CN108498455B - 一种油性水溶药物纳米晶及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种油性水溶药物纳米晶，属于水溶性药物制备技术领域；所述油性水溶药物纳米晶包括以下重量百分比的组分：活性药物1～50％、稳定剂0.1～20％和余量的油性基质；所述活性药物为BCSIII类药物或BDDCSIII类药物；所述水溶药物纳米晶通过油性基质、稳定剂与活性药物混匀制备纳米晶获得，提高了水溶药物纳米晶在体内的渗透性，从而提高生物利用度。

Description

一种油性水溶药物纳米晶及其制备方法

技术领域

本发明属于水溶性药物制备技术领域，尤其涉及一种油性水溶药物纳米晶及其制备方法。

背景技术

口服给药具有患者顺应性好、给药安全方便的优点，目前仍是临床推荐的最佳给药方式。因此，药物的口服生物利用度(Foral)是药物发现中先导化合物优化的一个重要属性。药物口服给药后，吸收的程度与生物利用度密切相关，而吸收程度与药物在胃肠道pH条件下溶解性、渗透性和肠内代谢稳定性直接相关。

药物溶解性和渗透性的重要程度也可以通过生物药剂学分类系统(Biopharmaceutics Classification System，BCS)得以体现。在BCS分类系统中，BCSIII类药物是指溶解性好、渗透性低的药物。其中，溶解性好、代谢率低的化合物可进一步按照生物药剂学处置分类系统(Biopharmaceutics Drug Disposition Classification System，BDDCS)归为BDDCSIII。近年来研究发现亲脂性药物更易发生毒性和药物相互作用的问题，因此越来越多的BDDCSIII类候选化合物进入新药发现阶段。虽然这种转变降低了药物体内毒性，增加了对生物靶标的效能，但是却引起了口服递送的问题。因为生物膜是磷脂双分子层结构，亲水性较强的化合物肠道膜通透性通常会有一定问题，较低的肠道膜通透性则会引起Foral较低。但是，相比溶解度，肠渗透性的研究复杂的多，主要原因包括：①通常测定的空肠有效渗透(The effective permeation,Peff)不能代表所有肠道；②肠道代谢CYP酶和菌群的代谢对测定药物原形的渗透带来了复杂性。因此目前相比于改善BCSII类药物溶解度，改善BCSIII类药物渗透性的研究却少得多。研究认为药物通过肠道的有效渗透(Theeffective permeation,Peff)是被动扩散、主动转运胞吞、外排和细胞旁路等多个并行传输过程的综合结果。因此，针对肠渗透的机制，目前解决BCSIII类药物渗透性的方案主要包括：①加入透膜吸收促进剂(促药物跨细胞膜和细胞旁路转运)；②改善药物的脂溶性(制成前药)；③抑制药物肠壁代谢及外排转运(加入酶和外排转运体抑制剂)；④微粒给药体系(脂质体、纳米粒、微乳、自微乳)；⑤增加药物在胃肠道的滞留时间(生物粘附制剂、胃内漂浮片)等。虽然这些方法解决了一些BCSIII类药物Foral的问题，但是对于一些极高水溶性的BDDCSIII药物，简单的应用上述方法中的一种，很难达到提高渗透率，增加Foral的目的。

纳米药物逐渐成为制剂研发的热点，其中纳米载体制剂，如胶束、脂质体、纳米囊、纳米粒、枝状共聚物等研究报道很多。这些载体系统可以通过包载、结合、静电吸引等方式携带药物，但这些载体类纳米制剂多数有包封率低、不稳定，渗漏、和载体材料毒性的问题。纳米晶体药物是将药物本身纳米化，因此优点为：①不存在包封率的制约，制剂中仅含少量稳定剂和乳化剂，主药可达90％以上，因此治疗剂量>500mg的药物也可制成纳米晶；②剂型多样化：纳米晶可通过干燥进一步制成片剂、胶囊或注射液等剂型；③纳米粒径可控；④制备方法简单、易于向临床转化：高压或介质研磨法几乎不受药物自身性质的影响。目前美国FDA已有8个品种被批准上市。但目前现有技术中的纳米晶是以水为分散介质，主要用于改善难溶性药物的溶解度的问题，用以解决水溶性药物渗透性的纳米晶技术未有文献报道。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种用以提高水溶性药物渗透性，进而提高其生物利用度的油性水溶药物纳米晶及其制备方法。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：一种油性水溶药物纳米晶，包括以下重量百分比的组分：活性药物1～50％、稳定剂1～10％和余量的油性基质；所述活性药物为BCSIII类药物或BDDCSIII类药物；所述活性药物以纳米晶的形式存在。

优选的，所述油性基质为中链甘油三酯、聚甘油油酸酯、癸酸、辛酸、油酸、亚油酸和植物性脂肪油中的一种或几种。

优选的，所述植物性脂肪油包括棉籽油、玉米油、茶油和蓖麻油中的一种或几种。

优选的，所述稳定剂为聚甘油油酸酯、丙二醇单辛酸酯、三辛酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯/醚类、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类、酪蛋白、磷脂、胆固醇、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂酸、油酸、油酸钠、胆酸、脱氧胆酸和脱氧胆酸钠盐中的一种或几种。

优选的，所述油性水溶药物纳米晶的平均粒度为100～1000nm。

本发明提供了所述的油性水溶药物纳米晶的制备方法，包括以下步骤：

1)将稳定剂与油性基质混合均匀获得油相液；

2)在500～1500rpm搅拌条件下，将活性药物水溶液与注入所述油相液。

3)搅拌混合0.5～12h获得油性水溶药物纳米晶。

优选的，所述步骤2)后还包括超声处理所述油性水溶药物纳米晶。

优选的，所述超声处理的功率为20～300W，所述超声处理的时间为1～60min。

本发明提供了所述的油性水溶药物纳米晶的另外一种制备方法，包括以下步骤：

将活性药物、稳定剂与油性基质混合后高速剪切，获得预分散溶液，所述高速剪切的转速为18000～30000rpm；

将所述预分散溶液进行高压均质，获得油性水溶药物纳米晶；所述高压均质的压力为200～1200bar。

本发明提供了所述的油性水溶药物纳米晶的另外一种制备方法，包括以下步骤：

所述高压均质替换为湿磨，湿磨机中加入直径0.1～0.5mm氧化锆珠进行湿磨，获得油性水溶药物纳米晶，所述研磨转速为1500rpm～5000rpm。

本发明的有益效果：本发明提供的油性水溶药物纳米晶，通过油性基质、稳定剂与活性药物混匀制备纳米晶获得，所述水溶性活性药物以纳米晶的形式混悬于油性基质中；所述油性水溶药物纳米晶给药后一部分药物可以直接通过肠壁细胞进入血液循环，一部分在胃肠道消化液和胆汁的作用下，形成乳糜颗粒，有助于药物的渗透与吸收，从而提高生物利用度。本发明实施例大鼠淋巴检测结果表明，帕拉米韦水溶液淋巴中没有检测到帕拉米韦，而油性帕拉米韦纳米晶淋巴累积转运量为1.0±0.4μg，证明药物可以经过淋巴转运，进一步增加药效。

本发明提供的油性水溶药物纳米晶，由于活性药物以纳米晶的形式混悬于油性基质中，油性基质密度小，很容易通过离心等方式进一步的浓缩，可以有效的制备高浓度、稳定的油性水溶药物纳米晶，浓缩后水溶药物纳米晶可以制备成口服液或者填充于胶囊中。

本发明所述的水溶药物纳米晶给药后，一部分水溶药物纳米晶可以直接通过肠壁细胞进入血液循环，一部分水溶药物纳米晶在胃肠道消化液和胆汁的作用下，形成乳糜颗粒，有助于药物吸收。因此，水溶药物纳米晶的生物利用度大幅提高。

本发明实施例部分记载了以帕拉米韦(BCSIII类药物)和羟基红花黄色素A(BDDCSIII类药物)的油性纳米晶。所述帕拉米韦油性纳米晶为粒径平均为300nm的短针状纳米晶，长期室温放置1个月仍稳定。体内药代研究结果表明，帕拉米韦油性纳米晶的生物利用度可提高至30％(原水溶液生物利用度为5％)。淋巴插管实验表明，对照组帕拉米韦水溶液在淋巴液中检测不到，而帕拉米韦油性纳米晶在淋巴内吸收较高，24h累积吸收达1.02±0.4μg。所述羟基红花黄色素A油性纳米晶呈块状结晶，粒径约为220nm，生物利用度与对照组羟基红花黄色素A水溶液提高10.8倍，Cmax提高18.1倍。

附图说明

图1为帕拉米韦油性纳米晶透射电镜图；

图2为大鼠静脉给予帕拉米韦水溶液、口服给予帕拉米韦水溶液和口服给予帕拉米韦油性纳米晶30mg/kg的药-时曲线(n＝6)；

图3为口服给予帕拉米韦水溶液和油性纳米晶30mg/kg后淋巴转运量曲线(n＝3)；

图4为大鼠口服给予不同量油性基质的帕拉米韦油性纳米晶30mg/kg的药-时曲线(n＝3)；

图5为羟基红花黄色素A油性纳米晶透射电镜图；

图6为大鼠口服给予羟基红花黄色素A水溶液和羟基红花黄色素A油性纳米晶1mg/kg的药-时曲线(n＝6)。

具体实施方式

本发明提供了一种油性水溶药物纳米晶，包括以下重量百分比的组分：活性药物1～50％、稳定剂1～10％和余量的油性基质；所述活性药物为BCSIII类药物或BDDCSIII类药物；所述活性药物以纳米晶的形式混悬于油性基质中。

本发明中，所述活性药物在油性水溶药物纳米晶中的质量百分比为1～50％，优选的为10～45％。在本发明中所述水溶性活性药物为BCS分类系统中，溶解性好、渗透性低的药物BCSIII类药物或溶解性好、代谢率低的化合物BDDCSIII类药物；在本发明中所述活性药物的溶解性虽好，但是通常这一类的活性药物纳米晶是以水为分散介质，渗透性低，生物利用度低，例如帕拉米韦、羟基红花黄色素A。

在本发明中，所述稳定剂在所述油性水溶药物纳米晶中的质量百分含量为0.1～10％，优选的为0.1～8％。在本发明中所述稳定剂采用本领域常规的药物稳定剂即可，优选的为乳化剂或者表面活性剂。在本发明中所述稳定剂具体的为聚甘油油酸酯、丙二醇单辛酸酯、三辛酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯/醚类、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类、酪蛋白、磷脂、胆固醇、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂酸、油酸、油酸钠、胆酸、脱氧胆酸和脱氧胆酸钠盐中的一种或几种。在本发明中，所述稳定剂的作用是助悬、防止聚集。实施例中用到的司盘80为稳定剂。

本发明提供的油性水溶药物纳米晶包括余量的油性基质，在本发明中，所述油性基质为本领域常规的无毒油性物质，优选的为中链甘油三酯(WL1349)、聚甘油油酸酯、癸酸、辛酸、油酸、亚油酸和植物性脂肪油中的一种或几种。在本发明中，所述植物性脂肪油优选的包括棉籽油、玉米油、茶油和蓖麻油中的一种或几种。在本发明中，活性药物以纳米颗粒的形式存在于油性基质中，所述油性基质作为一种基质不影响药物的吸收，但能够促进药物渗透，能够提高生物利用度5～20倍。同时由于活性药物以纳米晶的形式混悬于油性基质中，油性基质密度小，很容易通过离心等方式进一步的浓缩，辅料用量可以大幅度降低，有利于大剂量药物的递送。

本发明提供了所述的油性水溶药物纳米晶的制备方法，包括以下步骤：1)将稳定剂与油性基质混合均匀获得油相液；2)在500～1500rpm搅拌条件下，将活性药物水溶液与注入所述油相液，再搅拌混合0.5～12h获得油性水溶药物纳米晶。在本发明中，将稳定剂与油性基质混合均匀获得油相液。本发明优选的采用搅拌的方式将所述稳定剂与油性基质混合均匀。在本发明中所述搅拌的转速优选的为500～1500rpm，更优选的为1000～1200rpm；所述搅拌的时间优选为1～60min，更优选的为10～50min；本发明对所述搅拌的温度没有特殊限定，采用常规室温即可，在本发明具体实施过程中为23～28℃。在本发明中，所述搅拌采用的工具为本领域常规的搅拌工具，优选的为磁力搅拌器或者机械搅拌器。

本发明在获得油相液后，在500～1500rpm搅拌条件下，将活性药物水溶液与注入所述油相液。在本发明中，所述活性药物水溶液优选的为将活性药物于30～100℃溶解于水中获得的饱和溶液；所述溶解温度优选的为37～99℃。本发明对所述活性药物水溶液溶解后的温度没有限定，无需维持溶解时的温度。

本发明在获得所述活性药物水溶液后，在搅拌条件下将所述活性药物水溶液注入油相液获得乳液；所述搅拌的转速优选的为800～1300rpm，更优选的为900～1100rpm。

本发明在获得所述乳液后，优选的进行超声处理。在本发明中所述超声处理的功率优选为20～300W，更优选为50～250W；所述超声处理的时间优选为1～60min，更优选的为10～50min。

本发明在获得所述乳液超声后再进行搅拌，所述搅拌的时间优选为0.5h～12h，更优选的为4～10h。本发明在搅拌过程中所述活性药物水溶液中的水分随搅拌析出而获得油性水溶药物纳米晶。

在本发明中，所述的油性水溶药物纳米晶的制备方法还可以采用第二种方案，具体包括以下步骤：1A)将活性药物、稳定剂与油性基质混合、高速剪切获得预分散溶液，所述高速剪切的速率为18000～30000rpm；2A)将所述预分散溶液进行高压均质获得油性水溶药物纳米晶，所述高压均质的压力为200～1200bar，优选的为500～1200bar。

在本发明中，将活性药物、稳定剂与油性基质混合、高速剪切获得预分散溶液。在本发明中所述油性基质和稳定剂的总质量与活性药物水溶液的体积比优选为(5～20)：1，更优选的为(10～15):1。在本发明中所述高速剪切的转速优选为18000～30000rpm，更优选的为19000～25000rpm；所述高速剪切的时间优选为1～10min，更优选的为4～8min。在本发明中所述高速剪切优选的采用高速剪切机进行；本发明中所述高速剪切的作用是将活性药物充分分散于油性基质中获得微米级粒径预分散液。

本发明在获得预分散液后，将所述预分散溶液进行高压均质获得油性水溶药物纳米晶。在本发明中所述高压均质优选的采用高压均质机进行；所述高压均质的程序优选的为：依次在200、400、600、800、1000、1100bar的压力下各循环2～10次，然后以压力1200bar循环2～50次；在本发明中所述高压均质的时间和循环次数根据高压均质过程中预分散液的粒度来确定，当所述预分散液的平均粒度为100～1000nm时结束。本发明中所述高压均质结束后获得油性水溶药物纳米晶。

在本发明中，所述高压均质还可替换为湿磨。在本发明中，所述湿磨优选的采用湿磨机进行，所述湿磨机内填充有氧化锆珠；所述氧化锆珠的直径优选的为0.1mm～0.5mm，所述氧化锆珠的体积优选的为20～100mL。本发明中所述湿磨具体为从1500～5000rpm中任选1个至3个转速研磨，每一转速研磨1～3h；在本发明具体实施过程中，所述转速优选的为3000、4000、5000rpm。本发明在所述湿磨结束后获得油性水溶药物纳米晶。

在本发明获得所述油性水溶药物纳米晶后，优选的还包括以下步骤：离心所述油性水溶纳米晶，从下层收集总体积的5～80％的油性水溶药物纳米晶进行二次超声混悬后制备成不同剂型的药物；本发明中所述剂型优选的为软胶囊制剂或口服液体制剂。在本发明中所述离心的转速优选的为500～5000rpm；更优选的为1000～3000rpm，所述离心时间优选的为1～60min，更优选的为5～40min。在本发明中所述离心后优选的从下层收集总体积的10～70％，更优选的为20～60％。在本发明中所述二次超声处理功率优选为20～300W，更优选为50～250W；所述二次超声处理的时间优选为1～60min，更优选的为5～40min。

在本发明中所述软胶囊制剂或口服液制剂采用本领域常规的制备方法即可。

下面结合实施例对本发明提供的油性水溶药物纳米晶及其制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。

首先，对本发明实施例中采用的两种模型药物进行如下说明：

两个模型药物帕拉米韦和羟基红花黄色素A均属于典型的BCSIII和BDDCSIII药物，它们分别代表了两大类药物：两性离子型抗病毒药物和中药黄酮类药物。其中，帕拉米韦是临床上治疗重型流感病毒的一线药物。但是由于Foral限制，只有帕拉米韦氯化钠注射液(国药准字H20130029)上市，大大限制了其临床应用。

而羟基红花黄色素A是红花水溶性成分中的主要单体，属于查耳酮苷类化合物。它在临床上具有祛瘀止痛、降低胆固醇、降血压等功效。近来研究发现，羟基红花黄色素A还具有保护心、脑缺氧、抗脑血栓和抗癌作用。但目前国内羟基红花黄色素A仅有注射剂(冻干粉针)，其关键原因在于羟基红花黄色素AForal＜1.7％；深入研究其根源主要在于极强的水溶性和P-gp外排作用，这也正是黄酮类中药Foral低的共性问题。因此，本项目选用两大类典型的高溶低渗药物，具有较强的代表性意义。

实施例1

采用帕拉米韦为研究对象，对其理化性质和药代特征进行了深入的研究：①采用摇瓶法和电位滴定法测定帕拉米韦的解离度和亲脂性，结果表明其碱性pKa＝12.5，酸性pKa＝4.2。说明该药是典型的两性离子(Zwitterions)，在生理pH条件下均为离子态；而帕拉米韦logP＝-1.4，亲脂性差，水中溶解度高；②该药在Caco-2细胞渗透模型中，表观渗透系数(P_app)平均为3.29±0.73×10^-7cm/s，属于低渗透性药物；外排率(Re)平均为0.23，说明没有外排作用的影响；有机阳离子转运体(OATs)和有机阴离子转运肽(OATP1B)两个主动转运体参与了药物的主动吸收过程；③大鼠灌胃30mg/kg后，Foral＝4.4％。④小鼠组织分布研究显示肾中含量最高，且无组织蓄积现象；⑤大鼠静注帕拉米韦后72h经尿排泄的量为给药量的81.08％，人单剂量静脉滴注300mg后，24h经尿排泄的量为给药量的82.25％，充分说明药物主要以原形的形式从尿排泄。综合以上结果，说明该药是典型的BDDCSIII，Foral低的机制是：①生理pH条件下均为离子态，脂溶性差，被动扩散差；②渗透过程有主动转运体的参与，但透过量很小；③药物稳定性好，大部分以原形的形式快速的经肾消除。

1.帕拉米韦油基质纳米晶的研究

1.1帕拉米韦油基质纳米晶的制备

精密称取约24mg帕拉米韦，加入0.3mL纯净水溶解(可适当加热增加溶解度)；另精密称量WL13493.95g和司盘80(失水山梨醇脂肪酸酯)50μL，1000rpm下磁力搅拌5min混匀，得到油相。在1500rpm转速下，以15mL/min的速度下将药物水溶液注入油中，形成W/O的乳液。在60W超声10min，磁力搅拌(500rpm)12h，至纳米晶充分固化。得到6mg/mL帕拉米韦油基质纳米晶。

1.2帕拉米韦油基质纳米晶的粒径

取一定量的油基质纳米晶，加入正己烷稀释5-10倍。应用达尔文激光粒度仪MS2000测定粒径。结果表明纳米晶平均粒径为291.3nm，PDI＝0.174。

1.3帕拉米韦油基质纳米晶的微观形貌

油基质纳米晶用正己烷反复洗6遍，正己烷超声重悬，透射电镜观察。结果表明帕拉米韦在油中呈针状结晶，长径约为200nm。结果如图1所示，图1中标尺为200nm。

1.4帕拉米韦油基质纳米晶的大鼠体内药代动力学研究

雄性SD大鼠，体重200±20g，分别静脉给予帕拉米韦水溶液、口服给予帕拉米韦水溶液和口服给予帕拉米韦油性纳米晶30mg/kg后血浆中的药时曲线如图2所示。药代动力学参数见表1。

表1大鼠静脉给予帕拉米韦水溶液、口服给予帕拉米韦水溶液和口服给予帕拉米韦油性纳米晶30mg/kg

由结果可见，大鼠口服给药水溶液和油性纳晶，AUC和Cmax有显著差异，水溶液口服给药的Foral＝4.2±1.4％，而油性纳米晶Foral＝27.5±4.5％，提高6.5倍。同时，油性纳米晶相比水溶液，CL和V都显著降低。

1.5帕拉米韦油基质纳米晶的淋巴转运量的研究、

雄性SD大鼠，体重200±20g，施肠系淋巴插管术。分别口服给予帕拉米韦水溶液和油性纳米晶30mg/kg后淋巴液转运量见图3。由实验结果可见，帕拉米韦水溶液淋巴中没有检测到帕拉米韦，而油性纳米晶淋巴累积转运量为1.0±0.4μg。

1.6油基质用量对帕拉米韦Foral的影响

雄性SD大鼠，体重200±20g，分别口服给予帕拉米韦水溶液和帕拉米韦油性纳米晶30mg/kg。其中油性纳米晶的油基质给药量分别为1、3、5和10mL/kg。给药后血浆中的药时曲线如图4所示，图4中间的图为主图的局部放大图。

由结果可见，大鼠口服不同油基质量的帕拉米韦油性纳米晶后，分别为Foral(1mL)＝19.6±1.5％、Foral(3mL)＝23.1±5.6％、Foral(5mL)＝27.5±4.5％和Foral(10mL)＝26.2±1.5％。除1mL外，Foral均没有显著差异，各组Foral和口服溶液剂相比均显著提高4.7～6.5倍之间。

实施例2

2羟基红花黄色素A油基质纳米晶的研究

2.1羟基红花黄色素A油基质纳米晶的制备

称取约10g羟基红花黄色素A，加入大豆油90g、WL134910g和司盘801g，Ultra-TurraxT-25(高速分散机)24000rpm高速剪切10min使药物在油溶液中均匀混悬。将药液倒入湿磨机(华尔宝纳米级研磨机(DYNO-MILLNPM))的研磨腔(内含0.3mm的氧化锆珠)中，研磨转速从3000rpm各1h，制得平均粒径200～300nm范围内的纳米晶混悬液。

2.2羟基红花黄色素A油基质纳米晶的粒径

取一定量的油基质纳米晶，加入正己烷稀释5-10倍。应用达尔文激光粒度仪MS2000测定粒径。结果表明纳米晶平均粒径为318.5nm，PDI＝0.133。

2.3羟基红花黄色素A油基质纳米晶的微观形貌

油基质纳米晶用正己烷反复洗6遍，减压干燥，用透射电镜观察。结果表明羟基红花黄色素A纳米晶呈块状结晶，粒径约200-300nm，见图5，图中标尺为500nm。

2.4羟基红花黄色素A油基质纳米晶的大鼠体内药代动力学研究

雄性SD大鼠，体重200±20g，分别口服给予羟基红花黄色素A水溶液和油性纳米晶1mg/kg。给药后血浆中的药时曲线如下图6，药代动力学参数见表2。

表2大鼠口服给予羟基红花黄色素A水溶液和油性纳米晶1mg/kg的主要动力学参数(n＝6)

由结果可见，大鼠口服给药水溶液和油性纳晶，AUC和Cmax有显著差异，相对水溶液，油性纳米晶Foral提高10.8倍，Cmax提高18.1倍。同时，油性纳米晶相比水溶液，CL和V都显著降低。

由上述实施例可知，本发明提供的油性水溶药物纳米晶通过提高药物的渗透性，解决了两种药物帕拉米韦和羟基红花黄色素A的生物利用度低的难题，不仅促进两种药的口服给药制剂研发和临床应用的发展，也可为这两大类药物的口服制剂研发提供思路。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种油性水溶药物纳米晶，其特征在于，由以下重量百分比的组分组成：活性药物10～45％、稳定剂0.1～8％％和余量的油性基质；所述活性药物为帕拉米韦；所述活性药物以纳米晶的形式存在；所述稳定剂为失水山梨醇脂肪酸酯；所述油性基质为中链甘油三酯。

2.根据权利要求1所述的油性水溶药物纳米晶，其特征在于，所述油性水溶药物纳米晶的平均粒度为100～1000nm。

3.权利要求1或2所述的油性水溶药物纳米晶的制备方法，包括以下步骤：

1)将稳定剂与油性基质混合，获得油相液；

2)在500～1500rpm搅拌条件下，将活性药物水溶液注入所述油相液；

3)搅拌0.5～12h获得油性水溶药物纳米晶。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)后还包括超声处理所述油性水溶药物纳米晶。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述超声处理的功率为20～300W，所述超声处理的时间为1～60min。

6.权利要求1或2所述油性水溶药物纳米晶的制备方法，包括以下步骤：

将活性药物、稳定剂与油性基质混合后高速剪切，获得预分散溶液，所述高速剪切的转速为18000～30000rpm；

将所述预分散溶液进行高压均质，获得油性水溶药物纳米晶，所述高压均质的压力为200～1200bar。

7.根据权利要求6所述油性水溶药物纳米晶的制备方法，包括以下步骤：所述高压均质替换为湿磨，湿磨机中加入直径0.1～0.5mm的氧化锆珠进行湿磨，获得油性水溶药物纳米晶，所述湿磨的研磨转速为1500rpm～5000rpm。

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