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CN108264509B - 取代的苯并噻吩并[2，3-c]四氢吡啶衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

取代的苯并噻吩并[2，3-c]四氢吡啶衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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CN108264509B CN201611258939.3A CN201611258939A CN108264509B CN 108264509 B CN108264509 B CN 108264509B CN 201611258939 A CN201611258939 A CN 201611258939A CN 108264509 B CN108264509 B CN 108264509B
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Abstract

本发明属药物化学和医药技术领域，涉及式（I)所示的取代的苯并噻吩并[2，3‑c]四氢吡啶衍生物及其制备方法和用作CYP17抑制剂的药用用途，同时包含此类化合物的组合物,及它们的使用方法。本发明进一步涉及包含至少一种如所述化合物的药物组合物，其用于治疗CYP17酶相关病症诸如癌症和其他增殖性疾病。式I中，X是S,NH以及N的取代物，R1包含但不限于:H,卤素,‑OH,‑CN,‑0Ra,‑NRaRb,‑NHCORa或‑C(O)ORa,被0至4个Ra取代的C1‑6烷基;被0至4个Ra取代的C3‑6环烷基;被0至6 Rb取代的芳基以及C1‑6氟代烷基或C3‑6氟代环烷基;R2包含但不限于:被取代的咪唑基以及被取代的吡啶基和嘧啶基；且R1、R2、Ra、Rb和Rc在申请中的定义。

Description

取代的苯并噻吩并[2，3-c]四氢吡啶衍生物及其制备方法和 用途
技术领域
本发明属药物化学和医药技术领域，涉及取代的苯并噻吩并[2，3-c]四氢吡啶衍生物及其制备方法和用作CYP17抑制剂的药用用途，同时包含此类化合物的组合物,及它们的使用方法。本发明进一步涉及包含至少一种如所述化合物的药物组合物，其用于治疗CYP17酶相关病症诸如癌症和其他增殖性疾病。
背景技术
资料显示，在世界范围内，前列腺癌是威胁男性健康最常见的恶性肿瘤之一，其发病率在男性所有恶性肿瘤中位居第二位。据2014年美国癌症统计数据报道，美国的前列腺癌发病率已超过肺癌，成为第一位危害男性健康的致命杀手。我国的前列腺癌发病率尽管低于欧美国家，但近年来增长的速率远比欧美发达国家更加迅猛，据2012年国家癌症中心最新统计数据显示，我国前列腺癌发病率在男性恶性肿瘤中排名最六位，已达到9.92/10万人口。临床实践中，对于早期和未转移的前列腺癌患者,多采用开放性或腹腔镜下的前列腺切除手术，一般都能达到根治性治疗；但对于中晚期病人，无论手术切除或者放化疗，术后复发率高，且易产生前列腺癌骨转移，病人痛苦副作用大，尤其是若干患者在确诊时已属中晚期无法手术治疗，此时临床药物治疗是最好的选择。目前首选临床治疗药物主要是与内分泌相关的阻断雄激素与受体结合的拮抗剂和雄激素生物合成的抑制剂两种，其中，雄激素诸如睾酮（T）和二氢睾酮（DHT)，在雄激素受体水平促进前列腺生长，也推动前列腺癌的发展。临床实践显示，内科及外科采用睾丸切除术减少或消除睾丸的雄激素产生，但并不影响肾上腺中雄激素合成；另外，已证实在肾上腺中产生的睾酮及二氢睾酮足以活化雄激素受体从而使前列腺癌复发；此外，一旦患者进展为抗阉割性前列腺癌，雄激素也会在肿瘤细胞中产生，从而使用抗雄激素物质进行的治疗更加困难。
CYP17酶作为细胞色素P450酶系大家族中的一员，分布在肾上腺、睾丸、前列腺等组织中，是一种膜结合具有双重功能单氧化酶，它包含17-α羟化酶和C17,20-裂解酶，首先通过CYP17酶中的17α-羟化酶将孕烯醇酮（Pregnenolone）和孕酮（Progesterone）转化为其17a-羟基衍生物，再经过CYP17酶中的C17,20-裂解酶分别活化，形成相应的雄激素，即脱氢表雄酮（DHEA)和雄烯二酮（Androstenedione），它们是睾酮（T）的前体。睾酮在一种还原酶的作用下进一步转化为活性更强的二氢睾酮（DHT），而体内微量的睾酮和二氢睾酮就能够刺激前列腺癌的增长，可见，CYP17酶在睾酮和二氢睾酮的生物合成中起到十分关键的作用，抑制该酶的生物活性就可以有效地阻断雄激素的生物合成，从而抑制前列腺癌的增长。此外CYP17酶抑制剂不仅能够抑制睾丸中雄激素的生物合成，还能抑制肾上腺及其他组织如前列腺肿瘤组织中雄激素的生物合成，相比目前临床上常用的去势疗法只能抑制睾丸中雄激素的生物合成具有更好的治疗作用。
将CYP17作为前列腺癌标靶的临床概念已经通过抗真菌药酮康唑得到验证，近年来，阿比特龙作为CYP17的抑制剂被批准用于临床取得较好的治疗效果。除使用CYP17抑制剂治疗前列腺癌之外，CYP17抑制剂将适用于乳癌病征， 特定言之雌激素依赖型乳癌。在患有晚期乳癌的绝经后患者中，用高剂量的酮康唑治疗会抑制睾酮与雌二醇含量，表明CYP17可作为激素疗法的潜在靶标（Harris, A. L.等人，Br. J. Cancer l988, 58, 493) 。阿比特龙虽然有效但也存在诸多缺点：例如生物利用度低,用药剂量大达到每天1000 mg，同时需同时服用两次泼尼松（每次5 mg）,尤其是缺乏选择性，它不仅是CYP17的底物，对其他众多细胞色素酶的底物均有作用，例如它是CYP1A2和CYP2D6的强抑制剂，也是CYP2C9，CYP2C19和CYP3A4/5的中度抑制剂，从而产生肝毒性，如引起天冬氨酸转氨酸以及丙氨酸转氨酸增高；也是CYP11B1和CYP19的底物，从而引起高血压，低钾血症，以及肾上腺皮质功能不全等相关的毒副作用。
因此，需要新的CYP17抑制剂。本发明为满足实际需求，提供了取代的苯并噻吩并[2，3-c]四氢吡啶衍生物及其制备方法和用途。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的现状，提供可用作CYP17酶抑制剂的取代的苯并噻吩并[2，3-c]四氢吡啶衍生物（包括其盐和前药）。
本发明还提供药物组合物，其包含药学上可接受的载体及至少一个式（I)化合物或其盐或前药。
本发明还提供治疗与CYP17酶活性相关的疾病或障碍的方法，所述方法包括向哺乳动物类患者给予式（I）化合物或其药学上可接受的盐或前药。
本发明还提供制备式（I）化合物或其盐或前药的方法和中间体。
本发明还提供式（I）化合物或其药学上可接受的盐或前药，其用在治疗中。
本发明还提供式（I） 化合物或其药学上可接受的盐或前药在用于制备治疗癌症的药物中的用途。
式（I）化合物和包含该化合物的组合物是CYP17酶的抑制剂，且可用于治疗、预防或治愈各种CYP17酶相关的病症。包含这些化合物的药物组合物可用于在多种治疗领域中治疗、预防疾病或障碍诸如癌症或减缓其进展。
本发明的这些和其他特征将随着公开的继续以展开形式描述。
具体的，本发明第一方面提供式（I)化合物或其药学上可接受的盐:
Figure DEST_PATH_IMAGE002
在式I中：
X是S,NH以及N的取代物；
R1包含但不限于:
i. H,卤素,-OH,-CN,-0Ra,-NRaRb, -NHCORa或-C(O)ORa;
ii. 被0至4个Ra取代的C1-6烷基;
iii. 被0至4个Ra取代的C3-6环烷基;
iv. 被0至6个Rb取代的芳基；
v. C1-6 氟代烷基或C3-6 氟代环烷基;
R2包含但不限于:
i. 被Rc取代的咪唑基,
Figure DEST_PATH_IMAGE004
;
ii. 被取代的吡啶基，
Figure DEST_PATH_IMAGE006
，其中环A为被0至2个Rb取代的经稠和的5-至6-元芳基或杂芳基环;
每个Ra独立地为卤素、-OH-、CN、C3-6环烷基、C1-4氟代烷基、C1-6烷氧基、C1-4氟代烷氧基、被0至4个取代的苯基、被0至4个取 代的杂环基或被0至4个取代的杂芳基；
每个Rb独立地为卤素、-OH-、CN、C3-6环烷基、C1-4氟代烷基、C1-6烷氧基、C1-4氟代烷氧基、被0至4个取代的苯基、被0至4个取 代的杂环基或被0至4个取代的杂芳基；
每个Rc独立地为卤素、-OH-、CN、C3-6环烷基、C1-4氟代烷基、C1-6烷氧基;
在阅读下面的详细说明后，本领域技术人员可更容易地理解本发明的特征和优势。应该理解，为了清楚性原因，在上下文中被描述为独立的实施方案的本发明的某些特征也可以结合形成单一的实施方案。相反地，为了简洁性原因，在上下文中被描述为单一实施方案的本发明的各种特征也可以结合以形成它们的亚组合。在这里被认定为可仿效的或优选的实施方案意在说明且不是限制性的。
除非另作指示，任何具有未满足化合价的杂原子都被假定为具有足以满足所述化合价的氢原子。
如本申请使用的术语“卤代”和“卤素”表示F、Cl、Br和I。
如本申请使用的术语“烷基”表示支链和直链的饱和脂肪族烃基团，其含有，例如从1至12个碳原子，从1至6个碳原子，以及从1至4个碳原子。烷基的例子包括，但不限于,甲基（Me)、乙基（Et)、丙基（如，正丙基和异丙基）、丁基（如，正丁基、异丁基、仲丁基和 叔丁基）和戊基（如，正戊基、异戊基、新戊基）、正己基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基 戊基和4-甲基戊基。当数字以下标形式出现在符号“C”后时，该下标更具体地定义了特定基团可含有的碳原子数。例如，“C1-6烷基”表示具有1至6个碳原子的直链和支链烷基基团。
本申请使用的术语“卤代烷基”表示一个或多个氢原子被卤素原子（一个或多个）替代的烷基基团，其数量可从一个至最多母体烷基基团不发生卤代时存在的氢原子的总个数。卤代烷基基团的代表性例子包括，但不限于，一氯甲基（-CH2C1)、三氟甲基（-CF3)和 2,2, 2-三氟乙基（-CH2CF3)。当数字以下标形式出现在符号“C”后时，该下标更具体地定义 了特定卤代烷基基团可含有的碳原子数。例如，“C1-4卤代烷基”表示具有1至4个碳原子 的直链和支链卤代烷基基团。
术语“氰基”表示基团-CN。
本申请使用的术语“环烷基”是指通过从饱和环碳原子上除去一个氢原子而从非芳香族单环或多环烃分子得到的基团。环烷基基团的代表性例子包括，但不限于，环丙基、环戊基和环己基。当数字以下标形式出现在符号“C”后时，该下标更具体地定义了特定环烷基基团可含有的碳原子数。例如，“C3-6环烷基”表示具有3至6个碳原子的环烷基基团。
本申请使用的术语“烷氧基”是指经由氧原子连接到母体分子部分的烷基基团，例如，甲氧基团（-OCH3)。
本申请使用的术语“芳基”是指通过除去结合到芳香环上的一个氢而从含芳香环(一个或多个）的分子得到的原子基团。芳基基团的代表性例子包括但不限于，苯基、萘基、茚满基、茚基和1，2, 3, 4-四氢萘-5-基。
术语“杂原子”是指氧(O)、硫(S) 和氮(N)。
术语“杂环”或“杂环基”可互换使用且是指非芳香族3-至7-元单环基团和6-至11-元二环基团，其中所述环中的至少一个环具有至少一个杂原子（0、S或N)，所述含杂原子的环优选有1至3个独立地选自0、S和/或N的杂原子。此种基团的含杂原子的每个环 可含有一个或两个氧或硫原子和/或1至4个氮原子，前提是每个环上的杂原子总数为四 个或更少，且进一步的前提是所述环含有至少一个碳原子。所述氮和硫原子可任选地被氧 化且所述氮原子可任选地被季铵化。完成二环基团的稠合环可以只含有碳原子且可以为饱 和的、部分饱和的或不饱和的。所述杂环基团可以在任何可用的氮或碳原子上被连接。所 述杂环环可以为未取代的或在化合价允许的情况下，可以含有一个或多个取代基。
术语“杂芳基”是指取代或未取代的芳香族五-或六-单环基团和在至少一个环中具有至少一个杂原子（O、S或N)的9-或10-元二环基团，所述含杂原子的环优选含有 1、2或3个独立地选自O、S和/或N的杂原子。含杂原子的杂芳基团的每个环可含有一个或两个氧原子或硫原子和/或从1至4个氮原子，前提是每个环上的杂原子总数为四个或更少，且每个环含有至少一个碳原子。完成二环基团的稠合环可以只含有碳原子且可以为 饱和的、部分饱和的或不饱和的。所述氮和硫原子可任选地被氧化且所述氮原子可任选地 被季铵化。二环或三环的杂芳基团必须包括至少一个完全芳香族环但其他稠环（一个或多 个）可以是芳香族或非芳香族的。所述杂芳基团可以在任何环的任何可用的氮或碳原子上 进行连接。所述杂芳基环系可以是未取代的或可含有一个或多个取代基。示例性的单环杂芳基团包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑 基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪 基和三唑基。示例性的二环杂芳基团包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊二烯基、苯并噁 唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、喷唑基、吡咯并吡啶基。
本申请使用的短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内，适于用于接触人类和动物的器官而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症的那些化合物、物质、组合物和/或剂型，与合理的收益/风险比例相称。
本申请使用的“药学上可接受的盐”是指所披露化合物的衍生物，其中通过制备母体化合物的酸式盐或碱式盐而对所述化合物进行修饰。药学上可接受的盐的例子包括，但不限于，碱性残基诸如胺类的无机酸盐或有机酸盐；以及酸性残基诸如羧酸类的碱盐或有机盐。例如，所述药学上可接受的盐包括从无毒的无机酸或有机酸形成的母化合物的常规无毒盐或季铵盐。本发明所述药学上可接受的盐可通过常规的化学方法从含有碱性或酸性部分的母化合物合成得到。一般而言，此类盐可以通过使这些化合物的游离 酸或碱形式与化学计量的适宜的碱或酸在水或有机溶剂或两者的混合物中反应制备得到；一般而言，优选非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。例如，可以通过以下方式制备式（I)化合物的盐，使式（I)化合物与例如等量的酸或碱在介质中反应，所述介质允许新形成的盐例如沉淀析出或者经由冷冻干燥分离。 式（I)化合物可与无机酸和/或有机酸形成的示例性的酸式盐（一种或多种）包括，但不限于例如乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、酸式柠檬酸 盐（acid citrate)、柠檬酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、龙胆酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸 盐（glucaronate)、谷氨酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、异烟酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐 (mesylate)、甲烧磺酸盐（methanesulfonate)、硝酸盐、泛酸盐、磷酸盐、酸式磷酸酯、糖质 酸盐（saccharate)、水杨酸盐、琥拍酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和乳酸盐。这些盐可以依据本领域 常规技术人员知晓的方法形成。
“治疗有效量”意在包括有效发挥CYP17酶拮抗剂作用，或有效治疗癌症的本发明化合物单独的量或所要求保护的化合物的组合的量或本发明化合物与其他活性成分组合的量。
本发明化合物意在包括出现在本发明化合物中的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子数但质量数不同的那些原子。通过一般示例但并非限定，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。同位素标记的本发明化合物一般可通过本领域技术人员知晓的常规技术来制备或通过与本文描述的那些方法相似的方法来制备，用适宜的同位素标记的试剂替代否则会使用的非标记的试剂。
本发明还包括一类药物组合物，其包含式（I)化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种无毒的、药学上可接受的载体和/或稀释剂和/或佐剂（在本申请中总称为“载 体”物质）和，若有需要，含有其他活性成分。式（I)化合物可通过任意合适的途径给药,优选为适于该途径的药物组合物形式,并且采用的剂量有效用于预期治疗。例如，本发明所述化合物和组合物可以按含有常规药学上可接受的载体、佐剂和媒介物的剂量单位制剂形式，通过口服、黏膜或胃肠外（包括血管内、静脉内、腹膜内、皮下、肌内、胸骨内和输注技术）给药。例如，所述药用载体可包含甘露醇或乳糖与微晶纤维素的混合物。所述混合物可以包含额外的组分如润滑剂例如硬脂酸镁和崩解剂诸如交聚维酮。可将所述载体混合物装入明胶胶囊中或将其压制成片剂。
本发明的药学上活性的化合物可以依据药学常规方法加工，从而生产向患者包括人类和其他哺乳动物给药的药剂。
为了口服给药，所述药物组合物可以是例如，片剂、胶囊剂、混悬液或液体剂形式。所述药物组合物优选被制成含有特定量活性成分的剂量单位形式。此类剂量单位的例子有片剂或胶囊剂。适于人类或其他哺乳动物的每日剂量可根据所述患者的病症和其他因素在很大范围内变化，但同样可以使用常规方法来确定。
为了治疗目的，本发明的活性化合物通常会与一种或多种适于所指示给药途径的佐剂相组合。如果口服给药，所述化合物可与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、聚乙烯醇和/或聚乙烯吡咯烷酮混合，然后压片或装胶囊以方便给药。所述胶囊剂或片剂可含有控释配方，其可在活性化合物于羟丙甲基纤维素中的分散体中提供。
含有式（I)化合物的乳剂的油相可以由已知成分通过已知方式构建。尽管所述相可以只含一种乳化剂，其也可以含有至少一种乳化剂与脂肪和/或油的混合物。优选地，既包括亲水性乳化剂又包括作为稳定剂的亲脂性乳化剂。还优选同时包括油和脂肪。总的来说，含有或不含有稳定剂（一种或多种）的乳化剂（一种或多种）构成所谓的乳化蜡，而所述乳化蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质，该乳化软膏基质形成乳膏制剂的油性分散相。适于用在本发明制剂中的乳化剂和乳化稳定剂包括吐温60、司盘80、鲸蜡硬脂醇、 肉豆蘧醇、甘油单硬脂酸酯、月桂基硫酸钠/单独或含有蜡的甘油二硬脂酸酯，或本领域众所周知的其他物质。
对适用于所述制剂的油或脂肪的选择是基于实现所需的美容性质，因为所述活性化合物在可能被用在药用乳液制剂中的大多数油中的溶解度都很低。因此，所述乳膏剂应优选为不油腻、不染色和可清洗的产品，其具有合适的稠度，以避免从管或其他容器中泄漏。可使用直链或支链的单-或二元酸烷基酯，诸如二异己二酸酯、硬脂酸异鲸蜡醇酯、椰子油脂肪酸丙二醇二酯、肉豆蘧酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己基酯或支链酯的混合物。根据所要求的性能，这些物质可单独使用或组合使用。可选择地，可使用高熔点脂质诸如白软石蜡和/或液体石蜡或其他矿物油。
胃肠外给药的制剂可以是水性或非水性的等渗无菌注射溶液剂或混悬剂形式。这些溶液剂和混悬液可以从无菌粉末或颗粒制备得到，使用一种或多种所提及的用在口服给药制剂中的载体或稀释剂或使用其他合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂。可将所述化合物溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苄醇、氯化钠、黄耆胶和/或各种缓冲液中。其他佐剂和给药模式在药物领域是众所周知的。所述活性成分还可以按与以下物质的组合物形式通过注射给药，所述物质为：合适的载体包括生理盐水、右旋糖或水，或环糊精、增溶用助溶剂（即，丙二醇）或增溶用胶束（即，吐温 80)。
本发明中，式（I)化合物适用于治疗癌症，例如，依赖于雄激素受体信号传导的癌症。这些化合物抑制牵涉雄激素和雌激素生物合成的CYP17酶的活性。阻断该酶可以抑制性腺、肾上腺和肿瘤产生雄激素并为依赖于雄激素受体和雌激素受体信号传导的癌症诸如前列腺癌 和雌激素受体-阳性的乳腺癌患者提供新的治疗选项。因此，所述治疗包括向患者给予式 (I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。
在一个实施方案中，其提供治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物给予式（I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。这个实施方案的方法可用于治疗多种癌症，包括，但不限于，乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌。优选地，这个实施方案的方法用于治疗前列腺癌或乳腺癌。在这个实施方案的一个方法中，给药治疗有效量的式（I)化合物。
在一个实施方案中，其提供治疗依赖于CYP17活化的癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者给予式（I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。在这个实施方案的一个方法中，给药式（I)化合物以治疗前列腺癌。在这个实施方案的另一个方法中，给药式（I) 化合物以治疗乳腺癌。优选地，给药治疗有效量的化合物（I)。
在癌症治疗中，化疗剂和/或其他疗法（如放射治疗）的组合通常是有利的。第二（或第三）种药物的作用机理与第一治疗剂可以相同也可以不同。使用细胞毒性药物组合可能是特别有效的，其中所给药的所述两种或多种药物以不同方式起效或在细胞周期的不同期中起效，和/或其中所述两种或多种药物有重叠的毒性或副反应，和/或其中所组合 的所述药物各自在治疗患者表现出的具体病症中都有已被证实的效力。
因此，式（I)化合物可与用于治疗癌症或其他增殖性疾病的其他抗癌治疗联合给药。本发明进一步包括式（I)化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途，和/或本发明包括将本申请的式（I)化合物与说明书放在一起的包装，所述说明书说明所述化合物与其他抗癌药物或细胞毒性药物和治疗联合使用以治疗癌症。本发明进一步包括试剂盒形式的式(I)化合物和一种或多种额外药物的组合，例如，它们被包装在一起或被置于分开的包装中以作为试剂盒一同出售，或它们是成套的从而被配制在一起。
所述的其他抗癌药物可以选自以下的任意一个或多个：烷化剂（包括氮芥、烷基磺酸酯、亚硝基脲类、氮丙啶衍生物和三氮烯类）；抗血管生成药（包括基质金属蛋白酶抑制剂）；抗代谢药（包括腺苷脱氨酶抑制剂、叶酸拮抗剂、嘌呤类似物和嘧啶类似物）；抗生素或抗体（包括单克隆抗体，CTLA-4抗体，蒽环类抗生素）；芳香化酶抑制剂；激素类和抗激素类药物以及类固醇（包括合成的 类似物、糖皮质激素、雌激素/抗雌激素、雄激素/抗雄激素、孕激素、孕激素受体激动剂以及促黄体素释放激素的激动剂和拮抗剂）；胰岛素样生长因子/ 胰岛素样生长因子受体（IGFR)系统调制剂；整合素信号传导抑制剂； 激酶抑制剂（包括多激酶抑制剂和/或Src激酶或Src/abl的抑制剂，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂），VEGF抑制剂，EGFR抑制剂，MEK抑制剂，Aurora激酶抑制剂，PDGF抑制剂以及其他酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；微管稳定剂，如紫杉烷类化合物，天然存在的埃坡霉素及其合成与半合成的类似物；等等。
本发明中，所述的化合物可以通过合成途径制备，所述途径包括与化学领域众所周知的那些方法相类似的方法，尤其是参照本文提供的描述。为了说明性的目的，下面的一般方案1-4 显示出制备本发明化合物的一般方法以及关键中间体。对于各个反应步骤更详细的描述， 参见下面的实施例部分。本领域技术人员将会理解，也可以使用其他合成路线来合成本发明的化合物。尽管在方案描述了具体的起始原料和试剂并在下面进行了讨论，但是可以很容易地替换为其他起始原料和试剂以提供多种本发明的化合物。此外，由以下方法制备的许多化合物可以按照本公开用本领域技术人员普遍知晓的常规化学方法进一步修饰。
例如，如方案1中所示，可以由商业购买的试剂氰基化合物A还原为氨基同时进行Boc保护得到产物B。在催化量的对甲苯磺酸作用下，A与甲醛通过Pictet-Spengler 反应形成六员环化合物C，进一步在酸如三氟乙酸的作用下脱去Boc形成化合物D，而D在碱存在的条件下与卤代物反应或者与醛通过还原胺化反应形成通式结构（I)化合物。
方案1
Figure DEST_PATH_IMAGE008
可选择地，如方案2中所示，可以由商业购买的试剂苯硫酚化合物E在碱的作用下与试剂F化合物形成中间体G，G在酸性条件下脱水成环得到H， H在氨气与乙酯交换形成甲酰胺中间体I，进一步还原甲酰胺为胺得到中间体J，进一步保护胺得到产物K。在催化量的对甲苯磺酸作用下，K与甲醛通过Pictet-Spengler 反应形成六员环化合物L，进一步在碱如氢氧化钠的作用下脱去甲酸乙酯形成化合物D，而D在碱存在的条件下与卤代物反应或者与醛通过还原胺化反应形成通式结构（I)化合物。
方案2
Figure DEST_PATH_IMAGE010
可选择地，如方案3中所示，由含卤代化合物如溴代产物为原料，在金属催化剂作用下如钯催化剂催化下如与硼酸或者硼酸酯通过Suzuki反应形成通式结构（I)化合物。或者先有卤代化合物如溴代产物M形成硼酸或者硼酸酯类中间体N，而中间体N再与卤代化合物反应形成通式结构（I)化合物。或者硼酸或者硼酸酯类中间体N水解成羟基化合物O，而中间体O再与卤代化合物反应在碱的作用下形成通式结构（I)化合物。
方案3
Figure DEST_PATH_IMAGE012
可选择地，如方案4中所示，由含卤代化合物如溴代产物为原料，在金属催化剂作用下如钯催化剂催化下如与氰基的供体如Zn(CN)2形成氰基类化合物P，P进一步水解成羧酸化合物Q，Q再同氨基类化合物形成通式结构（I)化合物。或者含卤代化合物如溴代产物为原料，与氨基类化合物反应形成通式结构（I)化合物。
方案4
Figure DEST_PATH_IMAGE014
可选择地，如方案5中所示，在N取代的支链上也可以通过衍生化形成通式结构（I)化合物。如由含卤代化合物如溴代产物为原料，与含卤代化合物通过Suzuki反应来形成一系列化合物，与胺类化合物通过Buchward-Hartwig 反应形成一些列化合物，等等。
方案5
Figure DEST_PATH_IMAGE016
本发明提供了取代的苯并噻吩并[2，3-c]四氢吡啶衍生物及其制备方法和用作CYP17抑制剂的药用用途，同时包含此类化合物的组合物,及它们的使用方法。本发明所述的化合物及其的药物组合物，可用于治疗CYP17酶相关病症诸如癌症和其他增殖性疾病。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例绝不是对本发明的任何限制。应当理解的是,这些实施例仅以说明的方式给出。本领域技术人员可以确定本发明的基本特征，以及在不背离其精神和范围下，可以对本发明进行各种变化和修改以使本发明适应各种用途和条件。因 此，本发明并不限于在此阐述的如下示例性实施例，而是由随附权利要求定义的。
除非另作说明，所有的温度为摄氏度（°C )。商购试剂原样使用，无需额外纯化。使用常规的修改，所述起始材料可以有变化，可使用另外的步骤以产生本文提供的其它化合物。所有的终产物是通过NMR、HPLC、电喷雾离子化质谱（ESI MS) 或大气压离子化 (APIMS)质谱进行表征的。1H NMR谱是在400MHz Bruker仪器上获得的。13C NMR谱是在100 MHz记录的。磁场强度相对于溶剂峰的单位（百万分率，ppm)表示的，并且峰的多重性指定如下：s，单峰；d，二重峰；dd，双二重峰；t，三重峰； q，四重峰；brs，宽单峰；m，多重峰。
缩写
PPA 多聚磷酸
mL 毫升
mg 毫克
NMR 核磁共振
ESI-MS 电喷雾电离质谱
PdCl2 (dppf)。CH2Cl2 二氯[1,1’-双（二苯基膦基）二茂铁]钯（Ⅱ）二氯甲烷加合物
HATU 2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
Pd2(dba)3 三（二亚苄基丙酮）二钯
Xantphos 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽 。
实施例1
2-（吡啶-3-基甲基）-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚（1）
Figure DEST_PATH_IMAGE018
取50 mL干燥圆底烧瓶，加入2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚 (258 mg,1.5 mmol) 和 3-吡啶甲醛 (193 mg, 169 µL, 1.8 mmol)，用15mL 1,2-二氯乙烷溶解，在冰浴下搅拌10分钟，再加入0.5mL乙酸，将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠 (636 mg, 3.0 mmol, 2 equiv)。反应液在氮气保护下室温搅拌18小时，然后加入30mL 的饱和碳酸氢钠水溶液，加入二氯甲烷萃取（25 mL×3），合并的有机相分别用水、盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。得残余物用硅胶柱层析纯化（甲醇/二氯甲烷 = 0至10%）得白色固体280 mg, 产率71%。熔点: 171.2 — 173.0 oC; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.50 (d, J = 4.8 Hz,1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 – 7.34 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.01 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.58 (s,2H), 2.80 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 5.2 Hz, 2H); 。
实施例2
2-（吡啶-3-基甲基）-2,3,4,9-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]吡啶（2）
Figure DEST_PATH_IMAGE020
步骤1：中间体（2-（苯并[b]噻吩-3-基）乙基）氨基甲酸叔丁酯 (2c)
Figure DEST_PATH_IMAGE022
取50 mL干燥圆底烧瓶，加入苯并[b]噻吩-3-基-乙腈（1.50 g，8.66 mmol）和氯化镍（II）六水合物（2.06 g，8.66 mmol），再加入80mL甲醇，逐渐滴加二碳酸二叔丁酯（3.78g，17.32 mmol），然后向反应溶液中分批加入硼氢化钠（1.63 g，43.3 mmol），保持温度低于45 oC。反应液在氮气保护下室温搅拌16小时，加入乙酸乙酯（200 mL）稀释，小心加入水（300 mL）。 将混合物通过硅藻土过滤，在用乙酸乙酯（200 mL）洗涤滤饼。合并的有机相分别用水、盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶柱（正己烷/ 乙酸乙酯= 4:1）层析纯化，得到白色固体产物 2c ( 1.15 g, 47.9%)。熔点71 - 72 oC; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.44 – 7.35 (m, 3H), 6.99 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.26 (q, J =6.8 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H).
步骤2：中间体3,4-二氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]吡啶-2（1H）- 羧酸叔丁酯 (2b)
Figure DEST_PATH_IMAGE024
取50 mL干燥的三口烧瓶，加入化合物 2c（1.08 g，3.89 mmol），多聚甲醛（234mg，7.78 mmol）和对甲苯磺酸一水合物（37.1mg，0.195mmol），然后加入80 mL的无水甲苯，在110 oC下反应中2小时。 将反应混合物冷却至室温，在减压下蒸发溶剂，然后加入乙酸乙酯（80 mL×2）和水（60 mL）萃取。 合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液（50 mL）和盐水（50mL）洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下蒸发溶剂。 所得残留物通过硅胶柱层析纯化（正己烷/ 乙酸乙酯= 30:1至10:1），得到白色固体产物2b（0.76 g，67.5％）。Mp: 88-89 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.41 – 7.32 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.71 (t, J = 5.6 Hz, 2H),2.80 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H).
步骤3：中间体1,2,3,4-四氢-苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]吡啶 (2a)
Figure DEST_PATH_IMAGE026
取50 mL干燥圆底烧瓶, 加入化合物2b（700 mg，2.42 mmol），用80 mL 无水二氯甲烷溶解，再逐滴加入2 mL的三氟乙酸。在室温下搅拌2小时，减压蒸发溶剂。残余物用水（30 mL）稀释，加入 20 mL的饱和碳酸碳酸氢钠溶液, 用乙酸乙酯（50 mL×2）萃取。 合并的萃取液用盐水（30 mL×1）洗涤, 用无水硫酸钠干燥, 然后过滤, 减压蒸发溶剂, 得到化合物2a，为白色固体（390 mg，85.2％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 – 7.28 (m, 2H), 3.94 (s, 2H),3.03 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 5.6 Hz, 2H).
步骤4：
以类似于制备化合物1的方式，由化合物2a（190 mg，1.0 mmol）和3-吡啶甲醛（129mg，1.2 mmol）得到280 mg白色固体状的化合物 2，产率71％。熔点: 61.2 – 62.9 oC;1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.76 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H),7.68 – 7.65(m, 1H), 7.47 – 7.39 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.15(s, 2H).。
实施例3
6-氟-2-（吡啶-3-基甲基）-2,3,4,9-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]吡啶（3）
Figure DEST_PATH_IMAGE028
步骤1：中间体 4-（（4-氟苯基）硫基）-3-氧代丁酸乙酯（3g）
Figure DEST_PATH_IMAGE030
取500 mL干燥圆底烧瓶, 加入4-氟苯硫醇（12.8 g，100.0 mmol），用与300 mL 无水二氯甲烷溶解，再在冰浴下逐滴加入4-氯乙酰乙酸乙酯（13.5 mL，100.0 mmol），然后滴加三乙胺（15.2 mL，150.0 mmol）。 将所得悬浮液在冰浴下再搅拌2小时后，将反应混合物倒入水（500 mL）中，水层用二氯甲烷（200 mL×2）萃取。 合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液，稀盐酸（0.25N），盐水洗涤，将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下蒸发溶剂。所得残留物通过硅胶柱层析纯化（正己烷/ 乙酸乙酯= 9/1），得到3g（23.8g， 92.9％），为浅黄色油状物，立即直接用于下一步骤。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 – 7.34 (m,2H), 7.03 – 6.97 (m, 2H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.74 (s, 4H), 3.62 (s,2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
步骤2：中间体 2-（5-氟苯并[b]噻吩-3-基）乙酸乙酯（3f）
Figure DEST_PATH_IMAGE032
取500 mL干燥圆底烧瓶, 3g（23.6 g，92.1 mmol）溶解于20 mL的甲苯中，在保持搅拌棒下，在100 oC 加入到PPA（100 g）和甲苯（150 mL）的混合溶液中，然后将反应溶液在氮气保护下100 oC 下搅拌过夜。 将反应混合物冷却至室温，倒入冰水中淬灭，用碳酸钾（pH〜8）碱化，用乙酸乙酯萃取。 将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法（石油/乙酸乙酯 = 100/1到10/1）纯化，得到白色固体3f（12.2 g，55.6％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (dd, J = 8.8 Hz, J = 4.8 Hz, 1H), 7.46– 7.43 (m, 2H), 7.14 – 7.09 (m, 1H), 4.19 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H),1.27 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 19F-NMR: -118.42 to -118.49.
步骤3：中间体 2-（5-氟苯并[b]噻吩-3-基）乙酰胺（3e）
Figure DEST_PATH_IMAGE034
取250 mL干燥圆底烧瓶, 加入化合物3f（10.2 g，42.8 mmol），然后加入氨的甲醇溶液（7M，183mL，1284mmol），再密封的条件下，将反应混合物在室温（约100 oC）下搅拌3天，预测出大量固体，TLC显示反应完成，然后除去溶剂，并将残余物用冷水洗涤并用PE/EA(10/1)混合溶液打浆，得到白色固体3e（7.8g，87.6％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01(dd, J = 8.8 Hz, J = 4.8 Hz, 1H), 7.66 – 7.59 (m, 3H), 7.28 – 7.23 (m, 1H),7.01 (s, 1H), 3.63 (s, 2H); ESI-MS m/z: 210.0 [M+H]+.
步骤4：中间体2-（5-氟苯并[b]噻吩-3-基）乙-1-胺（3d）
Figure DEST_PATH_IMAGE036
取500 mL干燥的三口烧瓶, 加入化合物3e（7.2g，34.45mmol），用150 mL无水四氢呋喃溶解并在氮气保护下加热至80 oC，在加热下滴加1M硼烷/四氢呋喃（86.1ml，86.1mmol）并在回流下搅拌过夜，然后冷却到室温，在0 oC下滴加6N 的盐酸（60 mL）淬灭反应，然后在室温下搅拌3小时，减压蒸发大量的四氢呋喃，然后用2M 氢氧化钠溶液碱化，用乙醚（300 mL×3）萃取， 合并的乙醚层用水（2×50ml）洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到产物3d（5.83g，86.7％），不用经过进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤5：中间体（2-（5-氟苯并[b]噻吩-3-基）乙基）氨基甲酸乙酯（3c）
Figure DEST_PATH_IMAGE038
取500 mL干燥圆底烧瓶, 加入3d（6.72 g，29.86 mmol），用二氯甲烷（200 mL）溶解，加入三乙胺（12.5 mL，89.58 mmol），然后滴加氯甲酸乙酯（4.26 mL，44.79 mmole），滴加完毕后将反应在室温下反应2小时， TLC显示反应完成，然后用冷水淬灭，先后用饱和氯化铵溶液，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残余物通过柱色谱法（正己烷/乙酸乙酯= 100/1至10/1），得到为浅黄色油状物3c（7.1 g，88.9％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (dd, J = 8.8 Hz, J = 4.8 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 9.6 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.13 – 7.08 (m, 1H), 4.84 (s,1H), 4.15 – 4.09 (m, 2H), 3.52 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.8 Hz, 2H),1.23 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ESI-MS m/z: 268.1 [M+H]+.
步骤5：中间体 6-氟-3,4-二氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]吡啶-2（1H）- 甲酸乙酯（3b）
Figure DEST_PATH_IMAGE040
取500 mL干燥圆底烧瓶, 加入化合物3c（7.1 g，26.56 mmole），用200 mL甲苯溶解，再加入粉状多聚甲醛（1.19 g，39.84 mmole）和对甲苯磺酸一水合物（252 mg，1.33mmol），在脱水条件下回流2小时。将反应混合物冷却至室温， 在减压下蒸发溶剂，然后用乙酸乙酯（200 mL×2）和水（100 mL）萃取。合并的有机层用碳酸氢钠水溶液（100 mL）和盐水（100 mL）洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下蒸发溶剂。残留物通过硅胶柱色谱法（石油/乙酸乙酯 = 30/1到10/1）纯化得到浅黄色油状物3b（6.5 g，87.8％）。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (dd, J = 8.4 Hz, J = 4.8 Hz, 1H), 7.26 – 7.23 (m,1H),7.08 – 7.03 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.21 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.85 (t, J =5.6 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 5.6 Hz, 2H),1.23 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ESI-MS m/z:280.1 [M+H]+.
步骤6：中间体6-氟-1,2,3,4-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]吡啶（3a）
Figure DEST_PATH_IMAGE042
在0 oC下将化合物3b（6.5 g，23.27 mmol）和NaOH（4.65 g，116.35 mmol）悬浮在EtOH（100 mL）和水（30 mL）的混合物中，然后将反应在回流下搅拌过夜， TLC跟踪反应结束，然后冷却，在减压下除去溶剂，加入水（100 mL），用乙酸乙酯（100 mL×3）萃取，用无水硫酸钠干燥，真空除去溶剂，将残余物用正己烷和乙酸乙酯的混合溶液 （PE/EA = 6/1）打浆，得到白色固体3a（3.8 g，79.2％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (dd, J = 8.4 Hz, J = 4.8 Hz, 1H), 7.24(dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz, 1H),7.06 – 7.01 (m, 1H), 4.11 (t, J = 1.6 Hz,2H), 3.23 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.75 – 2.71 (m, 2H), 1.80 (s, 1H); ESI-MS m/z:208.1 [M+H]+.
步骤7：
以类似于制备1的方式，由化合物3a（103.5 mg，0.5 mmol）和3-吡啶甲醛（64.3mg，0.6 mmol）得到白色固体的化合物3（109.5 mg，73.4％）。熔点:57.3 – 59.1 oC; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.59 – 8.57 (m, 2H), 7.89 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.70 – 7.67 (m, 1H),7.35 – 7.32 (m, 1H), 7.26 – 7.23 (m, 1H),7.08 – 7.03 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.88 (s, 2H);ESI-MS m/z: 299.0.。
实施例4：6-氯-2-（吡啶-3-基甲基）-1,2,3,4-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]吡啶（4）
Figure DEST_PATH_IMAGE044
步骤1：中间体4 - （（4-氯苯基）硫基）-3-氧代丁酸乙酯（4g）
Figure DEST_PATH_IMAGE046
以类似于制备3g所述的方式从4-氯苯硫酚（2.89 g，20.0 mmol）获得化合物4g，为淡黄色固体（4.69 g，86％）。 该化合物在快速柱色谱纯化后立即直接用于下一步骤。
步骤2：中间体2-（5-氯苯并[b]噻吩-3-基）乙酸乙酯（4f）
Figure DEST_PATH_IMAGE048
以类似于制备3f所述的方式从3g（4.60 g，16.9 mmol）获得化合物4f，为白色固体（2.02g，47％）。
步骤3：中间体2-（5-氯苯并[b]噻吩-3-基）乙酰胺（4e）
Figure DEST_PATH_IMAGE050
以类似于制备3e所述的方式，从4f（1.95 g，7.65 mmol）获得化合物4e，为白色固体（1.32 g，76.2％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.62 (brs, 2H), 7.39 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 7.02(s, 1H), 3.66 (s, 2H); ESI-MS m/z: 226.0 [M+H]+.
步骤4：中间体2-（5-氯苯并[b]噻吩-3-基）乙-1-胺（4d）
Figure DEST_PATH_IMAGE052
以类似于制备3d所述的方式从4e（1.30 g，6.14 mmol）获得化合物4d，为淡黄色固体（1.18g，91.2％）。 该化合物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤5：中间体（2-（5-氯苯并[b]噻吩-3-基）乙基）氨基甲酸乙酯（4c）
Figure DEST_PATH_IMAGE054
以类似于制备3c所述的方式从4d（1.18 g，5.57 mmol）获得化合物4c，为浅黄色固体（1.38 g，86.7％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.78(s, 1H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.53 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 6.8Hz, 2H), 1.24 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ESI-MS m/z: 284.0 [M+H]+.
步骤6：中间体6-氯-3,4-二氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]吡啶-2（1H）- 甲酸乙酯（4b）
Figure DEST_PATH_IMAGE056
以类似于制备3b所述的方式从4c（1.30g，4.58mmol）获得浅黄色固体的化合物4b（1.04 g，76.5％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (s,1H), 7.26 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.21 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.81 (s, 2H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESI-MS m/z:296.0 [M+H]+.
步骤7：6-氯-1,2,3,4-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]吡啶（4a）
Figure DEST_PATH_IMAGE058
以类似于制备3a所述的方式从4b（1.04 g，3.52mmol）获得浅黄色固体的化合物4a（570 mg，72.5％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.37(dd, J = 8.4 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 2.0 Hz,2H), 3.14 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.77 – 2.73 (m, 2H); ESI-MS m/z: 268.0 [M+H]+.
步骤8：
以类似于制备1的方式，由化合物4a（67.2 mg，0.3 mmol）和3-吡啶甲醛（38.5 mg，0.36 mmol）获得化合物4，为白色固体（63.1 mg，66.8％）。熔点:230.2 – 231.9 oC; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 1H), 8.96 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.05 – 8.02 (m, 2H),7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 – 7.42 (m, 1H),4.76 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.21 (s, 2H); ESI-MS m/z: 315.0[M+H]+.。
实施例5：6-溴-2-（吡啶-3-基甲基）-1,2,3,4-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]吡啶（5）
Figure DEST_PATH_IMAGE060
步骤1：中间体4 -（（4-溴苯基）硫基）-3-氧代丁酸乙酯（5g）
Figure DEST_PATH_IMAGE062
以类似于制备3g所述的方式从4-氯苯硫酚（18.9 g，100.0 mmol）获得化合物5g，为淡黄色固体（29.3 g，92.4％）。 该化合物在快速柱色谱纯化后立即直接用于下一步骤。
步骤2：中间体2-（5-溴苯并[b]噻吩-3-基）乙酸乙酯（5f）
Figure DEST_PATH_IMAGE064
以类似于制备3f所述的方式从 5g (13.2 g，41.6 mmol）获得化合物5f，为白色固体（7.7 g，61.8％）。
步骤3：中间体2-（5-溴苯并[b]噻吩-3-基）乙酰胺（5e）
Figure DEST_PATH_IMAGE066
以类似于制备3e所述的方式从5f（7.52 g，25.13 mmol）获得白色固体的化合物5e（5.58 g，82.3％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.4 Hz, J = 5.6 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.06 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.50 (brs, 2H); ESI-MS m/z: 270.0[M+H]+.
步骤4：2-（5-溴苯并[b]噻吩-3-基）乙-1-胺（5d）
Figure DEST_PATH_IMAGE068
以类似于制备3d所述的方式从5e（5.20 g，19.25 mmol）获得化合物5d，为浅黄色固体（4.25 g，86.3％）。 该化合物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤5：（2-（5-溴苯并[b]噻吩-3-基）乙基）氨基甲酸乙酯（5c）
Figure DEST_PATH_IMAGE070
以类似于制备3c所述的方式从5d（4.20 g，16.39 mmol）获得浅黄色固体的化合物5c（4.88 g，90.8％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4 Hz, J = 5.6 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.76(s, 1H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.53 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 7.2Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESI-MS m/z: 328.0 [M+H]+.
步骤6：6-溴-3,4-二氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]吡啶-2（1H） - 羧酸乙酯（5b）
Figure DEST_PATH_IMAGE072
以类似于制备3b所述的方式，由5c（4.05 g，12.34 mmol）获得浅黄色固体的化合物5b（3.34 g，79.6％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.21 (q, J =7.2 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.81 (s, 2H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESI-MS m/z: 340.0 [M+H]+.
步骤7：6-溴-1,2,3,4-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]吡啶（5a）
Figure DEST_PATH_IMAGE074
以类似于制备3a所述的方式，由5b (3.30 g, 9.70 mmol) 获得白色固体的化合物5a (1.86 g, 71.5%)。
步骤8：
以类似于制备1的方式,由化合物5a（536.3 mg，2.0 mmol）和3-吡啶甲醛（257 mg，2.4 mmol）获得化合物5的白色固体（523.8 mg，72.9％）。熔点:113.2 – 114.9 oC; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.57 – 8.56 (m, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 – 7.30 (m, 2H),3.83 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.98 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 5.6 Hz,2H); ESI-MS m/z: 358.9/ 360.9[M+H]+.。
实施例6
6-甲氧基-2-（吡啶-3-基甲基）-1,2,3,4-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]吡啶（6）
Figure DEST_PATH_IMAGE076
步骤1：中间体4 - （（4-甲氧基苯基）硫基）-3-氧代丁酸乙酯（6g）
Figure DEST_PATH_IMAGE078
以类似于制备3g所述的方式从4-甲氧基苯硫酚（2.8 g，20.0 mmol）获得化合物6g，为淡黄色固体（4.6 g，85.8％）。 该化合物在快速柱色谱纯化后立即直接用于下一步骤。
步骤2：中间体2-（5-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基）乙酸乙酯（6f）
Figure DEST_PATH_IMAGE080
以类似于制备3f所述的方式从6g（4.32 g，16.1 mmol）获得化合物6f，为淡黄色固体（2.14 g，53％）。
步骤3：中间体2-（5-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基）乙酰胺（6e）
Figure DEST_PATH_IMAGE082
以类似于制备3e所述的方式，由6f（1.96 g，7.83 mmol）获得化合物6e，为白色固体（1.25 g，72.1％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59(s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H),3.62 (s, 2H);
步骤4：中间体2-（5-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基）乙-1-胺（6d）
Figure DEST_PATH_IMAGE084
以类似于制备3d所述的方式从6e（1.20 g，5.42 mmol）获得化合物6d，为淡黄色固体（0.93 g，82.5％），该化合物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤5：中间体（2-（5-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基）乙基）氨基甲酸乙酯（6c）
Figure DEST_PATH_IMAGE086
以类似于制备3c所述的方式从6d（0.93 g，4.48 mmol）获得浅黄色油状的化合物6c（1.04 g，82.7％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (s,1H), 7.17 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 4.78 (brs, 1H),4.12 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.53 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.03 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ESI-MS m/z: 280.1 [M+H]+.
步骤6：中间体6-甲氧基-3,4-二氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]吡啶-2（1H） - 羧酸乙酯（6b）
Figure DEST_PATH_IMAGE088
以类似于制备3b所述的方式，由6c（0.95 g，3.40 mmol）获得化合物6b，为淡黄色固体（0.81 g，81.6％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H),4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.82 (s, 2H), 1.30 (t,J = 7.2 Hz, 3H); ESI-MS m/z: 292.1 [M+H]+.
步骤7：中间体6-甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]吡啶（6a）
Figure DEST_PATH_IMAGE090
以类似于制备3a所述的方式从6b（750 mg，2.58 mmol）获得化合物6a，为浅黄色固体（417 mg，73.8％）。
步骤8：
以类似于制备1的方式，由化合物6a（65.8 mg，0.3 mmol）和3-吡啶甲醛（38.5 mg，0.36 mmol）获得化合物6,为白色固体（64.5 mg，69.3％）。熔点:211.7 – 212.3 oC; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.17 (s, 1H), 8.94 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.02 – 7.99 (m, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz,1H), 7.04 – 7.01 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.84 (s, 3 H), 3.53 (s,2H), 3.18 (s, 2H); ESI-MS m/z: 311.0 [M+H]+.。
实施例7
6-甲基-2-（吡啶-3-基甲基）-1,2,3,4-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]吡啶（7）
Figure DEST_PATH_IMAGE092
按照一般Suzuki反应实验操作程序，从5（107.8 mg，0.3 mmol）和甲基硼酸（27mg，0.45 mmol）获得化合物7，为浅黄色油状物（50.2 mg，56.8％）。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.61 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.56 – 8.54 (m, 1H), 8.61 (d, J = 1.2 Hz,1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 – 7.28 (m, 2H),7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.93 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.46 (s, 2H); ESI-MS m/z: 295.0[M+H]+.。
实施例8
2-（吡啶-3-基甲基）-6-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基）-1,2,3,4-四氢苯并[4,5] 噻吩并[2,3-c]吡啶（8）
Figure DEST_PATH_IMAGE094
在DMF（4.0mL）中的5（359.3 mg，1.0 mmol），双（频哪醇）二硼（380.9 mg，1.5mmol）和KOAc（294.0 mg，3.0 mmol）的悬浮液中加入Pd Cl2 (dppf)。CH2Cl2 (36.5 mg, 0.05mmol), 并将反应混合物在100 oC下搅拌3小时。 冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯（50mL）和水(20 mL) 稀释，分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取三次。 将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。 然后将残余物通过硅胶柱色谱（DCM / MeOH = 100/1至100/5）纯化，得到8（257.8 mg，63.5％），为白色固体。熔点:128.7—130.2 oC; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.55 – 8.54 (m, 1H), 8.04 (s, 1H),7.77 – 7.70 (m, 3H), 7.31 – 7.28 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.94 –2.87 (m, 4H), 1.37 (s, 12H); ESI-MS m/z: 407.1[M+H]+.。
实施例9
2-（吡啶-3-基甲基）-1,2,3,4-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]吡啶-6-醇（9）
Figure DEST_PATH_IMAGE096
在0 oC下向8（203.5 mg，0.5 mmol）和NaOH（40 mg，1.0 mmol）的四氢呋喃和甲醇（1:1, 8 mL）溶液中加入30％过氧化氢（0.2 mL）。使反应混合物升温至室温并搅拌2小时。用水淬灭后，将所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。 然后将残余物通过硅胶柱色谱（DCM / MeOH = 100/1至100/5）纯化，得到9（79.5 mg，53.6％），为白色固体。熔点:207.5 – 208.3 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.55 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.49 – 8.48 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.81– 6.79 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.80 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.69(t, J = 5.2 Hz, 2H); ESI-MS m/z: 297.0[M+H]+.。
实施例10
2-（吡啶-3-基甲基）-1,2,3,4-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]吡啶-6-甲腈 （10）
Figure DEST_PATH_IMAGE098
将化合物5（450 mg，1.25 mmol），氰化锌（176 mg，1.5 mmol）和四（三苯基膦）钯（145 mg，0.125 mmol）在DMF（10 mL）中的混合物在100 oC 在氮气保护下搅拌6小时。冷却后，将其倒入饱和碳酸氢钠溶液中，然后用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相用水，盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，加压蒸馏溶剂，然后通过硅胶柱色谱法（DCM / MeOH = 100/1至100/5）纯化残余物，得到作为白色固体的10（274.2 mg，71.8％）。熔点:131.7 – 132.9 oC; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.61(s, 1H), 8.56 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.88 – 7.78 (m,3H), 7.51 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 7.33 – 7.30 (m, 1H), 3.82 (s,2H), 3.80 (s, 2H), 2.98 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 5.2 Hz, 2H); ESI-MSm/z: 306.0[M+H]+.。
实施例11
N-甲基-2-（吡啶-3-基甲基）-1,2,3,4-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺（11）
Figure DEST_PATH_IMAGE100
向10（210 mg，0.68 mmol）在乙醇（5 mL）和水（5 mL）中的溶液中加入氢氧化钠钾（220 mg，5.51 mmol）。将所得混合物在氮气保护下在回流下搅拌12小时，然后真空蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯（30 mL）中，并用2M稀盐酸（10 mL）洗涤。将有机萃取物用无水硫酸钠干燥并真空蒸发，得到粗11a，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
将从上步得到的化合物11a溶于DMF（6 mL）中，然后在0 oC下加入甲胺盐酸盐（210mg，1.36 mmol），HATU（775.6 mg，2.04 mmol）和DIPEA（0.71 mL，4.08 mmol）。将反应混合物在室温并搅拌12小时。用水淬灭后，将所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。然后通过硅胶柱色谱法（DCM / MeOH = 100/1至10/1）纯化残余物，得到11（83.7 mg，36.5％，两步）为白色固体。熔点:175.7 – 177.2 oC; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58(s, 1H), 8.52 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H),7.75 – 7.61 (m, 3H), 7.29 – 7.26 (m, 1H), 6.65 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.75 (s,2H), 3.73 (s, 2H), 3.01(d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.88 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.81(t, J = 5.2 Hz, 2H); ESI-MS m/z: 338.0[M+H]+.。
实施例12
（2-（吡啶-3-基甲基）-1,2,3,4-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]吡啶-6-基）氨基甲酸叔丁酯（12）
Figure DEST_PATH_IMAGE102
向干燥氮气下的圆底烧瓶中加入Pd2(dba)3( 91.5 mg, 0.1 mmol), Xantphos(173.6 mg, 0.3 mmol), 5 (359.3 mg, 1.0 mmol), 氨基甲酸叔丁酯 (175.8 mg, 1.5mmol) 和碳酸铯 (651.6 mg, 2.0 mmol)。 通过注射器加入干燥的1,4-二氧六环 (15mL)，并将混合物在100 oC下在干燥氮气保护下搅拌6小时。 将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。 合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。 粗混合物通过硅胶色谱法（DCM / MeOH = 100/1至10/1）纯化，得到12（247.2 mg，62.5％），为白色固体。熔点:181.7 – 182.5 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61(s,1H), 8.55 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.80 – 7.58 (m, 2H), 7.32 – 7.28 (m, 1H), 6.60(s, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.95 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.87 (t, J =5.2 Hz, 2H), 1.53 (s, 9H); ESI-MS m/z: 396.1[M+H]+.。
实施例13：N-（2-（吡啶-3-基甲基）-1,2,3,4-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]吡啶-6-基）乙酰胺（13）
Figure DEST_PATH_IMAGE104
在0 oC下向12（138.5 mg，0.35 mmol）的DCM（5 mL）溶液中加入三氟乙酸（1 mL）。将反应混合物升温至室温并搅拌2小时，减压除去溶剂，然后将残余物溶于DCM（5 mL）中，在0 oC下加入DIPEA（0.24 mL，1.38 mmol）然后加入乙酸酐（0.13 mL，1.38 mmol）。将反应混合物升温至室温，搅拌12小时， 加入饱和碳酸氢钠溶液，再加入二氯甲烷萃取，合并的有机物用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化，用5% MeOH/DCM洗脱，得到13，为白色固体（81.2 mg， 68.7％）。熔点:168.6 – 169.9 oC; 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.61(s, 1H), 8.55 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.31 – 7.28 (m, 2H),3.77 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.91 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 5.2 Hz,2H), 2.20 (s, 9H); ESI-MS m/z: 338.0[M+H]+.。
实施例14
（6-氟-3,4-二氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]吡啶-2（1H） - 基）（吡啶-3-基）甲酮（14）
Figure DEST_PATH_IMAGE106
向3a（62.1 mg，0.3mmol）和烟酸（44.5 mg，0.36mmol）在DMF（5 mL）中的溶液中加入HATU（228.5 mg，0.6 mmol）和DIPEA（0.16 mL，0.9 mmol）。然后将反应混合物升温至室温并搅拌12小时，用水淬灭后，所得混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩然后通过硅胶柱色谱法（DCM / MeOH = 100/1至10/1）纯化残余物，得到为白色固体的14（53.2 mg，56.7％）。熔点：159.7-161.1℃ ; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.76 – 8.72 (m, 2H), 7.83 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.46 – 7.20 (m,2H), 7.11 – 7.07 (m, 1H), 5.04 – 3.80 (m, 4H), 2.95 – 2.83 (m, 2H); ESI-MS m/z: 313.0[M+H]+.。
实施例15
2 - （（4-溴吡啶-3-基）甲基）-6-氟-1,2,3,4-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]吡啶（15）
Figure DEST_PATH_IMAGE108
以类似于制备1的方式，从3a（414.5 mg，2.0 mmol）和4-溴烟醛（446.5 mg，2.4mmol）得到白色固体的化合物15（516.8 mg，68.5％）。熔点:121.8 – 123.1 oC; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.66(s, 1H), 8.33 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.70 – 7.67 (m,1H), 7.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 – 7.02 (m, 1H),3.88 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.00(t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 5.8 Hz,2H); ESI-MS m/z: 376.9/378.9[M+H]+.。
实施例16
6-氟-2-（（4-甲基吡啶-3-基）甲基）-1,2,3,4-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]吡啶（16）
Figure DEST_PATH_IMAGE110
以类似于制备7的方式，从15（113.2 mg，0.3 mmol）和甲基硼酸（27 mg，0.45mmol）得到白色固体的化合物16（40.8 mg，43.5％）。熔点:113.6 – 115.1 oC; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.67 – 8.34 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 8.8 Hz, J = 4.8 Hz, 1H),7.25 – 7.22 (m, 2H), 7.07 – 7.02 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.97(t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H); ESI-MS m/z:313.0[M+H]+.。
实施例17
6-氟-2-（（4-苯基吡啶-3-基）甲基）-1,2,3,4-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]吡啶（17）
Figure DEST_PATH_IMAGE112
以类似于制备7的方式，从15（113.2 mg，0.3 mmol）和苯基硼酸（54.8 mg，0.45mmol）得到白色固体的化合物17（62.8 mg，55.8％）。熔点:141.3 – 142.8 oC; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 8.61 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.8 Hz, J= 4.8 Hz, 1H), 7.46 – 7.40 (m, 5H), 7.30 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J =9.2 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.06 – 7.01 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.74 (s, 2H),2.88 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 5.2 Hz, 2H); ESI-MS m/z: 375.0[M+H]+.。
实施例18
2 -（（4-环丙基吡啶-3-基）甲基）-6-氟-1,2,3,4-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]吡啶（18）
Figure DEST_PATH_IMAGE114
以类似于制备7的方式，从15（113.2 mg，0.3 mmol）和环丙基硼酸（38.8 mg，0.45mmol）得到白色固体的化合物18（64.5 mg，63.5％）。熔点:138.1 – 140.3 oC; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.60 – 8.34 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 8.8 Hz, J = 4.8 Hz, 1H),7.24 (dd, J = 9.2 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.07 – 7.02 (m, 1H), 6.90 – 6.86 (m,1H), 3.95 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.99 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 5.6Hz, 2H), 2.39 – 2.32 (m, 1H), 1.19 – 1.14 (m, 1H), 0.86 – 0.82 (m, 1H); ESI-MS m/z: 339.1[M+H]+.。
实施例19
6-氟-2-（（4-（丙-1-烯-2-基）吡啶-3-基）甲基）-1,2,3,4-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3- c]吡啶（19）
Figure DEST_PATH_IMAGE116
以类似于制备7的方式，从15（188.5 mg，0.5 mmol）和异丙烯基硼酸（64.5 mg，0.75 mmol）获得化合物19，为淡黄色油状物（90.5 mg，53.5％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.67 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.4 Hz, J = 4.8 Hz,1H), 7.22 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.05 –7.00 (m, 1H), 5.25 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 3.77 (s,2H), 3.74 (s, 2H), 2.89 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.05(s, 1H); ESI-MS m/z: 339.1[M+H]+.。
实施例20
6-氟-2-（（4-异丙基吡啶-3-基）甲基）-1,2,3,4-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]吡啶（20）
Figure DEST_PATH_IMAGE118
将19（60 mg，0.18 mmol）和20％Pd(OH)2 (30 mg) 在MeOH (3 mL) 和 EtOAc (3mL)中的混合溶剂中在氢气气囊下在室温下搅拌6小时后，将混合物通过硅藻土过滤，过滤并浓缩。然后将残余物通过硅胶柱色谱（DCM / MeOH = 100/1至10/1）纯化，得到20（41.9mg，68.5％），为浅黄色油状物。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 – 8.45 (m, 2H), 7.68(dd, J = 8.8 Hz, J = 4.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 9.6Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 – 7.00 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.44 –3.37 (m, 1H), 2.90 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.22 (d, J= 6.8 Hz, 6H); ESI-MS m/z: 341.1[M+H]+.。
实施例21
6-氟-2-（（5-氟吡啶-3-基）甲基）-1,2,3,4-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]吡啶（21）
Figure DEST_PATH_IMAGE120
以类似于制备1的方式，从3a（62.5 mg，0.3 mmol）和5-氟烟醛（45.5 mg，0.36mmol）获得白色固体的化合物21（55.6 mg，58.5％）。熔点：60.8-62.6℃; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.42 – 8.41 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 8.8 Hz, J = 4.8 Hz, 1H),7.54 – 7.51 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 9.2 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.07 – 7.02 (m,1H), 3.80 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.94 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 5.6Hz, 2H); ESI-MS m/z: 317.0[M+H]+.。
实施例22
6-氟-2 -（（5-甲氧基吡啶-3-基）甲基）-1,2,3,4-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]吡啶(22)
Figure DEST_PATH_IMAGE122
以类似于制备1的方式，从3a（62.5 mg，0.3 mmol）和5-甲氧基烟碱醛（49.5 mg，0.36 mmol）得到白色固体的化合物22（67.2 mg，68.3％）。熔点:81.3–83.1 oC; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 1.2 Hz, 1H),7.67(dd, J = 8.8 Hz, J = 4.8 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 9.6Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.06 – 7.01 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.76(s, 2H), 2.93 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 5.6 Hz, 2H); ESI-MS m/z:329.0[M+H]+.。
实施例23
6-氟-2-（（5-甲基吡啶-3-基）甲基）-1,2,3,4-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]吡啶(23)
Figure DEST_PATH_IMAGE124
以类似于制备1的方式，从3a（62.5 mg，0.3 mmol）和5-甲基尼古丁醛（43.6 mg，0.36 mmol）得到白色固体的化合物23（63.5 mg，67.8％）。熔点:120.8 – 122.3 oC; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.40 – 8.38 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 8.4 Hz, J = 4.8 Hz,1H), 7.60 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 9.6 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 – 7.00 (m,1H), 3.76 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.94 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 5.6Hz, 2H); 2.34 (s, 3H); ESI-MS m/z: 313.0[M+H]+.。
实施例24
6-氟-2-（嘧啶-5-基甲基）-1,2,3,4-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]吡啶(24)
Figure DEST_PATH_IMAGE126
以类似于制备1的方式，从3a（62.5 mg，0.3 mmol）和嘧啶-5-甲醛（38.9 mg，0.36mmol）获得白色固体的化合物24（64.2 mg，71.5％）。熔点:109.8 – 111.2 oC; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.17 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.8 Hz, J = 4.8 Hz,1H), 7.24 (dd, J = 9.2 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.07 – 7.02 (m, 1H), 3.80 (s,2H), 3.79 (s, 2H), 2.95 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 5.6 Hz, 2H); ESI-MSm/z: 300.0[M+H]+.。
实施例25
6-氟-2 -（吡啶-4-基甲基）-1,2,3,4-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]吡啶（25）
Figure DEST_PATH_IMAGE128
以类似于制备1的方式，从3a（62.5 mg，0.3 mmol）和异烟醛（38.6 mg，0.36 mmol）获得化合物25，为淡黄色油状物（64.5 mg，71.8％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 8.4 Hz, J = 4.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 6.0 Hz,2H), 7.27 (dd, J = 9.6 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.08 – 7.03 (m, 1H), 3.79 (s,4H), 2.95 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 5.6 Hz, 2H); ESI-MS m/z: 299.0[M+H]+.。
实施例26
2-（（1H-咪唑-4-基）甲基）-6-氟-1,2,3,4-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]吡啶（26）
Figure DEST_PATH_IMAGE130
以类似于制备1的方式，从3a（62.5 mg，0.3 mmol）和1H-咪唑-4-甲醛（34.6 mg，0.36 mmol）得到白色固体的化合物26（37.8 mg，43.8％）。 熔点：173.6-175.7 oC; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (dd, J = 8.8 Hz, J = 4.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.22(dd, J = 9.6 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 – 7.00 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.79 (s,2H), 2.96 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 5.6 Hz, 2H); ESI-MS m/z: 288.0[M+H]+.。
实施例27
6-氟-2-（异喹啉-4-基甲基）-1,2,3,4-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]吡啶（27）
Figure DEST_PATH_IMAGE132
以类似于制备1的方式，从3a（62.5 mg，0.3 mmol）和异喹啉-4-甲醛（56.6 mg，0.36 mmol）获得白色固体的化合物27（66.5 mg，63.6％）。熔点:160.8 – 162.1 oC; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 – 7.62 (m, 1H), 7.22 (dd, J = 9.2 Hz, J = 2.4 Hz,1H), 7.05 – 7.00 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.03 (t, J = 5.8 Hz,2H), 2.82 (t, J = 5.8 Hz, 2H); ESI-MS m/z: 349.0[M+H]+.。
实施例28 药理试验
鼠源/人源的CYP17蛋白的制备
如先前报道的[J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 42 (1992) 313-320.]制备大鼠睾丸的微粒体，具体可以参照如下操作：在4 oC下,将来自体重为220-250g（60日龄）的Sprague Dawley雄性大鼠的睾丸切碎，并在STKM缓冲液（0.25M蔗糖，50mM Tris-HCl，2.5mMKCl，50mM MgCl2），然后在9000g离心30分钟，将所得上清液在105,000g下进一步离心1小时，将沉淀重悬浮于STKM缓冲液中,然后储存在-80 oC。在使用前，可以使用增强型BCA蛋白测定试剂盒（P0010; Beyotime Biotechnology，上海，中国）根据制造商的方案测定微粒体的蛋白浓度。克隆人Cyp17基因，并且在A549细胞系的腺病毒表达系统中表达。纯化的细胞膜制品被用作人Cyp17酶的来源。然后储存在-80 oC，在使用前，可以使用增强型BCA蛋白测定试剂盒（P0010; Beyotime Biotechnology，上海，中国）根据制造商的方案测定膜蛋白浓度。
人和大鼠-细胞色素P450，17-20裂解酶活性的测定：
通过测量17α-羟孕酮到雄烯二酮的转化率来测定CYP17的酶活性。 测定如下进行：将2μg微粒体/膜蛋白在25μL磷酸盐缓冲液（0.05M，pH 7.5）和抑制剂中的溶液在25 oC下预孵育5分钟。然后加入25μL含有底物的磷酸盐缓冲液（10 μM 17α-羟孕酮，4.2 mMNADPH），反应液在25 oC下孵育60分钟。 随后，通过加入甲醇（250uL）停止反应。通过LC /MS定量反应产物雄烯二酮的浓度；
Figure DEST_PATH_IMAGE134
样品：在抑制剂的存在下的酶反应；
阳性对照：无抑制剂但含有1％最终浓度的DMSO的酶反应；
空白：含有除酶外的所有试剂；
％抑制＝100％-％裂解酶活性
通过标准化合物阿比特龙进行剂量-响应研究，作为试验优化的一部分；
为了测定IC50，将％抑制作为抑制剂浓度的函数作图；应用Graphpad software IV将数据拟合成S形方程，得到IC50值。
应用上述试验测定的上述实施例化合物的结果如表1所示。
表1
Figure DEST_PATH_IMAGE136

Claims (6)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002985140190000011
在式(I)中：
R1选自：氢、卤素、-OH、-CN；
-ORa，Ra独立地为C1-4氟代烷基；
被0至4个Ra取代的C1-C6烷基，被0至4个Ra取代的C3-6环烷基，其中每个Ra独立地为卤素、-OH、CN；
R2选自：
Figure FDA0002985140190000012
其中Ra独立地为卤素、-OH、CN、C3-6环烷基、C1-4氟代烷基，Rc为卤素，A为苯基。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氢、甲基、F、Cl、Br、-OH、-CN。
3.一种具有如下结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
Figure FDA0002985140190000013
Figure FDA0002985140190000021
4.一种如权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，其特征在于按下述方案：
方案1
Figure FDA0002985140190000022
其中X1-R2为卤代物；
或方案2
Figure FDA0002985140190000031
其中X1-R2为卤代物；
或方案3
Figure FDA0002985140190000032
其中R1-X2和R1-X1为卤代化合物，R1-B(OR3)2为硼酸酯，N为硼酸或者硼酸酯类中间体；
或方案4
Figure FDA0002985140190000033
式中R1、R2的定义同权利要求1所述。
5.一种药物组合物，其特征在于，其包含：药学上可接受的载体和权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
6.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受盐在用于制备治疗癌症的药物中的用途，所述癌症是前列腺癌、乳腺癌或卵巢癌。
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