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CN108236719A - B7-h4融合蛋白在制备治疗系统性红斑狼疮药物中的用途 - Google Patents

B7-h4融合蛋白在制备治疗系统性红斑狼疮药物中的用途 Download PDF

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CN108236719A CN201810092676.6A CN201810092676A CN108236719A CN 108236719 A CN108236719 A CN 108236719A CN 201810092676 A CN201810092676 A CN 201810092676A CN 108236719 A CN108236719 A CN 108236719A
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郑颂国
黄峰
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Abstract

本发明公开了B7‑H4融合蛋白在制备治疗系统性红斑狼疮药物中的用途。所述药物可以为注射剂型或口服射剂型，包括注射液、冻干粉、片剂、胶囊、颗粒和口服液等。本发明提供的含B7‑H4融合蛋白的药物可有效降低系统性红斑狼疮患者外周血中的双链DNA抗体水平，改善患者淋巴组织的炎症状态，抑制患者体内的炎症反应，同时改善患者肾脏炎症性病理变化、蛋白沉积和补体沉积情况，可有效治疗系统性红斑狼疮。

Description

B7-H4融合蛋白在制备治疗系统性红斑狼疮药物中的用途
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及B7-H4融合蛋白在制备治疗系统性红斑狼疮药物中的用途。
背景技术
系统性红斑狼疮是一种常见的以多系统的器官组织慢性炎症性损害为特征的自身免疫病，其病因和发病机制尚不完全清晰，目前认为可能由遗传，炎症，激素和环境等因素综合作用，引起机体免疫稳态失衡，调节紊乱，抗原抗体复合物，补体复合物沉积血管引起免疫反应以及血栓形成最终导致局部或全身组织器官损害。一般来说，系统性红斑狼疮患者的死亡原因主要为器官衰竭与严重感染，器官衰竭中以狼疮性肾炎导致的肾衰竭多见，其中狼疮性肾炎的发病率占系统性红斑狼疮患者的50％-80％，而且肾炎年轻患者的死亡率比年长者要高。系统性红斑狼疮广泛分布于世界各地，全世界系统性红斑狼疮患病率约为1.7/万-4.8/万，国内患病率约为4.4/万。系统性红斑狼疮是个多基因疾病，系多个基因在某种条件下(环境)相互作用而打破了机体正常免疫耐受性而发生疾病。基因与系统性红斑狼疮疾病临床亚型及患者体内自身抗体有一定相关性，系统性红斑狼疮是一个异质性疾病，包括了大量重叠的自身免疫病。
目前系统性红斑狼疮患者的一般治疗包括注意饮食，锻炼，疾病缓解一年以上考虑妊娠以及尽量避免暴露在强烈的阳光下。除此之外，还有药物治疗，糖皮质激素和免疫抑制剂是系统性红斑狼疮的主力药，最常用的激素是口服泼尼松或甲泼尼龙，只有鞘内注射时使用地塞米松，能抑制几乎所有细胞因子的合成从而发挥免疫抑制作用，但是长期使用激素可产生许多副作用特别如高血压，糖尿病，消化性溃疡，感染，骨质疏松，向心性肥胖，股骨头无菌性坏死等等，故需要密切监测及十分合理的利用糖皮质激素的治疗。常用的免疫抑制剂包括环磷酰胺，环孢素，甲氨蝶呤，硫唑嘌呤，使用免疫抑制剂可以更好地控制系统性红斑狼疮患者的疾病活动性，减少疾病爆发，狼疮性肾炎患者用激素联合免疫抑制剂治疗会显著减少系统性红斑狼疮患者肾衰竭的发生率。这些免疫抑制剂可抑制免疫细胞的分裂增殖，抑制其功能，从而发挥强有力的免疫抑制作用，非特异性地杀伤致敏性淋巴细胞，但是免疫抑制剂的副作用很大，包括胃肠道反应，脱发，肝损害，血白细胞减少等等。虽然糖皮质激素和能免疫抑制剂可有效缓解系统性红斑狼疮病情，但是患者仍被疾病的药物的毒副作用、高复发率和高死亡率而广受困扰，探求新的治疗方法对系统性红斑狼疮患者迫在眉睫。
发明内容
基于此，本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供B7-H4融合蛋白在制备治疗系统性红斑狼疮药物中的用途。
优选地，所述药物为注射剂型。
优选地，所述药物为口服剂型。
优选地，所述药物为注射液或冻干粉。
优选地，所述药物为片剂、胶囊、颗粒或口服液。
本发明的另一目的，在于提供一种治疗系统性红斑狼疮的药物。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：一种治疗系统性红斑狼疮的药物，所述药物包含B7-H4融合蛋白。
优选地，所述药物为注射剂型。
优选地，所述药物为口服剂型。
优选地，所述药物为注射液或冻干粉。
优选地，所述药物为片剂、胶囊、颗粒或口服液。
优选地，所述药物可通过静脉注射或腹腔注射的方式给药。
在T淋巴细胞活化的双信号中，第二信号的免疫共刺激分子起着重要的作用，B7家族为典型的共刺激分子，其家族成员结构相似，均可以在免疫过程中作为淋巴细胞活化的共刺激分子，发挥T淋巴细胞反应中第二信号的作用。B7-H4分子是B7家族成员之一，其在正常组织中几乎不表达，也几乎不表达于正常条件下的任何免疫细胞。本申请发明人发现，B7-H4融合蛋白可有效治疗系统性红斑狼疮。
本发明所述B7-H4融合蛋白是指B7-H4-Ig。
相对于现有技术，本发明的有益效果为：(1)本发明提供了一种治疗系统性红斑狼疮的新药物，为系统性红斑狼疮患者提供了新的选择；(2)与糖皮质激素和能免疫抑制剂相比，本发明含B7-H4融合蛋白的药物毒副作用低；(3)本发明提供的药物可有效降低系统性红斑狼疮患者外周血中的双链DNA抗体水平，改善患者淋巴组织的炎症状态，抑制患者体内的炎症反应，同时改善患者肾脏炎症性病理变化、蛋白沉积和补体沉积情况。
附图说明
图1为小鼠尾静脉注射B7-H4-Ig质粒和Flag质粒后，血清中B7-H4融合蛋白的表达水平。
图2为在系统性红斑狼疮模型小鼠体内表达B7-H4融合蛋白后，小鼠体内抗双链DNA抗体的水平。
图3为在系统性红斑狼疮模型小鼠体内表达B7-H4融合蛋白后，小鼠脾脏和淋巴结的肿大水平。
图4为在系统性红斑狼疮模型小鼠体内表达B7-H4融合蛋白后，小鼠脾脏和淋巴结的重量图。
图5为在系统性红斑狼疮模型小鼠体内表达B7-H4融合蛋白后，小鼠外周血中促炎性各类细胞亚型比例和抑炎细胞比例的变化图。
图6为在系统性红斑狼疮模型小鼠体内表达B7-H4融合蛋白后，小鼠肾脏组织病理图。
图7为在系统性红斑狼疮模型小鼠体内表达B7-H4融合蛋白后，小鼠肾脏组织病理图免疫球蛋白沉积图。
图8为在系统性红斑狼疮模型小鼠体内表达B7-H4融合蛋白后，小鼠肾脏组织病理图补体沉积图。
具体实施方式
为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
本发明含B7-H4融合蛋白的药物的一种实施例，所述药物为注射液，所述注射液的溶剂为生理盐水，通过静脉注射的方式给药。
实施例2
本发明含B7-H4融合蛋白的药物的一种实施例，所述药物为冻干粉，由本领域常规技术制备而成。
实施例3
本发明含B7-H4融合蛋白的药物的一种实施例，所述药物为片剂，包含B7-H4蛋白和本领域可接受的制备片剂的辅料，通过本领域常规技术制备而成。
实施例4
本发明含B7-H4融合蛋白的药物的一种实施例，所述药物为胶囊，包含B7-H4蛋白和本领域可接受的制备胶囊的辅料，通过本领域常规技术制备而成。
实施例5
本发明含B7-H4融合蛋白的药物的一种实施例，所述药物为颗粒，包含B7-H4蛋白和本领域可接受的制备颗粒药的辅料，通过本领域常规技术制备而成。
实施例5
本发明含B7-H4融合蛋白的药物的一种实施例，所述药物为口服液，包含B7-H4蛋白和本领域可接受的制备口服液的辅料，通过本领域常规技术制备而成。
实施例6
本实施例研究B7-H4融合蛋白对抗双链DNA抗体水平的影响。
本实施例在系统性红斑狼疮模型小鼠体内表达B7-H4融合蛋白，通过检测小鼠体内抗双链DNA抗体的水平来评价B7-H4融合蛋白对系统性红斑狼疮的治疗作用。
一、实验方法
1、小鼠体内表达B7-H4融合蛋白的方法
(1)取10只6-8周龄雌性C57BL/6小鼠，分为实验组和对照组，其中，实验组注射B7-H4-IgV质粒，可在小鼠体内表达B7-H4融合蛋白；对照组注射Flag质粒，不会在小鼠体内表达B7-H4融合蛋白。
(2)分别取20ug B7-H4-IgV质粒和Flag质粒，溶于2ml PBS中，经尾静脉10秒内将2ml质粒溶液分别注射入实验组和对照组小鼠体内，小鼠存活率100％。
(3)对小鼠进行定时眼眶采血，分离血清，ELISA法检测血清中B7-H4-Ig融合蛋白的水平，具体步骤如下：1)扣板，5ug/ml抗B7-H4抗体M4.2，100ul/孔；2)用锡纸膜包住，4℃过夜；3)洗板机洗四遍；4)200ul阻断液/孔(含10％FBS的PBS)；5)室温静置1小时；6)洗板机洗一遍；7)标准配制：制备浓度分别为0ng/ml、7.8125ng/ml、15.625ng/ml、31.25ng/ml、62.5ng/ml、125ng/ml、250ng/ml和500ng/ml的标准品；8)将小鼠血清用1％BSA稀释100倍，然后将稀释后的血清样品和步骤7)制备的标准品加入ELISA板中，100ul/孔；9)室温静置2小时；10)洗板机洗一遍；11)加二抗，B7-H4抗体6H3-biotiny,2ug/ml，100ul/孔，用含1％FBS的PBS稀释；12)室温静置1小时；13)洗板机洗五遍；14)加AV-HRP(按1：5000稀释，用含1％FBS的PBS稀释)，100ul/孔，室温静置半小时；15)洗板机洗七遍；16)加显色液，100ul/孔TMB；14)用锡纸包住，室温静置10分钟；17)加终止液，100ul/孔0.5mol硫酸；18)酶标仪读数OD450；19)根据标准品的OD值制作标准曲线和浓度计算公式，计算小鼠血清样品中B7-H4融合蛋白的浓度。
2、系统性红斑狼疮模型小鼠的构建
(1)小鼠骨髓来源树突状细胞(BMDCs)的刺激分化
1)CO2窒息法处死C57BL/6小鼠，无菌条件下取股骨和胫骨，先放在置于冰上的PBS中，直到所有的小鼠准备完毕。在60mm2平皿中去除骨头上的肌肉后，将干净的骨头置于新的平皿里；2)用组织剪刀剪去骨的两骨骺端，然后将其转移到新的培养皿中。用2ml注射器吸取2mlPBS冲洗骨髓腔获得骨髓，并用注射器吹散骨髓细胞，将悬液通过筛网去除颗粒后收集于50ml离心管里，4℃1500rpm离心5分钟，弃上清；3)加入2ml的红细胞裂解液ACK，室温静置2分钟后，1500rpm离心5分钟，弃上清；4)用PBS洗涤骨髓细胞2次，4℃1500rpm离心5分钟。用10ml完全1640培养基重悬骨髓细胞，铺在100mm2培养皿中；5)加入小鼠rmGM-CSF至终浓度为50ng/ml，小鼠rmIL-4至终浓度为2.5ng/ml，于37℃，5％CO2细胞培养箱中培养；6)2天后，可见板底长出集落，轻轻摇动培养板，使未贴壁的细胞悬浮于液体中，倾斜培养皿，轻轻吸出培养基后，轻轻地沿皿壁加入10ml含50ng/ml GM-CSF和2.5ng/mlIL-4的RPMI-1640完全培养基；7)在第2天到第6天的期间，隔天半量换液一次；8)第6天收集脱离的细胞，于4℃1500rpm离心5分钟，弃上清；9)将细胞一部分转移到新的培养皿，加入新的完全1640培养基，并加入5ug/ml工作浓度的活化淋巴细胞来源的DNA包被树突状细胞，一部分用流式细胞技术检测CD11c+的树突状细胞百分率。
(2)BMDCs-ALD-DNA转输入小鼠：1)将收集的BMDCs细胞进行细胞计数，并以5×106/ml的细胞浓度重悬在完全RPMI-1640培养基中，加入5μg/ml的ALD-DNA，于37℃,CO2培养箱中孵育12个小时；2)收集细胞，用PBS洗两遍，4℃1500rpm离心5分钟后，以2.5×106/ml悬浮于PBS中；3)转输细胞入小鼠体内，每只小鼠尾静脉注射200μl细胞，2周内小鼠产生抗双链DNA抗体(anti-dsDNA Ab)定义为小鼠模型建立成功，此模型称之为：BMDCs-ALD-DNA诱导的系统性红斑狼疮小鼠模型。
3、系统性红斑狼疮模型小鼠体内表达B7-H4融合蛋白
(1)取10只6-8周龄雌性C57BL/6小鼠，分为2组，分别经尾静脉注射BMDCs-ALD-DNA(week 0)建立模型；
(2)建立系统性红斑狼疮模型的第2天和第5天，实验组经尾静脉高压注射B7-H4-Ig质粒，对照组经尾静脉注射Flag质粒。
4、小鼠体内抗双链DNA抗体水平的检测
利用ELISA法检测小鼠体内抗双链DNA抗体水平，具体步骤如下：1)扣九十六孔板，200ug/ml SalmonDNA，100ul/孔；2)用锡纸膜包住，37℃过夜；3)洗板机洗四遍；4)200ul阻断液/孔(含10％FBS的PBS)；5)室温静置1小时；6)洗板机洗一遍；7)加样品，100ul/孔，样品血清浓度为1:100，用1％BSA稀释；8)室温静置2小时；9)洗板机洗一遍；10)孵二抗，Anti-mIgG-HRP,作1:3000稀释，用含1％FBS的PBS稀释，每孔100ul；11)室温静置1小时；12)洗板机洗七遍；13)加显色液，100ul/孔TMB；14)用锡纸包住，室温静置10分钟；15)加终止液，100ul/孔0.5mol硫酸；16)酶标仪读数OD450。
二、实验结果
小鼠体内表达B7-H4融合蛋白的结果如图1所示，可知经尾静脉注射B7-H4-IgV质粒可成功在小鼠体内表达B7-H4融合蛋白。如图2所示，与对照组相比，将B7-H4-IgV质粒注射入系统性红斑狼疮模型小鼠体内后，能有效降低小鼠体内抗双链DNA抗体水平，说明B7-H4融合蛋白可以有效治疗系统性红斑狼疮。
实施例7
本实施例研究B7-H4融合蛋白对小鼠淋巴组织的影响。
本实施例在系统性红斑狼疮模型小鼠体内过表达B7-H4融合蛋白，通过观察小鼠脾脏和淋巴结的肿大情况来评价B7-H4融合蛋白对系统性红斑狼疮的治疗作用。
一、实验方法
1、本实施例系统性红斑狼疮模型小鼠的构建和在系统性红斑狼疮模型小鼠体内表达B7-H4融合蛋白的实验方法同实施例6。
2、小鼠脾脏和淋巴结的观察：CO2窒息法处死实验组和对照组小鼠，对小鼠进行解剖，取脾脏和淋巴结，拍照记录脾脏和淋巴结的外观，同时称取重量。
二、实验结果
对小鼠脾脏和淋巴结的观察结果如图3所示，由图3可知，与对照组相比，表达B7-H4融合蛋白的模型小鼠脾脏和淋巴结肿大情况更轻微，由图4可知，其脾脏和淋巴的重量显著低于对照组，说明B7-H4融合蛋白可以改善模型小鼠体内的免疫炎症情况。上述结果表明B7-H4蛋白对系统性红斑狼疮具有治疗作用。
实施例8
本实施例研究B7-H4融合蛋白对小鼠炎症细胞和炎症因子的影响。
本实施例在系统性红斑狼疮模型小鼠体内过表达B7-H4融合蛋白，通过检测小鼠炎症细胞和炎症因子的水平来评价B7-H4融合蛋白对系统性红斑狼疮的治疗作用。
一、实验方法
1、本实施例系统性红斑狼疮模型小鼠的构建和在系统性红斑狼疮模型小鼠体内表达B7-H4融合蛋白的实验方法同实施例6。
2、炎症细胞的检测：小鼠眼眶采血，利用流式细胞术检测实验组和对照组模型小鼠外周血中促炎性细胞CD3+T细胞、CD8+T细胞、NK1.1+T细胞、CD19+B细胞、CD4+IL-2+T细胞、CD4+IL-4+T细胞、CD4+IFN-γ+T细胞和抑炎细胞：调节性T细胞CD4+Foxp3+细胞的比例。
二、实验结果
如图5所示，与对照组相比，表达B7-H4融合蛋白的模型小鼠外周血中促炎性细胞CD3+T细胞、CD8+T细胞、NK1.1+T细胞和CD19+B细胞、CD4+IL-2+T细胞、CD4+IL-4+T细胞和CD4+IFN-γ+T细胞的比例显著降低，但是抑炎细胞：调节性T细胞CD4+Foxp3+细胞却显著上升，说明B7-H4融合蛋白能有效抑制模型小鼠体内的炎症反应。上述结果表明B7-H4融合蛋白对系统性红斑狼疮具有治疗作用。
实施例9
本实施例研究B7-H4融合蛋白对小鼠肾脏炎症性病变、免疫球蛋白沉积和补体沉积的影响。
本实施例在系统性红斑狼疮模型小鼠体内表达B7-H4融合蛋白，通过检测小鼠肾脏炎症性病理变化、免疫球蛋白沉积和补体沉积的情况来评价B7-H4融合蛋白对系统性红斑狼疮的治疗作用。
一、实验方法
1、本实施例系统性红斑狼疮模型小鼠的构建和在系统性红斑狼疮模型小鼠体内表达B7-H4融合蛋白的实验方法同实施例6。
2、小鼠肾脏石蜡切片HE染色，免疫球蛋白和补体沉积的检测
(1)取材组织块，经固定后，常规石蜡包埋，4um切片；
(2)切片用二甲苯脱蜡，经过各级乙醇至水洗，具体过程如下：二甲苯(I)5分钟—二甲苯(II)5分钟—100％乙醇2分钟—95％乙醇1分钟—80％乙醇1分钟—75％乙醇1分钟—蒸馏水洗2分钟(每种浓度的溶液各2次)。吸干水；
(3)苏木精染色5分钟，自来水冲洗，吸干水；
(4)盐酸乙醇分化30秒，注意此步骤要迅速，将玻片放进盐酸乙醇提插数次即可；
(5)用自来水浸泡15分钟，吸干水；
(6)将玻片放进伊红液2分钟；
(7)常规的脱水，透明，封片具体步骤如下：75％乙醇1分钟—80％乙醇1分钟—95％乙醇(I)1分钟—95％乙醇(II)1分钟—100％乙醇(I)1分钟—100％乙醇(II)1分钟—二甲苯(I)1分钟—二甲苯(II)1分钟—中性树脂封片。
3、肾脏肾脏石蜡切片IgG免疫组化染色
(1)新鲜组织立即在恒冷冰冻切片机内切片(也可保存在-80℃)，厚度为5-6um；
(2)载玻片可不打底，裱片后，立即用电吹风吹干；
(3)如果不是立马染色，可密封后-20℃保存；
(4)染色前用冷丙酮在4℃固定10-20分钟；
(5)PBS洗2次，每次5分钟；
(6)3％H2O2灭火内源性过氧化物酶，20分钟，避光；
(7)用PBS洗2次，每次5分钟；
(8)正常血清封闭，从染缸中取出且切片，擦净切片背面水分及切片正面组织周围额水分，滴加兔血清，37℃，15分钟；
(9)滴anti-IgG-HRP，用滤纸吸取血清，不洗，直接滴加anti-IgG-HRP，37℃2小时(也可以放在4℃冰箱过夜)；
(10)PBS洗2次，每次5分钟，最好是放摇床上摇晃清洗；
(11)DAB显色，镜下观察，适时终止(自来水冲来终止)；
(12)将自来水水流调整较小，充分冲洗；
(13)苏木精复染，室温，30秒，自来水冲洗；
(14)自来水冲洗返蓝，15分钟；
(15)梯度酒精脱水：双蒸水5分钟—70％酒精5分钟—80％酒精5分钟—95％酒精5分钟—100％酒精10分钟—100％酒精10分钟—二甲苯(I)20分钟—二甲苯(II)20分钟；
(16)中性树脂封片。
3、肾脏切片C3免疫组化染色
染色方法同肾脏肾脏石蜡切片IgG免疫组化染色步骤，但步骤(9)中使用的抗体为anti-C3-HRP。
二、实验结果
如图6所示，与Flag组(对照组)小鼠肾脏相比，B7-H4融合蛋白组(实验组)小鼠的肾脏组织细胞增生程度较轻，炎症细胞浸润较少，如Flag组的毛细血管破出血也没有在B7-H4融合蛋白组中观察到。如图7和图8所示，B7-H4融合蛋白组小鼠肾脏中免疫球蛋白以及补体的沉积也更少，小鼠肾脏炎症性病变更轻微。说明B7-H4融合蛋白能有效减轻系统性红斑狼疮模型小鼠肾脏的炎症反应，说明B7-H4融合蛋白对系统性红斑狼疮具有治疗作用。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (10)

1.B7-H4融合蛋白在制备治疗系统性红斑狼疮药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物为注射剂型。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物为口服剂型。
4.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述药物为注射液或冻干粉。
5.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述药物为片剂、胶囊、颗粒或口服液。
6.一种治疗系统性红斑狼疮的药物，其特征在于，所述药物包含B7-H4融合蛋白。
7.根据权利要求6所述的药物，其特征在于，所述药物为注射剂型。
8.根据权利要求6所述的药物，其特征在于，所述药物为口服剂型。
9.根据权利要求7所述的药物，其特征在于，所述药物为注射液或冻干粉。
10.根据权利要求8所述的药物，其特征在于，所述药物为片剂、胶囊、颗粒或口服液。
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