Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

CN108135851B - 射流研磨方法 - Google Patents

射流研磨方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108135851B
CN108135851B CN201680059247.8A CN201680059247A CN108135851B CN 108135851 B CN108135851 B CN 108135851B CN 201680059247 A CN201680059247 A CN 201680059247A CN 108135851 B CN108135851 B CN 108135851B
Authority
CN
China
Prior art keywords
liquid aerosol
jet
milling
particles
aerosol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201680059247.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108135851A (zh
Inventor
F.曼福德
M.格林
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vectura Ltd
Original Assignee
Vectura Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vectura Ltd filed Critical Vectura Ltd
Publication of CN108135851A publication Critical patent/CN108135851A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108135851B publication Critical patent/CN108135851B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B02—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING; PREPARATORY TREATMENT OF GRAIN FOR MILLING
    • B02C—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING IN GENERAL; MILLING GRAIN
    • B02C19/00—Other disintegrating devices or methods
    • B02C19/06—Jet mills
    • B02C19/061—Jet mills of the cylindrical type
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B02—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING; PREPARATORY TREATMENT OF GRAIN FOR MILLING
    • B02C—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING IN GENERAL; MILLING GRAIN
    • B02C19/00—Other disintegrating devices or methods
    • B02C19/06—Jet mills
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B02—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING; PREPARATORY TREATMENT OF GRAIN FOR MILLING
    • B02C—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING IN GENERAL; MILLING GRAIN
    • B02C23/00—Auxiliary methods or auxiliary devices or accessories specially adapted for crushing or disintegrating not provided for in preceding groups or not specially adapted to apparatus covered by a single preceding group
    • B02C23/18—Adding fluid, other than for crushing or disintegrating by fluid energy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Disintegrating Or Milling (AREA)

Abstract

公开了用于同时射流研磨和调理粒状材料的系统和方法，其包括研磨室和布置成将液体气溶胶供应到所述研磨室中的气溶胶发生器。还公开了通过该方法制得的成分。

Description

射流研磨方法
技术领域
本申请涉及用于制备和稳定化粒状材料的射流磨机(喷射磨机，jet mill)和射流研磨方法，优选地涉及提供粒状材料的物理化学稳定性以及引入这样的颗粒的成分(组合物，composition)的系统和方法。
背景技术
结晶性粒状材料通常太大而无法如所供应地那样用于许多行业中并且经常需要尺寸减小(微粉化)。典型地，未微粉化的源粉末将以基本上大于10μm的颗粒尺寸存在，其中典型的分布类似于D10>10μm，D50>90，D90>250μm。将源粉末微粉化的一种常见方法是射流研磨。
发生在射流磨机的研磨室内的多次高速/高能量碰撞提供将颗粒破碎成合适尺寸所需要的研磨作用。然而，该过程可导致具有不期望水平的物理化学不稳定性的颗粒特性。还公知的是，这样的研磨作用可引起非结晶性(无定形)材料的产生，尤其是在其中颗粒已经与彼此或者射流磨机的研磨室的侧面碰撞的颗粒表面上。这样的非结晶性材料可导致所得经微粉化的颗粒的显著的物理化学不稳定性，从而导致可熔合、聚集、和/或附聚的颗粒。无定形材料可以在如下之上的无定形区域的形式存在：除此以外为结晶性的颗粒。
已经提出，在经增湿的空气或其它气体的存在下进行微粉化可有助于减少无定形材料的产生。WO1999 054048和WO2000 032165两者公开了，在提高的湿度下研磨结晶性颗粒、尤其是旨在通过吸入而给药的药剂粉末可减少无定形材料的产生。
类似地，根据US 8,235,314 B2，用经增湿的气体(典型地空气或氮气)进行微粉化过程以产生在尺寸、稳定性和其它有价值的性质方面最佳的颗粒被认为是有利的。US 8,235,314 B2特别地认为使微粉化过程期间存在的水蒸气的量在不产生液态冷凝物的情况下最大化是有利的。
WO2014 144894公开了用于经调理(调湿，condition)的经微粉化的活性剂的制备以及经微粉化的活性剂颗粒和包括经调理的经微粉化的材料的组合物的过程中调湿的方法和系统。WO2014 144894公开了如下工艺：其中在颗粒已经在射流磨机中微粉化之后，将液滴加热、蒸发、然后引入到调理区中。
然而，对于用于将结晶性颗粒微粉化的改进的射流磨机设备和射流研磨方法仍然存在需要。
发明内容
我们公开了改进的射流磨机和工艺，其涉及在将液体气溶胶(liquid aerosol)直接供应到射流磨机的研磨室中的情况下射流研磨以产生如通过动态蒸气吸附(DVS)测定的稳定的颗粒以及赋予如通过D10、D50和D90值度量的通过激光衍射测定的优异的颗粒尺寸分布(PSD)廓线。
不同于使用通向射流磨机的改造的加压气体管线来提供湿度的现有技术，本发明的射流磨机和方法将液体气溶胶直接供应到研磨室中，从而避免了对热或者不得不改造或者污染这些加压气体进料管线的需要。
此外，将液体气溶胶直接供应到射流磨机的研磨室中容许加工参数的实时修改并且特别是容许将液体气溶胶在不太可能使粒状材料变性的条件、例如环境温度和湿度下引入。
本发明的射流磨机和方法还容许在液体气溶胶由其形成的溶液中使用的另外的组分。将其在微粉化时引入到研磨室中，这避免了污染通向射流磨机的加压气体管线。
具体实施方式
本文中描述了用于同时研磨和调理粒状材料的系统和方法，其涉及包括如下的射流磨机：研磨室和布置成将液体气溶胶供应到所述研磨室中的气溶胶发生器。
在一个实施方式中，公开了如下射流磨机：其包括布置成将液体气溶胶供应到所述射流磨机的研磨室中的集成的气溶胶发生器。
在一个实施方式中，本文中描述的系统和方法涉及如下的射流磨机：其中所述气溶胶发生器在所述研磨室外部并且该在外部的气溶胶发生器配置有将液体气溶胶供应到所述研磨室中的端口。
在一个实施方式中，本文中描述的系统和方法涉及如下的射流磨机：其中所述端口布置成同时将作为原料的研磨材料(grinding material)和液体气溶胶供应到所述研磨室中。
在一个实施方式中，本文中描述的系统和方法涉及如下的射流磨机：其中所述端口布置成同时将作为原料的共置的(置于相同位置的，co-located)研磨材料和液体气溶胶供应到所述研磨室中。
在一个实施方式中，本文中描述的系统和方法涉及如下的射流磨机：其中所述射流磨机为螺旋(spiral)射流磨机、流化床射流磨机、对向(opposed)流体射流磨机或者高密度床射流磨机。
在一个实施方式中，本文中描述的系统和方法涉及如下的射流磨机：其中所述气溶胶发生器包括喷洒器(喷雾器，nebuliser)，优选地其中所述喷洒器为振动筛网(vibrating mesh)、射流喷洒器或者超声波喷洒器。
在一个实施方式中，本文中描述的系统和方法涉及如下的射流磨机：其中所述气溶胶发生器产生冷凝的(浓稠的，condensed)蒸气。
在一个实施方式中，本文中描述的系统和方法涉及如下的射流磨机：其中所述气溶胶发生器包括喷雾干燥(spray drying)雾化器(atomiser)、双流体喷嘴雾化器或者离心雾化器。
在一个实施方式中，本文中描述的系统和方法涉及如下的射流磨机：其进一步包括粉末进料器，其中所述粉末进料器包括旋转阀、振动托盘(vibratory tray)或者螺旋(螺杆，screw)进料器，优选地其中粉末进料速率范围为10g/小时至最高达900kg/h的生产研磨速率。
在一个实施方式中，本文中描述的系统和方法涉及如下的射流磨机：其中所述气溶胶发生器产生如通过激光衍射而测量的在进入所述研磨室之前具有小于100μm、优选地小于50μm或者更优选地小于20μm的D90的液体气溶胶。
在一个实施方式中，本文中描述的系统和方法涉及如下的射流磨机，其中所述气溶胶发生器产生在进入所述研磨室时具有小于100℃的温度的液体气溶胶。
在一个实施方式中，本文中描述的系统和方法涉及如下的射流磨机：其中所述气溶胶发生器在大气压下产生液体气溶胶。
在一个实施方式中，本文中描述的系统和方法涉及如下的射流磨机：其中将所述液体气溶胶在大气压下与研磨材料组合。
在一个实施方式中，本文中描述的系统和方法涉及如下的射流磨机：其包括用于改变原料在所述研磨室中的停留时间的涡旋调节器(vortex modifier)，其中所述原料包括研磨材料和液体气溶胶。
在一个实施方式中，本文中描述的方法涉及产生经微粉化的材料的过程，所述方法包括将包括研磨材料和液体气溶胶的原料进行射流研磨。
在一个实施方式中，本文中描述的方法涉及如下过程：其中所述研磨材料包括粒状材料、任选地未微粉化的粒状材料。
在一个实施方式中，本文中描述的方法涉及如下过程：其中所述研磨材料包括药用活性材料(pharmaceutically active material)。
在一个实施方式中，本文中描述的方法涉及如下过程：其中所述药用活性材料包括β2-激动剂、类固醇、抗胆碱剂、磷酸二酯酶-4-抑制剂、A2a激动剂、IL-13抑制剂或者钙阻断剂。
在一个实施方式中，本文中描述的方法涉及如下过程：其中所述β2-激动剂选自舒喘灵(albuterol)(沙丁胺醇(salbutamol))、优选地硫酸舒喘灵(albuterol sulfate)；卡莫特罗(carmoterol)、优选地盐酸卡莫特罗(carmoterol hydrochloride)；非诺特罗(fenoterol)；福莫特罗(formoterol)；米维特罗(milveterol)、优选地盐酸米维特罗(milveterol hydrochloride)(GSK159797)；奥西那林(metaproterenol)、优选地硫酸奥西那林(metaproterenol sulfate)；奥达特罗(olodaterol)；丙卡特罗(procaterol)；沙美特罗(salmeterol)、优选地昔萘酸沙美特罗(salmeterol xinafoate)；TA-2005；特布他林(terbutaline)、优选地硫酸特布他林(terbutaline sulphate)；维兰特罗(vilanterol)、优选地维兰特罗三苯乙酸盐(vilanterol trifenatate)或茚达特罗(indacaterol)、优选地马来酸茚达特罗(indacaterol maleate)
在一个实施方式中，本文中描述的方法涉及如下过程：其中所述类固醇选自布地奈德(budesonide)；倍氯米松(beclamethasone)、优选地二丙酸倍氯米松(beclomethasonedipropionate)；环索奈德(ciclesonide)；氟替卡松(fluticasone)、优选地糠酸氟替卡松(fluticasone furoate)；GSK233705或莫米松(mometasone)、优选地糠酸莫米松(mometasone furoate)。
在一个实施方式中，本文中描述的方法涉及如下过程：其中所述抗胆碱剂选自阿地铵(aclidinium)、优选地阿地溴铵(aclidinium bromide)；格隆铵(glycopyrronium)、优选地格隆溴铵(glycopyrronium bromide)；异丙托铵(ipratropium)、优选地异丙托溴铵(ipratropium bromide)；氧托铵(oxitropium)、优选地氧托溴铵(oxitropium bromide)；噻托铵(tiotropium)、优选地噻托溴铵(tiotropium bromide)；芜地铵(乌美铵，umeclidinium)、优选地芜地溴铵(umeclidinium bromide)；CHF 4226(Chiesi)和SVT-40776。
在一个实施方式中，本文中描述的方法涉及如下过程：其中所述研磨材料包括药用添加剂(pharmaceutical additive)。
在一个实施方式中，本文中描述的方法涉及如下过程：其中将所述药用活性材料与所述药用添加剂共研磨。
在一个实施方式中，本文中描述的方法涉及如下过程：其中所述药用添加剂为所述药用活性材料和药用辅料(药用赋形剂，pharmaceutical excipient)的共射流研磨组合的1～25％(w/w)、更优选地2～20％(w/w)、更优选地3～15％(w/w)、更优选地4～10％(w/w)但是最优选地5～7.5％(w/w)的量。
在一个实施方式中，本文中描述的方法涉及如下过程：其中所述药用添加剂选自金属硬脂酸盐、月桂基硫酸钠、硬脂基富马酸钠、硬脂基乳酰乳酸钠(sodium stearyllactylate)，优选地硬脂酸钙、硬脂酸锂、硬脂酸镁、硬脂酸钠、硬脂酸锌、硬脂醇或苯甲酸钠优选地，优选地所述添加剂材料包括硬脂酸镁。
在一个实施方式中，本文中描述的方法涉及如下过程：其中所述研磨材料包括药用辅料。
在一个实施方式中，本文中描述的方法涉及如下过程：其中所述药用辅料包括乳糖、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、纤维二糖、山梨糖醇或麦芽糖醇。
在一个实施方式中，本文中描述的方法涉及如下过程：其中将经微粉化的药用活性材料随后与药用辅料共混，优选地其中所述药用辅料为载体，优选地乳糖、更优选地无水乳糖、更优选地α-乳糖一水合物。
在一个实施方式中，本文中描述的方法涉及如下过程：其中所述液体气溶胶具有小于100μm、优选地小于50μm或者更优选地小于20μm的D90，如通过激光衍射而测量的。
在一个实施方式中，本文中描述的方法涉及如下过程：其中所述液体气溶胶为有机液体。
在一个实施方式中，本文中描述的方法涉及如下过程：其中所述有机液体气溶胶为极性的，优选地其中所述液体气溶胶包括水。
在一个实施方式中，本文中描述的方法涉及如下过程：其中所述有机液体气溶胶为非极性的。
在一个实施方式中，本文中描述的方法涉及如下过程：其中所述液体气溶胶为非有机液体。
在一个实施方式中，本文中描述的方法涉及如下过程：其中所述非有机液体气溶胶为极性的或非极性的。
在一个实施方式中，本文中描述的方法涉及如下过程：其中所述液体气溶胶赋予如通过湿度计测量的大于20％RH、优选地大于30％RH、优选地大于40％RH、优选地大于50％RH或者更优选地60％RH的在所述研磨室中的研磨湿度。
在一个实施方式中，本文中描述的方法涉及如下过程：其中所述液体气溶胶是在大气压下产生的。
在一个实施方式中，本文中描述的方法涉及如下过程：其中将所述液体气溶胶在大气压下与所述研磨材料组合。
在一个实施方式中，本文中描述的方法涉及如下过程：其中所述射流磨机使用选自空气、蒸汽、氢气、氦气、氮气、二氧化碳或其组合的研磨气体(milling gas)。
在一个实施方式中，本文中描述的方法涉及如下过程：其中所述研磨材料包括液体。
在一个实施方式中，本文中描述的方法涉及如下过程：其中所述液体气溶胶包括药用活性材料。
在一个实施方式中，本文中描述的方法涉及如下过程：其中所述液体气溶胶包括药用添加剂。
在一个实施方式中，本文中描述的方法涉及如下过程：其中所述液体气溶胶包括药用辅料。
在一个实施方式中，本文中描述的方法涉及如下过程：其中研磨步骤发生在0℃～100℃、优选地10℃～90℃、更优选地20℃～80℃范围内的温度下。
在一个实施方式中，本文中描述的方法涉及如下过程：其中所述射流研磨以0.1～50g/min的平均粉末进料速率、优选地以0.5～40g/min的进料速率、优选地以1～30g/min的进料速率、优选地以1.5～25g/min的进料速率、优选地以0.1～20g/min的进料速率、优选地以0.5～15g/min的进料速率、优选地以1～10g/min的进料速率、优选地以1.5～5g/min的进料速率进行。
在一个实施方式中，本文中描述的方法涉及如下过程：其中所述射流研磨以比入口压力低超过2巴的研磨压力进行。
在一个实施方式中，本文中描述的方法涉及如下过程：其中所述射流研磨以3～12巴的入口压力、优选地以4～10巴的入口压力、或更优选地以5～9巴的入口压力进行。
在一个实施方式中，本文中描述的方法涉及如下过程：其中将所述研磨压力以1～10巴、优选地以2～8巴的压力、或更优选地以3～7巴的压力实施。
在一个实施方式中，本文中描述的方法涉及使经微粉化的药用活性材料的表面上的无定形材料的存在减少的工艺，其包括将作为原料的药用活性材料与液体气溶胶在研磨室中组合并且将所述原料进行射流研磨。
在一个实施方式中，本文中描述的方法涉及如下过程：其中所述药用活性材料选自胃长宁(glycopyrrolate)、茚达特罗或莫米松。
在一个实施方式中，本文中描述的方法涉及如下过程：其中在刚研磨之后，经微粉化的药用活性材料颗粒包含少于5％(w/w)、少于4％(w/w)、少于3％(w/w)、少于2％(w/w)、优选地少于1％(w/w)的无定形材料，如通过动态蒸气吸附而测量的。
在一个实施方式中，描述通过一定方法制得的配方，其中在刚研磨之后，经微粉化的药用活性材料颗粒包含少于5％(w/w)、少于4％(w/w)、少于3％(w/w)、少于2％(w/w)、优选地少于1％(w/w)的无定形材料，如通过动态蒸气吸附而测量的。
在一个实施方式中，本文中描述的方法涉及如下过程：其中将未微粉化的药用活性材料用液体气溶胶进行射流研磨对于射流研磨过程的持续时间而言使研磨气体的相对湿度(RH)提高至大于20％RH、优选地大于25％RH、优选地大于30％RH、优选地大于35％RH、更优选地大于40％RH。
在一个实施方式中，本文中描述的方法涉及将粒状材料用液体气溶胶进行射流研磨，所述液体气溶胶对于射流研磨过程的持续时间的至少一部分而言使研磨气体的相对湿度(RH)提高至大于1％RH、优选地大于2％RH、优选地大于3％RH、优选地大于4％RH、优选地大于5％RH、优选地大于10％RH、更优选地大于15％RH。优选地其中所述粒状材料包括药用活性材料。优选地其中所述粒状材料包括如下的组合：药用活性材料和药用添加剂、以及任选的视需要的药用辅料。
在一个实施方式中，本文中描述的方法涉及将粒状材料用液体气溶胶进行射流研磨，所述液体气溶胶对于射流研磨过程的持续时间的至少一部分而言使研磨气体的相对湿度(RH)提高至1％RH～20％RH、优选地2％RH～19％RH、优选地3％RH～18％RH、优选地4％RH～17％RH、优选地5％RH～16％RH、优选地6％RH～15％RH、更优选地5％RH～20％RH。优选地其中所述粒状材料包括药用活性材料。优选地其中所述粒状材料包括如下的组合：药用活性材料和药用添加剂、以及任选的视需要的药用辅料。
在一个实施方式中，本文中描述的方法涉及将粒状材料用液体气溶胶进行射流研磨，所述液体气溶胶至少为所述粒状材料的部分溶剂。优选地其中所述粒状材料包括药用活性材料。优选地其中所述粒状材料包括如下的组合：药用活性材料和药用添加剂、以及任选的视需要的药用辅料。
在一个实施方式中，描述通过一定方法制造的配方(制剂)，其用于呼吸系统病症(respiratory condition)的治疗，其中所述呼吸系统病症为慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、囊性纤维化(CF)或者相关气道(airways)疾病。
附图说明
图1为具有内部气溶胶发生器的射流磨机的局部剖视图，所述内部气溶胶发生器布置成将液体气溶胶供应到所述射流磨机的研磨室中。
图2为具有外部气溶胶发生器的射流磨机的局部剖视图，所述外部气溶胶发生器布置成将液体气溶胶供应到所述射流磨机的研磨室中。
图3显示配方1a的DVS迹线(trace)，配方1a为使用具有<20％RH(2.8-3.5％RH)的湿度的研磨气体进行射流研磨并且然后在微粉化之后立即进行分析的仅胃长宁。
图4显示配方1b的DVS迹线，配方1b为使用具有升高的湿度(31.6-36.2％RH)的研磨气体进行射流研磨并且然后在微粉化之后立即进行分析的仅胃长宁。
图5显示配方1c的DVS迹线，配方1c为使用具有升高的湿度(32.4-37.1％RH)的研磨气体进行共射流研磨并且然后在共微粉化之后立即进行分析的胃长宁和硬脂酸镁。
射流磨机的描述
本发明的射流磨机不限于所说明的实施方式。
该改进的射流磨机包括如下研磨设备：其中将原料(包括研磨材料和液体气溶胶)夹带在气流中，从而导致所夹带的原料反复地与自身碰撞并且导致所述研磨材料的尺寸减小。例如，所述原料可包括药用活性材料的颗粒。循环气(体)流例如以下描述的涡旋使所述原料的构成部分之间的碰撞的相互作用长度增加。所述原料，包括研磨材料和液体气溶胶，无需被夹带在单独的气流中并且可在重力下引入到研磨室中。
以图1或图2的局部剖视图说明根据本发明的射流磨机1。
围绕在所示实施方式中竖直地延伸的中心轴3布置基本上圆柱形的研磨室2。
经压缩的研磨气体4通过气体进口(intake)5供应至磨机主体7与研磨室2之间的气体歧管(manifold)6。多个射流孔8将经压缩的研磨气体4转移到研磨室2的外周中。将射流孔8全部排列(align,对齐)以设置研磨气体4和其它气体在研磨室2内的循环气体流型、特别是涡旋9。即，射流孔8切向地排列成将经压缩的研磨气体4引入到研磨室2中以产生涡旋9气体流型。所得涡旋9形成向内引导的螺旋流，其围绕中心轴3而始于研磨室2的外周附近并且随着半径不断减小而收缩直至其接近于中心轴3以及围绕中心轴3布置在研磨室2的一个轴向侧上的出口(outlet)10。出口10(其形成涡旋气体和所夹带的经微粉化的颗粒的取出孔)沿着室中心轴3延伸而远离研磨室2。
研磨室2中的气体和任何夹带的颗粒11与通过布置成将液体气溶胶12供应到研磨室2中的气溶胶发生器13提供的液体气溶胶12组合。
在一种配置(构型，configuration)中，可将多个气溶胶发生器13布置在研磨室2内。在一种配置中，气溶胶发生器13可朝着研磨室2的周边安置。在一种配置中，气溶胶发生器13可朝着研磨室2的中心轴3安置。
在一种配置中，所述多个气溶胶发生器13可将作为不同的液体气溶胶12存在的不同液体供应到研磨室2中。
在一种配置中，研磨室2包封布置成将液体气溶胶12供应到研磨室2中的气溶胶发生器13。
在另一配置中，气溶胶发生器13配置成将液体气溶胶12和颗粒11供应到研磨室2中。
涡旋9中的气体和任何所夹带的经微粉化的颗粒14通过出口管道10从研磨室2排出走，以在合适的装置例如收集袋或者合适的旋风分离器设备中收集。
在一种配置中，在研磨室2内邻近于涡旋9放置涡旋调节器。该配置容许改变所夹带的经微粉化的颗粒14和液体气溶胶12在研磨室2内的停留时间，从而延长液体气溶胶12与经微粉化的颗粒14的接触，这取决于具体药物的性质和所要使用的射流研磨参数。
在一种配置中，可滑动的涡旋调节器15与出口管道10安装在一起并且是沿着出口管道10可移动的，使得可滑动的涡旋调节器15的底部可被置于在研磨室2内的邻近于涡旋9的所选择的轴向位置处。该配置容许改变所夹带的经微粉化的颗粒14和液体气溶胶12在研磨室2内的停留时间，从而延长液体气溶胶12与经微粉化的颗粒14的接触，这取决于具体药物的性质和所要使用的射流研磨参数。
将颗粒11装载到进料漏斗16中以将颗粒11进料到端口17例如进料管中。所述端口切向地排列以将颗粒11以涡旋9气体流型的方向引入到研磨室2中。将经压缩的进料气体18供应到进料气体入口(inlet)19，进料气体入口19将进料气体18朝向颗粒11引导，其中颗粒11随着它们通过漏斗16而下落。进料气体18夹带颗粒11并且流入到研磨室2中。
端口17可形成于磨机主体7的侧壁中以将颗粒11在研磨室2的外周处以涡旋9气体流型的方向引入。
在另一配置中，端口17布置成同时将作为原料的研磨材料例如颗粒11和液体气溶胶12供应到研磨室2中。
旋转着的涡旋(swirling vortex)9使颗粒11加速而进入到在研磨室2内的通常环形的路径中。材料的粉碎主要发生自颗粒对颗粒的撞击，虽然一些颗粒11撞击研磨室2的壁。涡旋9的切向速度通常朝着室中心轴3而增加。离心力将较大的颗粒驱向研磨室2的周围，而较细的颗粒被涡旋9扫除并且朝着室中心轴3移动，最终通过出口10与这两种气体4和18一起离开研磨室2。
研磨气体4和进料气体18应优选地是清洁的并且所述射流磨机内的所有连接管路和接触表面应优选地由不锈钢、陶瓷或聚合物制成，优选地具有经抛光的面向气体的表面。
根据本发明的射流研磨典型地涉及将气体例如氮气、氦气或空气以约4～14巴、典型地6～12巴附近的压力供应并且待研磨的颗粒被夹带在所述进料气体中。对于研磨气体4和进料气体18两者有利地使用典型地从液氮罐供应的高纯度氮气或者清洁空气。
射流研磨操作典型地在标准压力下进行、发生在接近大气压下，并且具有以毫秒计的研磨持续时间。
所述射流研磨的最终出口温度典型地在大约室温(优选地10℃～35℃、更优选地20℃～26℃)下。典型地，所述研磨气体在大约室温下被引入到所述磨机中，并且在大约相同的温度下离开所述磨机。然而，在该过程期间，气体在其离开超声喷嘴时将显著地改变温度(更低的压力和温度)并且随后通过在射流研磨操作中释放的能量而被加温。优选地，射流研磨温度为0℃以上。
所述液体气溶胶的温度也可在进入所述射流磨机的研磨室之前和之时进行控制。在所述研磨室中在所述液体气溶胶的存在下破裂之后立即地，颗粒的表面立即经历无定形到结晶性恢复的过程，而不是当在所述射流磨机的下游加工时可发生该退火之前经历延迟。该无定形到结晶性恢复过程可显著地受所述研磨室中的液体气溶胶的温度影响。在某些实施方式中，所述研磨室中的液体气溶胶的温度低于100℃。在具体实施方式中，所述研磨室中的液体气溶胶的温度可选自以下范围之一：约1℃～80℃、约5℃～50℃、约10℃～40℃、和约15℃～35℃、优选地约20℃～30℃或者优选地约22℃～28℃，这取决于所被加工的粒状材料的性质。
在一种具体实施方式中，所述液体气溶胶方案允许使用0℃或者低于0℃的液体气溶胶。盐例如药用活性材料将产生凝固点降低。在具体实施方式中，所述研磨室中的液体气溶胶的温度可选自以下范围之一：约-20℃～100℃、约-15℃～90℃、约-10℃～80℃、约-5℃～35℃或者约-1℃～30℃。
本发明容许具有窄的PSD的稳定的经微粉化的粉末的便宜制造。此外，遵照本发明的射流磨机可在现有的可商购获得的装备上用很少的部件翻新(改装)。
药用活性材料
待使用的原料可包括适合于通过吸入而给药、例如适合于呼吸系统疾病的治疗的一种或多种药用活性材料消炎药、支气管扩张剂(bronchodilatory)、抗组胺药、减充血剂(血管收缩剂，decongestant)和止咳药物质。优选的药用活性材料包括以下：抗胆碱剂、腺苷A2A受体激动剂、β2-激动剂、钙阻断剂、IL-13抑制剂、磷酸二酯酶-4-抑制剂、激酶抑制剂、类固醇、CXCR2、蛋白、肽、免疫球蛋白例如Anti-IG-E、核酸特别是DNA和RNA、小分子抑制剂和白三烯B4拮抗剂。
在一个方面中，所述药用活性材料为抗胆碱剂，例如阿地铵、优选地阿地溴铵；格隆铵、优选地格隆溴铵；异丙托铵、优选地异丙托溴铵；氧托铵、优选地氧托溴铵；噻托铵、优选地噻托溴铵；芜地铵、优选地芜地溴铵；CHF4226(Chiesi)或SVT-40776。在一个方面中，所述方法包括在液体气溶胶的存在下射流研磨胃长宁。在一个方面中，所述方法包括在液体气溶胶的存在下射流研磨芜地铵、优选地芜地溴铵。
在一个方面中，所述药用活性材料为β2-激动剂例如舒喘灵(沙丁胺醇)、优选地硫酸舒喘灵；卡莫特罗、优选地盐酸卡莫特罗；非诺特罗；福莫特罗；米维特罗、优选地盐酸米维特罗(GSK159797)；奥西那林、优选地硫酸奥西那林；奥达特罗；丙卡特罗；沙美特罗、优选地昔萘酸沙美特罗；TA-2005；特布他林、优选地硫酸特布他林；维兰特罗、优选地维兰特罗三苯乙酸盐或茚达特罗、优选地马来酸茚达特罗。在一个方面中，所述方法包括在液体气溶胶的存在下射流研磨茚达特罗、优选地马来酸茚达特罗。在一个方面中，所述方法包括在液体气溶胶的存在下射流研磨维兰特罗、优选地维兰特罗三苯乙酸盐。
在一个方面中，所述药用活性材料选自细胞因子作用的生物抑制剂，例如来金珠单抗(lebrikizumab)(Roche-Genentech)、美泊利单抗(mepolizumab)(GSK)、IL-17A单抗(brodalumab)(Amgen/AstraZeneca)或特拉罗奴单抗(tralokinumab)(AstraZeneca)。
在一个方面中，所述药用活性材料为类固醇，例如布地奈德；倍氯米松、优选地二丙酸倍氯米松；环索奈德；氟替卡松、优选地糠酸氟替卡松；GSK233705；莫米松、优选地糠酸莫米松。在一个方面中，所述方法包括在液体气溶胶的存在下射流研磨莫米松、优选地糠酸莫米松。
在一个方面中，所述配方包括与马来酸茚达特罗一起配制的胃长宁，其优选地用于在炎性或阻塞性气管疾病的治疗中的同时或序贯给药，任选地其中任何单一配方、或者任何复合配方包括至少一种粒状的药学上可接受的载体。
在一个方面中，所述配方包括与马来酸茚达特罗以及糠酸莫米松一起配制的胃长宁，其优选地用于在炎性或阻塞性气管疾病的治疗中的同时或序贯给药，任选地其中任何单一配方、或者任何复合配方包括至少一种粒状的药学上可接受的载体。
在一种优选实施方式中，胃长宁与马来酸茚达特罗以及糠酸莫米松组合，其中这些药用活性材料的至少一种已经使用液体气溶胶进行了共射流研磨。
药用添加剂
所述原料可包括添加剂材料例如力控制剂(force control agent)。力控制剂是这样的添加剂材料：其减小粉末配方内的细颗粒之间的凝聚(内聚，cohesion)，从而促进在从干粉末吸入器施与(dispense)粉末时解附聚。合适的力控制剂公开于WO1996 023485中并且它们优选地由生理上可接受的材料构成，尽管所述材料可能不一定到达肺部。
所述力控制剂可包括选自如下的一种或多种化合物或者由选自如下的一种或多种化合物构成：氨基酸及其衍生物、以及肽及其衍生物，所述肽优选地具有0.25～1000Kda的分子量。氨基酸、肽及肽的衍生物是生理上可接受的并且在吸入时给予活性材料的颗粒的可接受的释放或解附聚。当所述力控制剂包括氨基酸时，其可为任意以下氨基酸的一种或多种：亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、和苯丙氨酸。所述力控制剂可为氨基酸的盐或衍生物，例如阿斯巴甜或安赛蜜K。也可使用氨基酸的D-和DL-形式。
特别适合用于本发明中的力控制剂包括：氨基酸，包括亮氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、半胱氨酸及它们的衍生物，卵磷脂和磷脂。包括这些力控制剂可改善所述药用活性材料用于治疗呼吸系统失调例如COPD、哮喘或CF的功效。
力控制剂可包括一种或多种水溶性物质。这有助于所述力控制剂被身体所吸收(如果其到达下肺的话)。所述力控制剂可包括偶极离子，其可为两性离子。包括扩展剂(铺展剂，spreading agent)作为力控制剂以帮助所述成分(composition)在肺中的分散也是有利的。
合适的扩展剂包括表面活性剂例如已知的肺表面活性剂(例如ALEC，注册商标)，其包括磷脂，例如，DPPC(二棕榈酰磷脂酰胆碱)和PG(磷脂酰甘油)的混合物。其它合适的表面活性剂包括，例如，二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二棕榈酰基磷脂酰肌醇(DPPI)。
所述力控制剂可包括如下或者由如下构成：一种或多种表面活性材料，特别是在固态下是表面活性的材料，其可为水溶性的或者水分散性的，例如卵磷脂、特别是大豆卵磷脂，或者基本上不溶于水的，例如固态脂肪酸例如油酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、芥酸、山
Figure BDA0001623532510000141
酸、或者其衍生物(例如酯和盐)例如山
Figure BDA0001623532510000142
酸甘油酯。这样的材料的具体实例为磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油以及其它天然和合成肺表面活性剂实例；月桂酸及它的盐，例如，月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁；甘油三酯例如Dynsan 118和Cutina HR；和通常的糖酯。替代地，所述力控制剂可为胆固醇。
其它可能的力控制剂包括苯甲酸钠、在室温下为固体的氢化油、滑石、二氧化钛、二氧化铝、二氧化硅和淀粉。作为力控制剂还有用的为成膜剂、脂肪酸及它们的衍生物、以及脂质和类脂质材料。
在所述干粉末配方中包括添加剂材料可适宜地赋予以下益处的一种或多种：提升粉末的分散性；保护所述配方免受水分的进入；提升所述工艺的速度和再现性。
在一种优选实施方式中，在射流研磨之后，所述药用添加剂适宜地位于所述药用活性材料的表面上。
在一种优选实施方式中，所述药用添加剂为硬脂酸镁。
乳糖细粒还改变所述药用活性材料与载体颗粒之间的相互作用，从而影响气溶胶性能。在一个实施方式中，所述干粉末配方可包括细的乳糖，其为以泡罩(blister)或胶囊或其它合适的施与容器(dispensing receptacle)存在的所述配方的优选地>3％(w/w)、更优选地>5％(w/w)、更优选地>8％(w/w)的量。
共射流研磨
术语“共微粉化”和“共射流研磨”当用于本文中时为同义的。
优选地，将药用活性材料和抗粘剂(anti-adherent)在一起共射流研磨之前预混以得到大致均匀的共混物，如作为小于25％、优选地小于20％、更优选地小于15％的如本领域中已知的百分比变化系数度量的。
将药物与抗粘剂共射流研磨使经微粉化的药物物质在刚研磨之后形成>10μm聚集体/附聚体的倾向进一步降低。当共射流研磨时，抗粘剂颗粒在所述药物颗粒上形成物理熔合的且凸出来的(proud)粒子包衣(coating)，并且它们在药物颗粒之间产生颗粒间空间。该包衣的存在可通过能量色散X射线能谱法(EDX)证实。复合颗粒的存在可通过如下而确定：将来自吸入器的样品以60L/min(相当于4kPa压力降)气溶胶化到Next GenerationImpactor(新一代撞击器)(NGI)中。将双面涂覆的碳导电胶带(tabs)放置在NGI的第5、6和7级的空气喷嘴正下方以捕捉较小的粉末颗粒。双面涂覆的胶带防止所述带在NGI评价期间移动，但是也足够小而使得未不利地影响NGI路径的总体空气流动特性。一旦完成，则可将粉末涂覆的碳导电胶带转移至SEM碳试样台(specimen mounts)或类似物上。可使用SEM和EDX对样品进行观察，EDX专门寻找所述添加剂所特有的原子和所述药物颗粒所特有的不同原子(例如在硬脂酸镁情况下的镁和在格隆溴铵情况下的溴)的共置(co-location)。
在一种优选实施方式中，将药用活性材料在Hosokawa
Figure BDA0001623532510000151
100AFG流化床对向射流磨机中射流研磨。其它合适的射流研磨装备包括，例如，MC 44IR
Figure BDA0001623532510000152
Jet-Mill(射流磨机)或者MC50、MC100、MC200、MC300(Micromacinazione SA)，Hosokawa的
Figure BDA0001623532510000153
AS-50、AS-100、AFG 140、AFG200、AFG280和AFG400射流磨机。
对于50mm直径射流磨机例如Hosakowa AS-50而言的共射流研磨粉末进料速率应保持为低的(优选地<20g/min)以保证所述药用活性材料被所述药用添加剂最优地包覆。高于20g/min的进料速率仍然实现被所述药用添加剂包覆，但是其将是次优的，因为太多的粉末通过所述磨机而无法保证向各颗粒施加足够的能量以实现期望的被药用添加剂包覆。进料速率将取决于所使用的磨机的尺寸而变化。因此，具有100mm直径的射流磨机例如Hosakowa AS-100螺旋射流磨机将能够容纳较高的进料速率，典型地<50g/min。射流研磨可以优选地0.1～50g/min的平均粉末进料速率、优选地以0.5～40g/min、优选地1～30g/min、优选地1.5～25g/min、优选地0.1～20g/min、优选地0.5～15g/min、优选地1～10g/min、优选地1.5～5g/min的进料速率进行。
优选地，将所述药用活性材料与1～25％(w/w)、更优选地2～20％(w/w)、更优选地3～15％(w/w)、更优选地4～10％(w/w)但是最优选地5～7.5％(w/w)的药用添加剂进行共射流研磨。
必要或者有用时，将所述药用活性材料和/或药用添加剂在共射流研磨之前筛分。
药用辅料
在还进一步的实施方式中，所述原料包括药用辅料。用于在呼吸系统疾病的治疗中吸入的干粉末配方通常通过如下配制：将经微粉化的活性药物成分与粗的载体颗粒混合以得到有序的(ordered)混合物。所述载体颗粒使经微粉化的活性药物成分更低凝聚性并且改善其流动性。这使得所述粉末在制造过程期间更容易操作(搬运、处置，handle)。所述经微粉化的活性颗粒在存储于干粉末吸入器装置中时往往粘附至所述载体颗粒的表面，但是在吸入到呼吸道中时从所述载体颗粒的表面弥散以得到细的气溶胶。较大的载体颗粒由于它们的惯性而撞在咽喉上并且主要沉积在口咽腔中。
一个实施方式可包括载体颗粒，其与已经用液体气溶胶进行射流研磨的药用活性材料以2000:1～5:1的质量比、尤其是200:1～20:1的质量比混合。所述载体颗粒可由对于吸入而言可接受的任何药理学上惰性的材料或者材料的组合组成。它们适宜地由一种或多种结晶性糖组成，所述糖包括单糖、二糖、多糖和糖醇例如阿拉伯糖、葡萄糖、果糖、核糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖、淀粉、葡聚糖、甘露醇或山梨糖醇。尤其优选的载体为乳糖，例如乳糖一水合物或α乳糖一水合物或无水乳糖。
优选地，基本上所有(以重量或体积计)的载体颗粒具有20～1000μm、更优选地50～500μm、但是尤其是20～250μm的直径。基本上所有(以重量计)的载体颗粒的直径适宜地小于355μm。这提供了在气道中所述活性颗粒的良好流动和夹带特性以及改善的释放以提高所述活性颗粒在下肺中的沉积。
将理解，在整个本说明书中，所涉及的颗粒的直径是如适宜地通过MalvernMastersizer或类似的激光衍射装备测定的颗粒的直径。
环境条件
如本文中使用的“环境条件”定义为22℃±5℃和40-50％RH。如本文中使用的术语“环境温度”和“环境湿度”分别定义为22℃±5℃和40-50％RH。
实施例
现在将参照实施例解释选择的本发明实施方式。本领域技术人员由本公开内容将明晰，实施方式的以下描述仅是为了说明并且不用于限制本发明的目的，本发明如通过所附权利要求以及它们的等同物所定义。
以下实施例说明如何可调理经微粉化的药物颗粒，以减少存在的表面非结晶性材料。
颗粒尺寸分析(干分析)
通过Malvern Mastersizer分析(Malvern Mastersizer 3000，使用Aero S干分散方法以4巴和30-40％的进料速率)来测定微粉化的胃长宁配方的颗粒尺寸分布。所使用的光学性质包括1.52的折射率和1.0的吸收值。
颗粒尺寸分析(湿分析)
通过Malvern Mastersizer 3000使用Hydro MV湿分散单元如下测定微粉化的胃长宁配方的颗粒尺寸分布：将所述分散单元用异辛烷(2,2,4-三甲基戊烷)填充。将泵速度设置为3000rpm。将10毫升的在异辛烷中的0.1％卵磷脂添加至大约10mg的经微粉化的胃长宁配方，然后将该预分散体使用Sonopuls声探头以50％强度超声处理3分钟。将该经分散的颗粒添加至所述分散单元以达到5‐15％的遮光度(obscuration)。所使用的光学性质包括：对于胃长宁，1.52的折射率和1.0的吸收值，和对于硬脂酸镁，1.45的折射率和1.0的吸收值，和对于异辛烷，1.391的折射率。每个测量进行六次重复。
动态蒸气吸附
通过DVS，使用设置为25℃的温度的SMS DVS Advantage仪器评价经微粉化的胃长宁的无定形含量。将湿度以10％RH的步长从0增加到90％RH，然后返回至0％RH，在各步之间的变化通过0.0001的质量变化(％dm/dt)触发。
实施例1
配方1a(在干燥气体中射流研磨的仅胃长宁)；配方1b(在使用液体气溶胶增湿的气体中进行射流研磨的仅胃长宁；配方1c(在使用液体气溶胶增湿的气体中共射流研磨的胃长宁和硬脂酸镁)
如下制造和分析三种单独的胃长宁配方：
配方1a(干燥的研磨气体)
将未微粉化的胃长宁(15g，D10＝20.6μm，D50＝148.7μm，D90＝409.7μm，其通过Malvern Mastersizer 3000湿分析方法测定)在玻璃烧杯中使用金属刮勺预搅拌30秒，之后在AS-50螺旋射流磨机(入口压力＝5巴，研磨压力＝3巴，平均进料速率＝2g/min)中微粉化。配方1a是通过使用具有<20％RH(2.8-3.5％RH)的湿度的干燥研磨气体制造的。
配方1b(使用液体气溶胶的潮湿的研磨气体)
配方1b是除了以下之外如以上那样制造的：使用液体气溶胶提高研磨气体的湿度(31.6-36.2％RH和在22℃下)。将超声波喷洒器的出口经由管子管路(tube piping)连接至AS-50射流磨机的研磨室，所述管子管路保证水不滴到所述研磨室中并且所喷洒的水气溶胶与未微粉化的胃长宁组合。在射流研磨之前通过放置便携式湿度计而测量湿度，其中所述探针在收集容器的出口处的离开的气流中。
配方1c(使用液体气溶胶的潮湿的研磨气体和硬脂酸镁)
将未微粉化的胃长宁(14.25g，D10＝20.6μm，D50＝148.7μm，D90＝409.7μm，其通过Malvern Mastersizer 3000湿分析方法测定)与硬脂酸镁(0.75g，D10＝2.8μm，D50＝8.8μm，D90＝27.4μm，其通过Malvern Mastersizer 3000湿分析方法测定)一起在玻璃烧杯中使用金属刮勺预搅拌30秒，之后在AS-50螺旋射流磨机(入口压力＝5巴，研磨压力＝3巴，平均进料速率＝2g/min)中微粉化。配方1c是通过使用在利用液体气溶胶而升高的湿度(32.4-37.1％RH和在22℃下)下的研磨气体制造的。将超声波喷洒器的出口经由管子管路连接至AS-50射流磨机的研磨室，所述管子管路保证水不滴到所述研磨室中并且所喷洒的水气溶胶与未微粉化的胃长宁组合。在射流研磨之前通过放置便携式湿度计而测量湿度，其中所述探针在收集容器的出口处的离开的气流中。
将刚微粉化的胃长宁的样品使用DVS、湿和干颗粒尺寸分析立即进行分析。
结果：配方1a-c
表1：配方1a-c的按照使用Malvern Mastersizer的湿分析或干分析的颗粒尺寸(μm)分布。
Figure BDA0001623532510000191
讨论：配方1a-c
当在干燥条件下研磨时，刚射流研磨的胃长宁包含相当大的量的无定形材料，如对于配方1a通过DVS数据证实的(图3)。如果未准确地控制，则与水分相伴的该无定形材料的存在导致以不可预料的方式形成大的附聚体。在配方1a的情况下，从经射流研磨的粉末取出三个单独的样品并且简单地在密封的闪烁管中运输来用于DVS、湿PSD和干PSD分析。首先，开始DVS分析，之后为湿和干PSD分析。配方1a在干PSD分析之前在密封的闪烁管中显现出显著量的大的附聚体，如通过D90和D50值(表1)显示的。干PSD分析还展现了配方1a具有与其它配方1b-c相当的D10值，从而证明了配方1a仍然具有经微粉化的组分(表1)。湿PSD分析显示，配方1a具有小的PSD值(表1)。
当在研磨室中用液体气溶胶进行射流研磨时，刚射流研磨的胃长宁配方不含无定形材料(配方1b)。DVS迹线证明了，在该刚微粉化的胃长宁中(t＝0)不存在无定形材料(参见图4)。在经微粉化的胃长宁的表面上没有该无定形材料的情况下，所述颗粒未形成大的附聚体并且保持可呼吸的(即，D50小于5μm，参见表1)。
类似地，当在潮湿条件下共射流研磨时，刚共射流研磨的胃长宁和硬脂酸镁配方包含极少的无定形材料(配方1c)，如从DVS迹线(图5)明晰的。在经微粉化的胃长宁的表面上没有该无定形材料的情况下，所述经共微粉化的颗粒未形成大的附聚体，这与配方1a不同。然而，湿度和硬脂酸镁的组合使研磨效率降低，从而导致了相比于2.05μm和4.06μm(分别对于配方1a和b，湿分析)的配方1c的12.8μm的初始D50(参见表1，湿分析)。

Claims (15)

1.制造经微粉化的材料的方法，所述方法包括将包括研磨材料和液体气溶胶的原料通过使用射流磨机进行射流研磨，所述射流磨机包括研磨室和布置成将液体气溶胶供应到所述研磨室中的气溶胶发生器，其中所述气溶胶发生器在所述研磨室的外部并且该在外部的气溶胶发生器配置有将液体气溶胶供应到所述研磨室中的端口。
2.根据权利要求1的方法，其中所述研磨材料包括粒状材料。
3.根据权利要求1的方法，其中所述研磨材料包括未微粉化的粒状材料。
4.根据权利要求1-3任一项的方法，其中所述研磨材料包括药用活性材料。
5.根据权利要求1-3任一项的方法，其中所述研磨材料包括药用添加剂。
6.根据权利要求1-3任一项的方法，其中所述研磨材料包括药用辅料。
7.根据权利要求1-3任一项的方法，其中所述液体气溶胶赋予大于10％RH的研磨湿度，其是通过湿度计测量的。
8.根据权利要求1-3任一项的方法，其中所述液体气溶胶赋予大于30％RH的研磨湿度，其是通过湿度计测量的。
9.根据权利要求1-3任一项的方法，其中所述液体气溶胶赋予大于40％RH的研磨湿度，其是通过湿度计测量的。
10.根据权利要求1-3任一项的方法，其中所述液体气溶胶赋予大于50％RH的研磨湿度，其是通过湿度计测量的。
11.根据权利要求1-3任一项的方法，其中所述液体气溶胶赋予大于60％RH的研磨湿度，其是通过湿度计测量的。
12.根据权利要求1-3任一项的方法，其中所述液体气溶胶包括药用活性材料。
13.根据权利要求1-3任一项的方法，其中所述液体气溶胶包括药用添加剂。
14.根据权利要求1-3任一项的方法，其中所述液体气溶胶包括药用辅料。
15.用于减少经微粉化的药用活性材料的表面上无定形材料的存在的方法，其包括将作为原料的药用活性材料和液体气溶胶在研磨室中组合并且射流研磨所述原料。
CN201680059247.8A 2015-09-09 2016-09-09 射流研磨方法 Active CN108135851B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15184551.8 2015-09-09
EP15184551 2015-09-09
PCT/EP2016/071321 WO2017042341A1 (en) 2015-09-09 2016-09-09 Jet milling method

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108135851A CN108135851A (zh) 2018-06-08
CN108135851B true CN108135851B (zh) 2022-03-15

Family

ID=54105686

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680059247.8A Active CN108135851B (zh) 2015-09-09 2016-09-09 射流研磨方法

Country Status (13)

Country Link
US (2) US11229915B2 (zh)
EP (2) EP3346990B1 (zh)
JP (1) JP6655169B2 (zh)
CN (1) CN108135851B (zh)
CA (1) CA2996072C (zh)
DK (1) DK3346990T3 (zh)
ES (2) ES2794775T3 (zh)
HU (1) HUE050233T2 (zh)
LT (1) LT3346990T (zh)
PL (1) PL3346990T3 (zh)
PT (1) PT3346990T (zh)
SI (1) SI3346990T1 (zh)
WO (1) WO2017042341A1 (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3072307B1 (fr) * 2017-10-12 2019-11-15 Commissariat A L'energie Atomique Et Aux Energies Alternatives Dispositif et procede de broyage cryogenique a jets confluents
AU2020207237B2 (en) * 2019-01-09 2025-02-06 Qwave Solutions, Inc Methods of jet milling and systems
US11229650B2 (en) 2019-05-16 2022-01-25 Aerovate Therapeutics, Inc. Inhalable imatinib formulations, manufacture, and uses thereof
EP4088818A1 (de) 2021-05-14 2022-11-16 LANXESS Deutschland GmbH Spiralstrahlmühle und verfahren zum vermahlen von mahlgütern in einer spiralstrahlmühle
CN114952635A (zh) * 2022-05-30 2022-08-30 西南交通大学 超声空化辅助淹没脉动气射流抛光系统
JP7395691B1 (ja) 2022-10-24 2023-12-11 リックス株式会社 付着物除去装置および付着物除去方法ならびにスラリ回収装置
WO2024184679A1 (en) * 2023-03-08 2024-09-12 Areka Patents Inc Jet-milling apparatus and method for jet-milling
CN118454842B (zh) * 2024-06-18 2025-03-28 麦肯嘉顿(江苏)食品有限公司 一种低温粉碎机

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1726076A (zh) * 2002-12-19 2006-01-25 阿库斯菲尔公司 使用喷雾干燥器和内连气流粉碎机制备粒子的方法和设备

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3559895A (en) * 1968-02-20 1971-02-02 Edwin F Fay Apparatus for and method of comminuting solid materials
US4018388A (en) * 1976-05-13 1977-04-19 Andrews Norwood H Jet-type axial pulverizer
US4056233A (en) * 1976-10-01 1977-11-01 Fay Edwin F Apparatus for pulverizing solid materials
SE9302777D0 (sv) * 1993-08-27 1993-08-27 Astra Ab Process for conditioning substances
GB9501841D0 (en) 1995-01-31 1995-03-22 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
US5716751A (en) * 1996-04-01 1998-02-10 Xerox Corporation Toner particle comminution and surface treatment processes
DE19728382C2 (de) 1997-07-03 2003-03-13 Hosokawa Alpine Ag & Co Verfahren und Vorrichtung zur Fließbett-Strahlmahlung
GB9808470D0 (en) * 1998-04-22 1998-06-17 Smithkline Beecham Plc Novel process and apparatus
GB9826284D0 (en) 1998-12-01 1999-01-20 Rhone Poulence Rorer Limited Process
CA2376937C (en) 1999-06-30 2009-01-06 Inhale Therapeutics Systems Inc. Spray drying process for preparing dry powders
GB0009469D0 (en) 2000-04-17 2000-06-07 Vectura Ltd Improvements in or relating to formalities for use in inhaler devices
DE10204470C1 (de) 2002-02-05 2003-08-14 Degussa Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von Dispersionen
US7422167B2 (en) * 2002-04-11 2008-09-09 Sturtevant, Inc. Fluid-energy mill
EP2080558A1 (en) * 2002-12-13 2009-07-22 Syngeta Participations AG Device for coating a finely milled solid
GB0321607D0 (en) 2003-09-15 2003-10-15 Vectura Ltd Manufacture of pharmaceutical compositions
DE10360766A1 (de) 2003-12-23 2005-07-28 Degussa Ag Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von Dispersionen
EP1775024A1 (en) * 2004-07-09 2007-04-18 Sunrex Kogyo Co.,Ltd. Jet mill
JP2007217765A (ja) 2006-02-17 2007-08-30 Ntn Corp エアロゾル発生装置
US7789331B2 (en) 2006-09-06 2010-09-07 Integrated Photovoltaics, Inc. Jet mill producing fine silicon powder
JP4447042B2 (ja) 2007-12-06 2010-04-07 福岡県 微粒化装置および微粒化方法
US8235314B2 (en) 2009-02-12 2012-08-07 Linde Aktiengesellschaft Nonequilibrium humidity control for jet milling
DE102009045116A1 (de) * 2009-09-29 2011-03-31 Evonik Degussa Gmbh Niederdruckvermahlungsverfahren
JP2014504260A (ja) 2010-10-15 2014-02-20 グラクソ グループ リミテッド 集合ナノ粒子状薬物製剤、その製造及び使用
JO3510B1 (ar) 2011-03-04 2020-07-05 Heptares Therapeutics Ltd استخدام جلايكوبيرولات لعلاج عدم انتظام دقات القلب
DE102011102614A1 (de) 2011-05-27 2012-11-29 Roland Nied Verfahren zum Betrieb einer Strahlmühle sowie Strahlmühle
JP5872205B2 (ja) 2011-08-22 2016-03-01 株式会社スギノマシン 蒸気滅菌手段を備えた湿式微粒化装置
SG11201507286QA (en) * 2013-03-15 2015-10-29 Pearl Therapeutics Inc Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1726076A (zh) * 2002-12-19 2006-01-25 阿库斯菲尔公司 使用喷雾干燥器和内连气流粉碎机制备粒子的方法和设备

Also Published As

Publication number Publication date
US20180257084A1 (en) 2018-09-13
EP3689339B1 (en) 2022-01-26
EP3346990B1 (en) 2020-03-18
SI3346990T1 (sl) 2020-07-31
HK1257259A1 (zh) 2019-10-18
CA2996072A1 (en) 2017-03-16
PL3346990T3 (pl) 2020-08-24
JP6655169B2 (ja) 2020-02-26
US20220105519A1 (en) 2022-04-07
HUE050233T2 (hu) 2020-11-30
EP3689339A1 (en) 2020-08-05
WO2017042341A1 (en) 2017-03-16
DK3346990T3 (da) 2020-06-02
ES2912506T3 (es) 2022-05-26
CA2996072C (en) 2020-06-30
US11229915B2 (en) 2022-01-25
JP2018529512A (ja) 2018-10-11
ES2794775T3 (es) 2020-11-19
CN108135851A (zh) 2018-06-08
LT3346990T (lt) 2020-10-12
PT3346990T (pt) 2020-05-18
US11759791B2 (en) 2023-09-19
EP3346990A1 (en) 2018-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11759791B2 (en) Jet milling method
JP6082049B2 (ja) 閉塞性または炎症性気道疾患を治療するための２種以上の活性成分を含有する粒子の乾燥粉末製剤
KR20150135328A (ko) 티오트로피움 건조 분말
CN106604720B (zh) 包含格隆铵的制剂、方法和设备
CN110582269B (zh) 制备包含抗胆碱能药、皮质类固醇和β-肾上腺素能药的干粉制剂的方法
US11219602B2 (en) Method for making a micronized dry powder formulation of glycopyrrolate and magnesium stearate
HK1257259B (zh) 射流研磨方法
RU2741427C1 (ru) Способ получения состава сухого порошка, содержащего антихолинергическое средство, кортикостероид и бета-адренергетик
KR20170068497A (ko) 티오트로피움, 아미노산 및 산을 함유하는 제형 및 이의 방법
EP3203985A1 (en) Improved stability of dry powders containing tiotropium and amino acid
HK40037203A (zh) 用於吸入用干粉製劑的新型載體顆粒
CN112469443A (zh) 用于吸入用干粉制剂的新型载体颗粒
CN108633257A (zh) 通过流体动力学空化制备抗毒蕈碱化合物的微粉化颗粒的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant