CN108853010A - 奈妥吡坦环糊精包合物、复方组合制剂及其制备方法和用途 - Google Patents
奈妥吡坦环糊精包合物、复方组合制剂及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108853010A CN108853010A CN201710339943.0A CN201710339943A CN108853010A CN 108853010 A CN108853010 A CN 108853010A CN 201710339943 A CN201710339943 A CN 201710339943A CN 108853010 A CN108853010 A CN 108853010A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- smooth
- cyclodextrin
- appropriate pyrrole
- pyrrole
- inclusion compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 329
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 title claims abstract description 140
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 132
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 114
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 229960002131 palonosetron Drugs 0.000 claims abstract description 27
- CPZBLNMUGSZIPR-NVXWUHKLSA-N palonosetron Chemical compound C1N(CC2)CCC2[C@@H]1N1C(=O)C(C=CC=C2CCC3)=C2[C@H]3C1 CPZBLNMUGSZIPR-NVXWUHKLSA-N 0.000 claims abstract description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 15
- -1 palonosetron compound Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 33
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 33
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 28
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 27
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 22
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 22
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 22
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 claims description 5
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 5
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims description 5
- 230000008693 nausea Effects 0.000 claims description 5
- OLDRWYVIKMSFFB-SSPJITILSA-N palonosetron hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CC2)CCC2[C@@H]1N1C(=O)C(C=CC=C2CCC3)=C2[C@H]3C1 OLDRWYVIKMSFFB-SSPJITILSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003359 palonosetron hydrochloride Drugs 0.000 claims description 5
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 4
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 claims description 3
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 claims description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000010977 jade Substances 0.000 claims description 2
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical group CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 claims description 2
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 claims 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 claims 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 7
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 10
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 3
- 102000014630 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Human genes 0.000 description 3
- 102100037346 Substance-P receptor Human genes 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 229940113081 5 Hydroxytryptamine 3 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000031649 Postoperative Nausea and Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005280 amorphization Methods 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 2
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXFBZOLANLWPMH-UHFFFAOYSA-N 16-Epiaffinine Natural products C1C(C2=CC=CC=C2N2)=C2C(=O)CC2C(=CC)CN(C)C1C2CO PXFBZOLANLWPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000001889 Acid-Base Imbalance Diseases 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 108010025880 Cyclomaltodextrin glucanotransferase Proteins 0.000 description 1
- 125000003535 D-glucopyranosyl group Chemical group [H]OC([H])([H])[C@@]1([H])OC([H])(*)[C@]([H])(O[H])[C@@]([H])(O[H])[C@]1([H])O[H] 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000002318 cardia Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000007160 gastrointestinal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 210000002856 peripheral neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 210000004916 vomit Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于医药领域，具体涉及一种奈妥吡坦环糊精包合物、复方组合制剂及其制备方法。本发明提供了一种奈妥吡坦或其衍生物与环糊精或其衍生物形成的奈妥吡坦环糊精包合物。本发明方法通过将奈妥吡坦或其衍生物与环糊精或其衍生物进行包合得到奈妥吡坦环糊精包合物，显著提高了奈妥吡坦及其衍生物的水溶性及稳定性。同时本发明还涉及奈妥吡坦或其衍生物环糊精包合物与帕洛司琼组合形成奈妥吡坦/帕洛司琼复方组合制剂。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种奈妥吡坦环糊精包合物、复方组合制剂及其制备方法。
背景技术
化疗是目前治疗恶性肿瘤的常用方法，但多数化疗药物会引起不同程度的恶心、呕吐(CINV)，如顺铂，呕吐发生率高达90％。频繁而剧烈的呕吐可能妨碍食物摄入，导致失水、电解质紊乱、酸碱平衡失调、营养障碍，甚至发生食管贲门黏膜裂伤等并发症不仅会影响患者的生活质量、降低患者的依从性，而且使得肿瘤治疗效果不理想。除此之外，恶心呕吐是肿瘤放疗时常见的副作用之一，大多数是因为放疗引起的胃肠功能紊乱造成的。因此通过药物来预防或缓解CINV现象是肿瘤治疗的重要研究内容。
奈妥吡坦(netuppitant)是一种新药，作为一种NK-1受体阻滞剂，能够有效预防癌症化疗急性期和延迟期(启动化疗25～120小时内)产生的恶心和呕吐。奈妥吡坦的中文化学名称：2-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-N,2-二甲基-N-[4-(2-甲基苯基)-6-(4-甲基哌嚷-1-基)吡啶-3-基]丙酰胺；英文化学名：2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-N,2-dimethy-N-l[4-(2-methylphenyl)-6-(4-methyIpiperaz in-l-yl)pyridin-3-yI]propanamide；分子量：578.60；分子式：C30H32F6N4O，CAS登记号：290297-26-6。
帕洛诺司琼(palonosetron)是一种抑制恶心呕吐药，属于新型高选择性、高亲和性5-HT3受体拮抗剂，它可阻断呕吐反射中枢外周神经元的突触前5-HT受体的兴奋，并直接影响中枢神经系统内5-HT受体兴奋产生的冲动通过迷走神经传人后区的作用，阻断肠道中迷走神经末梢，阻止信号传递至5-HT受体触发区，减少恶心和呕吐的发生率。临床上用于治疗由中、重度致吐性化疗药物引起的急性、延迟性恶心和呕吐。因其具有疗效高、毒副作用小、半衰期长(约40h)、用药剂量小等特点而备受关注。2003年7月，帕洛诺司琼因其长效性和高选择性成为了第1个被美国FDA批准用于中度致呕性化疗药物引起的延迟性恶心、呕吐的预防药物。它也是第4个被批准用于治疗急性CINV的5-HT3受体拮抗药，同时还被批准用于手术后恶心呕吐(PONV)的预防。
环糊精是直链淀粉在环糊精葡萄糖基转移酶作用下生成的一系列环状低聚糖的总称，通常含有6～12个D-吡喃葡萄糖单元，其分子结构略呈锥形的圆筒状，一端大、一端小，使整个分子呈内疏水、外亲水的结构。这种特殊的分子结构，使其疏水空洞内可以包络一些无机、有机分子结合形成稳定的包合物，从而改变客体分子的溶解度、挥发性和化学性能等理化性质，具有保护、稳定、增溶客体分子和选择性定向分子的特性。而且这种包合物结构非常稳定，不易受酶、pH、热等外在条件的影响。作为改良剂、稳定剂、吸附剂、赋形剂等，在食品、环保、医药等领域都有广泛的应用。
发明内容
针对奈妥吡坦水溶性差的缺陷，本发明方法将奈妥吡坦用环糊精包合，最终形成了奈妥吡坦环糊精包合物。本发明方法改善了奈妥吡坦的水溶性，增强了奈妥吡坦的疗效，从而扩宽奈妥吡坦的使用范围。该奈妥吡坦环糊精包合物具有水溶性良好、性状稳定、冻干易复溶、易吸收、生物利用度高、可静脉注射等优点。同时，本发明还提供了一种由奈妥吡坦环糊精包合物与帕洛司琼或其衍生物组合形成的复方组合制剂，用于联合治疗CINV症状，具有疗效显著的优点。
本发明所要解决的第一个问题是提供一种奈妥吡坦环糊精包合物的制备方法。该制备方法包括以下步骤：将奈妥吡坦或其衍生物溶解到有机溶剂中，环糊精或其衍生物溶解到水溶液中，再混合均匀，然后搅拌至溶液澄清，去除有机溶剂即得奈妥吡坦环糊精包合物水溶液，再干燥去除水即得奈妥吡坦环糊精包合物。
优选的，上述奈妥吡坦环糊精包合物的制备方法中，奈妥吡坦或其衍生物与环糊精或其衍生物质量比为0.001～0.087。进一步优选为0.087。
优选的，上述奈妥吡坦环糊精包合物的制备方法中，所述奈妥吡坦衍生物为奈妥吡坦磷酸酯。
优选的，上述奈妥吡坦环糊精包合物的制备方法中，所述环糊精或其衍生物选自β-环糊精或其衍生物、γ-环糊精或其衍生物中的任意一种。
优选的，上述奈妥吡坦环糊精包合物的制备方法中，所述β-环糊精衍生物为羟丙基-β-环糊精；所述γ-环糊精衍生物为羟丙基-γ-环糊精。
优选的，上述奈妥吡坦环糊精包合物的制备方法中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇或丙酮中的至少一种。优选有机溶剂为丙酮。所述水溶液为纯水、生理盐水或葡萄糖溶液中的至少一种。优选为纯水。
本发明提供了由上述奈妥吡坦环糊精包合物的制备方法制备得到的奈妥吡坦环糊精包合物水溶液。
本发明提供了由上述奈妥吡坦环糊精包合物的制备方法制备得到的奈妥吡坦环糊精包合物。
本发明还提供了由上述奈妥吡坦环糊精包合物水溶液和帕洛司琼或其衍生物水溶液混合均匀得到的奈妥吡坦环糊精包合物和帕洛司琼或其衍生物复方组合制剂溶液。再将该奈妥吡坦环糊精包合物和帕洛司琼或其衍生物复方组合制剂溶液干燥即得奈妥吡坦环糊精包合物和帕洛司琼或其衍生物复方组合制剂。该复方组合制剂可制备成粉针剂、片剂、胶囊剂或注射剂。
优选的，上述复方组合制剂水溶液或复方组合制剂中，所述帕洛司琼衍生物为任意一种帕洛司琼盐类化合物，如盐酸帕洛司琼、磷酸帕洛司琼。优选盐酸帕洛司琼。
本发明还提供了上述奈妥吡坦环糊精包合物水溶液或奈妥吡坦环糊精包合物、上述复方组合制剂溶液或复方组合制剂在制备缓解由化疗、放疗及手术引起的呕吐、恶心(CINV)症状的药物中的用途。
本发明还提供了上述奈妥吡坦环糊精包合物水溶液或奈妥吡坦环糊精包合物、上述复方组合制剂溶液或复方组合制剂在制备NK-1受体阻滞剂中的用途。
本发明方法以药物包合的方式采用环糊精将奈妥吡坦包合起来做成奈妥吡坦环糊精包合物，明显改善了奈妥吡坦的水溶性，提高了药物的疗效。采用最优选配比制备得到的奈妥吡坦磷酸酯环糊精包合物使得奈妥吡坦在水溶液中的溶解度最大可达到8mg/mL，显著提高了奈妥吡坦的水溶性。将奈妥吡坦环糊精包合物和帕洛司琼组合形成奈妥吡坦环糊精包合物与帕洛司琼复方组合制剂，增强了奈妥吡坦和帕洛司琼两个药物在缓解呕吐、恶心症状的药物协同作用，提高疗效。此外，本发明所述的奈妥吡坦环糊精包合物及奈妥吡坦环糊精包合物与帕洛司琼复方组合制剂，克服了药物在剂型上的局限性，可以将药物做成任何所需的制剂，如注射剂等实现静脉注射。
附图说明
图1为奈妥吡坦及其衍生物的化学结构式；其中，1为奈妥吡坦原料药，2为奈妥吡坦磷酸酯；
图2为奈妥吡坦环糊精包合物的X衍射分析谱图；其中，A为β-环糊精，B为奈妥吡坦，C为奈妥吡坦环糊精包合物的XRD谱图；
图3为奈妥吡坦磷酸酯环糊精包合物的X衍射分析谱图；其中，A为β-环糊精，B为奈妥吡坦磷酸酯，C为奈妥吡坦磷酸酯环糊精包合物的XRD谱图；
图4为奈妥吡坦环糊精包合物的红外光谱图；其中，A为β-环糊精，B为奈妥吡坦，C为奈妥吡坦和环糊精的物理混合物，D为奈妥吡坦环糊精包合物的红外光谱图；
图5为奈妥吡坦磷酸酯环糊精包合物的红外光谱图；其中A为β-环糊精，B为奈妥吡坦磷酸酯，C为奈妥吡坦磷酸酯和环糊精的物理混合物，D为奈妥吡坦磷酸酯环糊精包合物的红外光谱图。
具体实施方式
由于奈妥吡坦水溶性差，很难将奈妥吡坦和帕洛司琼组合制备成复方溶液制剂。经研究发现，将奈妥吡坦与环糊精包合形成奈妥吡坦环糊精包合物，既解决了奈妥吡坦水溶性差的问题同时提高了奈妥吡坦的生物利用度，改善了药效。
奈妥吡坦环糊精包合物的制备方法，按照下述方式进行制备：将奈妥吡坦或其衍生物溶解在有机溶剂中，将环糊精或其衍生物溶解在水溶液中，混合后搅拌至溶液澄清，除去有机溶剂得到奈妥吡坦环糊精包合物水溶液，再干燥除水后得到奈妥吡坦环糊精包合物。
优选的，所述奈妥吡坦衍生物为奈妥吡坦磷酸酯。
优选的，所述环糊精衍生物为β-环糊精或其衍生物或γ-环糊精或其衍生物中的任意一种。进一步的，环糊精衍生物为羟丙基-β-环糊精或羟丙基-γ-环糊精。
优选的，所述有机溶剂为甲醇、乙醇或丙酮中的至少一种；优选有机溶剂为丙酮。所述水溶液为纯水、生理盐水或葡萄糖溶液中的至少一种；优选的为纯水。
发明人经过试验发现，当奈妥吡坦或其衍生物与环糊精或其衍生物的质量比在0.001～0.087的范围内，奈妥吡坦能够被环糊精完全包合形成透明的包合物溶液。超出该比例范围，则包合不完全，有部分药物沉淀。本发明方法所得奈妥吡坦环糊精包合物水溶性良好，性状稳定且冻干可复溶。
本发明还提供了由上述奈妥吡坦环糊精包合物和帕洛司琼或其衍生物组合形成的复方组合制剂。
本发明还提供了由上述奈妥吡坦环糊精包合物和帕洛司琼形成的复方组合制剂制备的任何药用制剂，例如粉针剂、片剂、胶囊剂或注射剂。
本发明还提供了上述的奈妥吡坦环糊精包合物和奈妥吡坦环糊精包合物与帕洛司琼复方组合制剂在用于止吐，缓解恶心症状的药品的用途。
本发明还提供了上述的奈妥吡坦包合物和奈妥吡坦环糊精包合物与帕洛司琼复方组合制剂在制备NK-1受体阻滞剂中的用途。
为进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的奈妥吡坦环糊精包合物及奈妥吡坦环糊精包合物与帕洛司琼的复方组合制剂进行详细描述。
实施例1 奈妥吡坦环糊精包合物的制备
将3mg奈妥吡坦溶于2mL无水乙醇中得到A溶液，将97mgβ-环糊精溶于纯水中得到B溶液，将A、B溶液混合，缓慢搅拌10min直至溶液澄清，旋蒸除去无水乙醇，将包合物溶液干燥得到奈妥吡坦环糊精包合物。
实施例2 奈妥吡坦磷酸酯环糊精包合物的制备
将8mg奈妥吡坦磷酸酯溶于2mL丙酮中得到A溶液，将92mgβ-环糊精溶于纯水中得到B溶液，将A、B溶液混合，缓慢搅拌10min直至溶液澄清，旋蒸除去丙酮，将包合物溶液干燥得到奈妥吡坦磷酸酯环糊精包合物。
实施例3 对本发明制备得到的奈妥吡坦环糊精包合物进行XRD检测
采用X’Pert PRO X射线粉末多晶衍射仪，测试条件为Cu/Kα辐射波长0.1540nm，电压和电流分别是45kV和40Ma，2θ扫描范围是5゜-80゜，步长0.02゜min-1，扫描速度4゜min-1。
图2中A为β-环糊精的XRD谱图、B为奈妥吡坦的XRD谱图、C为奈妥吡坦环糊精包合物的XRD谱图。由图2可知，包合物的XRD衍射峰与奈妥吡坦的衍射峰有很大差别。在包合物中，奈妥吡坦大部分衍射峰(17.77゜、20.84゜、22.47゜)消失了，有的衍射峰的位置发生移动，而且大多数衍射峰的强度明显减弱，这是由于奈妥吡坦钻进了β-环糊精的空腔被掩蔽的结果，说明β-环糊精的包合作用对奈妥吡坦的晶体结构有影响，导致无定形化，所以包合物中出现新的衍射峰。从图2中峰形的改变可以判断奈妥吡坦被环糊精包合形成了包合物。
实施例4 对本发明所得奈妥吡坦磷酸酯环糊精包合物进行XRD检测
采用X射线粉末多晶衍射光谱使用X’Pert PRO X射线粉末多晶衍射仪，测试条件为：Cu/Kα源，2θ＝5゜～80゜。
图3中A为β-环糊精的XRD谱图、B为奈妥吡坦磷酸酯的XRD谱图、C为奈妥吡坦磷酸酯环糊精包合物的XRD谱图。由图3可知，包合物的XRD衍射峰与奈妥吡坦磷酸酯的XRD衍射峰有很大差别。在包合物中，奈妥吡坦磷酸酯部分衍射峰(15.65゜、22.24゜、29.44゜、40.44゜)消失，部分衍射峰的位置发生移动，而且大多数衍射峰的强度明显减弱，这是由于奈妥吡坦磷酸酯分子钻进了环糊精的空腔被掩蔽的结果，说明β-环糊精的包合作用对奈妥吡坦的晶体结构有影响，导致无定形化，出现新的峰形。由此可知奈妥吡坦磷酸酯被环糊精包合形成了奈妥吡坦磷酸酯包合物。
实施例5 对本发明所得奈妥吡坦环糊精包合物进行红外检测
采用傅立叶变换红外光谱仪(Spectrum One型Nicolet)，仪器分辨率为0.5cm-1，扫描光谱区域为400cm-1-4000cm-1。
图4中A为β-环糊精的红外光谱图，B为奈妥吡坦的红外光谱图，C为奈妥吡坦和环糊精的物理混合物红外光谱图，D为奈妥吡坦环糊精包合物的红外光谱图。从图4可以看出，β-环糊精的红外光谱图中，在波数为3406cm-1处有-OH的伸缩振动，波数为561cm-1、2926cm-1处为C-H伸缩振动，1080cm-1处为C-C伸缩振动等特征吸收峰。在奈妥吡坦的红外光谱图中可以看到，波数3457cm-1、2931cm-1处出现N-H的伸缩振动，1646cm-1、1500cm-1处为苯环的伸缩振动，1276cm-1出现C-F的伸缩振动等特征吸收峰。物理混合物的红外谱图是奈妥吡坦和β-环糊精的简单叠加，而包合物中，奈妥吡坦在1646cm-1、1500cm-1处苯环的振动吸收峰消失，3457cm-1处N-H的振动吸收峰消失，并使β-环糊精的各个特征振动吸收峰的振动发生了微小移动，表明奈妥吡坦与β-环糊精有相互作用。由此可推测是奈妥吡坦的苯环部分钻进了β-环糊精的空腔而形成包合物。
实施例6 对本发明所得奈妥吡坦磷酸酯环糊精包合物进行红外检测
采用傅立叶变换红外光谱仪(Spectrum One型Nicolet)，仪器分辨率为0.5cm-1，扫描光谱区域为400cm-1-4000cm-1。
图5中A为β-环糊精的红外光谱图，B为奈妥吡坦磷酸酯的红外光谱图，C为奈妥吡坦磷酸酯和环糊精的物理混合物红外光谱图，D为奈妥吡坦磷酸酯环糊精包合物的红外光谱图。从图5可以看出，β-环糊精的红外光谱图中，在波数为3406cm-1处有-OH的伸缩振动，波数为561cm-1、2926cm-1处为C-H伸缩振动，1080cm-1处为C-C伸缩振动等特征吸收峰。在奈妥吡坦磷酸酯的红外光谱图中可以看到，波数3471cm-1、2997cm-1处出现N-H的伸缩振动，1643cm-1处为苯环的伸缩振动，1281cm-1出现C-F的伸缩振动等特征吸收峰。物理混合的红外谱图是奈妥吡坦磷酸酯和β-环糊精的简单叠加，图中皆有奈妥吡坦磷酸酯和环糊精的特征吸收峰。而包合物中，奈妥吡坦磷酸酯在1643cm-1处苯环的振动吸收峰消失，表明奈妥吡坦磷酸酯与β-环糊精有强烈的相互作用。由此可推测是奈妥吡坦磷酸酯的苯环部分钻进了β-环糊精的空腔而形成包合物。
实施例7 奈妥吡坦环糊精包合物与帕洛司琼复方组合制剂的制备
将奈妥吡坦环糊精包合物(1000mg)水溶液与盐酸帕洛司琼(0.05mg)水溶液混合，干燥得到奈妥吡坦环糊精包合物与帕洛司琼复方组合制剂。所得奈妥吡坦环糊精包合物与帕洛司琼复方组合制剂在水溶液中透明清亮、性状稳定、冻干易复溶。
实施例8 奈妥吡坦磷酸酯环糊精包合物与帕洛司琼复方组合制剂的制备
将奈妥吡坦磷酸酯环糊精包合物(375mg)水溶液与盐酸帕洛司琼(0.05mg)水溶液混合，干燥得到奈妥吡坦磷酸酯环糊精包合物与帕洛司琼复方组合制剂。所得奈妥吡坦磷酸酯环糊精包合物与帕洛司琼复方组合制剂在水溶液中透明清亮、性状稳定、冻干易复溶。
Claims (11)
1.奈妥吡坦环糊精包合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：将奈妥吡坦或其衍生物溶解到有机溶剂中，环糊精或其衍生物溶解到水溶液中，再混合均匀，然后搅拌至溶液澄清，去除有机溶剂即得奈妥吡坦环糊精包合物水溶液，再干燥去除水即得奈妥吡坦环糊精包合物。
2.根据权利要求1所述的奈妥吡坦环糊精包合物的制备方法，其特征在于：奈妥吡坦或其衍生物与环糊精或其衍生物质量比为0.001～0.087；优选为0.087。
3.根据权利要求1或2所述的奈妥吡坦环糊精包合物的制备方法，其特征在于：所述奈妥吡坦衍生物为奈妥吡坦磷酸酯。
4.根据权利要求1或2所述的奈妥吡坦环糊精包合物的制备方法，其特征在于：所述环糊精或其衍生物选自β-环糊精或其衍生物、γ-环糊精或其衍生物中的任意一种。
5.根据权利要求4所述的奈妥吡坦环糊精包合物的制备方法，其特征在于：所述β-环糊精衍生物为羟丙基-β-环糊精；所述γ-环糊精衍生物为羟丙基-γ-环糊精。
6.根据权利要求1所述的奈妥吡坦环糊精包合物的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为甲醇、乙醇或丙酮中的至少一种；所述水溶液为纯水、生理盐水或葡萄糖溶液中的至少一种；优选有机溶剂为丙酮，优选水溶液为纯水。
7.由权利要求1～6任一项所述的奈妥吡坦环糊精包合物的制备方法制备得到的奈妥吡坦环糊精包合物水溶液或奈妥吡坦环糊精包合物。
8.由权利要求7所述奈妥吡坦环糊精包合物水溶液和帕洛司琼或其衍生物的水溶液混合均匀得到的复方组合制剂溶液或将该复方组合制剂溶液干燥后得到的复方组合制剂。
9.根据权利要求8所述的复方组合制剂溶液或复方组合制剂，其特征在于：所述帕洛司琼衍生物为任意一种帕洛司琼盐类化合物；优选盐酸帕洛司琼。
10.权利要求7所述的奈妥吡坦环糊精包合物水溶液或奈妥吡坦环糊精包合物、权利要求8或9所述的复方组合制剂溶液或复方组合制剂在制备缓解由化疗、放疗及手术引起的呕吐、恶心症状的药物中的用途。
11.权利要求7所述的奈妥吡坦环糊精包合物水溶液或奈妥吡坦环糊精包合物、权利要求8或9所述的复方组合制剂溶液或复方组合制剂在制备NK-1受体阻滞剂中的用途。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710339943.0A CN108853010A (zh) | 2017-05-15 | 2017-05-15 | 奈妥吡坦环糊精包合物、复方组合制剂及其制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710339943.0A CN108853010A (zh) | 2017-05-15 | 2017-05-15 | 奈妥吡坦环糊精包合物、复方组合制剂及其制备方法和用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108853010A true CN108853010A (zh) | 2018-11-23 |
Family
ID=64320310
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710339943.0A Pending CN108853010A (zh) | 2017-05-15 | 2017-05-15 | 奈妥吡坦环糊精包合物、复方组合制剂及其制备方法和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN108853010A (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1379047A (zh) * | 2002-05-10 | 2002-11-13 | 刘云清 | 有机药物与倍他环糊精衍生物配合物及其制备方法 |
| WO2014206090A1 (zh) * | 2013-06-27 | 2014-12-31 | 海南卫康制药(潜山)有限公司 | 注射用阿瑞匹坦组合物 |
| CN104856998A (zh) * | 2009-11-18 | 2015-08-26 | 赫尔辛医疗股份公司 | 用于治疗中枢介导的恶心及呕吐的组合物及方法 |
-
2017
- 2017-05-15 CN CN201710339943.0A patent/CN108853010A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1379047A (zh) * | 2002-05-10 | 2002-11-13 | 刘云清 | 有机药物与倍他环糊精衍生物配合物及其制备方法 |
| CN104856998A (zh) * | 2009-11-18 | 2015-08-26 | 赫尔辛医疗股份公司 | 用于治疗中枢介导的恶心及呕吐的组合物及方法 |
| WO2014206090A1 (zh) * | 2013-06-27 | 2014-12-31 | 海南卫康制药(潜山)有限公司 | 注射用阿瑞匹坦组合物 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| DEVENDRA N. RIDHURKAR ET AL.: ""Inclusion complex of aprepitant with cyclodextrin: evaluation of physico-chemical and pharmacokinetic properties"", 《DRUG DEVELOPMENT AND INDUSTRIAL PHARMACY》 * |
| 张强、武凤兰主编: "《药剂学》", 31 January 2005, 北京大学医学出版社 * |
| 王盈: "阿瑞匹坦环糊精包合物的理化性质和药动学性质评价", 《中国医药工业杂志》 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN107213466B (zh) | 一种柱芳烃类复合物、其制备方法、药物组合物和用途 | |
| CN107737348B (zh) | 一种肺癌靶向自组装纳米粒的制备方法 | |
| CN104436203A (zh) | 一种维生素e琥珀酸酯修饰的透明质酸的制备方法及其应用 | |
| CN107149592A (zh) | 具有淋巴靶向功能的生物自组装纳米晶注射剂及制备方法 | |
| CN107412196A (zh) | 奥利司他纳米微球及其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN107049944B (zh) | 一种可实现索拉非尼和姜黄素同时给药的聚合物胶束及其制备方法 | |
| CN102898433B (zh) | 一种汉防己甲素的没食子酸盐、其药物组合物、其制备方法及其用途 | |
| CN108778335B (zh) | 脱环氧埃坡霉素衍生物制剂、制备及其治疗肿瘤的应用 | |
| CN108853010A (zh) | 奈妥吡坦环糊精包合物、复方组合制剂及其制备方法和用途 | |
| HRP20000792A2 (en) | Platinum complex, its preparation and therapeutic application | |
| CN110327349B (zh) | 头孢类抗生素作为制备抗癌药物的应用及其抗癌药物 | |
| CN104352498A (zh) | 肿瘤靶向丝裂霉素c和甲氨喋呤的双药制剂及其制备方法 | |
| CN106924732A (zh) | 一种超声治疗用肿瘤靶向型血卟啉注射剂及其制备方法 | |
| CN104706595B (zh) | 一种肿瘤靶向丝裂霉素c类脂质体及其制备方法 | |
| US8859527B2 (en) | Inclusion complex of deoxypodophyllotoxin of cyclodextrin, preparation method, use for treatment of cancer thereof | |
| Agrawal et al. | Potential Antitumor Agents III: Sodium Salts of α-[N]-Heterocyclic Carboxaldehyde Thiosemicarbazones | |
| CN105906616B (zh) | Lde225单磷酸盐的晶型及其制备方法 | |
| CN113018276B (zh) | 一种增强声动力治疗的肺癌靶向自组装纳米药物及其制备与应用 | |
| CN107970242A (zh) | 一种负载紫杉醇/厄洛替尼的介孔二氧化硅-透明质酸混合靶向纳米颗粒 | |
| CN115920076B (zh) | 一种马齿苋多糖-去甲基斑蝥素-甲氨蝶呤偶联物及其制备方法和应用 | |
| CN112138001A (zh) | 一种槲皮素-低分子肝素-紫杉醇结合物、制备方法及应用 | |
| CN106937529A (zh) | 鬼臼毒素衍生物及其应用 | |
| CN107296959A (zh) | 脂蟾毒配基的环糊精包合物及制备和用途 | |
| CN106943605B (zh) | 奥利司他包合物及其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN105732642B (zh) | 一种cdk抑制剂和mek抑制剂的共晶及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20181123 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |