CN108802008A - 一种利用受激拉曼光谱检测血液中肿瘤细胞的方法和装置 - Google Patents
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Abstract
一种利用受激拉曼光谱检测血液中肿瘤细胞的方法，包括一个建立各相关肿瘤细胞中相关物质的化学成分受激拉曼光谱数据库，一个测试样品各相关肿瘤细胞特征化学成分的受激拉曼特征谱数据的过程，利用肿瘤细胞特征化学成分所固有的分子振动拉曼光谱信号作为受激拉曼成像的标记物，通过基于贝塞尔光束的受激拉曼投影实时成像，测量测试样品的化学物质，获取整个测试样品中肿瘤细胞特定化学成分的信息，通过数据库中受激拉曼数据比较，从而确定测试样品中是否含有哪类肿瘤细胞。还提供了利用受激拉曼光谱检测血液中肿瘤细胞的装置。本发明是基于贝塞尔光束的受激拉曼投影实时成像检测血液中循环肿瘤细胞，实现对不同肿瘤细胞的高灵敏度检测。
Description
技术领域
本发明属于生物信息学领域，涉及肿瘤细胞的检测方法，具体来说是一种利用受激拉曼光谱检测血液中肿瘤细胞的方法和装置。
背景技术
恶性肿瘤远处转移是临床上实体恶性肿瘤治疗失败或复发的主要原因之一。而循环肿瘤细胞的存在正是实体恶性肿瘤远处转移的根源。循环肿瘤细胞是存在于血液中带有原肿瘤的抗原性和分子遗传特性的肿瘤细胞。循环肿瘤细胞来源于原发肿瘤或转移瘤，当遇到适合的器官、组织的基质环境，就会在此定居、生长即发生肿瘤的转移。然而进入循环的大部分肿瘤细胞都会失去活性，只有不足0.01%可到达远端器官，通过迁移、粘附、相互聚集形成微小癌栓，并在适合的微环境条件下，生成新的肿瘤，从而导致肿瘤转移的发生。因此循环肿瘤细胞数量非常稀少并隐藏在数百亿血液细胞中，目前针对循环肿瘤细胞的检测极具挑战。
美国国立卫生院（NIH）在 2011年的年度癌症研究报告中就指出，通过新技术分析循环肿瘤细胞是癌症研究和临床治疗史上划时代的成就，能够有效地降低癌症的诊疗成本。循环肿瘤细胞检测为早期发现肿瘤的复发转移、评估手术、放疗、化学等疗效、判断预后、确定肿瘤分子特征、选择合适的个体化治疗等方面提供了重要的依据，它将对癌症早期排查和个性化医疗产生革命性的影响。
在过去的十年中，循环肿瘤细胞检测技术吸引了业界的极大关注。按照机制不同，目前这些方法可以归类为：免疫细胞化学技术、逆转录聚合酶链反应、荧光原位杂交技术和流式细胞术等。
然而，目前的方法通常依赖于荧光标记用于化学靶向，这可能扰乱生命系统中的生物功能。另外采血量相对较大，筛选效率低，检测手段单一且质量低，对循环肿瘤细胞各类分子组成的鉴定分析灵敏度有限。
发明内容
本发明的目的在于提供一种利用受激拉曼光谱检测血液中肿瘤细胞的方法和装置，所述的这种用于检测血液中肿瘤细胞的方法和装置要解决现有技术中检测肿瘤细胞的方法灵敏度不高、血液样品处理繁琐、需要其它试剂标记和操作复杂的技术问题。
本发明提供了一种利用受激拉曼光谱检测血液中肿瘤细胞的方法，包括如下步骤：
1)针对一组已知的肿瘤细胞样品，利用受激拉曼散射方式测量所述的肿瘤细胞样品，获得肿瘤细胞样品中相关物质的化学成分的受激拉曼光谱数据，通过数据分析得到肿瘤细胞样品中所述的化学成分的特征受激拉曼光谱，建立数据库，所述的数据库包含肿瘤细胞样品中所述的化学成分的受激拉曼特征谱数据集；
2)测试待测样品中相关肿瘤细胞特征化学成分的受激拉曼特征谱数据，在此步骤中，测试样品在一个恒定压力的作用下进入毛细玻璃管的一端，测试样品向前运动，并从所述的毛细玻璃管的另一端的侧面流出，毛细玻璃管的头尾两端用光学窗口封闭，将测试样品置于激光和光电探测器之间接受受激拉曼光谱的测量；
3)将步骤2）中测量获得的待测样品中相关肿瘤细胞特征化学成分的受激拉曼特征谱数据与步骤1）中建立的数据库中的肿瘤细胞特征化学成分受激拉曼数据比较，确定测试样品中是否含有肿瘤细胞。
进一步的，在步骤2）中，将斯托克斯激光源发出的斯托克斯光束通过分束镜在空间上与一个泵浦激光源发出的泵浦光束重合，共线重叠的光束被发送到一对轴棱锥镜，用于产生环形光束，然后将环形光束导向反射镜进行反射，再通过物镜聚焦到毛细玻璃管中测试样品上，聚焦光束在测试样品中呈贝塞尔光束分布，通过收集透镜收集透射的贝塞尔光束，然后将其导向光电探测器，获得测量受激拉曼光谱。
其中，滤波器固定在光电探测器前面以去除斯托克斯光束成分。
本发明还提供了一种实现上述方法的利用受激拉曼光谱检测血液中肿瘤细胞的装置，所述的装置包括一个毛细玻璃管，所述的毛细玻璃管的两端分别设置有一个第一光学窗口和一个第二光学窗口；还包括一个泵浦激光源，在所述的泵浦激光源的光路上依次设置有第二准直透镜、分束镜、一对对轴棱锥镜和反射镜，在所述的反射镜和所述的第二光学窗口之间设置有一个物镜；所述的分束镜与所述的泵浦激光源发出的激光光路呈45度的夹角，所述的反射镜与所述的分束镜呈90度的夹角，所述的反射镜将泵浦激光源的光束反射入毛细玻璃管；还包括一个斯托克斯激光源，在所述的分束镜和所述的斯托克斯激光源之间设置有一个第一准直透镜；所述的分束镜将斯托克斯激光源发出的激光折射到泵浦激光源的光路上，从而反射入毛细玻璃管；在所述的第一光学窗口的一侧依次设置有一个收集透镜、滤波器和光电探测器，所述的收集透镜、滤波器和光电探测器设置在所述的泵浦激光源的光束被反射后的光路上。
进一步的，在所述的第二光学窗口一侧的毛细玻璃管的侧壁上设置有一个样品进口；在所述的第一光学窗口一侧的毛细玻璃管的侧壁上设置有一个样品出口。
本发明展示了基于贝塞尔光束的受激拉曼投影成像，用于无标记体积化学成像，可以快速定量三维体积中的化学物质，从而快速准确检测血液中的肿瘤细胞。
进一步，所述的贝塞尔光束，由高斯光束通过双轴棱锥镜产生环形光束后经过物镜聚焦产生；
进一步，所述毛细玻璃管，长度小于20毫米，直径小于500微米，以便对整个毛细玻璃管内血液样品进行基于贝塞尔光束的受激拉曼投影成像；
本发明的工作原理是：将血液样品在一个恒定压力的作用下进入毛细玻璃管，血液以一定的速度向前运动，玻璃管竖置于光源和光电探测器之间。斯托克斯激光与泵浦激光源光束重合并通过一对轴棱锥镜，产生环形光束并通过物镜聚焦到毛细玻璃管中血液样品上，聚焦光束具有贝塞尔光束特征分布，可以沿着毛细管保持长距离聚焦，几乎覆盖整个毛细管中的血液样品。通过光电探测器检测到的拉曼信号是沿着输入贝塞尔光束的聚焦长度上的整个血液样品受激拉曼散射强度的积分，是整个聚焦区域内3D体积的总化学组成，检测效率大幅提高。同时利用泵浦入射激光和斯托克斯入射激光之间的频率差与具有拉曼活性的分子的振动频率匹配时，激发产生共振增强，形成受激拉曼散射，大大提高了单分子探测的灵敏度，提供高的拉曼信号光强或亮度，具有化学特异性强和信号采集时间短等特点。
本发明利用肿瘤细胞特征化学成分所固有的分子振动拉曼光谱信号作为受激拉曼成像的标记物，通过基于贝塞尔光束的受激拉曼投影实时成像，快速定量测量整个毛细管中测试样品的化学物质，有选择性地获取整个测试样品中肿瘤细胞特定化学成分的信息。
本发明是基于贝塞尔光束的受激拉曼散射成像技术是一种新型的、无需荧光标记的成像方法。是一种非线性的相干拉曼散射过程，它继承了自发拉曼光谱的分子特异性，可以选择性的区分成像各类生物分子；同时克服了自发拉曼信号极其微弱的缺点，大大增强的信号使其能实现快速活体成像，在肿瘤的探测、DNA无标记成像、小分子药物传输等方面有广泛应用前景。
本发明和已有技术相比，其技术效果是积极和明显的。本发明针对循环肿瘤细胞的临床检测应用需求，发明了基于基于贝塞尔光束的受激拉曼投影实时成像检测血液中循环肿瘤细胞。并结合拉曼光谱技术、非线性光学技术和肿瘤生物学等多学科技术交叉与融合，开发一种利用受激拉曼光谱检测血液中肿瘤细胞的装置，高效检测血液中的循环肿瘤细胞，建立实时诊断平台，实现对不同肿瘤细胞的高灵敏度检测。同时也为诊断肿瘤临床转移和治疗新策略提供新一代技术支持。
附图说明
图1为本发明一种利用受激拉曼光谱检测血液中肿瘤细胞的装置的结构示意图。其中，1：光电探测器；2：滤波器；3：收集透镜；4：第一光学窗口；5：毛细玻璃管；6：第二光学窗口；7：斯托克斯激光源；8：第一准直透镜，9：泵浦激光源；10：第二准直透镜；11：分束镜；12：一对轴棱锥镜；13:反射镜；14：物镜；15：血液样品进口；16：血液样品出口。
具体实施方式
实施例1
如图1所示，本发明提供了一种利用受激拉曼光谱检测血液中肿瘤细胞的装置，包括一个毛细玻璃管5，所述的毛细玻璃管5的两端分别设置有一个第一光学窗口4和一个第二光学窗口6；
还包括一个泵浦激光源9，在所述的泵浦激光源9的光路上依次设置有第二准直透镜10、分束镜11、一对对轴棱锥镜12和反射镜13，在所述的反射镜13和所述的第二光学窗口6之间设置有一个物镜14；所述的分束镜11和所述的泵浦激光源9发出的激光光路之间呈45度的夹角，所述的反射镜13和所述的分束镜11之间呈90度的夹角，所述的反射镜13将泵浦激光源9的光束反射入毛细玻璃管5；
还包括一个斯托克斯激光源7，在所述的分束镜11和所述的斯托克斯激光源7之间设置有一个第一准直透镜8；所述的分束镜11将斯托克斯激光源7发出的激光折射到泵浦激光源的光路上，从而反射入毛细玻璃管5；
在所述的第一光学窗口4的一侧依次设置有一个收集透镜3、滤波器2和光电探测器1，所述的收集透镜3、滤波器2和光电探测器1设置在所述的泵浦激光源9的光束被反射后的光路上。
具体的，在所述的第二光学窗口6一侧的毛细玻璃管5的侧壁上设置有一个样品进口；
在所述的第一光学窗口4一侧的毛细玻璃管5的侧壁上设置有一个样品出口。
实施例2
采用本发明实施例1所示的装置，本发明对血液中的脂滴进行受激拉曼光谱分析。脂滴由磷脂单分子层及中性脂构成的疏水核心构成，并且表面分布有很多蛋白。是一个"惰性"的细胞内含物。我们取毛细玻璃管长度2mm，内部直径：100um。我们取5毫升血液样品泵入毛细玻璃管循环，将拉曼散射光透过调整到2,850 cm -1的 CH 2对称振动，以对脂滴进行受激拉曼成像。斯托克斯激光源7和泵浦激光源9以80MHz的重复频率产生两个同步激光光束。其中，斯托克斯激光7具有1,040nm的固定波长。泵浦激光9具有680至1,300nm的可调波长。然后通过分束镜11在空间上光束组合。使用两个轴棱锥镜12将重叠的光束转换成环形光束，然后环形光束被导向反射镜13反射，通过物镜14聚焦到毛细玻璃管5中血液样品上。聚焦光束在整个毛细玻璃管5内血液样品中呈贝塞尔光束分布。在血液样本之后，我们使用60倍水浸物镜3来收集透射的贝塞尔光束。这种高NA目标确保了高信号收集效率，以防止图像背景进行交叉相位调制。首先通过滤波器2对发射光束进行滤波，以去除斯托克斯光束成分，然后导向光电探测器1，光电探测器1采用大面积硅光电二极管（S3994-01，Hamamatsu）。总拉曼图像采集时间为1.2秒。
由10倍物镜产生的贝塞尔光束中心波瓣的泵浦激光和斯托克斯激光功率分别为0.6和25mW。通过对2,850 cm -1处受激拉曼光强度测量，可以清楚地得到总脂质含量0.12mM，该结果证明了受激拉曼微摩尔灵敏度。
本实施例进一步突出了基于贝塞尔光束的受激拉曼投影实时成像量化体积中生物分子的全局信息的速度的优势。
尽管描述了本发明的优选实施例，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不脱离本发明的精神或范围的情况下，可以在本发明中进行各种修改和变化。因此，本发明旨在覆盖落入所附权利要求及其等同物的范围内的本发明的修改和变化。
Claims (4)
1.一种利用受激拉曼光谱检测血液中肿瘤细胞的方法，其特征在于包括如下步骤：1)针对一组已知的肿瘤细胞样品，利用受激拉曼散射方式测量所述的肿瘤细胞样品，获得肿瘤细胞样品中相关物质的化学成分的受激拉曼光谱数据，通过数据分析得到肿瘤细胞样品中所述的化学成分的特征受激拉曼光谱，建立数据库，所述的数据库包含肿瘤细胞样品中所述的化学成分的受激拉曼特征谱数据集；
2)测试待测样品中相关肿瘤细胞特征化学成分的受激拉曼特征谱数据，在此步骤中，测试样品在一个恒定压力的作用下进入毛细玻璃管的一端，测试样品向前运动，并从所述的毛细玻璃管的另一端的侧面流出，毛细玻璃管的头尾两端用光学窗口封闭，将测试样品置于激光和光电探测器之间接受受激拉曼光谱的测量；
3)将步骤2)中测量获得的待测样品中相关肿瘤细胞特征化学成分的受激拉曼特征谱数据与步骤1)中建立的数据库中的肿瘤细胞特征化学成分受激拉曼数据比较，确定测试样品中是否含有肿瘤细胞。
2.如权利要求1所述的一种利用受激拉曼光谱检测血液中肿瘤细胞的方法，其特征在于：在步骤2)中，将斯托克斯激光源发出的斯托克斯光束通过分束镜在空间上与一个泵浦激光源发出的泵浦光束重合，共线重叠的光束被发送到一对轴棱锥镜，用于产生环形光束，然后将环形光束导向反射镜进行反射，再通过物镜聚焦到毛细玻璃管中测试样品上，聚焦光束在测试样品中呈贝塞尔光束分布，通过收集透镜收集透射的贝塞尔光束，然后将其导向光电探测器，获得测量受激拉曼光谱。
3.实现权利要求1所述方法的一种利用受激拉曼光谱检测血液中肿瘤细胞的装置，其特征在于：包括一个毛细玻璃管，所述的毛细玻璃管的两端分别设置有一个第一光学窗口和一个第二光学窗口；还包括一个泵浦激光源，在所述的泵浦激光源的光路上依次设置有第二准直透镜、分束镜、一对对轴棱锥镜和反射镜，在所述的反射镜和所述的第二光学窗口之间设置有一个物镜；所述的分束镜与所述的泵浦激光源发出的激光光路呈45度的夹角，所述的反射镜与所述的分束镜呈90度的夹角，所述的反射镜将泵浦激光源的光束反射入毛细玻璃管；还包括一个斯托克斯激光源，在所述的分束镜和所述的斯托克斯激光源之间设置有一个第一准直透镜；所述的分束镜将斯托克斯激光源发出的激光折射到泵浦激光源的光路上，从而反射入毛细玻璃管；在所述的第一光学窗口的一侧依次设置有一个收集透镜、滤波器和光电探测器，所述的收集透镜、滤波器和光电探测器设置在所述的泵浦激光源的光束被反射后的光路上。
4.根据权利要求3所述的一种利用受激拉曼光谱检测血液中肿瘤细胞的装置，其特征在于包括：在所述的第二光学窗口一侧的毛细玻璃管的侧壁上设置有一个样品进口；在所述的第一光学窗口一侧的毛细玻璃管的侧壁上设置有一个样品出口。
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