上所示的式(Ia)的化合物的盐，例如式(Ia)的化合物的盐酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、已二酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、乙醇酸盐、黏酸盐、乳酸盐、龙胆酸盐、苯磺酸盐、乙二磺酸盐、萘二磺酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、马尿酸盐、柠檬酸盐、烟酸盐、乳酸盐、草酸盐、丙二酸、烟酰胺盐和对甲苯磺酸盐，特别是式(Ia)的化合物的盐酸盐、草酸盐和丙二酸盐，更特别是式(Ia)的化合物的盐酸盐晶体、草酸盐晶体和丙二酸盐晶体。
本发明所提供的式(Ia)的化合物的盐具有很好的可制备性(便于制备)，各种盐的晶体形式中的溶剂残留较低，并且各个批次制备的产品之间无显著差异。本发明中成盐所利用的酸具有较高的安全性，不会引起不期望的毒性。此外，本发明的各种盐及其晶体形式更容易以高纯度大量制备，从而更适合用于制备药物制剂，而且还可表现其它有利的物理性质(例如良好的溶解性、低引湿性(吸湿性)和良好的固态稳定性等)以及药物代谢动力学性质(例如由于不同的晶格能的提高的溶出速率以及提高的生物利用度)等。
本发明的另一方面提供制备式(Ia)的化合物的盐的方法，其包括使任意固体形式的式(Ia)的化合物与无机酸或有机酸反应，析出固体，随后将析出的固体分离并干燥。所述析出固体的方法包括但不限于气固渗透法、反溶剂结晶法、室温悬浮搅拌法、高温悬浮搅拌法、气液渗透法、室温缓慢挥发法、缓慢降温法等。
本发明的另一方面提供药物组合物，其包含上述式(I)的化合物的晶体、式(Ia)的化合物的晶体或式(Ia)的化合物的盐(特别是式(Ia)的化合物的盐酸盐、草酸盐或丙二酸盐，更特别是式(Ia)的化合物的盐酸盐晶体、草酸盐晶体或丙二酸盐晶体)或其任意组合，以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明的另一方面提供用于个体的镇静、催眠、抗焦虑、肌肉松弛或抗惊厥的方法，其包括向有此需要的个体给药治疗有效量的上述式(I)的化合物的晶体、式(Ia)的化合物的晶体或式(Ia)的化合物的盐(特别是式(Ia)的化合物的盐酸盐、草酸盐或丙二酸盐，更特别是式(Ia)的化合物的盐酸盐晶体、草酸盐晶体或丙二酸盐晶体)或其任意组合。
本发明的另一方面提供上述式(I)的化合物的晶体、式(Ia)的化合物的晶体或式(Ia)的化合物的盐(特别是式(Ia)的化合物的盐酸盐、草酸盐或丙二酸盐，更特别是式(Ia)的化合物的盐酸盐晶体、草酸盐晶体或丙二酸盐晶体)或其任意组合，其用于镇静、催眠、抗焦虑、肌肉松弛或抗惊厥。
本发明的另一方面提供上述式(I)的化合物的晶体、式(Ia)的化合物的晶体或式(Ia)的化合物的盐(特别是式(Ia)的化合物的盐酸盐、草酸盐或丙二酸盐，更特别是式(Ia)的化合物的盐酸盐晶体、草酸盐晶体或丙二酸盐晶体)或其任意组合在制备用于镇静、催眠、抗焦虑、肌肉松弛或抗惊厥的药物中的用途。
本发明的式(I)或式(Ia)的化合物或其盐的晶体具有一种或多种以下有利性质：
i)高溶解度、高溶出率、低吸湿性、高流动性和明显改善的粘黏性。
ii)优良的物理化学稳定性，包括但不限于光稳定性、热稳定性、耐高湿性等。例如，良好的光稳定性可保证所述晶体在储存和运输时的可靠性，从而保证制剂的安全性；使得所述晶体不需要为防止受光照影响而采取特殊包装处理，从而降低了成本；使得所述晶体不会因光照影响产生降解，从而提高了制剂的安全性和长期贮藏后的有效性；并且使得服用所述晶体的患者不会担忧制剂因暴露于日光下而产生光敏反应。良好的热稳定性使得所述晶体能够保持长时间稳定，且适用于标准的制剂生产过程。良好的物理化学稳定性所述晶体易于制备并且更适合用于制剂的制备。
iii)改善的代谢、提高的生物利用度、降低的毒性和提高的安全性。
iv)适合和便于大量制备，节约成本。
附图说明
图1显示式(Ia)的化合物的晶体B的XRPD图谱。
图2显示式(Ia)的化合物的晶体B的DSC图谱。
图3显示式(I)的化合物的晶体C的XRPD图谱。
图4显示式(I)的化合物的晶体C的DSC图谱。
图5显示式(Ia)的化合物的盐酸盐晶体的XRPD图谱。
图6显示式(Ia)的化合物的盐酸盐晶体的DSC图谱。
图7显示式(Ia)的化合物的草酸盐晶体A的XRPD图谱。
图8显示式(Ia)的化合物的草酸盐晶体A的DSC图谱。
图9显示式(Ia)的化合物的草酸盐晶体B的XRPD图谱。
图10显示式(Ia)的化合物的草酸盐晶体B的DSC图谱。
图11显示式(Ia)的化合物的草酸盐晶体C的XRPD图谱。
图12显示式(Ia)的化合物的草酸盐晶体C的DSC图谱。
图13显示式(Ia)的化合物的草酸盐晶体D的XRPD图谱。
图14显示式(Ia)的化合物的草酸盐晶体D的DSC图谱。
图15显示式(Ia)的化合物的丙二酸盐晶体A的XRPD图谱。
图16显示式(Ia)的化合物的丙二酸盐晶体A的DSC图谱。
图17显示式(Ia)的化合物的丙二酸盐晶体B的XRPD图谱。
图18显示式(Ia)的化合物的丙二酸盐晶体B的DSC图谱。
具体实施方式
定义
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。
如本文中所使用的术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。
如本文中所使用的词语“约”是指本领域的普通技术人员认为在所述值的可接受的标准误差内，例如±0.05、±0.1、±0.2、±0.3、±1、±2或±3等。
本发明所使用的术语“式(Ia)的化合物的盐”包括式(Ia)的化合物的无机酸盐或有机酸盐。所述无机酸选自但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸及其任意组合；并且所述有机酸但不限于选自甲酸、乙酸、乙酰乙酸、三氟乙酸、丙酸、丙酮酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、硬脂酸、棕榈酸、草酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、马来酸、富马酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、水杨酸、肉桂酸、萘甲酸、扑酸、烟酸、乳清酸、甲基硫酸、十二烷基硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、乙二磺酸、羟乙基磺酸、1,5-萘二磺酸、2-萘磺酸、樟脑磺酸、氨基磺酸、谷氨酸、天冬氨酸、葡糖酸、葡糖醛酸及其任意组合。
本发明所使用的术语“固体形式”包括式(I)的化合物、式(Ia)的化合物和式(Ia)的化合物的盐的所有固态形式，例如晶体形式或无定形形式。
如本文中所使用的术语“无定形”是指三维上无排序的任意固体物质。在一些情况中，无定形固体可通过已知技术表征，所述技术包括XRPD晶体学、固态核磁共振(ssNMR)波谱学、DSC或这些技术的一些组合。如以下所说明，无定形固体产生弥散的XRPD图谱，其通常包括一个或两个宽峰(即具有约5°2θ或更大的基宽的峰)。
如本文中所使用的术语“晶型”或“晶体”是指呈现三维排序的任意固体物质，与无定形固体物质相反，其产生具有边界清楚的峰的特征性XRPD图谱。
如本文中所使用的术语“X射线粉末衍射图谱(XRPD图谱)”是指实验观察的衍射图或源于其的参数。XRPD图谱通常由峰位(横坐标)和/或峰强度(纵坐标)表征。
如本文中所使用的术语“2θ”是指基于X射线衍射实验的实验设置的以度数表示的峰位，并且通常是在衍射图谱中的横坐标单位。如果当入射束与某晶格面形成θ角时反射被衍射，则实验设置需要以2θ角记录反射束。应当理解，在本文中提到的特定晶体形式的特定2θ值意图表示使用本文所述的X射线衍射实验条件所测量的2θ值(以度数表示)。例如，如本文所述，使用Cu-Kα(
1.540598和
1.544426)作为辐射源。
如本文中所使用的术语“热重分析(TGA)图谱”是指由热重分析仪记录到的曲线。
如本文中所使用的术语“差示扫描量热(DSC)图谱”是指由差示扫描量热仪记录到的曲线。
如本文中所使用的，对于X射线衍射峰位的术语“基本上相同”意指将代表性峰位和强度变化考虑在内。例如，本领域技术人员会理解峰位(2θ)会显示一些变化，通常多达0.1-0.2度，并且用于测量衍射的仪器也会显示一些变化。另外，本领域技术人员会理解相对峰强度会显示仪器间的变化以及由于结晶性程度、择优取向、制备的样品表面以及本领域技术人员已知的其它因素的变化，并应将其看作仅为定性测量。相似地，如本文中所使用，对于DSC图谱和TGA图谱的“基本上相同”也意图涵盖本领域技术人员已知的与这些分析技术有关的变化。例如，对于边界清楚的峰，在差示扫描量热图谱通常会具有多达±0.2℃的变化，对于宽峰甚至更大(例如多达±1℃)。
如本文中所使用的术语“良溶剂”意指用于溶解本发明的(I)的化合物或者(I)的化合物的盐的溶剂。
如本文中所使用的术语“反溶剂”意指用于降低待结晶物在良溶剂中的溶解性的溶剂。
如本文中所使用的术语“反溶剂结晶法”意指将良溶剂与反溶剂结合使用，从而降低待结晶物在良溶剂中的溶解性的方法。按照溶剂的添加顺序，反溶剂结晶法可分为反溶剂添加法和反反溶剂添加法。反溶剂添加法是将待结晶物溶解于良溶剂中，然后向其中添加反溶剂从而析晶的方法，而反反溶剂添加法则是将待结晶物溶解于良溶剂中，然后将所得的溶液加入到反溶剂中从而析晶的方法。
如本文中所使用的术语“烃类”优选意指具有1-10个碳原子的烃，其包括烷烃类、卤代烷烃类、烯烃类、炔烃类和芳烃类，包括但不限于二氯甲烷、三氯甲烷(氯仿)、正己烷、正庚烷和甲苯。
如本文中所使用的术语“醇类”优选意指具有1-10个碳原子的醇，其包括但不限于甲醇、乙醇、1-丙醇(正丙醇)、2-丙醇(异丙醇)、1-丁醇、2-丁醇和叔丁醇。
如本文中所使用的术语“醚类”优选意指具有2-6个碳原子的醚，其包括链状醚类和环状醚类(例如呋喃类(包括四氢呋喃类)和二氧六环类)，具体包括但不限于乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、环戊基甲醚、苯甲醚和二甲氧基乙烷。
如本文中所使用的术语“腈类”优选意指具有2-6个碳原子的腈，其包括但不限于乙腈和丙腈。
如本文中所使用的术语“酮类”优选意指具有2-6个碳原子的酮，其包括但不限于丙酮、丁酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮和二乙基酮。
如本文中所使用的术语“酯类”优选意指具有3-10个碳原子的酯，其包括但不限于乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、异丙酸乙酯、碳酸二甲酯和乙酸丁酯。
如本文中所使用的术语“有机酸类”优选意指具有1-10个碳原子的有机酸，其包括但不限于甲酸和乙酸。
如本文中所使用的术语“砜类”优选意指具有2-10个碳原子的砜或亚砜，其包括但不限于二甲基亚砜。
如本文中所使用的术语“酰胺类”优选意指具有1-10个碳原子的酰胺，其包括但不限于二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。
如本文中所使用的术语“氮杂环类”优选意指具有3-10个碳原子和至少一个氮原子的含氮杂环，其包括但不限于N-甲基吡咯烷酮。
如本文中所使用的数值范围(如“1-10个”)及其子范围(如“2-10个”、“2-6个”、“3-10个”)等涵盖所述数值范围中的任意个(例如1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个)。
可将制备的式(I)或式(Ia)的化合物的晶体形式、式(Ia)的化合物的盐或其晶体形式通过包括倾析、离心、蒸发、重力过滤、抽滤或者在加压下或在减压下的任何其它用于固体回收的技术在内的方法进行回收。可将回收的固体任选地进行干燥。本发明中的“干燥”是在减压(优选真空)下进行直到残留溶剂的含量降低至International Conferenceon Harmonisation of Technical Requirements for Registration ofPharmaceuticals for Human Use(“ICH”)指南所给出的限度的范围内。残留溶剂含量取决于溶剂的类型，但不超过约5000ppm、或优选约4000ppm、或更优选约3000ppm。所述干燥可以在盘式干燥器、真空烘箱、空气烘箱、锥形真空干燥器(cone vacuum dryer)、旋转式真空干燥器、流化床干燥器、旋转闪蒸干燥器、快速干燥器等中进行。所述干燥可以在低于约100℃、低于约80℃、低于约60℃、低于约50℃、低于约30℃的温度或任何其它合适的温度下，在大气压或减压(优选真空)下在能够实现期望的结果的任何期望的时间内(如约1、2、3、5、10、15、20、24小时或者过夜)进行，只要产物的品质不劣化。所述干燥可以进行任何期望的次数，直到实现所需的产物品质。干燥的产物可以任选地经历粉碎操作，以产生期望的粒度。可在产物的干燥前或干燥完成后进行研磨或微粉化。可用于减小粒度的技术包括但不限于球磨、辊磨和锤磨，以及喷射研磨(jet milling)。
如本文中所使用的术语“无水晶型”优选意指其中不含有水分子作为结构要素的晶型。
式(I)或式(Ia)的化合物的晶体及其制备方法
本发明的一个目的在于提供以下所示的式(Ia)的化合物的晶体形式，
根据本发明的一个实施方案，本发明提供式(Ia)的化合物的晶体B，所述晶体B的XRPD图谱包括在6.8±0.2°、11.5±0.2°、19.4±0.2°、19.9±0.2°、22.0±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。在优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的晶体B的XRPD图谱包括在6.8±0.2°、10.1±0.2°、11.5±0.2°、14.4±0.2°、15.4±0.2°、17.1±0.2°、19.4±0.2°、19.9±0.2°、22.0±0.2°、22.6±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。在更优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的晶体B的XRPD图谱包括在6.8±0.2°、10.1±0.2°、11.5±0.2°、14.4±0.2°、15.4±0.2°、17.1±0.2°、19.4±0.2°、19.9±0.2°、20.6±0.2°、21.5±0.2°、22.0±0.2°、22.6±0.2°、23.6±0.2°、24.6±0.2°、25.3±0.2°、26.1±0.2°、27.4±0.2°、27.8±0.2°、28.3±0.2°、29.4±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。在特别优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的晶体B的XRPD图谱包括在以下衍射角(2θ)处的峰：
| 2θ(°)±0.2° | 2θ(°)±0.2° |
| 6.8 | 24.6 |
| 10.1 | 25.3 |
| 11.5 | 26.1 |
| 14.4 | 27.4 |
| 15.4 | 27.8 |
| 17.1 | 28.3 |
| 19.4 | 29.4 |
| 19.9 | 30.5 |
| 20.6 | 30.8 |
| 21.5 | 32.2 |
| 22.0 | 32.9 |
| 22.6 | 37.3 |
| 23.6 |
在特别优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的晶体B的XRPD图谱包括在以下衍射角(2θ)处的峰：
在特别优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的晶体B的XRPD图谱包括在以下衍射角(2θ)处的峰：
| 2θ(°)±0.2° | 晶面间距(d间隔) | 强度％ |
| 6.8 | 12.9 | 33.2 |
| 10.1 | 8.7 | 7.0 |
| 11.5 | 7.7 | 15.5 |
| 14.4 | 6.1 | 10.6 |
| 15.4 | 5.8 | 11.3 |
| 17.1 | 5.2 | 12.7 |
| 19.4 | 4.6 | 68.2 |
| 19.9 | 4.5 | 38.3 |
| 20.6 | 4.3 | 6.1 |
| 21.5 | 4.1 | 13.7 |
| 22.0 | 4.0 | 100.0 |
| 22.6 | 3.9 | 25.8 |
| 23.6 | 3.8 | 9.2 |
| 24.6 | 3.6 | 4.3 |
| 25.3 | 3.5 | 10.7 |
| 26.1 | 3.4 | 5.0 |
| 27.4 | 3.3 | 6.3 |
| 27.8 | 3.2 | 10.0 |
| 28.3 | 3.2 | 7.9 |
| 29.4 | 3.0 | 7.1 |
| 30.5 | 2.9 | 6.2 |
| 30.8 | 2.9 | 6.7 |
| 32.2 | 2.8 | 5.4 |
| 32.9 | 2.7 | 1.3 |
| 37.3 | 2.4 | 10.7 |
在特别优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的晶体B的XRPD图谱包括与图1所示基本上相同的衍射角(2θ)处的峰。在特别优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的晶体B的XRPD峰位与图1所示基本上相同。
在优选的实施方案中，本发明的式(Ia)的化合物的晶体B的DSC图谱包括在约160.9±0.2℃处的特征峰。在更优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的晶体B的DSC图谱包括与图2所示基本上相同的温度处的特征峰。在特别优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的晶体B的DSC图谱的特征峰位与图2所示基本上相同。
在特别优选实施方案中，本发明的式(Ia)的化合物的晶体B为非溶剂合物。在更优选的实施方案中，本发明的式(Ia)的化合物的晶体B为无水晶型。
本发明的另一目的在于提供以下所示的式(I)的化合物的晶体形式，
根据本发明的一个实施方案，本发明提供式(I)的化合物的晶体C，所述晶体C的XRPD图谱包括在8.4±0.2°、14.0±0.2°、16.7±0.2°、19.4±0.2°、22.7±0.2°、25.2±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。在优选的实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体C的XRPD图谱包括在8.4±0.2°、9.3±0.2°、9.6±0.2°、11.0±0.2°、13.2±0.2°、14.0±0.2°、15.3±0.2°、16.7±0.2°、17.9±0.2°、18.5±0.2°、19.4±0.2°、22.7±0.2°、25.2±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。在更优选的实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体C的XRPD图谱包括在8.4±0.2°、9.3±0.2°、9.6±0.2°、11.0±0.2°、13.2±0.2°、14.0±0.2°、15.3±0.2°、16.7±0.2°、17.9±0.2°、18.5±0.2°、19.4±0.2°、20.3±0.2°、21.2±0.2°、21.8±0.2°、22.4±0.2°、22.7±0.2°、23.5±0.2°、24.5±0.2°、25.2±0.2°、26.6±0.2°、28.1±0.2°、29.2±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。在特别优选的实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体C的XRPD图谱包括在以下衍射角(2θ)处的峰：
| 2θ(°)±0.2° | 2θ(°)±0.2° |
| 8.4 | 21.2 |
| 9.3 | 21.8 |
| 9.6 | 22.4 |
| 11.0 | 22.7 |
| 13.2 | 23.5 |
| 14.0 | 24.5 |
| 15.3 | 25.2 |
| 16.7 | 26.6 |
| 17.9 | 28.1 |
| 18.5 | 29.2 |
| 19.4 | 33.1 |
| 20.3 | 36.2 |
在特别优选的实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体C的XRPD图谱包括在以下衍射角(2θ)处的峰：
| 2θ(°)±0.2° | 强度％ | 2θ(°)±0.2° | 强度％ |
| 8.4 | 41.5 | 21.2 | 8.8 |
| 9.3 | 11.9 | 21.8 | 11.3 |
| 9.6 | 9.0 | 22.4 | 17.0 |
| 11.0 | 2.1 | 22.7 | 40.8 |
| 13.2 | 13.5 | 23.5 | 6.9 |
| 14.0 | 43.1 | 24.5 | 6.5 |
| 15.3 | 21.9 | 25.2 | 100.0 |
| 16.7 | 63.1 | 26.6 | 13.8 |
| 17.9 | 8.6 | 28.1 | 18.1 |
| 18.5 | 9.3 | 29.2 | 11.4 |
| 19.4 | 37.9 | 33.1 | 6.6 |
| 20.3 | 3.7 | 36.2 | 2.5 |
在特别优选的实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体C的XRPD图谱包括在以下衍射角(2θ)处的峰：
| 2θ(°)±0.2° | 晶面间距(d间隔) | 强度％ |
| 8.4 | 10.6 | 41.5 |
| 9.3 | 9.5 | 11.9 |
| 9.6 | 9.2 | 9.0 |
| 11.0 | 8.0 | 2.1 |
| 13.2 | 6.7 | 13.5 |
| 14.0 | 6.3 | 43.1 |
| 15.3 | 5.8 | 21.9 |
| 16.7 | 5.3 | 63.1 |
| 17.9 | 5.0 | 8.6 |
| 18.5 | 4.8 | 9.3 |
| 19.4 | 4.6 | 37.9 |
| 20.3 | 4.4 | 3.7 |
| 21.2 | 4.2 | 8.8 |
| 21.8 | 4.1 | 11.3 |
| 22.4 | 4.0 | 17.0 |
| 22.7 | 3.9 | 40.8 |
| 23.5 | 3.8 | 6.9 |
| 24.5 | 3.6 | 6.5 |
| 25.2 | 3.5 | 100.0 |
| 26.6 | 3.3 | 13.8 |
| 28.1 | 3.2 | 18.1 |
| 29.2 | 3.1 | 11.4 |
| 33.1 | 2.7 | 6.6 |
| 36.2 | 2.5 | 2.5 |
在特别优选的实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体C的XRPD图谱包括与图3所示基本上相同的衍射角(2θ)处的峰。在特别优选的实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体C的XRPD峰位与图3所示基本上相同。
在优选的实施方案中，本发明的式(I)的化合物的晶体C的DSC图谱包括在约185.5±0.2℃处的特征峰。在更优选的实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体C的DSC图谱包括与图4所示基本上相同的温度处的特征峰。在特别优选的实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体C的DSC图谱的特征峰位与图4所示基本上相同。
在特别优选实施方案中，本发明的式(I)的化合物的晶体C为非溶剂合物。在更优选的实施方案中，本发明的式(I)的化合物的晶体C为无水晶型。
本发明的另一目的在于提供制备上述式(Ia)的化合物的晶体B或式(I)的化合物的晶体C的方法，所述方法包括但不限于：气固渗透法、反溶剂结晶法、室温悬浮搅拌法、高温悬浮搅拌法、气液渗透法、室温缓慢挥发法、缓慢降温法等。
根据本发明的一些实施方案，采用气固渗透法制备晶体，所述方法包括将装有式(I)或式(Ia)的化合物的第一容器放置于装有溶剂的第二容器中，其中所述固态形式的式(I)或式(Ia)的化合物与所述溶剂不直接接触，将第二容器密封，放置后得到晶体。在采用气固渗透法制备晶体的一些实施方案中，所述溶剂包括但不限于无机溶剂(例如水)和有机溶剂(例如醇类、酰胺类、砜类、酮类、烃类(包括烷烃类、卤代烷烃类、烯烃类、炔烃类和芳烃类)、醚类(包括链状醚类和环状醚类(例如呋喃类(包括四氢呋喃类)和二氧六环类))、腈类和酯类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、三氯甲烷、丙酮、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯等)。在采用气固渗透法制备晶体的一些实施方案中，所述式(I)或式(Ia)的化合物与溶剂的重量体积比(mg/mL)为约(1-20):1，优选(2-10):1。在采用气固渗透法制备晶体的一些实施方案中，所述放置析晶包括静置或搅拌析晶，优选静置析晶。
根据本发明的一些实施方案，采用反溶剂添加法制备晶体，所述方法包括但不限于将式(I)或式(Ia)的化合物在良溶剂中溶解，形成澄清溶液(视需要可将溶液进行过滤以得到澄清溶液)，然后向所述澄清溶液中添加反溶剂，在搅拌(所述搅拌可在室温或者降温条件(例如降温至0-20℃，优选0-10℃，例如0℃、5℃或10℃下进行)下析出晶体，或者静置(例如于室温下放置)(优选同时缓慢地挥发溶剂)从而析出晶体。在采用反溶剂添加法制备晶体的一些实施方案中，所述良溶剂包括但不限于有机溶剂，例如醇类、酮类、腈类、烃类(选自卤代烷烃类、芳烃类)、醚类(包括链状醚类和环状醚类(例如呋喃类(包括四氢呋喃类)和二氧六环类))、砜类、酯类、酰胺类和有机酸类，例如甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲醚、苯甲醚、甲苯、二氯甲烷等。在采用反溶剂添加法制备晶体的一些实施方案中，所述反溶剂包括但不限于无机溶剂(例如水)以及有机溶剂(例如烃类(选自烷烃类、烯烃类、炔烃类)，例如正己烷、正庚烷、环己烷等)。在采用反溶剂添加法制备晶体的一些实施方案中，所述良溶剂与反溶剂的体积比为1:(1-60)，优选为1:(1-40)。在一些实施方案中，所述式(I)或式(Ia)的化合物与良溶剂的重量体积比(mg/mL)为(1-80):1，优选为(1-40):1。
根据本发明的一些实施方案，采用室温悬浮搅拌法制备晶体，所述方法包括但不限于将式(I)或式(Ia)的化合物加入溶剂中得到悬浮液，于室温搅拌，然后分离得到晶体。在采用室温悬浮搅拌法制备晶体的一些实施方案中，所述溶剂包括但不限于无机溶剂(例如水)以及有机溶剂(如醇类、酮类、烃类(包括烷烃类、卤代烷烃类、烯烃类、炔烃类和芳烃类)、醚类(包括链状醚类和环状醚类(例如呋喃类(包括四氢呋喃类)和二氧六环类))、酯类、腈类、酰胺类和有机酸类，例如甲基叔丁基醚、异丙醇、乙酸异丁酯、甲醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈、二甲亚砜、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯等)，或者选自上述溶剂中的两种或更多种的混合溶剂。在采用室温悬浮搅拌法制备晶体的一些实施方案中，所述式(I)或式(Ia)的化合物与溶剂的重量体积比(mg/mL)为(1-80):1，优选(1-50):1。
根据本发明的一些实施方案，采用高温悬浮搅拌法制备晶体，所述方法包括但不限于将式(I)或式(Ia)的化合物加入至溶剂中，得到悬浮液，将所述悬浮液加热(例如加热至40-100℃，优选40-80℃，例如45℃、50℃、55℃、60℃、65℃或70℃)搅拌，然后分离得到晶体。在采用高温悬浮搅拌法制备晶体的一些实施方案中，所述溶剂包括但不限于无机溶剂(例如水)以及有机溶剂(如醇类、酮类、烃类(包括烷烃类、卤代烷烃类、烯烃类、炔烃类和芳烃类)、醚类(包括链状醚类和环状醚类(例如呋喃类(包括四氢呋喃类)和二氧六环类))、酯类、腈类、砜类、酰胺类以及氮杂环类，例如甲基乙基酮、异丁醇、乙酸异丁酯、甲醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈、二甲亚砜、2-甲基四氢呋喃、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、正己烷等)，或者选自上述溶剂中的两种或更多种的混合溶剂。在采用高温悬浮搅拌法制备晶体的一些实施方案中，所述式(I)或式(Ia)的化合物与溶剂的重量体积比(mg/mL)为(1-80):1，优选(5-60):1。
根据本发明的一些实施方案，采用气液渗透法制备晶体，所述方法包括将式(I)或式(Ia)的化合物在第一容器的良溶剂中溶解以形成澄清溶液(视需要可将溶液进行过滤以得到澄清溶液)，向第二容器中装入反溶剂，将第一容器敞口放置于第二容器中，将第二容器密封并静置，将析出的固体过滤得到晶体。
在采用气液渗透法制备晶体的一些实施方案中，所述良溶剂包括但不限于有机溶剂，例如烃类(选自卤代烷烃类和芳烃类)、醇类、酮类、醚类(包括链状醚类和环状醚类(例如呋喃类(包括四氢呋喃类)和二氧六环类))、酯类、腈类、砜类、酰胺类以及氮杂环类等，具体例如甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈、二甲亚砜、异丙醇、甲基异丁基酮、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、苯甲醚、环戊基甲醚、甲苯、三氯甲烷，或者由上述溶剂中的两种或更多种形成的混合溶剂。在采用气液渗透法制备晶体的一些实施方案中，所述反溶剂包括但不限于无机溶剂(例如水)以及有机溶剂(例如烃类(选自烷烃类、烯烃类、炔烃类)，例如正己烷、正庚烷、环己烷等)，或者由上述溶剂中的两种或更多种形成的混合溶剂。在采用气液渗透法制备晶体的一些实施方案中，所述式(I)或式(Ia)的化合物与良溶剂的重量体积比(mg/mL)为约(1-80):1，优选(10-60):1。在一些实施方案中，所述反溶剂与良溶剂的体积比为1:(1-20)，优选1:(1-10)。在一些实施方案中，所述将第二容器密封并静置可在室温下进行。
根据本发明的一些实施方案，采用室温缓慢挥发法制备晶体，所述方法包括将式(I)或式(Ia)的化合物在容器中的溶剂中溶解形成澄清溶液(视需要可将溶液进行过滤以得到澄清溶液)，将容器密封(例如使用封口膜)，在封口处留小孔或缝隙，将所述澄清溶液放置，使溶剂挥发，得到晶体。在采用室温缓慢挥发法制备晶体的一些实施方案中，所述溶剂包括但不限于无机溶剂(例如水)以及有机溶剂(例如醇类、酰胺类、烃类(包括烷烃类、卤代烷烃类、烯烃类、炔烃类和芳烃类)、醚类(包括链状醚类和环状醚类(例如呋喃类(包括四氢呋喃类)和二氧六环类))、酮类、腈类或酯类，具体例如异丙醇、甲基乙基酮、乙酸异丙酯、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲醚、甲醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、正己烷、四氢呋喃、二氯甲烷等)，或者由上述溶剂中的两种或更多种形成的混合溶剂。在采用室温缓慢挥发法制备晶体的一些实施方案中，所述式(I)或式(Ia)的化合物与溶剂的重量体积比(mg/mL)为(1-50):1，优选(1-30):1。在一些实施方案中，所述放置可在室温下进行。
根据本发明的一些实施方案，采用缓慢降温法制备晶体，所述方法包括将式(I)或式(Ia)的化合物加入至溶剂中，加热搅拌使其溶解，将所得澄清溶液(视需要可将溶液进行过滤以得到澄清溶液)放置，缓慢降温，得到晶体。在采用缓慢降温法制备晶体的一些实施方案中，所述溶剂包括但不限于无机溶剂(例如水)以及有机溶剂(例如醇类、酮类、烃类(包括烷烃类、卤代烷烃类、烯烃类、炔烃类和芳烃类)、醚类(包括链状醚类和环状醚类(例如呋喃类(包括四氢呋喃类)和二氧六环类))、腈类、酰胺类和酯类，具体例如甲基异丁基酮、异丁醇、乙酸异丁酯、甲醇、四氢呋喃、乙醇、2-甲基四氢呋喃、正己烷等)，或者由上述溶剂中的两种或更多种形成的混合溶剂。在采用缓慢降温法制备晶体的一些实施方案中，所述缓慢降温的降温速度为0.1-0.5℃/分钟，优选0.1-0.3℃/分钟，更优选0.1℃/分钟。在一些实施方案中，加热温度为30-80℃，优选40-70℃，例如45℃、50℃、55℃或60℃。在一些实施方案中，所述降温结束时的温度为室温或0-10℃，例如3℃、5℃或7℃。在采用缓慢降温法制备晶体的一些实施方案中，所述式(I)或式(Ia)的化合物与溶剂的重量体积比(mg/mL)为(2-100):1，优选(10-80):1。
根据本发明的一些实施方案，采用反反溶剂添加法制备晶体，所述方法包括但不限于将式(I)或式(Ia)的化合物在良溶剂中溶解，形成澄清溶液(视需要可将溶液进行过滤以得到澄清溶液)，然后将所述澄清溶液添加至反溶剂中，在搅拌(所述搅拌可在室温或者加热条件(例如加热至30-100℃，优选30-80℃，更优选35-65℃，例如45℃、50℃、55℃或60℃)下进行)下析出晶体，或者静置(例如于室温下放置)(优选同时缓慢地挥发溶剂)从而析出晶体。在采用反反溶剂添加法制备晶体的一些实施方案中，所述良溶剂包括但不限于有机溶剂，如醇类、酮类、烃类(选自卤代烷烃类和芳烃类)、醚类(包括链状醚类和环状醚类(例如呋喃类(包括四氢呋喃类)和二氧六环类))、砜类、酰胺类和有机酸类，例如N-甲基吡咯烷酮、乙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、2-甲基四氢呋喃、甲苯等。在采用反反溶剂添加法制备晶体的一些实施方案中，所述反溶剂包括但不限于无机溶剂(例如水)以及有机溶剂(例如烃类(选自烷烃类、烯烃类、炔烃类)，例如环己烷、正己烷、正庚烷等。在采用反反溶剂添加法制备晶体的一些实施方案中，所述良溶剂与反溶剂的体积比为(1-20):1，优选为(1-10):1。在一些实施方案中，所述式(I)或式(Ia)的化合物与良溶剂的重量体积比(mg/mL)为(1-80):1，优选为(1-50):1。
式(Ia)的化合物的盐及其晶体和制备方法
本发明的另一目的在于提供式(Ia)的化合物的盐酸盐。优选地，在所述式(Ia)的化合物的盐酸盐中，式(Ia)的化合物与盐酸的摩尔比为1:1。
根据本发明的一个实施方案，本发明提供式(Ia)的化合物的盐酸盐晶体，所述盐酸盐晶体的XRPD图谱包括在5.4±0.2°、9.3±0.2°、10.8±0.2°、16.2±0.2°、17.0±0.2°、18.7±0.2°、22.1±0.2°、23.0±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。在优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的盐酸盐晶体的XRPD图谱包括在5.4±0.2°、7.7±0.2°、9.3±0.2°、10.8±0.2°、13.2±0.2°、16.2±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、18.7±0.2°、22.1±0.2°、23.0±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。在更优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的盐酸盐晶体的XRPD图谱包括在5.4±0.2°、7.7±0.2°、9.3±0.2°、10.8±0.2°、13.2±0.2°、15.3±0.2°、16.2±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、18.0±0.2°、18.7±0.2°、20.3±0.2°、22.1±0.2°、23.0±0.2°、25.0±0.2°、25.4±0.2°、27.5±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。在特别优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的盐酸盐晶体的XRPD图谱包括在以下衍射角(2θ)处的峰：
在特别优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的盐酸盐晶体的XRPD图谱包括在以下衍射角(2θ)处的峰：
| 2θ(°)±0.2° | 强度％ | 2θ(°)±0.2° | 强度％ |
| 5.4 | 63.0 | 18.7 | 52.3 |
| 7.7 | 14.2 | 20.3 | 31.7 |
| 9.3 | 68.4 | 22.1 | 43.5 |
| 10.8 | 74.0 | 23.0 | 50.3 |
| 13.2 | 31.4 | 25.0 | 30.1 |
| 15.3 | 11.6 | 25.4 | 14.1 |
| 16.2 | 100.0 | 27.5 | 25.8 |
| 17.0 | 58.5 | 30.0 | 18.7 |
| 17.5 | 17.5 | 30.9 | 13.3 |
| 18.0 | 18.2 |
在特别优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的盐酸盐晶体的XRPD图谱包括在以下衍射角(2θ)处的峰：
| 2θ(°)±0.2° | 晶面间距(d间隔) | 强度％ |
| 5.4 | 16.3 | 63.0 |
| 7.7 | 11.5 | 14.2 |
| 9.3 | 9.5 | 68.4 |
| 10.8 | 8.2 | 74.0 |
| 13.2 | 6.7 | 31.4 |
| 15.3 | 5.8 | 11.6 |
| 16.2 | 5.5 | 100.0 |
| 17.0 | 5.2 | 58.5 |
| 17.5 | 5.1 | 17.5 |
| 18.0 | 4.9 | 18.2 |
| 18.7 | 4.7 | 52.3 |
| 20.3 | 4.4 | 31.7 |
| 22.1 | 4.0 | 43.5 |
| 23.0 | 3.9 | 50.3 |
| 25.0 | 3.6 | 30.1 |
| 25.4 | 3.5 | 14.1 |
| 27.5 | 3.2 | 25.8 |
| 30.0 | 3.0 | 18.7 |
| 30.9 | 2.9 | 13.3 |
在特别优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的盐酸盐晶体的XRPD图谱包括与图5所示基本上相同的衍射角(2θ)处的峰。在特别优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的盐酸盐晶体的XRPD峰位与图5所示基本上相同。
在优选的实施方案中，本发明的式(Ia)的化合物的盐酸盐晶体的DSC图谱包括在约185.2±0.2℃处的特征峰。在更优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的盐酸盐晶体的DSC图谱包括与图6所示基本上相同的温度处的特征峰。在特别优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的盐酸盐晶体的DSC图谱的特征峰位与图6所示基本上相同。
在特别优选实施方案中，本发明的式(Ia)的化合物的盐酸盐晶体为非溶剂合物。在更优选的实施方案中，本发明的式(Ia)的化合物的盐酸盐晶体为无水晶型。
本发明的另一目的在于提供式(Ia)的化合物的草酸盐。优选地，在所述式(Ia)的化合物的草酸盐中，式(Ia)的化合物与草酸的摩尔比为1:1。
根据本发明的一个实施方案，本发明提供式(Ia)的化合物的草酸盐晶体A，所述草酸盐晶体A的XRPD图谱包括在8.5±0.2°、14.0±0.2°、17.8±0.2°、20.3±0.2°、20.9±0.2°、22.8±0.2°、24.7±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。在优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的草酸盐晶体A的XRPD图谱包括在8.5±0.2°、13.5±0.2°、14.0±0.2°、17.8±0.2°、20.3±0.2°、20.9±0.2°、22.8±0.2°、23.0±0.2°、24.7±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。在更优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的草酸盐晶体A的XRPD图谱包括在8.5±0.2°、13.5±0.2°、14.0±0.2°、17.8±0.2°、20.3±0.2°、20.5±0.2°、20.9±0.2°、22.1±0.2°、22.8±0.2°、23.0±0.2°、24.1±0.2°、24.7±0.2°、25.3±0.2°、25.8±0.2°、26.5±0.2°、28.2±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。在特别优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的草酸盐晶体A的XRPD图谱包括在以下衍射角(2θ)处的峰：
| 2θ(°)±0.2° | 2θ(°)±0.2° |
| 8.5 | 23.0 |
| 13.5 | 24.1 |
| 14.0 | 24.7 |
| 17.8 | 25.3 |
| 20.3 | 25.8 |
| 20.5 | 26.5 |
| 20.9 | 28.2 |
| 22.1 | 34.6 |
| 22.8 |
在特别优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的草酸盐晶体A的XRPD图谱包括在以下衍射角(2θ)处的峰：
| 2θ(°)±0.2° | 强度％ | 2θ(°)±0.2° | 强度％ |
| 8.5 | 100.0 | 23.0 | 13.2 |
| 13.5 | 6.1 | 24.1 | 8.5 |
| 14.0 | 61.0 | 24.7 | 29.6 |
| 17.8 | 15.9 | 25.3 | 8.2 |
| 20.3 | 18.0 | 25.8 | 9.0 |
| 20.5 | 8.9 | 26.5 | 9.2 |
| 20.9 | 26.7 | 28.2 | 2.1 |
| 22.1 | 6.8 | 34.6 | 2.1 |
| 22.8 | 15.7 |
在特别优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的草酸盐晶体A的XRPD图谱包括在以下衍射角(2θ)处的峰：
在特别优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的草酸盐晶体A的XRPD图谱包括与图7所示基本上相同的衍射角(2θ)处的峰。在特别优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的草酸盐晶体A的XRPD峰位与图7所示基本上相同。
在优选的实施方案中，本发明的式(Ia)的化合物的草酸盐晶体A的DSC图谱包括在约178.6℃±0.2℃和213.6℃±0.2℃处的特征峰。在更优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的草酸盐晶体A的DSC图谱包括与图8所示基本上相同的温度处的特征峰。在特别优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的草酸盐晶体A的DSC图谱的特征峰位与图8所示基本上相同。
在特别优选实施方案中，本发明的式(Ia)的化合物的草酸盐晶体A为非溶剂合物。在更优选的实施方案中，本发明的式(Ia)的化合物的草酸盐晶体A为无水晶型。
根据本发明的一个实施方案，本发明提供式(Ia)的化合物的草酸盐晶体B，所述草酸盐晶体B的XRPD图谱包括在5.0±0.2°、7.7±0.2°、8.2±0.2°、8.4±0.2°、8.8±0.2°、12.1±0.2°、12.7±0.2°、16.7±0.2°、23.3±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。在优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的草酸盐晶体B的XRPD图谱包括在5.0±0.2°、7.7±0.2°、8.2±0.2°、8.4±0.2°、8.8±0.2°、12.1±0.2°、12.7±0.2°、15.4±0.2°、15.8±0.2°、16.7±0.2°、20.0±0.2°、21.6±0.2°、22.8±0.2°、23.3±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。在更优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的草酸盐晶体B的XRPD图谱包括在5.0±0.2°、7.7±0.2°、8.2±0.2°、8.4±0.2°、8.8±0.2°、10.2±0.2°、10.7±0.2°、12.1±0.2°、12.7±0.2°、14.0±0.2°、15.4±0.2°、15.8±0.2°、16.7±0.2°、17.8±0.2°、18.5±0.2°、19.1±0.2°、20.0±0.2°、21.6±0.2°、22.8±0.2°、23.3±0.2°、25.7±0.2°、26.6±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。在特别优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的草酸盐晶体B的XRPD图谱包括在以下衍射角(2θ)处的峰：
| 2θ(°)±0.2° | 2θ(°)±0.2° |
| 5.0 | 17.8 |
| 7.7 | 18.5 |
| 8.2 | 19.1 |
| 8.4 | 20.0 |
| 8.8 | 20.4 |
| 10.2 | 21.6 |
| 10.7 | 22.8 |
| 12.1 | 23.3 |
| 12.7 | 24.3 |
| 14.0 | 24.9 |
| 15.4 | 25.7 |
| 15.8 | 26.6 |
| 16.7 | 28.0 |
在特别优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的草酸盐晶体B的XRPD图谱包括在以下衍射角(2θ)处的峰：
在特别优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的草酸盐晶体B的XRPD图谱包括在以下衍射角(2θ)处的峰：
| 2θ(°)±0.2° | 晶面间距(d间隔) | 强度％ |
| 5.0 | 17.5 | 3.8 |
| 7.7 | 11.4 | 20.7 |
| 8.2 | 10.8 | 82.1 |
| 8.4 | 10.5 | 55.2 |
| 8.8 | 10.0 | 100.0 |
| 10.2 | 8.7 | 5.6 |
| 10.7 | 8.3 | 3.4 |
| 12.1 | 7.3 | 12.5 |
| 12.7 | 7.0 | 16.6 |
| 14.0 | 6.3 | 4.9 |
| 15.4 | 5.7 | 11.4 |
| 15.8 | 5.6 | 14.4 |
| 16.7 | 5.3 | 32.5 |
| 17.8 | 5.0 | 7.9 |
| 18.5 | 4.8 | 7.0 |
| 19.1 | 4.6 | 7.6 |
| 20.0 | 4.4 | 10.5 |
| 20.4 | 4.4 | 7.1 |
| 21.6 | 4.1 | 15.1 |
| 22.8 | 3.9 | 12.9 |
| 23.3 | 3.8 | 29.8 |
| 24.3 | 3.7 | 6.7 |
| 24.9 | 3.6 | 9.1 |
| 25.7 | 3.5 | 11.8 |
| 26.6 | 3.3 | 10.3 |
| 28.0 | 3.2 | 6.1 |
在特别优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的草酸盐晶体B的XRPD图谱包括与图9所示基本上相同的衍射角(2θ)处的峰。在特别优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的草酸盐晶体B的XRPD峰位与图9所示基本上相同。
在优选的实施方案中，本发明的式(Ia)的化合物的草酸盐晶体B的DSC图谱包括在约81.9±0.2℃、136.6±0.2℃和166.1±0.2℃处的特征峰。在更优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的草酸盐晶体B的DSC图谱包括与图10所示基本上相同的温度处的特征峰。在特别优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的草酸盐晶体B的DSC图谱的特征峰位与图10所示基本上相同。
根据本发明的一个实施方案，本发明提供式(Ia)的化合物的草酸盐晶体C，所述草酸盐晶体C的XRPD图谱包括在5.0±0.2°、6.4±0.2°、7.7±0.2°、8.5±0.2°、9.1±0.2°、13.2±0.2°、14.0±0.2°、18.3±0.2°、20.3±0.2°、22.2±0.2°、23.2±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。在优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的草酸盐晶体C的XRPD图谱包括在5.0±0.2°、6.4±0.2°、7.7±0.2°、8.5±0.2°、9.1±0.2°、10.7±0.2°、11.9±0.2°、12.9±0.2°、13.2±0.2°、14.0±0.2°、17.8±0.2°、18.3±0.2°、19.3±0.2°、20.3±0.2°、22.2±0.2°、23.2±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。在更优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的草酸盐晶体C的XRPD图谱包括在5.0±0.2°、6.4±0.2°、7.7±0.2°、8.5±0.2°、9.1±0.2°、10.7±0.2°、11.9±0.2°、12.9±0.2°、13.2±0.2°、14.0±0.2°、15.5±0.2°、15.8±0.2°、17.3±0.2°、17.8±0.2°、18.3±0.2°、19.3±0.2°、20.3±0.2°、22.2±0.2°、23.2±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。在特别优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的草酸盐晶体C的XRPD图谱包括在以下衍射角(2θ)处的峰：
| 2θ(°)±0.2° | 2θ(°)±0.2° |
| 5.0 | 17.3 |
| 6.4 | 17.8 |
| 7.7 | 18.3 |
| 8.5 | 19.3 |
| 9.1 | 20.3 |
| 10.7 | 22.2 |
| 11.9 | 23.2 |
| 12.9 | 24.0 |
| 13.2 | 24.7 |
| 14.0 | 25.8 |
| 15.5 | 26.5 |
| 15.8 |
在特别优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的草酸盐晶体C的XRPD图谱包括在以下衍射角(2θ)处的峰：
| 2θ(°)±0.2° | 强度％ | 2θ(°)±0.2° | 强度％ |
| 5.0 | 3.3 | 17.3 | 9.7 |
| 6.4 | 11.7 | 17.8 | 12.0 |
| 7.7 | 17.3 | 18.3 | 35.9 |
| 8.5 | 100.0 | 19.3 | 16.9 |
| 9.1 | 88.3 | 20.3 | 23.8 |
| 10.7 | 6.4 | 22.2 | 31.8 |
| 11.9 | 10.6 | 23.2 | 27.8 |
| 12.9 | 13.5 | 24.0 | 12.4 |
| 13.2 | 23.7 | 24.7 | 11.7 |
| 14.0 | 28.7 | 25.8 | 11.2 |
| 15.5 | 3.6 | 26.5 | 11.3 |
| 15.8 | 5.0 |
在特别优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的草酸盐晶体C的XRPD图谱包括在以下衍射角(2θ)处的峰：
在特别优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的草酸盐晶体C的XRPD图谱包括与图11所示基本上相同的衍射角(2θ)处的峰。在特别优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的草酸盐晶体C的XRPD峰位与图11所示基本上相同。
在优选的实施方案中，本发明的式(Ia)的化合物的草酸盐晶体C的DSC图谱包括在约67.5±0.2℃、106.5±0.2℃和168.5±0.2℃处的特征峰。在更优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的草酸盐晶体C的DSC图谱包括与图12所示基本上相同的温度处的特征峰。在特别优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的草酸盐晶体C的DSC图谱的特征峰位与图12所示基本上相同。
根据本发明的一个实施方案，本发明提供式(Ia)的化合物的草酸盐晶体D，所述草酸盐晶体D的XRPD图谱包括在7.9±0.2°、8.4±0.2°、8.5±0.2°、9.0±0.2°、12.1±0.2°、15.9±0.2°、19.9±0.2°衍射角(2θ)处的特征峰。在优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的草酸盐晶体D的XRPD图谱包括在7.9±0.2°、8.4±0.2°、8.5±0.2°、9.0±0.2°、12.1±0.2°、12.7±0.2°、13.9±0.2°、15.9±0.2°、19.9±0.2°、22.2±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。在更优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的草酸盐晶体D的XRPD图谱包括在7.9±0.2°、8.4±0.2°、8.5±0.2°、9.0±0.2°、12.1±0.2°、12.7±0.2°、13.9±0.2°、15.9±0.2°、16.7±0.2°、17.1±0.2°、19.9±0.2°、21.7±0.2°、22.2±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。在特别优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的草酸盐晶体D的XRPD图谱包括在以下衍射角(2θ)处的特征峰：
| 2θ(°)±0.2° | 2θ(°)±0.2° |
| 7.9 | 16.7 |
| 8.4 | 17.1 |
| 8.5 | 19.9 |
| 9.0 | 20.5 |
| 12.1 | 21.7 |
| 12.7 | 22.2 |
| 13.9 | 23.8 |
| 15.9 | 24.8 |
在特别优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的草酸盐晶体D的XRPD图谱包括在以下衍射角(2θ)处的特征峰：
在特别优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的草酸盐晶体D的XRPD图谱包括在以下衍射角(2θ)处的特征峰：
| 2θ(°)±0.2° | 晶面间距(d间隔) | 强度％ |
| 7.9 | 11.2 | 21.2 |
| 8.4 | 10.6 | 36.1 |
| 8.5 | 10.4 | 37.0 |
| 9.0 | 9.9 | 100.0 |
| 12.1 | 7.3 | 12.6 |
| 12.7 | 7.0 | 7.4 |
| 13.9 | 6.4 | 7.1 |
| 15.9 | 5.6 | 34.7 |
| 16.7 | 5.3 | 3.4 |
| 17.1 | 5.2 | 4.3 |
| 19.9 | 4.5 | 10.5 |
| 20.5 | 4.3 | 4.8 |
| 21.7 | 4.1 | 10.0 |
| 22.2 | 4.0 | 20.9 |
| 23.8 | 3.7 | 4.1 |
| 24.8 | 3.6 | 2.5 |
在特别优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的草酸盐晶体D的XRPD图谱包括与图13所示基本上相同的衍射角(2θ)处的峰。在特别优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的草酸盐晶体D的XRPD峰位与图13所示基本上相同。
在优选的实施方案中，本发明的式(Ia)的化合物的草酸盐晶体D的DSC图谱包括在约91.5±0.2℃、176.0±0.2℃和203.7±0.2℃处的特征峰。在更优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的草酸盐晶体D的DSC图谱包括与图14所示基本上相同的温度处的特征峰。在特别优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的草酸盐晶体D的DSC图谱的特征峰位与图14所示基本上相同。
本发明的另一目的在于提供式(Ia)的化合物的丙二酸盐。优选地，在所述式(Ia)的化合物的丙二酸盐中，式(Ia)的化合物与丙二酸的摩尔比为1:1。
根据本发明的一个实施方案，本发明提供式(Ia)的化合物的丙二酸盐晶体A，所述丙二酸盐晶体A的XRPD图谱包括在6.9±0.2°、12.7±0.2°、13.7±0.2°、14.8±0.2°、17.7±0.2°、19.2±0.2°、20.7±0.2°、21.0±0.2°、23.8±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。在优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的丙二酸盐晶体A的XRPD图谱包括在6.9±0.2°、9.7±0.2°、12.7±0.2°、13.7±0.2°、14.8±0.2°、17.7±0.2°、19.2±0.2°、20.7±0.2°、21.0±0.2°、22.1±0.2°、22.6±0.2°、23.0±0.2°、23.5±0.2°、23.8±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。在更优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的丙二酸盐晶体A的XRPD图谱包括在6.9±0.2°、9.7±0.2°、12.7±0.2°、13.7±0.2°、14.8±0.2°、15.7±0.2°、17.7±0.2°、18.7±0.2°、19.2±0.2°、19.7±0.2°、20.7±0.2°、21.0±0.2°、22.1±0.2°、22.6±0.2°、23.0±0.2°、23.5±0.2°、23.8±0.2°、24.2±0.2°、25.6±0.2°、25.8±0.2°、26.6±0.2°、27.1±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。在特别优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的丙二酸盐晶体A的XRPD图谱包括在以下衍射角(2θ)处的峰：
| 2θ(°)±0.2° | 2θ(°)±0.2° |
| 6.9 | 22.6 |
| 9.7 | 23.0 |
| 12.7 | 23.5 |
| 13.7 | 23.8 |
| 14.8 | 24.2 |
| 15.7 | 25.6 |
| 17.7 | 25.8 |
| 18.7 | 26.6 |
| 19.2 | 27.1 |
| 19.7 | 29.1 |
| 20.7 | 29.8 |
| 21.0 | 35.7 |
| 22.1 |
在特别优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的丙二酸盐晶体A的XRPD图谱包括在以下衍射角(2θ)处的峰：
| 2θ(°)±0.2° | 强度％ | 2θ(°)±0.2° | 强度％ |
| 6.9 | 31.7 | 22.6 | 31.2 |
| 9.7 | 7.4 | 23.0 | 27.8 |
| 12.7 | 24.1 | 23.5 | 35.1 |
| 13.7 | 38.4 | 23.8 | 53.8 |
| 14.8 | 25.9 | 24.2 | 30.9 |
| 15.7 | 8.9 | 25.6 | 24.2 |
| 17.7 | 100.0 | 25.8 | 22.6 |
| 18.7 | 16.6 | 26.6 | 19.1 |
| 19.2 | 70.2 | 27.1 | 16.1 |
| 19.7 | 20.9 | 29.1 | 10.3 |
| 20.7 | 28.3 | 29.8 | 16.9 |
| 21.0 | 57.2 | 35.7 | 8.9 |
| 22.1 | 34.6 |
在特别优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的丙二酸盐晶体A的XRPD图谱包括在以下衍射角(2θ)处的峰：
在特别优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的丙二酸盐晶体A的XRPD图谱包括与图15所示基本上相同的衍射角(2θ)处的峰。在特别优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的丙二酸盐晶体A的XRPD峰位与图15所示基本上相同。
在优选的实施方案中，本发明的式(Ia)的化合物的丙二酸盐晶体A的DSC图谱包括在约72.8±0.2℃和85.8±0.2℃处的特征峰。在更优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的丙二酸盐晶体A的DSC图谱包括与图16所示基本上相同的温度处的特征峰。在特别优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的丙二酸盐晶体A的DSC图谱的特征峰位与图16所示基本上相同。
根据本发明的一个实施方案，本发明提供式(Ia)的化合物的丙二酸盐晶体B，所述丙二酸盐晶体B的XRPD图谱包括在7.0±0.2°、9.3±0.2°、9.8±0.2°、13.7±0.2°、14.0±0.2°、18.1±0.2°、19.2±0.2°、19.7±0.2°、23.8±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。在优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的丙二酸盐晶体B的XRPD图谱包括在7.0±0.2°、9.3±0.2°、9.8±0.2°、12.8±0.2°、13.7±0.2°、14.0±0.2°、14.6±0.2°、15.1±0.2°、15.8±0.2°、18.1±0.2°、19.2±0.2°、19.7±0.2°、23.8±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。在更优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的丙二酸盐晶体B的XRPD图谱包括在7.0±0.2°、9.3±0.2°、9.8±0.2°、12.8±0.2°、13.7±0.2°、14.0±0.2°、14.6±0.2°、15.1±0.2°、15.8±0.2°、18.1±0.2°、19.2±0.2°、19.7±0.2°、20.4±0.2°、20.7±0.2°、21.1±0.2°、22.5±0.2°、23.8±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。在特别优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的丙二酸盐晶体B的XRPD图谱包括在以下衍射角(2θ)处的峰：
| 2θ(°)±0.2° | 2θ(°)±0.2° |
| 7.0 | 19.2 |
| 9.3 | 19.7 |
| 9.8 | 20.4 |
| 12.8 | 20.7 |
| 13.7 | 21.1 |
| 14.0 | 22.5 |
| 14.6 | 23.8 |
| 15.1 | 26.7 |
| 15.8 | 27.0 |
| 18.1 | 35.8 |
在特别优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的丙二酸盐晶体B的XRPD图谱包括在以下衍射角(2θ)处的峰：
在特别优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的丙二酸盐晶体B的XRPD图谱包括在以下衍射角(2θ)处的峰：
| 2θ(°)±0.2° | 晶面间距(d间隔) | 强度％ |
| 7.0 | 12.6 | 100.0 |
| 9.3 | 9.5 | 37.0 |
| 9.8 | 9.0 | 26.2 |
| 12.8 | 6.9 | 8.1 |
| 13.7 | 6.5 | 35.0 |
| 14.0 | 6.3 | 87.0 |
| 14.6 | 6.1 | 16.4 |
| 15.1 | 5.9 | 17.2 |
| 15.8 | 5.6 | 17.2 |
| 18.1 | 4.9 | 64.9 |
| 19.2 | 4.6 | 60.0 |
| 19.7 | 4.5 | 41.3 |
| 20.4 | 4.4 | 21.1 |
| 20.7 | 4.3 | 23.0 |
| 21.1 | 4.2 | 36.4 |
| 22.5 | 4.0 | 22.2 |
| 23.8 | 3.7 | 46.2 |
| 26.7 | 3.3 | 14.7 |
| 27.0 | 3.3 | 10.8 |
| 35.8 | 2.5 | 3.7 |
在特别优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的丙二酸盐晶体B的XRPD图谱包括与图17所示基本上相同的衍射角(2θ)处的峰。在特别优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的丙二酸盐晶体B的XRPD峰位与图17所示基本上相同。
在优选的实施方案中，本发明的式(Ia)的化合物的丙二酸盐晶体B的DSC图谱包括在约99.4±0.2℃处的特征峰。在更优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的丙二酸盐晶体B的DSC图谱包括与图18所示基本上相同的温度处的特征峰。在特别优选的实施方案中，所述式(Ia)的化合物的丙二酸盐晶体B的DSC图谱的特征峰位与图18所示基本上相同。
本发明的另一目的在于提供制备式(Ia)的化合物的盐酸盐、草酸盐、丙二酸盐及其各种晶体形式的方法，其包括使任意固体形式(例如晶型或无定形)的式(Ia)的化合物与盐酸、草酸或丙二酸反应，析出固体，随后将析出的固体分离并干燥。
所述析出固体的方法包括但不限于气固渗透法、反溶剂结晶法、室温悬浮搅拌法、高温悬浮搅拌法、气液渗透法、室温缓慢挥发法、缓慢降温法等。
在通过反溶剂添加法析出固体的一些实施方案中，通过以下方法制备式(Ia)的化合物的盐酸盐、草酸盐或丙二酸盐的各种晶体形式：使任意固体形式(例如晶型或无定形)的式(Ia)的化合物与盐酸、草酸或丙二酸在良溶剂中反应，反应结束后向其中添加反溶剂，在搅拌(所述搅拌可在室温或者降温条件(例如降温至0-20℃，优选0-10℃，例如0℃、5℃或10℃)下进行)下析出晶体，或者静置(例如于室温下放置)(优选同时缓慢地挥发溶剂)从而析出晶体，随后将析出的晶体分离并干燥。所述良溶剂包括但不限于有机溶剂，例如醇类、酮类、腈类、烃类(选自卤代烷烃类、芳烃类)、醚类(包括链状醚类和环状醚类(例如呋喃类(包括四氢呋喃类)和二氧六环类))、砜类、酯类、酰胺类和有机酸类，例如甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲醚、苯甲醚、甲苯、二氯甲烷等。所述反溶剂包括但不限于无机溶剂(例如水)以及有机溶剂(例如烃类(选自烷烃类、烯烃类、炔烃类)，例如正己烷、正庚烷、环己烷等)。所述良溶剂与反溶剂的体积比为1:(0.1-60)，优选为1:(0.3-40)。所述式(Ia)的化合物与良溶剂的重量体积比(mg/mL)为(1-100):1，优选为(10-60):1。所述式(Ia)的化合物与盐酸、草酸或丙二酸的摩尔比为(1-5):(1-5)，优选为(1-3):(1-3)。
在通过室温缓慢挥发法析出固体的一些实施方案中，通过以下方法制备式(Ia)的化合物的盐酸盐、草酸盐或丙二酸盐的各种晶体形式：使任意固体形式(例如晶型或无定形)的式(Ia)的化合物与盐酸、草酸或丙二酸在溶剂中溶解并反应，反应结束后于室温下缓慢挥发以析出晶体，随后将析出的晶体分离并干燥。所述溶剂包括但不限于无机溶剂(例如水)以及有机溶剂(例如醇类、酰胺类、烃类(包括烷烃类、卤代烷烃类、烯烃类、炔烃类和芳烃类)、醚类(包括链状醚类和环状醚类(例如呋喃类(包括四氢呋喃类)和二氧六环类))、酮类、腈类或酯类，具体例如异丙醇、甲基乙基酮、乙酸异丙酯、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲醚、甲醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、正己烷、四氢呋喃、二氯甲烷等)，或者由上述溶剂中的两种或更多种形成的混合溶剂。所述式(Ia)的化合物与溶剂的重量体积比(mg/mL)为(1-100):1，优选(1-50):1。所述式(Ia)的化合物与盐酸、草酸或丙二酸的摩尔比为1-5:1-5，优选为1-3:1-3。
药物组合物和用途
本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，其包含：
i)以下物质中的任意一种或多种：
本发明的式(I)的化合物的晶体C；
本发明的式(Ia)的化合物的晶体B；或者
本发明的式(Ia)的化合物的盐，特别是式(Ia)的化合物的盐酸盐、草酸盐或丙二酸盐，更特别是式(Ia)的化合物的盐酸盐、草酸盐或丙二酸盐的固体形式，更特别是式(Ia)的化合物的盐酸盐晶体、式(Ia)的化合物的草酸盐晶体A、B、C或D、或式(Ia)的化合物的丙二酸盐晶体A或B；以及
ii)一种或多种药学上可接受的载体。
本发明的另一目的在于提供用于个体的镇静、催眠、抗焦虑、肌肉松弛或抗惊厥的方法，其包括向有此需要的个体给药治疗有效量的任意一种或多种以下物质：
本发明的式(I)的化合物的晶体C；
本发明的式(Ia)的化合物的晶体B；或者
本发明的式(Ia)的化合物的盐，特别是式(Ia)的化合物的盐酸盐、草酸盐或丙二酸盐，更特别是式(Ia)的化合物的盐酸盐、草酸盐或丙二酸盐的固体形式，更特别是式(Ia)的化合物的盐酸盐晶体、式(Ia)的化合物的草酸盐晶体A、B、C或D、或式(Ia)的化合物的丙二酸盐晶体A或B。
本发明的另一目的在于提供任意一种或多种以下物质：
本发明的式(I)的化合物的晶体C；
本发明的式(Ia)的化合物的晶体B；或者
本发明的式(Ia)的化合物的盐，特别是式(Ia)的化合物的盐酸盐、草酸盐或丙二酸盐，更特别是式(Ia)的化合物的盐酸盐、草酸盐或丙二酸盐的固体形式，更特别是式(Ia)的化合物的盐酸盐晶体、式(Ia)的化合物的草酸盐晶体A、B、C或D、或式(Ia)的化合物的丙二酸盐晶体A或B，
其用于镇静、催眠、抗焦虑、肌肉松弛或抗惊厥。
本发明的另一目的在于提供任意一种或多种以下物质在制备用于镇静、催眠、抗焦虑、肌肉松弛或抗惊厥的药物中的用途：
本发明的式(I)的化合物的晶体C；
本发明的式(Ia)的化合物的晶体B；或者
本发明的式(Ia)的化合物的盐，特别是式(Ia)的化合物的盐酸盐、草酸盐或丙二酸盐，更特别是式(Ia)的化合物的盐酸盐、草酸盐或丙二酸盐的固体形式，更特别是式(Ia)的化合物的盐酸盐晶体、式(Ia)的化合物的草酸盐晶体A、B、C或D、或式(Ia)的化合物的丙二酸盐晶体A或B。
如本文中所使用的术语“药学上可接受的载体”是指与治疗剂一同给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其它问题或并发症。
在本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体包括但不限于无菌液体，例如水和油，包括那些石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当所述药物组合物通过静脉内给药时，水是示例性载体。还可以使用生理盐水和葡萄糖及甘油水溶液作为液体载体，特别是用于注射液。适合的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽糖、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。所述组合物还可以视需要包含少量的湿润剂、乳化剂或pH缓冲剂。口服制剂可以包含标准载体，如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。适合的药学上可接受的载体的实例如在Remington’s PharmaceuticalSciences(1990)中所述。
本发明的药物组合物可以系统地作用和/或局部地作用。为此目的，它们可以适合的途径给药，例如通过注射、静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内或经皮给药；或通过口服、含服、经鼻、透粘膜、局部、以眼用制剂的形式或通过吸入给药。
对于这些给药途径，可以适合的剂型给药本发明的组合物。
所述剂型可为固体制剂、半固体制剂、液体制剂或气态制剂，包括但不限于片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水性混悬剂、可注射溶液剂、混悬剂、酏剂、糖浆剂。
本发明所述的药物组合物可以通过本领域熟知的任何方法来制备，例如通过混合、溶解、制粒、糖包衣、碾磨、乳化、冻干等处理来制备。
如本文中所使用的术语“治疗有效量”指被给药后会在一定程度上缓解所治疗病症的一或多种症状的化合物的量。
可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，可给药单次推注，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。要注意，剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。要进一步理解，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据个体需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。
所给药的本发明的化合物的量会取决于所治疗的个体、病症或病况的严重性、给药的速率、化合物的处置及处方医师的判断。一般而言，有效剂量在每日每kg体重约0.0001至约50mg，例如约0.01至约10mg/kg/日(单次或分次给药)。对70kg的人而言，这会合计为约0.007mg/日至约3500mg/日，例如约0.7mg/日至约700mg/日。在一些情况下，不高于前述范围的下限的剂量水平可以是足够的，而在其它情况下，仍可在不引起任何有害副作用的情况下采用较大剂量，条件是首先将所述较大剂量分成数个较小剂量以在一整天中给药。
本发明的化合物在药物组合物中的含量或用量可以是约0.01mg至约1000mg，适合地是0.1-500mg，优选0.5-300mg，更优选1-150mg，特别优选1-50mg，例如1.5mg、2mg、4mg、10mg和25mg等。
除非另外说明，否则如本文中所使用，术语“治疗”意指逆转、减轻、抑制这样的术语所应用的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状的进展，或预防这样的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状。
如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
实施例
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非用于限定本发明的范围，本领域技术人员可进行一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实验所用的测试仪器信息和方法
方法1、XRPD
XRPD图谱在PANalyticalEmpyrean X射线粉末衍射分析仪上采集，XRPD测试的X射线为Cu-kα(
1.540598；
1.544426Kα2/Kα1强度比例：0.50)。
方法2、DSC分析
在TAQ200/2000差示扫描量热仪上采集DSC数据。
方法3、离子色谱(IC)
使用离子色谱(IC)来测量反荷离子含量，并将其与HPLC联用以确定所得的盐中式(Ia)的化合物与成盐离子的摩尔比。
方法4、偏光显微镜(PLM)测试
PLM测试通过Axio Lab.A1正置式显微镜在室温下进行采集。
方法5、动态水分吸附(DVS)
DVS数值在SMS(Surface Measurement Systems)的DVS Intrinsic上采集。DVS测试在25℃时的相对湿度用LiCl、Mg(NO3)2和KCl的潮解点校正。
实施例1
3-(8-氯-1-环丙基-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-4-基)丙酸甲酯(式(I)的化合物)的制备
第一步：7-氯-5-(2-氟苯基)-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
-2(3H)-硫酮(化合物B)的制备
将7-氯-5-(2-氟苯基)-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
-2(3H)-酮(化合物A，5.0g,17.3mmol)溶于四氢呋喃(150mL)。加入五硫化二磷(5.77g,6.55mmol)，将混合物加热到78℃，反应2小时。过滤，洗涤3次，向滤液中加水，用乙酸乙酯萃取3次，干燥并浓缩，经柱色谱法纯化得到目标产物7-氯-5-(2-氟苯基)-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
-2(3H)-硫酮(化合物B，4.2g，收率：79％)。
MS m/z(ESI):305[M+H]+
第二步：8-氯-1-环丙基-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a][1,4]二氮杂
(化合物C)的制备
将7-氯-5-(2-氟苯基)-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
-2(3H)-硫酮(化合物B，400mg,1.31mmol，合成参见实施例7，第一步)溶于二氧六环(15mL)，加入环丙甲酰肼(394mg,3.93mmol)和乙酸汞(513mg,1.97mmol)。将混合物加热到100℃，反应5小时。冷却，倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗5次，干燥并浓缩，得到目标产物8-氯-1-环丙基-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a][1,4]二氮杂
(化合物C，280mg，收率：68.5％).
MS m/z(ESI):353[M+H]+
第三步：3-(8-氯-1-环丙基-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-4-基)丙酸甲酯(式(I)的化合物)的制备
将化合物8-氯-1-环丙基-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a][1,4]二氮杂
(化合物12b，150mg,0.43mmol)和丙烯酸甲酯(366mg,4.3mmol)溶于干燥THF(2mL)。将混合物冷却到-15℃，分批加入叔丁醇钾(95mg,0.86mmol)，搅拌1小时直至LCMS显示反应结束。将反应液浓缩后，经反相HPLC纯化得到目标产物3-(8-氯-1-环丙基-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-4-基)丙酸甲酯(式(I)的化合物，31mg，收率：16.6％)。
MS m/z(ESI):439[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.87(dd,J＝8.8，6.4Hz,1H),7.66-7.54(m,2H),7.38-7.32(m,2H),7.25-7.20(m,1H),4.25-4.22(m,1H),3.61(s,3H),2.76-2.53(m,4H),2.12-2.08(m,1H),1.17-1.14(m,1H),1.03-0.90(m,3H)。
实施例2
3(S)-3-(8-氯-1-环丙基-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-4-基)丙酸甲酯(式(Ia)的化合物)的制备
第一步：(S)-5-((2-氟-苯甲酰基-4-氯苯基)氨基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-5-氧代戊酸甲酯(化合物c)的制备
将2-氨基-5-氯-2'-氟二苯甲酮(化合物a，20g,0.083mol，商购得到)和N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸-5-甲酯(化合物b，23g,0.088mol，商购得到)溶于二氯甲烷(300mL)。将混合物冷却到0℃，加入二环己基碳二亚胺(DCC,18.2g,0.088mmol)，并搅拌24小时。经液相质谱联用仪(LCMS)测试显示反应结束。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩，得到粗品(S)-5-((2-氟-苯甲酰基-4-氯苯基)氨基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-5-氧代戊酸甲酯(化合物17c，50g)，将其直接用于下一步反应。
第二步：(S)-4-氨基-5-((2-氟-苯甲酰基-4-氯苯基)氨基)-5-氧代戊酸甲酯(化合物d)的制备
将(S)-5-((2-氟-苯甲酰基-4-氯苯基)氨基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-5-氧代戊酸甲酯(化合物c，50g)溶于二氯甲烷(200mL)。加入三氟乙酸(TFA,100mL)，将混合物加热到40℃，搅拌2小时直至LCMS显示反应结束。将反应液浓缩，所得残余物为粗品(S)-4-氨基-5-((2-氟-苯甲酰基-4-氯苯基)氨基)-5-氧代戊酸甲酯(化合物d，40g)，将其直接用于下一步反应。
第三步：(S)-3-(7-氯-2-氧代-5-(2-氟苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
-3-基)丙酸甲酯(化合物e)的制备
将(S)-4-氨基-5-((2-氟-苯甲酰基-4-氯苯基)氨基)-5-氧代戊酸甲酯(化合物d，40g)溶于甲醇(500mL)。加入NaHCO3调节pH至约10，并搅拌24小时。LCMS显示反应结束。将反应液过滤，将滤液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取。将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后，将残余物经硅胶柱色谱法纯化得到目标产物(S)-3-(7-氯-2-氧代-5-(2-氟苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
-3-基)丙酸甲酯(化合物e，22g，收率：73％)。
MS m/z(ESI):374[M+H]+
第四步：3(S)-3-(7-氯-2-((二吗啡啉磷酰基)氧基)-5-(2-氟苯基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
-3-基)丙酸甲酯(化合物f)的制备
将3(S)-3-(7-氯-2-氧代-5-(2-氟苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
-3-基)丙酸甲酯(化合物e，6g,0.016mol)溶于干燥四氢呋喃(100mL)。将混合物冷却到0℃，加入NaH(963mg,0.024mol)，并搅拌30分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯(8.21g,0.032mmol)，搅拌1小时直至LCMS显示反应结束。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩，得到粗品3(S)-3-(7-氯-2-((二吗啡啉磷酰基)氧基)-5-(2-氟苯基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
-3-基)丙酸甲酯(化合物f，12g)，将其直接用于下一步反应。
第五步：(S)-3-(8-氯-1-环丙基-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-4-基)丙酸甲酯(式(Ia)的化合物)的制备
将(S)-3-(7-氯-2-((二吗啡啉磷酰基)氧基)-5-(2-氟苯基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
-3-基)丙酸甲酯(化合物f，13.0g)溶于1,4-二氧六环(150mL)。加入环丙甲酰肼(4.81g,0.048mol)，加热到100℃，并搅拌14小时。LCMS显示反应结束。将反应液浓缩后，将残余物经制备HPLC纯化得到目标产物3(S)-3-(8-氯-1-环丙基-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-4-基)丙酸甲酯(式(Ia)的化合物，2.8g，收率30％)。
MS m/z(ESI):439[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.87(dd,J＝8.8,6.4Hz,1H),7.66-7.54(m,2H),7.38-7.32(m,2H),7.25-7.20(m,1H),4.25-4.22(m,1H),3.61(s,3H),2.76-2.53(m,4H),2.12-2.08(m,1H),1.17-1.14(m,1H),1.03-0.90(m,3H)。
实施例3
式(Ia)的化合物的晶体B的制备与表征
按照以下方法制备式(Ia)化合物的晶体B：
实施例3.1.气固渗透法
称取约15mg每份的式(Ia)的化合物，将其加入3mL小瓶中。另在20mL瓶中加入约2mL下表所示的溶剂，将3mL小瓶敞口置于20mL小瓶中，将20ml小瓶密封。在室温下静置13天后收集固体。实验结果如下表所示。
| 溶剂 | 所得固体 |
| 水 | 晶体B |
| 乙醇 | 晶体B |
| 异丙醇 | 晶体B |
根据方法1，对所得固体进行XRPD分析，所得XRPD图谱如图1中所示。根据方法2，对所得固体进行DSC分析，所得DSC图谱如图2中所示。
实验例3.2.反溶剂添加法
称取约15mg每份的式(Ia)的化合物，将其加入20mL的小瓶内。用0.5mL下表所示的良溶剂溶解后，向所得的澄清溶液中逐滴加入下表中所示相应的反溶剂，边滴加边搅拌至有固体析出。若加入约15mL反溶剂后仍无固体析出则将澄清液在5℃下悬浮搅拌过夜；若仍无固体析出则将澄清液在室温下缓慢挥发析晶。收集所析出的固体，实验结果如下表所示。
所得固体的XRPD图谱和DSC图谱与实施例3.1中的XRPD图谱和DSC图谱基本上相同，表明得到了晶体B。
实施例3.3.室温悬浮搅拌法
称量约15mg每份的式(Ia)的化合物，将其加入至1.5mL玻璃小瓶中，分别向其中加入0.6mL下表所示的溶剂，得到悬浮液。将所得悬浮液于室温下搅拌14天后，离心收集固体，实验结果如下表所示。
| 溶剂 | 所得固体 |
| 甲基叔丁基醚 | 晶体B |
| 甲醇/水(1:2) | 晶体B |
| 丙酮/水(1:2) | 晶体B |
| 乙腈/水(1:2) | 晶体B |
| 二甲亚砜/水(1:2) | 晶体B |
| 2-甲基四氢呋喃/正己烷(1:2) | 晶体B |
| 乙酸乙酯/正己烷(1:2) | 晶体B |
| 甲苯/正己烷(1:2) | 晶体B |
所得固体的XRPD图谱和DSC图谱与实施例3.1中的XRPD图谱和DSC图谱基本上相同，表明得到了晶体B。
实施例3.4.高温悬浮搅拌法
称量约15mg每份的式(Ia)的化合物，将其加入至1.5mL玻璃小瓶中，分别向其中加入0.6mL如下表所列的溶剂，得到悬浮液。将所得悬浮液在50℃下搅拌14天后，离心收集固体，实验结果如下表所示。
| 溶剂 | 所得固体 |
| 甲基叔丁基醚 | 晶体B |
| 甲醇/水(1:2) | 晶体B |
| 丙酮/水(1:2) | 晶体B |
| 二甲亚砜/水(1:2) | 晶体B |
| 2-甲基四氢呋喃/正己烷(1:2) | 晶体B |
| 乙酸乙酯/正己烷(1:2) | 晶体B |
| 甲苯/正己烷(1:2) | 晶体B |
所得固体的XRPD图谱和DSC图谱与实施例3.1中的XRPD图谱和DSC图谱基本上相同，表明得到了晶体B。
实施例3.5.气液渗透法
称取约15mg每份的式(Ia)的化合物，将其加入至3mL小瓶中，向其中加入0.5mL下表所示的良溶剂以溶解。另在20mL的小瓶中加入约3mL下表所示的相应反溶剂，将3mL小瓶敞口置于20mL小瓶中，密封，并于室温下静置。当观察到有固体析出时，则取出固体，实验结果如下表所示。
所得固体的XRPD图谱和DSC图谱与实施例3.1中的XRPD图谱和DSC图谱基本上相同，表明得到了晶体B。
实施例3.6.室温缓慢挥发法
称量约15mg每份的式(Ia)的化合物，将其加入至3mL小瓶中。分别向其中加入1.0mL下表所示的溶剂，经超声或震荡确保样品完全溶解得到澄清溶液。用封口膜盖住装有澄清溶液的小瓶，并在封口膜上面扎3～4个小孔，然后在室温下缓慢挥发。收集所得的固体，实验结果如下表所示。
| 溶剂 | 所得固体 |
| 异丙醇 | 晶体B |
| 甲基乙基酮 | 晶体B |
| 乙酸异丙酯 | 晶体B |
| 2-甲基四氢呋喃 | 晶体B |
| 环戊基甲醚 | 晶体B |
| 甲醇/水(4:1) | 晶体B |
| 丙酮/水(4:1) | 晶体B |
| 乙腈/水(4:1) | 晶体B |
| 乙酸乙酯/正己烷(4:1) | 晶体B |
| 四氢呋喃/正己烷(4:1) | 晶体B |
| 二氯甲烷/正己烷(4:1) | 晶体B |
所得固体的XRPD图谱和DSC图谱与实施例3.1中的XRPD图谱和DSC图谱基本上相同，表明得到了晶体B。
实施例3.7.缓慢降温法
称取一定量的式(Ia)的化合物，将其加入至3mL小瓶中，向其中加入1.0mL下表所示的溶剂，在50℃下以800RPM的速度磁力搅拌3小时。用0.45微米PTFE滤膜过滤，取上清液。将所得上清液以0.1℃/min的速度从50℃降温至5℃，并在5℃下恒温。收集析出的固体，实验结果如下表所示。
| 溶剂 | 所得固体 |
| 甲基叔丁基醚 | 晶体B |
| 异丁醇 | 晶体B |
| 异丁基乙酸 | 晶体B |
| 甲醇/水(1:1) | 晶体B |
| 丙酮/水(1:1) | 晶体B |
| 乙醇/正己烷(1:1) | 晶体B |
| 2-甲基四氢呋喃/正己烷(1:1) | 晶体B |
所得固体的XRPD图谱和DSC图谱与实施例3.1中的XRPD图谱和DSC图谱基本上相同，表明得到了晶体B。
实施例3.8.反反溶剂添加法
称取约15mg每份的式(Ia)的化合物，将其加入至20mL的小瓶内，用0.5mL下表所示的良溶剂溶解得澄清溶液。将所得澄清溶液快速加入至装有4mL下表所示的对应反溶剂的5mL小瓶中，同时磁力搅拌。平衡几分钟后，收集固体，实验结果如下表所示。
所得固体的XRPD图谱和DSC图谱与实施例3.1中的XRPD图谱和DSC图谱基本上相同，表明得到了晶体B。
实施例4
式(I)的化合物的晶体C的制备与表征
室温悬浮搅拌法
称量约15mg每份的式(I)的化合物，将其加入至1.5mL玻璃小瓶中，分别向其中加入0.6mL中下表所示的溶剂，得到悬浮液。将所得悬浮液置于室温下搅拌14天后，离心收集固体。实验结果如下表所示。
| 溶剂 | 所得固体 |
| 异丙醇 | 晶体C |
根据方法1，对所得固体进行XRPD分析，所得XRPD图谱如图3中所示。根据方法2，对所得固体进行DSC分析，所得DSC图谱如图4中所示。
实施例5
式(Ia)的化合物的盐酸盐晶体的制备与表征
室温缓慢挥发法
称取200.1mg式(Ia)的化合物，将其加入至20ml玻璃瓶中，并加入1.5mL的乙酸乙酯使之溶解。向所得的溶液中添加3.6mL稀释后的盐酸溶液(通过将76μL盐酸(37％,12mol/L)用6.0mL乙酸乙酯稀释而得)，室温搅拌22小时后，于室温缓慢挥发。过滤收集固体，在50℃下真空干燥。
根据方法3，测得在式(Ia)的化合物的盐酸盐中，式(Ia)的化合物与盐酸的摩尔比为1:1。根据方法1，对所获得的晶体进行XRPD分析，所得XRPD图谱如图5中所示。根据方法2，对所获得的晶体进行DSC分析，所得DSC图谱如图6中所示。根据方法4，对所获得的晶体进行PLM测试，所得晶体颗粒较小，平均粒径<10微米，具有非常好的流动性，便于制剂。
实施例6
式(Ia)的化合物的草酸盐晶体A的制备与表征
6.1.反溶剂添加法
通过以下步骤制备式(Ia)的化合物的草酸盐晶体A：
称取299.5mg式(Ia)的化合物及97.2mg的草酸，将其加入至20mL玻璃瓶中。向该玻璃瓶中加入7.5mL丙酮使之溶解。然后向所得的溶液中添加11.0mL的正庚烷。室温搅拌24小时，通过离心收集固体。
根据方法3，测得在式(Ia)的化合物的草酸盐中，式(Ia)的化合物与草酸的摩尔比为1:1。根据方法1，对所获得的晶体进行XRPD分析，所得XRPD图谱如图7中所示。根据方法2，对所获得的晶体进行DSC分析，所得DSC图谱如图8中所示。根据方法4，对所获得的晶体进行PLM测试，所得晶体为棒状固体，晶体颗粒较小，平均粒径<10微米，具有非常好的流动性，便于制剂。
6.2.室温缓慢挥发法
称量约299.5mg每份的式(Ia)的化合物及97.2mg的草酸，将其加入至20mL玻璃小瓶中。加入10mL乙酸乙酯使之溶解，置于室温下搅拌3天后，于室温缓慢挥发，得到固体。通过离心收集所得的固体，于室温真空干燥。
所得固体的XRPD图谱和DSC图谱与实施例6.1中的XRPD图谱和DSC图谱基本上相同，表明得到了式(Ia)的化合物的草酸盐晶体A。
实施例7
式(Ia)的化合物的草酸盐晶体B的制备与表征
室温缓慢挥发法
称量约299.5mg每份的式(Ia)的化合物及97.2mg的草酸，将其加入至20mL玻璃小瓶中。加入10mL丙酮使之溶解，置于室温下搅拌3天后，于室温缓慢挥发，得到固体。通过离心收集所得的固体，于室温真空干燥。
根据方法1，对所获得的晶体进行XRPD分析，所得XRPD图谱如图9中所示。根据方法2，对所获得的晶体进行DSC分析，所得DSC图谱如图10中所示。
实施例8
式(Ia)的化合物的草酸盐晶体C的制备与表征
室温缓慢挥发法
称量约299.5mg每份的式(Ia)的化合物及97.2mg的草酸，将其加入至20mL玻璃小瓶中。加入10mL四氢呋喃/水(V/V，19:1)使之溶解，置于室温下搅拌3天后，于室温缓慢挥发，得到固体。通过离心收集固体，于室温真空干燥。
根据方法1，对所获得的晶体进行XRPD分析，所得XRPD图谱如图11中所示。根据方法2，对所获得的晶体进行DSC分析，所得DSC图谱如图12中所示。
实施例9
式(Ia)的化合物的草酸盐晶体D的制备与表征
室温缓慢挥发法
称量约299.5mg每份的式(Ia)的化合物及97.2mg的草酸，将其加入至20mL玻璃小瓶中，分别加入10mL乙酸乙酯使之溶解，置于室温下搅拌12小时后，于室温缓慢挥发，得到固体。通过离心收集固体，于50℃真空干燥。
根据方法1，对所获得的晶体进行XRPD分析，所得XRPD图谱如图13中所示。根据方法2，对所获得的晶体进行DSC分析，所得DSC图谱如图14中所示。
实施例10
式(Ia)的化合物的丙二酸盐晶体A的制备与表征
反溶剂添加法：
称取200.2mg式(Ia)的化合物及50.7mg的丙二酸，将其加入至20mL玻璃瓶中。向该玻璃瓶中加入4.5mL乙酸乙酯使之溶解，然后向所得的溶液中添加4.0mL的正庚烷。室温搅拌24小时，通过离心收集固体，50℃下真空干燥。
根据方法3，测得在式(Ia)的化合物的丙二酸盐中，式(Ia)的化合物与丙二酸的摩尔比为1:1。根据方法1，对所获得的晶体进行XRPD分析，所得XRPD图谱如图15中所示。根据方法2，对所获得的晶体进行DSC分析，所得DSC图谱如图16中所示。根据方法4，对所获得的晶体进行PLM测试，所得晶体为颗粒状固体，晶体颗粒较小，平均粒径<20微米，具有非常好的流动性，便于制剂。
实施例11
式(Ia)的化合物的丙二酸盐晶体B的制备与表征
室温缓慢挥发法
称取200.2mg式(Ia)的化合物及50.7mg的丙二酸，将其加入至20mL玻璃瓶中。向该玻璃瓶中加入4.5mL乙酸乙酯，搅拌12小时后，于室温缓慢挥发，得到固体。通过离心收集固体，50℃下真空干燥。
根据方法1，对所获得的晶体进行XRPD分析，所得XRPD图谱如图17中所示。根据方法2，对所获得的晶体进行DSC分析，所得DSC图谱如图18中所示。
实验例
实验例1.平衡溶解度测试
室温下，将适量的式(Ia)的化合物的晶体B在水中以500RPM的速度磁力搅拌，以形成悬浮液。平衡24小时后，将该悬浮液离心并通过0.45微米PTFE滤膜过滤。将分离得到的上清液和剩余固体分别进行浓度测定和晶型验证。
实验结果显示，于室温条件下，式(Ia)的化合物的晶体B在水中的溶解度可达到0.084mg/mL，优于式(Ia)的化合物的无定型和其他晶型。并且，分离经磁力搅拌后的剩余固体，经XRPD分析显示，剩余固体的晶型没有发生变化，仍然为式(Ia)的化合物的晶体B，并无其他杂质生成，也未转化为其他晶型。本实验表明，式(Ia)的化合物的晶体B具有优异的溶解度和稳定性，具有优异的动力学稳定的性质。此外，式(Ia)的化合物的晶体B的这一性质还使之非常利于制剂，能够保证制剂过程中的稳定。
实验例2.引湿性和固态稳定性测试
根据方法5，分别对式(Ia)的化合物的晶体B、式(Ia)的化合物的盐酸盐晶体、式(Ia)的化合物的草酸盐晶体A和式(Ia)的化合物的丙二酸盐晶体A进行DVS表征，以研究其在不同湿度下的引湿性和固态稳定性。
实验结果如下表所示：
由上述结果可知，本发明的晶型在80％的高湿度条件下吸湿导致的重量变化均小于1％，表明其几乎无引湿性。进一步地，经XRPD分析显示，上述晶型在高湿度条件下的晶型XRPD数据均无变化，表明本发明的晶型在引湿性和固态稳定性方面性质优异。特别地，本发明的式(Ia)的化合物的晶体B在80％的高湿度条件下的重量变化仅为0.1％，表明其几乎无吸湿性。这表明本发明的式(Ia)的化合物的晶体B对高湿条件非常稳定，并且其吸湿性显著优于式(Ia)的化合物的其他晶型。
实验例3.物理化学稳定性测试
3.1.本发明的化合物及其盐的晶体的物理化学稳定性测试
分别取适量的下表所示的本发明的式(Ia)的化合物及其盐的晶型，在以下3个条件下检测其物理化学稳定性：80℃闭口放置24小时、25℃/60％RH敞口放置1周和40℃/75％RH敞口放置1周。然后对表中所示的样品分别进行XRPD和HPLC分析，以确定晶型和纯度变化。实验结果如下表所示：
应当指出，上表所示的“相对纯度”即相对于起始HPLC纯度的比值。
由上述结果可知，本发明的化合物及其盐的晶体在高温和/或高湿条件下纯度变化非常小，特别是本发明的式(Ia)的化合物的晶体B和式(Ia)的化合物的丙二酸盐晶型A，其在高温和/或高湿条件下纯度完全没有改变。并且，经XRPD分析显示，本发明的式(Ia)的化合物及其盐的晶体在放置后均未发生晶型的改变，这表明，本发明的式(Ia)的化合物及其盐的晶体不仅对高湿条件和/或高温条件稳定，在该条件下也对空气(例如氧气)稳定，具有非常优异的物理化学稳定性。上述实验结果显示，本发明的式(Ia)的化合物的晶体对运输条件无特殊要求，无需密封、避光、低温等特殊的条件，即使在高湿和高温条件下也可保证其运输和储存的质量安全性。特别是本发明的式(Ia)的化合物的晶体B和式(Ia)的化合物的丙二酸盐晶型A，其物理化学稳定性更为突出，可保证其在高温和/或高湿条件下长期放置也不会产生杂质，保证了临床用药的安全性。
3.2.本发明的化合物的盐的物理化学稳定性测试
分别称取适量的式(Ia)的化合物的盐酸盐晶体、式(Ia)的化合物的草酸盐晶体A和式(Ia)的化合物的丙二酸盐晶体A，并经XRPD检测其在加热条件下的晶型变化。实验结果如下表所示：
由上述结果可知，本发明的式(Ia)的化合物的盐的晶体在极端的高温条件下均未发生晶型或纯度变化，表明其在常温及高温条件下均具有良好的物理化学稳定性，同时，上述实验还显示本发明式(Ia)的化合物的盐的晶体具有良好的光稳定性。
实验例4.动态溶解度测试
分别将式(Ia)的化合物的盐酸盐晶体、式(Ia)的化合物的草酸盐晶体A和式(Ia)的化合物的丙二酸盐晶体A在水环境、SGF(人工胃液)环境、FaSSIF(模拟人类餐前饥饿状态下小肠内的肠液)环境、FeSSIF(模拟人类餐后饱食状态下小肠内的肠液)中配制成悬浮液(每毫升溶剂加入约10mg固体)，并通过转盘在室温下混合(25转/分钟)。在旋转平衡过程中，分别在1小时后取样，上清液经过滤测定浓度，测定固体的XRPD图。实验结果如下表所示。
由上述结果可知：本发明的式(Ia)的化合物的盐的晶体在在水环境、SGF环境、FaSSIF环境、FeSSIF中具有良好的溶解度，且与式(Ia)的化合物的游离碱相比，本发明的式(Ia)的化合物的盐的晶体在水、FaSSIF和SGF中的溶解度明显提高。并且，经XRPD检测，这些晶体在上述检测过程中均未出现晶型变化。上述实验结果显示，本发明的式(Ia)的化合物的盐的晶体在给药后，在体内可快速溶解，利于药物的吸收。
实验例5
本发明的化合物诱导小鼠翻正反射消失的试验
将昆明小鼠(雄性，18～25g)随机分组，经尾静脉快速推注单次给药后，记录小鼠翻正反射消失的潜伏期和持续期。实验结果见下表1和2。
表1对小鼠翻正反射影响的潜伏期结果
从上表1可以看出，本发明的化合物具有比对照更短的潜伏期，表明式(Ia)的化合物起效时间短、起效快、具有非常优良的作用起效时间。
表2.对小鼠翻正反射影响的持续期结果
| 化合物(剂量)(60mg/kg) | 持续期(min) |
| 式(Ia)的化合物 | 25.61 |
上表2的数据显示，本发明的化合物具有非常适宜的麻醉和苏醒的持续期，由此表明式(Ia)的化合物具有优异的麻醉持续时间，这种特效对于麻醉剂的临床应用而言是非常关键的。
实验例6
全细胞膜片钳检测本发明的化合物对细胞GABA激活电流的影响
将待测化合物溶解于外液(NaCl 140mM、KCl 4.7mM、HEPES 10mM、CaCl2 2mM、葡萄糖11mM、MgCl2 1mM，pH 7.4)中。将高表达人GABAa受体的HEK 293T细胞接种于盖玻片上，于DMEM培养基中于37℃和5％CO2条件下培养24h。
GABA Cl-电流采用HEKA EPC 10USB膜片钳放大器进行全细胞记录。1μM GABA用于激发Cl-电流，膜电位钳制在-60mV。用不同浓度的待测化合物与1μM GABA同时处理细胞，记录对同一细胞Cl-电流的诱导效果、电流最大增强百分比(Emax)、及电流最大增强百分比达到一半时待测化合物的浓度(EC50)。
表3：化合物浓度为10μM时的Emax
| 待测化合物(浓度10μM) | E<sub>max</sub> |
| 式(Ia)的化合物 | 346.8％ |
溶媒对照组的电流最大增强百分比Emax计为100％，式(Ia)的化合物在10μM下的Emax大于100％，说明式(Ia)的化合物对人GABAa受体具有良好的激活作用。
表4.化合物的EC50
| 化合物 | EC<sub>50</sub>(μM) |
| 式(Ia)的化合物 | 0.47 |
式(Ia)的化合物的EC50值小于1μM，具有很小的EC50浓度，说明式(Ia)的化合物具有对人GABAa受体具有良好的激活作用。
上表3和4显示，本发明的化合物具有优异的麻醉作用和明确的作用机制。
实验例7
本发明的化合物的食蟹猴安全性试验
将食蟹猴随机分组后，向各组食蟹猴给药不同剂量(4mg/kg、6mg/kg、8mg/kg)的式(Ia)的化合物。然后观察食蟹猴的一般症状、麻醉作用持续时间及麻醉情况。于给药前及给药后，采用大动物无创生理信号遥测系统(emkaPACK4G)检测II导联心电图，采用智能无创血压计测定动脉血压(收缩压、舒张压、平均动脉压)，采用TH-212智能数字测温仪检测肛温及采用监护仪监测脉搏血氧饱和度(SpO2)。
结果表明式(Ia)的化合物在麻醉潜伏期和持续期均具有比较合适的效果。在呼吸频率、体温、血压和血氧饱和度等参数上未发现显著波动。在给药后大部分时间段，QTc均未见明显变化。这表明向食蟹猴给药式(Ia)的化合物后，其心血管及呼吸系统均未见显著副作用影响。
此外，式(Ia)的化合物在耐受性和毒性试验中，在单次给药高剂量条件下，均显示对小鼠、大鼠、猴、绵羊的良好安全性和耐受性。
上述具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明内容所实施的技术方案均落入于本发明的范围。
Claims (53)
1.式(Ia)的化合物的晶体B：
所述式(Ia)的化合物的晶体B的XRPD图谱包括在6.8±0.2°、11.5±0.2°、19.4±0.2°、19.9±0.2°、22.0±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。
2.权利要求1所述式(Ia)的化合物的晶体B的XRPD图谱包括在6.8±0.2°、10.1±0.2°、11.5±0.2°、14.4±0.2°、15.4±0.2°、17.1±0.2°、19.4±0.2°、19.9±0.2°、22.0±0.2°、22.6±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。
3.权利要求1所述式(Ia)的化合物的晶体B的XRPD图谱包括在6.8±0.2°、10.1±0.2°、11.5±0.2°、14.4±0.2°、15.4±0.2°、17.1±0.2°、19.4±0.2°、19.9±0.2°、20.6±0.2°、21.5±0.2°、22.0±0.2°、22.6±0.2°、23.6±0.2°、24.6±0.2°、25.3±0.2°、26.1±0.2°、27.4±0.2°、27.8±0.2°、28.3±0.2°、29.4±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。
4.权利要求1所述式(Ia)的化合物的晶体B的XRPD图谱包括如图1所示的特征峰。
5.制备权利要求1至4任一项的式(Ia)的化合物的晶体B的方法，其选自气固渗透法、反溶剂结晶法、室温悬浮搅拌法、高温悬浮搅拌法、气液渗透法、室温缓慢挥发法和缓慢降温法。
6.式(I)的化合物的晶体C：
所述式(I)的化合物的晶体C的XRPD图谱包括在8.4±0.2°、14.0±0.2°、16.7±0.2°、19.4±0.2°、22.7±0.2°、25.2±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。
7.权利要求6所述式(I)的化合物的晶体C的XRPD图谱包括在8.4±0.2°、9.3±0.2°、9.6±0.2°、11.0±0.2°、13.2±0.2°、14.0±0.2°、15.3±0.2°、16.7±0.2°、17.9±0.2°、18.5±0.2°、19.4±0.2°、22.7±0.2°、25.2±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。
8.权利要求6所述式(I)的化合物的晶体C的XRPD图谱包括在8.4±0.2°、9.3±0.2°、9.6±0.2°、11.0±0.2°、13.2±0.2°、14.0±0.2°、15.3±0.2°、16.7±0.2°、17.9±0.2°、18.5±0.2°、19.4±0.2°、20.3±0.2°、21.2±0.2°、21.8±0.2°、22.4±0.2°、22.7±0.2°、23.5±0.2°、24.5±0.2°、25.2±0.2°、26.6±0.2°、28.1±0.2°、29.2±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。
9.权利要求6所述式(I)的化合物的晶体C的XRPD图谱包括如图3所示的特征峰。
10.制备权利要求6至9任一项的式(I)的化合物的晶体C的方法，其选自气固渗透法、反溶剂结晶法、室温悬浮搅拌法、高温悬浮搅拌法、气液渗透法、室温缓慢挥发法和缓慢降温法。
11.式(Ia)的化合物的盐：
所述盐为式(Ia)的化合物的有机酸盐或无机酸盐。
12.权利要求11所述的式(Ia)的化合物的盐为式(Ia)的化合物的盐酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、已二酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、乙醇酸盐、黏酸盐、乳酸盐、龙胆酸盐、苯磺酸盐、乙二磺酸盐、萘二磺酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、马尿酸盐、柠檬酸盐、烟酸盐、乳酸盐、草酸盐、丙二酸、烟酰胺盐和对甲苯磺酸盐。
13.权利要求11所述式(Ia)的化合物的盐为式(Ia)的化合物的盐酸盐、草酸盐和丙二酸盐。
14.制备权利要求11至13任一项的式(Ia)的化合物的盐的方法，其包括使任意固体形式的式(Ia)的化合物与所述无机酸或所述有机酸反应，析出固体，随后将析出的固体分离并干燥。
15.权利要求11的式(Ia)的化合物的盐，其为式(Ia)的化合物的盐酸盐。
16.权利要求15的式(Ia)的化合物的盐酸盐，其中式(Ia)的化合物与盐酸的摩尔比为1:1。
17.权利要求15或16的式(Ia)的化合物的盐，其为式(Ia)的化合物的盐酸盐晶体，所述晶体的XRPD图谱包括在5.4±0.2°、9.3±0.2°、10.8±0.2°、16.2±0.2°、17.0±0.2°、18.7±0.2°、22.1±0.2°、23.0±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。
18.权利要求17所述式(Ia)的化合物的盐酸盐晶体的XRPD图谱包括在5.4±0.2°、7.7±0.2°、9.3±0.2°、10.8±0.2°、13.2±0.2°、16.2±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、18.7±0.2°、22.1±0.2°、23.0±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。
19.权利要求17所述式(Ia)的化合物的盐酸盐晶体的XRPD图谱包括在5.4±0.2°、7.7±0.2°、9.3±0.2°、10.8±0.2°、13.2±0.2°、15.3±0.2°、16.2±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、18.0±0.2°、18.7±0.2°、20.3±0.2°、22.1±0.2°、23.0±0.2°、25.0±0.2°、25.4±0.2°、27.5±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。
20.权利要求17所述式(Ia)的化合物的盐酸盐晶体的XRPD图谱包括如图5所示的特征峰。
21.制备权利要求15至20的式(Ia)的化合物的盐的方法，其包括使任意固体形式的式(Ia)的化合物与盐酸反应，析出固体，随后将析出的固体分离并干燥。
22.权利要求11的式(Ia)的化合物的盐，其为式(Ia)的化合物的草酸盐。
23.权利要求22的式(Ia)的化合物的盐，其中式(Ia)的化合物与草酸的摩尔比为1:1。
24.权利要求22或23的式(Ia)的化合物的盐，其为式(Ia)的化合物的草酸盐晶体A，所述晶体A的XRPD图谱包括在8.5±0.2°、14.0±0.2°、17.8±0.2°、20.3±0.2°、20.9±0.2°、22.8±0.2°、24.7±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。
25.权利要求24所述式(Ia)的化合物的草酸盐晶体A的XRPD图谱包括在8.5±0.2°、13.5±0.2°、14.0±0.2°、17.8±0.2°、20.3±0.2°、20.9±0.2°、22.8±0.2°、23.0±0.2°、24.7±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。
26.权利要求24所述式(Ia)的化合物的草酸盐晶体A的XRPD图谱包括在8.5±0.2°、13.5±0.2°、14.0±0.2°、17.8±0.2°、20.3±0.2°、20.5±0.2°、20.9±0.2°、22.1±0.2°、22.8±0.2°、23.0±0.2°、24.1±0.2°、24.7±0.2°、25.3±0.2°、25.8±0.2°、26.5±0.2°、28.2±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。
27.权利要求24所述式(Ia)的化合物的草酸盐晶体A的XRPD图谱包括如图7所示的特征峰。
28.权利要求22或23的式(Ia)的化合物的盐，其为式(Ia)的化合物的草酸盐晶体B，所述晶体B的XRPD图谱包括在5.0±0.2°、7.7±0.2°、8.2±0.2°、8.4±0.2°、8.8±0.2°、12.1±0.2°、12.7±0.2°、16.7±0.2°、23.3±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。
29.权利要求28所述式(Ia)的化合物的草酸盐晶体B的XRPD图谱包括在5.0±0.2°、7.7±0.2°、8.2±0.2°、8.4±0.2°、8.8±0.2°、12.1±0.2°、12.7±0.2°、15.4±0.2°、15.8±0.2°、16.7±0.2°、20.0±0.2°、21.6±0.2°、22.8±0.2°、23.3±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。
30.权利要求28所述式(Ia)的化合物的草酸盐晶体B的XRPD图谱包括在5.0±0.2°、7.7±0.2°、8.2±0.2°、8.4±0.2°、8.8±0.2°、10.2±0.2°、10.7±0.2°、12.1±0.2°、12.7±0.2°、14.0±0.2°、15.4±0.2°、15.8±0.2°、16.7±0.2°、17.8±0.2°、18.5±0.2°、19.1±0.2°、20.0±0.2°、21.6±0.2°、22.8±0.2°、23.3±0.2°、25.7±0.2°、26.6±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。
31.权利要求28所述式(Ia)的化合物的草酸盐晶体B的XRPD图谱包括如图9所示的特征峰。
32.权利要求22或23的式(Ia)的化合物的盐，其为式(Ia)的化合物的草酸盐晶体C，所述晶体C的XRPD图谱包括在5.0±0.2°、6.4±0.2°、7.7±0.2°、8.5±0.2°、9.1±0.2°、13.2±0.2°、14.0±0.2°、18.3±0.2°、20.3±0.2°、22.2±0.2°、23.2±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。
33.权利要求32所述式(Ia)的化合物的草酸盐晶体C的XRPD图谱包括在5.0±0.2°、6.4±0.2°、7.7±0.2°、8.5±0.2°、9.1±0.2°、10.7±0.2°、11.9±0.2°、12.9±0.2°、13.2±0.2°、14.0±0.2°、17.8±0.2°、18.3±0.2°、19.3±0.2°、20.3±0.2°、22.2±0.2°、23.2±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。
34.权利要求32所述式(Ia)的化合物的草酸盐晶体C的XRPD图谱包括在5.0±0.2°、6.4±0.2°、7.7±0.2°、8.5±0.2°、9.1±0.2°、10.7±0.2°、11.9±0.2°、12.9±0.2°、13.2±0.2°、14.0±0.2°、15.5±0.2°、15.8±0.2°、17.3±0.2°、17.8±0.2°、18.3±0.2°、19.3±0.2°、20.3±0.2°、22.2±0.2°、23.2±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。
35.权利要求32所述式(Ia)的化合物的草酸盐晶体C的XRPD图谱包括如图11所示的特征峰。
36.权利要求22或23的式(Ia)的化合物的盐，其为式(Ia)的化合物的草酸盐晶体D，所述晶体D的XRPD图谱包括在7.9±0.2°、8.4±0.2°、8.5±0.2°、9.0±0.2°、12.1±0.2°、15.9±0.2°、19.9±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。
37.权利要求36的式(Ia)的化合物的草酸盐晶体D的XRPD图谱包括在7.9±0.2°、8.4±0.2°、8.5±0.2°、9.0±0.2°、12.1±0.2°、12.7±0.2°、13.9±0.2°、15.9±0.2°、19.9±0.2°、22.2±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。
38.权利要求36的式(Ia)的化合物的草酸盐晶体D的XRPD图谱包括在7.9±0.2°、8.4±0.2°、8.5±0.2°、9.0±0.2°、12.1±0.2°、12.7±0.2°、13.9±0.2°、15.9±0.2°、16.7±0.2°、17.1±0.2°、19.9±0.2°、21.7±0.2°、22.2±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。
39.权利要求36的式(Ia)的化合物的草酸盐晶体D的XRPD图谱包括如图13所示的特征峰。
40.制备权利要求22-39中任一项的式(Ia)的化合物的盐的方法，其包括使任意固体形式的式(Ia)的化合物与草酸反应，析出固体，随后将析出的固体分离并干燥。
41.权利要求11的式(Ia)的化合物的盐，其为式(Ia)的化合物的丙二酸盐。
42.权利要求41所述的式(Ia)的化合物的丙二酸盐，其中式(Ia)的化合物与丙二酸的摩尔比为1:1。
43.权利要求41或42的式(Ia)的化合物的盐，其为式(Ia)的化合物的丙二酸盐晶体A，所述晶体A的XRPD图谱包括在6.9±0.2°、12.7±0.2°、13.7±0.2°、14.8±0.2°、17.7±0.2°、19.2±0.2°、20.7±0.2°、21.0±0.2°、23.8±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。
44.权利要求43的式(Ia)的化合物的丙二酸盐晶体A的XRPD图谱包括在6.9±0.2°、9.7±0.2°、12.7±0.2°、13.7±0.2°、14.8±0.2°、17.7±0.2°、19.2±0.2°、20.7±0.2°、21.0±0.2°、22.1±0.2°、22.6±0.2°、23.0±0.2°、23.5±0.2°、23.8±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。
45.权利要求43的式(Ia)的化合物的丙二酸盐晶体A的XRPD图谱包括在6.9±0.2°、9.7±0.2°、12.7±0.2°、13.7±0.2°、14.8±0.2°、15.7±0.2°、17.7±0.2°、18.7±0.2°、19.2±0.2°、19.7±0.2°、20.7±0.2°、21.0±0.2°、22.1±0.2°、22.6±0.2°、23.0±0.2°、23.5±0.2°、23.8±0.2°、24.2±0.2°、25.6±0.2°、25.8±0.2°、26.6±0.2°、27.1±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。
46.权利要求43的式(Ia)的化合物的丙二酸盐晶体A的XRPD图谱包括如图15所示的特征峰。
47.权利要求41或42的式(Ia)的化合物的盐，其为式(Ia)的化合物的丙二酸盐晶体B，所述晶体B的XRPD图谱包括在7.0±0.2°、9.3±0.2°、9.8±0.2°、13.7±0.2°、14.0±0.2°、18.1±0.2°、19.2±0.2°、19.7±0.2°、23.8±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。
48.权利要求47的式(Ia)的化合物的丙二酸盐晶体B的XRPD图谱包括在7.0±0.2°、9.3±0.2°、9.8±0.2°、12.8±0.2°、13.7±0.2°、14.0±0.2°、14.6±0.2°、15.1±0.2°、15.8±0.2°、18.1±0.2°、19.2±0.2°、19.7±0.2°、23.8±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。
49.权利要求47的式(Ia)的化合物的丙二酸盐晶体B的XRPD图谱包括在7.0±0.2°、9.3±0.2°、9.8±0.2°、12.8±0.2°、13.7±0.2°、14.0±0.2°、14.6±0.2°、15.1±0.2°、15.8±0.2°、18.1±0.2°、19.2±0.2°、19.7±0.2°、20.4±0.2°、20.7±0.2°、21.1±0.2°、22.5±0.2°、23.8±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。
50.权利要求47的式(Ia)的化合物的丙二酸盐晶体B的XRPD图谱包括如图17所示的特征峰。
51.制备权利要求41-50中任一项的式(Ia)的化合物的盐的方法，其包括使任意固体形式的式(Ia)的化合物与丙二酸反应，析出固体，随后将析出的固体分离并干燥。
52.药物组合物，其包含：
i)以下物质中的任意一种或多种：
权利要求1-4任一项的式(Ia)的化合物的晶体B；
权利要求6-9任一项的式(I)的化合物的晶体C；或者
权利要求11-13、15-20、22-39和41-50中任一项的式(Ia)的化合物的盐；以及
ii)一种或多种药学上可接受的载体。
53.任意一种或多种以下物质在制备用于镇静、催眠、抗焦虑、肌肉松弛或抗惊厥的药物中的用途：
权利要求1-4任一项的式(Ia)的化合物的晶体B；
权利要求6-9任一项的式(I)的化合物的晶体C；或者
权利要求11-13、15-20、22-39和41-50中任一项的式(Ia)的化合物的盐。
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