CN108135853A

CN108135853A - 包含阿法替尼的药物组合物

Info

Publication number: CN108135853A
Application number: CN201680048064.6A
Authority: CN
Inventors: R·克哈纳; N·库玛; V·K·沙尔玛; A·高尔; D·卡哈塔尔
Original assignee: Dabur Pharma Ltd
Current assignee: Fresenius Kabi Oncology Ltd
Priority date: 2015-08-21
Filing date: 2016-08-19
Publication date: 2018-06-08
Also published as: KR20180066039A; EP3337461A1; US20220211705A1; US20200138817A1; AU2016310632A1; US11883403B2; US10525059B2; US20180235967A1; WO2017033107A1

Abstract

本发明涉及包含阿法替尼或其药学上可接受的盐的片剂，其中所述片剂通过直接压片(direct compression)获得。本发明还涉及制造本发明片剂的方法以及本发明片剂的用途。

Description

包含阿法替尼的药物组合物

技术领域

本发明涉及包含阿法替尼(Afatinib)或其药学上可接受的盐的药物组合物。本发明还涉及制造组合物的方法以及本发明组合物的用途。

背景技术

阿法替尼是4-苯胺基喹唑啉化合物，化学名称为4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲氨基)-1-氧代-2丁烯-1基]氨基}-7-((s)-四氢呋喃-3-基氧基)喹唑啉:

阿法替尼是与EGFR(ErbB1)，HER2(ErbB2)和HER4(ErbB4)的激酶结构域共价结合并不可逆地抑制酪氨酸激酶自磷酸化的酪氨酸激酶抑制剂，导致ErbB信号传导的下调。

阿法替尼作为二马来酸盐被批准，在美国以商品名和在欧洲国家以由Boehringer Ingelheim销售。它目前以包含20、30、40mg和50mg(在欧洲国家中)阿法替尼的用于口服给药的薄膜包衣片剂的形式销售。阿法替尼被指定用于转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗。

在美国RE43,431中公开了物质阿法替尼。

US 8,426,586中描述了阿法替尼二马来酸盐的制备方法。该方法产生结晶多晶型物，本文进一步称为“形式A”。在US 8,426,586中阿法替尼二马来酸盐的形式A由X射线粉末衍射(XRPD)和差示扫描量热法(DSC)表征。

根据US 8,426,586，阿法替尼二马来酸盐仅存在于一种结晶变体，即形式A中。然而，与此同时，阿法替尼二马来酸盐的其他结晶多晶型物已经被发现。

例如WO2013/052157中描述了结晶阿法替尼二马来酸盐形式C，形式D和形式E。

WO2012/121764公开了阿法替尼二马来酸盐的结晶形式B和阿法替尼游离碱的形式A，形式B，形式C和形式D。此外，还描述了阿法替尼的一些其他结晶盐形式，包括二富马酸盐，二草酸盐，二甲磺酸盐，二硫酸盐，二盐酸盐，二琥珀酸盐形式以及一些无定形形式，包括阿法替尼二L-苹果酸盐和阿法替尼柠檬酸盐。

US 8,545,884公开了一种包含阿法替尼二马来酸盐的片剂，其通过碾压(rollercompaction)干法制粒来制备。它教导了中间压实步骤对阿法替尼的压片至关重要。这个过程是冗长的，需要特定的设备(碾压机(roller compactor))。产率也较低。因此，需要一种适合于大规模生产的更便利的制造工艺，其低成本高效益并且同时在制造过程中将损失降到最低，从而提供具有足够硬度，适当的解离时间，合适的溶出曲线和良好的储存稳定性的片剂。

发明内容

现在令人惊讶地发现，阿法替尼可以通过直接压片(direct compression)来压片，从而克服了上述的困难和缺点。本发明提供了一种简单，容易，单步骤，低成本高效益，直接压片的制造工艺。

因此，本发明涉及包含阿法替尼或其药学上可接受的盐的片剂，其中所述片剂通过直接压片获得。

本发明进一步涉及一种口服片剂，其包含结晶阿法替尼二马来酸盐形式A，形式F，形式G，形式H，形式I，形式J，形式K，形式L或形式M，其中所述片剂通过直接压片获得。

本发明还涉及包含结晶阿法替尼形式E或形式F的口服片剂，其中所述片剂通过直接压片获得。

本发明还涉及制造本发明片剂的方法以及本发明片剂的用途。

在权利要求中阐述了特别优选的实施方案。

发明详述

虽然本说明书以具体指出并明确要求保护的本发明的权利要求结束，但是可以预见，通过阅读本发明的以下详细描述和对所包括的实施例的研究，可以更容易地理解本发明。

缩写：

XRPD：X射线粉末衍射

DSC：差示扫描量热法

TGA：热重分析(Thermal gravimetric analysis)

RSD：相对标准偏差

图：

图1显示具有结晶阿法替尼二马来酸盐多晶型形式L的片剂的XRPD

“片剂”

如本文所述的术语“片剂”是指通常通过使用压片机压制活性药物成分，优选与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合的活性药物成分而获得的固体剂型。片剂可以不包衣或包衣。

根据本发明的组合物是包含阿法替尼或其药学上可接受的盐且优选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂的片剂。

所述口服片剂在溶出曲线(dissolution profile)，硬度，含量均一性，崩解时间(disintegration time)和储存稳定性方面必须与专利药相媲美。

优选地，根据本发明的片剂包含结晶阿法替尼或其药学上可接受的盐。

更优选地，根据本发明的片剂包含结晶阿法替尼二马来酸盐。

优选地，根据本发明的片剂包含结晶阿法替尼二马来酸盐形式A，形式F，形式G，形式H，形式I，形式J，形式K，形式L，形式M或结晶阿法替尼形式E或形式F。

“活性药物成分”

如本文所提及的术语“活性药物成分”(API)是指阿法替尼或其药学上可接受的盐。

阿法替尼或其药学上可接受的盐

如本文所用，表达“阿法替尼”是指根据本领域已知的方法制备的阿法替尼游离碱，例如，如在US RE43,431和US8,426,586中以及在2015年6月12日提交的我们的共同未决申请IN1796/DEL/2015中所述。

如本文所提及的术语“阿法替尼或其药学上可接受的盐”是指阿法替尼游离碱和所有可获得的阿法替尼的药学上可接受的盐。

阿法替尼或其药学上可接受的盐包含阿法替尼游离碱和包括二马来酸盐，二富马酸盐，二草酸盐，二甲磺酸盐，二硫酸盐，二盐酸盐，二琥珀酸盐，二L-苹果酸盐和柠檬酸盐的各种盐形式。

阿法替尼游离碱和阿法替尼二马来酸盐是特别优选的。

阿法替尼或其药学上可接受的盐可以以各种多晶型形式存在。

如我们在2015年6月12日提交的共同未决申请IN 1796/DEL/2015中所述的结晶阿法替尼形式E和F以及结晶阿法替尼二马来酸盐形式F、形式G、形式H、形式I、形式J、形式K、形式L和形式M是优选的。结晶阿法替尼二马来酸盐形式L是特别优选的。

通过X射线粉末衍射(XRPD)，差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)表征阿法替尼的结晶形式E和F和阿法替尼二马来酸盐的形式F至M。

阿法替尼的结晶形式E的特征在于以下的至少一种：

a)在5.2、10.4、12.4、14.4±0.2度2θ具有峰的X射线粉末衍射图；

b)通过差示扫描量热法(DSC)测量的在91±2℃的吸热峰；和

c)通过热重分析(TGA)测量的约2.3±1％的重量损失。

阿法替尼的结晶形式E可以进一步通过其在5.2、10.4、12.4、13.2、14.4、17.8、18.5、21.0、22.5、23.6和27.4±0.2度2θ具有峰的X-射线粉末衍射图来表征。

阿法替尼的结晶形式F的特征在于以下至少一种：

a)在6.1、12.2、13.4、16.3、18.8、20.5和24.6±0.2度2θ具有峰的X射线粉末衍射图；

b)如通过差示扫描量热法(DSC)所测量的在102±2℃的吸热峰；和

c)通过热重分析(TGA)测量的约3.6±1％的重量损失。

本发明的阿法替尼的结晶形式F可以进一步通过其在5.2、5.5、6.1、8.2、10.9、12.2、12.5、13.4、16.3、16.7、17.5、18.8、19.2、20.5、21.1、21.4、21.7、22.1、22.5、22.9、23.6、24.1、24.6、25.2、25.7、26.8、26.9、27.4、28.0、28.7、29.7、30.0、30.5、31.3、32.3、32.7、33.6、34.4、35.6、37.6、38.1和38.6±0.2度2θ具有峰的X射线粉末衍射图来表征。

阿法替尼二马来酸盐的形式F，其特征在于以下至少一种：

a)在5.1、11.0、17.9、20.2、20.8和25.7±0.2度2θ具有峰的X射线粉末衍射图；

b)通过差示扫描量热法(DSC)测量的在115±2℃的吸热峰；和

c)通过热重分析(TGA)测量的约2.6±1％的重量损失。

阿法替尼二马来酸盐的结晶形式F可以进一步通过在3.7、5.1、5.5、6.6、9.0、10.1、11.0、12.5、13.6、15.4、16.4、17.9、20.2、20.8、21.6、22.9、25.7、26.8和33.3±0.2度2θ具有峰的X射线粉末衍射图来表征。

阿法替尼二马来酸盐的结晶形式G，其特征在于以下至少一种：

a)在5.1、9.7、10.7、21.6、25.7±0.2度2θ具有峰的X射线粉末衍射图；

b)通过差示扫描量热法(DSC)测量的在152±2℃的吸热峰；和

c)通过热重分析(TGA)测量的约为0.4±1％的重量损失。

本发明的阿法替尼二马来酸盐的结晶形式G可以进一步通过其在5.1、9.7、10.7、14.3、15.0、16.0、16.5、16.9、17.8、17.9、18.4、18.8、19.4、20.3、20.9、21.6、22.9、23.9、24.8、25.7、26.9、28.7和36.6±0.2度2θ具有峰的X-射线粉末衍射图来表征。

阿法替尼二马来酸盐的结晶形式H，其特征在于以下至少一种：

a)在5.4、6.5、10.2、12.7、17.7、21.7、和25.3±0.2度2θ具有峰的X射线粉末衍射图；

b)通过差示扫描量热法(DSC)测量的在118±2℃的吸热峰；和

c)通过热重分析(TGA)测量的约为0.6±1％的重量损失。

阿法替尼二马来酸盐的结晶形式H可以进一步通过其在5.4、6.5、7.1、10.2、11.4、12.0、12.7、13.2、13.6、16.1、17.2、17.7、19.7、20.3、21.7、22.9、23.9、25.3、26.4、27.9、31.3、33.0和36.1±0.2度2θ具有峰的X射线粉末衍射图来表征。

阿法替尼二马来酸盐的结晶形式I，其特征在于以下至少一种：

a)在5.5、6.2、11.3、22.2和25.1±0.2度2θ具有峰的X射线粉末衍射图；

b)通过差示扫描量热法(DSC)测量的在114和169±2℃的吸热峰；和

c)通过热重分析(TGA)测量的约4.2±1％的重量损失。

阿法替尼二马来酸盐的结晶形式I可以进一步通过其在3.9、5.3、5.5、5.6、6.2、8.8、10.0、11.0、11.3、12.4、15.0、16.0、17.6、18.8、22.2和25.1±0.2度2θ具有峰的X射线粉末衍射图来表征

阿法替尼二马来酸盐的结晶形式J，其特征在于以下至少一种：

a)在4.9、10.9、18.3、20.3、25.3和26.1、±0.2度2θ具有峰的X射线粉末衍射图；

b)通过差示扫描量热法(DSC)测量的在123、136和158±2℃的吸热峰；和

c)如通过热重分析(TGA)测量的约1.9±1％的重量损失。

阿法替尼二马来酸盐的结晶形式J可以进一步通过其在4.0、4.9、5.5、6.9、8.0、9.0、10.9、12.4、13.6、13.9、14.5、16.2、16.7、17.4、17.8、18.3、18.8、19.2、20.3、21.3、21.6、23.0、24.8、25.3、26.1、27.2、28、29.2、29.9、31.2、32.7、33.7和35.8±0.2度2θ具有峰的X-射线粉末衍射图来表征。

阿法替尼二马来酸盐的结晶形式K，其特征在于以下至少一种：

a)在4.9、5.4、22.3和25.2±0.2度2θ具有峰的X射线粉末衍射图；

b)通过差示扫描量热法(DSC)测量的在105、129和166±2℃的吸热峰；和

c)通过热重分析(TGA)测量的约0.8±1％的重量损失。

阿法替尼二马来酸盐的结晶形式K可以进一步通过其在4.9、5.4、11.0、12.7、20.3、22.3和25.2±0.2度2θ具有峰的X射线粉末衍射图来表征。

阿法替尼二马来酸盐的结晶形式L，其特征在于以下至少一种：

a)在5.2、10.3、11.1、15.5、18.1±0.2度2θ具有峰的X射线粉末衍射图；

b)通过差示扫描量热法(DSC)测量的在125和171±2℃的吸热峰；和

c)通过热重分析(TGA)测量的约2.0±1％的重量损失。

本发明阿马替尼二马来酸盐的结晶形式L可以进一步通过其在4.2、5.2、7.0、8.5、10.3、11.1、12.2、12.7、13.4、15.5、16.6、18.1、18.4、20.4、21.2、23.0、24.4、24.9、25.7、26.7、28.4、29.7、33.4和35.9±0.2度2θ具有峰的X-射线粉末衍射图来表征。

阿法替尼二马来酸盐的结晶形式M，其特征在于以下至少一种：

a)在5.0、5.4、17.3、19.9和25.5±0.2度2θ具有峰的X射线粉末衍射图；

b)通过差示扫描量热法(DSC)测量的在112和172±2℃的吸热峰；和

c)通过热重分析(TGA)测量的约2.1±1％的重量损失。

阿法替尼二马来酸盐的结晶形式M可以通过其在5.0、5.4、6.6、7.4、8.1、8.6、10.5、11.4、12.9、13.2、13.7、14.9、16.2、16.9、17.3、19.9、21.0、22.5、23.4、24.5、25.5、26.1、26.9、28.0、29.1、32.8和37.7±0.2度2θ具有峰的X-射线粉末衍射图来表征。

在2015年6月12日提交的我们的共同未决申请1796/DEL/2015中描述的多晶型物使用以下方法制备：

制备阿法替尼结晶形式E的方法，包括：

a)将阿法替尼溶解在丙酮中；

b)加入甲基叔丁基醚；和

c)分离阿法替尼的结晶形式E。

制备结晶阿法替尼形式F的方法包括，

a)将阿法替尼溶解在二氯甲烷中；

b)加入甲基叔丁基醚；和

c)分离阿法替尼的结晶形式F。

制备阿法替尼二马来酸盐结晶形式F的方法，包括：

a)将阿法替尼溶解在乙酸乙酯中；

b)加入马来酸；和

c)分离阿法替尼二马来酸盐的结晶形式F。

制备阿法替尼二马来酸盐结晶形式G的方法，包括：

a)将阿法替尼溶解在二甲基甲酰胺中；

b)加入马来酸；

c)加入甲基叔丁基醚；和

d)分离阿法替尼二马来酸盐的结晶形式G。

制备阿法替尼二马来酸盐结晶形式H的方法，包括：

a)将阿法替尼溶解在乙腈中；

b)加入马来酸；和

c)分离阿法替尼二马来酸盐的结晶形式H。

阿法替尼二马来酸盐结晶形式I的制备方法，包括：

a)将阿法替尼溶解在二甲基甲酰胺中；

b)加入马来酸；

c)加入二氯甲烷；和

d)分离阿法替尼二马来酸盐的结晶形式I。

制备阿法替尼二马来酸盐结晶形式J的方法，包括：

a)将阿法替尼溶解在丙酮中；

b)加入甲基叔丁基醚；

c)加入马来酸；和

d)分离阿法替尼二马来酸盐的结晶形式J。

制备阿法替尼二马来酸盐结晶形式K的方法，

a)将阿法替尼溶解在乙酸乙酯中；

b)加入甲基叔丁基醚；

c)加入马来酸；和

d)分离阿法替尼二马来酸盐的结晶形式K。

制备阿法替尼二马来酸盐的结晶形式L的方法，包括：

a)将阿法替尼溶解在乙腈中；

b)加入马来酸；

c)分离阿法替尼二马来酸盐的结晶形式H；

d)用乙酸乙酯处理；和

e)分离阿法替尼二马来酸盐的结晶形式L。

制备阿法替尼二马来酸盐结晶形式L的方法，包括：

a)用乙酸乙酯处理阿法替尼二马来酸盐的结晶形式H；和

b)分离阿法替尼二马来酸盐的结晶形式L。

制备阿法替尼二马来酸盐结晶形式L的方法包括：

a)使式II的化合物与

与式III的化合物或其盐反应

以获得式I的阿法替尼，

所述反应在合适的溶剂和脱水剂存在下，在-40至0℃的温度下进行；和

b)将式I化合物转化成阿法替尼二马来酸盐的结晶形式L。

制备阿法替尼二马来酸盐的结晶形式M的方法，包括：

a)将阿法替尼溶解在乙腈中；

b)加入马来酸在二甲基亚砜和乙腈中的溶液；

c)用乙酸乙酯处理；和

d)分离阿法替尼二马来酸盐的结晶形式M。

阿法替尼或其药学上可接受的盐还可以其它多晶型形式存在，如现有技术中已知的形式A，形式B，形式C和形式D。

活性药物成分可以以基于片剂的总重量的1-50重量％(wt％)，优选基于片剂的总重量的5-40重量％(wt％)，更优选基于片剂的总重量的5-25重量％(wt％)、最优选基于片剂的总重量的10-20重量％(wt％)的量存在于药物组合物中。

阿法替尼二马来酸盐的优选粒度使得D₉₀为30-70μm，D₅₀为5-30，D₁₀为1-20μm。

“药学上可接受的赋形剂”

如本文所提及的术语“药学上可接受的赋形剂”是指包含在片剂中的除了API以外的组分。它们必须是可食用的和药学上可接受的。药学上可接受的赋形剂优选包含至少一种填充剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂和助流剂。

合适的填充剂包括例如糖(例如单糖如葡萄糖；低聚糖如蔗糖；二糖，如乳糖，其可以以各种形式和以各种结晶修饰形式存在，包括喷雾干燥的、筛分的、研磨的、粒化的、无水的、微粉化的、沉淀的、鼓干(鼓式干燥)(drum-dried)的、采用另外的赋形剂如微晶纤维素共处理的形式)，糖醇(例如山梨糖醇，甘露醇，木糖醇，乳糖醇(拉克替醇)(lactitol)，赤藓糖醇(erythritol)，半乳糖醇(dulcitol)，核糖醇和赤藓糖醇)，纤维素，纤维素衍生物(例如粉末状纤维素，微晶纤维素)，淀粉，改性淀粉(例如预胶化的，部分水解的)，固体无机物质(例如磷酸钙，磷酸氢钙，羟基磷灰石(hydroxyl apatite)，硫酸钙，碳酸钙)，半固体物质(例如脂质，石蜡)及其混合物。

优选填充剂选自乳糖，甘露醇，微晶纤维素，预胶化淀粉，磷酸钙和磷酸氢钙。

更优选地，片剂包含乳糖一水合物作为填充剂，例如以喷雾干燥的、粒化的或沉淀的形式。乳糖一水合物可具有100至600μm，优选150至500μm的D₉₀。

填充剂优选以基于片剂总重量的20-90重量％(wt％)，更优选基于片剂总重量的30-80重量％(wt％)，最优选基于片剂总重量的50-80重量％(wt％)的量存在。

合适的粘合剂包括纤维素，纤维素衍生物(例如微晶纤维素，乙基纤维素，羧甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟乙基纤维素)，淀粉，改性淀粉(例如预胶化的，部分水解的)，聚乙二醇(polyethyleneglycol)，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙酸乙烯酯，聚乙烯醇共聚物(polymerisate)(例如共聚维酮(Copovidone))及其混合物。

优选地，粘合剂选自由微晶纤维素，羟丙基甲基纤维素，预胶化淀粉和聚乙烯吡咯烷酮组成的组。更优选地，粘合剂是微晶纤维素。

粘合剂优选以基于片剂总重量的1至40重量％(wt％)，更优选基于片剂总重量的2至30重量％(wt％)，最优选基于片剂总重量的3至20重量％(wt％)的量存在。

合适的崩解剂包括例如低取代羟丙基纤维素(HPC)，羟乙酸淀粉钠，交聚维酮，交联羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，干玉米淀粉及其混合物。

优选地，崩解剂是交聚维酮。

崩解剂以优选基于片剂总重量的0.5至15重量％(wt％)，更优选基于片剂总重量的0.5至8重量％(wt％)，最优选基于片剂总重量的0.5至5重量％(wt％)的量存在。

合适的助流剂包括例如胶体二氧化硅，轻质无水硅酸，结晶纤维素及其混合物。

助流剂优选为胶体二氧化硅。

助流剂以优选基于片剂总重量的0.1-5重量％(wt％)，更优选基于片剂总重量的0.1-3重量％(wt％)，和最优选基于片剂总重量的0.1-1.5重量％(wt％)的量存在。

合适的润滑剂包括例如硬脂酸，硬脂酸镁，硬脂酰醇富马酸钠(sodiumstearylfumarate)，三山嵛酸甘油酯(glycerol tribehenate)，聚乙二醇及其混合物。

优选地，润滑剂是硬脂酸镁。

润滑剂以优选基于片剂的总重量的0.5至10重量％(wt％)，更优选基于片剂的总重量的0.5至8重量％(wt％)，和最优选基于片剂的总重量的0.5-5重量％(wt％)的量存在。

除了上述赋形剂之外，根据本发明的片剂可以包含具有高结合特性和高流动性的多用途赋形剂，这使得它们易于直接压片。

合适的多用途赋形剂包括改性的赋形剂，例如部分预胶化淀粉(PPG淀粉)和共处理的赋形剂例如硅化微晶纤维素(silicified microcrystalline cellulose)(SMCC)，纤维素和乳糖的共处理组合，微晶纤维素和瓜尔胶，碳酸钙和山梨糖醇，蔗糖3％糊精(sucrose 3％dextrin)。

这些赋形剂的存在量取决于片剂中赋形剂的功能，优选占片剂总重量的10-90重量％(wt％)。

根据本发明的片剂可以任选地被包衣。基于核心片剂(片芯片剂)(core tablet)重量，薄膜包衣可以以2-5重量％(wt％)的范围存在。

合适的包衣剂包括例如成膜聚合物和一种或多种另外的赋形剂。

成膜聚合物可溶于含水或不含水介质中。

合适的成膜聚合物包括例如聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠及其混合物。

基于羟丙基甲基纤维素(HPMC)的包衣是特别优选的。

成膜聚合物优选以基于薄膜包衣的总重量的40-90重量％(wt％)，更优选以基于薄膜包衣的总重量的50-80重量％(wt％)的量存在。

一种或多种另外的赋形剂包括例如增塑剂，着色剂，分散助剂，遮光剂及其混合物。

合适的增塑剂包括例如甘油，乙酰化单酸甘油酯，柠檬酸酯(例如柠檬酸三乙酯)，丙二醇，聚乙二醇(例如分子量为200-500的聚乙二醇)，聚山梨酸酯(例如聚山梨酯80)，甘油三酯(例如蓖麻油，甘油三乙酸酯)或邻苯二甲酸酯(例如邻苯二甲酸二乙酯)。

增塑剂优选以基于薄膜包衣的总重量的5至15重量％(wt％)的量存在，更优选以基于薄膜包衣的总重量的7至10重量％(wt％)的量存在

合适的遮光剂和着色剂包括例如二氧化钛和氧化铁(例如氧化铁红和黄)。

遮光剂优选以基于薄膜包衣的总重量的1至30重量％(wt％)的量存在，更优选以基于薄膜包衣的总重量的10至25重量％(wt％)的量存在。

着色剂优选以基于薄膜包衣的总重量的0.1-1.5重量％(wt％)的量存在，更优选以基于薄膜包衣的总重量的0.4-1重量％(wt％)的量存在。

合适的分散助剂包括例如滑石。

分散助剂优选以基于薄膜包衣的总重量的1至10重量％(wt％)的量存在，并且更优选以基于薄膜包衣总重量的2.5至7.5重量％(wt％)的量存在。

片剂的制备

本发明还涉及通过直接压片而制造口服给药片剂。

这里使用的术语“直接压片”是指使用压片机在没有任何先前的造粒步骤的情况下压制片剂。

根据本发明的片剂通过以下方法制备：

i)提供阿法替尼或其药学上可接受的盐或阿法替尼或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的赋形剂的掺合物；

ii)将阿法替尼或其药学上可接受的盐或步骤i)中提供的掺合物与至少一种润滑剂混合，和

iii)压制步骤ii)中提供的润滑的掺合物以形成片剂；

iv)任选地用合适的薄膜包衣包衣步骤iii)中获得的片剂；

v)将步骤iii)或iv)中获得的片剂包装在合适的包装材料中。

片剂的用途

根据本发明的片剂用于治疗有需要的受试者的癌症。

更具体地说，根据本发明的片剂用于治疗具有激活性EGFR突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的未接受过表皮生长因子受体(EGFR)TKI的(Epidermal GrowthFactor Receptor(EGFR))成年患者。

本发明特别包括以下方面：

在第一方面，本发明涉及包含阿法替尼或其药学上可接受的盐的片剂，其中所述片剂通过直接压片获得。

在第二方面，本发明涉及包含阿法替尼二马来酸盐的根据方面1的片剂。

在第三方面，本发明涉及根据方面1或2的片剂，其包含结晶阿法替尼二马来酸盐。

在第四方面，本发明涉及根据前述方面中任一项的片剂，其包含结晶阿法替尼二马来酸盐形式A，形式F，形式G，形式H，形式I，形式J，形式K，形式L或形式M，优选形式L。

在第五方面，本发明涉及根据方面1的片剂，其包含结晶阿法替尼，优选结晶阿法替尼形式E或形式F。

在第六方面，本发明涉及根据前述方面中任一项的片剂，其还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。

在第七方面，本发明涉及根据前述方面中任一项的片剂，其包含至少一种填充剂，至少一种粘合剂，至少一种崩解剂，至少一种助流剂和至少一种润滑剂。

在第八方面，本发明涉及根据前述方面中任一项的片剂，其包含选自糖，淀粉，改性淀粉，糖醇，纤维素衍生物，无机物质及其混合物的填充剂。

在第九方面，本发明涉及根据前述方面中任一项的片剂，其包含选自纤维素，纤维素衍生物，淀粉，改性淀粉，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙酸乙烯酯，聚乙烯醇及其混合物的粘合剂。

在第十方面，本发明涉及根据前述方面中任一项的片剂，其包含选自羟乙酸淀粉钠，交聚维酮，交联羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，干玉米淀粉及其混合物的崩解剂。

在第十一方面，本发明涉及根据前述方面中任一项的片剂，其包含选自胶体二氧化硅，轻质无水硅酸及其混合物的助流剂。

在第十二方面中，本发明涉及根据前述方面中任一项的片剂，其包含选自硬脂酸，硬脂酸镁，硬脂酰醇富马酸钠(sodium stearylfumarate)，滑石，三山嵛酸甘油酯(glycerol tribehenate)，聚乙二醇以及它们的混合物的润滑剂。

在第十三方面，本发明涉及根据前述方面中任一方面的片剂，其包含选自乳糖，甘露醇，微晶纤维素，预胶化淀粉，磷酸钙，磷酸氢钙及其混合物的填充剂。

在第十四方面，本发明涉及根据前述方面中任一项的片剂，其包含乳糖，优选乳糖一水合物作为填充剂，其中乳糖具有100-600μm，优选150-500μm的D₉₀。

在第十五方面，本发明涉及根据前述方面中任一方面的片剂，其包含：

在第十六方面中，本发明涉及根据前述权利要求中任一项的制造片剂的方法，其包括：

i)提供阿法替尼二马来酸盐形式L或阿法替尼二马来酸盐形式L与一种或多种药学上可接受的赋形剂的掺合物；

ii)将阿法替尼或其药学上可接受的盐或步骤i)中获得的掺合物与至少一种润滑剂混合，和

iii)压制步骤ii)获得的润滑的掺合物以形成片剂。

在第十七方面，本发明涉及用于治疗癌症的根据方面1至16中任一项的片剂。

在第十八方面，本发明涉及包含阿法替尼二马来酸盐形式L和乳糖，优选乳糖一水合物的片剂；其中片剂通过直接压片获得。

在第十九方面，本发明涉及包含阿法替尼或其药学上可接受的盐的片剂，其中阿法替尼以结晶阿法替尼二马来酸盐形式L存在，并且片剂通过直接压片获得。

在第二十方面，本发明涉及通过直接压片获得的包含阿法替尼或其药学上可接受的盐的片剂，其中阿法替尼以结晶阿法替尼二马来酸盐形式L存在，并且优选所述多晶型形式在压制期间保持/在压制期间不改变，如图1所示。

实施方案：

1.包含阿法替尼或其药学上可接受的盐的片剂，其中所述片剂通过直接压片获得。

2.根据实施方案1的片剂，包含阿法替尼二马来酸盐。

3.根据实施方案1或2所述的片剂，其包含结晶阿法替尼二马来酸盐。

4.根据前述实施方案中任一项的片剂，其包含结晶阿法替尼二马来酸盐形式A，形式F，形式G，形式H，形式I，形式J，形式K，形式L或形式M，优选形式L。

5.根据实施方案1的片剂，其包含结晶阿法替尼，优选结晶阿法替尼形式E或形式F。

6.根据前述实施方案中任一项的片剂，其还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。

7.根据前述实施方案中任一项的片剂，其包含至少一种填充剂，至少一种粘合剂，至少一种崩解剂，至少一种助流剂和至少一种润滑剂。

8.根据前述实施方案中任一项的片剂，其包含选自由糖，淀粉，改性淀粉，糖醇，纤维素衍生物，无机物质及其混合物组成的组的填充剂。

9.根据前述实施方案中任一项的片剂，其包含选自纤维素，纤维素衍生物，淀粉，改性淀粉，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙酸乙烯酯，聚乙烯醇及其混合物的粘合剂。

10.根据前述实施方案中任一项的片剂，其包含选自羟乙酸淀粉钠，交聚维酮，交联羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，干玉米淀粉及其混合物的崩解剂。

11.根据前述实施方案中任一项的片剂，其包含选自胶体二氧化硅，轻质无水硅酸及其混合物的助流剂。

12.根据前述实施方案中任一项的片剂，其包含选自由硬脂酸，硬脂酸镁，硬脂酰醇富马酸钠，滑石，三山嵛酸甘油酯(glycerol tribehenate)，聚乙二醇以及它们的混合物组成的组的润滑剂。

13.根据前述实施方案中任一项的片剂，其包含选自由乳糖，甘露醇，微晶纤维素，预胶化淀粉，磷酸钙，磷酸氢钙及其混合物组成的组的填充剂。

14.根据前述实施方案中任一项的片剂，其包含乳糖，优选乳糖一水合物作为填充剂，其中所述乳糖优选具有100至600μm，优选150至500μm的D₉₀。

15.根据前述实施方案中任一项的片剂，包括：

16.用于制造根据前述权利要求中任一项的片剂的方法，包括：

iv)提供阿法替尼二马来酸盐形式L或阿法替尼二马来酸盐形式L与一种或多种药学上可接受的赋形剂的掺合物；

v)将阿法替尼或其药学上可接受的盐或步骤i)中获得的掺合物与至少一种润滑剂混合，和

vi)压制步骤ii)获得的润滑的掺合物以形成片剂。

17.根据实施方案1至16中任一项的片剂，用于治疗癌症。

18.治疗癌症的方法，其包括将根据实施方案1至16中任一项的片剂给药至有需要的受试者。

19.根据实施方案18所述的方法，其中所述片剂包含治疗有效量的阿法替尼。

20.根据实施方案1至19中任一项的制造片剂的方法，包括：

i)将阿法替尼或其药学上可接受的盐与填充剂，粘合剂，崩解剂和助流剂混合，

ii)将步骤i)中获得的掺合物与润滑剂混合，和

iii)压制步骤ii)获得的润滑的掺合物以形成片剂。

21.制造根据实施方案1至20中任一项的片剂的方法，包括：

i)将阿法替尼或其药学上可接受的盐与D₉₀为100-600μm、优选150-500μm的乳糖一水合物，微晶纤维素，交聚维酮和胶体二氧化硅混合，

ii)将步骤i)中获得的掺合物与硬脂酸镁混合，

iii)压制步骤ii)获得的润滑的掺合物以形成片剂，

iv)任选地将压制的片剂，优选用基于羟丙基甲基纤维素的包衣包衣。

22.根据实施方案1至17中任一项的片剂，其包含包衣，优选基于羟丙基甲基纤维素的包衣。

23.包含阿法替尼二马来酸盐形式L和乳糖，优选乳糖一水合物的片剂；其中片剂通过直接压片获得。

24.片剂，其包含阿法替尼或其药学上可接受的盐，其中阿法替尼以结晶阿法替尼二马来酸盐形式L存在，且片剂通过直接压片获得。

25.通过直接压片获得的包含阿法替尼或其药学上可接受的盐的片剂，其中阿法替尼以结晶阿法替尼二马来酸盐形式L存在，并且优选所述多晶型形式在压制期间保持/在压制期间不改变，如图1所示。

实施例：

实施例1至11涉及如我们在2015年6月12日提交的共同未决申请1796/DEL/2015中所述的阿法替尼和各种多晶型物的制备。

实施例1：阿法替尼的制备

(E)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酸盐酸盐(44.1g)和二甲基乙酰胺(350ml)的混合物在-15至-20℃冷却。向该溶液中滴加28.6g亚硫酰氯，并在-15至-20℃搅拌3-4小时(指定为溶液-1)。在另一容器中，将N⁴-(3-氯-4-氟苯基)-7-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]喹唑啉-4,6-二胺(50g)溶于150ml二甲基乙酰胺中，并加入在-20至-25℃的溶液-1。将反应混合物搅拌1-2小时。向该反应物质中加入水(100ml)，然后搅拌10分钟(称为溶液-2)。通过将125g碳酸钾溶解在1900ml纯化水(指定为溶液-3)中而单独制备碳酸钠溶液。将溶液-2加入到溶液-3中，并将获得的固体搅拌2-3小时。将固体过滤并悬浮于水中，用盐酸溶液调节pH至2-5。加入乙酸乙酯(500ml)并将反应物质搅拌1-1.5小时。将乙酸乙酯层分离并丢弃。用碳酸钾中和水层，并将pH保持在8-9左右。将所得固体再搅拌2小时，过滤，然后干燥，得到48g阿法替尼。

实施例-2：结晶形式E阿法替尼的制备

将阿法替尼(55.0g)的丙酮(165ml)溶液在室温下搅拌20-30分钟。加入甲基叔丁基醚(165ml)，将反应物质冷却至-10至-15℃。在-10至-15℃搅拌反应物质1-2小时。过滤得到的固体，用冷甲基叔丁基醚(55ml)洗涤。将固体吸干小时，然后通过减压NLT(700mmHg)干燥10-12小时。获得48g阿法替尼的结晶形式E。

含水量：2.26％

实施例-3：结晶形式F阿法替尼的制备

在30分钟期间内，向阿法替尼(50.0g)的二氯甲烷(350ml)溶液中缓慢加入甲基叔丁基醚(350ml)。将反应物质在20-30℃搅拌1小时，然后在0-5℃冷却。反应物质在0-5℃下继续搅拌1小时，滤出形成的固体，用冷却的甲基叔丁基醚(100ml)洗涤。将固体在室温下吸干1小时，再在50℃在减压NLT(700mmHg)的情况下持续12小时。获得阿法替尼的48g形式的F。

含水量：3.71％

实施例4：阿法替尼二马来酸盐的结晶形式F的制备

在20-30℃搅拌乙酸乙酯(60ml)和阿法替尼(3.0g)的混合物以获得澄清溶液。在20-30℃，在10-15分钟内，将马来酸[通过将1.54g马来酸溶解在45ml乙酸乙酯中制备]的溶液加入到上述溶液中。将反应物在20-30℃下搅拌2小时。将由此形成的固体过滤，用乙酸乙酯(15ml)洗涤并在40℃下干燥10小时。得到4g阿法替尼二马来酸盐的结晶形式F。

含水量：4.54％(w/w)

实施例-5：阿法替尼二马来酸盐的结晶形式G的制备

将阿法替尼(3.0g)在二甲基甲酰胺(15ml)中的溶液在20-30℃下搅拌。另一种溶液是通过将马来酸(1.50g)溶于二甲基甲酰胺(6.0ml)中而制备的并加入到先前的溶液中。将反应混合物搅拌15分钟，然后冷却至0-10℃。在15分钟内将甲基叔丁基醚(90ml)加入到所得溶液中并在0-10℃下搅拌2小时。过滤得到的固体，用甲基叔丁基醚(30ml)洗涤，并真空下吸干10分钟，在40℃持续10小时。得到4g阿法替尼二马来酸盐的结晶形式G。

含水量：0.46％(w/w)

实施例-6：阿法替尼二马来酸盐的结晶形式H的制备

阿法替尼(3.0g)在乙腈(60ml)中的溶液在20-30℃下搅拌10分钟。加入马来酸的单独制备的溶液(通过将马来酸(1.50g)溶解在45ml乙腈中制备)，并将反应物质搅拌过夜。过滤得到的固体，用乙腈(30ml)洗涤，吸干10分钟，然后在40℃下真空干燥10小时。得到3g阿法替尼二马来酸盐的结晶形式H。

含水量：1.22％(w/w)

实施例-7：阿法替尼二马来酸盐的结晶形式I的制备

将阿法替尼(2.0g)在二甲基甲酰胺(4ml)中的溶液在20-30℃下搅拌5分钟。在10分钟内将单独制备的马来酸溶液(通过将1.0g马来酸溶解在2ml二甲基甲酰胺中制备)加入到上述溶液中。此后，在20分钟期间内加入二氯甲烷(60ml)，将混合物搅拌2小时。将由此得到的产物过滤并用二氯甲烷(20ml)洗涤。吸干30分钟后，再次将固体悬浮于二氯甲烷(40ml)中并搅拌1小时。过滤产物，用二氯甲烷(20ml)洗涤并吸干30分钟。所得固体在50-60℃真空下进一步干燥12小时。得到2.2g阿法替尼二马来酸盐的结晶形式I。

含水量：2.85％

实施例-8：阿法替尼二马来酸盐的结晶形式J的制备

将阿法替尼(5.0g)在丙酮(125ml)中的溶液在20-30℃下搅拌10分钟。在10分钟内加入甲基叔丁基醚(100ml)。马来酸溶液[通过将马来酸(2.5g)溶解在丙酮(25ml)中制备]加入到反应物质中。将反应物质在20-30℃下搅拌2小时。将由此形成的固体过滤并用甲基叔丁基醚(50ml)洗涤。将产物吸干15分钟。在40℃下真空干燥12h，得到6.5g阿法替尼二马来酸盐结晶形式J。

含水量：1.46％

实施例-9：阿法替尼二马来酸盐的结晶形式K的制备

将阿法替尼(5.0g)在乙酸乙酯(100ml)中的溶液在20-30℃下搅拌10-15分钟。加入甲基叔丁基醚(100ml)，将溶液在25-30℃下搅拌15分钟。在反应混合物中加入马来酸溶液[通过将马来酸(2.5g)溶于乙酸乙酯(75ml)制备的]，在25-30℃下搅拌24小时。将由此形成的固体过滤并用甲基叔丁基醚(40ml)洗涤，随后吸干15分钟。产物最终在40℃下真空干燥24小时。得到6.3g阿法替尼二马来酸盐的结晶形式K。

含水量：2.27％

实施例-10：阿法替尼二马来酸盐的结晶形式L的制备

将阿法替尼(9.0g)在乙腈(180ml)中的溶液在20-30℃下搅拌10分钟。在20-30℃下，在20分钟内缓慢将马来酸的溶液[通过将马来酸(4.5g)溶解于乙腈(180ml)制备]加入到溶液中。将反应物质搅拌2小时，然后过滤。用乙腈(18.0ml)洗涤如此得到的固体，并吸干15分钟。将该固体在25℃真空下进一步干燥6.0小时。将干燥的物质(7.0g)装入烧瓶中，然后加入乙酸乙酯(70ml)，并在20-30℃下搅拌2小时。将固体过滤并用乙酸乙酯(20ml)洗涤，并吸干15分钟。产品最终在45℃真空烘箱中干燥15-16小时。获得8.4g阿法替尼二马来酸盐的结晶形式L。

含水量：1.61％

实施例-11：阿法替尼二马来酸盐的结晶形式M的制备。

将阿法替尼(15.0g)的乙腈(300ml)溶液在室温下搅拌30分钟。将透明溶液通过5微米滤纸过滤。将滤液装入烧瓶中，滴加2/3马来酸溶液[将马来酸(9.1g)溶于二甲基亚砜(10ml)和乙腈(10ml)中制备]，搅拌反应物质15-20分钟随后加入剩余的马来酸溶液。加完后将反应物质在20-35℃下搅拌1-2小时。过滤由此生成的固体，用乙腈(15ml)洗涤并吸干10-15分钟。将由此得到的产物装入反应器中，加入乙腈(150ml)。将反应搅拌15分钟，然后在氮气下过滤。产物用乙腈(15ml×2)洗涤。将产物吸干1-2h，然后真空干燥(NLT 700mmHg)5-6小时。将所得产物装入烧瓶中，加入乙酸乙酯(600ml)，搅拌反应物质90min。过滤所形成的固体，用乙酸乙酯(150ml)洗涤并吸干20-30分钟，最后在真空(NLT 700mmHg)下在45℃下20-22小时。获得18.8g阿法替尼二马来酸盐的结晶形式M。

含水量：2.54％

实施例12和13涉及本发明包含阿马替尼二马来酸盐的片剂

实施例12和13

包含阿法替尼二马来酸盐的直接压片的片剂使用列于表1中的成分。

表1：

简要制造程序：

实施例性制剂通过直接压片和水性薄膜包衣工艺制备：

1.将阿马替尼二马来酸盐，乳糖一水合物，微晶纤维素，交联聚维酮和胶体二氧化硅混合并采用筛号25过筛来产生均匀的掺合物。

2.使用硬脂酸镁润滑步骤1中得到的掺合物。

3.将润滑的掺合物压制成片剂。

4.任选用包含羟丙基甲基纤维素，二氧化钛，丙烯乙二醇(propylene ethyleneglycol)，滑石，聚山梨酯80和着色颜料的包衣溶液包衣片剂，并使用盘式喷雾包衣机(panspray coating machine)在35-45℃的产品温度下包衣片剂。

5.片剂被包装在合适的包装材料中。

对本发明实施例12和13的未包衣片剂进行如下所述的各种参数的评估：

片剂评估：对包含通过直接压片制备的两种不同多晶型物的片剂、针对以下重要参数进行片剂评估：

所有的值都是使用标准程序测量的。

对根据实施例12批次C和实施例13批次C的片剂、针对维持标准片剂所需的片剂完整性和释放速率所需的各种参数进行评估，并且获得的结果汇编于表2中：

表2

参数	实施例12.批次C	实施例13.批次C
			层状构造	没有观察到	没有观察到
顶裂(Capping)	没有观察到	没有观察到
			发粘	没有观察到	没有观察到
崩解时间(分钟)	3-6	2-6
			重量(mg)	350-370	350-370
含量测定(％)	99.7	102.5
			硬度(kp)	8至12	8至12

溶出研究：

溶解介质-Mcilvaine缓冲液pH 4.0，体积900ml，温度37.0℃。

采用75rpm的装置-USP II，

表3描述了通过直接压片获得的阿法替尼二马来酸盐片剂的溶出结果符合立即释放片剂的USP限制。

表3：

使用直接压片法时，发现片剂的含量均一性是足够的，结果总结在表4中：

表4：

表4中呈现的结果表明，通过直接压片获得的根据本发明的片剂与通过干法压片(dry compaction)获得的阿法替尼片剂在含量均一性方面相当(US 8,545,884，第16栏的对照表3)。

Claims

1.包含阿法替尼或其药学上可接受的盐的片剂，其中阿法替尼以阿法替尼二马来酸盐形式L存在，并且片剂通过直接压片获得。

2.根据权利要求1所述的片剂，进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。

3.根据权利要求1和2所述的片剂，其包含至少一种填充剂，至少一种粘合剂，至少一种崩解剂，至少一种助流剂和至少一种润滑剂。

4.根据前述权利要求中任一项的片剂，其包含选自糖，淀粉，改性淀粉，糖醇，纤维素衍生物，无机物质及其混合物的填充剂。

5.根据前述权利要求中任一项的片剂，其包含选自纤维素，纤维素衍生物，淀粉，改性淀粉，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙酸乙烯酯，聚乙烯醇及其混合物的粘合剂。

6.根据前述权利要求中任一项的片剂，其包含选自由羟乙酸淀粉钠，交聚维酮，交联羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，干玉米淀粉及其混合物组成的组的崩解剂。

7.根据前述权利要求中任一项的片剂，其包含选自胶体二氧化硅，轻质无水硅酸及其混合物的助流剂。

8.根据前述权利要求中任一项的片剂，其包含选自硬脂酸，硬脂酸镁，硬脂酰醇富马酸钠，滑石，三山嵛酸甘油酯，聚乙二醇及其混合物的润滑剂。

9.根据前述权利要求中任一项的片剂，其包含选自乳糖，甘露醇，微晶纤维素，预胶化淀粉，磷酸钙，磷酸氢钙及其混合物的填充剂。

10.根据前述权利要求中任一项的片剂，其包含乳糖，优选乳糖一水合物作为填充剂，其中乳糖具有100-600μm，优选150-500μm的D₉₀。

11.根据前述权利要求中任一项的片剂，包含：

12.根据前述权利要求中任一项的用于制造片剂的方法，包括：

vii)提供阿法替尼二马来酸盐形式L或阿法替尼二马来酸盐形式L与一种或多种药学上可接受的赋形剂的掺合物；

viii)将阿法替尼或其药学上可接受的盐或步骤i)中获得的掺合物与至少一种润滑剂混合，和

ix)压制步骤ii)获得的润滑的掺合物以形成片剂。

13.根据权利要求1至12中任一项的片剂，用于治疗癌症。

14.包含阿法替尼二马来酸盐形式L和乳糖，优选乳糖一水合物的片剂；其中片剂通过直接压片获得。